Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Клинико-патогенетическое значение нарушений реологических свойств крови при псориатическом артрите и их участие в формировании кардиоваскулярного риска.

СИ

004618979

Коротаева Татьяна Викторовна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ ПРИ ПСОРИАТИЧЕСКОМ АРТРИТЕ И ИХ УЧАСТИЕ В ФОРМИРОВАНИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА

14.01.22 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 3 ЯНВ 2011

Москва 2010

004618979

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор ЭРДЕС Шандор Федорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор СОЛОВЬЕВ Сергей Константинович

доктор медицинских наук, профессор БАРАНОВ Андрей Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор ГОРДЕЕВ Андрей Викторович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет им. Н. И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита состоится 18 февраля 2011 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34-А).

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, 34-А

Автореферат разослан _2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

ДЫДЫКИНА И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние годы наряду с ростом заболеваемости псориатическим артритом (ПсА) отмечается увеличение числа случаев его тяжелого течения, что приводит к значительному снижению качества жизни, потере трудоспособности и ранней инвалидизации больных [Молочков В. А. и др., 2007; Kane М. et al., 2003]. Выявлено повышение значения стандартного показателя смертности больных ПсА по сравнению с популяционными показателями, при этом основными причинами летальных исходов (36,2 %) являются сердечнососудистые расстройства [Wong К. et al., 1997].

В исследованиях на крупных выборках больных ПсА (более 3000 человек) показано повышенное по сравнению с популяцией распространение атеросклероза - в 1,4 раза, ИБС - в 1,3 раза, заболеваний, связанных с нарушением периферического кровообращения - в 1,6 раза, сахарного диабета 2 типа - в 1,5 раза, гиперлипидемии - в 1,2 раза, артериальной гипертензии - в 1,3 раза [Han С. et al., 2006]. У больных ПсА имеют место нарушения сердечной проводимости [Feld J. et al., 2008], признаки субклинического атеросклероза в виде утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий [Gonzalez-Juanatey С. et al., 2007; Tarn L. et al., 2008], повышение артериальной ригидности, а также наличие дисфункции эндотелия магистральных артерий [Gonzalez-Juanatey С. et al., 2007].

Есть мнение, что повышение кардиоваскулярного риска (КВР) при ПсА связано не только с накоплением традиционных факторов риска (дислипидемия, ожирение, снижение физической активности, артериальная гипертензия), но и развитием системного воспаления [Peters М. J. et al., 2004], однако, роль и степень участия иммунологических механизмов воспаления в повышении уровня КВР при этой патологии остаются невыясненными. Поэтому актуальным представляется, с одной стороны, оценка роли таких известных предикторов атеросклероза на доклинической стадии, как С-РБ, ИЛ-6, ФНО-а, с другой, поиск новых критериев прогноза развития кардиоваскулярных событий у данного контингента больных с учетом патогенеза заболевания.

В настоящее время имеются отдельные сообщения, в которых рассматриваются изменения реологических свойств крови в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Фирсов Н. Н., 2002]. Показана значимая связь между изменениями реологических свойств крови и вероятностью развития ишемических заболеваний [Baskurt O.K. et al., 2009; Leschke M., 2008]. В связи с этим одним из перспективных направлений исследований для выяснения причин ускоренного атерогенеза и оценки кардиоваскулярного риска у больных ПсА является изучение реологических свойств крови.

В доступной литературе нет единого мнения об участии традиционных факторов развития сердечно-сосудистых заболеваний и воспаления в

повышении уровня КВР при ПсА, в частности, о роли в этом процесс гемореологических и иммунологических нарушений, особенно, дисбаланс про - и противовоспалительных цитокинов, а также некоторых регуляторо неоангиогенеза. Нет сведений о влиянии нарушений суспензионно стабильности крови на течение ПсА, не изучалась взаимосвязь межд нарушением агрегации эритроцитов и иммунологическими маркерам атеросклероза. Отсутствуют сообщения о поиске новых критерие (биологических маркеров) оценки КВР у этих пациентов и об изучени возможных путей его снижения. В настоящее время не разработан комплексная система лечебно-диагностических мероприятий, направленны на снижение вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний катастроф у больных ПсА.

Цель исследования - изучить клинико-патогенетическую значимост нарушений реологических свойств при ПсА и их участие в формировани кардиоваскулярного риска.

Задачи исследования:

1. Исследовать состояние агрегации эритроцитов (АЭ) при некоторы ревматических заболеваниях (псориатический артрит, ревматоидный артриг системная склеродермия) и реологические параметры крови больных ПсА в зависимости от рентгенологической картины поражения костно-суставного аппарата

2. Разработать классификацию реологических расстройств для применения в клинике.

3. Оценить связь основных показателей агрегации эритроцитов с юшнико-лабораторными параметрами воспаления при ПсА.

4. Выявить взаимосвязь между уровнями цитокинов (про- и противовоспалительных - ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, регулятора неоангиогенеза -СЭФР), параметрами агрегации эритроцитов и показателями клинической активности ПсА.

5. Определить кардиоваскулярный риск при ПсА - суммарный коронарный риск, риск развития сердечно-сосудистых катастроф и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

6. Исследовать взаимосвязь между КВР, клинико-лабораторными показателями активности заболевания и реологическими свойствами крови у больных ПсА.

7. Изучить состояние стенки магистральных артерий на основании оценки толщины комплекса интима-медиа сонных и бедренных артерий и связь с клинико-лабораторными параметрами заболевания,

8. Оценить влияние лекарственных средств с различным механизмом действия на клинико-лабораторные показатели активности, реологические свойства крови, состояние артериальной стенки при ПсА.

9. Разработать концепцию лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение КВР при ПсА.

Научная новизна. Впервые на большой группе больных ПсА проанализированы традиционные факторы кардиоваскулярного риска и определен суммарный риск развития ИБС, риск смертности от ССЗ, связанных с атеросклерозом, по различным шкалам в соответствии с рекомендациями ЕиЬАЯ.

Впервые исследованы реологические свойства крови у больных ПсА и другими воспалительными заболеваниями суставов с использованием стандартных параметров агрегации эритроцитов; разработан метод лабораторной диагностики и классификация реологических нарушений.

Впервые продемонстрировано, что при ПсА нарушение реологических свойств крови проявляется изменением как временных (уменьшение времени образования линейных агрегатов эритроцитов и увеличение общей скорости образования агрегатов эритроцитов), так и прочностных (повышение гидродинамической прочности и прочности крупных агрегатов эритроцитов) характеристик процесса агрегации эритроцитов.

Выявлено ухудшение реологических параметров крови у больных ПсА с рентгенологическими и клиническими признаками остеолиза суставных поверхностей и ишемического некроза бедренных головок.

Впервые на когорте больных ПсА обнаружено повышение в сыворотке крови концентраций ряда про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10), а также регулятора неоангиогенеза (СЭФР). Впервые показана взаимосвязь между клинико-лабораторными показателями активности ПсА, уровнями иммунологических медиаторв воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10), неоангиогенеза (СЭФР), выраженностью дислипидемии и нарушениями реологических свойств крови при ПсА.

Впервые показано наличие устойчивых корреляционных связей между параметрами агрегации эритроцитов, с одной стороны, степенью КВР и изменением состояния сосудистой стенки крупных артерий, с другой.

Впервые сформулирована концепция участия иммунологических факторов воспаления и неоангиогенеза, нарушения реологических свойств крови, дислипидемии в развитии атеросклероза на доклинической стадии у больных ПсА.

Впервые в отечественной ревматологической практике показана противовоспалительная и реологическая эффективность, а также безопасность применения у больных ПсА базисного противовоспалительного препарата лефлуномид и ингибитора ФНО-а адалимумаб.

Впервые в отечественной ревматологической практике продемонстрировано, что генно-инженерный биологический препарат адалимумаб эффективно снижает клинико-лабораторную активность ПсА, нормализует реологические свойства крови и улучшает состояние сосудистой стенки магистральных артерий.

Практическая значимость. В результате исследования большой когорты пациентов получены данные об универсальном характере нарушений реологических свойств крови при ревматических заболеваниях

(РЗ), показаны особенности нарушений агрегации эритроцитов у больных ПсА с деструктивными изменениями суставов. Показано, что для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний целесообразно учитывать не только традиционные факторы, но и параметры агрегации эритроцитов.

Результаты работы свидетельствуют о возможности использования структурных характеристик состояния стенки крупных артерий (толщина комплекса интима-медиа) и показателей агрегации эритроцитов в качестве маркеров атеросклеротического поражения магистральных сосудов у больных ПсА без клинических признаков атеросклероза. Рекомендовано использование лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное и иммуносупрессивное действие (лефлуномид), а также ингибирующих ФНО-а (адалимумаб), в качестве препаратов, способствующих не только снижению активности заболевания, но и нормализации реологических свойств крови при ПсА.

Разработанные предложения по совершенствованию диагностики нарушений реологических свойств крови включены в методические рекомендации Российского общества по гемореологии.

Внедрение в практику. Основные результаты представленной работы внедрены в практику НИИР РАМН. Для своевременного выявления и коррекции традиционных факторов КВР проводится их скрининг у больных ПсА. С целью ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений и атеросклеротического поражения крупных артерий совместно с кардиологами осуществляется наблюдение за больными ПсА с использованием современных методов диагностики (ЭКГ, УЗДГ общих сонных артерий, ЭХО-КГ, суточное мониторирование АД и ЭКГ, исследование артериальной ригидности), проводится оценка биомаркеров воспаления (фибриноген, вч-С-РБ) и параметров агрегации эритроцитов.

Для диагностики реологических нарушений у больных ПсА в НИИР РАМН внедрен метод агрегометрии крови и классификация реологических нарушений (по степеням). Совместно с Российским обществом по гемореологии разработаны методические подходы к оценке реологических свойств крови в клинической практике.

В клинике НИИР РАМН апробированы известные и внедрены новые подходы к лечению больных ПсА с использованием базисного противовоспалительного препарата лефлуномид и антицитокинового препарата адалимумаб.

Полученные данные о уровне КВР, частоте субклинического атеросклероза при ПсА, влиянии на них иммунологических факторов воспаления и реологических свойств крови используются в лекционном материале для практических врачей (Школа ревматологов, Школа спондилоартритов).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 69 печатных работ, в том числе 2 главы в монографиях. 15 статей опубликованы в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией

Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 2 статьи и 16 тезисов опубликованы в зарубежных печатных изданиях. Получен патент на изобретение № 2330664 «Лекарственный препарат и способ лечения ревматических заболеваний» (приоритет изобретения от 26 апреля 2006 г.).

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Научной конференции «Эссенциальные фосфолипиды. Липостабил», Москва (1992), Первой международной и 8-й Европейской конференции по клинической гемореологии, Австрия, Вена (1993), 3-й Международной конференции по гемореологии, Ярославль (2001), 4-й Международной конференции по гемореологии, Ярославль (2003), 24-м Европейском конгрессе ревматологов, Португалия, Лиссабон (2003), 22-м Симпозиуме по гемореологии Реологического общества им. Г.В. Виноградова, Валдай (2004), 25-м Европейском конгрессе ревматологов, Германия, Берлин (2004), 12-м Международном конгрессе по Биореологии и 5-й Международной конференции по клинической гемореологии, Китай, Шанхай (2005), 5-й Международной конференции по гемореологии «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль (2005), 4-м Съезде ревматологов России, Казань (2005), 6-й Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)», Ярославль (2007), 29-м Европейском конгрессе ревматологов, Франция, Париж (2008), 24-м Симпозиуме по реологии Реологического Общества им. Г.В. Виноградова, Карачарово (2008), 5-м Съезде ревматологов России (2009), 4-й Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием), Москва (2009), 30-м Европейском конгрессе ревматологов, Дания, Копенгаген (2009), 7-й Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» Ярославль (2009), 2-й Всемирной конференции по псориазу и псориатическому артриту, Швеция, Стокгольм (2009), Ежегодной научной сессии Американской коллегии ревматологов, Филадельфия, США, (2009), Научно-практической конференции Института Ревматологии РАМН, Москва, Россия, (2009), 31-м Европейском конгрессе ревматологов, Рим, Италия (2010).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета НИИР РАМН (протокол № 13 от 8 июня 2010 года).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 265 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 76 отечественных, 596 зарубежных источников и приложения. Диссертация проиллюстрирована 50 таблицами и 31 рисунком.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменения реологических свойств крови больных Пс, характеризуются повышением гидродинамической прочности агрегате эритроцитов, уменьшением времени образования линейных агрегатов увеличением прочности крупных агрегатов эритроцитов. Наиболе выраженные нарушения суспензионной стабильности крови выявлены больных ПсА в сочетании с остеолизом и ишемическим некрозом бедренны головок.

2. У больных ПсА повышен риск развития сердечно-сосудисты заболеваний, связанных с атеросклерозом, при этом для оценки КВ целесообразно использовать показатели, связанные как с традиционным факторами КВР (возраст, пол, уровень ОХС, глюкозы, ХС ЛВП, СА/ курение), триглицеридами и ИМТ, так и воспалением - иммунологически (уровни цитокинов) и реологические показатели (параметры агрегаци эритроцитов), а также с состоянием сосудистой стенки крупных артери (толщина комплекса интима-медиа).

3. Выявленные изменения цитокинового профиля (уровней СЭФР, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а), дислипидемия и признаки структурных нарушений стенки магистральных артерий у больных ПсА без клинических признако атеросклероза, а также наличие прямых корреляций этих сдвигов изменением реологических свойств крови согласуются с основным положениями существующих в настоящее время гипотез:

о патогенетической роли разрастания собственной микроциркуляторной сети уава уазогшп стенки крупных артерий (неоангиогенеза) в развитии атеросклероза на ранней стадии;

- об участии про- и противовоспалительных цитокинов в развита воспаления в стенке крупных сосудов и субклинического атеросклероза.

4. Важнейшим патогенетически обоснованным направление комплекса лечебно-профилактических мероприятий, способствующим снижению уровня КВР у больных ПсА, является адекватный контрол активности заболевания, снижение выраженности воспаления и коррекция реологических нарушений при помощи лекарственных средств, обладающих антипролиферативным действием (лефлуномид) и нормализующих цитокиновый статус (блокаторы ФНО-альфа).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук НИИ Ревматологии РАМН (директор - академик РАМН Насонов Е.Л.), лаборатории серонегативных спондилоартритов НИИР РАМН (руководитель - профессор д.м.н. Эрдес Ш.Ф.), при непосредственном участии сотрудников лаборатории функциональной диагностики НИИР РАМН (руководитель

профессор д. м. н. Мач Э.С.), лаборатории иммунологии и молекулярной генетики НИИР РАМН (руководитель - д.б.н. Александрова E.H.) и профессора кафедры теоретической и экспериментальной физики медико-биологического факультета РГМУ им. Н.И. Пирогова д.б.н. Фирсова H.H. (заведующая кафедрой — д.б.н. профессор Константинова H.A.)

Этапы работы

На 1 этапе измеряли основные показатели АЭ при нативном и стандартизированном гематокрите 0.40 в образцах крови 200 здоровых доноров обоего пола поровну в возрасте от 20 до 59 лет. Оценивали характер распределения полученных величин, влияние на них пола, возраста и уровней некоторых белков плазмы крови (иммуноглобулинов различных классов, фибриногена), рассчитывали средние значения и пределы изменений в норме. Для определения степени выраженности нарушений реологических свойств крови при РЗ была использована классификация тяжести микрореологических нарушений [Формализированный протокол., 2003].

На 2 этапе выполняли агрегометрию на случайной выборке из 219 образцов крови больных РЗ, обратившихся в НИИР РАМН в период с 1998 по 2000 гг. Среди них у 34 больных был ревматоидный артрит по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) (1987), у 65 - системная склеродермия по критериям АКР (1980), у 120 - ПсА по критериям Moll/Wright (1973) [Ревматология., 2010]. В группе ПсА проанализировали реологические свойства крови в зависимости от рентгенологической картины поражения опорно-двигатсльного аппарата с использованием классификации тяжести микрореологических нарушений.

На 3 этапе более глубоко исследовали роль реологических нарушений при ПсА, при этом обследовали 130 пациентов (79 мужчин и 51 женщина) с диагнозом ПсА, установленным на основании критериев Moll/Wright, 1973 и CASPAR, 2006. У больных определяли параметры клинической активности периферического артрита при ПсА, рассчитывали индекс активности заболевания DAS, измеряли основные показатели АЭ, уровни биомаркеров воспаления (СОЭ, С-РБ), фибриногена и другие параметры гомеостаза. Часть сыворотки замораживали при -70° С для последующего измерения уровней основных про- и противовоспалительных цитокинов - фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ)-6 и ИЛ-10, а также регулятора неоангиогенеза - сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР).

Индивидуально оценивали традиционные факторы кардиоваскулярного риска (возраст, пол, уровень общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), систолического артериального давления (САД), наличие диабета и курение), измеряли концентрацию триглицеридов (ТГ), рассчитывали уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), коэффициента атерогенности (КА) и КВР - относительный, абсолютный общий (суммарный) 10-летний риск развития ИБС (все клинические формы) и тяжелый 10-летний риск развития сердечно-сосудистых катастроф (фатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть), а также 10-

летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атерослерозом (все формы ИБС, атеросклеротическое поражение сосудов нижних конечностей). Величину ХС ЛНП рассчитывали по формуле Friedwald: ХС ЛНП=ОХС - ТГ/2,2 - ХС ЛВП (ммоль/л) или ХС ЛНП=ОХС ТТ75 - ХС ЛВП (мг/дл) [Friedwald W.T. et al„ 1972].

Увеличение ИМТ определяли как >25 кг/м2; дислипидемию (ДЛП) ка отклонение от нормы уровней липидов и липопротеидов крови (ОХС > 5, ммоль/л, ТГ > 1,8 ммоль/л, ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л, ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л); артериальную гипертензию как повышение артериального давления (АД) > 140/90 мм. рт. ст. или прием гипотензивных препаратов [Artiss J.D., Zak В., 1997].

Оценивали структурные характеристики стенки крупных артерий н основании измерения толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (т-КИМ сон. ар.) и бедренных артерий (т-КИМ бедр. ар.), рассчитывали среднюю (ср.) и максимальную (макс.) т-КИМ исследуемых сосудов.

Для анализа полученных данных, поиска взаимосвязи между параметрами АЭ, активности ПсА, длительностью ПсА и псориаза (Пс), СОЭ, С-РБ, ФГ, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, СЭФР и уровнем КВР выполнили корреляционный анализ. Оценивали влияние традиционных .факторов КВР (возраст, пол, уровень ХС, ХС ЛВП, САД, наличие диабета и курение), ТГ, показателей клинической активности ПсА, АЭ, С-РБ, ФГ и СОЭ на состояние артериальной стенки.

На заключительном этапе работы изучали влияние базисного противовоспалительного препарата (БПВП) лефлуномид (20 больных ПсА) и генно-инженерного биологического препарата (ГИБП) адалимумаб (18 больных ПсА), назначенных по принципу клинической целесообразности н параметры активности заболевания, АЭ, С-РБ, СОЭ, ФГ и структурны характеристики артериальной стенки (т-КИМ сон. ар. и артериальная ригидность (АР) - только для адалиммумаба).

Клиническая характеристика больных ПсА. В общей сложности в исследование было включено 349 больных РЗ и 200 здоровых доноров.

На первом этапе обследовано 200 здоровых доноров (100 мужчин и 100 женщин) в возрасте от 20 до 59 лет. На втором - 219 пациентов с различными РЗ: 34 больных (27 женщин и 7 мужчин) РА в возрасте от 28 до 52 лет; 65 (9 мужчин и 56 женщин) ССД в возрасте от 15 до 78 лет, 120 (70 мужчин и 50 женщин) ПсА в возрасте от 22 до 58 лет, у 12 из них имелис рентгенологические признаки ишемического некроза бедренных головок, у 46 - остеолиза суставных поверхностей.

На 3 этапе подробно обследовано 130 больных ПсА (79 мужчин и 51 женщин), средний возраст - 43 (34; 49) лет (от 20 до 62), средняя длительность ПсА - 7(2,5; 13) лет (от 2 мес. до 42 лет), Пс - 15 (0; 49) лет (с 5,5 до 26 лет), соответствующим критериям Moll/Wright (1973) и критериям CASPAR, 2006 [Moll J. М. Н., Wright V., 1973; Taylor W. et al., 2006].

У всех пациентов к моменту включения в исследование отсутствовали клинические признаки ССЗ, обусловленных атеросклерозом. У 2 пациентов установлен диагноз ИБС (стенокардия напряжения). У 82 из них отмечался асимметричный полиартрит, у 33 - олигоартрит, у 6 - преимущественное поражение дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, у 4 -ревматоидоподобная форма заболевания, у 5 - мутилирующий артрит. У 58 пациентов к моменту осмотра или в дебюте заболевания отмечался острый дактилит пальцев кистей и/или стоп. У 1 больной с ПсА, начавшимся в детском возрасте, отмечался рецидивирующий увеит справа. У 46 больных были выявлены рентгенологические признаки остеолиза костей различной локализации (концевые фаланги первых пальцев стоп, шиловидный отросток, межфаланговые суставы кистей и стоп).

Учитывая то, что часть исследования посвящена КВР, а пол является одним из традиционных факторов риска, параметры активности ПсА и гомеостаза оценивали отдельно у мужчин и женщин.

Большинство пациентов, включенных в исследование (54,9 %), имели высокую активность заболевания по уровню DAS, больные с умеренной степенью активности составили примерно одну треть выборки - 31,4 %, с низкой активностью - 13,7 %.

Методы исследования. Активность периферического артрита устанавливали в соответствии с международными стандартами и рекомендациями [Kavanaugh A., Cassel S., 2005; Gladman D. et al., 2005]. Оценивали Индекс Ричи (ИР) - суммарную степень выраженности пальпаторной болезненности каждого сустава (в тазобедренных суставах определяли только боль при пассивных движениях). Кроме того, пациент самостоятельно отмечал интенсивность боли в суставах (ОБП) и активность заболевания (ОЗП) за последнюю (до осмотра) неделю на Визуальной аналоговой шкале (ВАШ, мм). Во время осмотра врач оценивал активность заболевания по той же шкале (ОЗВ, ВАШ, мм). Величину ЧПС, ИР, ОЗП использовали в дальнейшем для расчета композитного индекса активности ПсА DAS по формуле:

DAS = 0,54- V (ИР)+0,065-(ЧПС)+0,330-1п(СОЭ)+0,0072-(ОЗП) (1);

Энтезопатии оценивали с помощью Лидского индекса энтезопатий (Leeds Enthesitis Index, LEI), который определяется на основании выраженности боли при пальпации в баллах от 0 до 3 (0 - нет боли, 1 -слабая, 2 - умеренная, 3 - сильная) в 3 парных точках прикрепления энтезисов: латеральный надмыщелок плечевой кости, левый и правый; медиальный мыщелок бедренной кости, левый и правый; место прикрепления ахиллова сухожилия к пяточной кости, слева и справа [Healy P.J., Helliwell P., 2008].

Для оценки активности псориаза сначала оценивали общую площадь псориатического поражения кожи в % (BSA), исходя из правила, что одна ладонь пациента соответствует 1% площади поверхности тела. При BSA>3%,

определяли индекс активности псориаза (Psoriasis Activity Score Index - PASI) в баллах от 0 до 72 [Fredriksson T., Pettersson U., 1978].

Критерии ответа на терапию для ПсА PSARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) включали оценку следующих показателей: сче болезненных суставов из 78 по 4-х балльной шкале (от 0 до 3 максимально 234 балла), счет припухших суставов из 76 по 4-х балльной шкале (от 0 до 3 максимально 228 баллов), общая оценка активности ПсА пациентом и врачом по 5 - балльной шкале Likert- «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «плохо», «очень плохо» [Mease P. et al., 2005].

Критерии эффективности терапии ACR (American College с Rheumatology), модифицированные для ПсА [Mease P. et al., 2001 включают: динамику количества болезненных суставов из 78, количеств припухших суставов из 76, общей оценки активности ПсА врачом по BALI (мм) и пациентом по ВАШ (мм), оценки интенсивности боли в суставах з последнюю неделю пациентом по ВАШ (мм), HAQ (Health Assessmer Questionnaire), острофазовых показателей СРБ/СОЭ. ACR 20, 50, 70 -уменьшение на 20%, 50% и 70% ЧБС и ЧПС и любых трех из пяти последних показателей.

У каждого пациента определяли наличие традиционных факторов KB (пол, возраст, уровень общего холестерина и липопротеидов высокой плотности, величина систолического артериального давления, наличие сахарного диабета и курение), которые оценивали по специальной таблице в баллах. Полученные баллы суммировали и по шкалам, отдельно для мужчин и женщин, определяли относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний по градациям - «низкий риск» - 1 балл, «ниже среднего» - 2 балла, «средний» - 3 балла, «выше среднего» - 4 балла, «высокий риск» - 5 баллов. Затем устанавливали соответствующий Фремингемский риск -суммарный 10 - летний риск развития ИБС (все клинические формы) абсолютный тяжелый 10-летний риск развития сердечно-сосудистых катастроф (фатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть) -оценивали по трем категориям: низкий - <10%, средний - 10% - 20 °/ высокий - >20%. [Wilson D. et al., 1998; Grundy S. et al., 1999].

Для определения риска смерти от ССЗ, обусловленных атеросклерозе» использовали европейскую шкалу SCORE [Tobin A.M. et al., 2010]. Значена суммарного риска по шкале SCORE определяли по категориям: 1 % - низкий, 1% - 5% -умеренный, >5 % - высокий риск развития сердечно-сосудисты осложнений (ССО). Фремингемский и риск по шкале SCORE <Н определяли как очень низкий риск.

При оценке состояния сосудистой стенки использовали следующг параметры: т-КИМ сон. и бедр. артерий и АР. Измерение т-КИМ сон. ар. проводили методом дуплексного сканирования общих сонных артерий линейным датчиком с частотой излучения 7,5 MHz на аппарате «Voluson 730 Expert (Австрия)» с двух сторон в трех точках: общая сонная артерия - 10 мм. до луковицы; 5-10 мм. краниальнее от начала луковицы; внутренняя

сонная артерия - 10 мм. после разветвления. Вычисляли среднее (ср.) и максимальное (макс.) значение т-КИМ. Определяли вышеприведенные характеристики для бедренной артерии.

Нормой для т-КИМ сон. ар. считали величины, полученные в РФ в ходе реализации проекта ВОЗ MONICA в городской популяции г. Новосибирска: для мужчин т-КИМ сон. ар. макс. - 0,9 мм, для женщин - 0,8 мм [Рогоза А. Н. и др., 2008]. Нормальным значением для т-КИМ бедр.ар. ср. считали 1,1 мм [Кардиология. Национальное руководство, 2007].

АР исследовали двумя методами:

- объемная дигитальная фотоплетизмография с измерением индекса ригидности (ИРГ, м/с) и индекса отражения (ИО, %);

- допплерометрия с измерением скорости распространения пульсовой волны аорты на каротидно-феморальном сегменте (СРПВ аорты, м/с) (Micromedical, Великобритания).

Учитывали, что ИРГ связан со скоростью распространения пульсовой волны в крупных артериях, а ИО - с тонусом мелких артерий (артериол) [Рябиков А. Н. и др., 2007].

При изучении агрегации эритроцитов измеряли следующие параметры:

- время образования линейных АЭ (т. е. «монетных столбиков») - Ti

(с);

- прочность самых крупных агрегатов (главный показатель гиперагрегационного синдрома) -125 (%);

- гидродинамическая прочность АЭ - ß (с"1);

- общая скорость образования АЭ - Kt (с-1).

Необходимо отметить, что показатель времени Ть соответствует скорости образования только линейных АЭ, в то время как величина Kt (с"1) отражает общую скорость образования спонтанных АЭ, т. е. не только линейных, но и трехмерных образований эритроцитов.

Агрегационные свойства проб крови определяли на эритроагрегометре конструкции Квартального JI.A., Фирсова H.H. (заявка на изобретение № 2008111932/14 от 01.04.2008 г., дата публикации заявки 10.10.2009 Бюл. № 28) с рабочей кюветой, состоящей из внутреннего неподвижного цилиндра с источником и приемником света (длина волны 630 нм), и вращающимся наружным цилиндром. Теоретическое обоснование процессов агрегации и дезагрегации эритроцитов, а также опытный образец эритроагрегометра для настоящего исследования разработаны д.б.н. проф. Фирсовым H.H. (РГМУ им. Н. И. Пирогова).

Для расчета средних нормальных значений основных параметров АЭ агрегометрию проводили в 200 образцах крови здоровых доноров обоего пола поровну дважды - с Hct нат. и Hct станд., затем сравнивали и рассчитывали средние значения для каждого параметра АЭ.

Для оценки влияния пола, возраста, некоторых белков плазмы крови на основные показатели реологических свойств крови в норме в 160 образцах крови, кроме параметров АЭ [Ть I2,5, ß] измеряли также уровни

иммуноглобулинов (IgG и IgM, г/л) и фибриногена (Фг, г/л). Полученные данные сравнивали между собой в возрастных группах 20-29, 30-39, 40-49, 50-59 лет по 40 человек обоего пола поровну.

Необходимо отметить, что измеряемые на эритроагрегометр параметры [Т|, I2,s ß, Kt] предложены в качестве стандартных для оценки состояния агрегации эритроцитов в клинике и представлены в Соглашени Российских специалистов по клинической гемореологии об использовани унифицированных методов, оборудования, терминов, понятий, едини измерения и записи результатов гемореологического обследования пациентов, принятом на Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция», Ярославль, 28-29 июля 2003 г. [Формализованный протокол.., 2003].

Биохимическое исследование крови проводили на автоматическо анализаторе Express Plus (Bayer, Германия). Измеряли концентраци глюкозы (ммоль/л), триглицеридов (Тг, ммоль/л), ОХС (ммоль/л) энзиматическим колориметрическим методом, ХС ЛВП (ммоль/л) - прямы иммунотурбидиметрическим.

В сыворотке крови измеряли концентрацию С-РБ (мг/л) методо иммунонефелометрии (BN, ProSPEC, Siemens), нормой считали величину до

5 мг/л и в плазме крови - фибриногена (г/л) коагулометрическим методом г анализаторе Sysmex СА-500 (Япония), нормой считали уровень от 2 до 4 г/л.

Определение цитокинового профиля. Измерение уровней ФНО-(пг/мл), ИЛ-6 (пг/мл), ИЛ-10 (пг/мл), СЭФР (пг/мл) в сыворотке кров выполняли с использованием технологии Х-МАР на приборе BioPlex-20 (Панель Human 27-Р1ех Bio-Rad, США). Контролем служили образцы кров здоровых доноров (16 человек), сопоставимых по полу и возрасту.

Схемы применения лекарственных средства в лечении Пс^ Использовали лефлуномид и адалимумаб, препараты назначали пациентам активным ПсА по принципу клинической необходимости.

Лефлуномид применяли у больных с активным псориатически полиартритом, т. е. при наличии не менее 5 припухших и болезненны суставов, и предшествующей неэффективностью базисной и/ил нестероидной противовоспалительной терапии. Препарат использовали л стандартной схеме: сначала в течение 3-х дней в нагрузочной дозе по 1С мг/сут, далее по 20 мг/сут в течение 6 мес. Клинический и реологически контроль осуществляли - до лечения, через 2, 4 и 6 мес. после начат лечения, а также через 1 мес после окончания терапии (7 мес).

Адалимумаб. В наблюдение было включено 18 пациентов (12 женщи]

6 мужчин) с ПсА, соответствующим критериям CASPAR, 2006 [Taylor W. а!., 2006] с неэффективностью предшествующей стандартной терапии (прие нестероидных противовоспалительных препаратов сочетании внутрисуставными инъекциями глюкокортикоидов или одного или ДВ) базисных противовоспалительных препаратов), наличием не менее 5

болезненных и припухших суставов, без клинических признаков ИБС и инсульта.

АДА вводили в дозе 40 мг подкожно 1 раз в 2 недели в течение 12 недель. Активность ПсА определяли на основании числа болезненных и припухших суставов (ЧБС/ЧПС78/76). По ВАШ оценивали ОЗП, ОЗВ, рассчитывали ИР и DAS. Определяли уровни С-РБ, СОЭ, ОХС и ТГ, рассчитывали величины ХС ЛНП и ХС ЛВП, коэффициент атерогенности (КА) по Климову. Исследовали параметры АЭ, рассчитывали общую среднюю степень тяжести реологических нарушений. Оценивали состояние сосудистой стенки путем измерения т-КИМ общ. сон. арт. и АР.

Клинические и реологические параметры измеряли трижды - до начала лечения, через 4 недели - после второй инъекции и через 12 недель - по окончании лечения. Показатели, характеризующие состояние артериальной стенки (ИРГ, ИО, СРПВ аорты и т-КИМ сон. ар.) - оценивали дважды - до начала лечения и через 12 недель.

Статистическая обработка данных. Результаты представлены медианами и квартилями [Me (Q25;Q75)], для нормального характера распределения - средней, ошибкой средней величины (М±т) или среднеквадратичным отклонением (а). Корреляционный анализ проводили с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена (R); для оценки динамики показателей применяли критерий Фридмана и Уилкоксона для зависимых выборок; группы сравнивали по критерию Манн-Уитни (U), t-критерию Стьюдента, статистически значимым уровнем считали р<0,05. Для дополнительной оценки взаимосвязи между изучаемыми параметрами выполняли кластерный анализ корреляционных матриц. Все расчеты проводили в приложении Statistica (Stat Soft Inc, США) версия 6.0 в бесплатной статистической программе Attestat V.10.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Методология оценки реологических свойств крови. Для решения первой задачи исследования были определены нормальные значения и пределы изменений основных параметров АЭ [Ть I2>5, ß и Kt], У здоровых доноров после стандартизации нативного гематокрита до 0.40 не было обнаружено различий между показателями АЭ у мужчин и женщин в разных возрастных группах. Оценка возрастной динамики показала, что в норме при стандартном гематокрите выявляется значимое уменьшение Ti с увеличением возраста, как у мужчин, так и у женщин: величина Т, в 50-59 лет значимо ниже, чем у лиц в возрасте 20-29 лет, степень снижения составляла 32 % у мужчин и 20 % у женщин. При стандартном гематокрите значения величин гидродинамической прочности агрегатов ß и показателя прочности самых крупных агрегатов эритроцитов 12.5 значимо не различались у лиц обоего пола в возрасте от 20 до 59 лет.

В ходе дальнейшей работы нами была разработана классификация нарушений АЭ (табл. 1), согласно которой определяются степени тяжести этих нарушений.

Таблица 1

Классификация нарушений реологических свойств крови по степеням (представлены верхняя и нижняя границы значений каждого параметра АЭ)

Показатели АЭ

I степень

II степень

III

степень

Kt, с-1

Общая скорость образования АЭ

0,25 + 0,39

0,39 -н 0,53

>0,53

Т,,с

Время образования линейных АЭ

7,7 * 5,8

5,8 н-4,5

<4,5

Р,с'

Гидродинамическая прочность АЭ

34,6 -s- 46,7

46,7 ч- 58,9

>58,9

Iis,%

Прочность самых крупных АЭ

-15,5 н- -4,5

-4,5 -s- 6,5

>6,5

Учитывали, что величины параметров АЭ у здоровых доноров (п=200) имеют нормальное распределение. В качестве интервала средних значений в пределах одной степени выбрано расстояние удвоенной дисперсии (2 а), при определении границ показателя Kt исходили из его нелинейной взаимосвязи с Ti. Третья степень агрегационных нарушений соответствует тяжелому гиперагрегационному синдрому: прочность самых крупных АЭ переходит в положительные значения и превышает 6,5 %, т. е. при низкой скорости сдвига самостоятельной дезагрегации не происходит, а агрегаты продолжают укрупняться, образуя прочные пространственные сети; отмечается и значительное (более, чем в 2 раза) увеличение гидродинамической прочности АЭ (которая составляет более 60 с"1); синхронно со снижением времени образования линейных АЭ (менее 4,5 с) более, чем в 3,5 раза по сравнению с нормой увеличивается общая скорость образования АЭ и составляет более 0,53 с1 [Фирсов H.H., Вышлова М.А., 2003; Фирсов H.H., Джанашия П.Х., 2008; Формализированный протокол.., 2003].

Сравнительная характеристика реологических свойств крови при ревматических заболеваниях. Исследования показали, что у больных ревматическими заболеваниями все параметры агрегации эритроцитов значимо отличаются от нормальных величин (табл.2). Обнаружено снижение времени образования линейных АЭ Т, примерно в 2 раза во всех случаях: при ревматоидном артрите величина данного показателя составила 4,8 с, при системной склеродермии - 5,1 с, при ПсА - 4,6 с. Отмечено увеличение прочности самых крупных АЭ I2 s - наиболее выраженное при РА - до -8,5 %, менее выраженное - при ССД и ПсА (до -11%). Оценка параметра

гидродинамической прочности АЭ р продемонстрировала выраженное (более чем в 2 раза) достоверное (р<0,05) возрастание его значения у всех больных РЗ. Величина ОТРН соответствовала 2 степени нарушений реологических свойств крови и значимо не отличались у больных с представленными РЗ.

Таблица 2

Параметры АЭ, уровень нативного гематокрита у здоровых доноров и больных РЗ (М±р)____

Параметры АЭ Здоровые доноры (п=200) Больные РА (п=34) Больные ССД (п=65) Больные ПсА (п=120)

Р (с1) 28,5±6,1 67,3±21,0* 58,8±20,2* 64,0±29,0*

Т1 (с) 10,0±2,3 4,8±1,3* 5,1±2,1* 4,6±1,5*

Ь 5 (%) -21,0±5,5 -8,5±20,7* -1,0±15,0* -1,3±13,0*

Нй (нат.), 0,410± 0,350± 0,390± 0,360±

ус. ед. 0,072 0,012* 0,037* 0,034*

*р<0,0001 - различия между параметрами АЭ при РЗ и здоровыми

донорами (Кр. Стьюдента)

Полученные данные свидетельствуют о нарушениях суспензионной стабильности крови, следовательно о наличии гиперагрегационнога синдрома при таких РЗ, как РА, ССД, ПсА.

Реологические параметры крови больных ПсА в зависимости от рентгенологической картины поражения костно-суставного аппарата. Среди 120 обследованных больных ПсА у 46 - отмечались признаки остеолиза (ОсЛ) различной локализации (межфаланговые суставы кистей и стоп, шиловидные отростки, акральный остеолиз), у 12 - ишемического некроза (ИН) одной из бедренных головок, у 62 - этих изменений не выявлено.

Как видно из табл.3, во всех группах больных было отмечено существенное уменьшение величины параметра Т] более чем в 2 раза: в группе ПсА-ОсЛ - до 4,8 с, в группе ПсА+ОсЛ - до 4,5 с и наиболее выраженное - в группе ПсА+ИН - до 4,3 с. Обнаружено выраженное (более чем в 10 раз) увеличение по сравнению с нормой показателя прочности самых крупных АЭ 12 5, особенно при ПсА в сочетании с ОсЛ и ИН - до -0,13 % и 5,2 % соответственно. Сравнение величины гидродинамической прочности АЭ показало, что во всех группах показатель р был увеличен более чем в 2 раза относительно нормативного.

Значения параметров АЭ в изучаемых группах соответствуют второй и третьей степени тяжести согласно представленной выше классификации.

Таким образом, наиболее выраженные изменения параметров АЭ выявлены у больных с деструктивными изменениями суставов - рентгенологическими признаками OcJl и ИН одной из бедренных головок.

Таблица 3

Параметры агрегации эритроцитов и нативный гематокрит у больных ПсА без остеолиза (ПсА-ОсЛ), с остеолизом различной локализации (ПсА+ОсЛ), с ишемическим некрозом (ПсА+ИН) и здоровых доноров (М±о)

Показатели АЭ Здоровые доноры (п=200) ПсА+ИН (п=12) ПсА+ОсЛ (п=46) ПсА-ОсЛ (п=62)

Т,(с) 10,0*2,3 4,3±1,4** 4,5*1,3** 4,8*1,7**

I 2 5 (%) -21,0*5,5 5,2*17,3** -0,13*12,0** -2,6±11,3**

Р (с1) 28,5*6,1 76,8*30,0*/** 73,6*26,0*/** 60,6*30,4*/**

Hct (нат.), усл. ед. 0,410±0,072 0,360*0,070** 0,380*0,050** 0,370*0,050**

Примечания - *р<0,005 - различия между группами больных ПсА по показателю 3;**р<0,0001 - различия между показателями здоровых доноров и больных с различными клиническими проявлениями ПсА (кр. Стьюдента)

Реологические показатели и их распределение в обследуемой выборке больных с псориатическим артритом. Результаты агрегометрии крови 130 больных достоверным ПсА (51 мужчина и 79 женщин) представлены в табл.4.

Таблица 4

Параметры АЭ у больных ПсА и здоровых доноров, М±о/Ме (<325;(}75)

Показатели АЭ Больные ПсА (п=130) Здоровые доноры (п=200)

Т.,(с) 5,9*1,7/5,5 (4,9;6,7) 10,0*2,3*

Kt (с-1) 0,46*0,23/0,42(0,32;0,56) 0,18*0,07*

I 2 5 (%) -10,7*7,6/-11(-15;-5) -21,0*5,5*

ß(c') 53,35*16,91/54,3(41,7; 60,0) 28,5*6,1*

Примечание: * (р<0.05, кр. Стьюдента)

Обнаружено значимое уменьшение времени образования линейных АЭ Т] - до 5,5 с, увеличение общей скорости образования АЭ Ю - до 0,42 с-1 и

параметра гидродинамической прочности АЭ Р - до 54,3 с-1 . Изменение данных параметров соответствовало 2 степени тяжести реологических нарушений. Существенно увеличилась величина прочности самых крупных АЭ 12 5, составившая -11 %, что определялось на уровне 1 степени нарушения реологических свойств крови.

Оценка распределения пациентов с нарушениями агрегации эритроцитов показала, у большинства обследованных пациентов эти сдвиги соответствовали 2 степени тяжести нарушений реологических свойств крови, более 40 пациентов - 1 степени (табл.5).

Таблица 5

Распределение по тяжести реологических нарушений во всей группе больных ПсА (п=130)_

Степень тяжести Распределение тяжести реологических нарушений

Абс. (п) %

0 12 9,2

1 43 33,1

2 62 47,7

3 13 10

Сравнительная оценка параметров АЭ и Нй (нат.) у мужчин и женщин основной группы не выявила существенных различий по большинству показателей.

Оценка лабораторных признаков воспаления и концентраций цитокинов у больных исследуемой группы. Установлено, что у больных ПсА уровень СОЭ, концентрации С-РБ и Фг были увеличены по сравнению с нормой, причем у женщин величина СОЭ была значимо выше, чем у мужчин (табл. 6).

Таблица 6

Клинико-лабораторные показатели выраженности воспаления при ПсА,

Ме (025; 075)

Параметры Вся выборка (п=130) Мужчины (п=51) Женщины (п=79) Р (М-\У)

СОЭ, мм/ч 18 (7; 30) 13 (6; 26) 20 (8; 35)* 0.03

Фг, г/л 4,35 (3,21; 6,31) 4,24 (2,98; 6,71) 4,36 (3,50; 6,30) н.з.

вч-СРБ, мг/л 12,63 (4,59; 2,5) 13,80 (4,50; 30,21) 11,76(4,83; 2,62) н.з.

Результаты исследования содержания основных иммунологических медиаторов воспаления и ангиогенеза - ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а и СЭФР - в сыворотке крови больных ПсА и здоровых доноров представлены в табл.7. Концентрации всех исследуемых цитокинов в сыворотке больных ПсА оказалась значимо выше, чем в контрольной группе.

Таблица 7

Уровни цитокинов (пг/мл) у больных псориатическим артритом _Ме (025; (?75)_

Параметры Контроль (п=16) Больные ПсА (п=80)

ФНО-а 31,4 (11,3; 61,7) 78,5 (52,6; 101,0)*

ИЛ-6 8,9 (5,0; 14,0) 25,4 (2,3; 39,4)*

СЭФР 113,8 (42,2; 205,6) 170,8 (90,7; 302,4)*

ИЛ-10 6,7(1,2; 11,6) 62,6 (40,0; 85,5)*

Примечание: * - различия достоверны (при р<0,05) при сравнении с группой контроля

Проведенные исследования показали, что повышение активности воспалительного процесса у больных ПсА сопровождается активацией «цитокиновой сети», функционирование которой при данном заболевании определяется сложными взаимодействиями между двумя ее звеньями: про- и противовоспалительным. Логично было предположить наличие при ПсА взаимосвязей между повышением уровней иммунологических медиаторов воспаления и неоангиогенеза, с одной стороны, и выявленными нарушениями реологических свойств крови, с другой.

Результаты изучения традиционных факторов

кардиоваскулярного риска у больных ПсА. Установлено, что у всех больных обнаруживались признаки ДЛП - снижение уровня ХС ЛВП, повышение - ОХС, ХС ЛНП и КА, а также повышение ИМТ. Распределение уровней параметров, характеризующих традиционные факторы КВР во всей группе, представлено в табл.8.

Таблица 8

Частота встречаемости традиционных факторов КВР в исследуемой группе больных ПсА (п=130)

Показатель Верхняя граница Количество пациентов с

нормативной превышением нормы

величины Абс. (п) %

ОХС, ммоль/л >5,0 85 65,4

Тг, ммоль/л >1,8 10 7,7

ХС ЛВП, ммоль/л <1,0 40 30,8

ХС ЛНП, ммоль/л >3,0 103 79,2

КА, усл. ед. >3,5 77 59,2

Глюкоза, ммоль/л >6,2 7 5,4

ИМТ, кг/м2 >25 82 63,1

САД, мм. рт. ст. >140 19 14,6

Видно, что в обследуемой группе больных ПсА наиболее часто наблюдается повышение концентраций ХС ЛНП (у 79,2 % больных), ОХС (у

65,4 %), а также величин ИМТ (у 63,1 %) и КА (у 59,2 %). Почти у трети пациентов (30,8 %) найдено снижение концентраций ХС ЛВП. Повышение САД было выявлено только в 14,6 % случаев. Реже всего наблюдалось увеличение концентрации Тг и глюкозы.

При сравнении величин средней и максимальной т-КИМ сон. ар. и т-КИМ бедр. ар. с нормальными значениями оказалось, что в группе пациентов без клинических признаков ИБС более чем у половины обследованных - 79 человек (60,79%), 24 мужчин (48%) и 55 женщин (68,8%) - обнаружено утолщение КИМ сонной артерии, величина т-КИМ бедренной артерии не превышала нормы.

Уровень кардиоваскулярного риска у больных псориатнческнм артритом. На рис.1 представлено распределение больных по уровню относительного КВР. Примерно у трети пациентов с ПсА (35,4 %) КВР соответствовал 1 баллу (градация «низкий»), у 23,1 % - 2 баллам (градация «ниже среднего»). Наименьшей была доля больных ПсА с КВР, соответствующим 3 баллам (градация «средний») - 7,7 %, в то время как у значительной части больных (33,8 %) уровень КВР был высоким и соответствовал 4 и 5 баллам, градация «выше среднего» (4 балла) выявлена у 23,1 % обследуемых, градация «высокий» (5 баллов) - у 10,7 %.

Высоким 11%

Выше среднего 23%

Н1ПК1III

35%

Ниже среднего 23%

Рис.1. Распределение больных ПсА (%) по уровню относительного КВР

Уровень КВР во всей группе больных ПсА, а также в зависимости от пола представлен в табл.9. Видно, что во всей группе медиана относительного КВР составила 2 балла (1; 4), при этом у мужчин значение данного показателя было выше, составив 3 балла (2;4), тогда как у женщин оказалось достоверно (р<0,05) ниже - 2 балла (1; 4). Уровень Фремингемского риска (10-летнего общего риска развития ИБС) для всей выборки составил в среднем 4 % (0; 10), для женщин - 3 % (0;8), тогда как для мужчин значимо выше - 7 % (3; 10), (р<0,05). Индивидуальная оценка

этого вида риска развития ИБС продемонстрировала следующее распределение: у 26,2% больных суммарный коронарный риск определялся как «очень низкий», у 46,8% соответствовал низкому уровню, у 19,3% -умеренному и только у 7,7% пациентов - высокому.

Таблица 9

Распределение больных ПсА во всей группе и по полу по уровню КВР

Me (Q25; Q75)

Параметры Все Мужчины Женщины Р

Относительный КВР, баллы 2(1;4) 3 (2;4)* 2(1;4) 0,01

Абсолютный общий (суммарный) КВР, % 4(0; 10) 7 (3;10)* 3 (0;8) 0,04

Абсолютный тяжелый КВР, % 2 (0;6) 5 (2;7)* 2 (0;3) 0,001

Примечание * - различия достоверны (при р<0,05, кр. Манна-Уитгни)

по сравнению с группой «Женщины» Сравнительная оценка абсолютного тяжелого КВР (10-летнего риска развития инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти), рассчитанного по Фремингемскому алгоритму, показала, что если в целом для всей выборки и для женщин его значение составило по 2 % (0; 6), то для мужской подгруппы медиана данного показателя была значимо (р<0,05) (в 2,5 раза) выше, чем у женщин - 5 % (2; 7). Распределение 10-летнего риска развития сердечно-сосудистых катастроф по категориям во всей изучаемой группе продемонстрировало, что у 26,2% пациентов данный вид риска определялся как «очень низкий», у 61,5% - «низкий», у 7,7% - «умеренный» и лишь у 4,6% - «высокий». Уровень 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, рассчитанный по европейской шкале SCORE, для всей группы составил в среднем 1% (0; 1). Отмечено, что у 25,4 % обследованных уровень этого риска соответствовал умеренному и высокому, соответственно в 18,5 и 6,9 % случаев (табл.10). В то же время у 33,1% пациентов риск по шкале SCORE соответствовал градации «низкий», а в 41,5 % случаев - «очень низкий».

Таблица 10

Распределение больных ПсА по уровню риска смерти от ССЗ,

обусловленных атеросклерозом, по европейской шкале SCORE (п=130)

Степень риска Больные ПсА (п=130)

Абс. %

Очень низкий ((<1%) 54 41,5

Низкий (1 %) 43 33,1

Умеренный (от 1 до 5 %) 24 18,5

Высокий > 5 % 9 6,9

Сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей у пациентов с различной степенью кардиоваскулярного риска. Для оценки влияния фактора клинической активности ПсА на уровень КВР всех обследованных пациентов разделили на 2 группы: с низким уровнем относительного КВР (46 человек) и со средним и высоким КВР (84 человека).

Было установлено, что значения в группах достоверно (р<0,05) различались по концентрациям Тг, Фг, ИМТ, а так же по т-КИМ сон. ар. (табл.11). Так, медианы концентраций Тг и Фг у больных с низким КВР составили, соответственно 0,55 (0,34; 0,71) ммоль/л и 3,91 (2,6; 6,97) г/л.

Таблица 11

Клинико-лабораторные параметры больных ПсА с различным уровнем относительного КВР (баллы), Ме (025; (¡>75)

Параметры Значения показателей при различной степени КВР Р (М-\¥)

Пациенты с низким КВР (п=46) Пациенты со средним и высоким КВР (п=84)

ОХС, ммоль/л 4,7(4,2; 5,4) 6,9 (5,3; 6,6) <,001

ХС ЛВП, ммоль/л 1,16(0,34; 0,71) 1,1 (0,93; 1,35) 0.21

ХС ЛНП, ммоль/л 3,33 (2,43; 3,74) 4,38 (3,72; 5,02) <,001

Тг, ммоль/л 0,55 (0,34;0,71) 0,83 (0,50; 1,23) <,001

КА, ус.ед. 3,02 (1,42; 6,07) 4,18(3,42; 5,73) <,001

Возраст, годы 32 (27; 39) 46 (43; 51) <,001

САД, мм.рт.ст. 110(110; 120) 127,6(120; 130) <,001

Глюкоза, ммоль/л 4,95(4,7; 5,1) 5,30 (4,90; 5,70) 0,0016

Длительность ПсА, лет 5,75 (2; 11) 7(3; 19) 0,12

СОЭ, мм/ч 17,5 (7; 30) 17,5 (8; 30,5) 0,91

Длительность Пс, лет 13 (4; 20) 15(6,5; 27) 0,068

Общий белок, г/л 73,5 (69,5; 77) 76,1 (72,9; 78,3) 0,033

в-ч СРБ, мг/л 9,26 (4,54; 27,9) 16,15 (4,65; 32,62) 0,39

Фг, г/л 3,91 (2,6;6,27) 4,42 (3,6;6,85)* 0,025

ИМТ, кг/м2 24,37 (21,45;26,77) 28,06 (25,01;30,12) <,001

т-КИМ сон. ар. ср., мм 0,68 (0,65;0,75) 0,77 (0,72;0,84) <,001

т-КИМ сон. ар. макс., мм 0,79 (0,75;0,86) 0,94 (0,84; 1,04) <,001

У пациентов со средним и высоким КВР медианы вышеназванных показателей (Тг и Фг) составили соответственно 0,83 (0,55; 1,23) ммоль/л и 4,42 (3,6; 6,85) г/л, таким образом, они были достоверно (р<0,05) выше соответствующих значений в подгруппе больных ПсА с низким КВР. Сравнение уровней биохимических параметров показало у пациентов со средним и тяжелым КВР закономерное увеличение концентрации ОХС (до 6,9 ммоль/л) и ХС ЛНП (до 4,38 ммоль/л), что достоверно (р<0,05) превышало соответствующие значения у пациентов с низким КВР - 3,33 (2,43; 3,74) ммоль/л. Уровни ХС ЛВП заметно не различались в этих подгруппах. Достоверно выше было у больных ПсА со средним и высоким КВР и значение коэффициента атерогенности (КА) - 4,18 (3,42; 5,73) относительно такового в подгруппе пациентов с низким КВР - 3,02 (1,42; 6,07). Также достоверно выше был уровень САД. Не было выявлено значимых различий концентраций глюкозы, а также уровня СОЭ в этих подгруппах.

Обнаружена тенденция к повышению уровня С-РБ в группе больных с средним и высоким КВР по сравнению с пациентами с низким КВР, составив 16,15 (4,65; 32,62) мг/л и 9,26 (4,45; 27,9) мг/л соответственно, однако, различия были не значимыми. Закономерно и значимое повышение ИМТ пациентов по мере увеличения КВР.

Обращала на себя внимание и разница значений структурных характеристик артериальной стенки у больных ПсА с различным уровнем КВР. Так, медианы показателей средней и максимальной толщины комплекса интима-медиа сонной артерии у больных ПсА с низким КВР составили, соответственно 0,68 (0,65; 0,75) мм и 0,79 (0,75; 0,86) мм. В группе пациентов со средним и высоким КВР значения этих показателей были достоверно (р<0,05) больше, составив, соответственно - средняя толщина комплекса интима-медиа сонной артерии - 0,77 (0,72; 0,84) мм, максимальная толщина комплекса интима-медиа - 0,94 (0,84; 1,04) мм.

Сравнение реологических показателей у больных ПсА с различными уровнями КВР также продемонстрировало ряд межгрупповых отличий (табл. 12). Так, у пациентов со средним и высоким КВР значение параметра Т| составило 5,35 (4,52; 6,17) с, что было достоверно (р<0,05) ниже, чем у пациентов с низким КВР - 6,24 (5,35; 7,7) с. Достоверно (р<0,05) выше у пациентов с повышенным уровнем КВР было и значение показателя общей скорости образования агрегатов эритроцитов Ю, составившее 0,45 (0,35; 0,63) с"1, тогда как у больных без КВР уровень этого параметра составил 0,34 (0,25; 0,47) с1.

Несколько выше у больных с КВР был уровень параметра 12,5, составивший -10 (-14; 4) %, тогда как в подгруппе пациентов с низким КВР значение этого параметра составило -12 (-19; -7) %.

Сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей у пациентов с различной толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий. Установлено, что у большинства обследованных (79 пациентов) т-

КИМ сон. а. отличалась от нормальной, била утолщена, что очевидно, следует рассматривать как проявление субклинического атеросклероза в группе больных без клинических признаков ИБС.

Таблица 12

Реологические параметры больных ПсА с различным уровнем

относительного КВР (баллы), Me (Q25; Q75)

Параметры Значения показателей при различной степени КВР р (M-W)

Пациенты с низким КВР (п=46) Пациенты со средним и высоким КВР (п=84)

Ht 0,39 (0,37; 0,42) 0,42 (0,39; 0,45) 0,005

Т,.с 6,24 (5,35; 7,7) 5,35 (4,52; 6,17)* 0,0002

Kt, с1 0,34 (0,25; 0,47) 0,45 (0,35; 0,63)* 0,0003

h.5.% -12 (-19;-7) -10* (-14; -4) 0,012

Р, с' 54,77 (35,53; 59,45) 53,85 (42,84; 61,55) 0,46

Сравнительная оценка некоторых показателей, связанных с традиционными факторами КВР, показала выраженные различия в зависимости от толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий, т. е. структурных характеристик крупных артерий при ПсА (табл.13). У пациентов без утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий медиана концентрации Тг была достоверно большие (р<0,05), отмечено значимое повышение медианы ИМТ у пациентов с утолщением комплекса интима-медиа, закономерно выраженным было и различие значений уровней КВР.

Обнаружено, что показатели больных с нормальным и утолщенным КИМ сонной артерии значимо различались только по традиционным факторам КВР, в то время как выраженных отличий по уровню С-РБ или параметрам клинической активности ПсА выявлено не было. Также обращает на себя внимание, что более чем у половины больных ПсА с низким и очень низким риском, рассчитанным по шкале SCORE (51,8 % случаев) и у 38,2% больных с низким и очень низким общим (суммарным) коронарным риском, рассчитанным по шкале Фремингемского исследования, обнаружены признаки субклинического атеросклероза в виде утолщения т-КИМ общих сонных артерий.

Результаты оценки взаимосвязи клинико-лабораторных параметров с уровнем кардиоваскулярного риска у больных псориатическим артритом. На последующем этапе исследований было показано наличие достоверных умеренных корреляционных связей между уровнем КВР (оцененного по разным шкалам) у обследуемого контингента больных и оцениваемыми параметрами. Так, для всей выборки больных были обнаружены корреляционные связи средней силы между уровнем относительного КВР и ИМТ (R=0,34). Прямая умеренная связь с уровнем

относительного КВР была обнаружена для концентрации триглицеридов (R=0,42).

Таблица 13

Клинико-лабораторные параметры больных ПсА с нормальной (п=51) и увеличенной толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии (п=79), _М±а и Me (Q25; Q75)_

Параметры Группы М±с Me (Q25;Q75) р (M-W)

охс ммоль/л Не утолщ. 4,99±1,05 4,90 (4,30;5,60) 0,000002

Утолщ. 6,03±1,28 5,90 (5,20;6,70)

Все 5,62±1,29 5,60 (4,70;6,30

Тг ммоль/л Не утолщ. 0,64±0,39 0,63 (0,40;0,87) 0,0027

Утолщ. 0,98±0,65 0,80 (0,48;1,23)

Все 0,85±0,59 0,68 (0,46; 1,10

ХСЛНП ммоль/л Не утолщ. 3,58±1,03 3,58 (2,74;4,17) 0,00002

Утолщ. 4,41±1,19 4,36 (3,60;5,00)

Все 4,08±1,20 4,00 (3,29;4,73)

КА, усл. ед. Не утолщ. 3,766± 1,605 3,299 (2,459;4,784) 0,0129

Утолщ. 4,382±1,618 4,126 (3,220; 5,021)

Все 4,140±1,631 3,836 (3,000;4,926)

Возраст, лет Не утолщ. 35,7±8,9 35 (28;43) 0,00001

Утолщ. 45,5±8,3 46 (40;51)

Все 41,7±9,8 43 (34;49)

САД, мм. рт. ст. Не утолщ. 119,1±14,2 120 (110;125) 0,002

Утолщ. 128,6±17,7 125 (120; 140)

Все 124,9±17,0 120 (110;140)

Абсолютный общий КВР, % Не утолщ. 3,6±4,6 2(0;6) 0,00006

Утолщ. 8,4±7,7 7 (3;13)

Все 6,5±7,1 4(0; 10)

Абсолютный тяжелый КВР, % Не утолщ. 2,4±3,3 2(0;3) 0,0004

Утолщ. 5,7±6,1 3 (2; 8)

Все 4,4±5,4 3 (0;6)

ИМТ, кг/м2 Не утолщ. 25,31±5,03 24,54 (21,30;28,31) 0,001

Утолщ. 28,12±5,23 27,69 (24,91;30,36)

Все 27,02±5,31 26,57 (23,89;29,38)

в-ч СРБ, мг/л Не утолщ. 29,52±33,43 18,90 (8,09;42,00) 0,094

Утолщ. 17,29±17,75 8,46 (3,70;27,90)

Все 22,16±25,78 12,64 (4,60;32,50)

Примечание - р представлено для определения различий между группами с утолщением и без утолщения т-КИМ сон. а.

Проведенные исследования позволили установить и наличие прямых достоверных связей степени относительного КВР с показателями толщины сосудистой стенки магистральных артерий у больных ПсА (табл.14).

Особенно выраженной была эта связь для показателя средней толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, значение коэффициента корреляции при этом составило 11=0,48. Несколько меньшим было значение данного показателя для максимальной толщины комплекса интима-медиа сонных артерий - 11=0,41. Следует отметить, что и для других сосудов, в частности бедренной артерии, была характерна прямая связь показателя толщины комплекса интима-медиа со степенью КВР: для средней толщины комплекса коэффициент корреляции составил 11=0,35, для максимальной 11= 0,31.

Таблица 14

Взаимосвязь клинико-лабораторных показателей с уровнем относительного _КВР (баллы) у больных ПсА (п=130)_

Параметр R Р

ИМТ 0.34 <0,001

Тг 0,42 0,002

КА 0,57 0,001

Т-КИМ сон. а. ср. 0,48 0,001

Т-КИМ сон. а. макс. 0,41 0,002

Т-КИМ бедр. а. ср. 0,35 <0,001

Т-КИМ бедр. а. макс. 0.31 0.001

Фг 0,21 0,013

Следует отметить, что у мужчин были выявлены достаточно высокие значения коэффициентов корреляции показателя толщины комплекса интима-медиа сонных артерий со степенью КВР (1-1=0,48).

Таблица 15

Взаимосвязь клинико-лабораторных показателей с уровнем общего абсолютного КВР (%) у больных ПсА (п=130)

Показатели R Р

Тг 0,42 <0,001

Длительность ПсА 0.21 0,016

соэ 0,07 0,406

вч-СРБ 0,17 0,061

Фг 0,13 0,135

DAS 0,10 0,269

ИР 0,09 0,317

ОЗП -0.07 0,438

ОЗВ -0,08 0,354

ОБП -0,010 0,917

ЧБС 0,11 0.210

ЧПС 0,12 0,162

Т-КИМ сон. а. ср. 0,56 <0,001

Т-КИМ сон. а. макс. 0,49 <0,001

Т-КИМ бедр. а. ср. 0,45 <0,001

Т-КИМ бедр. а. макс. 0,39 <0,001

Оценка связи клинико-лабораторных параметров всей выборки обследованных больных с уровнем прогностического общего абсолютного КВР показала закономерное наличие положительной корреляции умеренной силы с концентрацией Тг (11=0,40), связь с длительностью ПсА была достоверной, но слабой силы (11=0,21) (табл.15). Отмечалось также наличие положительных умеренной силы связей уровня абсолютного общего КВР с показателями состояния сосудистой стенки - средней и максимальной толщиной комплекса интима-медиа общих сонных (11=0,56 и К=0,49 соответственно) и бедренных артерий (11=0,45 и 11=0,39 соответственно). Не обнаружено достоверных корреляционных связей между прогностическим КВР, активностью ПсА, а также биомаркерами воспаления С-РБ, Фг и СОЭ.

Оценка взаимосвязи традиционных параметров КВР и показателя состояния степени сонной артерии показала, что с увеличением степени КВР сила связи возрастала (табл.16). Так, у больных ПсА с низким КВР были обнаружены корреляции толщины комплекса интима-медиа с возрастом, САД, концентрацией ОХС, Тг, ХС ЛНП, глюкозы и коэффициентом атеросклероза, при этом значения коэффициентов корреляции были в пределах 0,36-0,39. В то же время у больных со средним и высоким КВР были обнаружены связи всех вышеперечисленных показателей с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий, значения составили от 0,47 до 0,50.

Таблица 16

Взаимосвязь ТФ КВР и т-КИМ сонных артерий у больных с ПсА

Параметр Пациенты с низким КВР (п=46) Пациенты со средним и высоким КВР (п=84)

Я Р Я Р

Возраст 0,36 <0,001 0,50 <0,001

САД 0,38 0,002 0,47 <0,001

ОХС 0,36 <0,001 0,50 <0,001

Тг 0,38 <0,001 0,47 <0,001

хслнп 0,37 <0,001 0,48 <0,001

КА 0,39 0,002 0,46 0,024

Полученные данные об отсутствии взаимосвязи КВР с такими традиционными маркерами воспаления, как С-РБ и СОЭ, свидетельствуют, на наш взгляд, о необходимости поиска новых биологических критериев оценки КВР при ПсА с учетом патогенеза заболевания. Перспективными представляются исследования по оценке использования в качестве такого рода параметров иммунологических и реологических показателей, что подтвердили результаты дальнейших исследований.

Оценка взаимосвязи нарушений реологических свойств крови с иммунологическими параметрами, показателями активности воспалительного процесса и степенью КВР. Оценка связи показателя

времени образования линейных агрегатов эритроцитов 'Г, с различными клинико-лабораторными параметрами у больных ПсА показала наличие ряда достоверных связей, часть из них была умеренной силы (табл. 17). Так, была выявлена отрицательная корреляция уровня Ti с показателем активности заболевания DAS (R=-0,32), также с ИР (R=-0,25), ОЗП (R=-0,26), ОЗВ (R=-0,25), ОБП по ВАШ (R=-0,27). Также было установлено наличие отрицательных связей показателя Т, с ЧБС и ЧПС (соответственно R=-0,24 и -0,29). Если все вышеперечисленные корреляции были слабой силы, то с уровнями СОЭ, общего белка и фибриногена было выявлено наличие отрицательных связей умеренной силы для параметра Т| (соответственно, R=-0,34; -0,42; -0,49). Отметим также наличие отрицательной связи умеренной силы концентрации С-РБ с данным реологическим параметром (R=-0,34).

Таблица 17

Коэффициенты корреляции Спирмена (R) реологических параметров Т|

и Kt с клинико-лабораторными показателями у больных ПсА (п=130)

Параметры т, Kt

R Р R Р

Тг -0,22 0,012 - -

ХСЛВП 0,22 0,012 -0,31 <0,001

КА -0.20 0,024 0.24 0.006

Возраст -0.27 0,002 - -

Длительность ПсА -0,18 0,039 0,23 0,008

СОЭ -0,34 <0,001 0.35 <0.001

Общий белок -0,42 <0,001 0.55 <0,001

Фг -0,49 <0,001 0.55 <0.001

DAS -0,32 <0,001 0,32 <0.001

ИР -0,25 0.004 0.26 0,003

ОЗП -0,26 0,003 0.27 0,002

ОЗВ -0,25 0,004 0,22 0.013

ОБП -0,27 0,002 0,27 0.002

ЧБС -0,24 0,005 0.22 0,012

ЧПС -0,29 0.001 0.27 0,002

Т-КИМ сон. арт. -0,18 0,043 0,18 0,043

вч-СРБ -0.34 <0.001 0,41 <0.001

Исследование связи другого показателя Kt с показателями активности заболевания показало наличие достоверных положительных связей: с DAS (R=0,32), с ИР (R=0,26), ОЗП (R=0,27), ОЗВ (R=0,22) и ОБП (R=0,27) (табл.17). Примерно такой же силы были достоверные положительные корреляции параметра общей скорости образования АЭ с ЧБС и ЧПС (R=0,22 и 0,27 соответственно). Следует отметить, что как и параметр Т,, Kt имел наиболее выраженные связи с лабораторными показателями - были выявлены корреляции умеренной силы со значениями СОЭ (R=0,35), концентрацией общего белка (R=0,55), Фг (R=0,55), и СРБ (R=0,41).

Отмечена была и отрицательная связь умеренной силы параметра К* с концентрацией ОХС (Я=-0,31).

Оценка связи времени образования линейных агрегатов эритроцитов с уровнями цитокинов показала наличие обратных связей умеренной силы с концентрацией регулятора ангиогенеза СЭФР (11=-0,43), такой же силы была связь параметра Т) с уровнем противовоспалительного цитокинаИЛ-10 (11=-0,43), корреляция с уровнем провоспалительного цитокина ИЛ-6 была несколько меньше, но также умеренной силы (11=-0,38) (табл.18).

Таблица 18

Коэффициенты корреляции Спирмена (Я) реологических параметров Т1 и Ю

с концентрациями цитокинов у больных ПсА

Цитокины Т, Kt

R Р R Р

СЭФР -0,43 0,001 0,39 0,000

ИЛ-6 -0,38 0,002 0,33 0,002

ИЛ-10 -0,43 0,012 0,35 0,000

Изучение корреляции уровней цитокинов и общей скорости образования АЭ показало наличие прямых связей умеренной силы. Как видно из табл.18, значение Kt в наибольшей степени коррелировало с концентрацией СЭФР (R=0,39), несколько слабее - с ИЛ-10 (R=0,35) и с уровнем ИЛ-6 (R=0,33).

При оценке связи гем ореологических сдвигов с клинической активностью ПсА обнаружены значимые корреляции большинства параметров АЭ с индексом DAS: отрицательная корреляция с Т] (время образования линейных АЭ) (R=-0,32), прямые - с Ь5 (прочность самых крупных АЭ) (R=0,32) и Kt (общая скорость образования АЭ) (R=0,33). Кроме того, выявлены значимые корреляции всех показателей АЭ (Ti, Kt, I2 5, ß) с лабораторными маркерами воспаления: уровнем СРБ (R=-0,37/0,41/0,46/0,32), СОЭ (R=-0,34/0,35/0,42/0,26) и наиболее сильные - с концентрацией фибриногена (R=-0,55/0,55/0,49/0,32).

Следует отметить, что значимые корреляции также были найдены между индексом клинической активности ПсА DAS и биомаркерами воспаления уровнем СРБ (R=0,40) и Фг (R=-0,28).

Из рис.2 видно увеличение степени КВР в зависимости от повышения степени тяжести реологических нарушений. Наиболее высокий уровень относительного и прогностического КВР наблюдается при тяжелых нарушения суспензионной стабильности крови.

Зависимость абсолютного общего КВР от степени реотяжести

0 12 3

Степень тяжести реологических нарушений

Д Месйап I 125%-75% ~Т~ М1п-Мах

Рис.2. Зависимость абсолютного общего КВР от степени тяжести реологических нарушений (р Кр.-У.=0,012)

Изучение взаимосвязи показателей реологического состояния крови с уровнем абсолютного общего КВР у больных ПсА показало наличие слабой положительной связи со значением гематокрита (11=0,20) (табл.19). Обнаружены были значимые корреляции между скоростными параметрами АЭ и уровнем абсолютного общего КВР - отрицательная с Т, (Л=-0,32) и положительная с Ю (Я=0,31).

Таблица 19

Взаимосвязь клинико-лабораторных показателей с уровнем абсолютного

общего КВР у больных ПсА (п=130)

Показатели К Р

№ 0,20 0,024

т, -0,32 <0,001

К1 0,31 <0,001

СРБ 0,17 0,061

Фг 0,13 0,131

Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне лечения лефлуномидом. Изучение реологических свойств крови у больных ПсА, принимавших лефлуномид, продемонстрировало положительную динамику скоростных параметров АЭ Т, и Ю. Так, значение Т, до начала лечения составлявшее 5,2 с, спустя 2 мес. повысилось до 5,8 с, а затем еще через 2

мес. составило 5,95 с (рис.3). В момент окончания лечения, т. е. через 6 мес. значение этого показателя составило 6,32 с.

Начало 2 мес. 4 мес. 6 мес.

Начало 2 мес. 4 мес. 6 мес.

Рис.3. Динамика показателей АЭ на фоне лечения лефлуномидом в течение 6 мес: Тц Ю, 12)5, р (для всех р<0,05)

Оценка параметра К1 показала значимое уменьшение его величины в течение всего срока терапии лефлуномидом. Если к моменту начала лечения общая скорость образования АЭ составила 0,42 с'1, то через 2 и 4 мес. фиксировалась как 0,39 и 0,4 с"1 соответственно, а спустя 6 мес. - 0,37 с"1. Прием лефлуномида вызвал также значимое улучшение показателя прочности самых крупных АЭ 12 5. Наиболее устойчивым на фоне лечения оказался параметр гидродинамической прочности АЭ р, его изменения оказались не значимыми.

Оценка некоторых параметров клинической активности ПсА на фоне лечения лефлуномидом продемонстрировала существенное улучшение состояния больных. Так, уровни ЧБС и ЧПС до начала лечения составляли соответственно 15,5 и 14,5 (рис.4). Через 2 месяца после начала лечения было выявлено их выраженное (р<0,05) снижение. После окончания курса лечения (через 6 мес.) ЧБС и ЧПС достоверно снизились, составив, соответственно 5,1 и 3,8. Через 1 мес. после отмены препарата уровень ЧБС несколько возрос до 5,5, а значение ЧПС у больных с ПсА снизилось, составив 2. Оценка

динамики СОЭ не продемонстрировала положительной динамики данного показателя в процессе лечения, но на фоне терапии отмечалось значимое уменьшение концентрации С-РБ.

Начальная точка

Конечная точка

Начальная точка

Конечная точка

Начальная точка Начальная точка

Конечная точка Конечная точка

Рис.4. Динамика СОЭ, С-РБ, ЧБС и ЧПС на фоне лечения лефлуномидом

Таким образом, у больных ПсА на фоне лечения лефлуномидом 20 мг/ сутки в течение 6 мес. отмечено уменьшение клинической активности заболевания и нормализация реологических свойств крови в виде снижения общей скорости образования АЭ Ю и повышения времени образования линейных АЭ Ть Синхронная положительная динамика реологических и клинических параметров на фоне терапии свидетельствует о возможности использования реологических показателей как лабораторных индикаторов степени выраженности воспалительного процесса при ПсА.

Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне лечения адалимумабом. Оценка реологических свойств крови показала выраженную динамику клинических и реологических параметров у пациентов с ПсА, принимавших адалимумаб. Так, время образования линейных АЭ Т], составившее до начала лечения 5,99 с, спустя 4 недели достоверно (р<0,05), увеличилось до 8,8 с, а спустя 12 недель еще несколько увеличилось - до 9,2 с (рис.5). Значение показателя общей скорости образования агрегатов Ки

составлявшее до начала лечения 0,4 с"1, достоверно (р<0,05) уменьшилось почти вдвое (р<0,05), составив спустя 4 и 12 недель, соответственно 0,22 и 0,23 с"1. Также выраженной была динамика прочности самых крупных АЭ (ЬД уровень которой до начала лечения составил -8 %, а спустя 4 недели практически нормализовался, снизившись более чем в 3 раза (р<0,05) - до -26,5 %. Через 12 недель после начала лечения адалимумабом значение данного показателя у больных ПсА оставалось примерно на том же уровне -27,5 %.

Начало

4 недоли 12 недель

Начало 4 недели 12 недель

Рис.5. Динамика показателей АЭ на фоне лечения адалимумабом у больных ПсА (n=18): Tj, Kt, 125, Р (для всех р<0,05)

Оценка показателя общей тяжести реологических расстройств показала нормализацию основных реологических параметров у больных ПсА -наблюдалось существенное уменьшение показателя - со значения 1,62 до начала лечения до 0,25 спустя 4 недели после начала приема препарата, то есть более чем 6-кратное снижение. На этом уровне значение данного показателя оставалось и спустя 4 недели после начала лечения.

У больных, получавших адалимумаб, синхронно с нормализацией показателей реологических свойств крови существенно уменьшилась и активность заболевания. Так, уровни показателей PASI и BSA до лечения составляли 10,5 (7,2; 12,1) и 1,75 (1,0; 2,0) соответственно, через 4 нед. после

начала курса терапии их значения достоверно (р<0,05) уменьшились до 6,4 (2,8; 8,0) и 0,75 (0,15; 1,0) соответственно. Через 12 нед. от начала лечения АДА было отмечено выраженное снижение уровней PAS1 и BSA, которые составили 1,1 (0,4; 2,2) и 0 (0; 0,9) соответственно (р<0,05).

Значение индекса DAS до начала лечения составляло 4,8, а спустя 4 недели снизилось до 2,9. Через 12 недель от начала приема препарата его уровень составил 1,59. Уровень ЧБС, составлявший у больных ПсА 14,5, после начала лечения через 4 недели снизился почти в 3 раза - до 5,0, а затем, спустя 12 недель еще более чем в 3 раза - до 1,5 (табл.20). Значение показателя ЧПС, которое составило 11,0 до начала лечения, через 4 недели уменьшилось в 2 раза - до 5,5, а спустя 12 недель - до 1,0.

Таблица 20

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных ПсА при лечении

АДА (n=18), Me (Q25;Q75)

Показатели До лечения Срок после начала приема АДА

4 нед. 12 нед.

ЧБС 14,5 (9; 17) 5,0(2; 8)* 1,5(0; 4)*

ЧПС 11(8; 15) 5,5 (2; 8)* 1 (0; 2)*

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с уровнем до лечения

На фоне терапии АДА практически исчезли клинические признаки поражения энтезисов. При первичном осмотре энтезопатии были выявлены у 8 чел. Уровень LEI до лечения составлял 4,25 (0,45; 8,05), на 4 нед. терапии значение показателя достоверно (р<0,05) снизилось более чем в 2 раза - до 1,86 (0; 3,97), а спустя 12 нед. - еще в 5 раз и достигло уровня 0,38 (0; 0,89) (р<0,05). Было отмечено значимое улучшение функционального состояния больных: до начала лечения уровень индекса HAQ составил 1,125 (0,875; 1,500), снизившись достоверно (р<0,05) спустя 4 нед. до 0,375 (0,125; 0,625).

Результаты оценки на терапию по критериям ACR 20, 50 и 70 свидетельствовали, что через 4 нед. от начала лечения отсутствие ответа наблюдалось только в 1 случае (5,6 %), по критерию ACR 20 ответили более половины больных ПсА - 10 человек (55,6 %), соответственно по критериям ACR 50 и ACR 70 - 11,1% и 27,8% пациентов. Через 12 нед. ответ на лечение наблюдался у всех больных ПсА, при этом по критерию ACR 20 ответили 2 чел. (11,1%), а по критериям ACR 50 и ACR 70 - 33,3% и 55,6% пациентов соответственно.

Достоверного изменения уровня СОЭ в процессе лечения адалимумабом выявлено не было. В то же время оценка концентрации СРБ продемонстрировала значительное снижение выраженности воспалительного процесса (рис.6).

Начало 4 недели 12 недели

Начало 2 недели 6 недель

Рис.6. Динамика уровня С-РБ (мг/% и мг/мл соответственно) при лечении адалимумабом (п=18)

Оценка концентрации С-РБ, определенная высокочувствительным методом, в процессе терапии адалимумабом также свидетельствовала о существенном уменьшении выраженности воспалительного процесса.

Лечение сопровождалось изменениями липидного состава крови: наблюдалось увеличение уровней ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП уже к 4 неделе терапии: с 4,9 (4,1; 5,8) ммоль/л до 5,5 (4,9; 6,0) ммоль/л (р<0,05), с 3,11(2,7;4,1) ммоль/л до 3,66 (3,2;3,8), (р<0,05) и с 1,26 (1,1;1,5) ммоль/л до 1,32 (1,2; 1,45) (р<0,05) соответственно. Достигнутые уровни липидов сохранялись до 12 недели. Было выявлено также повышение уровня Тг с 0,85 (0,75; 1,26) ммоль/л до 1,09 (0,94; 1,43) ммоль/л к 12 неделе (р<0,05). Значение КА практически не изменилось в течение всего срока терапии, составив 2,6 (2,3;3,6) в начале лечения и 3,16 (2,3;3,6) к 12 неделе.

Установлено, что изменения реологических свойств крови и клинико-лабораторных показателей сопровождались и уменьшением толщины структурных компонентов сосудистой стенки у больных ПсА на фоне лечения адалимумабом. Как видно из рис.7, если до начала лечения средняя и максимальная величины комплекса интима-медиа сосудистой стенки сонной артерии составили у пациентов, соответственно 0,78 и 0,95 мм, то после окончания курса лечения средняя толщина комплекса интима-медиа составила 0,69 мм, а максимальная - снизилась до 0,8 мм.

1,1

1.0

0,9

г

2

ск 0,8

о

«

X

о

о

£ 0,7

х

0,в 0,5 0,4

Рис.7 Динамика толщины сосудистой стенки сонной артерии у больных ПсА (п=18) при лечении адалимумабом

Сравнительная оценка других показателей состояния сосудистой стенки показала их нормализацию: если до лечения скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) составляла 9,9 м/с, то по окончании курса лечения значение этого показателя у больных ПсА значимо снизилось до 9,2 м/с (р<0,05) (табл.21). Более выраженным было снижение значения ИО, который до начала лечения составлял 69,5 (58,0; 74,0) %, а спустя 12 недель после приема адалимумаба достоверно (р<0,05) снизился до 49,5 (44,0; 64,0) %.

Таблица 21

Динамика параметров АР у больных ПсА на фоне лечении АДА,

Ме (025;075) (п=17)

Показатели До лечения Через 12 недель р (М-\У)

СРПВ, м/с 9,9 (7,7; 17,7) 9,2 (7,4; 10,6)* <0.05

ИО, % 69,5 (58,0; 74,0) 49,5 (44,0; 64,0)* <0.05

ИРГ, м/с 7,5 (6,3;11,1) 8,6 (6,3; 11) н. 3.

Заключение. Результаты проведенных исследований позволили нам предположить, что реологические нарушения являются важнейшим звеном ряда патофизиологических процессов (общее и тканевое воспаление, неоангиогенез), развивающихся при ПсА, которые, в конечном итоге, реализуются в виде особенностей клинических проявлений и течения заболевания, деструкции суставов, повышения риска кардиоваскулярной смертности.

□ Медиана 25%-75Уо Квартили ЗП Минимум-Максимум

Кр. Уилкоксона р=0,0019

12 недель

Предполагаемые механизмы повышения КВР при ПсА представлены

на рис.8.

Эритроиитариый фактор Нарушения иммунологического гомеостаза и воспаление Днслипидемия Структурные изменения сосудов

- изменения липидного - воспаление - повышение - утолщение интимо-

спектра мембран - повышение концентраций медиального сегмента

эритроцитов продукции холестерина и - ремоделирование

- нарушения эластических цитокинов липопротеидов артерий

свойств мембран - изменение - отложение - уменьшение

эритроцитов белкового липидов в внутреннего

- активация процессов состава плазмы стенках сосудов диаметра сосудов

перекисного окисления - накопление - повышение жесткости

липидов крупнодисперсных сосудов

- ослабление системы патологических - дисфункция эндотелия

антиоксидантной защиты белков и продуктов

в эритроцитах распада в плазме

- снижение крови

поверхностного заряда

эритроцитов

- увеличение прочности

эритроцитарных

агрегатов

- выделение

виутриэритроцитарного

АДФ

- гемолиз

-тромбоцитарная

агрегация

X 1_

Нарушения скорости кровотока в микрососудах

ХРОНИЧЕСКАЯ ГИПОКСИЯ ТКАНЕЙ

СИСТЕЛ1НЫЕ II ОРГАННЫЕ НАРУШЕНИЯ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ РАЗВИТИЯ ССЗ

Рис.8 Этиопатогенетические факторы повышения уровня КВР у больных ПсА

Полученные данные позволяют, с одной стороны, использовать реологические, иммунологические и биохимические параметры для оценки выраженности воспаления и дислипидемии, с другой - в качестве потенциальных биомаркеров атерогенеза при ПсА, а также наметить основные направления снижения КВР при этом заболевании (рис.9).

Результаты проведенного исследования ряда лекарственных средств у наших больных подтвердили эффективность первых двух (левые колонки на рис.9) направлений снижения КВР при ПсА. Что же касается двух других способов воздействия - коррекция дислипидемии и блокада неоангиогенеза -пока возможность их использования представляется гипотетической, которая, с нашей точки зрения, в ближайшие годы будет реализована, поскольку сейчас налицо все теоретические предпосылки к активному изучению и внедрению в практику этих лечебных мероприятий.

Воздействие на реологические свойства крови Снижепие активности воспалительных процессов Коррекция дислииидемических изменений Воздействие на ангиогенез

- нормализация состояния эритроцитарной мембраны - улучшение деформируемости эритроцитов - улучшение агрегации эритроцитов - иммуномодулирующие влияния: блокада провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, -антипролиферативное действие - снижение уровня ОХС, ЛП в плазме крови, в частности применением статинов - блокирование активности сосудистых факторов роста, ряда цитокинов (СЭФР, ФНО) - блокирование процессов ангиогенеза

Уменьшение выраженности Снижение

клинико-лабораторных КВР

проявлений ПсА

Рис.9. Основные направления лечебных воздействий, направленные на снижение уровня кардиоваскулярного риска у больных псориатическим артритом

В нашем исследовании при оценке патогенетических подходов к снижению уровня КВР у больных ПсА были использованы различные лекарственные средства - лефлуномид и адалимумаб.

Наиболее эффективным, по нашему мнению, было применение ГИБП адалимумаба, который представляет собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа. Следует отметить, что в настоящее время

ФНО-а рассматривается не только как важный медиатор деструкции суставов при ревматических заболеваниях, но и в качестве фактора, усиливающего процессы воспаления в артериальной стенке. По данным экспериментальных исследований, внутриартериальное введение ФНО-а вызывает развитие локального сосудистого воспаления, приводящего к нарушению эндотелий-зависимой вазодилятации [ВЬизИап М. Й а!., 1999].

Этот факт позволяет выдвинуть гипотезу о взаимосвязи между концентрацией иммунологических медиаторов воспаления и состоянием сосудов микроциркуляторного русла при ПсА. Действительно, одним из основных патогенетических механизмов псориаза и ПсА являются специфические изменения стенок микрососудов и ранняя активация процессов неоангиогенеза, приводящая к возникновению незрелых сосудов в коже и синовии (Реагоп и. й а1., 2003]. На ранних стадиях ПсА в синовиальной жидкости увеличивается содержание сосудистых факторов роста, повышенная экспрессия ангиопоэтина обнаруживается в периваскулярных зонах не только синовии, но и в псориатических бляшках [МагкИаш Т. й а1., 2003]. Возможно, подобные механизмы лежат в основе структурных изменений стенок магистральных артерий, приводя при длительно текущем воспалении в конечном счете к ускоренному атерогенезу и повышению риска развития КВЗ при ПсА.

Проведенные нами исследования позволили патогенетически обосновать основные принципы системы лечебно-диагностических и профилактических мероприятий, направленных на снижение кардиоваскулярного риска у больных псориатическим артритом. В рамках этой системы коррекция гемореологических нарушений представляется важнейшей и неотложной задачей, входящей в комплекс методов диагностики и лечения данной патологии.

ВЫВОДЫ

1. При ревматических заболеваниях (псориатический артрит, ревматоидный артрит, системная склеродермия) выявлены нарушения реологических свойств крови, которые характеризуются повышением гидродинамической прочности агрегатов эритроцитов, уменьшением времени образования линейных агрегатов и увеличением прочности крупных агрегатов эритроцитов. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови по показателю прочности агрегатов эритроцитов р (р<0,005) наблюдаются у больных ПсА с остеолизом и ишемическим некрозом по сравнению с пациентами без указанных клинических проявлений.

2. В группе больных преимущественно с активным и умеренно активным ПсА выявлены достоверные корреляции между показателями агрегации эритроцитов [Т,, Ю, 12.5, Р] и индексом ОАБ (Я=-0,32/0,32/0,33/0,25, р<0,001), СРБ (Л=-0,37/0,41/0,46/0,32) и фибриногеном (Я=-0,55/0,55/0,49/0,32, р<0,001).

3. У больных ПсА обнаружена корреляционная связь между параметрами клинико-лабораторной активности заболевания, агрегацией эритроцитов и увеличением концентраций в сыворотке крови провоспалительного медиатора ИЛ-6, медиатора неоангиогенеза СЭФР, а также регуляторного цитокина с противовоспалительным действием ИЛ-10, что подтверждает иммуновоспалительный механизм нарушения реологических свойств крови при этом заболевании (ИЛ-6/ИЛ-10/СЭФР и Ti R=-0,43/-0,38/-0,43; ИЛ-6/ИЛ-10/СЭФР и Kt R=0,39/0,33/0,35; ИЛ-6/ИЛ-10/СЭФР и DAS R=0,27/0,31/0,35; ИЛ-6/ИЛ-10 и С-РБ R=0,41/0,28).

4. При ПсА обнаружено накопление основных традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у 79,2 % больных найдено повышение уровня ХС ЛНП, у 65,4% - ОХС, у 59,2% - КА, у 7,7 % - триглицеридов, у 14,6 % - увеличение САД, более, чем у половины (63,1%) - повышение индекса массы тела.

5. Суммарный 10-летний риск развития ИБС у больных ПсА составил в среднем 4 % (7 % у мужчин, 3 % у женщин), 10-летний риск развития сердечно-сосудистых катастроф-2% (5% и 2% соответственно). У 41,5 % больных ПсА без клинических признаков атеросклероза выявлен относительный риск развития ИБС средней и выше средней степени: риск средней степени - у 7,7 % больных, выше средней - у 23,1 %, высокой степени - у 10,7 % пациентов. В 25,4 % случаев у больных ПсА отмечался средний и высокий уровень 10-летнего риска смерти от ССЗ, обусловленных атеросклерозом, по европейской шкале SCORE.

6. При ПсА обнаружена прямая взаимосвязь кардиоваскулярного риска с уровнем триглицеридов, ХС ЛНП, ИМТ, толщиной комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий, длительностью Пс у женщин и ПсА у мужчин, а также показателями агрегации эритроцитов Ti (R=-0,31) и Kt (R=0,35). Наличие устойчивых корреляционных связей между клинико-лабораторными параметрами активности ПсА, состоянием агрегации эритроцитов и уровнем КВР свидетельствует о возможности использования реологических параметров как в качестве биомаркеров воспаления, так и показателей уровня КВР при этом заболевании.

7. У 61% пациентов с ПсА без клинических признаков сердечнососудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, наблюдалось субклиническое атеросклеротическое поражение сосудистой стенки в виде утолщения комплекса интима-медиа общих сонных артерий. Выявлена прямая корреляционная связь между толщиной комплекса интима-медиа этих сосудов как с традиционными факторами КВР - возраст (R=0,53), уровень триглицеридов (R=0,33), САД (R=0,40), ОХС (R=0,48), ХС ЛНП (R=0,41), соотношение про- и противоатерогенных липидов - КА (R=0,33), индекс массы тела (R=0,40), так и с параметрами агрегации эритроцитов, больше выраженное у женщин - Т, (R=-0,27), Kt (R=0,29) и I2,s (R=0,22).

8. Выявленные признаки субклинического атеросклероза у больных ПсА в сочетании с увеличением концентрации иммунологических

медиаторов воспаления (ИЛ-6) и неоангиогенеза (СЭФР), агрегации эритроцитов и дислипидемией согласуются с положениями гипотезы об участии этих факторов в развитии структурных изменений стенки магистральных артерий при ПсА.

9. У больных с умеренной и высокой активностью ПсА терапия базисным противовоспалительным препаратом лефлуномидом приводит к уменьшению выраженности клинико-лабораторных признаков заболевания и к улучшению реологических свойств крови. Применение генно-инженерного биологического препарата адалимумаб (ингибитора ФНО-а) способствует наряду со снижением клинической активности ПсА и нормализацией реологических свойств крови улучшению состояния сосудистой стенки крупных артерий, уменьшению средней и максимальной толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий и повышению эластичности крупных и мелких артерий.

10. Агрегометрия крови в соосно-цилиндрическом эритроагрегометре методом регистрации интенсивности обратного светорассеяния позволяет измерить стандартные количественные величины, характеризующие процесс агрегации и дезагрегации эритроцитов, и использовать данный метод для диагностики реологических нарушений в клинической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ПсА рекомендуется выполнять скрининг традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (возраст, пол, уровень общего холестерина, глюкозы, ХС ЛВП, САД, курение), оценку уровня триглицеридов крови, индекса массы тела, а также факторов КВР, связанных с воспалением - показателей реологических свойств крови, концентраций в сыворотке крови иммунологических медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10) и неоангиогенеза (СЭФР) для своевременного проведения профилактических мероприятий, направленных на снижение кардиоваскулярного риска при этом заболевании.

2. В качестве маркеров субклинического атеросклероза у больных ПсА необходимо использовать структурные характеристики сонных артерий (толщину комплекса интима-медиа) и показатели агрегации эритроцитов. Для оценки состояния агрегации эритроцитов рекомендуется использовать классификацию, которая позволяет оценить степени тяжести реологических нарушений в клинике.

3. Больным ПсА с целью снижения активности заболевания и нормализации реологических свойств крови рекомендуется применять лекарственные средства, которые блокируют фактор некроза опухоли альфа (адалимумаб) и оказывают антипролиферативное и иммуносупрессивное действие (лефлуномид). Адекватный контроль за воспалением при ПсА является мерой профилактики и уменьшения КВР при данном заболевании.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Насонова В.А., Коротаева Т.А. Синдром Розенталя (Гемофилия С) у больного псориатическим артритом (ПА). Клиническое наблюдение // Терапевтический Архив. - 1997. - № 5. - С.77-78.

2. Коротаева Т.В., Фирсов H.H., Вышлова М.А. Гиперагрегационный синдром как фактор риска остеолиза у больных псориатическим артритом // Российская Ревматология. - 1999. - № 4. -С.29-33.

3. Коротаева Т.В., Фирсов H.H., Вышлова М.А. Гиперагрегационный синдром при остеолитической форме псориатического артрита (ПсА) // Терапевтический Архив. - 2000. - № 5. -С. 53-57.

4. Коротаева Т.В., Фирсов H.H., Окина О.И.. Возможные корреляции между концентрацией селена в сыворотке крови и реологическими свойствами крови у больных псориатическим артритом (ПА) // Научно - Практическая Ревматология. - 2001. - № 4. - С.27-31.

5. Ипатова О.М., Насонов Е.Л., Коротаева Т.В. и др. Гемореологическая и клиническая эффективность нового фосфолипидного гепатопротекторного препарата Фосфоглив у больных Псориатическим артритом (ПА) // Биомедицинская химия. - 2003. Т.49, Вып. 5. - С.484-487.

6. Коротаева Т.В., Насонов Е.Л., Ипатова О.М. и др. Применение фосфолипидного гепатопротекторного препарата Фосфоглив у больных Псориатическим артритом (ПА) (предварительные результаты) // Научно-практическая ревматология. -2004. - № 3. - С.40-45.

7. Пчелинцева А.О., Коротаева Т.В., Корсакова ЮЛ. и др. Результаты применения Лефлуномида при Псориатическом артрите (ПсА) // Терапевтический Архив. - 2007,8 (79), 22-27.

8. Логинова Е.Ю., Коротаева Т.В. Ранний псориатический артрит // Научно-Практическая Ревматология. - 2008. - № 6. - С.47-55.

9. Новикова Д.С., Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца при Псориатическом артрите // Терапевтический Архив. - 2009. - № 6. - С.47-52.

10. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Мач Э.С. и др. Оценка влияния традиционных факторов кардиоваскулярного риска и воспаления на структурные характеристики артериальной стенки при псориатическом артрите // Научно-практическая ревматология. - 2009. -№ 4. - С.20-25.

11. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Новикова Д.С. и др. Реологические свойства крови как маркер воспаления и кардиоваскулярного риска при псориатическом артрите // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 5. - С.13-17.

12. Коротаева Т.В., Насонов ЕЛ. Стандарты терапии Псориатического артрита // Научно-практическая ревматология. - 2009.

- № 3. - С.29-38.

13. Коротаева Т. В. Этенерцепт (Эмбрел) в лечении псориатического артрита // Научно-практическая ревматология. - 2009.

- №6. - С.66-70.

14. Логинова Е. Ю., Коротаева Т. В., Климова Н. В. и др. Первые отечественный опыт применения адалимумаба при псориатическом артрите// Научно-практическая ревматология. - 2010.- №3. - С.83-87.

15. Коротаева Т. В, Логинова Е. Ю., Новикова Д. С. и соавт. Влияние ингибитора фактора некроза опухоли-альфа на клиническую активность, реологические свойства крови и состояние артериальной стенки при псориатическом артрите // Научно-практическая ревматология. - 2010. - №3. - С.36-41.

16. Коротаева Т.В., Фирсов Н.Н., Мач Э.С. и др. Нарушения микроциркуляции при псориатическом артрите // Терапевтический Архив. -1991. - № 5. - С.78-82.

17. Firsov N.N., Burdeiny А.Р., Korotaeva T.V. Rheological properties of psoriatic arthritis (PA) patients blood // 12th Europen Congress of Rheumatology. - Budapest, Hungary, 30 June -6 July, 1991. - P. 315.

18. Насонова B.A., Бурдейный А.П., Коротаева T.B. Липостабил при псориатическом артрите // «Эссенциальные» фосфолипиды. Липостабил. Мат. Науч. Конфер. - М., 1992. - С.96-102.

19. Korotaeva T.V., Firsov N.N., Losiev G.M. et al. Plasma Hyperviscosity Syndrome (PHVS) in patient with Psoriatic Arthritis (PA). Case Report. First International and Eighth Europen Conference on Clinical Hemorheology. - Vienna, July 5-8,1993. -P.34.

20. Korotaeva T.V., Bjelle A., Firsov N.N. et al. Clinical application of the measurement of spontaneous erythrocyte aggregation and disaggregation. A pilot study // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 1998. - № 18.- C.87-97.

21. Коротаева T.B., Фирсов H.H., Вышлова M.A. Классификация тяжести реологических нарушений // Реологические исследования в медицине. - 2000. - Вып.2. - С. 136-141.

22. Фирсов Н.Н., Бьелле А., Коротаева Т.В. Влияние пола, возраста, концентрации иммуноглобулинов и фибриногена на агрегацию эритроцитов у здоровых доноров при стандартном и нативном гематокрите. Стандартизация показателей // Тромбоз, Гемостаз и Реология. - 2001. - № 2(6). - С.33-35.

23. Коротаева Т.В., Фирсов Н.Н. Спонтанная агрегация эритроцитов у больных остеолитической формой псориатического артрита (ПА) // Мат. 3 Международной Конференции по Гемореологии. - Ярославль, 2001.-С.28.

24. Насонов Е.Л., Фирсов Н.Н., Коротаева Т.В. Проблема нарушений реологических свойств крови при ревматических заболеваниях //

Мат. 4 Международной Конференции по гемореологии. - Ярославль. 2003. -С.72.

25. Коротаева Т.В., Мач Э.С., Фирсов Н.Н. Нарушения микроциркуляции и реологические свойства крови при псориатическом артрите (ПА) // Мат. 4 Международной Конференции по гемореологии. -Ярославль, 2003.-С.127.

26. Badokin V.V., Ко rota с va T.V., Kotelnicova G.P. Echocardiography in patients with psoriatic arthritis (PA) // Annual European Congress of iheumatology: Abstracts.-Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. - Vol. 62. - Suppl. I. - P. 240.

27. Korotaeva T.V., Firsov N.N., Ocina O.I. Serum selenium concentration and rheological properties of blood in psoriatic arthritis (PsA) patients (pts) // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2003. - Vol. 62. - Suppl. I. - P. 472.

28. Насонов Е.Л., Фирсов H.H., Коротаева T.B. и др. Проблема изменения реологических свойств крови при ревматических заболеваниях // Материалы 4 Международной Конференции по Гемореологии. - Ярославль, 2003. - С.72.

29. Коротаева Т.В., Мач Э.С., Фирсов Н.Н. и др. Изменение периферического кровообращения и реологических свойств крови при псориатическом артрите (ПА) // Материалы 4 Международной Конференции по Гемореологии. - Ярославль, 2003. - С. 127.

30. Коротаева Т.В., Фирсов Н.Н., Насонов E.JI. и др. Влияние эссенциальных фосфолипидов на агрегацию эритроцитов у больных Псориатическим артритом (ПА) // Реологическое общество им. Г.В. Виноградова, 22 Симпозиум по Гемореологии. Тез. докл. - Валдай, 2004. -С.76.

31. Korotaeva Т. V., N. N. Firsov, Vjshlova М. A. The hyperaggregation syndrom in Psoriatic Arthritis patients (PsA pts) with bone damage (osteolysis and osteonecrosis) // Annual European Congress of riieumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2004. - Vol. 63. - Suppl. III. - P.398.

32. Korotaeva T.V., Nasonov E.L., Firsov N.N. Red blood cells aggregation (RBCA) in the patients (pts) with Psoriatic Arthritis (PsA), Rheumatoid Arthritis (RA), Systemic Scleroderma (SSD) // The 12th International Congress of Biorheology & The 5th International Conference on Clinical Hemorheology, 30 May-5 June, 2005. - Chongqing, 2005. - P.52.

33. Коротаева T.B., Мач Э.С., Насонов E.JI. и др. Сравнительный анализ показателей агрегации эритроцитов (АЭ) и атерогенного риска у мужчин и женщин с псориатическим артритом // Материалы 5 Международной Конференции «Гемореология в микро- и макрциркуляции». - Ярославль, 2005.-С.46.

34. Агеева Н.В., Пантаева Н.М., Коротаева Т.В. и др. Гемореологические проблемы плазмафереза // Материалы 5 Международной Конференции «Гемореология в микро-и макроциркуляции». - Ярославль, 2005. - С.42.

35. Коротаева Т.В., Насонов E.J1., Фирсов Н.Н. Состояние агрегации эритроцитов (АЭ) и липидный профиль (ЛП) у больных псориатическим артритом (ПА) // Мат. тезисов 4 Съезда ревматологов России. - Казань, 2005. - С.248.

36. Шульман З.П., Коротаева Т.В., Климова Н.В. и др. Возможность применения обобщенного закона Шульмана для описания кривой течения синовиальной жидкости // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2007. - № 1 (29).-С. 41-4.

37. Коротаева Т.В. Адалимумаб - новые возможности терапии Псориатического артрита (ПсА) // Клиническая фармакология и терапия. -2007. - С.78-80.

38. Коротаева Т.В. Лефлуномид в терапии Псориатического артрита (ПсА) // Фарматека. - 2007. - № 6. - С.24-28.

39. Коротаева Т.В. Методы оценки активности Псориатического артрита (ПсА) и критерии ответа на терапию // «Международные индексы оценки активности, функционального статуса и качества жизни больных ревматическими заболеваниями». - М., 2007. - С.51-54.

40. Korotaeva T.V., Firsov N.N. Erythrocytes Aggregation in Healthy Donors at Native and Standart Hematocrit: The Influence of Sex, Age, Immunoglobulins and Fibrinogen Concentrations. Standartization of Parameters // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2007. - Vol.4 (36). - P.335-344.

41. Коротаева T.B., Мач Э.С. Оценка противовоспалительной и гемореологической эффективности препарата лефлуномид (ЛФ) при Псориатическом артрите (ПсА) // Материалы 6 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)». - Ярославль, 2007. - С. 53.

42. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю. Взаимосвязь между показателями агрегации эритроцитов (АЭ), белками острой фазы и клинической активностью заболевания при Псориатическом артрите (ПсА) // Материалы 6 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)». - Ярославль, 2007.-С.37.

43. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю. Анализ показателей агрегации эритроцитов (АЭ), активности заболевания, hs-СРБ, атерогенных липидов и кардиоваскулярного риска (КВР) в зависимости от пола при Псориатическом артрите (ПсА) // Материалы 6 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)». - Ярославль, 2007. - С. 38.

44. Korotaeva T.V., Alekperov R.T., Loginova E.Y. et al. Red blood cells aggregation and nailfold capillary morphology in psoriatic arthritis patients with osteolysis// Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67. - Suppl. II. - P. 528.

45. Novikova D.S., Korotaeva T.V., E. Y. Loginova E.Y. et al. Heart rate variability in psoriatic arthtritis patients // Annual European Congress of rheumatology:

Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67. - Suppl. II. - P. 529.

46. Korotaeva T.V., Loginova E.Y., Esakova K.V. et al. Increase of red blood cell aggregation as a biomarker of disease activity in psoriatic arthritis// Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67. - Suppl. II. - P. 628.

47. Korotaeva T.V., Novikova D.S., Loginova E.Y. et al. Rheological properties of blood and heart rate variability in psoriatic arthtritis //Annual European Congress ofiheumatology: Abstracts.-Annals of the Rheumatic Diseases. - 2008. - Vol. 67. - Suppl. II. - P. 628.

48. Коротаева T.B., Логинова Е.Ю., Есакова K.B. и др. Гиперагрегация эритроцитов как маркер воспаления при Псориатическом артрите (ПсА) // Мат. 24 Симпозиума по Реологии Реологического Общества им. Г.В. Виноградова. - Карачарово, 2008. - С. 67.

49. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Есакова К.В. и др. Кардиоваскулярный (атерогенный) риск и его связь с показателями реологии крови и толщиной комплекса интима-медиа магистральных артерий при псориатическом артрите (ПсА) // Мат. 24 Симпозиума по Реологии Реологического Общества им. Г.В. Виноградова. - Карачарово, 2008. - С. 68.

50. Есакова К.В., Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю. и др. Гемореологические и клинические эффекты эссенциальных фосфолипидов (препарат Фосфоглив) у больных с Псориатическим артритом (ПсА) // Мат. 24 Симпозиума по Реологии Реологического Общества им. Г. В. Виноградова 3-7 июня 2008 г. - Карачарово, 2008. - С.49.

51. Климова Н.В., Коротаева Т.В., Есакова К.В. и др. Корреляционные соотношения между белками плазмы и показателями агрегационного состояния крови у мужчин и женщин при псориатическом артрите (ПсА) // Тез. мат. 24 Симпозиума по Реологии Реологического Общества им. Г. В. Виноградова, 3-7 июня 2008 г. - Карачарово,2008. - С.62.

52. Фирсов Н.Н., Коротаева Т.В., Климова Н.В. и др. Зависит ли периферический кровоток от реологических свойств крови? // Мат. 24 Симпозиума по Реологии Реологического Общества им. Г. В. Виноградова, 37 июня 2008 г. - Карачарово, 2008. - С. 6.

53. Коротаева Т.В. Современные возможности терапии Псориатического артрита (ПсА) // Современная ревматология. - 2008. - № 2. -С.13-19.

54. Псориатический артрит / Коротаева Т.В. // Ревматология: Национальное руководство / под. ред. Е.Л Насонова, В.А. Насоновой - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2008. - С.355-367.

55. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Мач Э.С. и др. Агрегация эритроцитов как маркер субклинического атеросклероза при Псориатическом артрите // Сб. Мат. 5 Съезда Ревматологов России. - М., 2009. - С.56.

56. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Есакова К.В. и др. Состояние агрегации эритроцитов и активность периферического артрита при

Псориатическом артрите // Сб. Мат. 5 Съезда Ревматологов России. - М., 2009. - С.57.

57. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Мач Э.С. и др. Реологические свойства крови как маркер воспаления и атерогенеза при Псориатическом артрите // 4 Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). - М„ 2009. - С.75.

58. Korotaeva T.V., Loginova E.Y., Novikova D.S. et al. Disease duration of psoriatic arthritis, increase of red blood cell aggregation and inflammation are risks factor for increased carotid intima-media thickness//Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. -2009. - Vol. 68. - Suppl. 3. - P. 662.

59. Коротаева T.B., Климова H.B., Мач Э.С. и др. Анализ степени зависимость периферического кровотока от микрореологических свойств крови // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 1 (37). - С.69-73.

60. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Новикова Д.С. и др. Суспензионная стабильность крови как биомаркер воспаления и кардиоваскулярного риска при псориатическом артрите // Материалы 7 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)». - Ярославль, 2009. - С. 120.

61. Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Новикова Д.С. и др. Влияние адалимумаба (ингибитор фактора некроза опухоли-a) на толщину комплекса интима-медиа общих сонных артерий и микрореологические параметры крови у больных псориатическим артритом // Материалы 7 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)». - Ярославль, 2009. - С.121.

62. Фирсов Н.Н., Коротаева Т.В., Климова Н.В. и др. Взаимосвязь между показателями микрореологии крови и периферическим кровообращением при псориатическом артрите // Материалы 7 Международной Конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)». - Ярославль, 2009. - С.137.

63. Korotaeva T.V., Loginova E.Y., Novikova D.S. et al. Rheological properties of blood as marker of inflammation and cardiovascular risk in psoriatic arthritis // 2nd World Psoriasis& Psoriatic Arthritis Conference 2009, «Psoriasis-Skin and Beyond». - Stockholm, 2009. - P. 12 (Abstr.38).

64. Novikova D.S., Korotaeva T.V., Loginova E.Y. et al. Disease duration of psoriatic arthritis is an important risk factor for reduced heart rate variability // 2nd World Psoriasis& Psoriatic Arthritis Conference 2009, «Psoriasis-Skin and Beyond». - Stockholm, 2009. - P. 15 (Abstr. 47).

65. Korotaeva T.V., Loginova E.Y., Novikova D.S. et al. Effect of anti -Tumor Necrosis Factor -a treatment on the arterial stiffness, carotid intima-media thickness and rheological parameters of blood in active psoriatic arthritis // ACR/ARHP Annual Scientific Meeting: Abstracts. - Arthritis&Rheumatism. -2009. - Vol. 60. - Suppl. - №10. - S198.

66. Псориатический артрит / Коротаева Т.В. // Ревматология: Клинические рекомендации / под. ред. акад. Е. Л. Насонова.- 2-е изд., испр. и доп.- М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010. - С.297-304.

67. Патент на изобретение № 2330664 «Лекарственный препарат и споооб лечения ревматических заболеваний», приоритет изобретения 26 апреля 2006 г.

68. Korotaeva Т. V., Loginova Е. Y., Novikova D. S. Short-Term anti-Tumor Necrosis Factor-a treatment improves disease activity, ideological properties of blood and arterial stiflness in psoriatic arthritis // Annual European Congress of itieumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. - 2010. - Vol. 69. - Suppl. 3. - P.700.

69. Novikova D. S., Korotaeva Т. V., Loginova E. Y. A Comparative study of artherial stiffness and heart rate variability in psoriatic arthritis // Annual European Congress of rheumatology: Abstracts. - Annals of the Rheumatic Diseases. -2010. - Vol. 69. - Suppl. 3. - P.581

Список используемых сокращений:

АГ - артериальная гипертензия АДА - адалимумаб АР - артериальная ригидность АЭ - агрегация эритроцитов

БПВП - базисные противовоспалительные препараты

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ГИБП - генно-инженерный биологический препарат

ДЛП - дислипопротеинемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИН - ишемический некроз

ИО - индекс отражения

ИР - индекс Ричи

ИРГ - индекс ригидности

КА - коэффициент атерогенности

КВР - кардиоваскулярный риск

КИМ - комплекс интима-медиа

ОБП - оценка болезни пациентом

ОЗВ - оценка заболевания врачом

ОсЛ - остеолиз

ОХС - общий холестерин

Пс - псориаз

ПсА - псориатический артрит

РА - ревматоидный артрит

РЗ - ревматические заболевания

САД - систолическое артериальное давление

С-РБ - С-реактивныЙ белок

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ССД - системная склеродермия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СЭФР - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Тг - триглицериды

Фг - фибриноген

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа ХС ЛВП - липопротеиды высокой плотности ХС ЛНП - липопротеиды низкой плотности ЧБС - число болезненных суставов ЧПС - число припухших суставов На - гематокрит ^ - иммуноглобулин УУ - уаяа уавогиш

Кл (с-1) - общая скорость образования агрегатов эритроцитов Т! (с) - время образования линейных агрегатов эритроцитов; 12 5 (%) - прочность самых крупных агрегатов эритроцитов; Р (с-') - гидродинамическая прочность агрегатов эритроцитов.

Псориатический артрит (ПсА) - хроническое, воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, обычно ассоциированное с псориазом, относящееся к группе серонегативных спондилоартритов. ПсА характеризуется хроническим прогрессирующим течением, приводит к эрозированию суставных поверхностей, множественному внутрисуставному остеолизу, анкилозированию суставов, сакроилииту и спондилиту, а также сопоровождается системными нарушениями [Ревматология: Национальное руководство/ под. ред. Е. JI Насонова, 2008; Gladman D. et al., 2002; Toussirot E., Wendling D. et al., 2005].

В последние годы наряду с ростом заболеваемости ПсА отмечается увеличение числа случаев его тяжелого течения, что приводит к значительному снижению качества жизни, потере трудоспособности и ранней инвалидизации больных [Молочков В. А. и др., 2007; Kane М. et al., 2003]. Другой серьезной тенденцией является, увеличение риска смертности среди этой категории больных. При ПсА выявлено повышение стандартного показателя смертности по сравнению с популяционными показателями на 65 % у мужчин и на 59 % у женщин, при этом установлено, что основными причинами летальных исходов (36,2 %) являются сердечно-сосудистые расстройства и заболевания органов дыхания (21,3 %) [Wong К. et al., 1997].

К факторам неблагоприятного прогноза и повышения риска смертности при ПсА относят увеличение СОЭ более 15 мм/ч, развитие полиартрита (поражение более 5 суставов), наличие рентгенологических признаков деструкции в суставах, а также потребность в применении активной терапии на начальных этапах заболевания [Gladman D. D. et al. , 1998]. В настоящее время в исследованиях на крупных выборках больных ПсА (более 3000 человек) показано повышенное по сравнению с популяцией распространение атеросклероза - в 1,4 раза, ИБС - в 1,3' раза, заболеваний, связанных с нарушением периферического кровообращения — в 1,6 раза, сахарного диабета 2 типа - в 1,5 раза, гиперлипидемии - в 1,2 раза, артериальной гипертензии - в 1,3 раза [Han С. et al., 2006]. Среди факторов риска развития кардиоваскулярных заболеваний выделяют принадлежность к женскому полу, повышение уровня глюкозы и липидов крови и наличие псориаза [Gladman D. et al., 2008]. В то же время отмечено, что при активном ПсА концентрации общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, напротив, снижаются, а распространенность традиционных факторов кардиоваскулярного риска (КВР) (дислипидемия, курение, артериальная гипертензия), кроме индекса массы тела, не отличалась от сопоставимого по возрасту контроля [Jones S. M. et al., 2000; Kimhi О. et al., 2007].

Показано, что y больных ПсА имеют место нарушения сердечной проводимости [Feld J. et al., 2008], признаки субклинического атеросклероза в виде утолщения комплексам интима-медиа сонных артерий [Gonzalez-Juanatey С. et al., 2007; Tarn L. et aU, 2008], повышение артериальной ригидности (AP), а также наличие дисфункции эндотелия магистральных артерий' [Gonzalez-Juanatey С. et al., 2007], несмотря на отсутствие клинических признаков атеросклероза.

Есть мнение, что повышение: уровня кардиоваскулярного риска (КВР) при ПсА связано не только с накоплением традиционных, факторов риска (дислипидемия, ожирение, снижение физической - активности, артериальная гипертензия), но и развитием системного воспаления [Peters M. J. et al., 2004], однако^ роль и степень участия иммунологических механизмов воспаления в повышении уровня КВР при этой патологии остаются невыясненными. В связи с этим при ПсА актуальным представляется, с одной стороны, оценка роли таких известных предикторов атеросклероза на доклинической стадии как С-РБ, ИЛ-6, ФНО-а, с другой, поиск новых критериевшрогноза развития кардиоваскулярных событий у данного контингента больных с учетом патогенеза заболевания, в частности, регуляторов ангигиогенеза (СЭФР) и параметров, связанных с состоянием сосудов микроциркуляторного русла;

В настоящее время имеются отдельные сообщения, в которых рассматриваются изменения реологических свойств крови в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Фирсов Н. Н., 2002]. Показана значимая связь между изменениями реологических свойств крови и вероятностью развития ишемических заболеваний [Baskurt O.K. et al., 2009; Leschke M., 2008]. У больных с ИБС, независимо от поражения коронарных артерий по данным коронарографии, выявляют значимое снижение ударного объема сердца в сочетании с увеличением предела текучести крови, а также повышением коэффициента агрегации эритроцитов. [Григорьянц Р.А. и др., 1979; Ruhenstroth-Bauer et al., 1985; Marossy A. et al., 2009]. В связи с этим одним из перспективных направлений исследований по выяснению причин ускоренного атерогенеза и разработке прогностических моделей повышения КВР у больных ПсА является изучение реологических свойств крови.

Основным механизмом развития РЗ, в том числе и ПсА, является*, воспаление. В настоящее время появляется, все больше данных, подтверждающих участие иммунологических маркеров, воспаления - в патогенезе атеросклероза. С точки зрения патофизиологии воспаление сопровождается изменением гемодинамики в. сосудах микроциркуляторного русла. К одному из механизмов нарушения микроциркуляции, относят интраваскулярные изменения, т. е. нарушение реологических свойств крови, обусловленных изменением агрегации эритроцитов^ [Войнов В. А., 2004; Baskurt О. К., 2008].

Таким образом, в настоящее время установлены факты повышения степени кардиоваскулярного риска и развития васкулопатии при ПсА. Однако, причины этого явления не ясны. В доступной литературе нет единого мнения об участии традиционных факторов КВР и воспаления в повышении уровня риска при ПсА, в частности, о роли в этом процессе гемореологических и иммунологических нарушений, особенно, дисбаланса про - и противовоспалительных цитокинов, а также некоторых регуляторов неоангиогенеза. Нет сведений о влиянии нарушений суспензионной стабильности крови на течение ПсА, клинические параметры активности заболевания, не изучалась взаимосвязь между нарушением агрегации эритроцитов и иммунологическими маркерами атеросклероза, особенно на доклинической стадии.

Отсутствуют сообщения о поиске новых критериев (биологических маркеров) оценки КВР у этих пациентов и об изучении возможных путей его снижения. В настоящее время не разработана комплексная система лечебно-диагностических мероприятий, направленная на снижение вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний и катастроф у больных ПсА.

Вышеизложенное свидетельствует о высокой актуальности данной J проблемы для ревматологии и определяет необходимость проведения настоящей работы.

Цель исследования — изучить клинико-патогенетическую значимость нарушений реологических свойств при ПсА и их участие в формировании кардиоваскулярного риска.

В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать состояние агрегации эритроцитов при некоторых ревматических заболеваниях (псориатический артрит, ревматоидный артрит, системная склеродермия) и реологические параметры крови больных ПсА в зависимости от рентгенологической картины поражения костно-суставного аппарата.

2. Разработать классификацию реологических расстройств для применения в клинике.

3. Оценить связь основных показателей агрегации эритроцитов с клинико-лабораторными параметрами воспаления при ПсА.

4. Выявить взаимосвязь между уровнями цитокинов (про- и противовоспалительных - ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, регулятора неоангиогенеза -СЭФР), параметрами агрегации эритроцитов и показателями клинической активности ПсА.

5. Определить кардиоваскулярный риск при ПсА - суммарный коронарный риск, риск развития сердечно-сосудистых катастроф и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

6. Исследовать взаимосвязь между КВР, клинико-лабораторными показателями активности заболевания и реологическими свойствами крови больных ПсА.

7. Изучить состояние стенки магистральных артерий на основании оценки толщины комплекса интима-медиа сонных и бедренных артерий и связь с клинико-лабораторными параметрами заболевания.

8. Оценить влияние лекарственных средств с различным механизмом действия на клинико-лабораторные показатели активности, реологические свойства крови, состояние артериальной стенки при ПсА.

9. Разработать концепцию лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение КВР при ПсА.

Научная новизна исследования

Впервые на большой группе больных ПсА проанализированы традиционные факторы кардиоваскулярного риска и- определен суммарный риск развития ИБС, риск смертности от ССЗ, связанных с атеросклерозом, по различным-шкалам в соответствии с рекомендациями ЕЦЪАК.

Впервые исследованы реологические свойства крови у больных ПсА и другими воспалительными заболеваниями суставов, с использованием стандартных параметров агрегации эритроцитов; разработан метод лабораторной диагностики и классификация реологических нарушений.

Впервые продемонстрировано, что при ПсА нарушение реологических свойств крови проявляется изменением как временных (уменьшение времени образования линейных агрегатов эритроцитов и увеличение общей скорости образования агрегатов эритроцитов), так и прочностных (повышение гидродинамической прочности и прочности крупных агрегатов эритроцитов) характеристик процесса агрегации эритроцитов.

Выявлено ухудшение реологических параметров крови у больных ПсА с рентгенологическими и клиническими признаками остеолиза суставных поверхностей и ишемического некроза бедренных головок.

Впервые на когорте больных ПсА обнаружено повышение в сыворотке крови концентраций ряда про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10), а также регулятора неоангиогенеза (СЭФР). Впервые показана взаимосвязь между клинико-лабораторными показателями активности ПсА, уровнями иммунологических медиаторв воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10), неоангиогенеза (СЭФР), выраженностью дислипидемии и нарушениями реологических свойств крови при ПсА.

Впервые показано наличие устойчивых корреляционных связей между параметрами агрегации эритроцитов, с одной стороны, степенью КВР и изменением состояния сосудистой стенки крупных артерий, с другой.

Впервые сформулирована концепция участия иммунологических факторов воспаления и неоангиогенеза, нарушения реологических свойств крови, дислипидемии в развитии атеросклероза на доклинической стадии у больных ПсА.

Впервые в отечественной ревматологической практике показана противовоспалительная и реологическая эффективность, а также безопасность применения у больных ПсА базисного противовоспалительного препарата лефлуномид и ингибитора ФНО-а адалимумаб.

Впервые в отечественной ревматологической практике продемонстрировано, что генно-инженерно биологический препарат адалимумаб эффективно снижает клинико-лабораторную активность ПсА, нормализует реологические свойства крови и улучшает состояние сосудистой стенки магистральных артерий.

Практическая значимость работы

В результате исследования большой когорты пациентов получены данные об универсальном характере нарушений реологических свойств крови при ревматических заболеваниях (РЗ), показаны особенности нарушений агрегации эритроцитов у больных ПсА с деструктивными изменениями суставов. Показано, что для оценки риска развития сердечнососудистых заболеваний целесообразно учитывать не только традиционные факторы, но и параметры агрегации эритроцитов.

Результаты работы свидетельствуют о возможности использования структурных характеристик состояния стенки крупных артерий (толщина комплекса интима-медиа) и показателей агрегации эритроцитов в качестве маркеров атеросклеротического поражения магистральных сосудов у больных ПсА без клинических признаков атеросклероза. Рекомендовано использование лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное и иммуносупрессивное действие (лефлуномид), а: также ингибирующих ФНО-а (адалимумаб), в качестве препаратов, способствующих не только снижению активности заболевания, но и- нормализации реологических свойств крови при ПсА. 4

Разработанные предложения по совершенствованию диагностики нарушений; реологических свойств крови включены, в методические рекомендации Российского общества по гемореологии.

Внедрение в практику

Основные результаты представленной работы внедрены в. практику НИИР РАМН. Для своевременного выявления и коррекции традиционных факторов ЛСВР проводится их скрининг у больных ПсА. С целью ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений и атеросклеротического поражения крупных артерий совместно; с кардиологами осуществляется наблюдение за больными ПсА с использованием современных методов диагностики (ЭКГ, УЗДГ общих сонных артерий, ЭХО-КГ, суточное мониторирование АД и ЭКГ, исследование артериальной ригидности), проводится оценка биомаркеров воспаления? (фибриноген, вч-С-РБ) и параметров агрегации эритроцитов.

Для диагностики реологических нарушений у больных ПсА в НИИР: РАМН внедрен метод агрегометрии крови и классификация реологических нарушений (по степеням). Совместно с Российским обществом по гемореологии разработаны методические подходы к оценке реологических свойств крови в клинической практике.

В клинике НИИР РАМН апробированы известные и внедрены новые подходы к лечению больных ПсА с использованием базисного противовоспалительного препарата лефлуномид и антицитокинового препарата адалимумаб.

Полученные данные об уровне КВР, частоте субклинического атеросклероза при ПсА, влиянии на них иммунологических факторов воспаления и реологических свойств крови используются в лекционном материале для практических врачей (Школа ревматологов, Школа спондилоартритов).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 69 печатных работ, в том числе 2 главы в монографиях. 15 статей опубликованы в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 2 статьи и 16 тезисов» опубликованы в зарубежных печатных изданиях. Получен патент на изобретение № 2330664 «Лекарственный препарат и способ лечения ревматических заболеваний» (приоритет изобретения от 26 апреля 2006 г.).

Связь диссертации с выполнением плановых научно-исследовательских работ в НИИР РАМН

Исследования проводились в рамках темы лаборатории серонегативных спондилоартритов НИИР РАМН № 319 «Совершенствование методов диагностики и лечения серонегативных спондилоартритов», государственный регистрационный номер 01.20.0610655, УДК 616.721-002.77-07-08, а также темы НИИР РАМН N 308 «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз при ревматических заболеваниях», государственный регистрационный номер 01.20.0402568, УДК 616.13-002.2-02:616.72-022.77.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменения реологических свойств крови больных ПсА характеризуются повышением гидродинамической прочности агрегатов эритроцитов, уменьшением времени образования линейных агрегатов и увеличением прочности крупных агрегатов эритроцитов. Наиболее выраженные нарушения суспензионной стабильности крови выявлены у больных ПсА в сочетании с остеолизом и ишемическим некрозом бедренных головок.

2. У больных ПсА повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, при этом для оценки КВР целесообразно использовать показатели, связанные как с традиционными факторами КВР (возраст, пол, уровень ОХС, глюкозы, ХС ЛВП, САД, курение), триглицеридами и ИМТ, так и воспалением - иммунологические (уровни цитокинов) и реологические показатели (параметры агрегации эритроцитов), а также с состоянием сосудистой стенки крупных артерий (толщина комплекса интима-медиа).

3. Выявленные изменения цитокинового-профиля (уровней СЭФР, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а), дислипидемия и признаки структурных нарушений стенки магистральных артерий у больных ПсА без клинических признаков атеросклероза, а также наличие прямых корреляций этих сдвигов с изменением реологических свойств крови согласуются с основными положениями существующих в настоящее время гипотез: о патогенетической роли разрастания собственной микроциркуляторной сети vasa vasorum стенки крупных артерий (неоангиогенеза) в развитии атеросклероза на ранней стадии;

- об участии про- и противовоспалительных цитокинов в развитии воспаления в стенке крупных сосудов и субклинического атеросклероза.

4. Важнейшим патогенетически обоснованным направлением комплекса лечебно-профилактических мероприятий, способствующим снижению уровня КВР у больных ПсА, является адекватный контроль активности заболевания, снижение выраженности воспаления и коррекция реологических нарушений при помощи лекарственных средств, обладающих антипролиферативным действием (лефлуномид) и нормализующих цитокиновый статус (блокаторы ФНО-альфа).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Научной конференции «Эссенциальные фосфолипиды. Липостабил», Москва (1992), Первой международной и 8 Европейской конференции по клинической гемореологии, Австрия, Вена (1993), 3 Международной конференции по гемореологии, Ярославль (2001), 4 Международной конференции по гемореологии, Ярославль (2003), 24 Европейском конгрессе ревматологов, Португалия, Лиссабон (2003), 22 Симпозиуме по гемореологии Реологического общества им. Г.В. Виноградова, Валдай (2004), 25 Европейском конгрессе ревматологов, Германия, Берлин (2004), 12 Международном конгрессе по Биореологии и 5 Международной конференции по клинической гемореологии, Китай, Шанхай (2005), 5 Международной конференции по гемореологии «Гемореология в микро- и макроциркуляции», Ярославль (2005), 4 Съезде ревматологов России, Казань (2005), 6 Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)»,

Ярославль (2007), 29 Европейском конгрессе ревматологов, Франция, Париж

2008), 24 Симпозиума по реологии Реологического Общества им. Г.В. Виноградова, Карачарово (2008), 5 Съезде ревматологов России (2009), 4 Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием), Москва

2009), 30 Европейском конгрессе ревматологов, Дания, Копенгаген (2009), 7 Международной конференции «Гемореология и Микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» Ярославль (2009), 2 Всемирной конференции по псориазу и псориатическому артриту, Швеция, Стокгольм (2009), Ежегодной научной сессии Американской коллегии ревматологов, Филадельфия, США, (2009), Научно-практической конференции Института Ревматологии РАМН, Москва, Россия, (2009), 31 Европейском конгрессе ревматологов, Рим, Италия (2010).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого совета НИИР РАМН (протокол № 13 от 8 июня 2010 года). Структура и объем диссертации

Диссертация изложена, на 265 страницах машинописного текст и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 76 отечественных, 596 зарубежных источников и приложения. Диссертация

ВЫВОДЫ

1. При ревматических заболеваниях- (псориатический артрит, ревматоидный артрит, системная склеродермия,) выявлены нарушения реологических свойств крови, которые характеризуются повышением гидродинамической прочности агрегатов эритроцитов, уменьшением времени образования линейных агрегатов и увеличением прочности крупных агрегатов эритроцитов. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови по показателю прочности агрегатов эритроцитов ß (р<0,005) наблюдаются у больных ПсА с остеолизом и ишемическим некрозом по сравнению с пациентами без указанных клинических проявлений.

2. В группе больных преимущественно с активным и умеренно активным ПсА выявлены достоверные корреляции* между, показателями агрегации эритроцитов [Т^ Kt, I2.5, ß] и индексом DAS (R=-0,32/0,32/0,33/0,25, р<0,001), СРБ (R=-0,37/0,41/0,46/0,32) и фибриногеном (R=-0,55/0,55/0,49/0,32, р<0;001).

3. У больных ПсА обнаружена корреляционная связь между параметрами клинико-лабораторной активности' заболевания, агрегацией эритроцитов и увеличением концентраций в сыворотке крови провоспалительного медиатора ИЛ-6, медиатора неоангиогенеза СЭФР, а также регуляторного цитокина с противовоспалительным действием ИЛ-10, что подтверждает иммуновоспалительный механизм нарушения реологических свойств крови при этом заболевании (ИЛ-6/ИЛ-10/СЭФР и Tj R=-0,43/-0,38/-0,43; ИЛ-6/ИЛ-10/СЭФР и Kt R=0,39/0,33/0,35; ИЛ-6/ИЛ-10/СЭФР и DAS R=0,27/0,31/0,35; ИЛ-6/ИЛ-10 и С-РБ R=0,41/0,28).

4. При ПсА обнаружено накопление основных традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у 79,2% больных найдено повышение уровня ХС ЛНП, у 65,4% - ОХС, у 59,2% - КА, у 7,7 % - триглицеридов, у 14,6 % - увеличение САД, более, чем у половины (63,1%) - повышение индекса массы тела.

5. Суммарный 10-летний риск развития ИБС у больных ПсА составил в среднем 4 % (7 % у мужчин, 3 % у женщин), 10-летний риск развития сердечно-сосудистых катастроф — 2 % (5% и 2% соответственно). У 41,5 % больных ПсА без клинических признаков атеросклероза выявлен относительный риск развития ИБС средней и выше средней степени: риск средней степени - у 7,7 % больных, выше средней - у 23,1 %, высокой степени - у 10,7 % пациентов. В 25,4 % случаев у больных ПсА отмечался средний и высокий-уровень 10-летнего риска смерти от ССЗ, обусловленных атеросклерозом, по европейской шкале БССЖЕ.

6. При ПсА обнаружена прямая взаимосвязь кардиоваскулярного риска с. уровнем триглицеридов, ХС ЛНП, ИМТ, толщиной комплекса интима-медиа общих сонных и бедренных артерий, длительностью Пс у женщин- и ПсА у мужчин, а также показателями агрегации эритроцитов Т] (Я=-0,31) и Ю: (11=0,35). Наличие устойчивых корреляционных связей между клинико-лабораторными параметрами активности ПсА, состоянием агрегации эритроцитов и уровнем КВР свидетельствует о возможности использования реологических параметров как. в качестве биомаркеров воспаления, так и показателей уровня КВР при этом заболевании.

7. У 61% пациентов с ПсА без клинических признаков сердечнососудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, наблюдалось субклиническое атеросклеротическое поражение сосудистой стенки в виде утолщения- комплекса интима-медиа общих сонных артерий. Выявлена прямая корреляционная связь между толщиной комплекса интима-медиа этих сосудов как с традиционными факторами КВР - возраст (11=0,53), уровень триглицеридов (11=0,33), САД (Ы=0,40), ОХС (Я=0,48), ХС ЛНП (К=0,41), соотношение про- и противоатерогенных липидов - КА (11=0,33), индекс массы тела (11=0,40), так и с параметрами агрегации эритроцитов, больше выраженное у женщин - Т1 (К=-0,27), Кг (Я=0,29) и 12>5 (11=0,22).

8. Выявленные признаки субклинического атеросклероза у больных ПсА в сочетании с увеличением концентрации иммунологических медиаторов воспаления (ИЛ-6) и неоангиогенеза (СЭФР), агрегации эритроцитов и дислипидемией согласуются с положениями гипотезы об участии этих факторов в развитии структурных изменений стенки магистральных артерий при ПсА.

9. У больных с умеренной и высокой активностью ПсА терапия базисным противовоспалительным препаратом — лефлуномидом - приводит к уменьшению выраженности клинико-лабораторных признаков заболевания и к улучшению реологических свойств крови. Применение генно-инженерного биологического препарата адалимумаб (ингибитора- ФНО-а) способствует наряду со снижением, клинической активности ПсА и нормализацией реологических свойств крови, улучшению состояния сосудистой стенки крупных артерий, уменьшению средней и максимальной т-КИМ общих сонных артерий и повышению эластичности крупных и мелких артерий.

10. Агрегометрия крови в соосно-цилиндрическом эритроагрегометре методом регистрации интенсивности обратного светорассеяния позволяет измерить стандартные количественные величины, характеризующие процесс агрегации и дезагрегации эритроцитов, и использовать данный метод для диагностики реологических нарушений в клинической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным ПсА рекомендуется выполнять скрининг традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (возраст, пол, уровень общего холестерина, глюкозы, ХС ЛВП, САД, курение), оценку уровня триглицеридов крови, индекса массы тела, а также факторов КВР, связанных с воспалением - показателей реологических свойств крови, концентраций в сыворотке крови иммунологических медиаторов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10) и неоангиогенеза (СЭФР) для своевременного проведения профилактических мероприятий, направленных на снижение кардиоваскулярного риска при этом заболевании.

2. В качестве маркеров субклинического атеросклероза у больных ПсА необходимо использовать структурные характеристики сонных артерий (толщину комплекса интима-медиа) и показатели агрегации эритроцитов. Для оценки состояния агрегации эритроцитов рекомендуется использовать классификацию, которая позволяет оценить степени тяжести реологических нарушений в клинике.

3. Больным ПсА с целью снижения активности заболевания и нормализации, реологических свойств крови рекомендуется применять лекарственные средства, которые блокируют фактор некроза опухоли альфа (адалимумаб) и оказывают антипролиферативное и иммуносупрессивное действие (лефлуномид). Адекватный контроль за воспалением при ПсА является мерой профилактики и уменьшения КВР при данном заболевании.