Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом

Цвингер, Светлана Матвеевна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Цвингер, Светлана Матвеевна Чита 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом

4844788

Цвингер Светлана Матвеевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВОСПАЛЕНИЯ И СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 АПР 2011

Чита-2011

4844788

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ".

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Говорин Анатолий Васильевич Калягин Алексей Николаевич

Пархоменко Юрий Викторович

ГОУ ДПО "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Министерства здравоохранения и социального развития РФ"

Защита состоится " 2011 года в 900 часов на

заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ" (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ" (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а).

Автореферат разослан

"jT" ^/C/te^^ 2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д 208.118. 01 д.м.н., профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

J i И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Частое сочетание первичного остеоартроза (OA) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, так как уровень смертности от сосудистых катастроф у этой категории больных значительно выше, чем в общей популяции (Кратнов А.Е., 2006; Мендель О.И., 2009; Van Dijk G. M., 2008; Chan K.W., 2009). При этом распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди пациентов с OA составляет более 60% (Мазуров В.И., 2009; Чичасова Н.В., 2010). Вместе с тем клинико-патогенетические взаимоотношения первичного остеоартроза и артериальной гипертензии практически не изучены.

Известно, что первичный генерализованный остеоартроз характеризуется быстро прогрессирующим течением с вовлечением в процесс всех тканей сустава, интенсивным болевым синдромом и высокой распространенностью ССЗ у данной категории пациентов (Насонова В. А., Астапенко М.Г., 1989; Шостак H.A., 2003; Мендель О.Н., Наумов A.B., 2010).

Хроническая боль повышает активность симпатической нервной системы, что приводит к учащению частоты сердечных сокращений и повышению артериального давления (Голубев B.JI., 2010; Laine L., Wbite W., 2008). Риск развития ССЗ в связи с гиподинамией у больных первичным остеоартрозом сопоставим с такими факторами как курение и гиперхолестеринемия (Мазуров В.И., 2006; Верткин A.JL, 2007).

Одним из возможных механизмов развития эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии при OA является дисбаланс многочисленных посредников воспаления (IL-lß, TNF-a, 1L-6, С-реактивный протеин, матриксные металлопротеиназы). В ряде исследований была установлена роль активации провоспалительных цитокинов в процессах деградации хряща (Королев А., 2003; Артеменко H.A., 2009; Бадокин В.В., 2009), также доказано и их влияние на развитие эндотелиальной дисфункции (Насонов Е.Л., 1999; Ребров А.П., 2004; Oliveira G.H., 2005). В литературе обсуждаются возможные взаимосвязи нарушений в системе цитокинов при OA и развитии дисфункции эндотелия (Мазуров В.И., 2006; Егоров И.В., Цурко В.В., 2008; Chae C.U., 2001).

В свою очередь, нарушение микроциркуляции может приводить к ухудшению трофики хрящевой ткани, которая, как известно, не имея собственного кровоснабжения, получает необходимые вещества путем

диффузии из синовиальной жидкости и сосудов субхондральной кости (Слуцкий Л.И., 1969; Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2005). В ряде исследований установлено, что даже незначительные сосудистые и метаболические сдвиги оказывают выраженное влияние на тяжесть клинических проявлений и функциональную недостаточность суставов приОА (Носков A.C., 2007; Воронкова Н.Б., 2008; ЧичасоваН.В., 2010).

В этой связи является актуальным проведение исследования, которое позволило бы в комплексе рассмотреть клинические и патогенетические особенности развития хрящевой деструкции, эндотелиальной дисфункции, а также артериальной гипертензии при первичном ОА.

Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом.

Задачи исследования:

1. Провести анализ особенностей клинического течения первичного остеоартроза в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

2. Изучить содержание в крови больных первичным остеоартрозом эндотелина-1 и нитритов, коллагенсвязывающую способность фактора Виллебранда, количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) и показатели ультразвуковой доплерографии плечевой артерии в зависимости от формы, стадии, длительности процесса, а также наличия артериальной гипертензии.

3. Исследовать изменения провоспалительных (IL-1 ß, TNF-a, IL-6, IL-18) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

4. Определить состояние агрегационной способности тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом

5. Оценить прогностическую роль изученных показателей в развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

Научная новизна. Впервые в логической взаимосвязи изучены особенности клинического течения первичного остеоартроза

(длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, рентгенологическая стадия, синовит, наличие сопутствующей АГ), а также состояние функции эндотелия (ДЭЦ, эндотелии-1, фактор Виллебранда, оксид азота), некоторые иммунологические показатели (1Ь-1р, ТОТ-а, 1Ь-18, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-10), Л ТА, параметры тромбоцитарного звена гемостаза и данные ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у этой категории больных.

Установлено, что у больных первичным остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией отмечается более интенсивный и длительный болевой синдром, а также выраженная рентгенологическая стадия разрушения хряща.

Выявлено, что степень выраженности эндотелиальной дисфункций зависит от количества пораженных суставов, длительности болевого синдрома и рентгенологической стадии остеоартроза. Наибольшие изменения функции эндотелия зафиксированы при сочетании первичного ОА и артериальной гипертензии.

Показано, что содержание провоспалительных цитокинов (1Ь-1 р, Т№-а, 1Ь-18,1Ь-6) у больных первичным ОА возрастает с увеличением количества пораженных суставов и по мере прогрессирования заболевания.

У больных первичным ОА выявлено нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, характеризующиеся усилением спонтанной и индуцированной (АДФ, коллаген, адреналин) агрегации тромбоцитов; увеличение активности лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования; при этом наибольшие изменения указанных параметров отмечаются при длительности остеоартроза более пяти лет и наличии сопутствующей артериальной гипертензии.

Впервые с помощью многофакторного регрессионного анализа у пациентов с первичным остеоартрозом определены прогностические факторы формирования артериальной гипертензии.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены новые сведения о некоторых иммунных и сосудисто-тромбоцитарных механизмах формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом. Развитие эндотелиальной дисфункции в сочетании с нарушением цитокинового баланса и активацией лимфоцитарно-тромбоцитарного взаимодействия отражают тяжесть течения

остеоартроза и позволяют прогнозировать формирование артериальной гипертензии у этой категории больных.

Показана необходимость комплексного обследования данной категории больных, включающего контроль АД и исследование функционального состояния эндотелия с оценкой лабораторных и инструментальных показателей.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу МУЗ "Городская поликлиника №7"; МУЗ "Поликлиника центрального района"; МУЗ "Городская поликлиника №3", г. Чита. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии с курсом общей врачебной практики и физиотерапии; кафедрах факультетской и госпитальной терапии; кафедре ФПК и ППС ГОУ ВПО ЧГМА.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования представлены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008г.); Национальном конгрессе терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации" (Москва, 2008г.); Национальном конгрессе терапевтов "XX съезд российских терапевтов" (Москва, 2009г.); XVI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2009г.); XVII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2010г.); Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология: реалии и перспективы" (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 250 источников, из них 134 работы отечественных и 116

зарубежных авторов; иллюстрирована 31 таблицей и 19 рисунками.

Основные положения, вьшоснмые на защиту:

1. У больных первичным остеоартрозом в 30% случаев регистрируется артериальная гипертензия, частота встречаемости которой зависит от длительности заболевания, количества пораженных суставов и рентгенологической стадии процесса.

2. При первичном остеоартрозе выявлена дисфункция эндотелия, характеризующаяся увеличением числа десквамированных эндотелиоцитов в крови, возрастанием концентрации эндотелина-1 и коллагенсвязывающей активности фактора В иллебранда, снижением нитроксидпродуцирующей способности и уменьшением степени эндотелийзависимой вазодилатации. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции зависит от длительности заболевания, количества пораженных суставов, рентгенологической стадии процесса и наличия артериальной гипертензии.

3. У всех больных первичным остеоартрозом выявлены существенные нарушения цитокинового баланса, тромбоцитарного звена гемостаза и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии; наибольшие отклонения установлены при II-III стадии заболевания, генерализованной форме процесса, а также наличии синовита и артериальной гипертензии.

4. Интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, некоторые лабораторные (эндотелин-1. IL-1 ß, TNF-a, десквамированные эндотелиоцитьг) и инструментальные (эндотелийзависимая вазодилатация) показатели обладают высокой прогностической значимостью для оценки риска развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При проведении данного исследования соблюдались этические принципы, согласно требованиям Хельсинской Декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г., 2008 ред.), национальным стандартом Российской Федерации "Надлежащая клиническая практика" ГОСТ Р 52379-2005.

В настоящей работе представлены результаты обследования 102 больных первичным остеоартрозом 1-Ш стадии, средний возраст пациентов составил 40,4+4,7 года. Диагноз первичного ОА устанавливался на основании рекомендаций Российской ассоциации ревматологов с учетом классификационных критериев Альтмана, 1986

и рентгенологической классификации Келлгрена и Лоуренся, 1975 г.

В исследование не включались лица с вторичным остеоартрозом; артритами любой этиологии; симптоматическими артериальными гипертензиями, гипертонической болезнью II - III стадии; ожирением при индексе массы тела (ИМТ) 30,0 и более; атакже пациенты с ИБС, ХОБЛ, сахарным диабетом, облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей, туберкулезом, хроническим алкоголизмом и воспалительными заболеваниями в стадии обострения.

Контрольную группу составили 22 человека (средний возраст 35,4±6,2), у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании не было выявлено отклонений от принятых нормативов.

Определение функционального состояния эндотелия.

Исследование состояния сосудодвигательной функции эндотелия проводилось методом ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином на аппарате "Sequoia", США.

Количество десквамированных эндотелиоцитов определялось по методу J. Hladovec (1978).

Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови проводили методом ИФА с помощью набора "ENDOTELIN (1-21)" Biomedica Group (Вена, Австрия).

Нитроксидпродуцирующую способность эндотелия оценивали по содержанию стабильных метаболитов оксида азота по методу Голикова (2004).

Коллагенсвязывющая активность фактора Виллебранда определялась методом ристоцетин-кофакторной активности на двуканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов "Биола" (модель ЛА230, Россия), с использованием набора реактивов НПО РЕНАМ, Россия.

Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбодиметрического метода с использованием двуканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов "Биола" (модель J1A230, Россия).

Изучение концентрации цитокинов

Концентрацию ИЛ-1 р, ФНО- ИЛ-6 ИЛ-18 ИЛ-4 ИЛ-10 в плазме крови проводили методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов фирмы "Вектор-Бест" (г. Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы производителя.

Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии

Определение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии проводилось по методу, предложенному Витковским Ю.А. и соавт. (1999).

Статистическая обработка

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica, версия 6,0 (StatSoft). Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. При нормальном распределении признака использовали параметрические методы статистики. В случае если распределение признака было асимметричным, применялись методы непараметрической статистики. Для оценки различия между несколькими группами использовались критерий Крускалла-Уоллиса и медианный тест. Для сопоставления двух групп применялся U-критерий Манна-Уитни и Т-критерий Стыодента. Для сравнения качественных показателей использовался критерий %2. Статистически значимыми считали различия при р<0,05; в случае множественных сравнений уровень значимости подвергался коррекции с использованием поправки Бонферрони. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Оценка прогностической значимости независимых переменных для формирования зависимого признака проводилась с помощью многофакторного пошагового регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для изучения динамики исследуемых показателей пациенты были разделены на сопоставимые по полу и возрасту группы в зависимости от длительности, формы и рентгенологической стадии остеоартроза.В обследуемой группе более половины больных (58%) страдали OA до 5 лет, 42% - более 5 лет.

Согласно классификации Келлгрена и Лоуренса 37% пациентов имели I рентгенологическую стадию заболевания, 51% - II и 12% - III стадию.

Генерализованный остеоартроз встречался у 42% обследуемых, олигоостеоартроз у 52% пациентов, моноостеоартроз диагностировался лишь в 6% случаев.

В большинстве случаев (55%) имела место I степень нарушения статико-динамической функции костно-мышечного аппарата.

При изучении клинической картины заболевания наиболее часто выявлялись такие симптомы, как боль при движении (100%), утренняя

скованность суставов менее 15 минут (68,6%), снижение работоспособности (72,5%) и настроения (76,5%). Около 1/3 пациентов испытывали стартовые и ночные боли (27,5% и 24,5% соответственно). При пальпации коленных суставов крепитация определялась в 41,2% случаев. Несколько реже встречался синовит (19,6%).

Согласно визуальной аналоговой шкале (ВАШ) 28% больных оценивали болевой синдром как значительно выраженный (70-80мм); 49% - как умеренный (40-60мм), 23% пациентов ощущали слабо выраженную боль (10-30мм).

Для лечения боли подавляющее большинство (92,6%) больных принимали нестероидные противовоспалительные средства внутрь и местно. Хондропротекторы использовали в качестве основной терапии лишь 6,8% пациентов.

По показателю ИМТ 40% пациентов имели нормальную и 60% избыточную массу тела (ВОЗ, 1997).

Следует отметить, что 73% больных (74 человека) имели различные сопутствующие заболевания, основное место в структуре которых занимали гипертоническая болезнь - 25 человек (33,8%) и остеохондроз преимущественно шейного и грудного отделов позвоночника - 56 (76,9%) пациентов. У 8% пациентов регистрировались 2 и более сопутствующих заболевания.

Клннико-лабораторные особенности первичного ОА у больных с нормальным АД и в сочетании с АГ

Из 102 обследованных больных первичным ОА у 25 (30%) пациентов диагностировали АГ.

По возрастно-половому составу группы больных изолированным ОА и ОА в сочетании с АГ не различались (табл.1). При этом, у пациентов с АГ отмечался существенно более длительный анамнез ОА и максимально выраженный болевой синдром (р<0,05). Около 40% больных в данной группе отмечали высокую интенсивность боли, тогда как при изолированном ОА лишь каждый 5-й страдал от выраженных артралгий.

Среди пациентов ОА с АГ преобладали лица с II-III рентгенологическими стадиями заболевания (96%) и генерализованной формой поражения суставов (62%).

Таблица 1

Сравнительная клиническая характеристика больных ОА с нормальным АД и в сочетании с АГ

Признак Больные ОА (п=77) Больные ОА и АГ (п=25) Уровень статистической значимости

Возраст, годы 38,3±7,2 42,5±2,2 р>0,05

Мужсюй пол, п % Женский пол. п % 22(28,6) 55 (71) 7(28) 18 (72) р>0,05 р>0,05

Длительность ОА, годы 4,2±1,9 6,6±2,8 р<0,05#

Стадия ОА (по I Ке1^геп), п (%): I стадия II стадия Ш стадия 33 (42,9) 37 (48) 7 (9,1) 1(4) 18 (72) 6(24) р<0,001* р<0,01* р<0,005*

Форма ОА, п (%): олигоОА полиОА 49 (64) 28 (36) 10 (38) 15 (62) р<0,001* р<0,001*

Интенсивность боли, ВАШ (мм): слабая средняя выраженная 22 (28) 37 (49) 18 (24) 1<5) 14 (56) 10 (39) р<0,0001* р<0,05*

ИМ! кг/м2 24,6±4,2 27,9±3,4 р>0,05

Систолическое АД, мм. рт. ст. 116,2±8,2 146,4±12,7 р<0,00001#

Диастоличесюе АД, мм. рт. ст. 74,5±7,2 91,8±12,7 р<0.0001#

ЧСС, в 1 мин 70,2±10,8 73,3±10,7

# - t-тест критерий Стъюдента, *- критерий yj2

При исследовании лабораторных показателей установлено, что СОЭ отличалась в группах пациентов и была 1,3 раза выше (р<0,05) у больных ОА с АГ по сравнению с изолированными ОА. Колебания концентрации С-реактивного протеина (CRP) у пациентов с ОА зарегистрированы от 3 мг/л до 26 мг/л. Уровень CRP при сочетании ОА и АГ был существенно выше в сравнении с аналогичным показателем больных с изолированным ОА (р<0,05). По уровню глюкозы крови различий среди этих групп не зафиксировано.

Таким образом, у пациентов, страдающих первичным ОА в сочетании с АГ, заболевание протекало с высокоинтенсивным болевым синдромом, имело генерализованную форму и более тяжелую

рентгенологическую стадию процесса. Кроме того, у пациентов ОА с АГ была зафиксирована максимальная концентрация CRP, уровень которого является высокочувствительным прогностическим фактором как тяжести течения ОА, так и риска сердечно-сосудистых осложнений.

Эндотелиальная функция у больных первичным ОА Установлено, что количество нитритов, нитратов и суммарных метаболитов оксида азота у пациентов с генерализованной формой поражения суставов было на 15-17% ниже, чем в группе здоровых (р<0,01) и на 4-6% отличалось от такового больных олигоОА (р<0,05) (табл. 2).

При полиостеоартрозе отмечалась большая концентрация эндотелина-1 (в 2,5 раза по сравнению с олигоОА и в 3,5 раза относительно контроля, р<0,01), максимальное содержание ДЭЦ(в 1,5 раза выше по сравнению с олигоОА и в 3 раза относительно контроля, р<0,01). Показатель активности фактора Виллебранда у больных с генерализованной формой процесса был в 1,4 раза выше по сравнению с олигоОА и в 2 раза относительно контроля (р<0,01).

Таблица 2

Показатели функции эндотелия у больных с различными формами ОА (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель Контроль, п=22 Олиго-остеоартроз, п=51 Поли-остеоартроз, гг=42 Уровень статистичесюй значимости*

1 2 3

Эндотелии-1, фмоль/мл 3,3 [3,1-3,6] 4,7 [3,1-10,7] П,4 [5,7-13,3] Р,.,«М» Р2.3<0,01 р, <0,001

ДЭЦХ 104/л 2,0 [1,0-2,0] 4,0 [3,0-6,0] 6,0 [4,0-8,0] Р, 2<0'01 рм<°.°1 Р, <0,001

WBF, % 62 [48-78] 84 [73-108] 115 [87-167] рм<0,01 Р„<0,01 Р, <0,001

N03, мкмоль/л 23,8 121,1-26,21 21,5 [19,5-27,1] 20,2 [16,2-211 Р23<0,01 р, <0,01

no2, мкмоль/л 5,3 [4,6-5,9] 4,3 [3,8-5,41 4,4 [3,5-5,01 р2.з<0,05 р, <0,01

no, мкмоль/л 28,4 [26,4-31,5] 25,8 [23,3-32,5] 24,6 [19,7-26] р2.з<0,05 Р, ,<0,01

Примечание: * - U-критерий Манна-Уитни

Аналогичные, хотя и менее выраженные изменения показателей функции эндотелия наблюдались в зависимости от длительности заболевания и степени деградации хряща.

Максимальные сдвиги в маркерах эндотелиальной функции зафиксированы у больных ОА в сочетании с АГ (табл. 3). В указанной группе содержание эндотелина-1, ДЭЦ и активность были выше этих же показателей у больных изолированным ОА (р<0,01), у которых таковые существенно отличались от контроля (р<0,01). Нитроксид-продуцирующая функция эндотелия была значительно ниже у всех больных ОА, минимальный уровень метаболитов оксида азота зарегистрирован у пациентов с ОА в сочетании с АГ.

Таблица 3

Сравнительная характеристика показателей функции эндотелия у больных изолированным ОА и в сочетании с АГ (медиана, 25-75 перцентилн)

Показатель Контроль, п=22 Больные ОА, п=77 Больные ОА и АГ, п=25 Уровень статистичесюй значимости*

1 2 3

Эндотелии-1, фмоль/мл 3,3 [3,1-3,6] 6,7 [2-8,1] 11,8 [7,3-13] рм<0,05 Р, 3<0,001 рм<0,01

ДЭЦ* 104/л 2 [1-2] 4 [2,5-6] 7 [5-8] Р,.2<0,01 Р,.,<0,01

уда, % 62 [48-781 76 [66-89] 126 [103-133] Р„<0,01 р, 3<0,001 р, ,<0,05

мо2, мкмоль/л 5,3 [4,6-5,9] 4,8 [3,8-5,6] 4,2 [3,5-5,1] Р,.,<0,01 р,.,<0,001

N0,, мкмоль/л 23,8 [21,1-26,2] 21,6 [19,2-25,1] 20,9 [17-22,1] Р,.2<0,05 р,.,<0,001

N0, мкмоль/л 28,4 [26,4-31,5] 25,6 [21,8-27,3] 25,1 [20,5-27,3] Рн<0,01 Р,.,<0,01

Примечание: * - У-критерий Манна-Уитни

Показатели эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и значения коэффициента чувствительности (КЧ) были существенно ниже у всех обследуемых групп пациентов по сравнению с таковыми здоровых лиц. Однако степень ЭЗВД внутри группы пациентов с ОА различалась лишь в случае сочетания ОА и АГ (табл. 4), тогда как КЧ к напряжению сдвига на эндотелий уменьшался по мере увеличения длительности, стадии ОА и количества пораженных суставов (рис. 1,2).

Таблица 4

Результаты ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у больных изолированным ОА и в сочетании с АГ (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель Контроль, п=22 Больные ОА, п=77 Больные ОА и АГ, п=25 Уровень статистической значимости*

1 2 3

Д D 0,09 [0,05- 0,09] 0,02 [0,02- 0,05] -0,02 [-0,05-0,0] Р,.2<0,05 р1О<0,01 р,.<0,001

ЭЗВД, % 23 [М-24] 5 [4,5-12,5] -5 [-11-0,0] р,2«ш р, ,<0,001 Р.,<0,01

КЧ, усл. ед. 0,12 [0,03-1,25] 0,01 [-0,02-0,02] -0,1 [-0,16-(-0,02)] Pt.2<0,01 Р, з<0,001 р, <0,001

Примечание: * - U-критерий Манна-Уитни

«онтрзгь ОА&олее 5 гет

ОАдо 5 лет

nowipcre fto.-иОА

огигоОА

1. 2.

1,2. Значения КЧ в зависимости от длительности и формы ОА

Продукция цнтокнпов, лимфоцитарно-тромбоцнтапая адгезия и агрегацноиная способность тромбоцитов у пациентов с первичным сстеоартрозом

Установлено, что у больных с I стадией ОА содержание увеличилось на 22%, ТОТ-а - на 11% и 1И 8 - на 31% относительно контроля. В группе пациентов с II - III стадиями процесса концентрация 1Ир и Т№-а и 1Ь-6 была значительно выше таковой больных I стадией заболевания, и в среднем в 1,4 раза возрастала по сравнению с контролем. Уровень 1Ь-18 при II -111 стадии ОА был выше в 1,7 раза по сравнению с I стадией и в 2,5 раза с контрольной группой. Содержание 1Ь-10 и 1Ь-4 практически не менялось.

У больных с генерализованной формой ОА выявлено возрастание в крови концентрации 1Ь-1 р, ТЫБ-а, 1Ь-6 и 1Ь-18 как по сравнению с контролем, так и относительно пациентов с олигоОА (табл. 5).

Таблица 5

Содержание цитокинов в крови больных ОА в зависимости от формы заболевания (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель Контроль п=22 Олиго-остеоартроз п=51 Поли-остеоартроз, п=42 Уровень статистической значимости*

1 2 3

1Ь-1р, пкг/мл 16,7 [12,1-18,1] 19,2 [14,9-23] 23,1 [20,5-72,2] Р[.2<0,05 р,3<0,05 р, ,<0,05

ТОР- а, пкг/мл 8,6 [7,8-9,7] 10,6 [6,6-12,7] 12,3 [9,6-14,6] р,.<0,05 р2.3<0,05 р, ,<0,05

1Ь-6, пкг/мл 11,7 [11,2-14,1] 18,2 [11,9-21,8] 19,7 [15,0-24,0] р,.г<0,05 р2.з<0,05 Р, .,<0,05

1Ь-10, пкг/мл 1,5 [1,0-2,1] 1,3 [0,5-1,8] 1,2 [1,1-1,6]

1Ь-4, пкг/мл 2,8 [1,6-3,6] 4,6 [2,7-4,6] 3,2 [2,1-4,2] Р,.2<0,05 Р„<0,05

1Ь-18, пкг/мл 63,7 [55,9-117] 93,8 [54,8-123,5] 103,9 Р,.г<0,05 Р2.,<0,05 Р, <0,05

Примечание: * - и-критерий Манна-Уитни

Наличие в клинической картине синовита сопровождалось максимальным повышением провоспалительных цитокинов. Так, концентрации 1Ь-1(5, ТЫР-а, 1Ь-6 и 1Ь-18 возрастали практически в 2 раза по сравнению с контролем ив 1,5 - относительно показателей больных, у которых ОА не сопровождался активным воспалением. Содержании 1Ь-10 и 1Ь-4 практически не менялось.

Уровни 11,-1 р, ТЫР-а и 1Ь-18 в крови были выше в группе больных ОА и АГ по сравнению с таковыми при ОА с нормальным АД. Отмечалось также увеличение данных показателей у всех больных ОА по сравнению с контролем (табл. 6). Концентрации 1Ь-4 и 1Ь-10 в крови не менялись.

Таблица 6

Содержание цитокинов в крови больных изолированным ОА и в сочетании с АГ (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель Контроль, п=22 Больные ОА, п=77 Больные ОА и АГ, п=25 Уровень статистичесюй значимости*

1 2 3

Р 1Ь-1 , пг/мл 16,7 [12,1-18,1] 19,8 [14,1-22,4] 24,6 [18,1-32,1] Р,.2<0,01 Р, 3<0,05 р,<0,05

1Ь-4, пг/мл 2,8 [1,6-3,6] 6,18 [3-6,8] 6 [2,4-6,2] Р,2<0,05

1Ь-6, пг/мл 11,7 [11,2-14,1] 21,6 [11,9-36,04] 22,6 [18,2-32,2] Р,.2<0,01 р,.,<0,01

1Ь-10, пг/мл 1.5 [ 1,0-2,1] 1,3 [0,9-1,8] 1,4 [0,7-2,0]

1Ь-18, пг/мл 63,66 [55,89-116,5] 85,84 [49,1-123,3] 121,19 [54,2-146,7] р,.,<0,05 Р,,<0,05

и ТОТ- , пг/мл 8,6 [7,8-9,7] 9,27 [8,5-12,1] 12,8 [11,7-14,3] р,<0,05 Р,,<0.°5 Р,,<0,05

Примечание: * - и-критерий Манна-Уитни

У всех больных ОА отмечалось повышение адгезивной способности кровяных пластинок к лимфоцитам (ЛТА) и степени адгезии (ЛТИ). Процент и степень адгезии существенно отличались в группах больных с I и II - III стадиями ОА (р<0,001).

ЛТА и ЛТИ у пациентов с генерализованной формой ОА возрастали практически в 2 раза относительно контроля, и были существенно больше показателей пациентов с олигоостеоартрозом.

При наличии синовита по сравнению с контрольными значениями способность лимфоцитов и пластинок к адгезии и ЛТИ увеличивались в 2 раза. Относительно группы пациентов, у которых ОА протекал без синовита, процент ЛТА повышался на 11 %, а среднее число пластинок, участвовавших в розеткообразовании, увеличивалось на 31 %.

У больных ОА, протекающим на фоне артериальной гипертензии по сравнению с контрольными значениями способность лимфоцитов и пластинок к адгезии увеличивалась в 2 раза, а степень адгезии - в 3 раза. У пациентов ОА с нормальным АД процент ЛТА повышался незначительно, тогда как среднее число пластинок, участвовавших в розеткообразовании, увеличивалось в 1,5 раза.

Установлено, что спонтанная агрегация у пациентов с изолированным ОА не отличалась от таковой в контроле, тогда как в группе с АГ она значительно превышала показатели здоровых лиц (табл. 7). При этом существенных различий между пациентами 1 -й и 2-й групп зафиксировано не было.

При добавлении АДФ в средней дозе и адреналина в концентрации 10 мкг/мл наибольшая агрегационная активность тромбоцитов наблюдалась у больных ОА в сочетании с АГ, отличаясь как от контроля, так и от параметров больных ОА с нормальным АД.

У пациентов обеих групп агрегация кровяных пластинок с использованием в качестве индуктора коллаген в дозе 10 мкг/мл была значительно усилена по отношению к таковой в контроле, однако различий показателей среди обследованных больных не наблюдалось.

Таблица 7

Агрегационная способность тромбоцитов у больных изолированным OA и в сочетании с АГ

(медиана, 25-75 перцентили)

Лиганд Вид кривой Показатель Контроль, п=15 1-я группа больные OA, п=54 2-я группа больные OA и АГ п=24

Спонт. агр Ст. св. Макс, зн.,% 1,8 [0,8-2,81 3 [1,68-3,8] 5,6 [2,7-7,21

Макс, накл., %/мин. 0,9 [0,7-1,31 1,9 [1-3,81 2,5 [1,4-3,6]

РА Макс, зн., ед. 0,98 [0.9-1,21 1,33 [1,0-1,91 1,611,3-1.91»

Макс, накл., ед./мин. 0,26 [0,24-0,51 0,41 [0,2-0,81 0,5 [0,4-0,791

АДФ, 10 мкг/мл Ст. св. Макс, зн ,% 64,5 ПЗ,5-76,41 69,8 [5,5-1271 97,1 [94,5-1081*

Макс, накл., %/мин. 43,3 [18,5-69,31 74,6 [5,1-1821 150 П31-1631*

CPA Макс, зн., ед. 4 [3,4-4,6] 7,8 [2,2-9,7] 9,2 [8,1-10,51*

Макс, накч., ед./мнн. 13,9 [4,5-18,41 19,8 [1,5-31,11 28,1 [23,7-34,51*

АДФ, 5 мкг/мл Ст. св. Макс. зн..% 64,9 [49-82,21 58,2 [22,4-1101 105 [79,6-1071*

Макс нам., %/мин. 56,2 [52-75,21 79,8 [32,9-144] 119 [108-176]*

CPA Макс, зн., ед. 6,2 [4,2-6,71 7,1 (3,9-9,91 10,2 [8,6-12,91*, #

Макс, накл., ед./мин. 17,3 [4,7-17,31 17,8[5,1-29,41 31,7 [24,7-36,21*,#

АДФ, 2.5 мкг/мл Ст. св. Макс зн.,% 19,6 [9,9-33,21 25,4 [18,5-111] 86 [81,8-90,21*

Макс, накл., %/мин. 16,2 П2,2-28,71 38,2 Г2.9-1301 92,3 [83,6-1011*

CPA Макс. зн . ед 3,9 [3-4,91 6,7 [3,1-9,61 10,4 [10,1-10,91* ,4

Макс накл., ед./мин. 3.8 [3,3-11,81 16,6 [2,7-25,41 23,9 [20,9-26,81*

Адреналин, 10 мкг/мл Ст св. Макс, зн.,% 28,1 [16,9-58 Л 26,7 fl0,5-58,l] 67,5 [50,5-1091 *

Макс, накл., %/мин. 43,1 [36.6-59,11 32,8 [23,8-74,71 72,1 [36,3-73,31

CPA Макс, зн., ед. 3.9 [2,2-6,91 4,5 [2,2-6,31 6,4 [5,9-7,1]*

Макс, накл., ед./мин. 3,5 [3-11,61 3,3 [1,8-5,41 5 [4,2-8,4]*

Коллаген, 10 мкг/мл Ст. св. Макс, зн.,% 81,3 [76,8-86,51 113 [66,5-1311 110 [109-1261*

Макс, накл, %/мин. 104,7 [49,1-1181 184 [79,8-129] * 177 [147-212] *

CPA Макс, зн., ед 8,9 [4,9-12,11 7,3 Г5,6-8,51 , 9,4 [7,4-10,11

Макс, накл., ед./мин. 7,4 [2,6-26,7] 21,5 [12,8-25,31 27,3 [17,4-31,4]

Примечание: Спонт. агр. - спонтанная агрегация; ст. св. - степень светопропускания; CPA - средний размер агрегатов; Макс. зк. - максимальное значение; Макс. накл. - максимальный наклон; * - значимость различий по сравнению с контролем; # - знчимость различий между 1 и 2 группами. U-критерий Манна-Уитни, р<0,05

Прогнозирование развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом

При анализе взаимосвязи клинических характеристик, конституциональных и лабораторных показателей в группе больных первичным ОА установлено, что уровень АД коррелирует с длительностью клинических симптомов ОА, количеством пораженных суставов (г=0,8), интенсивностью болевого синдрома (г=0,7) и такими показателями сосудисто-тромбоцитаного гемостаза, как активность WBF (г=0,3), ЛТА (г=0,5) и общим агрегационным потенциалом тромбоцитов (г=0,6), а также с содержанием провоспалительных цитокинов 1Ь-1р (г=0,6), Т^-а (г=0,3), эндотелина-1 (г=0,6) и количеством десквамированных эндотелиоцитов в крови (г=0,5).

Показатель ЭЗВД находился в обратной взаимосвязи с уровнем артериального давления (г=-0,5).

При проведении многофакторного пошагового регрессионного анализа (в математическую модель было включено 11 факторов, которые демонстрировали статистически значимые коэффициенты корреляции с параметрами систолического АД) получены следующие результаты (табл. 8 ).

Таблица 8

Результаты многофакторной модели прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичным ОА.

Показатель М±БВ, (п) Коэффициент юрреляции, г Ве1а Р Стандартная ошибка оценки модели

ВАШ, мм 66,1± 14,8 (72) 0,67 р=0,000004 0,43 0,00001 0,08

Количество пораженных суставов 3,2±0,9 (72) 0,77 р=0,000001 0,42 0,0009 0,11

Длительностьбо-левого синдрома 2±0,6 (72) 0,55 р=0,0003 0,25 0,006 0,09

дэц 5,7±2,23 (72) 0,46 р=0,003 0,14 0,009 0,08

Установлено, что для прогнозирования развития артериальной гипертензии необходимо учитывать следующие факторы: длительность

и интенсивность болевого синдрома, количество пораженных суставов, а также количество в крови десквамированных эндотелиоцитов.

На основании данных многофакторного пошагового регрессионного анализа нами разработан способ прогнозирования риска развития АГ у больных первичным ОА, подана заявка на получение патента (№2010142816 от 19.10.2010).

ВЫВОДЫ

1. У больных первичным остеоартрозом артериальная гипертензия наиболее часто встречается при длительности заболевания свыше 5 лет, генерализованной форме поражения суставов и II-III, рентгенологической стадии процесса.

2. При первичном остеартрозе изменение основных лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, десквамированных эндотелиоцитов, метаболитов оксида азота, фактора Виллебранда) зависит от длительности и рентгенологической стадии заболевания. Наиболее выраженные изменения функции эндотелия отмечены при генерализованной форме заболевания и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией.

3. У пациентов с остеоартрозом выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Показатели, характеризующие сосудодвигательную функцию эндотелия, находятся в обратной корреляционной взаимосвязи с длительностью остеоартроза, количеством пораженных суставов и показателем индекса массы тела. Параметры эндотелийзависимой вазодилатации также имеют отрицательную корреляцию с уровнем IL-6 и эндотелина-1.

4. При генерализованной форме остеоартроза и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией выявлена значительная активация процессов спонтанной и индуцированной (АДФ, адреналин, коллаген) агрегации тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Наибольшие изменения этих параметров отмечаются у больных при длительности заболевания более 5 лет. Агрегационная способность тромбощгтов и активность лимфоцнтарно-тромбоцитарного розеткообразования находится в прямой корреляционной взаимосвязи с уровнем ИЛ-1 и ФНО-а.

5. Содержание провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, ТОТ-а, 1Ь-6 и 1Ь-18) у больных первичным остеоартрозом возрастает с увеличением количества пораженных суставов и в меньшей степени зависит от рентгенологической стадии заболевания; при развитии синовита и наличии артериальной гипертензии определяется максимальное повышение в крови концентраций указанных медиаторов. Уровень цитокина 1Ь-4 был существенно ниже у больных с генерализованной формой процесса, а концентрация 1Ь-10 не менялась.

6. Между провоспалительными цитокинами (ИЛ-1 р, ФНОа), основными маркерами эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, фактор Виллебранда, оксид азота, десквамированные эндотелиоциты), а также длительностью заболевания, рентгенологической стадией остеоартроза и количеством пораженных суставов установлены корреляционные взаимосвязи, указывающие на возможную роль данных показателей в прогрессировании деструкции хряща и развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

7. Согласно многофакторному пошаговому регрессионному анализу, наибольшее значение в прогнозировании развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом имеют следующие факторы: интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов и содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным первичным остеоартрозом для прогнозирования риска развития артериальной гипертензии необходимо проведение комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего оценку интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, длительности клинических симптомов заболевания и состояния эндотелиального слоя по количеству десквамированных эндотелиоцитов в крови.

2. Для ранней диагностики нарушений регуляции сосудистого тонуса у больных первичным остеоартрозом необходимо использовать метод ультразвуковой допллерографии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и обязательным расчетом коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии.

3. С целью оценки выраженности хронического воспаления пациентам с первичным осгеоартрозом необходимо исследование уровней некоторых цитокинов (IL-1 ß и TNF-а), количества лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов и концентрации С- реактивного протеина в крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цвингер С.М. Клинические особенности течения остеоартроза в амбулаторной практике / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: сб. материалов конгр. III Нац. конгр. терапевтов. - М., 2008. - С.258.

2. Цвингер С.М. Клинический и конституционально-физиологический статус пациента с остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2008. - С. 46.

3. Алексенко Е.Ю. Опыт применения ксефокама-рапида в лечении болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, С.М. Цвингер II Человек и лекарство: сб. материалов конгр. XVI Рос. нац. конгр. - М.; 2009. - С. 20.

4. Цвингер С.М. Маркеры эндотелиальной дисфункции при остеоартрозе / С.М. Цвингер, A.B. Говорин, Е.Ю. Алексенко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009.- №3. - С. 9-11.

5. Цвингер С.М. Некоторые показатели функционального состояния эндотелия как предикторы сердечно-сосудистых заболеваний при остеоартрозе / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Российский национальный конгресс кардиологов. Приложение 1 к журналу "Кардиовас-кулярная терапия и профилактика". - 2009. - Т.8, №6. - С. 382-383.

6. Алексенко Е.Ю. Качество жизни у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин, С.М. Цвингер // Бюллетень СО РАМН. -2009.-№6(140).-С. 15-18.

7. Цвингер С.М. Провоспалительные цитокины у больных остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // сб. материалов конгр. IV Нац. конгр. терапевтов. - М., 2009. - С.270.

8. Алексенко Е.Ю. Медиаторы воспаления у больных остеоартрозом в сочетании с арериальной гипертензией / Е.Ю. Алексенко, A.B.

Говорин, С.М. Цвингер // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12, №4-5. - С. 429-432.

9. Цвингер С.М. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных остеоартрозом. / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Человек и лекарство: сб. материалов конгр. XVII Рос. нац. конгр. - М., 2010. - С. 292.

10. Алексенко Е.Ю. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и агрегационная способность тромбоцитов у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, A.B. Говорин, С.М. Цвингер// Бюлетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2011. - №1. -С.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертензия АДФ - аденозиндифосфат АД - артериальное давление ВАШ - визуальная аналоговая шкала ДЭЦ - десквамированные эндотелиоциты ИМТ - индекс массы тела КЧ - коэффициент чувствительности ЛТА - лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия ЛТИ - лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс ОА - остеоартроз

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

CRP - С-реактивный протеин

IL - интерлейкин

TNF - фактор некроза опухоли

WBF - фактор Виллебранда

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 29.03.2011. Бумага офсетная. Гарнитура Times NewRoman Формат 60 х 84 716. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 52/2011.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Оглавление диссертации Цвингер, Светлана Матвеевна :: 2011 :: Чита

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Современные аспекты патогенеза, диагностики и клинических проявлений первичного остеоартроза.

1.2. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и агрегационная способность тромбоцитов как показатели гемостаза.

1.3.Эндотелиальная дисфункция как ранний признак сердечно-сосудистых заболеваний.

1 АВозможные механизмы формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии при первичном остеоартрозе.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 .Характеристика материала.

2.2.Методы исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ.

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ С ФОРМОЙ, СТАДИЕЙ, ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ ОСТЕОАРТРОЗА И

НАЛИЧИЕМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

4.1 .Состояние функции эндотелия в зависимости от длительности остеоартроза.

4.2.Состояние функции эндотелия в зависимости от стадии и формы остеоартроза.

4.3.Сосудодвигательная функция эндотелия у больных изолированным остеоартрозом и в сочетании с артериальной гипертензией.

ГЛАВА 5. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС, ЛИМФОЦИТАРНО-ТРОМБОЦИТАРНАЯ АДГЕЗИЯ И АГРЕГАЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ, ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ, НАЛИЧИЯ АКТИВНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

5.1. Со держание цитокинов в плазме крови у больных остеоартрозом.

5.2.Активность лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии в плазме крови при остеоартрозе.

5.3.Агрегационная способность тромбоцитов у больных остеоартрозом.

ГЛАВА 6. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ВОСПАЛЕНИЯ, ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ, ЛИМФОЦИТАРНО-ТРОМБОЦИТАРНОЙ АДГЕЗИИ, СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА И ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ОСТЕОАРТРОЗОМ.

6.1. Корреляционные взаимосвязи между показателями воспаления, эндотелиальной функции, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, агрегационной способности тромбоцитов и клиническими проявлениями остеоартроза.

6.2. Прогнозирование эндотелиальной дисфункции у больных первичным остеоартрозом.

6.3. Прогнозирование развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Цвингер, Светлана Матвеевна, автореферат

Актуальность. Проблема частого сочетания первичного остеоартроза (ОА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) является одной из наиболее важных, так как именно этот аспект и определяет необходимость адекватного и безопасного лечения ОА и прогноз у данной категории больных [50, 51, 66]. В этой связи в последние годы в литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам поражения сердечно-сосудистой системы при ревматических заболеваниях, среди которых ОА занимает лидирующее положение [19, 27, 105, 112]. Установлено, что ОА часто сочетается с ССЗ, и уровень смертности больных с ОА от сосудистых катастроф выше, чем у людей без него в аналогичных возрастных группах [66]. Так, многие авторы обращают внимание на значительную (более чем 60%) распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди больных ОА [66, 93, 199]. Вместе с тем, патогенез формирования эндотелиальной дисфункции, так же как и проблема взаимоотягощающего влияния процессов деградации хряща и сосудистой патологии при ОА, до сих пор остается предметом дискуссии [46, 71, 112, 191].

Хроническая боль повышает активность симпатической нервной системы, что приводит к учащению частоты сердечных сокращений и повышению артериального давления [33, 51, 125]. Риск развития ССЗ в связи с гиподинамией у больных первичным остеоартрозом сопоставим с такими факторами как курение и гиперхолестеринемия [28].

Один из возможных механизмов развития эндотелиальной дисфункции при ОА - дисбаланс многочисленных посредников воспаления (1Ь-1р, Т№-а, 1Ь-6, фибриноген, СРВ, ММП). В результате ряда исследований было установлено значение активации провоспалительных цитокинов в процессах деградации хряща [8, 11, 67]. Также доказана их роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции [92, 112, 211, 234]. В литературе обсуждаются возможные взаимосвязи нарушений в системе цитокинов при ОА и развитии дисфункции эндотелия.

Важный аспект формирования эндотелиоза у больных ОА - это необходимость длительного и постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые ингибируют синтез вазодилатирующих простагландинов, тем самым, нарушая равновесие в системе регуляции сосудистого тонуса [18, 25, 158, 180]. С уменьшением уровня простациклина относительно увеличивается концентрация тромбоксана А2> который обладает мощным прокоагулянтным действием и является довольно сильным вазоконстриктором [73]. Увеличивая реабсорбцию натрия в восходящем отделе петли Генле, а, следовательно, задерживая жидкость в организме, НПВП создают условия для формирования АГ [76].

В свою очередь, изменение функции сосудов приводит к нарушению питания хрящевой ткани, которая, как известно, не имея собственного кровоснабжения, получает необходимые вещества путем диффузии из синовиальной жидкости и сосудов субхондральной кости. В ряде исследований установлено, что даже незначительные сосудистые и метаболические сдвиги оказывают выраженное влияние на тяжесть клинических проявлений и функциональную недостаточность суставов при ОА [27, 66, 130].

Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическое значение изменении некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом. Задачи исследования:

1- Провести анализ особенностей клинического течения первичного остеоартроза в зависимости от наличия артериальной гипертензии. 2. Изучить содержание в крови больных первичным остеоартрозом эндотелина-1 и нитритов, коллагенсвязывающую способность фактора иллебранда, количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) и показатели ультразвуковой доплеро.рафип плечевой артерии в зависимости от формы, стадии, длительности процесса, а также наличия артериальной гипертензии. з. Исследовать изменения провоспалительных №-ЦЗ, ТОР-«, 1Ь.6, 1ь.18) и противовоспалительных №-4, 1Ы0) цитокинов в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

4. Определить состояние а^егационной способности тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом

Научная новизна. Впервые в логической взаимосвязи изучены особенности клинического течения первичного остеоартроза (длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, рентгенологическая стадия, синовит, наличие сопутствующей АГ), а также состояние функции эндотелия (ДЭЦ, эндотелии-1, фактор Виллебранда, оксид азота), некоторые иммунологические показатели (1Ь-1(3, ЮТ-а, 1Ь-18, 1Ъ-4, 1Ь-6, 1Ь-10), ЛТД, параметры тромбоцитарного звена гемостаза и данные ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у этой категории больных.

Показано, что содержание провоспалительных цитокинов (1Ь-1(3, Т№-а, 1Ь-18, 1Ь-6) у больных первичным ОА возрастает с увеличением количества пораженных суставов и по мере прогрессирования заболевания.

У больных первичным ОА выявлено нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, характеризующиеся усилением спонтанной и индуцированной (АДФ, коллаген, адреналин) агрегации тромбоцитов; увеличение активности лимфоцитарно-тромбоцитарнаго розеткообразования; при этом наибольшие изменения указанных параметров отмечаются при длительности остеоартроза более пяти лет и наличии сопутствующей артериальной гипертензии.

На основании полученных данных предложен способ прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом, учитывающий длительность заболевания, интенсивность болевого синдрома и количество десквамированных эндотелиоцитов в крови (приоритетная справка №2010142816 от 19.10.2010). Показана необходимость комплексного обследования данной категории больных, включающего контроль АД и исследование функционального состояния эндотелия с оценкой лабораторных и инструментальных показателей.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу МУЗ «Городская поликлиника №7»; МУЗ «Поликлиника центрального района»; МУЗ «Городская поликлиника №3», г. Чи^а. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии с курсом общей врачебной практики и физиотерапии; кафедрах факультетской и госпитальной терапии; кафедре ФПК и ППС ГОУ ВПО ЧГМА.

Чита, 2008г.); Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008г.);

Национальном конгрессе терапевтов «XX съезд российских терапевтов»

Москва, 2009г.); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009г.); XVII Российском национальном конгрессе

Человек и лекарство» (Москва, 2010г.); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 250 источников, из них 134 работы отечественных и 116 зарубежных авторов; иллюстрирована 31 таблицей и 19 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом"

ВЫВОДЫ

1. У больных первичным остеоартрозом артериальная гипертензия наиболее часто встречается при длительности заболевания свыше 5 лет, генерализованной форме поражения суставов и П-Ш, рентгенологической стадии процесса. я.

3. У пациентов с остеоартрозом выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и снижение чувствительности плечевой артерии к а напряжению сдвига на эндотелии. Показатели, характеризующие сосудодвигательную функцию эндотелия, находятся в обратной корреляционной взаимосвязи с длительностью остеоартроза, количеством пораженных суставов и показателем индекса массы тела. Параметры эндотелийзависимой вазодилатации также имеют отрицательную корреляцию с уровнем 1Ь-6 и эндотелина-1.

ПС агрегации тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Наибольшие изменения этих параметров отмечаются у больных при длительности заболевания более 5 лет. Агрегационная способность тромбоцитов и активность лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования находится в прямой корреляционной взаимосвязи с уровнем ИЛ-1р и ТЫР-а

5. Содержание провоспалительных цитокинов (1Ь-1{3, ЮТ-а, 1Ь-6 и 1Ь-18) у больных первичным остеоартрозом возрастает с увеличением количества пораженных суставов и в меньшей степени зависит от рентгенологической стадии заболевания; при развитии синовита и наличии артериальной гипертензии определяется максимальное повышение в крови концентраций указанных медиаторов. Уровень цитокина 1Ь-4 был существенно ниже у больных с генерализованной формой процесса, а концентрация 1Ь-10 не менялась.

6. Между провоспалительными цитокинами (ИЛ-1(3, ТЫБ-а), основными маркерами эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, фактор Виллебранда, оксид азота, десквамированные эндотелиоциты), а также длительностью заболевания, рентгенологической стадией остеоартроза и количеством пораженных суставов установлены корреляционные взаимосвязи, указывающие на возможную роль данных показателей в прогрессировании деструкции хряща и развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

7. Согласно многофакторному пошаговому регрессионному анализу, наибольшее значение в прогнозировании развития-артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом имеют следующие факторы: интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов и содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови. я. с

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Для ранней диагностики нарушений регуляции сосудистого тонуса* у больных первичным остеоартрозом необходимо использовать метод ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и обязательным расчетом коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии с целью своевременной коррекции эндотелиальной дисфункции.

3. С целью оценки выраженности хронического воспаления пациентам с первичным остеоартрозом необходимо исследование уровней некоторых цитокинов (1Ь-1р и ТТЧПР-а), количества лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов и концентрации СРБ в крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Цвингер, Светлана Матвеевна

1. Абдоминальное ожирение фактор риска, способствующий остеоартрозу коленных суставов / A.C. Носков и др. // Терапевтический архив. - 2007. - №5. - С. 29-31.

2. Александрова E.H. Инновационные технологии в лабораторной диагностике ревматических заболеваний / E.H. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. 2010. - №2. - С. 13-20.

3. Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, №8. - С. 642646.

4. Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат в лечении остеоартроза / Л.И. Алексеева, Е.П. Шарапова // Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 17, №21.-С. 1448-1452.

5. Алексеева Л.И. Остеоартроз есть надежда на улучшение качества жизни / Л.И. Алексеева , Л.И. Беневоленская // В мире лекарств. - 1999. - №2. — С.40-42.

6. Алексенко Е.Ю. Показатели перекисного окисления липидов и антирадикальная защита у больных остеоартрозм / Е.Ю. Алексенко, А*В. Говорин // Вестник ВолГМУ. 2009; - №4(32). - С. 33-36.

7. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и 9 у пациентов с ишемической болезнью сердца / A.B. Шевченко и др. // Терапевтический архив. 2010. - №1. - С. 31-34.

8. Артеменко H.A. Клинические и лабораторные особенности различных форм остеоартроза / H.A. Артеменко, М.О. Чвамания // Клиническая медицина. 2009. - №2. - С.45-49.

9. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза /

10. B.В. Бадокин // Consilium medicum. 2009: - Т. 11, №9. - С. 91-95;

11. Бадокин В.В. Пути оптимизации терапии остеоартроза. // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, №25. - С. 1824-1826.

12. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: «Ньюдимед - АО», 2001. — 296с.

13. М.Беленков Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечнрй недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т: Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. — 2000; Т.1,№4.1. C. 135-138:

14. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, В.П. Масенко // Кардиология. — 2000. -№6.-С. 78-85.

15. Болезни суставов : руководство для врачей / под ред. В Ж Мазурова. -Б79 СПб. : Спец.Лит, 2008. 397с. : ил.

16. Бутусова С.Ф. Повреждение: эндотелия при ревматоидном артрите^и остеоартрите / С.Ф. Бутусова, А.А; Заводчиков, К.Ю. Широкова // Вестник РГМУ. 2006. - №2. - С. 9-12.

17. Верткин А.Л. Деформирующий остеоартроз: стратегия ведения пациентов при соматической; патологии / А.Л. Верткин, А.В. Наумов // Русский медицинский журнал. 2007. - Том 15, №4. - С. 319-325.

18. Виноградов А.А. Особенности реактивности плечевой артерии у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией / А.А. Виноградов, Н.П. Шилкина, Н.А. Костырева // Терапевтический архив. — 2010. №1. — С. 43-46.

19. Витковский Ю.А. Состояние' защитных систем' при гипертензиях и ишемической болезни сердца / Ю.А. Витковский, А.И. Федорова. Чита, 1999.-88с.

20. Витковский Ю.А; Патогенетическое значение; лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // . Иммунология. 2006. - Т.8, №5-6. - С. 745-753.

21. Витковский Ю.А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Иммунология. 1999, №4. -С. 35-37.

22. Власов Т. Д. Системные изменения состояния микроциркуляторного русла при ишемии и постишемической. реперфузиш: автореф. дисс.докт. мед. наук / Т. Д. Власов. С.-Петерб. мед. акад. последиплом. Образование -СПб., 2000.-35с.

23. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю- А. Витковский, Б. И. Кузник, Д. А. Еделев, А. В. Солпов // Иммунология. -2001.-№ 1.-С. 43-45.

24. Воронкова Н.Б. Влияние артериальной гипертензии и абдоминального ожирения на течение и клинические проявления деформирующего остеоартроза коленных суставов / Н.Б. Воронкова, O.A. Хрусталев электронный ресурс. режим.доступа: http://www.cardiosite.ru/:

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-495с.31 .Голиков П. П. Метод определения нитрит/нитрата в сыворотке крови / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева // Вопросы биомедицинской химии. 2004. -№1. - С.79-85.

26. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П. Голиков. М.: ИД Медпрактика, 2004. - 180с.

27. Голубев В. Л: Психологические установки пациента и переживание боли. Обзор / B.JI. Голубев, А.Б. Данилов // Русский медицинский журнал. — 2010. -Т.1,№1.-С. 2-5.

28. Горбунов В.В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и продукция цитокинов сыворотки крови, при ревматической болезни сердца / В.В. Горбунов, С.Ю. Царенок, И.В. Росин // Терапевтический архив. 2008, №12. - С.37-39.

29. Давлетин P.A. Клинико-иммунологическая оценка эффективности бальнеотерапии в комплексе с афлутопом при остеоартрозе / P.A. Давлетин, В.А. Маганев, Г.А. Давлетина // Цитокины и воспаление. -2010.-№1.-С. 14-16.л.

30. Демина А.Б. Причины смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве / А.Б. Демина, С.Г. Раденска-Лоповок, О.М. Фоломеева, Ш. Эрдес // Терапевтический архив. 2005. - №4. - С. 77-82.

31. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции / Б.И. Бувальцев и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №11. - С. 30-32.

32. Дмитриева Л.А. Особенности синтеза цитокинов у больных с коксартрозами при эндопротезировании тазобедренного сустава / Л.А.г

33. Дмитриева, Е.Ю. Коршунова, З.В. Кошкарева // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №.2. - С. 38-40.

34. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения на фоне ИБС / М.А. Домашенко, С.В: Орлов, М.В. Костырева // Сердце. 2006. - Том 5, №7. - С. 376-378.

35. Драпкина О.М. Особенности антигипертензивной терапии у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева // Справочник поликлинического врача. 2006. - №8. - С. 18-21.

36. Егоров И.В. Рациональные подходы к современной терапии острого и хронического болевых синдромов: роль и место нестероидных противовоспалительных средств / И.В. Егоров, В.В. Цурко // Фарматека. — 2008.-№15.-С. 54-58.

37. Егоров И.В. Суставной синдром в ревматологии: современная патогенетическая концепция и обоснование терапевтического применения нимесулида / И.В. Егоров, В.В. Цурко // Фарматека. 2008. - №8. - С. 3741.

38. Епифанов В.А. Артроз суставов кисти и стопы: клиника, диагностика, лечение / В.А. Епифанов. М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 128с., илл.

39. Заводовский, Н.В. Никитина и др. // Доктор.Ру. 2010. - № 3 (54). - С. 49-52.

40. Зырянов С.К. Терапия боли: как снизить риск неблагоприятных побочных реакций / С.К. Зырянов, О.Н. Нельга, Ю.В. Белоусов // Consilium medicum. 2007. - Т.9, №2. - С. 65-67.

41. Ивашкин В.Т. Болезни суставов. Пропедевтика, дифференциальный диагноз, лечение / В.Т. Ивашкин, В.К. Султанов; О.А. Козырева. 1$.: Литера, 2005.-544с.

42. Каратаев А.Е. Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ кардоваскулярными факторами риска / А.Е. Каратаев // Русский медицинский журнал. 2009. - Т. 17, №7. - С. 495-503.

43. Кардио-васкулярные проблемы в ревматологии / В.И. Мазуров и др. . // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 4. - С. 28-34.

44. Карпов Ю.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности / Ю.А. Карпов, Т.Ю. Куликова // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. — 2010. №4. — С.60-65*.

45. Качанова М.В. Механизмы противовоспалительных эффектов Артрофона (эксперементально-клиническое исследование).: автореф. дисс.канд. мед. наук / М.В. Качанова. Томск., 2008. - 37с.

46. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев СПб : ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552с.

47. Киричук В.Ф. Агрегационная активность тромбоцитов практически здоровых людей различных возрастных групп / В.Ф. Киричук, И.В. Воскобой // Физиология человека. 2006. - №4. - С 23-27

48. Киричук В.Ф. Функции эндотелия сосудистой стенки / В.Ф. Киричук, A XL Ребров, С.И. Россошанская // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005 - Т.22, №2. - С23-29

49. Клековкина Е.В. Медиаторы иммунного воспаления в крови и синовиальной жидкости у больных остеоартрозом и ревматоиднымартритом / Е.В. Клековкина, Б.Ф. Немцов // Цитокины и воспаление. -2006. Т.5, №3. - С. 55-57.

50. Клименко О. В. Влияние оксида азота на иммунитет и гемостаз в норме и при некоторых патологических состояниях: автореф. дис. канд. мед. наук / О. В. Клименко Чита, 2002. - 20 с.

51. Клименко О. В. Влияние оксида азота на реакцию лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / О. В. Клименко, Ю. А. Витковский // Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике: сб. науч.трудов. Чита, 2002. - С. 9.

52. Клименко О. В. Влияние различных цитокинов на синтез оксида азота / О. В. Клименко, Ю. А. Витковский // Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике: сб. науч. трудов. — Чита, 2002. — С. 8.

53. Клиническая ревматология (руководство для врачей) / под ред. чл.-корр. РАМН проф. В.И. Мазурова. 2-е изд., перераб. и доп. - СПб : ООО «издательство ФОЛИАНТ», 2005. - 520с.

54. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова // М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 99-111.

55. Клинические рекомендации. Ревматология / под. ред. Е.Л. Насонова // М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 327-344.

56. Коваленко В.Н. Остеоартроз. Практическое руководство / В.Н. Коваленко, О.П. Борткевич К.: Морион, 2003. - 448с.

57. Комбинированный препарат «Артра» при лечении остеоартроза / Алексеева Л.И. и др. // Терапевтический архив. 2005. - №11. - С.69-75.

58. Коморбидность при остеоартрозе: рациональные подходы к лечению больного / О.И. Мендель и др. // Русский медицинский журнал. — 2009. -Т.17, №21. С. 1472-1475.

59. Королев А. Роль цитокинов в развитии остеоартроза / А. Королев, В. Цурко // Врач. 2003. - №6. - С. 58-60.

60. Корочкина И.Э. Метаболический синдром и течение остеоартроза ¡ ^-Э. Корочкина, Г.Г. Багирова // Терапевтический архив. 2007. - №10- -С. 1320.

61. Котельников Т.П. Остеоартроз: руководство / Г.П. Котельник*30' Ю.В. Лардев М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 208с.

62. Коц Я.И. Ультразвуковые методы исследования функции эндоте-^иЯ ¡ Я.И. Коц, E.H. Денисов, Р.З. Бахтияров электронный ресурс. режиз** доступа : http://www.mks.ru/angiol/kots.

63. Кратнов А.Е. Связь первичного остеоартроза и метаболического синдрома / А.Е. Кратнов, К.В. Курылева, A.A. Кратнов // Клиническая ме^ицина' ~~ 2006. №6. - С. 42-46.

64. Кузник Б. И. Адгезивные молекулы и лейкоцитарно-тромбоЗ^итарныевзаимодействия / Б. И. Кузник., Ю. А. Витковский, А. В. С^олпов ^ Вестник гематологии. 2006. - Т. 2, № 2. - С. 42 - 55.

65. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. ЬСУЗНИК* ~~ Чита., 2004.-336с.

66. Лила A.M. Оптимизация лечения остеоартроза: препараты гиал^/роновоикислоты / A.M. Лила // Consilium medicum. 2008. - №7. - С. 124- 28в

67. Мазуров В.И. Клиническая ревматология / В.И. Мазуров СПб.: «¿Ролиант, 2001.-376с.

68. Мазуров В.И. Сравнительная оценка влияния нимесулида и дикХ^Е:0Фенакана гемодинамические показатели у больных остеоартрозом в сот£^тании сэссенциальной артериальной гипертензией / В.И. Мазуров, О.В. ^Побегай,1. С 485

69. И.В. Мартынов // Артериальная гипертензия. — 2009. Т. 15, №4. —■— 491.

70. Маколкин В.И. Коксартроз вопросы этиологии, эпидем:^^ологии' клинических проявлений и новых подходов к лечению / В.И. м^^колкин'1.

71. Ю.В. Пак, И.В. Меньшикова // Терапевтический архив 2007. ~~1. С.81-85.

72. Мартынов А.И. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова // Кардиология* -2005.-№Ю.-С. 101-104.

73. Меньшикова Е. Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е. Б. Меньшикова, Н. К. Зенков, В. П. Реутов // Биохимия. 2000. - № 4. - С. 485-503.

74. Михалевич И.М. Основы прикладной статистики. Часть I: Учебное пособие / И.М. Михалевич, М.А. Алферова, Н.Ю. Рожкова. Иркутск: НЦРВХ СО РАМН, 2010. - 68с.

75. Михлина М. Применение препаратов гиалуроновой кислоты у пациентов с остеоартрозом коленного сустава / М. Михлина, И. Меньшикова, 'В. Сулимов // Врач. 2010. - №5. - С. 61-64.

76. Мухин H.A. Избранные лекции по внутренним болезням / H.A. Мухин -М.: Литтера, 2006. 240с.

77. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров. — СПб.: Наука, 2001.-43с.

78. Нарушения в системе гемостаза при тяжелых ранениях и травмах: диагностика и лечение / Е.К. Гуманенко и др. СПб.: ООО Фолиант, 2006. - 96с.

79. Нарушения плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипопротеидемиии / М.Ю Жук и др. // Цитокины и воспаление. 2006. - №4. - С. 33-39.

80. Насонова В.А. Международное десятилетие болезней костей и суставов -многодисциплинарная акция / В. А. Насонова, Н.Г. Халтаев // Терапевтический архив 2001. - №5. - С.5-7.

81. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. 2002. - №5. - С. 80-85.

82. Насонов Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология. / Е.Л. Насонов*.' — М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2008. 288с.

83. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероза: значение С-реактивного белка / Е.Л. Насонов // Кардиология. 1999. - №2. - С. 81-85.

84. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Л. Насонов // Терапевтический архив. 2001. - №8. - С. 68-69.

85. Наумов A.B. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ факторов и рекомендации / A.B. Наумов, М.М. Шамуилова // Терапевт. -2009.-№10.-С. 5-33.

86. Наумов A.B. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ факторов и рекомендации / A.B. Наумов, М.М. Шамуилова, Э.Ю. Коцелапова // Терапевт. 2009. - №11. - С.4-15.

87. Национальные клинические рекомендации. Сборник / Под. ред. Р.Г. Оганова. 2-е издание. - М.: Изд-во «Силицея-Полиграф», 2009. - 528с.

88. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Кардиология. Системные гипертензии. 2005. - Т.07, №1. - С. 24-32.

89. Остеоартроз и заболевания периферических вен нижних конечностей: особенности сочетанной патологии /И.Г. Салихов И.Г и др. // Терапевтический архив. 2010. - №5. - С. 58-60.с

90. Остроумова О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 59-62.

91. Петрищев H.H. Диагностическая ценность определения дэсквамированных эндотелиальных клеток в крови / H.H. Петрищев, O.A. Беркович, Е.В. Власов // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. -№1. - С. 50-52.

92. Плоткин М. Биомодуляция при остеоартрите / М. Плоткин, А. Смит // Биологическая медицина. 2009. - №2. - С.11-13.к.

93. Побддубный Д.А. Дисфункция эндотелия у больных болезнью Бехтерева (анкилозирующим остеоартрозом) / Д.А. Побддубный, А.П. Ребров // Клиническая медицина, 2007. -№7. С. 66-69.

94. Покровский В. И. Оксид азота, его физиологические и1.патофизиологические свойства / В. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Терапевтический архив. -2005. -№ 1. С.82-87.

95. Попкова Т.В. Рекомендации по снижению кардиоваскулярного риска у пациентов с воспалительными артритами / Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, E.JI. Насонов // Современная ревматология. — 2010.-№1. — С. 7-11.152 к

96. Попов A.A. Распространенность остеоартроза коленного сустава и его влияние на качество жизни женщин в климактерии / A.A. Попов, Н.В. Изможерова, Н.В. Тачицева // Научно-практическая ревматология. 2007. -№2.-С. 8-13.

97. Предшественники эндотелиальных клеток и дисфункция эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сопутствующим сахарным диабетом / М.М. Руда, Т.Н. Арефьева, О.Н. Выборов, и др. // Consilium medicum. 2008. - Т.З, №1. - С. 22-28.

98. Применение пиаскледина при остеоартрозе суставов кистей / Л/И. Алексеева Л.И. и др. // Фарматека. 2010. - №10. - С.48-55.

99. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. М.: МедиаСфера, 2002. - 308с.

100. Ребров А.П. Дисфункция эндотелия у больных остеоартрозом и ее изменение на фоне лечения терафлексом / А.П. Ребров, И. А. Харитонова // Терапевтический архив. 2008, №12. - С. 32-37.

101. Ребров А.П. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите /А.П. Ребров, О.В. Инамова // Терапевтический архив. 2004. - №5. - С. 79-85.

102. Роль медиаторных механизмов в иммунопатогенезе воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях и остеопорозе / В.В. Цурко, И.В. Леоненко, И.В. Егоров и др. // Терапевтический архив. 2009. - №6. — С. 92-96.

103. Романова И.А. Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции и ее медикаментозная коррекция у больных остеоартрозом.: автореф. дисс. .канд. мед. наук / И.А. Романова. Саратов., 2009. - 35с.

104. Светлова М.С. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика ранних стадий гонартроза / М.С. Светлова, H.H. Везикова // Терапевтический архив. 2010. - №5. - С. 54-58.

105. Слуцкий Л.И. Биохимия нормальной и патологически измененной< соединительной ткани / Л.И. Слуцкий Л.: Медицина; Ленингр. отд-ние, 1969.-331с;

106. Титов В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий — зависимой вазодилатации, оксид азота и эндотелии / В.Н. Титов // Российский кардиологический журнал. 2008. - Т.69,№1. - С. 71-85. %

107. Титов В.Н. Диагностическое значение определения содержания фосфолипазы А2 в липопротеинах плазмы крови и функциональные связи с С-реактивным белком / В.Н; Титов // Клиническая лабораторная диагностика.-2010. №8. - С. 3-16.

108. Трунов А.Н. Значения иммунобиохимических показателей в сыворотке крови и синовиальной1 жидкости при остеоартрозе / А.Н. Трунов, Т.А. Славянская, Т.В. Михайлова // Аллергология и иммунология; — 2002. -Т.З, №3. - С. 434-436.

109. Фоломеева О.И. Ревматологические заболевания* у населения Российской Федерации в начале XXI века / О.И. Фоломеева, С.Ф. Эрдес, В:А. Насонова // Терапевтический архив. 2007, №12. — С. 5-12.

110. Хигров H.A. Современные пути лечения остеоартроза / H.A. Хитров // Русский медицинский журнал. 2009. - Т.17, №21. - С. 1453-1457.

111. Хулуп Г.Я. Предшественники эндотелиальных клеток: характеристика и роль в сердечно-сосудистой патологии (обзор литературы) / Г.Я. Хулуп, Н.В. Ламовская // Медицина. 2008. - №4. - С. 22-25.

112. Цурко В.В. Суставной синдром у пожилых: патофизиология боли и клинико-возрастные аспекты терапии / В.В: Цурко, И:В: Егоров, М.Я. Красносельский // Consilium medicum. 2009. - Т.2, №11. - С. 44-49.

113. Череповский А.В. Роль оксида азота в патогенезе остеоартроза: современные представления / А.В. Череповский, С.В. Никулин, А.И. Дубиков // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2005. - №1. - С. 3-7.

114. Черешнев В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Мед. иммунология. 2001. - Т.З, №3. - С. 361368.

115. Чичасова Н.В. Место медленнодействующих препаратов в рациональной терапии деформирующего артроза / Н.В. Чичасова // Consilium medicum. 2005. - №8. - С. 634-638.

116. Чичасова Н.В. остеоартроз как общетерапевтическая проблема / Н.В.и

117. Чичасова, О.И. Мендель, E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. -2010. -Т.18, №11. С. 729-734.

118. Шаврин А.П. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем' артериального давления / А.П. Шаврин, Б.В. Головской // Цитокины и воспаление. 2006. - Т.5, №4. - С. 10-12.

119. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии / О.П. Шевченко // Лабораторная медицина. 2003. - №6. - С. 35-41.

120. Шостак Н. Остеоартроз: клиника, диагностика, лечение / Н. Шостак // Врач.-2003.-№4.-С. 17-21.

121. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. — С. 7-13.

122. Abramson S.B. Nitric oxide in- inflammation and pain associated with osteoarthritis / S.B. Abramson // Arthritis Res. Ther. 2008. - Vol. 10. - P. 2.

123. Aicher A. Mobilizing endothelial progenitor cells / A. Aicher, A.M. Zeiher, S. Dimmeler // Hypertension. 2005. - Vol. 45. - P. 321-325.

124. Altman R.D. Recomendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. / R.D. Altman, M.C. Hobberg, K.W. Moskovitz // Arthritis Rheum.-2000.-№43.-P. 1905-1915.

125. Ambramson S.B. Osteoarthritis and nitric oxide / S.B. Ambramson // Osteoarthritis and Cartilage. 2008. - Vol. 16, №2. - P. 15-20.

126. Amin A.R. The role of nitric oxide in articular cartilage breakdown in osteoarthritis / A.R. Amin, S.B. Abramson // Cur. Opin. Rheumatol. 1998. -Vol. 10.-P. 263-268.

127. Aspden R. Osteoarthritis as a systemic disorder including stromal cell differentiation and lipid metabolism / R. Aspden, B. Scheven, J. Hutchison // Lancet. -2001. Vol. 357. - P: 1118-1120.

128. Berger I. Value of histological work-up for synovial diseases-/ I. Berger, L. Morawietz, M. Jakobs // Orthopade. 2009. - №38. - P. 484-490.

129. Biochemical characterization of human collagenase-3 / V. Knauper, C. Lopez-Otin, B. Smith xye al. // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271. - P.1544-1550.

130. Blann A. The endothelium in atherothrombotic disease: assessment of function, mechanisms and clinical implications / A. Blann, G. Lip // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9. - P. 297-306.

131. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men / C.U. Chae, R.T. Lee, N. Rifal et. al. // Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 399-403. ^

132. Brooks P. Inflammation as an important feature of osteoarthritis / P. Brooks //Bull World Health Organ. -2003. Vol. 81(9). P. 689-690.

133. Cao M. Nitric oxide inhibits the synthesis of type II collagen withoutaltering Col2Al mRNA abundance: prolyl hydroxilase as a possible target / M.

134. Cao, A. Westerhausen-Larson, C. Niyibizii // Biochem. J.- 1997. Vol. 324. -P. 305-310.

135. Change in nitric oxide contents of knee joint fluid in patients with degenerative steoarthritis / J. Ni, R. Ding, W. Wang, Y. Chen // Bull. Human Med. Univ. 1997. - Vol.22, №7. - P. 333-334.

136. Chondrocyte apoptosis and nutric oxide production in experimentally induced osteoarthritis / S. Hashimoto, K. Takahashi, D. Amiel et.al. // Arthr. Rheum. 1998. - Vol. 41. -P. 1266-1274.

137. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk / J. Hill, G. Zalos, J.P. Halcox et al. // N. Engl.J Medr-2003.-Vol. 348-P. 593-600.

138. Comorbid conditions in the AMICA study patients: effects on the quality of life and drug prescriptions by general practitioners and specialists / R. Caporali, M.A. Cimmino, P. Sarzi-Puttini et al. // Sem. Arthr. Rheum. 2005. - Vol. 35.1. P. 31-37.

139. Comorbidity, limitations in activities and pain in patients with osteoarthritis of the hip or knee / G. M. Van Dijk, C. Veenhof, F. Schellevis et al. // BMC Musculoskel. Dis. 2008. - Vol. 9. - P. 95.

140. Co-morbidities of patients with knee osteoarthritis / K.W. Chan, H.Y. Ngai, K.K. Ip et al. // Hong Kong Med. J. 2009. - Vol. 15, № 3. - P. 168-172.

141. Connaghan P.G. Is progressive osteoarthritisan atheromatous vasculardisease? / P.G. Connaghan, H. Vanharanta, H.A. Dieppe // Ann. Rheum. Dis. -2005.-Vol. 64.-P. 1539-1541.

142. COX-2 Selective Inhibitors in the Treatment of Osteoarthritis / L. Laine, W. Wbite, A. Rostom, M. Höchberg // Semin Arthritis Rheum. 2008. - Vol.38, №3. - P. 165-187.

143. D'Ambrosia R.D. Epidemiology of osteoarthritis / R.D. D1 Ambrosia // Orthopedics. 2005. - Vol. 28. - P. 201-205.

144. Deanfield J.E Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance / J.E Deanfield, J.P Halcox, T.J. Rabelink // Circulation. 2007.A1. Vol. 115.-P. 1285-1295.

145. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis: recommendations from a task forse of the Osteoarthritis Research Société / R. Altman, K. Brandt, M. Hochberg et. al. // Osteoarthritis Cartilage. 1996. -Vol. 4.-P. 217-243.

146. Diabetes alters the bone marrow vascular niche and impairs the transendothelial trafficking of bone marrow-derived progenitor cells / A. Oikawa, G. Spinetti, G. Graiani et al. // Circulation. 2007. - Vol. 116.,№78 -P. 462-468.

147. Differential roles of nitric oxide and oxygen radicals in chondrocytes affected by osteoarthritis and rheumatoid arthritis / I. Mazzetti, B. Grigolo, L. Pulsatelli et al. // Clin. Sei. 2001. - Vol. 6. - P. 593-599.

148. Effects of nitric oxide on chondrocyte migration, adhesion and cytoskeletal assembly / C. Fine, B. Fermor, J. Weinberg et al. // Osteoarthr. Cartilage. -2001. Vol.9, №5. - P. 481-487.

149. Elevated serum C-reactive protein levels in osteoarthritis / M. Sharif, C. J. Elson, P. A. Dieppe et al. // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol. 36. - P. 140-141.

150. Elliot M. Scientific Statements Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs / M. Elliot, A.H. Antman // Circulation. 2007. - №115. - P. 1634-1642.

151. Endothelial function and disfunction / J. Deanfield et al. // Hypertension.-2005. -Vol. 23. №1. - P. 7-17.

152. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part II./ R.C. Lawrence, D.T. Felson, C.G. Helmick et al. // Arthritis Rheum. 2007. - Vol. 58. - P. 26-35.

153. Evidence of IL-18 as a novel angiogenic mediator / C.C. Park, J.C. Morel, M:A. Amin, M.A. Connors, L.A. Harlow, A.E. Koch // J Immunol. 2001. -Vol. 167.-P. 1644-1653.

154. Exogenous glucosamine globally protects chondrocytes from the arthritogenic effects of IL-lbeta / J-N. Gouze; E. Gouze, M.P. Popp et al. // Arthritis research & therapy. 2006. - Vol. 8(6). - P. 173.

155. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis / N. Sattar, D.W. McCarey, H. Capell et al. // Circulation. -2003. Vol. 108. - P. 2957—2963.

156. Fan Z. Freshly isolated osteoarthritic chondrocytes are catobolically more active than normal chondrocytes, but less-responsive to catabolic stimulation, with IL-ip / Z. Fan, B. Ban, H. Yang // Arthr. Rheum. 2005. - Vol. 52, №1-P. 136-143.

157. Felson D.T. Developments in the clinical understanding of osteoarthritis / /D.T. Felson // Arthritis research & therapy. 2009. - Vol. 11(1). - P. 203. *

158. Felson D.T. Osteoarthritis of the Knee / D.T. Felson et al. // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol. 354. - P. 841-848.

159. Fernandes J.C. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology / J.C. Fernandes, J. Martel-Pelletier, J.P. Pelletier // Biorheology 2002. - Vol. 39, №1-2.-P. 237-246.

160. Findlay D. M. Review: Vascular pathology and osteoarthritis / D.M. Findlay // J. Rheumatol. 2007. - Vol. 46. - P. 1763-1768.

161. Furberg C.D. Parecoxib, Valecoxib and cardiovascular risk / C.D. Furberg, B.M. Psaty, C.A. Fitzgerald // Circulation. 2005. - Vol. 111. - P. 249-252. .

162. Garnero P. Use of biochemical markers to study and follow patients with osteoarthritis / P. Garnero // Curr. Rheumatol. Rep. 2006. - Vol. 8. - P. 37-44.

163. Glucosamine promotes chondrogenic phenotype in both chondrocytes and mesenchymal stem cells and inhibits MMP-13 expression and matrix degradation / A. Derfoul, A.D. Miyoshi, D.E. Freeman et al. // Osteoarthritis Cartilage. 2007 - Vol. 6. - P. 646-655.

164. Goldring O.P. The Role of Cytokines in Cartilage Matrix Degeneration in Osteoarthritis / O.P. Goldring, R.MD. Steven, B.P. Mary // Clinical Orthopaedics & Related Research 2004. - Vol. 427. - P. 27-36.

165. Goldring S.R. Clinical aspects, pathology and pathophysiology of osteoarthritis / S.R. Goldring, M.B. Goldring // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2006. - Vol. 6(4). - P. 376-378.

166. Goon P.K. Circulating endothelial! cells: markers of vascular dysfunction / P.K. Goon, C J. Boos., G.Y. Lip // Clin Lab. 2005. - Vol: 51. - P. 531-538.

167. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery / M. Correti, T.J. Anderson, E.J. Benjamin et al. // J. Amer. Coll. Cardiology. 2002. - Vol. 39. - P. 257-265.

168. Hawrylowich C.M. Platelet-derived interleukin-1 induces human endothelial adhesion molecule expression and cytokine production / C.M. Hawrylowich, G.L. Howells, M. Feldman // J. Exp. Med. 1991, Vol.174, №4. - P. 785-790.

169. Haynes M.K. Phenotypic characterization of inflammatory cells from osteoarthritic synovium and synovial fluids / M.K. Haynes, E.L. Hume, J.B. Smith // Clin Immunol. 2002. - Vol. 105. - P. 315-325.

170. Haywood L. Inflammation and angiogenesis in osteoarthritis / L. Haywood, D.F. McWilliams, C.I. Pearson // Arthritis Rheum. 2003 - Vol.48. - P. 21732177.

171. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. 1978. - Vol. 27, № 2. - P. 140-144.

172. Hochberg M. C. Mortality in osteoarthritis / M.C. Hochberg // Clin. Exp. Rheum. 2008. Vol. 26. - P. 120-124.

173. Hochman J. What price pain relief? / J. Hochman, N. Shah // Circulation. -2006. Vol. 1-3. - P. 2868-2870.

174. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension / L. Linder, W. Kiowski, F.R. Buhler, T.F. Luscher // Circulation. 1990/ - Vol. 81.-P. 1762-1767.

175. Kadam U. T. Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Wales / U. T. Kadam, K. Jordan, P. R. Croft // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. - P. 408414.

176. Kean W.F. Osteoarthritis: symptoms. Signs and source of rain / W.F. Kean, R. Kean, W.W. Buchanan // Inflammopharmacology. 2004. - Vol. 1. - P. 331.

177. Kellgren J. Radiologic assessment of osteoarthritis / J. Kellgren, J. Lawrence // Ann. Rheum. Dis. 1957. - Vol. 16. - P. 494-501.1. A

178. Kidd B.L. Mechanisms of inflammatory pain / B.L. Kidd, L.A. Urban // Br. J. Anaesth. -2001. Vol. 87. - P. 3-11.

179. Kusuki N. Autoimmune response in cartilage-delivered peptides in a patient with osteoarthritis / N. Kusuki // Arthritis Res. Ther. 2004. - Vol. 6. - P. 6-7.

180. Laurence D. Subchondral bone sclerosis in osteoarthritis : not just an innocept bystander. / D. Laurence, F. Massicotte, J.P. Pelletier et al. // J. Modem. Rheumatology. 2003/ - Vol. 13. - P. 7-14.

181. Laux G. Co- and multimorbidity patterns in primary care based on episodes of care: results from the German-CONTENT project / G. Laux, Th. Kuehlein,H

182. Th. Rosemann et al. // BMC Health Services Research. 2008. - Vol. 8, №14. -P. 25-27.

183. Li H.I. Essential hypertension is associated with subclinical inflammation7 H.I. Li, Y.G. Gong, D.E. Zhu // Am. J. Hypertension. 2004. - Vol.22, №2. -P. 323-326.

184. Livshits G. Interleukin-6 is a significant predictor of radiographic knee osteoarthritis / G. Livshits, G. Zhai, D.J. Hart // Arthritis Rheum. 2009. - Vol. 60,-P. 2037-2045.

185. Luscher T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator / T.F. Luscher, G. Noll // Atherosclerosis. 1995 - Vol. 118. - P. 81-90. 45.

186. Martin G. Effect of hypoxia and reoxygenation on gene expression and response to IL-1 in cultured articular chondrocytes / G. Martin, R. Andriamanalijaona, S. Grassel // Arthr. Rheum. 2004. - Vol. 50, № 11. - p* 3549-3560.

187. Patwari, K. Kuettner et al. // Cell Mol Life Sci. 2002. - Vol. 59. - C. 27— 35.

188. Nitric oxide and proteoglycan biosynthesis by human articular chondrocytes alginate culture / H.J. Hauselmann, L. Oppliger, B.A. Michel et al. // FEBS lett. 1994. - Vol.352. - P.361-364.

189. Nitric oxide and proteoglycan turnover in rabbit articular cartilage / M. Stefanovic-Racic, M. Mollers, L.A. Miller, C.H. Evans // O. Orthop. Res. -1997. Vol.15. - P. 422-429.

190. Oliveira G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk / G.H. Oliveira // Current Atherosclerosis Reports. 2005. - Vol.7. - P. 148-154.a

191. Osteoarthritis and obesity: Experimental models / O. Gabay, D.J. Hall, F. Berenbaum et al. // Joint Bone Spine. 2008. - Vol. 75(6). - P. 675-679.

192. Osteoarthritis Biomarkers Network: Classification of osteoarthritis biomarkers: a proposed approach / D.C. Bauer, D.J. Hunter, S.B. Abramson et al. // Osteoarthritis Cartilage. 2006. - Vol. 14. - P. 723-727.

193. Pavelka K. Glucosamine Sulfate prevent total joint replacement in the long-term follow-up of knee osteoarthritis patients / K. Pavelka, J. Gatterova, G. Giacoveli // Osteoarthritis Cartilage. 2005. - Vol.13, №8. - P. 74-77.

194. Peat G. Clinical classification criteria for knee osteoarthritis; performance in the general population and primary care / G. Peat, E. Thomas, R. Duncan // Ann. Rheum. Dis.- 2006. Vol. 65, №6. - P. 1363-1367.

195. Pelletier J.P. Osteoarthritis, an inflammatory disease: potential implication» for the selection of new therapeutic targets / J.P. Pelletier, J. Martel-Pelletier, S.B. Abramson // Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 44. - P. 1237-1245.

196. Pinkus T. Clinical evidence for osteoarthritis as an inflammatory disease / T. Pincus // Curr. Rheumatoly Rep. 2001. - Vol. 3. - P. 524-34.

197. Pincus T. Mortality in rheumatic diseases /T. Pincus, T. Sokka // Clin. exp. Rheum. -2008. Vol. 26. - P. 81-84.

198. Rassaf T. Circulating NO pool: assessment of nitrite and nitroso species in blood and tissues / T. Rassaf, M. Feelisch, M. Kelm // Free Radic Biol Medi -2004. № 36. — P.413-422.

199. Reactive oxygen species and superoxide dismutases: role in joint diseases / V. Afonso, R. Champy, D. Mitrovic et al. // Joint Bone Spine. 2007. - Vol. 74(4).-P. 324-329.

200. Regulation of nitric oxide production in osteoarthritic and rheumatoid cartilage. Role of endogenous IL-1 inhibitors / K. Vuolteenaho, T. Moilanen, M. Hamalainen, E. Moilanen // Scand. J. Rheumatol. 2003. - Vol.32, №1. - P. 19-24.

201. Regulation of gelatinases expression by cytokines, endotoxin, and pharmacological agents in the human osteoarthritic knee // S.-C. Chu, S.-F.

202. Yang, K.-M. Lue et al. // Connect. Tissue Res. 2004. - Vol. 45. - P. 142150.

203. Risk of congestive heart failure with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and selective Cyclooxygenase 2 inhibitors: a class effect? / M. Hudson, E. Rambe, H. Ricbard, L. Pilote // Arthritis Rheum. 2007. - Vol.57, №3. - P. 516-523.

204. Role of NF-kb transcription factors in anti-inflammatory and proinflammatory actions of mechanical signals / S. Agarval et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol.50, №11. - P. 3541-3548.

205. Role of nitric oxide in the inhibition of BMP-2-mediated stimulation of proteoglycan synthesis in articular cartilage / P.M. Van der Kraan, E.L. Vitters, H.M. van Beuningen et al. // Osteoarthr. Cartilage. 2000.- - Vol.8, №2. - P. 82-96.

206. Rousseau J.C. Biological markers in osteoarthritis / J.C.Rousseau, P.D. Delmas // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2007. - Vol. 3(6). - P. 346-356.

207. Schachinger V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1899-1906.

208. Schaeverbeke T. How to watch over a patient treated with NSAID in relation to the cardiovascular and renal risk? / T. Schaeverbeke, F. Heloire, G. Dera^ // Press Med. 2006. - Vol.35, №99. - P. 41-46.

209. Scher J.U. Nitric oxide synthases and osteoarthritis / J. U. Scher, M.N. Pillinger, S.B.Abramson // Curr. Rheumatol. Rep. 2007. - Vol. 9/ - P. 9-15.

210. Severity and extent of osteoarthritis and low grade systemic inflammation as assessed by high sensitivity C-reactive protein / T. Sturmer, H. Brenner, W. Koenig, K. Gunther // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63. - P. 200-205.

211. Spector T.D. Low-level increases in serum C-reactive protein are present in early osteoarthritis of the knee and predict progressive disease / T.D. Spector, D.J. Hart, D. Nandra // Arthritis Rheum. 1997. - Vol.40. - P. 723-727.

212. Synovitis predict the arthroscopic progression of medial tibiofemoral osteoarthritis // X. Ayral, E. H. Pickering, T. G. Woodworth et al. . // Arthr. and Rheum.-2001.-Vol. 44 (a).-P. 101.

213. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis // M. J. Benito, D. J. Veale, O. FitzGerald et al. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 1263-1267.

214. The role of endothelium in human hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Chiadoni, A. Salvetti // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension. 1998. - Vol.21, №1. - P. 22-29.

215. The pivotal role of endothelium in hypertension / S. Taddei, A. Virdis, L. Chiadoni, A. Salvetti // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension. 1999. - Vol.7, №2.-P. 203-209.

216. Thrombosis in patients with con-nective tissue disease treated with specific cyclooxygenase-2 inhibitors: a report of four cases / L.J. Crawford, J.S. Oates, W.I. Mccune, S. Gupta, M. J. Kaplan // Arthritis Rheum. 2000. - Vol.3. - P. 1891-1896.

217. Tumor necrosis factor alpha activates a p22phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle / G.W. De Keulenaer, R.W. Alexander, M. Ushio-Fukai, N. Ishizaka, K.K. Griendling // Biochem. J.- 1998. Vol. 329, №. 3* -P. 653-657.

218. Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint diseases / G. Verbruggen // Rheumatology. 2006. - Vol. 45. - P. 129-138.

219. Verma S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T.J. Anderson // Circulation. 2002. - Vol. 105, №5. - P. 546-549.

220. Urbich C. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology / C. Urbich, S. Dimmeler // Circ Res. 2004. - Vol. 95. - P. 343-53.

221. Walter D.H. Endothelial progenitor cells: regulation and contribution to adult neovascularization // D.H. Walter, S. Dimmeler // Herz. 2002.- Vol. 27. -P. 579-88.

222. Wang L., Rheumatoid arthritis increases the risk of coronaiy heart disease via vascular endothelial injuries / L. Wang, G. Feng // Med. Hypotheses.'-2004. Vol. 63(3). - P. 442-445.

223. Wollheim F.A. Early stages of osteoarthritis: the sensitive predictors / F.A. Wollheim // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 1031-1032.

224. Woessner J.F. Jr Role of metalloproteinase's in human osteoarthritis / J.F. Woessner Jr, Z. Gunja-Smith // J. Rheumatol Suppl. 1991. - Vol. 27, №99. -P. 124-128.

225. Zeiher A.M. Endothelial function: cardiac events / A.M. Zeiher, A. Lerman // Circulation. 2005. - Vol. 111(3). - P. 363-368.

226. Ziehe M. Role of nitric oxide in the angiogenesis of avascular tissue / M. Ziehe // Osteoarthritis Cartilage. 1999. - Vol. 7, №4. - P. 403-405.

Оглавление диссертации Цвингер, Светлана Матвеевна :: 2011 :: Чита

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Цвингер, Светлана Матвеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Цвингер, Светлана Матвеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций