Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к лечению пациенток с синдромом поликистозных яичников

РГ6 ОА

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ДУРИНЯН ЭВЕЛИНА РУБЕНОВНА

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

( 14.00.01 ) - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Научном центре акушерства, пшеколопш н перинатологии РАМН.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Е.И. Сотиикова

Официальные оппонс1ггы: доктор медицинских наук, профессор А.П. Кнрющепкоа доктор медицинских наук, профессор Е.А. Богданова

Ведущее учреждение: Московский медицинский стоматологический институт им. Н.А.Семашко.

Защита состоится "--------"-------------------1997г.

в-----часов на заседании специализированного совета

К.074.06.01 при Научном центре акушерства, гинекологии

и перинатолопш РАМН.

Адрес: 117815, г. Москва, ул. Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра акушерства, пшеколопш и перинатолопш РАМН.

Автореферат разослан "---------"-----------------1997г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

ТА. Назаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

Синдром поликистозш ix яичников ( СПКЯ ) является одной из актуальных проблем современной гинекологии. Частота СПКЯ среди гинекологических заболеваний достигает 5-11 % и в 60-75 % он является причиной эндокринного бесплодия ( Алиева Э.А., 1991; Гаспаров A.C., 1996; Goldzieher, 1981 ).

Со времени первого описания СПКЯ Штейном и Левенталем в 1935 году достигауты значительные успехи в вопросах патогенеза, диагностики и лечения данного состояния.

В настоящее время сложилось представление об СПКЯ, как о гетерогенной патологии, включающей в себя различные клинико-патогенетические варианты и требующей дифференцированного подхода к лечению ( Серов В.Н.,1995; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1995; Conway, 1989 ). Вместе с тем, применяемые при СПКЯ разнообразные современные методы лечения бесплодия часто не учитывают особенностей развития патологического процесса, имеют в основном временный эффект, направленный на стимуляцию овуляции для реализации генеративной функции и в подавляющем большинстве случаев не приводят к излечению заболевания ( Гаспаров A.C., 1995; Памфамиров Ю.К., 1981 ). В то же время имеются сведения о возможности повышения эффективности лечения и, в ряде случаев, восстановления собственной репродуктивной функции при использовании патогенетически обоснованных методов у пациенток с СПКЯ( Ефремова Л.Д., 1993; Цариковская Н.Г., 1985 ).

Выявление особенностей патогенеза заболевания в каждом конкретном случае, несмотря на широкие возможности современной диагностики, может представлять определенные трудности, особенно при длительном течении патологического процесса, когда в него вовлечены многие звенья репродуктивной системы и имеются вторичные изменения п них.

Важнейшим звеном в патогенезе СПКЯ является гиперандрогения, источником которой могут быть как яичники, так и надпочечники

( Добротина А.Ф., 1982; Eden, 1989; Lobo, 1980 ). Выраженные нарушения стероидогенеза в надпочечниках диагностируются с помощью традиционного гормонального обследования. Однако стертые формы и, особенно, гетерозиготное носительстпо мутантного гена 21-гадроксилазы выявляются лишь при проведении ншрузочных проб с АКТГ ( Дзенис И.Г., 1995).Эгим методом успешно пользуются генетики и детские эндокринологи, однако в клинике женского бесплодия он пока не нашел широкого применения. Вместе с тем, результаты исследования функции коры надпочечников могут служить критериями выделения различных клинико-патогенетических вариантов развития СПКЯ, что позволит разработать наиболее адекватные, патогенетически обоснованные методы лечения данного контингента больных.

Исходя из вышесказанного, целью данной работы явилось: Разработать принципы дифференцированного подхода к лечению пациенток с СПКЯ на основании изучения функции коры надпочечников и анализа отдаленных результатов лечения бесплодия у данного контингента больных.

Задачи исследования.

1. Проанализировать и оценить эффективность различных методов лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ ( по материалам отделения физиологии и патологии репродуктивной функции женщины ).

2. Исследовать состояние менструальной и детородной функции, а также opiauoB репродуктивной системы у женщин с СПКЯ, ранее применявших различные методы лечения бесплодия.

3. Изучить фукнцию коры надпочечников у пациенток с СПКЯ на основании проведения пробы с АКТГ и выделить группы больных с различными особенностями стероидогенеза в надпочечниках.

4. Провести сравнительный анализ кшшико-лабораторных параметров пациенток выделенных групп.

5. Разработать принципы дифференцированного подхода к лечению пациенток с СПКЯ с учетом выявленных особенностей патогенеза и отдаленных результатов лечения бесплодия.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что в структуре СПКЯ 67 % больных являются гетерозиготными носителями мутантного гена 21-гидроксилазы, что

4

обуславливает генез нарушений репродуктивной системы. Установлено, что нагрузочная проба с АКТГ является наиболее достоверным диагностическим тестом, позволяющим проводить дифференциальную диагностику генеза гиперандрогении у пациенток с СПКЯ репродуктивного возраста. Выявлена зависимость степени нарушения функции коры надпочечников и декомпенсации репродуктивной системы от значения коэффициента "Д". Ретроспективный анализ результатов лечения больных с СПКЯ установил возможность альтернативных исходов в развитии заболевания. Проспективный анализ результатов лечения показал, что применение патогенетической терапии позволяет не только повысить эффективность лечения бесплодия, но и у трети больных восстановить собственную репродуктивную функцию .

Практическое значение работы.

Проведенное исследование позволило разработать алгоритм обследования пациенток с СПКЯ с применением нагрузочной пробы с АКТГ, позволяющий проводить дифференциальную диагностику характера птерандрогении и выявлять больных с генетическим дефектом 21-гидроксилазы. Использование коэффициента "Д" позволило прогнозировать сроки наступления и степень тяжести нарушений в репродуктивной системе . Разработаны принципы патогенетического подхода к лечению пациенток с СПКЯ с учетом особенностей стероидогенеза в надпочечниках, позволяющие повысить эффективность лечения бесплодия. Определены возможности восстановления собственной репродуктивной функции и профилактики нарушений репродуктивной системы при раннем назначении патогенетической терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Эффективность и отдаленные результаты лечения бесплодия при СПКЯ зависят от возраста, длительности заболевания и тяжести нарушений репродуктивной системы. У части больных с СПКЯ возможно восстановление собственной менструальной и детородной функции.

2. В генезе СПКЯ ведущая роль принадлежит нарушениям стероидогенеза в коре надпочечников, проявляющимся в ее дисфункции и гиперфункции.

3. Дисфункция надпочечников у пациенток с СПКЯ обусловлена гетерозиготным носительством мутантного аллеля гена 21- гадроксилазы.

Степень недостаточности фермента и ее воздействия на репродуктивную систему определяется значением коэффициента "Д".

4. Раннее выявление и коррекция нарушений стероидогенеза в коре надпочечников позволяет проводить более успешную реабилитацию репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ.

Практическое внедрение результате» исследования.

Результаты исследования внедрены в работу отделения физиологии и патологии репродуктивной функции женщины.

Апробация диссертации По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Результаты исследования доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции НЦАГиП РАМН и апробационной комиссии НЦАГиП РАМН 2 июня 1997 г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на /К5 стр. машинописного текста, содержит 6 рисунков, ^""таблиц. Указатель литературы содержит 263 источника ( 128 на русском языке и 135 на иностранных языках).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дня выполнения поставленных задач в отделении физиологии и патологии репродуктивной функции женщины ( руководитель - проф. Сотникова Е.И. ) было проведено обследование 167 больных с синдромом поликистозных яичников.

Учитывая особую важность сведений об особенностях становления и функционирования репродуктивной системы в различные возрастные периоды для уточнения патогенетических механизмов развития заболевания, нами проволился тщательный и полробный анализ данных, касающихся выяснения факторов преморбидного фона, способствующих проявлению несостоятельности репродуктивной системы, характера менструальной и детородной функции и его изменения по мере прогрессирования заболевания.

Кроме того, для разработки наиболее адекватных методов коррекции патологаческих нарушений в каждом конкретном случае большое значение имел анализ лечения, которое проводилось ранее большинству наших пациенток.

Определялись данные объективного обследования: массо-ростовой показатель, тип телосложения, характер распределения подкожно-жировой клетчатки, наличие полос растяжений кожи, угревой сыпи и других признаков гиперфункции надпочечников; степень оволосения определялись по шкале Ферримана-1'алвея. Производилось гинекологическое исследование.

В работе был применен комплекс современных дополнительных методов обследования;

- ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики НЦАГиП ( руководитель - проф. Демидов В.Н.)

гормональное исследование при помощи радиоиммунологического метода проводилось в лаборатории эндокринологии НЦГДиП ( руководитель - проф. Фанченко Н.Д. )

- рентгено1рафия черепа и маммография проводились в отделении рентгено-радиологии НЦАГиП ( руководитель - проф. Волобуев А.И.)

- электроэнцефалография проводилась в отделении физиологии НЦАГиП ( исполнитель- д.м.н. Ткаченко Н.М.)

- биопсия яичников и эндометрия производилась с использованием эндоскопической аппаратуры фирмы "Store", Германия. Гистологические исследования бионтированных тканей проводились в лаборатории патоморфолоши НЦАГиП. ( руководитель - проф. Кондриков Н.И.)

Гормональная проба с ЛКТГ проведена 70 пациенткам с целью исследования функции надпочечников. Использовался препарат Синактен-депо (Сиба-Гейш, Швейцария) длительного действия (36 часов), пик действия- через 9 часов после введения; применялась простая проба: в 9 часов утра из локтевой вены пациентки производился забор 2 мл крови, затем внутримышечно в плечо вводилоь 1 мг/мл Синактен-депо. Следующий забор крови осуществлялся вечером в 18 часов того же дня. В обеих пробах крови исследовался уровень 17-оксипрогестерона(17-ОП) радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирмы Cis Bio Internationa) н кортизола(К) - с

7

помощью наборов ИБОХ РАН. Полученные данные обрабатывались с использованием дискриминантной функции, определяемой формулой: fl=0,052[Xl]+0,005[X2J-0,018[X3],

ще XI - показатель концентрации 17-ОП через 9 часов после введения АКТГ Х2 - отношение базальной концентрации К к базалыюму уровню 17-ОП;

ХЗ - отношение концентрации К через 9 часов после введения АКТГ к соответственному уровню 17-ОП. Проба считалась положительной при Д>0,069.

10 из 70 пациенток исследование функции коры надпочечников на фоне пробы с АКТГ осуществляли в течение 24 часов, при этом исследовались концентрации 17-ОП, К и дещдроэпиандростероном (ДГА ) в 3 пробах крови: исходной, через 9 часов и через 24 часа после введения АКТГ.

Методика пробы с АКТГ разработана в лаборатории медицинской генетики НЦАГиП.( исполнитель - д.м.н. Дзенис И.Г., руководитель - проф. Бахарев В.А.)

Статистическая обработка результатов исследования производилась на компьютере Wang2200 по стандартным программам фирмы Wang и профаммам, разработанным в лаборатории эндокринологии НЦАГиП.

Клинические, рентгенологические и ультразвуковые данные обрабатывались с использованием среднеарифметических значений и ошибки средней по таблице Стмодепта. Статистическая обработка результатов гормональных исследований производилась по принципу лог-нормального распределения с вычислением геометрического среднего значена и его 95 % доверительного интервала.

Автор приносит глубокую благодарность сотрудникам и руководству перечисленных подразделений, оказавших помощь в выполнении исследования. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исходная клиник о-лабораторная характеристика больных.

Всего было обследовано 167 женщин, наблюдавшихся в отделении физиологии и патологии репродуктивной функции женщины НЦАГнП РАМН с жалобами на нарушение менструальной функции и бесплодие. 137 пациенткам ранее проводилось лечение бесплодия различными методами,

остальные - обратились впервые. Оценка исходных (до начала лечения) клинико-лабораторных параметров у женщин, ранее лечившихся от бесплодия, проводилась ретроспективно; сведения были получены из архивных данных амбулаторных карт и стационарных историй болезни.

Возраст обследованных больных колебалася от 17 до 37 лет и составил в среднем 28,1 +- 0,7 лет.

Изучение преморбидного фона показало, что он был отягощен как в родословных по репродуктивной системе ( 52,8 % ), так и по характеру заболеваний периода детства и полового созревания у самих пациенток.

Средний возраст менархе у обследованных женщин составил 13,4 +- 0,2

лет.

У 67,1% отмечались нарушения менструального цикла с менархе, наиболее часто по типу олигоменореи. Средняя длительность нарушения менструального цикла составила 11,3 +- 0,8 лет.

У подавляющего большинства пациенток (79,5%) наблюдалось первичное бесплодие, длительность которого в среднем составила 6,8+-0,5 лет.

Клинические признаки гиперандрогении ( гипертрихоз ) отмечены у 56 % пациенток, избыточный вес - у 36 %.

СПКЯ верифицирован у всех пациенток по данным лабораторного и инструментального обследовании, из них у 67 человек диагноз был подтвержден данными гистологического исследования биоптатов яичников, полученных во время лапароскопии.

Гиперпластические процессы в эндометрии имели место у 44,5 %■, в молочных железах - у 50 % женщин.

2. Ретроспективный анализ эффективности методов лечения бесплодия, примененных у пациенток с СПКЯ без учета особенностей патогенеза заболевания.

С целью реализации детородной функции у 137 пациенток с СПКЯ были применены следующие методы лечения:

Гормональная стимуляция опуляции ( 70 человек). Применялся кломифен, человеческий менопаузальный шнадотропин ( Pergonal, Sereno, Италия или Humegon, Organon, Голландия ) или комбинация препаратов.

Лечение проводилось по индивидуальным схемам под контролем тестов функциональной диагностики и ультразвукового мониторинга фолликулогенеза. В периовуляторном периоде вводился хорионический гонадотропин ( Рп^азц вегопо, Италия ). Эффективность лечения бесплодия при применении данного метода составила 55,8 %.

Сочетшшое лечение- хирургическое с последующей стимуляцией овуляции указанными препаратами ( 67 человек ). Оперативное вмешательство выполнялось эндоскопическим доступом, производилась клиновидная резекция или каутеризация яичников. Беременность в результате применения сочетанного метода лечения наступила у 49,2 % .

В результате использования индукторов овуляции, особенно человеческого менопаузального гонадотропина, при лечении бесплодия как консервативным, так и сочетанным методом отмечены следующие осложнения: гаперстимуляшш яичников - у 26,4 - 35,8 % больных; много плодная беременность - у 10,5 - 12,1 %;

в 23,6 - 33,3 % случаев беременности прекратили свое развитие на ранних сроках что снизило фактическую эффективность лечения бесплодия до 32,8-42,6 %.

Подводя итог результатам лечения бесплодия, проведенного ранее пациенткам с СПКЯ, следует подчеркнуть, что несмотря на многообразие его разновидностей, у большинства пациенток оно носило симптоматический характер, направленный только на получение беременности через стимуляцию овуляции и имело временный эффект. Частота наступления беременности в результате подобного лечения оказалась достаточно велика, однако высокий риск осложненного течения индуцированной беременности и частые ее потери снижают ценность указанного направления в лечении бесплодия и требуют поиска альтернативных путей реализации генеративной функции.

3. Состояние репродуктивной системы у пациенток с СПКЯ после завершения индуцированных беременностей.

Приступая к анализу именно этой группы больных с СПКЯ мы предполагали, что беременность и роды, являясь мощной гормональной перестройкой в организме женщины, могут привести у части из них к

последующему восстановлению собственной менструальной и детородной функции, что свидетельствовало бы о наличии обратимых патологических процессов в репродуктивной системе.

Всего под нашим наблюдением находилось 76 женщин, у которых в результате проведенного лечения бесплодия наступили беременности, закончившиеся: родами -72 %, прекращением развития на ранних сроках - 17 %, поздним выкидышем - 7 % ; 4 % беременностей оказались эктопическими.

Срок наблюдения пациенток от завершения беременности до настоящего времени составил от 2 до 18 лет.

Обследуемые женщины находились в возрасте от 25 до 48 лет, средний возраст составил 33+-1,2 года.

Анализ менструальной функции пациенток после завершения индуцированной беременности показал, что восстановление полноценного менструального цикла после завершения беременности имело место лишь у незначительной части пациенток - (21 %). У подавляющего большинства (79%) женщин сохранились различной степени выраженности нарушения менструальной функции - от недостаточной лкггеиновой фазы при регулярном цикле до аменореи. Наиболее часто встречались ановуляция на фоне олигоменореи и при регулярном ритме менструаций.

У женщин с регулярным двухфазным циклом произошло и восстановление генеративной функции и через 1-5 лет после завершения индуцированной беременности имели место спонтанные беременности,' у больных с нарушением менструальной функции сохранилось бесплодие.

Наряду с анализом менструальной и детородной функции проведено изучение состояния органов репродуктивной системы у наших пациенток.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза нормальная эхографическая картина яичников, соответствующая двухфазному циклу, наблюдалась у 21% пациенток. У большинства женщин (68,4%) определялись мелкокпетозные изменения яичников, характерные для ановуляции.

У 13 пациенток при УЗИ отмечена патология эндометрия,что явилось основанием для биопсии последнего. Кроме того, показанием для диашостического выскабливания слизистой матки было наличие у 7 больных нарушения по типу метроррагии. Биопсия эндометрия выявила у 45 % женщин

11

гиперпластические процессы, обусловленные стойкой ановуляцией, которая сохранялась у большинства женщин после завершения беременности. Пациентки, у которых восстановилась полноценная менструальная функция после завершения беременности не были подвержены гиперпластическим процессам.

По резулыатм маммографии гинернластические изменения в молочных железах выявлены у 36,8%, причем у большинства женщин мастопатия сочеталась с гиперпластическим процессом в эндометрии,что свидетельствует о единстве механизмов развития патологических процессов в органах-мишенях.

Анализ характера менструальной функции и гормонального профиля пациенток показал, что у большинства больных с выраженными нарушениями менструальной функции ( олиго- и аменорея ) отсутствовало восстановление гормональных взаимоотношений, сохранялись повышение индекса ЛГУФСГ и шиерандрогения. При менее тяжелых нарушениях менструального цикла отмечались полигаандулярные изменения ( гипотиреоз, гиперкортицизм ). Несмотря на отсутствие гормональных маркеров, характерных для СПКЯ, у этих пациенток сохраняется дисфункция яичников, проявляющаяся ановуляцией или неполноценной лютеиновой фазой цикла, что приводит к абсолютной или относительной гиперэстрогении.

У женщин, полностью восстановивших функцию яичников, определялись нормальные концентрации гонадотропных гормонов в плазме крови, отстутствовала гиперандрогения и нарушение функции других эндокринных желез, а определяемый уровень прогестерона свидетельствовал о полноценной овуляции.

Проведенное нами исследование клинико-лабораторных параметров пациенток с СПКЯ, имевших беременность после лечения бесплодия, выявило возможность существования различных исходов в развитии патологических процессов репродуктивной системы. У большинства пациенток с СПКЯ удалось достичь лишь временного эффекта в виде наступления беременности. Имевшиеся стойкие и необратимые изменения в различных звеньях репродуктивной системы не позволили восстановить полноценную функцию яичников даже при исчезновении проявлений классического СПКЯ и наступлении беременности.

У незначительной части больных ввиду обратимости патологических изменений наряду с реализацией детородной функции наступило излечение основного заболевания.

Нами был проведен сравнительный анализ некоторых параметров репродуктивной системы до начала лечения бесплодия у пациенток, сохранивших стойкие нарушения (I группа), и восстановивших функцию яичников после завершения беременности (II группа) который показал , что восстановление репродуктивной системы имело место у более молодых женщин с недлительным анамнезом заболевания и менее выраженными исходными нарушениями ( таблица 1 ).

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика больных с СПКЯ

~~~-^Группы больных Признак I группа ( п = 60 ) II группа ( п=16 )

Олигоменорея % 80 56,2

Аменорея I % 3,3 0

Аменорея II % 3,3 0

Метроррагия % 3,3 0

Регулярный ритм % 10 43,8

Бесплодие I % 100 56,2

Бесплодие II % 0 43,8

Возраст М+-ш (лет) 30,1+-1,б 2б,8+-1,2

Длительность М+-ш заболевания (лет) 14,8+-2,2 7,8+-1,7

Длительность М+-т бесплодия (лет) 8.3+-1.9 4,2+-1,6

р < 0,05

Возможность альтернативных исходов в развитии заболевания свидетельствует о полиморфизме нарушений репродуктивной системы при СПКЯ.

4. Особенности стероидогенеза в надпочечниках у пациенток с СП К Я

С целью уточнения генеза патологии 70 пациенткам было проведено исследование функции коры надпочечников в условиях стимуляции АКТГ по методике, описанной в шаве "Материал и методы исследования". Женщины были отобраны случайно из описанных выше 176 больных с верифицированным СПКЯ, наблюдаемых в отделении физиологии и патологии репродуктивной функции женщин. 43 из 70 женщин наблюдались нами в течение 2-12 лет и получали разнообразное лечение, направленное на реализацию генеративной функции, 27 - обследовались у нас впервые.

Средний возраст пациенток на момент проведения пробы с АКТГ составил 28,3 +- 1,7 лет, длительность заболевания - 12,3 +- 1,9 лет, длительность бесплодия - 7,6 +- 1,4 лет.

Но результатам пробы с АКТГ все больные были разделены на 2 группы: 1 группа - 47 женщин ( 67 % ) с "Д" > 0,069, являлись носителями мутантного аллеля гена 21- гидроксилазы ( 21- ОН ).

2 группа - 23 женщины ( 33 % ) с "Д" < 0,069, без носительства мутантного аллеля гена 21-гидроксилазы.

Суммированные результаты проб с АКТГ у больных с СПКЯ представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты проб с АКТГ у носителей и неносителей мутаций. ( в нмоль/л )

Ч

^\£руШ1Ы б-х Время Носители (п=47) 17 - ОП К Неносители (п=23) 17 - ОП К

0 часов ( исходное) 5,3 357 ( 4,6 - 6,1 ) ( 259 - 461 ) 5,7 474 ( 4,3 - 7,3 ) ( 396 - 528 )

Через 9 часов после введения АКТГ 29,8 1489 ( 24,3 - 32,6 ) (1365-1729) 13,9 1790 ( 13,1 - 17,2 ) ( 1565-2073)

Таким образом, у большинства пациенток с СПКЯ ( 67 % ) выявлено гетерозиготное носительство мутаций гена 21-ОН.

Анализ результатов установил, что базальные концентрации 17-оксипрогестерона ( 17 - ОП ) у носителей и неносителей мутаций между собой не различались. Однако, на фоне стимуляции надпочечников отмечено значительное повышение уровней 17 - ОП у носителей, что подтверждает наличие у них недостаточности 21- гидроксилазы. Наблюдалась также тенденция к некоторому повышению уровней кортизола ( К ) до и после стимуляции АКТГ у неносителей мутантного гена, но сравнению с носителями его.

Дня выяснения причины влияния незначительного снижения активности фермента на стероидогенез в надпочечниках у части больных ( по 5 человек из 1-й и 2-й группы ) исследование функции коры надпочечников осуществляли на фоне 24-часовой пробы с АКТГ с определением в 3-х пробах крови концентраций 17-ОП, К и дегидроэпиандростерона ( ДГА ). Результаты приведены на рисунке 1.

Рисунок 1.

Содержание гормонов носителей и неносителей мутации 21-щдроксилазы на фоне 24-часовой стимуляции АКТГ

17-ОП. (нмоль/л) К, (нмоль/л)

5 О

Оч.

9 ч.

24 ч.

Оч.

9 ч.

24 ч.

ДГА (нмоль/л)

- - -Носители : □ -Неносители

24 ч.

Результаты исследования выявили важную особенность функции надпочечников носителей, заключающуюся в замедлении процесса восстановления. На фоне уменьшения действия ЛКТГ через 24 часа концентрация 17-ОП и, особенно, ДГЛ сохранялась у них на высоком уровне, но сравнению с не носителями. Следовательно, у гетерозиготных носителей мутаций при повышенной активности надпочечников создаются условия для развития гиперандрогении, которая оказывает влияние на репродуктивную систему.

Далее мы провели сравнительный анализ параметров состояния репродуктивной системы пациенток 2-х выделенных групп, который показал , что у носителей имеется значительно меньшая частота нарушений менструального цикла с менархе (таблица 3 ). Почти половина носителей имела в этом возрасте регулярный ритм ( 44,7 % ), а у неносителей - лишь 13 % . Для носителей мутантного гена 21-ОН характерным явилось более позднее по времени начало нарушений менструального цикла, возникающее после 22-23 лет, в связи с чем часть пациенток успевала реализовать генеративную функцию - 36,1 % носителей имели в анамнезе спонтанные беременности, в то время как подавляющее большинство неносителей ( 82,6 % ) страдали первичным бесплодием . В репродуктивном же возрасте характер менструальной функции пациенток 2-х групп практически не различался (таблица 4 ).

Результаты лабораторного обследования 2-х групп больных также не выявили достоверных различий в гормональных и ультразвуковых параметрах носителей и неносителей мутаций при длительном течении заболевания ( таблица 5 )

Таблица 3

Менструальная функция носителей и неносителей мутаций в возрасте менархе

(%)

Группы больных Носители ( п = 47 ) Неносители ( п = 23 )

Хар-р менстр. функции

Олигоменорея 51* 74*

Регулярный ритм 44,7* 13*

Аменорея первичная - 4,3

Аменорея вторичная 4,3 -

Метроррагая - 8,6

* р<0,05

Таблица 4

Менструальная функция носителей и неносителей мутаций в репродуктивном

возрасте ( % )

Группы больных Носители (п = 47 ) Неносители ( п=23 )

Хар-р менстр. функции

Олигоменорея 80,9 78,9

Регулярный ритм 8,5 8,2

Аменорея первичная - 4,3

Аменорея вторичная 4,3 -

Метрорратя 6,3 8,6

р >0,05

Таблица 5.

Гормональная и эхографическая характеристика носителей и неносителей мутаций.

■-^Группы больных Признак Носители ( п=47 ) Неносители (п=23 )

ЛГ( Ме/л) 10,9 (8,1 - 13,0) 11,1 (7,4- 15,7)

ФСГ ( Ме/л) 4,2 ( 3,6 - 5,4 ) 4,6 ( 3,8 - 5,7 )

Тестостерон ( нмоль/л) 2,4 (1,7-2,9) 2,6 ( 1,9 - 3,2 )

Кортизол ( нмоль/л ) 329 ( 295 - 424 ) 469 ( 360- 512 )

ДГА - сульфат(мкмоль/л) 5,3 ( 2,7 - 8,1 ) 5,1 (2,2 - 7,6 )

ЛГ/ ФСГ 2,6 2,4

Яичннково-маточный индекс 4,0 4,2

р > 0,05

Подводя итог сравнительному анализу параметров репродуктивной системы пациенток 2-х выделенных групп следует отметить, что длительное течение заболевания ( около 12 лет ) и бесплодия ( более 7 лет ), а также предшествующее лечение, проведенное большей части женщин первой ( 28 человек) и второй ( 15 человек ) групп затрудняет выявление специфических клинических и лабораторных признаков, характеризующих носителей мутантного гена 21- ОН. Это объясняет отсутствие достоверных различий между клшшко-лабораторными параметрами наших пациенток, принадлежащих к разным группам к моменту проведения данного обследования. Лишь применение нагрузочной пробы с АКТГ дало возможность вьивить недостаточность фермегггной активности у большей части больных с СГ1КЯ.

Как было отмечено выше, нарушение синтеза стероидов в надпочечниках у женщин - носителей мутации обусловлено снижением активности 21-гадрокештазы, что проявляется в соответствующих значениях показателя " Д ", который превышает 0, 069. При индивидуальном анализе этих значений мы обнаружили, что они существенно различаются между собой, колеблясь от 0,1

до 3,9, в связи с чем мы выделили 3 подгруппы среди "Д" - положительных больных:

А - женщины с "Д"= 0,1 - 0,49 ( 12 человек ) Б - женщины с " Д " = 0,5 - 0,99 (15 человек ) В - женщины с " Д " = >1,0 (20 человек ) В таблице б представлены результаты проб с АКТГ у 3-х подгрупп носителей.

Таблица 6

Результаты проб с АКТГ у носителей при различных значениях "Д"(в нмоль/л)

N. Группы Время N. "Д" = 0,1-0,49 п=12 17-ОП К "Д"= 0,5-0,99 п=15 17-ОП К "Д"=>1,0 п=20 17-ОП К

0 часов (исходное ) 5,3 499 4,2-6,5 421-625 5,6 328 4,4-7,1 249-486 4,9 344 3,3-6,2 265-510

Через 9 часов после введения АКТГ 20,2 1787 18,8-22,4 1621-1899 26,3 1766 24,8-30,3 1485-1963 38,8 1701 32,4-50,1 1264-1890

Анализ результатов, приведенных в таблице, показал, что базальные концентрации 17-оксипрогестерона ( 17-ОП ) не различаются у носителей 3-х подгрупп. В то же время отмечена тенденция к снижению базалыюго уровня кортизола ( К ) у пациенток со средними и высоким "Д" по сравнению с женщинами, имеющими низкие значения данного показателя.

На фоне стимуляции надпочечников было обнаружено различие между подгруппами, которыое заключалось в достоверном увеличении концентраций 17-ОП по мере возрастания показателя "Д". Концентрации К па фоне введения АКТГ не различались у женщин 3-х подгрупп. Все вышесказанное свидетельствует о наличии прямой корреляционной зависимости между значением коэффициента "Д" и степенью недостаточности 21-гидроксилазы.

Таким образом, индивидуальный анализ проб с АКТГ у носителей с различными значениями "Д" показал, что степень недостаточности 21-

гидроксилазы может быть оценена по величине дискриминантной функции

"Д".

Для оценки влияния разных уровней дефицита фермента на развитие заболевания у жешцин-носителей мутаций мы провели анализ особенностей функционирования репродуктивной системы, начиная с периода полового созревания. Результаты представлены в таблице 7 .

Таблица 7.

Сравнительная характеристика параметров репродуктивной системы у носителей с различной степенью снижения активности 21-гидроксилазы.

■-^Группы больных Признак "ГГ =0,1-0,49 п=12 "Д"=0,5-0,99 п=15 "Д'>= 1,0 п=20

Возраст менархе (лет) М+-м 12,8 +-0,3 12,7 +- 0,4 13,8 +- 0,4

Позднее менархе(> 15 л ) % 8,3 20 40

Регулярный цикл с менархе % 75 40 30

Нарушения цикла с менархе % 25 60 70

Спонтанные беременности в анамнезе % 36,3 40 30

Невынашивание беременности в анамнезе 25 50 . 66,6

Анализ полученных данных показал, что по мере нарастания энзимною дефекта расстройства в системе репродукции наступали раньше и носили более выраженный характер. Так, у женщин с выраженным снижением активности 21-ОН отмечалось запаздывание менархе на один год по сравнению с популяционным. Почти у половины ( 40 % ) этих пациенток менструации начались после 15 лет. По мере увеличения коэффициента "Д' возрастала частота нарушений менструальной функции с менархе и частота невынашивания беременности. Таким образом, степень снижения активности фермента у гетерозиготных носителей мутаций определяла сроки и степень декомпенсации репродуктивной системы.

Проводя индивидуальный анализ проб с АКТТ у носителей и неносителей мутаций 21-гадроксштазы мы обнаружили, что у 34 % пациенток обеих групп базальные уровни К превышали верхнюю границу нормативных показателей ( 500 имоль/л ), причем высоким базальным уровням кортизола соответствовали и повышенные концентрации его предшественника - 17- оксипрогестерона, что мы расценивали как наличие гиперфункции коры надпочечников до проведения пробы. Наибольшее число жетцин с высоким исходным К ( 50 % ) принадлежало к 1ШД1рупне А с низкими значениями "Д"; в подгруппе Б они составили 33,3 % : в подгруппе В - 25 %. Следовательно, по мере нарастания коэффициета "Д" дисфункция надпочечников преобладала над гиперфункцией их.

Таким образом, изучение особенностей функции коры надпочечников позволило выделить различные клинико-патогенетические варианты развития нарушений репродуктивной системы при СПКЯ и обосновало целесообразность дифференцированного подхода к лечению.

5.Результаты лечения пнциепток с СПКЯ в зависимости от особенностей стероидогепеза в надпочечниках.

Как было показано в предыдущих главах, методы лечения, примененные ранее у наших больных без учета патогенетических особенностей развития заболевания, в основном носили симптоматический характер; и, несмотря на относительно высокий % эффективности, не привели к излечению пациенток.

Критериями выбора того или иного патогенетического лечения, проводимого нашим пациенткам явились результаты исследования стероидогенеза в надпочечниках, приведенные в предыдущем разделе.

У пациенток с дисфункцией коры надпочечников, обусловленной гетерозиготным носительством мутации 21-гидроксилазы, патогенетически обоснованным методом лечения явилась заместительная терапия пдакокортикоидами; а у женщин с гиперфункцией надпочечников ( как носителей, так и неносителей мутаций) - терапия, направленная на нормализацию гипоталамо-шпофизарно-надпочечниковых связей.

37 носителям с нормальными базальпыми уровнями кортизола на первом этапе реабилитации бьиа проведена заместительная терапия пшкокортикоидами - преднизолон в дозе от 2,5 до 10 мг в зависимости от

21

значения коэффициента "Д" в течение 3-6 месяцев под контролем тестов функциональной диагностики. Указанное лечение привело к нормализации менструального цикла и наступлению беременности у 30 % пациенток, у которых ранее безуспешно применялись индукция овуляции и сочетанный метод лечения бесплодия. Остальным женщинам на втором этапе реабилитации мы провели индукцию овуляции на фоне продолжающейся терапии гаюкокортикоидами, что позволило реализовать генеративную функцию еще у 30 % больных.

Терапия, направленная на нормализацию отношений гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников была проведена 14 пациенткам с высокими базальнымн уровнями кортизола; на первом этане реабилитации применялся препарат центрального действия - дифенин в дозе 100-200 мг в день, ноотропная и липотропная терапия в течение 3-6 месяцев под контролем тестов функциональной диагностики. В результате проведенного лечения на первом этане беременность наступила у 30 % больных. Дополнительное применение индукции овуляции на втором этапе реабилитации позволило реализовать генеративную функцию еще у 20 % женщин.

Таким образом, использование методов патогенетического выбора позволило не только повысить эффективность лечения бесплодия, но и у трети пациенток и восстановить собственную репродуктивную функцию.

Применение только патогенетических методов терапии во всех фуппах больных оказалось наиболее успешным у молодых женщин с недлительным анамнезом заболевания. Попытки же восстановления собственной менструальной и детородной функции с помощью одних методов патогенетического выбора при продолжительных нарушениях репродуктивной системы оказались неэффективными. По-видимому, при длительно существующем заболевании возникают вторичные изменения в друшх звеньях репродуктивной системы, а неоднократпое и безуспешное лечение с целью реализовать генеративную функцию, нередко патогенетически не обоснованное, не препятствует нрофеесированию патологического процесса, что затрудняет восстановление собственной фертильности У этих женщин успех достигался лишь при дополнительном использовании индукции овуляции. Однако проведение подготовительной терапии глюкокортикоидами и

22

включение их в схему стимуляции позволило повысить эффективность лечения бесплодия. Продолжение заместительной терапии ппококортикоидами, устраняющими надпочечниковую гиперандрогению, во время беременности обеспечило ее благоприятное течение у большинства женщин.

Результаты проведенного исследования обуславливают необходимость обязательного включения пробы с АКТГ в алгоритм обследования всех пациенток с СПКЯ с целью раннего выявления генеза заболевания и назначения патогенетического лечения для предотвращения формирования вторичных изменений в звеньях репродуктивной системы и более успешной реабилитации репродуктивной функции .

ВЫВОДЫ

1. Исследование функции коры надпочечников с применением нагрузочной пробы с АКТГ выявило у 67 % больных с СПКЯ гетерозиготное носительство мутантного аллеля гена 21-гндроксилазы ( "Д">0,069 ). Степень недостаточности 21- гидроксилазы и декомпенсации репродуктивной системы у гетерозиготных носителей мутаций коррелирует со значением коэффициента

"Д".

2. У 78,6 % больных с СПКЯ ведущим в развитии заболевания является нарушение стероююгенеза в коре надпочечников, обусловленное ее дисфункцией в 56,4%, дисфункцией и гиперфункцией - в 29 % , гиперфункцией - в 14,6 % случаев.

3. При длительном течении заболевания клинико-лабораторные параметры пациенток с СПКЯ, имеющих мутантный аллель гена 21-гидроксилазы и с отсутствием его, достоверно не различаются. В дифференциально-диагностическом отношении наиболее информативным тестом в определении генеза СПКЯ у пациенток репродуктивного возраста является проба с АКТГ.

4. Ретроспективный анализ терапии, проведенной пациенткам с СПКЯ без учета особенностей стерондогснеза в надпочечниках, показал, что консервативный метод приводит к наступлению беременности у 55,8 %, сочетанный - у 49,2 % больных и сопровождаются высокой частотой осложнений в виде гиперстимуляции яичников, многоплодной и неразвивающейся беременности, что снижает фактическую эффективность

лечения бесплодия указанными методами. Восстановление собственной репродуктивной функции после завершения индуцированной беременности возможно у молодых женщин с недлительным анамнезом заболевания и отсутствием выраженных нарушений репродуктивной системы (у 21 % пациенток ).

5. Применение патогенетической терапии у пациенток с СПКЯ, обусловленным нарушениями стероидогенеза в надпочечниках, позволяет восстановить собствешгую репродуктивную функцию у 30 % больных и повысить эффективность лечения бесплодия до 60 %.

6. Успешная реализация генеративной функции у большинства пациенток с СПКЯ не приводит к нзлечеиню заболевания ; риск развития патологических процессов в органах-мишенях сохраняется, что обуславливает необходимость динамического наблюдения за состоянием их здоровья и коррекции эндокринных нарушений, не зависимо от заинтересованности в наступлении беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного исследования показали, что у большей части пациенток с СПКЯ ( 67 % ) выявляется дисфункция коры надпочечников, вызванная гетерозиготным носительством мутантнош аллеля гена 21-ОН, что позволило рекомендовать в клиническую практику следующие положения :

I. При сборе анамнестических данных у пациенток с СПКЯ следует обращать особое внимание на такие параметры как: указания на наличие у родственников нарушений менструальной и детородной функции и ранней детской смертности; раннее пубархе; позднее менархе; изменения менструального цикла под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды ( стресс, инфекции, сезонные факторы ); нарушение менструальной и детородной функции в различные возрастные периоды; невынашивание беременности в анамнезе.

II. Наряду с общепринятыми клинико-лабораториыми методами исследования в алгоритм обследования пациенток с СПКЯ необходимо обязательно включать применение нагрузочной пробы с АКТГ по следующей методике:

В 9 часов утра из локтевой вены пациентки производится забор 2 мл крови, затем внутримышечно в область плеча вводится препарат Синактен-депо ( Сиба-Гейги, Швейцария ) в количестве 1 мг/мл. Следующий забор крови осуществляется в 18 часов вечера того же дня. В обеих порциях крови исследуется уровень 17-оксипрогестерона (17-ОП) и кортизола (К) радиоиммунолотческим методом. Полученные данные обрабатываются по формуле:"Д"=0,052[Х1]+0,005[Х2]-0,018[ХЗ], где XI - концентрация 17-ОП в 18 часов; Х2 - отношение базальной концентрации К к базалыюму уровню 17 - ОН; ХЗ - отношение концентрации К в 18 часов к соответствующему уровню 17 - ОП.

Пациентка считается носителем мутантного аллеля гена 21-шдроксилазы при "Д" >0,069.

1П. При планировании беременности пациенкам с СПКЯ, являющимся носителями мутантного аллеля гена 21-гидроксилазы следует проводить медико-генетическую консультацию совместно с супругом для выявления риска рождения больного ребенка; при наступлении беременности - решать вопрос о необходимости пренатальной диагностики.

IV. Лечение пациенток с СПКЯ должно проводиться по следующим принципам:

1. Носителям мутантного аллеля гена 21-гидроксилазы с "Д" >= 0,5 независимо от базального уровня кортизола и с "Д'= 0,1-0,49 с нормальными базальными уровнями кортизола на первом этапе лечения проводится заместительная терапия тюкокортикоидами в дозе 2,5 - 10 мг в день( в зависимости от величины "Д" ) в течение 3-6 месяцев.

2. Носителям с "Д"= 0,1-0,49 и повышенными базальными уровнями кортизола ( > 500 нмоль/л ) на первом этапе лечения проводится терапия дифенином в дозе 100-200 мг в день в течение 3-6 месяцев. При наличии гиперкортицизма и нейрообменно-эндокршшых нарушений наряду с дифенином назначается липотропная и ноотроппая терапия. Аналогичное лечение рекомендуется и пациенткам с повышенным базальным уровнем кортизола, не являющимся носителями мутаций 21-гидроксштазы.

3. При отсутствии беременности в течение 3-6 месяцев терапии, проводимой на первом этапе, следует дополнительно использовать другие

25

методы лечения бесплодия ( индукцию овуляции или сочетание ее с оперативным лечением ), выбор которых осуществляется индивидуально, с учетом характера нарушений и состояния репродуктивной системы, на фоне продолжающейся патогенетической терапии.

V. Во время беременности носителям мугантного гена 21-гидроксилазы необходимо проводить заместительную терапию шюкокортикоидами в индивидуально подобранной дозе с целью профилактики невынашивания.

VI. Девочкам с клиническими признаками гиперандрогении ( раннее пубархе, акне, гнрсутизм, опережение костного возраста, запаздывание менархе ) необходимо проводить обследование на носительство мутантного алееля гена 21- гидроксилазы и корригирующую терапию с пубертатного возраста.

Результаты данного исследования позволили рекомендовать алгоритм обследования и лечения пациенток с применением пробы с АКТГ ( рис. 2).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дуринян Э.Р. "К вопросу о некоторых особенностях эндокринного статуса больных с различными формами аменореи" // Тезисы, Сб. научных трудов I ММИ им. И.М.Сеченова, 1989 г., с. 20.

2. Наларенко Т.А., Дуринян Э.Р., Сотникова Е.И. "Гинекологическое здоровье женщин с гшюгонадотропной аменореей и синдромом иоликистозных яичников, применявших различные методы стимуляции овуляции "// Тезисы научно-практической конференции, Москва, 1995 г., с. 169.

3. Назаренко Т.А., Сотникова Е.И., Дуринян Э.Р. " Принципы и схемы стимуляции овуляции при бесплодии, обусловленном нарушением функции гипоталамо-пшофизарной системы."// Акуш. и гинекол. , 1996 г., N 5, с. 4649.

4. Щедрина Р.Н., Фанченко Н.Д., Сотникова В.И., На:;ареико Т.А., Дуринян Э.Р. " К вопросу об особенностях эндокринного статуса больных с различными формами бесплодия"// Тезисы конференции эндокринологов, Таллин, 1990 г., с. 167.

5. Nazarenko T., Sotnikova Е., Duriniaa Е. " Médical and social reabilitation among women with endocrine sterility "// International Congress " Women, Work, Health " , Barcelona, 1996, abstr. N 250.

24

ДЕВУШКИ И ЖЕНЩИНЫ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

Отягощенная наследственность,

преморбидный фон.

Позднее менархе, раннее адренархе.

I I

АНАМНЕЗ КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нарушения менструальной и репро- Гормональное исследование

дуктивной функции. УЗИ органов малого таза

Признаки гиперандрогении:зкне, Краниография

гирсутизм Биопсия яичников и эндометрия и др.

+

/

ПРОБА С АКТГ

1

"Д" < 0,069 / \ К норм. К позыш. ПЕРВЫЙ ЭТАП

I I

Эстроген-гестагенные препараты, Терапия, нарпавленная на нормализацию

Гестагены, отношений гипоталамус-гипофих-кора

•Д" > 0,069 / \ К повыш. К норм. РЕАБИЛИТАЦИИ

I \

Глюкокортикоиды( преднизолон 2,5 -10 мгв зависимости от значения "Д")

Антиандрогены надпочечников(дифенин.ноо - и липотропная)

ВТОРОЙ ЭТАП РЕАБИЛИТАЦИИ (ПРИ ПЛАНИРОВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ)

(проводится при отсутствии беременности после 3-6 месяцев патогенетической терапии; медико - генетическая консультация( при "Д">0,069)

I III

Индукция овуляции или сочетанный метод Индукция овуляции или сочетание с операцией на фоне продолжения патогенетической терапии

V I

БЕРЕМЕННОСТЬ Обследование, коррекция выявленных нарушений;

Решение вопроса о необходимости пренатальной диагностики (при 'Д">0,069) Заместительная терапия глюкокортикоидами (при "Д">0,069) Выьор оптимального метода родоразрешения I

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ЗДОРОВЬЯ РОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ I

ДЕВОЧКИ ПРЕПУБЕРТАТНОГО И ПУБЕРТАТНОГО ВОЗРАСТА С ПРИЗНАКАМИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ ( акне, гирсутизм, раннее адренархе, опережение костного возраста и др.)

I

ПРОБА САКТГ И НАЗНАЧЕНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НАБЛЮДЕНИЕ ДЕТСКОГО ГИНЕКОЛОГА