Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

Кобякова, Ольга Сергеевна

Диссертации по медицине → Пульмонология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кобякова, Ольга Сергеевна Томск 2005 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.43

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

На правах рукописи

КОБЯКОВА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМЫ

14.00.43 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2005

Работа выполнена в ГОУВПО Сибирском государственном медицинском университете МЗ и СР РФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Огородова Людмила Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Волкова Людмила Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Удут Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Черняк Борис Анатольевич

Ведущая организация

ГУ НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ, г. Москва

Защита состоится « » года в « » часов на заседании

диссертационного совета Д при Сибирском государственном

медицинском университете по адресу: 634050, г. Томск, Московский тракт 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета (634050, г. Томск, пр. Ленина 107).

Автореферат разослан 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Тюкалова Л.И.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Бронхиальная астма является глобальной медицинской проблемой. Число больных оценивается в 300 миллионов человек, что эквивалентно населению США. Несмотря на революционные изменения, произошедшие в терапии БА за последние 40 лет (переход от перорального использования неселективных адренергических бронходилататоров к новым симптоматическим и профилактическим методам терапии с применением удобных ингаляторов), ситуация в отношении контроля данного заболевания по-прежнему остается напряженной [Чучалин А.Г., 2004].

Недавно были опубликованы обескураживающие результаты международных эпидемиологических исследований (A1RE, AIRCEE и др.), согласно которым контроль над болезнью был зарегистрирован только у 5-30% пациентов. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в Томской области в 2001-2002 годах, свидетельствуют об отсутствии контроля над симптомами БА у 86,1% пациентов [Ленская Л.Г., 2004].

В настоящее время неконтролируемая бронхиальная астма представляет собой значительную медико-социальную проблему, прежде всего по причине высокой смертности среди этой категории больных [Чучалин А.Г., 2004; Cambell M.J., 1997; Colice G.L., 1999]. Кроме того, актуальными являются социально-экономические аспекты неконтролируемой астмы (высокая стоимость лечения, снижение трудоспособности, трудозатраты врача) [Чучалин А.Г., 1997; Barnes P.J., 1996].

В современных международных рекомендательных документах (GINA и др.) недостаточно освещена проблема тяжелой неконтролируемой астмы. В частности, не принята во внимание ее клиническая и патогенетическая гетерогенность, не указаны предикторы формирования и тактика терапевтических интервенций при различных клинических вариантах этого заболевания.

В литературе активно обсуждаются возможные причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы (наследственная предрасположенность, ремоделирование, бронхиальная гиперреактивность) [Bousquet J., 2000; Wenzel S.E., 1999; Hegele R.G., 1996; Hirst S.J., 1996; Vgnola A.M., 2000]. Однако, в настоящее время по-прежнему не названы биологические маркеры неконтролируемой астмы, принятая классификация основана на сугубо клинических характеристиках [Picado С, 1996; Colice G.L., 1999; Holgate S., 1999].

Отсутствуют патогенетически обоснованные подходы к ведению пациентов с неконтролируемой БА. Существующие способы лечения носят в большей степени эмпирический характер. В частности сегодня, несмотря на доказанную целесообразность использования комбинированной терапии у этой категории пациентов [Busse W.W., 1999; Juniper E.F., 1999; Kelsen S.G., 1999], целый ряд аспектов, как то: выбор фармакологической группы для комбинации с ИКС в целях усиления базисной терапии БА на этапе Ш и IV ступеней согласно проекту G1NA, продолжительность стартовой терапии, формулировка адекватных целей терапии, возможность поддержания стабильной ремиссии, остается невыясненным. Ответы на эти вопросы позволят сформулировать клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой БА.

Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки диагностических подходов к верификации различных фенотипов этого заболевания, а также формулировки клинических рекомендаций по ведению больных.

Цель исследования. Установить клинические и патогенетические особенности течения тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у больных с различными фенотипами данного заболевания для разработки мероприятий патогенетически обоснованной терапии.

Задачи исследования.

1. Проанализировать смертность по причине БА на территории Томской области за 2001 и 2002 годы.

2. Представить клинико-функциональную характеристику различных фенотипов неконтролируемой БА.

3. Дать характеристику маркеров воспаления у больных с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой БА.

4. Проанализировать качество жизни у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА в зависимости от фактора чувствительности к терапии.

5. Изучить возможность преодоления терапевтической резистентности у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА (фенотип brittle).

6. Дать сравнительную оценку эффективности использования различных фармакотерапевтических режимов у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА с позиции возможности и сроков достижения контроля над симптомами болезни, а также динамики качества жизни.

7. Изучить безопасность использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии у больных тяжелой неконтролируемой БА.

8. Разработать клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой БА.

Научная новизна. В результате выполнения настоящей диссертационной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов и клинических особенностей тяжелой неконтролируемой БА.

Впервые проведен системный анализ различных фенотипов тяжелой неконтролируемой БА с позиции клинико-функциональных, патогенетических характеристик болезни и ответа на проводимое лечение. Выделена группа больных, отличающихся низкой чувствительностью к терапии. Приоритетными являются результаты, свидетельствующие о том, что терапевтически резистентная БА - это фенотип тяжелой БА, отличающийся от других вариантов болезни большей тяжестью клинических проявлений и психосоциальных последствий болезни.

Доказано, что, независимо от клинического фенотипа тяжелой БА, низкая чувствительность к терапии ассоциирована с прогредиентно текущим воспалением

и достоверно более высоким уровнем таких маркеров, как ИЛ-5 индуцированной мокроты, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты, бронхиальная гиперреактивность, по сравнению с больными терапевтически чувствительной формой заболевания. Новыми являются результаты, полученные методом дискриминантного анализа, показавшие, что наибольший вклад в формирование различий между этими группами вносят относительное содержание нейтрофилов и эозинофилов индуцированной мокроты, а также уровень бронхиальной гиперреактивности.

В результате обобщения клинических, функциональных, биологических характеристик пациентов с привлечением многофакторного дискриминантного анализа получены приоритетные данные о патогенетической гетерогенности пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА. Так, бронхиальная гиперреактивность имеет важное значение в механизмах развития фатальной и brittle астмы. В случае brittle астмы реализация указанного механизма ассоциирована с уровнем выраженности аллергенной агрессии. Тогда как пациенты с фатальной астмой демонстрируют стабильно высокий (критический) уровень бронхиальной гиперреактивности, предшествующий экзогенным воздействиям.

Доказано значение атопии в качестве механизма развития тяжелой неконтролируемой БА. Однако роль атопии как фактора риска развития терапевтической резистентности неоднозначна для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.

Наибольшая выраженность вентиляционных нарушений отмечена у больных хронической астмой с постоянной бронхообструкцией, показатели функции внешнего дыхания которых характеризуются как низкие и монотонные. У пациентов с brittle астмой I и II типов, предменструальной астмой (вне периода обострения) и ночной астмой (в дневные часы) регистрируется минимальная степень выраженности обструктивных изменений.

Впервые, с помощью методов многофакторной статистики, показано, что воспаление, ключевыми цитокинами которого являются ИЛ-5 и ИЛ-4 - базисный механизм, характерный для пациентов с тяжелой неконтролируемой БА вне зависимости от фактора чувствительности к терапии.

Доказан вторичный характер и возможность обратного развития терапевтической резистентности. Такие выводы были сделаны на основании сопоставления истории развития БА и профиля показателей воспаления у пациентов с терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной БА, а также результатов клинико-фармакологических исследований BRILLIANT-I и BRILL1ANT-II.

Приоритетными являются данные, подтверждающие возможность достижения полного контроля заболевания у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА.

Знания о механизмах формирования и особенностях клинического течения тяжелой неконтролируемой БА легли в основу клинических рекомендаций по

ведению пациентов с этой формой заболевания с применением максимально высоких доз противовоспалительных препаратов.

Практическая значимость. Настоящая диссертационная работа выполнялась в рамках областной программы "Ведение пациентов с тяжелой бронхиальной астмой" на базе ГУЗ "Томская областная клиническая больница", клиник Сибирского государственного медицинского университета в 2001 - 2004 годах.

Впервые изучена смертность вследствие бронхиальной астмы на территории Томской области за период 2001-2002 годов путем анализа сведений, представленных в медицинских свидетельствах о смерти. Уровень смертности вследствие астмы в Томской области достаточно высок, что имело объективные и субъективные причины. За период реализации указанной областной программы уровень смертности снизился на 18,3%, число вызовов скорой медицинской помощи по поводу острого тяжелого

(жизнеугрожающего) обострения БА сократилось в 7,8 раз.

Анализ клинико-функциональных и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА показал, что терапевтически резистентной форме заболевания следует присвоить термин "крайне тяжелая" БА в рамках V ступени согласно GINA, что подразумевает иные подходы к ведению данной группы больных.

Полученные данные отражены в клинических рекомендаций по ведению пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА, созданных по результатам проведения многоцентровых открытых рандомизированных исследований "BRILLIANT-Г и "BRILLIANT-II".

Результаты указанных исследований позволили получить ответ на ряд принципиальных с точки зрения тактики ведения пациентов, страдающих тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА, вопросов. В частности, доказана возможность преодоления терапевтической резистентности и достижения контроля у большинства пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА на фоне использования комбинированной терапии. У трети пациентов с терапевтически резистентной БА возможно достижение и поддержание полного контроля над симптомами болезни ("золотой стандарт" по критериям Е. Bateman), что очень важно с позиции менеджмента этого заболевания. Социальный аспект заключался в статистически значимом улучшении качества жизни участников исследований на фоне достижения контроля над болезнью.

Обосновано использование высоких доз' ингаляционных кортикостероидов (ИКС) в составе комбинированной терапии для преодоления терапевтической резистентности. Необходимость применения высоких доз ИКС (1000 мкг в сутки по флутиказону пропионату) доказана как с точки зрения клинической эффективности, так и с позиции максимального подавления воспалительного процесса, что является обязательным условием преодоления терапевтической резистентности.

В рамках проведенного исследования доказана безопасность использования изучаемых фармакотерапевтических режимов с позиции риска развития

гипокалиемии, остеопороза и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Внедрение настоящих клинических рекомендаций позволит существенным образом снизить бремя неконтролируемой БА для общества в целом (снижение смертности вследствие БА, социальная реабилитация, снижение государственных расходов на лечение) и значительно повысить качество жизни каждого пациента.

Положения, выносимые на защиту

1. Фенотипы тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы значительно различаются между собой по клинико-функциональным и патогенетическим характеристикам. Тяжелая неконтролируемая терапевтически резистентная астма достоверно отличается от других вариантов болезни большей тяжестью клинических проявлений и значимым снижением качества жизни пациентов.

2. Тяжелая неконтролируемая БА характеризуется развитием терапевтической резистентности у части больных. Феномен терапевтической резистентности ассоциирован с высокой активностью воспаления. Терапевтическая резистентность носит вторичный характер и принципиально обратима на фоне использования высоких доз противовоспалительных препаратов.

3. У большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой возможно достижение критериев "хорошо контролируемая астма" по Е. Ба1етап на фоне использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов и пролонгированных р2-агонистов в составе комбинированной терапии не менее 12 недель, а у трети больных - полного контроля над симптомами заболевания.

4. Целесообразность длительного использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (1000 мкг в сутки по ФП) у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмой доказана в рамках проведенного исследования с точки зрения клинической эффективности и безопасности.

Внедрение в практику. Комплекс мероприятий по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астме используется в практике специалистов-пульмонологов ГУЗ "Томская областная клиническая больница" и Томского областного Астма-центра, МУЗ Городская больница №5 г. Барнаула, МЛПМУ Городская больница №1 г. Смоленска, Областной клинической больницы г. Саратова.

глава «Взаимосвязь генетических и внешнесредовых факторов в формировании клинического фенотипа бронхиальной астмы» в монографии «Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит» под редакцией А.Г. Чучалина (Москва, 2002), подготовлено учебное пособие для студентов, обучающихся по специальности 040100 - лечебное дело с грифом учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, - "Дифференциальная диагностика при бронхообструктивном синдроме " (2003).

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2001), ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества (г.Вена, 2003), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г.Москва, 2000), 3-id European Congress of 1UATLD и XIV Национальном Российском Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004), областных научно-практических конференциях: "Контроль над бронхиальной астмой и его значение в реальной клинической практике" (Томск, 2002) и "Новые аспекты ведения больных бронхиальной астмой" (Томск, 2003), заседаниях областного научно-практического общества терапевтов (Томск, 2003), клинических семинарах кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 18 статей в центральной печати и глава в монографии под редакцией академика РАМН А.Г. Чучалина "Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Аюпичсский дерматит".

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, содержит 68 таблиц, иллюстрирована 52 рисунками и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материала и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (главы 3-5), обсуждения (шестая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 259 источников литературы, из которых 49 на русском и 210 на иностранном языках.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические группы

В исследовании участвовали 292 человека. Среди них - 142 пациента с тяжелым неконтролируемым течением заболевания. Исследование проводилось на базе ГУЗ "Областная клиническая больница" г. Томска. Данное учреждение обладает широкими возможностями для проведения дифференциальной диагностики. Пациенты в зависимости от чувствительности к стандартной базисной терапии были разделены на две группы: терапевтически резистентные (п=121 чел., в возрасте от 17 до 60 лет (47,8±4,9 лет) и терапевтически чувствительные (п=21 чел., в возрасте от 17 до 60 лет (44,3±3,6 лет). Для изучения клинических и патогенетических особенностей неконтролируемой БА, а также оценки механизмов резистентности к терапии выделялись различные фенотипы терапевтически резистентной БА, а именно:

Клинические фенотипы

1. Сложная БА (п=91)

• Фатальная (п=10)

• Brittle I (n=63)

• Brittle II (п=3)

• Хроническая астма с постоянной бронхообструкцией (п=15)

2 . Особые формы терапевтически резистентной БА (п=15)

• КС-резистентная II тип (п=2)

• Ночная (п=10)

• Предменструальная (п=3) Патогенетические фенотипы

1. Атопическая (экзогенная) (п=80)

2. Неатопическая (эндогенная) (п=30)

3. Аспириновая (вариант эндогенной астмы) (п=15)

Клинические и патогенетические фенотипы не являются взаимоисключающими, поэтому группы больных, страдающих атопической (экзогенной, п=80) и неатопической (эндогенной, п=30) астмой, были сформированы из числа пациентов, относящихся к различным клиническим фенотипам тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА. Таким образом, общее количество пациентов с различными клиническими и патогенетическими фенотипами терапевтически резистентной БА составило 121 чел.

В группу контроля были включены 50 чел. в возрасте от 17 до 54 лет (средний возраст 35,5 ± 1,5 лет). Это - добровольцы, не страдающие БА, другими атопическими заболеваниями, гельминтозами (по 10 человек в каждой возрастной группе). Критериями включения в группу контроля также служили отсутствие острых и хронических заболеваний в стадии обострения в течение трех месяцев, предшествующих процедуре обследования.

Одним из разделов настоящей диссертационной работы было изучение качества жизни (КЖ) у больных тяжелой неконтролируемой БА.

С этой целью был обследован 221 респондент, которые составили три группы. Группа I (п=100) - практически здоровые лица (контрольная группа), группа Z (п=21) - больные тяжелой неконтролируемой терапевтически чувствительной БА, группа X (п=91) - больные тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА.

Методы исследования

I. Клинико-анамнестические: оценка степени тяжести заболевания согласно критериям, предложенным в проекте GINA, 2002; определение уровня контроля над симптомами БА по критериям Е. Bateman, 2001 (табл.1). Клинико-функциональное мониторирование осуществлялось путем ведения Дневника самонаблюдения, в котором отражались кратность симптомов, потребность в бронхолитиках.

Таблица 1

Критерии контроля над симптомами астмы по Е. Bateman

Критерии контроля I уровень II уровень контроля III уровень

контроля "хорошо контроля**

"золотой контролируемая

стандарт" астма"

1.Дневные 0 0-1 >1

симптомы'" не более Зх раз в неделю

2.Ночные 0 0 >0

симптомы* не более Зх раз в месяц

3.Потребность в 0 sl не более 1

бронхолитиках, доз/сутки ингалятора в месяц (200 доз)

4. Обострения 0 0 отсутствие среднетяжелых и тяжелых

5.Суточная лабильность <20% <20% <20%

бронхов, %

б.Средиесуточные >85% а 80% г 80%

значения пиковои

скорое I и выдоха, %

7. НЛЯ** нет нет нет

Примечание: * - среднемесячная оценка по шкале симптомов; ** -дополнительные критерии Ш уровня контроля: не более 4х последовательных дней с симптомами в месяц (пиковая скорость выдоха (ПСВ) < 80%, суточная лабильность > 20%); ** - НЛЯ - нежелательные лекарственные явления.

2. Аллергологические: кожное скарификационное тестирование с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, грибковыми аллергенами. Для проведения

кожных аллергопроб с ингаляционными и эпидермальными аллергенами использовали наборы «Биомед» (г. Москва) с растительными и грибковыми аллергенами фирмы «Immuno Тек» (Испания).

3. Функциональные: оценка функции внешнего дыхания, проведение бронхопровокационных тестов с метахолином согласно протоколу "Стандартизация легочных функциональных тестов" Европейского респираторного общества; количественное ультразвуковое исследование минеральной плотности пяточной кости на ультразвуковом пяточном остеометре «Achilles Express» (Lunar, USA) в соответствии с рекомендациями Рабочей группы Всемирной Организации Здравоохранения, 1994; электрокардиография (ЭКГ) по стандартной методике.

4. Иммунологические: оценка уровней общего IgE (ИФА, "Veda-lab", Франция), кортизола в сыворотке крови (радиоиммунный метод, ("Cytelisa", США), интерлейкина-5 ("Cytelisa", США), интерлейкина-4 (РгоСоп, Санкт-Петербург, Россия), в индуцированной мокроте (ИФА) в соответствии с рекомендациями фирм производителей.

5. Цитологические: изучение содержания эозинофилов и нейтрофилов в индуцированной мокроте (ИМ) по методу Голофеевского В.Ю., 1987.

6. Методики оценки качества жизни: "Краткий общий опросник оценки статуса здоровья" - русскоязычный аналог опросника SF-36 (short form -36), автор оригинала: John E. Ware; специальный опросник "Качество Жизни больных бронхиальной астмой" - русскоязычный аналог опросника AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), автор оригинала: Elizabeth F. Juniper,

7. Биохимические: оценка уровня калия в сыворотке крови проводилась способом селективной ионометрии по стандартной методике.

8. Статистические: анализ данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). В работе проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением среднего значения (М) и ошибки среднего (т), медианы (Me) и интерквартильного интервала. Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот. Анализ различий по количественным признакам выполнялся методами множественного сравнения зависимых и независимых групп (ANOVA Фридмана, ANOVA Краскела-Уоллиса) и методами сравнения двух зависимых и независимых групп (парный тест Вилкоксона, U-тест Манна-Уитни). Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Спирмена. Кроме одно- и двумерного анализа в работе также использовался многофакторный дискриминантный анализ [Гланц С, 1999, Боровиков В.П., 2001; Реброва О.Ю., 2002].

Оценка эффективности и безопасности противовоспалительной терапии у пациентов с неконтролируемой БА проводилась в рамках двух сравнительных рандомизированных открытых многоцентровых клинико-

фармакологических исследований "BRILLIANT-I" и "BRILLIANT-H" с

соблюдением правил "Good clinical practice".

В настоящем исследовании в качестве препаратов базисной терапии БА использовались: ИКС - флутиказона пропионат (Фликсотид, "ГлаксоСмитКляйн"), пролонгированный бронходилататор сальметерол (Серевент, "ГлаксоСмитКляйн"), препарат комбинированной терапии флутиказона пропионат/сальметерол (Серетид, "ГлаксоСмитКляйн"), антагонист

антилейкотриеновых рецепторов - аколат (Astra Zeneca), пролонгированные теофиллины — теопек (Россия); системный кортикостероид — преднизолон (Акрихин). Симптоматическая терапия р2-агонистами короткого действия (вентолин, вентодиски "ГлаксоСмитКляйн") применялась в режиме "по требованию". Диапазон доз базисных препаратов выбирался с учетом рекомендаций, приведенных в проекте GINA, 2002. Все пациенты были обучены правильной технике пользования ингаляторами.

Исследование BRILLIANT-1

Сравнительное рандомизированное открытое многоцентровое (Барнаул, Волгоград, Саратов, Смоленск, Томск) исследование "BRILLIANT-I" соответствует целям клинико-фармакологического исследования фазы IV. В программе приняли участие 63 пациента, соответствующие следующим критериям включения:

• амбулаторные больные с ранее подтвержденным данными инструментального исследования (ОФВ1 < 80%, обратимость обструкции при пробе с короткодействующим (52-агонистом > 12%) диагнозом "бронхиальная астма";

• пациенты, умеющие правильно пользоваться ингалятором, пикфлоуметром, способные адекватно оценивать свое состояние;

• больные БА, длительно (не менее 2,5 месяцев) получавшие терапию БДП 1600 мкг/сут (или любым другим ИКС в эквивалентной дозе), на фоне которой у них сохранялась среднесуточная лабильность бронхов > 40% на протяжении не менее 50% времени за последние 75 дней;

• пациенты, с доказанной чувствительностью к кортикостероидной терапии по данным анамнеза (изменения ОФВ1 > 20% при терапии преднизолоном в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 14 дней).

Все пациенты были ознакомлены с целью и условиями проведения настоящей программы, после чего дали письменное информированное согласие на участие.

Критерии исключения:

В программу "BRILLIANT - I" не включались пациенты с другими хроническими легочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, респираторными инфекциями, а также больные БА, систематически и/или эпизодически принимающие препараты, не входящие в группы фармакологического сравнения, и потенциально способные повлиять на течение заболевания и эффективность терапии в рамках данного проекта.

Дизайн исследования

Исследование "BRILLIANT - 1" состояло из двух этапов (предварительного и основного). Предварительный этап заключался в назначении предшествующей

терапии (БДП 1600 мкг в сутки (или любой другой ингаляционный кортикостероид в эквивалентной дозе) в течение 2,5 месяцев с целью стандартной оценки клинико-функциональных показателей и контроля соответствия критериям включения. Обязательным условием являлось отсутствие приема системных кортикостероидов, антилейкотриеновых препаратов, препаратов пролонгированного теофиллина и пролонгированных агонистов в течение не менее 4 недель перед началом программы. Основной этап - собственно применение различных режимов комбинированной терапии у пациентов с brittle БА в течение 20 недель (рис. 1).

Предварительный Основной этап - 20 недель этап -10 недель

Ч-► М-►

Сальыетсрол/ФП 1000 мкг/сут по ФП ФП 1000x2 раза в день

ФП 1000+ теопск х 2 раза в день ФП 1000 + аколат х 2 раза в день Сальметсрол/ФП 1000 мкг/сут по ФП + преднизолон*

Рис. 1. Дизайн исследования "BRILLIANT - 1"

* - начальная доза преднизолона - 30 мг/сутки, в дальнейшем постепенное снижение до минимально эффективной дозы или полная отмена.

Фармакотерапевтические режимы.

На втором этапе после оценки соответствия критериям включения пациенты рандомизированным способом разделялись на 5 клинических групп в зависимости от фармакотерапевтического режима (рис.1).

Для всех клинических групп режим дозирования - дважды в сутки. Критерии оценки эффективности

Ежемесячно проводилась оценка эффективности терапии, включающая:

• определение выраженности клинических проявлений БА за предшествующие 4 недели;

• проведение пикфлоуметрии с определением недельной лабильности ПСВ;

• анализ уровня контроля над симптомами БА (по критериям Е. Bateman). Кроме того, исходно и по окончании проекта исследовались:

• функция внешнего дыхания: спирометрия, кривая "поток-объем" по стандартной методике (Master Lab Pro, "Erich Jaeger");

• бронхиальная гиперреактивность в метахолиновом тесте.

Безопасность терапии Безопасность терапии исследовалась путем выявления НЛЯ методом открытого стандартного опроса. Проводилось ЭКГ, определение уровня калия в

БДП 1600 и кг в сутки

или эквивалент

сыворотке крови методом селективной ионометрии и оценка базального уровня кортизола в сыворотке крови радиоиммунным методом.

Исследование BRILLIANT-II

С целью проведения второй части проекта у больных brittle астмой было спланировано сравнительное рандомизированное открытое многоцентровое (Волгоград, Саратов, Смоленск, Томск) исследование "BRILLIANT- II". В программе приняли участие 48 пациентов.

Дизайн исследования

Исследование "BRILLIANT - П" осуществлялось в два этапа (предварительный и основной). Предварительный этап продолжительностью 2 недели ± 7 дней, в течение которых проводилось наблюдение за симптомами заболевания для исключения из исследования больных с явлениями обострения БА. Основной этап - период лечения продолжительностью 24 недели ± 7 дней, разделенный на две фазы (рис. 2).

Основной этап - 24 недели

I фаза -12 недель ц фаза -12 недель

■<->■ ■<->

Сальметерол/ФП 1000 мкг/сутки по ФП

Предварительный Сал ьм етсро л/ФП Сальметерол/ФП 500 мкг/сутки по ФП

этап 2 недели I ООО мкг/сутки по ФП Сальметерол/ФП 750 мкг/сутки по ФП со [ дозы на 250 мкг по ФП ежемесячно

ФП 1000 мкг/сутки

Рис. 2. Дизайн исследования "BRILLIANT- H".

В течение первой фазы (12 недель) все пациенты получали комбинированную терапию (сальметерол/ФП) в суточной дозе 1000 мкг по ФП. На протяжении этой фазы у больных оценивалась степень контроля над симптомами БА. Пациенты, у которых в течение первой фазы были достигнуты критерии "хорошо контролируемой астмы", перешли во вторую фазу лечения. Пациенты, у которых по окончании первой фазы не удалось достичь контроля над симптомами БА, были исключены из исследования. Критерии включения:

• до проведения любых процедур, связанных с исследованием, было получено письменное информированное согласие больного на участие в исследовании;

• мужчины и женщины от 18 до 70 лет включительно;

• наличие у больного brittle фенотипа бронхиальной астмы, подтвержденного

медицинскими документами (диагноз лабильной астмы должен быть подтвержден не ранее чем за 1 год до включения больного в исследования): наличие суточной вариабельности уровня ПСВ с амплитудой >40% в течение более 50% времени за 5-ти месячный период, на фоне максимально интенсивного лечения с применением высоких дозы ИКС (прием беклометазона в суточной дозе >1600 мкг, частых ингаляций бронхолитиков или с приемом системных КС внутрь);

• отсутствие у больного обострений БА в течение предварительного этапа;

• отсутствие у больного обострений БА в течение первой фазы лечебного периода;

• к моменту окончания первой фазы лечебного периода у больного достигнут хороший контроль над симптомами БА по критериям Е. Ба1ешап.

Критерии исключения:

• прием системных КС внутрь в суточной дозе >5 мг преднизолона или >4 мг метилпреднизолона или прием КС в виде депо-препаратов, в течение 4х недель, предшествующих началу исходного периода;

• курение > 10 пачко/лет;

• признаки респираторной инфекции на момент включения больного в исследовании;

• наличие беременности и лактации;

• другие заболевания бронхолегочной системы;

• тяжелые неконтролируемые заболевания, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования;

• участие в других клинических исследованиях;

• гиперчувствительность к исследуемым препаратам;

• неспособность больного правильно осуществлять ингаляции исследуемого препарата, самостоятельно проводить пикфлоуметрию и заполнять дневник самонаблюдения.

Фармакотерапевтические режимы

Во второй фазе основного этапа исследования после оценки соответствия критериям включения пациенты рандомизированным способом разделялись на 4 лечебных группы в зависимости от используемого фармакотерапевтического режима (рис. 2).

Для всех лечебных групп режим дозирования - дважды в сутки.

В случае развития обострения БА или появления нежелательных лекарственных явлений в течение первой фазы основного периода пациент исключался из исследования. После купирования обострения, возникшего во второй фазе основного этапа исследования, пациент возвращался к лечению в прежнем фармакотерапевтическом режиме в соответствии с протоколом рандомизации.

Критерии оценки эффективности

Оценка эффективности терапии проводилась с использованием критериев, изложенных при описании программы "БШША№Т-Г\

Безопасность терапии исследовалась путем выявления НЛЯ методом открытого стандартного опроса. Кроме того, с целью оценки риска развития

остеопороза на фоне длительной терапии высокими дозами ИКС пациентам с тяжелой неконтролируемой БА выполнялось количественное ультразвуковое исследование костной ткани в динамике.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Сравнительная клинико-функциональная и патогенетическая характеристика пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной и чувствительной бронхиальной астмой

Анализ клинико-функциональных показателей у пациентов с различными клиническими и патогенетическими фенотипами тяжелой неконтролируемой БА показал значительную гетерогенность этой группы больных.

В первую очередь пациенты значительно различались между собой по ответу на терапию. Согласно заключению рабочей группы Европейского респираторного общества (1999), терапевтическая резистентность - отсутствие контроля над симптомами БА, несмотря на применение адекватных доз ИКС (2000 мкг/сутки по БДП для взрослых больных или эквивалент) в течение не менее 6 месяцев.

Так, пациенты с терапевтически резистентной БА (п=121) статистически значимо (р<0,05) отличались от пациентов с терапевтически чувствительной БА (п=21) большей длительностью заболевания. Больные терапевтически резистентной БА активно сотрудничали с врачами в процессе лечения (регулярное амбулаторное наблюдение и выполнение рекомендаций специалистов - 80%, обучение в Астма-школе - 71%.). Тогда как в 85,7% случаев у пациентов с терапевтически чувствительной БА отсутствовало регулярное амбулаторное наблюдение; базисная терапия у всех представителей этой группы характеризовалась как неадекватная, а у 51,7% пациентов отсутствовала вообще.

Тяжесть течения БА у пациентов с терапевтически резистентной формой заболевания была достоверно более выражена, чем у пациентов с терапевтически чувствительной БА по ряду критериев: число обострений, частота госпитализаций, число вызовов скорой помощи и количество курсов системных кортикостероидов. Кроме того, у пациентов с терапевтически резистентной БА в отличие от больных терапевтически чувствительной формой заболевания в 12,3% случаев имели место госпитализации в реанимационное отделение и в 28,9% -инвалидность вследствие БА (табл. 2).

По данным P. Barnes удельный вес пациентов, страдающих терапевтически резистентной БА, не превышает 5-10% общей популяции больных данным заболеванием. В сравнении с этим проблема неконтролируемого течения БА гораздо более масштабна - 70-90% больных БА [2004; AIRCEE, AIRE, Огородова Л.М.]. Чем же обусловлено развитие терапевтической резистентности у некоторых больных тяжелой неконтролируемой БА?

Для ответа на этот вопрос в рамках настоящей работы проведена сравнительная оценка маркеров воспаления у пациентов, страдающих терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной БА.

Так, зарегистрирован достоверно более высокий уровень показателей, характеризующих выраженность воспаления: уровень ИЛ-5 ИМ, абсолютное и

относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов ИМ, уровень бронхиальной гиперреактивности в группе больных терапевтически резистентной БА (табл.3).

Таблица 2

Сравнительная клиническая характеристика больных тяжелой неконтролируемой терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной БА, М ± т

Показатели тяжести течения БА Больные терапевтически чувствительной БА (п=21) Больные терапевтически резистентной БА (п=121)

Число обострений в год 4,6+0,7 8,6±1,2*

Частота госпитализаций в год ** 2,9±0,4 4,3+0,8*

Частота госпитализаций в ПИТ 0 12,3%

Инвалидность по БА 0 28,9%

Количество курсов ГКС в год 2,5+0,2 5,7+1,1*

Число вызовов скорой помощи в год 1,8±0,1 11,3+2,2*

Примечание: * - р < 0,05 при сравнении пациентов с терапевтически резистентной и чувствительной астмой; ** - имеется в виду госпитализация в терапевтическое или специализированное (аллергологическое, пульмонологическое) отделение.

Значение атопии как фактора риска развития терапевтической резистентности оказалось неоднозначным для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.

Методом дискриминантного анализа был доказан наибольший вклад в формирование различий между группами больных с терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной БА следующих маркеров воспаления: относительное содержание нейтрофилов и эозинофилов ИМ, а также ПК20. Уровень ИЛ-5 ИМ обладал наименьшими дискриминирующими свойствами (табл. 4). Полученные результаты свидетельствуют о том, что воспаление, ключевыми цитокинами которого являются ИЛ-5 и ИЛ-4 [N.H.T. ten Hacken, 1998; Kauflman R, 1997; Warner J.O., 2000], - базисный механизм, характерный для пациентов с тяжелой неконтролируемой БА вне зависимости от фактора чувствительности к терапии.

Ранее нами была доказана генетическая предрасположенность к более тяжелому течению заболевания и более активно текущему воспалению у больных, гомозиготных по аллелям С (С-703Т ген ИЛ-5) и G (A-80G ген рецептора к ИЛ-5), ряду полиморфизмов гена ИЛ-4 и его рецепторов [О. С. Кобякова, 2001; Пузырев В.П., 2000; Пузырев В.П., 2002 и 2003]. Эти результаты подтверждают, что формирование резистентности к терапии происходит у пациентов с наследственной предрасположенностью под влиянием факторов риска и, прежде всего, неадекватной базисной терапии.

Таблица 3

Сравнительная характеристика маркеров воспаления в группах больных тяжелой неконтролируемой терапевтически чувствительной БА и тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БA, Me (25%-75%)

Маркеры воспаления Группа больных тяжелой терапевтически чувствительной БА (п=21) Группа больных тяжелой терапевтически резистентной БА (п=112) Контрольная группа (п=50) Р Р1 Р2

ИЛ-5 ИМ, пг/мл 203,1 (110,7-366,8) 388,2 (300,0-512,6) 44,1 (21,7-56,8) 0,040 0,010 0,006

ИЛ-4 ИМ, пг/мл 218,2 (98,9-386,4) 212,2(80,5 - 403,6) 88,5 (68,1 -100,0) 0,190 0,030 0,001

Э ИМ, абс. ч. 0,1 (0,0-0,2) 0,2 (0,1-0,2) 0,0 (0,0-0,0) 0,030 0,030 0,005

Э ИМ, % 2,3 (1,1-3,7) 6,4 (3,0-14,6) 1,1 (0,3-3,2) 0,010 0,015 0,005

н/ф ИМ, абс. ч. 0,3 (0,2-0,4) 0,7 (0,5-0,8) 0,3 (0,2-0,4) 0,030 0,070 0,065

н/ф ИМ, % 18,4 (13,3-29,5) 30,9 (25,0-33,0) 8,0 (4,6-12,5) 0,020 0,200 0,018

ПК20, мг/мл 0,06 (0,02-1,00) 0,03 (0,01-0,05) 16,8 (8,5-32,8) 0,010 0,040 0,020

Общий 1§Е, МЕ/мл 276,4 (188,8-312,4) 392,3 (266,3-458,9) 36,4 (17,8-79,4) 0,070 0,010 0,004

ОФВ1,% 57,1 (34,4-72,4) 56,7 (32,3-75,8) 88,8 (74,4-115,6) 0,380 0,045 0,001

СЛБ, % 30,2 (20,6-50,0) 35,8 (22,3-63,9) 0,120

Примечание: р — значимость различий при сравнении между группами больных тяжелой терапевтически чувствительной БА и тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БA; p1 - значимость различий при сравнении между группой больных тяжелой терапевтически чувствительной БА и контрольной группой; р2 _ значимость различий при сравнении между группой больных тяжелой терапевтически резистентной БА и контрольной группой.

Терапевтическая резистентность не абсолютна, так как применение системных стероидов (КС), ИКС с высокой противовоспалительной активностью и/или эффективным средством доставки может вызвать редукцию воспаления и привести к восстановлению чувствительности [Corrigan С. J., 1996; Н. Z. Shi, 1998; Leung D. Y. M., 1997]. Доказательством вторичного характера данного вида резистентности являются анамнестические указания на положительные результаты преднизолонового теста, что укладывается в концепцию постепенного формирования сниженной чувствительности к КС.

Таблица 4

Результаты дискриминантного анализа характеристик воспаления при сравнении групп больных тяжелой терапевтически чувствительной БА и тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмой.

Показатели Пациенты с тяжелой неконтролируемой БА

Терапевтически чувствительная БА Терапевтически резистентная БА

Число больных 21 112

Правильная классификации, % 88 100

Включенные в уравнение ЛДФ характеристики индуцированной мокроты, X Уилкса и уровень значимости ЭИМ отн.; 0,63; р<0,001

НИМ отн.; 0,72; р<0,001

ЭИМ абс.; 0,22; р=0,003

НИМ абс.; 0,29; р=0,002

ИЛ-5; 0,19; р=0,040

ПК20; 0,45; р<0,001

Характеристики уравнения ЛДФ X=0,18;F=54,7;p<0,0001

Примечание: ЛДФ - линейная дискриминантная функция

2. Качество жизни у больных тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой

Социальный аспект тяжелой неконтролируемой БА заключается в значимом снижении КЖ больных. В этой связи актуальным явилось изучение возможности восстановления уровня КЖ у этих пациентов на фоне достижения контроля БА.

Результаты исследования качества жизни в группах больных терапевтически резистентной (п=91) и терапевтически чувствительной БА (п=21) и, в качестве сравнения, в группе практически здоровых респондентов (п=100) наглядно

продемонстрировали негативное влияние БА на качество жизни респондентов (рис. 3).

Кроме этого, достоверно установлено, что тяжелая неконтролируемая терапевтически резистентная БА (группа X) оказывает более выраженное негативное влияние на КЖ больных, чем терапевтически чувствительная БА (группа 2). В частности это связано с преобладанием ограничения физической активности (ФА - р<0,01), крайне низкой жизнеспособностью (ЖС - р<0,05 ) и общим восприятием здоровья (03 - р<0,01) у больных терапевтически резистентной БА (рис. 3).

100, 80. 60. * 40- * 20.

ФА РФ Б 03 ЖС СА РЭ ГО СС

■ контроль □группа Ъ □группа X

Рис. 3. Влияние БА на КЖ больных по опроснику 8Р-36.

Примечание: по оси ординат - уровень КЖ (%); по оси абсцисс- критерии КЖ (по опроснику 8Р-36): ФА - физическая активность; РФ - роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности; Б - субъективное ощущение боли; 03 - общее восприятие здоровья; ЖС - жизнеспособность; СА - социальная активность; РЭ -роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности; ПЗ -психическое здоровье; СС - сравнения самочувствия с предыдущим годом. *- достоверность различий с предыдущей группой (р<0,05).

У пациентов с терапевтически резистентной БА имели место адаптационные механизмы к длительно текущему тяжелому состоянию, основанные на перераспределении потребностей личности. Указанные адаптационные механизмы проявились в меньшей роли физических проблем (критерий РФ по опроснику ББ-36) и субъектного ощущения боли (критерий Б по опроснику 8Р-36) по сравнению с больными терапевтически чувствительной БА. Последний показатель характеризует не столько реальный болевой синдром, сколько состояние психоэмоциональной сферы индивидуума [ Калиева А. Д., 1998; Шмелев Е.И., 1998].

Результаты исследования качества жизни свидетельствуют, что БА приводит к ограничениям во всех составляющих (физической, психической, социальной) нормальной жизни человека. Однако наибольшее влияние на физическую и социальную дезадаптацию больных оказывает тяжелая неконтролируемая терапевтически резистентная БА, что позволяет рассматривать

данный фенотип как самостоятельную форму заболевания по психосоциальным последствиям.

В целом результаты клинико-функционального исследования и оценки КЖ показали, что в рамках одной степени тяжести (IV ступень согласно GINA, 2002) имеют место "тяжелый " и "крайне тяжелый" варианты БА, требующие различных подходов к ведению пациентов, в том числе и в плане социальной реабилитации. В случае терапевтически чувствительной БА достаточно назначения стандартной базисной противовоспалительной терапии в объеме IV ступени, тогда как достижение контроля у пациентов с терапевтически резистентной БА требует устранения эндогенных факторов отсутствия контроля.

Обращает внимание существенное преобладание женщин среди пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА. В целом соотношение мужчины/женщины составило 1:2. Сравнительный анализ клинико-функциональных характеристик у больных тяжелой терапевтически резистентной БА разного пола показал достоверно более тяжелое течение заболевание у женщин по целому ряду параметров (количество вызовов скорой медицинской помощи, визиты по поводу ухудшения состояния, число госпитализаций и т.д.)

Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что тяжелая астма является заболеванием, связанным с полом, и женский пол - фактор риска по развитию данного фенотипа БА [Chan М. Т. S. , 1998; М. L. Моу, 2001; S. Т. Holgate, 2003]. Эта точка зрения подтвердилась и результатами недавно завершенного мультицентрового Европейского исследования по изучению клинических фенотипов тяжелой астмы - ENFUMOSA.

Причины того, что тяжелая астма является заболеванием, связанным с полом, до настоящего времени остаются невыясненными. В этой связи следует признать, что данный феномен требует дальнейшего изучения, проведения качественных клинических исследований.

3. Клинико-функциональная и патогенетическая характеристика различных фенотипов тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмы

Пациенты, не отвечающие на "адекватную" терапию, значительно отличались друг от друга, имели различную симптоматику, функциональные показатели, историю болезни, и прогноз, но, тем не менее, все они относились к группе пациентов с терапевтически резистентной БА. Единственный признак, объединяющий этих пациентов - терапевтическая сложность. В настоящей работе изучались следующие клинические фенотипы: сложная БА (фатальная БА, brittle I и brittle II БА, хроническая астма с постоянной бронхообструкцией), особые формы (КС-резистентная БА 11 типа, ночная астма, предменструальная астма).

Так, пациенты с brittle астмой I типа отличались от представителей других фенотипов терапевтически резистентной БА ранним возрастом манифестации заболевания - 15,4 ± 3,7 лет; наиболее высоким индексом атопии. Уровень общего IgE в сыворотке крови у этих больных превышал контрольные значения более чем в 6 раз (57О±65 МЕ/мл), у 90,5% пациентов выявлен поливалентный характер сенсибилизации, системные проявления атопии зарегистрированы в 92,1% случаев и в 76,9% случаев имела место наследственная отягощенность по аллергопатологии. Кроме того, в этой группе больных зафиксированы

относительно высокие по сравнению с другими пациентами показатели ОФВ1 (65,1+9,0%), тогда как значения ПК 20 были одни из наиболее низких (0,01+0,0 мг/мл), что свидетельствовало о высоком уровне БГР. Патопюмоничным признаком brittle астмы I типа, лежащим в основе определения этого фенотипа [ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma, 1999], явилась высокая суточная лабильность бронхов - 48,9+5,7% (рис 4).

Рис. 4. Показатели пикфлоуметрии пациентки К. (brittle астма I типа).

Вероятно, ведущее место в механизмах развития данного фенотипа терапевтически резистентной БА занимали атония и БГР. Данное предположение было подтверждено результатами дискриминантного анализа маркеров воспаления ИМ у пациентов с различными фенотипами терапевтически резистентной БА. Так, значения дискриминаитной функции распределились на три группы: brittle астма 1 типа, гормонозависимая астма и группа, объединяющая аспириновую, ночную и фатальную неконтролируемую БА (рис. 5). Достоверность отличий группы больных brittle астмой I типа от двух других групп была очень высокой (качество классификации составило 85,7%). Показателями, определяющими статистически значимые отличия группы пациентов с brittle астмой I типа, были суточная лабильность бронхов и характеристика бронхиальной гиперреактивности - ПК20 (табл. 5).

Клинико-функциональная характеристика пациентов с brittle астмой II типа в целом соответствовала таковой у больных brittle астмой I типа. В качестве отличительных особенностей установлено раннее (до двух лет) начало заболевания, а также развитие только тяжелых (но не фатальных) обострений БА (рис. 6). Обострения у представителей этой группы отмечались относительно редко (от одного до трех раз в год). Периоды между обострениями характеризовались контролируемым течением заболевания, а также относительно низким уровнем БГР (ПК20=2 мг/мл).

Таким образом, предположения о механизмах формирования brittle астмы I типа, в целом, распространялись и на данный фенотип терапевтически резистентной БА.

Рис. 5. Рассеяние значений дискриминантной функции при сравнении больных с гормонозависимой БА, brittle БА и группой, объединяющей фенотипы аспириновой, ночной и фатальной БА, по характеристикам воспаления (см. табл.

5).

Таблица 5

Результаты дискриминантного анализа при сравнении групп больных с гормонозависимой БА, brittle БА и группой, объединяющей фенотипы аспириновой, ночной и фатальной БА, по характеристикам воспаления

Показатели Фенотипы больных тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА

Brittle астма I типа (л=48) Гормонозависи мая астма (п=15) Объединенна я группа (п=35)

Число больных 48 15 35

Правильная классификация, % 83,7 85,7 81,3

Включенные в уравнение ЛДФ характеристики индуцированной мокроты, X Уилкса и уровень значимости ЭИМ отн., 0,27; р<0,001

НИМ отн.; 0,26; р=0,002

ЭИМ абс.; 0,19; р=0,005

НИМ абс; 0,14; р=0,023

СЛБ; 0,58; р<0,001

ПК20; 0,45; р<0,001

ОФВ1; 0,17; р<001

Характеристики уравнения ЛДФ Ы),23; F=25,2; р<0,001

Пациенты с фатальной БА представляли собой наиболее гетерогенную группу по изучаемым клинико-функциональным характеристикам. Анамнестически установлена их принадлежность к различным фенотипам тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА. Единственным объединяющим признаком служило наличие фатальных обострений БА, причем у 70% пациентов регистрировался сценарий обострения с медленным темпом развития (в течение нескольких дней), у 30% - молниеносное возникновение жизнеугрожающего обострения (1-3 часа) (рис. 7).

У пациентов с фатальной БА выявлены клинические характеристики, ассоциированные с высоким риском развития фатальных обострений: сенсибилизация к АНеглапа, относительно высокий индекс атопии, и, особенно, психологические проблемы (отрицание серьезности своего заболевания), отсутствие кооперативности пациентов, в том числе и вследствие их низкого социального статуса. Каждый из приведенных параметров в отдельности не являлся патогномоничным и встречался при любых других фенотипах заболевания, в том числе и терапевтически чувствительной БА.

Рис. 6. Показатели пикфлоуметрии у пациента Ц. с brittle астмой II типа.

Анализ характеристик маркеров воспаления выявил у этих пациентов наиболее низкие значения ПК20 (0,008+0,0 мг/мл) по сравнению с другими фенотипами терапевтически резистентной БА. Установлено, что пациенты с фатальной астмой демонстрировали стабильно высокий (критический) уровень БГР независимо от выраженности воспаления или аллергенной агрессии. Вероятно, этот признак является генетически детерминированным.

При проведении дискриминантного анализа с целью выявления различий между фенотипами терапевтически резистентной БА по характеристикам воспаления установлено, что фатальная БА входит в состав группы, объединяющей, помимо данного фенотипа, пациентов с ночной и аспириновой

Таблица 5

Показатели Фенотипы больных тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА

Brittle астма I типа (п=48) Гормонозависи мая астма (п=15) Объединенна я группа (п=35)

Число больных 48 15 35

Правильная классификация, % 83,7 85,7 81,3

НИМ отн.; 0,26; р=0,002

ЭИМ абс.; 0,19; р=0,005

НИМ абс; 0,14; р=0,023

СЛБ; 0,58; р<0,001

ПК20; 0,45; р<0,001

ОФВ1; 0,17; р<001

Характеристики уравнения ЛДФ Ы),23; F=25,2; р<0,001

У пациентов с фатальной БА выявлены клинические характеристики, ассоциированные с высоким риском развития фатальных обострений: сенсибилизация к Alternaria, относительно высокий индекс атопии, и, особенно, психологические проблемы (отрицание серьезности своего заболевания), отсутствие кооперативности пациентов, в том числе и вследствие их низкого социального статуса. Каждый из приведенных параметров в отдельности не являлся патогномоничным и встречался при любых других фенотипах заболевания, в том числе и терапевтически чувствительной БА.

Рис. 6. Показатели пикфлоуметрии у пациента Ц. с brittle астмой II типа.

Анализ характеристик маркеров воспаления выявил у этих пациентов наиболее низкие значения ПК20 (0,008±0,0 мг/мл) по сравнению с другими фенотипами терапевтически резистентной БА. Установлено, что пациенты с фатальной астмой демонстрировали стабильно высокий (критический) уровень БГР независимо от выраженности воспаления или аллергенной агрессии. Вероятно, этот признак является генетически детерминированным.

БА. Таким образом, различия между вышеуказанными фенотипами терапевтически резистентной БА по изучаемым маркерам воспаления не зарегистрированы, что объяснимо с позиции клинико-патогенетичсской гетерогенности этой группы больных (рис. 5

Рис. 7. Пикфлоуметрия пациента У. с фатальной БА.

По своим клинико-функциональным характеристикам фенотип "хроническая астма с постоянной бронхообструкпией (гормонозависимая астма)" явилась антиподом фенотипу "brittle астма". Пациентов этой клинической группы отличал поздний дебют БА - 52,4±6,7 лет, в подавляющем большинстве случаев прогрессирующий характер течения заболевания, стабильно высокая частота клинических проявлений по сравнению с другими фенотипами терапевтически резистентной БА при отсутствии фатальных обострений. Так, частота обострений в год в этой группе пациентов составила 7,9±1,4, из них приводящих к госпитализации - 5,2±1,6; число вызовов скорой помощи 27,9±5,6 раз в год. В 86,7% случаев пациенты с гормонозависимой БА имели инвалидность II и Ш группы вследствие БА. Другой важной характеристикой данного фенотипа явился низкий индекс атопии (уровень общего IgE в сыворотке крови - 94,5±12,6 МЕ/мл). У пациентов этой группы отмечена наибольшая, по сравнению с другими фенотипами терапевтически резистентной БА, степень выраженности вентиляционных нарушений. Показатели функции внешнего дыхания характеризовались как низкие и монотонные, при этом лабильность бронхов была минимальной - 6,1±0,1% (рис. 8). Качество жизни пациентов этой группы характеризовалось как наиболее низкое, на что значительным образом влияли осложнения стероидной терапии.

Распределение по полу среди представителей данной группы было еще более неравномерным, чем в общей популяции больных терапевтически резистентной БА: мужчины/женщины -1:4.

Результаты оценки клинико-функциональных характеристик гормонозависимой БА подтверждались данными, полученными в результате дискриминантного анализа маркеров воспаления у пациентов с различными фенотипами терапевтически резистентной астмы. Так, группы пациентов с brittle астмой I типа и гормонозависимой БА имели наиболее контрастные различия по изучаемым маркерам воспаления, таким как суточная лабильность бронхов, ПК 20 и содержание эозинофилов в индуцированной мокроте. Максимальная выраженность этих признаков отмечена у пациентов с brittle астмой I типа (табл. 6). В свою очередь наибольшее содержание нейтрофилов ИМ имело место у пациентов с гормонозависимой БА, что согласуется с результатами недавних исследований [ Е. R. Sher, 1997].

Рис. 8. Пикфлоуметрия больного Р. с хронической астмой с постоянной бронхообструкцией.

Таблица 6

Результаты дискриминантного анализа показателей воспаления в группах больных гормонозависимой астмой и brittle астмой I типа

БА. Таким образом, различия между вышеуказанными фенотипами терапевтически резистентной БА по изучаемым маркерам воспаления не зарегистрированы, что объяснимо с позиции клинико-патогенетической гетерогенности этой группы больных (рис. 5

Рис. 7. Пикфлоуметрия пациента У. с фатальной БА.

По своим клинико-функциональным характеристикам фенотип "хроническая астма с постоянной броихообструкпией (гормонозависимая астма)" явилась антиподом фенотипу "brittle астма". Пациентов этой клинической группы отличал поздний дебют БА - 52,4±6,7 лет, в подавляющем большинстве случаев прогрессирующий характер течения заболевания, стабильно высокая частота клинических проявлений по сравнению с другими фенотипами терапевтически резистентной БА при отсутствии фатальных обострений. Так, частота обострений в год в этой группе пациентов составила 7,9±1,4, из них приводящих к госпитализации - 5,2±1,6; число вызовов скорой помощи 27,9±5,6 раз в год. В 86,7% случаев пациенты с гормонозависимой БА имели инвалидность II и Ш группы вследствие БА. Другой важной характеристикой данного фенотипа явился низкий индекс атопии (уровень общего IgE в сыворотке крови - 94,5±12,6 МЕ/мл). У пациентов этой группы отмечена наибольшая, по сравнению с другими фенотипами терапевтически резистентной БА, степень выраженности вентиляционных нарушений. Показатели функции внешнего дыхания характеризовались как низкие и монотонные, при этом лабильность бронхов была минимальной - 6,1±0,1% (рис. 8). Качество жизни пациентов этой группы характеризовалось как наиболее низкое, на что значительным образом влияли осложнения стероидной терапии.

Рис. 8. Пикфлоуметрия больного Р. с хронической астмой с постоянной бронхообструкцией.

Таблица 6

В патогенезе фенотипа "хроническая астма с постоянной бронхообструкцией" в большей степени имеет значение прогредиентно текущее воспаление, в пользу чего свидетельствует прогрессирующий характер течения заболевания, стабильно высокая частота клинических проявлений болезни, низкий индекс атопии.

КС-резистентность - исключительно редкий феномен. В настоящем исследовании не удалось выявить ни одного пациента с первичной КС-резистентностью (тип Н). Такой результат вполне закономерен, поскольку в Томской области в 2002 году было зарегистрировано порядка 6 тысяч взрослых больных БА (данные Томского областного бюро медицинской статистики), а частота встречаемости этого фенотипа в популяции больных БЛ составляет 1:10 000. Случаи вторичной КС-резистентности (тип I) также являются единичными. За период набора больных для настоящего исследования 2001 - 2004 годы удалось выявить 1 пациента со вторичной КС-резистентностью в Томской области. Описание другого пациента с аналогичным фенотипом неконтролируемой БА по нашей просьбе предоставили коллеги из города Иркутска (профессор Черняк Б.А.).

Термины "терапевтическая резистентность" и "КС-резистентность" не являются взаимоисключающими и взаимозаменяемыми. КС-резистентность -частный случай, крайне выраженный вариант терапевтической резистентности, со сходным механизмом развития. Все пациенты с КС-резистентной БА относятся в категорию больных тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА, однако далеко не все терапевтически резистентные больные БЛ имеют КС-резистентность.

Определенно установить, на каком этапе течения болезни происходит переход терапевтической резистентности в кортикостероидную, и что является пусковым механизмом данной трансформации не представляется возможным. Однако дальнейшее изучение этой проблемы представляется актуальным в связи с тем, что в настоящее время осуществляется пересмотр критериев КС резистентности.

Ночная БА представляет собой фенотип неконтролируемой терапевтически резистентной БА с ярко выраженными клиническими и патогенетическими особенностями. К диагностически значимым клиническим маркерам следует отнести прогрессирующий характер течения болезни с преимущественным нарастанием ночных симптомов. Значительный интерес представляли особенности показателей функции внешнего дыхания (ФВД) у пациентов с ночной астмой, патогномоничные для данного фенотипа. Так, спирография, выполненная в утренние часы, выявила лишь незначительные (I степени) обструктивные изменения (ОФВ1 - 77,9+7,4%). Тогда как результаты исследования ФВД в вечернее время продемонстрировали выраженное (II степени) снижение показателя ОФВ1 (ОФВ1 -62,2+12,3%).

Исследование маркеров воспаления у пациентов с ночной астмой также выявило изменение состава ИМ в плане увеличения содержания клеток воспаления преимущественно за счет эозинофилов (Э ИМ - 13,2%). Полученные данные соответствуют результатам ряда работ, в которых показано, что ночное ухудшение функциональных показателей ассоциировано с повышением

количества клеточных элементов (эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов) в перибронхиальной альвеолярной ткани, в то время как их количество в проксимальных дыхательных путях не изменяется [D. Y. M. Leung, 1998 и 1999; В. Vrugt, 1996]. Это свидетельствует о том, что ночное ухудшение симптомов астмы связано с усилением воспаления в периферических дыхательных путях.

Предменструальная астма является редким фенотипом неконтролируемой терапевтически резистентной БА. Пациентки с документально подтвержденным ухудшением клинико-функциональных показателей течения астмы в предменструальном периоде - женщины в возрасте 36-40 лет, страдавшие заболеваниями репродуктивных органов (рис. 9). Предиктивное назначение агрессивной противовоспалительной терапии не предотвращало возникновения тяжелого обострения в указанную фазу менструального цикла. Возможно воспаление, атопия и БГР не являются определяющими в развитии предменструальной БА. В этом смысле следует согласиться с гипотезой Веупоп H.L.C., 1998, в соответствии с которой, в основе формирования предменструального фенотипа терапевтически резистентной БА лежит снижение секреции прогестерона, обладающего противовоспалительным действием. Реализация указанного механизма у небольшого больных БА женского пола, по всей вероятности, детерминирована генетически.

Аспириновая БА является патогенетическим фенотипом, в основе которого лежит активация метаболизма арахидоновой кислоты по 5-липоксигеназному пути и появлением ее провоспалительных дериватов [Israel E., 2000]. Однако аспириновую астму в полной мере можно считать и клиническим фенотипом, поскольку данный вариант терапевтически резистентной БА имеет четкие клинические признаки: полипозный риносинусит, предшествующий развитию астмы в 40% случаев, значимость в качестве триггеров природных салицилатов и нестероидных противовоспалительных препаратов, парадоксальное действие теофедрина. Результаты настоящей работы показали, что аспириновая БА в качестве патогенетического фенотипа достаточно редко встречается изолированно, сочетаясь наиболее часто с атопической БА. В процессе проведения дискриминантного анализа среди пациентов с терапевтически резистентными формами заболевания установлено, что аспириновая БА входит в состав группы, объединяющей помимо данного фенотипа пациентов с ночной и фатальной астмой. Анализ изучаемых маркеров воспаления у больных аспириновой БА показал отсутствие каких-либо отличительных особенностей (рис. 5).

Наряду с неопределенностью по вопросам патогенетическихмеханизмов, лежащих в основе клинического полиморфизма тяжелой неконтролируемой БА, в настоящее время отсутствуют алгоритмы ведения этой категории пациентов, дискутируются вопросы выбора препаратов, объемов базисной терапии с позиции максимальной эффективности и безопасности.

Рис. 9. Пикфлоуметрия у больной Т. с предменструальной астмой.

4. Оценка эффективности и безопасности базисной противовоспалительной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой.

Решение данной задачи проводилось в два этапа. Каждый этап подразумевал проведение открытого сравнительного рандомизированного многоцентрового исследования: "BRILLIANT I" и "BRLLIANTII".

В качестве модели неконтролируемой астмы использовался фенотип brittle. Данная клиническая форма тяжелой БА выбрана в связи с наличием строгих количественных критериев определения, что позволяет сформировать максимально однородную выборку пациентов. Кроме того, фенотип brittle в полной мере соответствует стандарту тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА.

Исследование "BRILLIANT-1"

Применение комбинированной терапии в группе пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА (фенотип brittle), в целом, позволило получить положительную динамику клинико-функциональных показателей, характеризующих текущую тяжесть заболевания. Однако, результаты сравнительного анализа клинической эффективности различных вариантов комбинированной терапии показали, что возможность достижения контроля в значительной степени обусловлена выбором фармакотерапевтического режима.

Так, в случае использования комбинированной терапии (сальметерол/ФП) в суточной дозе 1000 мкг по ФП, по окончании 12 недель терапии критериев "хорошо контролируемая астма" достигли 87%, а "золотого стандарта" - 53%. К моменту завершения исследования соответствие указанным уровням контроля над симптомами болезни продемонстрировали 87% и 60% пациентов данной группы (табл. 7).

Аналогичный уровень контроля над симптомами болезни отмечен и у пациентов, получавших комбинацию сальметерола/ФП в суточной дозе 1000 мкг по ФП и преднизолона в минимально эффективной дозе. На этапе 12 недель терапии 83% представителей этой группы продемонстрировали соответствие критериям "хорошо контролируемая астма", а 50% - "золотому стандарту". По окончании 20 недель лечения удельный вес пациентов, получавших комбинацию сальметерола/ФП и преднизолона, с хорошим уровнем контроля БА составил 67%, а с "золотым стандартом" - 33% (табл. 7). На основании анализа эффективности и безопасности использования комбинированной терапии (сальметерол/ФП) изолированно и в сочетании с преднизолоном установлено, что комбинация сальметерола/ФП и системных кортикостероидов не приводит, вопреки ожиданиям, к более выраженному клиническому эффекту.

Таким образом, при использовании комбинированной терапии (сальметерол/ФП) у большинства больных удалось достичь контроля над симптомами БА в соответствии с критериями Е. Ба1ешап, что в данном случае следует расценивать как успешное преодоление терапевтической резистентности. Кроме того, приблизительно в половине случаев пациенты, применявшие комбинированную терапию (сальметерол/ФП), показали соответствие "золотому стандарту" контроля БА. Этот результат важен для понимания наших возможностей при формулировке целей терапии: у больных с тяжелой терапевтически резистентной БА приемлемо достижение полного контроля над симптомами болезни путем назначения адекватной комбинированной терапии.

Отличительной особенностью терапии с использованием сальметерола/ФП явилась высокая скорость достижения контроля болезни. Так, уже в течение первых четырех недель установлена выраженная положительная динамика со стороны изучаемых клинико-функциональных показателей, тогда как для остальных режимов терапии (удвоенная доза ФП, сочетание ФП с пролонгированными теофиллинами и антилейкотриеновыми препаратами) значимые изменения клинических симптомов и показателей пикфлоуметрии отмечены только по окончании 12 недель терапии.

Значительно меньшие возможности в плане достижения контроля астмы у участников исследования продемонстрировали другие режимы терапии (удвоенная доза ФП, сочетание ФП с теопеком и аколатом). Так, несмотря на положительную, в целом, динамику течения заболевания у данных больных, уровень контроля над симптомами болезни ни в одной из перечисленных групп не превысил 25%, что следует признать неудовлетворительным результатом лечения. Критерии "золотого стандарта" по Е. Ба1ешап не были достигнуты по окончании терапии ни у одного пациента (табл. 7). Уместно заметить, что в реальной клинической практике результаты лечения в группах фармакологического сравнения вполне могли быть расценены как достаточные с учетом субъективной оценки больного и в целом положительной динамики симптомов болезни. Избежать ошибки в значительной степени помогает клинико-функциональное мониторирование больных и анализ соответствия клинических маркеров болезни унифицированным количественным критериям Е. Ба1ешап, которые в данном случае выступают в роли "стандарта качества" терапии.

Таблица 7

Уровень контроля над бронхиальной астмой по критериям Е. Bateman в ходе исследования BRILLIANT-I

Клинические группы "Хорошо контролируемая астма" "Золотой стандарт"

Группа 1 (п=15) 87% 60%

Группа 2 (п=12) 25% 0

Группа 3 (п=12) 17% 0

Группа 4 (п=12) 8% 0

Группа 5 (п=12) 67% 33%

Примечание: группа 1: пациенты, получавшие сальметерол/ФП 1000 мкг/сутки по ФП; группа 2: пациенты, получавшие ФП 2000 мкг/сутки; группа 3: пациенты, получавшие ФП 1000 мкг/сутки + теопек; группа 4: пациенты, получавшие ФП 1000 мкг/сутки + аколат; группа 5: пациенты, получавшие сальметерол/ФП 1000 мкг/сутки по ФП + преднизолон в минимально эффективной дозе.

Безопасность изучаемых фармакотерапевтических режимов

Вопросы эффективности использования различных

фармакотерапевтических режимов неразрывно связаны с проблемой их безопасности.

В исследовании "BRILLIANT-I" безопасность изучаемых режимов терапии исследовалась путем выявления неблагоприятных лекарственных явлений методом открытого стандартного опроса, регистрации ЭКГ, оценки уровня калия в сыворотке крови методом селективной ионометрии и определения базального уровня кортизола в сыворотке крови радиоиммунным методом.

Следует отметить, что в ходе настоящего исследования не было зарегистрировано серьезных нежелательных лекарственных явлений. Кроме того, у всех пациентов, принимавших участие в исследовании "BRILLIANT-Г,, по данным ЭКГ и исследования калия в сыворотке крови отсутствовали признаки гипокалиемии (рис. 10), как наиболее часто встречающегося нежелательного лекарственного явления при длительней терапии -агонистами

пролонгированного действия.

Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы путем измерения базального уровня кортизола в сыворотке крови продемонстрировала отсутствие снижения данного показателя у пациентов, получавших комбинированную терапию (сальметерол/ФП), удвоенную дозу ФП, сочетание ФП с теопеком и аколатом (рис. 11).

мэкв/л

1 гр 2гр Згр 4гр 5гр

в исходно ■ че рез 20 недель от начала те рапии

Рис. 10. Динамика уровня калия сыворотки крови у участников исследования ВИШАШЧ через 20 недель терапии.

Примечание:

Гр. 1. Сальметерол/ФП 1000 мкг/сутки по ФП, п=15

Гр. 2. ФП 2000 мкг в сутки, п=12

Гр. 3. ФП 1000 мкг в сутки + теопек, п=12

Гр. 4. ФП 1000 мкг в сутки + аколат, п=12

Гр. 5. Сальметерол/ФП + преднизолон, п=12

нмоль/л

Рис. 11. Динамика уровня кортизола сыворотки крови у участников исследования БЫШАМТ-Т через 20 недель терапии, * - р < 0,05 - к моменту окончания терапии по сравнению с исходными значениями.

Примечание:

Гр. 1. Сальметерол/ФП 1000 мкг/сутки по ФП, п=15

Гр. 2. ФП 2000 мкг в сутки, п=12

Гр. 3. ФП 1000 мкг в сутки + теопек, п=12

Гр. 4. ФП 1000 мкг в сутки + аколат, п=12

Гр. 5. Сальметерол/ФП + преднизолон, п=12.

Особого внимания заслуживают результаты, зарегистрированные в группе больных, получавших сальметерол/ФП в сочетании с преднизолоном. По окончании 4 недель терапии имело место снижение уровня кортизола сыворотки крови, что косвенно отражает подавление синтеза эндогенного кортизола под влиянием системных стероидов [Е. Tabachnik , 2001], К моменту окончания терапии на фоне постепенной отмены преднизолона зафиксирован достоверный прирост уровня указанного показателя, что свидетельствует о том, что угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в рамках такой

продолжительности курса системных кортикостероидов является обратимым (рис. 11).

Итак, исследование "BRILLIANT-I" показало, что:

- у подавляющего большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой (вариант - brittle) бронхиальной астмой возможно преодоление терапевтической резистентности и достижение контроля над симптомами болезни на фоне комбинированной терапии (сальметерол/ФП);

при использовании комбинированной терапии (сальметерол/ФП) продолжительностью не менее 12 недель для больных с brittle астмой возможна формулировка целей терапии, соответствующая "хорошо контролируемой астме" и "золотому стандарту" лечения;

- использование комбинированной терапии (сальметерол/ФП) демонстрирует превосходящую клиническую эффективность и безопасность по сравнению с другими изучаемыми фармакотерапевтическими режимами (удвоенная доза ФП, сочетание ФП с теопеком и с аколатом) у пациентов тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмой (фенотип brittle).

Исследование "BRILLIANT- И"

Как было доказано ранее результатами исследования "BRILLIANT-I", применение адекватной комбинированной терапии в группе пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА (фенотип brittle) в подавляющем большинстве случаев позволяет достичь контроля над симптомами болезни. Так, к моменту окончания первой фазы лечебного периода исследования "BRILL1ANT-II" соответствие критериям "хорошо контролируемая астма" продемонстрировали 79% участников исследования, критериям "золотого стандарта" - 29%.

Результаты сравнительного анализа клинической эффективности различных вариантов down-титрации свидетельствовали о том, что возможность поддержания стабильной ремиссии у больных тяжелой неконтролируемой БА в значительной степени зависила от выбора фармакотерапевтического режима. Среди пациентов, получавших сальметерол/ФП в суточной дозе 750 мкг по ФП со снижением дозы на 250 мкг по ФП ежемесячно, по окончании второй фазы лечебного периода соответствие критериям "хорошо контролируемая астма" продемонстрировали 80%, а критериям "золотого стандарта" - 30%. Уровень контроля над симптомами болезни у представителей данной группы оставался стабильным на всем протяжении исследования и не имел тенденции к снижению. Минимальная доза сальметерола/ФП, обеспечивающая контроль над симптомами БА, у представителей этой группы составила 500 мкг в сутки по ФП (табл. 8).

Таблица 8

Уровень контроля над бронхиальной астмой по Е. Ба1ешап критериям по окончании исследования ВЫШАЭТ-П

Клинические группы "Хорошо контролируемая астма" "Золотой стандарт"

Группа 1 (п=9) 78% 33%

Группа 2 (п=10) 64% 18%

Группа 3 (п=11) 80% 30%

Группа 4 (п=8) 38% 25%

Примечание: группа 1: пациенты, получавшие сальметерол/ФП в суточной дозе 1000 мкг по ФП; группа 2 пациенты, получавшие комбинированную терапию (сальметерол/ФП) в суточной дозе 500 мкг по ФП; группа 3 -пациенты, получавшие сальметерол/ФП в суточной дозе 750 мкг по ФП со снижением дозы на 250 мкг по ФП ежемесячно; группа 4 - пациенты, получавшие ФП 1000 мкг в сутки.

У 78% пациентов, получавших сальметерол/ФП в дозе 1000 мкг в сутки по ФП на всем протяжении исследования (отсутствие снижения дозы ИКС) к моменту завершения терапии уровень контроля соответствовал критериям "хорошо контролируемая астма" и у 33% - "золотому стандарту". Таким образом, среди пациентов, принимавших стабильно высокую дозу сальметерола/ФП на всем протяжении исследования, к моменту завершения терапии зарегистрирован рост числа больных БА, достигших критериев контроля "золотой стандарт" (29% -по окончании 1 фазы терапии; 33% - по окончании II фазы лечения) (табл. 8).

Более низкие возможности в плане достижения контроля астмы у больных БА, принимавших участие в исследовании, продемонстрировали режимы down-титрации с использованием сальметерола/ФП 500 мкг в сутки по ФП и ФП в суточной дозе 1000 мкг. Уровень "хорошо контролируемой астмы" к моменту окончания исследования зарегистрирован у 64% пациентов, получавших сальметеро/ФП 500 мкг в сутки по ФП, и у 38% пациентов, применявших ФП 1000 мкг в сутки (табл. 8).

Таким образом, по результатам анализа уровня контроля над симптомами БА, динамики клинико-функциональных показателей, характеристик ФВД и показателей БГР в ходе настоящего исследования были сделаны следующие выводы:

- адекватным фармакотерапевтическим режимом проведения II фазы лечения у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА (фенотип brittle) является, наряду с использованием стабильно высоких доз ИКС в составе комбинированной терапии - 1000 мкг/сутки по ФП, назначение сальметерола/ФП в суточной дозе 750 мкг по ФП со снижением дозы на 250 мкг по ФП ежемесячно;

- режимы down-титрации с использованием сальметерола/ФП 500 мкг в сутки по ФП и ФП в суточной дозе 1000 мкг следует признать неудовлетворительными, поскольку высокий уровень БГР у пациентов, страдающих brittle астмой, обеспечивает значительный риск развития жизнеугрожающих обострений.

Результаты, полученные в рамках настоящей работы по тяжелой неконтролируемой БА, дополняют данные крупномасштабного международного исследования GOAL с участием больных легкой и среднетяжелой формами заболевания, согласно которым достижение полного контроля над болезнью -реальная цель терапии для всех пациентов, страдающих БА. Оптимальной тактикой лечения больных БА является достижение контроля над симптомами болезни путем назначения высоких, в ряде случаев максимально допустимых доз препаратов базисной терапии и дальнейшее ведение пациентов на этих дозах. Отдаленные результаты исследования GOAL, продолжительность которого составила 52 недели терапии, показали, что отсутствие снижение дозы ИКС в составе комбинированной терапии позволяет в последующем увеличить удельный вес пациентов, достигших полного контроля над симптомами БА и улучшить качество жизни больных [ Clark T .J. Н., 2002; GOAL].

Косвенным подтверждением этому служат и результаты исследования "BRILLIANT-H", согласно которым одномоментное снижение дозы сальметерола/ФП до 500 мкг/сутки по ФП привело к потере контроля над симптомами БА практически у половины пациентов (табл. 8).

Дополнительным подтверждением превосходящей эффективности комбинированной терапии (сальметерол/ФП) у пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА явились результаты, оценивающие динамику показателей воспаления ИМ у больных brittle астмой в рамках исследования BRILLIANT-II.

Так, возможность достижения контроля у большинства больных терапевтически резистентной БА, в течение 12-недельного курса терапии сальметерол/ФП, доказанная на основе динамики клинико-функциональных показателей в ходе исследований "BRILLIANT-1" и "BRILLIANT-II", была продемонстрирована в том числе и статистически значимым снижением уровней изучаемых маркеров воспаления ИМ (относительное и абсолютное содержание эозинофилов и нейтрофилов) на фоне проводимой терапии. Другими словами, назначение высоких доз комбинированной терапии сальметерол/ФП пациентам brittle астмой сроком не менее 12 недель достоверно снизило выраженность воспалительного процесса, что является обязательным условием преодоления терапевтической резистентности (табл. 9).

В ходе исследования "BRILLIANT-II" показана также безопасность длительного использования высоких доз комбинированной терапии в плане риска развития остеопороза у пациентов с brittle астмой.

Таким образом, необходимость и возможность назначения высоких, в ряде случаев максимальных, доз комбинированной терапии доказана как с точки зрения клинической эффективности и безопасности, так и с позиций механизмов формирования терапевтической резистентности. Преодоление терапевтической

резистентности, как основного фактора, препятствующего достижению контроля над заболеванием, является основной патогенетической целью терапии тяжелой неконтролируемой БА.

3. Клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой.

Полученные в рамках клинико-фармакологических исследований "BRILLIANT-Г и "BRILLIANT-II" результаты легли в основу клинических рекомендаций по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой формой заболевания с применением максимально высоких доз противовоспалительных препаратов (рис. 12).

Схема ведения этой категории больных заключалась в следующем. На 1 этапе терапии (достижение контроля) назначается комбинированная терапия (сальметерол/ФП) в суточной дозе 1000 мкг по ФП сроком не менее 12 недель. Продолжительность II этапа терапии (стабилизация ремиссии) составляет 12 - 24 недели, на протяжении которых доза ИКС в составе комбинированной терапии или остается прежней, или снижается на 250 мкг по ФП ежемесячно до минимально эффективной, обеспечивавшей контроль над симптомами болезни. Минимально эффективная доза комбинированной терапии по результатам исследования BRILLIANT-II составляет 500 мкг/сутки по ФП, Заключительный (III) этап терапии БА подразумевает постоянное использование комбинированной терапии (сальметерол/ФП) в дозе не менее 500 мкг в сутки по ФП.

Таблица 9

Динамика показателей индуцированной мокроты у пациентов с brittle астмой до начала и по окончании первой фазы лечебного периода исследования "BRILLLANT-П", Me (25%-75% интервал)

Показатели Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

До начала I фазы (п=12) По окончании I фазы (п=9) До начала I фазы (п=12) По окончании I фазы (п=11) До начала I фазы (п=12) По окончании I фазы (п=10) До начала I фазы (п=12) По окончании I фазы (п=8)

Э ИМ, % 6,0 (3,5-10,9) 3,0* (3,0-4,5) 6,1 (3,0-14,6) 3,8* (3,5-4,0) 6,3 (3,6-7,2) 3,9* (1,2-7,2) 6,9 (4,9-9,6) 4,1* (3,6-4,8)

Э абс. ч. 0,16 (0,1-0,3) 0,04* (0,0-0,1) 0,15 (0,1-0,2) 0,09* (0,1-0,1) 0,19 (0,1-0,3) 0,05* (0,0-0,1) 0,14 (0,1-0,2) 0,03* (0,0-0,1)

Н/ф ИМ, % 30,9 (25,6-32,0) 17,5* (17,0-25,3) 32,0 (25,4-46,3) 16,8* (10,5-24,0) 26,2 (20,4-32,5) 18,2* (13,4-28,7) 32,4 (25,4-40,6) 25,4* (24,2-29,3)

Н/ф ИМ абс.ч. 0,70 (0,5-0,8) 0,25* (0,2-0,3) 0,71 (0,5-0,8) 0,25* (0,2-0,3) 0,60 (0,3-0,8) 0,32* (0,2-0,4) 0,69 (0,4-0,8) 0,22* (0,2-0,3)

ИЛ-5 ИМ, пг/мл 236,8 (105,7290,4) 122,6* (69,4-194,2) 250,1 (132,4312,8) 118,7* (87,4-189,2) 222,2 (118,8271,4) 121,5* (80,5-179,8) 270,9 (153,1301,4) 117,6* (64,4-180,8)

Примечание: *р < 0,05 при сравнении показателей до начала и по окончании I фазы лечебного периода (парный критерий Вилкоксона для двух зависимых групп). Группа 1: пациенты, получавшие сальметерол/ФП в суточной дозе 1000 мкг по ФП; группа 2 пациенты, получавшие комбинированную терапию (сальметерол/ФП) в суточной дозе 500 мкг по ФП; группа 3 — пациенты, получавшие сальметерол/ФП в суточной дозе 750 мкг по ФП со снижением дозы на 250 мкг по ФП ежемесячно; группа 4 — пациенты, получавшие ФП 1000 мкг в сутки.

Рис. 12. Клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой

Выводы

1. Уровень смертности вследствие бронхиальной астмы на территории Томской области в 2001 и 2002 годах составил 6,0 и 4,9 на 100 000 населения соответственно, что приблизительно в 2,5 раза превышает данные официальной мировой статистики. Это связано с тем, что часть пациентов с хронической обструктивной болезнью легких регистрируется как больные бронхиальной астмой.

2. Среди пациентов с тяжелой терапевтически резистентной астмой зарегистрировано существенное преобладание женщин (соотношение мужчины/женщины составило 1:2). Сравнительный анализ клинико-функциональных характеристик у больных тяжелой терапевтически резистентной БА разного пола показал достоверно более тяжелое течение заболевания у женщин по целому ряду параметров (количество вызовов скорой медицинской помощи, визиты по поводу ухудшения состояния, число госпитализаций и т.д.).

3. Пациенты с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой демонстрируют феномен терапевтической резистентности. Формирование терапевтической резистентности происходит постепенно, возможна принципиальная ее обратимость на фоне высоких доз противовоспалительных препаратов.

4. Тяжесть течения бронхиальной стмы у пациентов с терапевтически резистентной формой заболевания достоверно более выражена, чем у больных с терапевтически чувствительной астмой по числу обострений, частоте госпитализаций, числу вызовов скорой медицинской помощи, количеству курсов системных кортикостероидов.

5. Значение атонии как фактора риска развития терапевтической резистентности неоднозначно для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.

6. Бронхиальная астма приводит к ограничению всех составляющих (физической, психической, социальной) нормальной жизни человека. Низкая чувствительность к терапии - фактор, оказывающий наиболее выраженное негативное влияние на качество жизни больных бронхиальной астмы. В связи с этим тяжелая неконтролируемая терапевтически резистентная астма является самостоятельной формой заболевания по психосоциальным последствиям.

7. Тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма является гетерогенной не только по клинико-функциональным параметрам, но и по патогенетическим характеристикам. При классификации фенотипов терапевтически резистентной астмы с помощью многофакторного дискриминантного анализа пациенты, в зависимости от профиля маркеров воспаления, распределились на три группы: brittle астма I типа, гормонозависимая астма, а также группа, объединяющая аспириновую, ночную и фатальную неконтролируемую БА.

8. Пациенты с терапевтически резистентной формой заболевания отличаются от больных терапевтически чувствительной астмой более высокой активностью воспаления (уровень ИЛ-5 индуцированной мокроты, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты, бронхиальная гиперреактивность).

9. У большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной (вариант - brittle) бронхиальной астмой возможно преодоление терапевтической резистентности и достижение контроля над симптомами болезни по критериям Е. Bateman ("хорошо контролируемая астма" - 78%; "золотой стандарт" - 33%) на фоне использования комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) в суточной дозе 1000 мкг по флутиказону пропионату.

10. Использование комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) демонстрирует превосходящую клиническую эффективность по сравнению с удвоенной дозой флутиказона пропионата, сочетанием флутиказона пропионата с пролонгированными теофиллинами и с антилейкотриеновыми препаратами у пациентов тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмой.

11. Применение высоких доз комбинированной терапии в течение не менее 12 недель у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА (фенотип brittle) сопровождалось достоверным снижением показателей воспаления индуцированной мокроты (относительное и абсолютное содержание эозинофилов и нейтрофилов, уровень ИЛ-5), что является обязательным условием преодоления терапевтической резистентности.

12.Безопасность использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) доказана в рамках проведенного исследования с позиции риска развития гипокалиемии, остеопороза, и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Практические рекомендации

1. Тактически важным является тщательное выяснение причин отсутствия контроля для каждого больного бронхиальной астмой, а именно: неадекватности базисной терапии, уровня кооперативности, наличия сопутствующих заболеваний и др.

2. В качестве конечных показателей эффективности терапии бронхиальной астмы следует использовать совокупность 7 целей лечения (критерии контроля над симптомами болезни по Е. Bateman ("золотой стандарт", "хорошо контролируемая астма"). Указанные критерии клинически релевантны, являются строго количественными и доступными широкому кругу врачей.

3. У всех пациентов с верифицированным диагнозом "бронхиальная астма" необходимо стремиться к достижению полного контроля над симптомами болезни ("золотой стандарт" по Е. Bateman), независимо от исходной тяжести течения заболевания.

4. Течение заболевания у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмой следует расценивать как "крайне тяжелое", что подразумевает назначение высоких (1000 мкг/сутки по флутиказону пропионату) доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с пролонгированными Р2-агонистами. Терапию указанными дозами следует продолжать до достижения полного контроля над симптомами астмы ("золотой стандарт" по критериям Е. Bateman).

5. Оптимальным режимом поддержания контроля у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмы является постоянное использование стабильно высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии - 1000 мкг/сутки по флутиказону пропионату, что позволяет не только удерживать контроль на прежнем уровне (как в случае назначения комбинированной терапии в суточной дозе 750 мкг по флутиказону пропионату со снижением дозы на 250 мкг по флутиказону пропионату ежемесячно), но и приводит к росту числа больных бронхиальной астмой, достигших полного контроля над симптомами заболевания.

6. Резкое снижение дозы ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (500 мкг/сутки по флутиказону пропионату и ниже) у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмой после достижения контроля над симптомами болезни является недопустимым, поскольку приводит к потере контроля.

7. Для оценки эффективности противовоспалительной терапии, помимо клинико-функциональных характеристик астмы, целесообразно оценивать динамику показателей воспаления индуцированной мокроты (уровень ИЛ-5, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов). Отсутствие снижения или нарастание уровней указанных воспалительных маркеров свидетельствует о недостаточном контроле бронхиальной астмы и о возможности развития обострения заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бронхиальная гиперреактивность // Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины / Сборник статей молодых ученых и студентов. - Томск, 1999. - С. 140-141. (Соавт. Дубаков А.В., Реутова Л.Ю.).

2. Роль интерлейкина-5 в патогенезе бронхиальной астмы // Аллергология. -1999. - №4. - С.32-36. (Соавт. Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Салюкова ОА., Пугачева О.В).

3. Анализ взаимосвязи некоторых маркеров хронического воспаления в семьях больных бронхиальной астмой // Бюл. экспер. биол. - 2000. - Том 129, Приложение 1. - С.93-94. (Соавт. Фрейдин МБ., Пузырев В.П., Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Сальников А.В., Дубаков А. В).

4. Характеристика маркеров воспаления у больных бронхиальной астмой // Научная молодежь на пороге XXI века. Науки о человеке / Сборник

статей молодых ученых и специалистов. - Томск, 2000. - С. 128-129. (Соавт. Дубаков А.В., Реутова Л.Ю.).

5. Роль интерлейкина-5 в регуляции воспаления у больных бронхиальной астмой // Аллергология. - 2000. - №3. - С.3-7. (Соавт. Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Тадао Еномото, Петровская Ю.А., Петровский Ф. И).

6. Характеристика взаимосвязи некоторых маркеров эозинофильного воспаления в семьях больных бронхиальной астмой // Сборник "Генетика человека и патология", выпуск 5. - Томск, 2000. - С.321-325. (Соавт. Дубаков А. В., Реутова Л.Ю).

7. Бронхиальная гиперреактивность: характеристика активности воспалительного процесса при астме // Сборник резюме. Пульмонология 2000/ Десятый Национальный конгресс по болезням органов дыхания. СП., 2000. - С. 126. (Соавт. Огородова Л.М., Дубаков А.В.).

8. Применение Фликсотида у больных бронхиальной астмой // Материалы VI-итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых. Киров, 2000. - С.24. (Соавт. Реутова Л.Ю.).

9. Бронхиальная гиперреактивность - критерий эффективности терапии у больных бронхиальной астмой // Материалы III конгресса с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении", Анталия, 2000. - С. 95. (Соавт. А.В. Дубаков, Ф.И. Абазова, Л.Ю. Реутова).

10. Некоторые аспекты резистентности к стандартной базисной терапии астмы // Пульмонология. - 2001. - №2. - С. 69-74. (Соавт. Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородова Л.М., Абазова Ф.И., Сальников А.В.).

11.Сложная астма // Пульмонология. - 2001. - №1. - С.94-100. (Соавт. Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородова Л.М.).

12.Комбинированная терапия: современный подход к ведению пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой // Лечащий врач. - 2001. - №10.

- С.38-43. (Соавт. Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородова Л.М.).

13."Global asthma control": возможно ли достижение целей терапии? (результаты исследования в группе больных среднетяжелой бронхиальной астмой) // Аллергология. - 2001. - №1. - С. 15-20. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Абазова Ф.И., Геренг Е.А., Петровская Ю.А., Дубаков А.В.).

14.0птимизация лечения больных как результат реализации антиастматической программы в Томской области // Вестник Межрегиональной ассоциации "Здравоохранение Сибири". - 2001. - №2.

- С.14-16. (Соавт. Огородова Л.М., Ленская Л.Г., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Абазова Ф.И.).

15. Уровень эозинофилов индуцированной мокроты - информативная характеристика воспаления при бронхиальной астме // Сборник научных трудов Областной клинической больницы. -Томск. - 2001.- Выпуск VII.

- С.29-31. (Соавт. Меренкова Р.А., Можейкина И.Н.).

16.Применение Рг-агонистов в терапии бронхиальной астмы // Пособие для врачей, утвержденное Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. - Томск. - 2001. - 32с. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А.).

17.Ингаляционные системы доставки препаратов, применяемых в терапии бронхиальной астмы // Пособие для врачей, утвержденное Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. - Томск. - 2001. -32с. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская ЮА, Гвоздь Н.Г.).

18.Клиническая фармакология ингаляционных кортикостероидов // Пособие для врачей, утвержденное Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. - Томск. - 2001. - 40с. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А.).

19.Динамика маркеров эозинофильного воспаления у больных бронхиальной астмой // Материалы VIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", М.2001. - С.145. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская ЮА, Геренг Е.А., Сальников А.В., Евдокимова Т.А).

20.Взаимосвязь генетических и внешнесредовых факторов в формировании клинического фенотипа бронхиальной астмы // В монографии под редакцией А.Г. Чучалина "Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит"/ Изд-во Атмосфера. - 2002. -С.23-43. (Соавт. Огородова Л.М., Пузырев В.П., Фрейдин М.Б.).

21.Многоцентровое исследование сравнительной эффективности режимов комбинированной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой // Качественная клиническая практика. - 2002. -№2. - С.32-40. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Смоленов И.В., Ребров А.П., Пунин А.А., Скалозуб Е.А., Сметаненко Т. В., Кароли Н.А., Сосонная Н.А., Молотков А.О., Иванова Т.В., Деев И.А.).

22.Новые подходы к ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой (результаты открытого многоцентрового рандомизированного исследования "BRILLIANT") - часть I // Аллергология. - 2002. - №1. - С.3-11. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Смоленов И.В., Ребров А.П., Пунин А.А., Скалозуб ЕА, Иванова У. В., Кароли Н.А., Сосонная НА., Молотков А.О., Иванова Т.В., Стреж Ю.А.).

23.Комбинированная терапия при тяжелой неконтролируемой бронхиальной астме // Врач. - 2002. - №3. - С.31-35. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Смоленов И.В., Ребров А.П., Пунин А.А., Скалозуб ЕА, Иванова У. В., Кароли НА, Деев ИА, Молотков А.О., Иванова Т.В., Стреж Ю.А.).

24.Безопасность использования различных режимов комбинированной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой

// Сборник статей "Актуальные проблемы медицинской биологии" -Томск, 2002. - С. 119. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Петровская ЮА, Ханова Ф.М., Иванова У.В.).

25.Астмоподобные синдромы // Сборник статей по итогам II Межрегиональной научно-практической конференции "Здоровье детей -наше будущее". - Томск. - 2002. - С. 58-59. (Соавт. Иванова У.В., Сметаненко Т.В.).

26.Сравнительная морфо-функциональная характеристика эозинофилов крови и индуцированной мокроты // Сборник статей "Актуальные проблемы медицинской биологии" - Томск, 2002. - С.50-52. (Соавт. Геренг Е.А., Огородова Л.М., Суходоло И.В., Петровская Ю.А.).

27.Ведение больных с неконтролируемой бронхиальной астмой // Пособие для врачей, утвержденное Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. - 2002. - 32с. ( Б.Т. Серых, Л.М. Огородова, Б.В. Головачев, РА. Меренкова, B.C. Сиянов, СА. Васильева, Л.Г. Ленская, Ю.А. Петровская).

28.Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов // Пульмонология. - 2002. - №4. - С. 58-64. (Соавт. Ханова Ф.М., Н.И. Ильина, В.З. Агранат, ЮА. Шашко, Червинская, Г.П. Бондарева, Т.Г.).

29.Эффективность и безопасность использования различных режимов комбинированной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2003. - №1. - С 75-79. (Соавт. Огородова Л.М., Ханова Ф.М., Петровский Ф.И., Иванова У.В., Сметаненко Т.В., Реутова Л.Ю., Краюшкина Н.П.).

30.Влияние "brittle" бронхиальной астмы на качество жизни больных // Аллергология. - 2002. - №4. - С. 4-11. (Соавт. Ханова Ф.М., Н.И. Ильина, Сенкевич Н.Ю., Огородова Л.М., Сметаненко Т.В.).

31.Характеристика цитокинового профиля у пациентов с терапевтически резистентной бронхиальной астмой // Иммунология. - 2003. - №4 - С. 223-226. (Соавт. Ильина Н.И., Огородова Л.М., Ханова Ф.М., Петровский Ф.И.).

32.Induced sputum free interleukin-5 level and its mRNA expression in atopic asthma. Тезисы // European Respiratory Society Annual Congress 2003 (Coathor. I. Ivanchuk, A.E. Sazonov, U. V. Ivanova, A. P. Kopieva, I. S. Lescheva, L. M. Ogorodova).

33.Клиническая значимость определения интерлейкин-5 (IL-5) различными методами в сыворотке крови и мокроте больных бронхиальной астмой // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №4. - с. 38-41. (Соавт. Л.М. Огородова, И.И. Иванчук, А.Э. Сазонов, А.П. Копьева).

34.Клиническое значение исследования экспрессии гена IL-5 при бронхиальной астме // Пульмонология. - 2004. - №4. - С. 54-59 (Соавт. Огородова Л.М., А.Э. Сазонов, И.И. Иванчук, Ф.И. Петровский, И.С. Лещевой).

35.Экспрессия мРНК интерлейкина-5, мембраносвязанной и растворимой формы а-субъединицы рецептора интерлейхина-5 в мокроте больных бронхиальной астмой // Физиология и патология иммунной системы. -2004.-Т.8.-№6.-С.29-31.

36Анализ смертности вследствие заболеваний органов дыхания в Томской области // Здравоохранение Российской Федерации. - 2004. - №1. - С.45-46. (Соавт. Л.М. Огородова, Б.В. Головачев, О.С. Федорова, Л.Ю. Реутова).

37. Дифференциальная диагностика при бронхообструктивном синдроме. Современный подход к лечению бронхиальной астмы // Учебное пособие для студентов обучающихся по специальности 040100 -лечебное дело. -Томск. - 2004. - 96с, с грифом "Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов медицинских вузов" (Соавт.Н.П. Краюшкина, Г.Э. Черногорюк).

38. Многоцентровое исследование эффективности и безопасности противовоспалительной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой - BRILLIANT II // Качественная клиническая практика. - 2004. -№2. - С.22-31. (Соавт. Огородова Л.М., Петровский Ф.И., Ребров А.П., Пунин А.А., Сметаненко Т. В., Кароли Н.А., Сосонная Н.А., Молотков А.О., Деев И.А.).

Авторские свидетельства и патенты на изобретения:

Патент на изобретение № 2202111 "Способ диагностики обострения бронхиальной астмы".

Список сокращений

БА - бронхиальная астма

ПСВ — пиковая скорость выдоха

КС - кортикостероиды

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за I секунду

ИКС - ингаляционные кортикостероиды

ИЛ — интерлейкин

IgE - иммуноглобулин Е

БГР - бронхиальная гиперреактивность

ФП - флутиказона пропионат

БДП - беклометазонадипропионат

ГТНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

КЖ - качество жизни

ФВД - функция внешнего дыхания

SF-36 - short form-36

AQLQ - Asthma Quality of Life Questionnaire

GINA - Global initiative for asthma

СЛБ - суточная лабильность бронхов

ИФА - иммуноферментный анализ

Г/л - тга/л (х 10%)

ПК 20 — концентрация метахолина, вызывающая 20 1 % снижение ОФВ1

ИМ - индуцированная мокрота

НЛЯ — нежелательные лекарственные явления

ЭКГ - электрокардиография

Э - эозинофилы

Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СГМУ Заказ _ Тираж_экз.

fñf/i

2 2 MAP 2Ж1

: ч » ». í

178

Оглавление диссертации Кобякова, Ольга Сергеевна :: 2005 :: Томск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фенотипы тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

1.2. Причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной 21 астмы

1.2.1. Экзогенные причины отсутствия контроля над симптомами 21 бронхиальной астмы

1.2.2. Эндогенные причины отсутствия контроля над симптомами 23 бронхиальной астмы

1.2.3. Цитокиновое воспаление

1.2.4. Бронхиальная гиперреактивность

1.2.5. Сопутствующая патология

1.3. Современные тенденция антиастматической терапии с позиции 35 эффективности и безопасности использования

1.3.1. Безопасность применения ингаляционных кортикостероидов

1.3.2. Подход step-down и комбинированная терапия

1.4. Качество жизни больных бронхиальной астмой

ГЛАВА И. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объекта исследования

2.2. Характеристика методов исследования

2.3. Характеристика метода лечения

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА III. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПОВ ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

3.1. Характеристика смертности по причине бронхиальной астмы на 63 территории Томской области за 2001 и 2002 годы

3.2. Терапевтически чувствительная тяжелая неконтролируемая 66 бронхиальная астма

3.3. Терапевтически резистентная тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма

3.3.1. Brittle астма

3.3.2. Хроническая астма с постоянной бронхообструкцией

3.3.3. Фатальная астма

3.3.4. Особые формы тяжелой неконтролируемой терапевтически 122 резистентной бронхиальной астмы

3.4. Патогенетические фенотипы тяжелой неконтролируемой 137 бронхиальной астмы

3.5. Исходная характеристика качества жизни у больных тяжелой 146 неконтролируемой бронхиальной астмой

ГЛАВА IV. ХАРАКТЕРИСТИКА МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ У

ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

4.1. Характеристика маркеров воспаления у пациентов с тяжелой 158 неконтролируемой бронхиальной астмой в зависимости от фактора чувствительности к терапии

4.2. Характеристика маркеров воспаления у пациентов с различными 163 фенотипами тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмы

ГЛАВА V. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ 172 БАЗИСНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ

АСТМОЙ

5.1. Исследование ВШЬиАЭТ

5.2. Исследование ВБаЬЫАОТ-П

5.3. Влияние комбинированной терапии на качество жизни больных 217 тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой

5.4. Динамика показателей воспаления индуцированной мокроты у больных brittle астмой на фоне базисной противовоспалительной терапии

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Кобякова, Ольга Сергеевна, автореферат

Относительно недавно были опубликованы обескураживающие результаты международных эпидемиологических исследований (AIRE, AIRCEE и др.), согласно которым контроль над симптомами болезни имел место только у 5-30% пациентов [70, 111]. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в Томской области в 2001-2002 годах, свидетельствуют об отсутствии контроля над симптомами БА у 86,1% пациентов [24, 25].

В настоящее время неконтролируемая бронхиальная астма представляет собой значительную медико-социальную проблему, прежде всего по причине высокой смертности среди этой категории больных [104, 166]. Кроме того, актуальными являются социально-экономические аспекты неконтролируемой астмы (высокая стоимость лечения, снижение трудоспособности, трудозатраты врача) [48, 86].

В современных международных рекомендательных документах (GINA и др.) недостаточно освещена проблема тяжелой неконтролируемой БА. В частности не принята во внимание ее клиническая и патогенетическая гетерогенность тяжелой астмы, вследствие чего не освещена проблема дифференциального диагноза, не указаны предикторы формирования и тактика терапевтических интервенций при различных клинических вариантах тяжелой неконтролируемой БА.

Сугубо практические вопросы ведения пациентов с неконтролируемыми формами заболевания неразрывно связаны с фундаментальными аспектами, поскольку без знания механизмов формирования того или иного фенотипа неконтролируемой БА невозможно сформулировать клинические рекомендации по диагностике и лечению.

В литературе активно обсуждаются возможные причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы (наследственная предрасположенность, ремоделирование, бронхиальная гиперреактивность) [69, 143, 164, 168, 253]. Однако, в настоящее время по-прежнему не ясны причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы, не названы биологические маркеры и принятая классификация основана на сугубо клинических характеристиках [106, 128, 151, 216].

Отсутствуют патогенетически обоснованные подходы к ведению пациентов с неконтролируемой БА. Существующие способы лечения носят в большей степени эмпирический характер. В частности сегодня, несмотря на доказанную целесообразность использования комбинированной терапии у этой категории пациентов [101, 219, 230], целый ряд аспектов, как то: выбор фармакологической группы для комбинации с ИКС в целях усиления базисной терапии БА на этапе III и IV ступеней согласно проекту GINA, продолжительность стартовой терапии, формулировка адекватных целей терапии, возможность поддержания стабильной ремиссии и др., остается невыясненным. Ответы на эти вопросы позволят сформулировать клинические рекомендации по ведению пациентов, страдающих тяжелой неконтролируемой БА.

Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки диагностических подходов к верификации различных фенотипов тяжелой неконтролируемой БА, а также формулировки клинических рекомендаций по ведению этой категории больных.

Задачи исследования.

1. Проанализировать смертность по причине БА на территории Томской области за 2000 и 2001 годы.

2. Представить клинико-функциональную характеристику различных фенотипов неконтролируемой БА.

3. Дать характеристику маркеров воспаления у больных с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой БА.

8. Разработать клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой Б А.

Впервые проведен системный анализ различных фенотипов тяжелой неконтролируемой БА с позиции клинико-функциональных, патогенетических характеристик болезни и ответа на проводимое лечение. Выделена группа больных, отличающихся низкой чувствительностью к терапии. Приоритетными явились результаты, свидетельствующие о том, что терапевтически резистентная БА - это фенотип тяжелой БА, отличающийся от других вариантов болезни большей тяжестью клинических проявлений и психосоциальных последствий болезни.

Доказано, что, независимо от клинического фенотипа тяжелой БА, низкая чувствительность к терапии ассоциирована с прогредиентно текущим воспалением и достоверно более высоким уровнем таких маркеров, как ИЛ-5 индуцированной мокроты, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты, бронхиальная гиперреактивность, по сравнению с больными терапевтически чувствительной формой заболевания. Новыми являются результаты, полученные методом дискриминанта ого анализа, показавшие, что наибольший вклад в формирование различий между этими группами вносят относительное содержание нейтрофилов и эозинофилов индуцированной мокроты, а также уровень бронхиальной гиперреактивности.

Доказано значение атопии в качестве механизма развития тяжелой неконтролируемой БА. Однако роль атопии как фактора риска развития терапевтической резистентности неоднозначно для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.

У пациентов с brittle астмой I и II типов, предменструальной астмой (вне периода обострения) и ночной астмой (в дневные часы) регистрируется минимальная степень выраженности обструктивных изменений.

Впервые, с помощью методов много факторной статистики, показано, что воспаление, ключевыми цитокинами которого являются ИЛ-5 и ИЛ-4 - базисный механизм, характерный для пациентов с тяжелой неконтролируемой БА вне зависимости от фактора чувствительности к терапии.

Знания о механизмах формирования и особенностях клинического течения тяжелой неконтролируемой БА легли в основу клинических рекомендаций по ведению пациентов с этой формой заболевания с применением максимально высоких доз противовоспалительных препаратов.

Впервые изучена смертность вследствие бронхиальной астмы на территории Томской области за период 2000-2001 годов путем анализа сведений, представленных в медицинских свидетельствах о смерти. Уровень смертности вследствие астмы в Томской области достаточно высок, что имело объективные и субъективные причины. За период реализации указанной областной программы уровень смертности снизился на 18,3%, число вызовов скорой медицинской помощи по поводу острого тяжелого обострения БА (астматический статус) сократилось в 7,8 раз.

Анализ клинико-функциональных и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА показал, что терапевтически резистентной форме заболевания следует присвоить термин "крайне тяжелая" БА в рамках V ступени согласно вЕЧА, что подразумевает иные подходы к ведению данной группы больных.

Результаты указанных исследований позволили получить ответ на ряд принципиальных с точки зрения тактики ведения пациентов, страдающих тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА, вопросов. В частности, доказана возможность преодоления терапевтической резистентности и достижения контроля у большинства пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА на фоне использования комбинированной терапии. У трети пациентов с терапевтически резистентной БА возможно достижение и поддержание полного контроля над симптомами болезни ("золотой стандарт" по критериям Е. Ва1етап), что очень важно с позиции менеджмента этого заболевания. Социальный аспект заключался в статистически значимом улучшении качества жизни участников исследований на фоне достижения контроля над болезнью.

Обосновано использование высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ИКС) в составе комбинированной терапии для преодоления терапевтической резистентности. Необходимость применения высоких доз ИКС (1000 мкг в сутки по флутиказону пропионату) доказана как с точки зрения клинической эффективности, так и с позиции максимального подавления воспалительного процесса, что является обязательным условием преодоления терапевтической' резистентности.

В рамках проведенного исследования доказана безопасность использования изучаемых фармакотерапевтических режимов с позиции риска развития гипокалиемии, остеопороза и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Положения, выносимые на защиту

3. У большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой возможно достижение критериев "хорошо контролируемая астма" по Е. Ва1етап на фоне использования высоких доз ингаляционных коргикостероидов и пролонгированных (32-агонистов в составе комбинированной терапии не менее 12 недель, а у трети больных — полного контроля над симптомами заболевания.

Результаты работы, касающиеся клинико-патогенетической характеристики фенотипов тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы, применяются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ, кафедры факультетской терапии СГМА (Смоленск), кафедры аллергологии и пульмонологии Иркутского ГИУВа, кафедры госпитальной терапии Саратовского государственного медицинского университета. Издано пособие для врачей «Ведение больных с бронхиальной астмой» (Томск, 2002) с грифом учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, опубликована глава «Взаимосвязь генетических и внешнесредовых факторов в формировании клинического фенотипа бронхиальной астмы» в монографии «Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит» под редакцией А.Г. Чучалина (Москва, 2002), подготовлено учебное пособие для студентов, обучающихся по специальности 040100 - лечебное дело с грифом учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, - "Дифференциальная диагностика при бронхообструктивном синдроме " (2003).

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2001), ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества (г.Вена, 2003), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г.Москва, 2000), 3-rd European Congress of IUATLD и XIV Национальном Российском Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004), областных научно-практических конференциях: "Контроль над бронхиальной астмой и его значение в реальной клинической практике" (Томск, 2002) и "Новые аспекты ведения больных бронхиальной астмой" (Томск, 2003), заседаниях областного научно-практического общества терапевтов (Томск, 2003), клинических семинарах кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 19 статей в центральной печати и глава в монографии под редакцией А.Г. Чучалина "Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит".

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы"

ВЫВОДЫ

1. Уровень смертности вследствие бронхиальной астмы на территории Томской области в 2000 и 2001 годах составил 6,0 и 4,9 на 100 000 населения соответственно, что приблизительно в 2,5 раза превышает данные официальной мировой статистики. Это связано с тем, что часть пациентов с хронической обструктивной болезнью легких регистрируется как больные бронхиальной астмой.

4. Тяжесть течения бронхиальной астмы у пациентов с терапевтически резистентной формой заболевания достоверно более выражена, чем у больных с терапевтически чувствительной астмой по числу обострений, частоте госпитализаций, числу вызовов скорой медицинской помощи, количеству курсов системных кортикостероидов.

5. Значение атопии как фактора риска развития терапевтической резистентности неоднозначно для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.

8. Пациенты с терапевтически резистентной формой заболевания отличались от больных терапевтически чувствительной астмой более высокой активностью воспаления (уровень ИЛ-5 индуцированной мокроты, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты, бронхиальная гиперреактивность).

9. У большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной (вариант — brittle) бронхиальной астмой возможно преодоление терапевтической резистентности и достижение контроля над симптомами болезни по критериям Е. Bateman ("хорошо контролируемая астма" - 78%; "золотой стандарт" - 33%) на фоне использования комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) в суточной дозе 1000 мкг по флутиказону пропионату.

10. Использование комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) демонстрирует превосходящую клиническую эффективность по сравнению с другими изучаемыми фармакотерапевтическими режимами (удвоенная доза флутиказона пропионата, сочетание флутиказона пропионата с пролонгированными теофиллинами и с антилейкотриеновыми препаратами) у пациентов тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной астмой.

11. Применения высоких доз комбинированной терапии в течение не менее 12 недель у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной

БА (фенотип brittle) на фоне достоверно снижались показатели маркеров воспаления индуцированной мокроты (относительное и абсолютное содержание эозинофилов и нейтрофилов, уровень ИЛ-5), что является обязательным условием преодоления терапевтической резистентности.

12. Безопасность использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (сальметерол/флутиказона пропионат) доказана в рамках проведенного исследования с позиции риска развития гипокалиемии, остеопороза, и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тактически важным является тщательное выяснение причин отсутствия контроля для каждого больного бронхиальной астмой, а именно: неадекватная базисная терапия, низкая кооперативность, наличие сопутствующих заболеваний и др.

3. У всех пациентов с верифицированным диагнозом "бронхиальная астма" необходимо стремиться к достижению полного контроля над симптомами болезни ("золотой стандарт" по Е. Bateman) независимо от исходной тяжести течения заболевания.

4. Течение заболевания у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмой следует расценивать как "крайне тяжелое", что подразумевает назначение высоких (1000 мкг/сутки по флутиказону пропионату) доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с пролонгированными [32-агонистами. Терапию указанными дозами следует продолжать до достижения полного контроля над симптомами астмы ("золотой стандарт" по Е. Bateman).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Кобякова, Ольга Сергеевна

1. Авдеев С. Н. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы / С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 8, №4.-С. 166-173.

2. Авдеев С. Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей / С. Н. Авдеев, Э. X. Анаев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. 1998. - № 2. - С. 81-86.

3. Баранова И. А. Остеопороз у больных бронхиальной астмой / И. А. Баранова, К. 3. Гаджиев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. — 1999. № 3. — С.6-11.

4. Биличенко Т. Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т. Н. Биличенко // Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т. 1, Гл. 14. - С. 400-423.

5. Боровиков В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

6. Бримкулов Н. Н. Валидизация русской версии краткого опросника AQLQ для исследования качества жизни у больных астмой / Н. Н. Бримкулов, Р. W. Jones, А. Д. Калиева // Пульмонология. 1999. - № 3. - С. 14-20.

7. Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.1. - 432 с.

8. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 272 с.

9. Гавалов С. М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности / С. М. Гавалов //Консилиум. 1999. - № 1. - С. 3-11.

10. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков / А. В. Черняк, Б. П. Савельев, В. С. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн.-2001. №5.-С. 121-146.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. -459 с.

12. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

13. Голофеевский В. Ю. Сочетанная окраска цитологических препаратов основным коричневым и прочным зеленым / В. Ю. Голофеевский, С. Г. Щербак // Арх. анатомии, гистологии, эмбриологии. 1987. - Т. 92, № 4. -С.101-102.

14. Н.Григорьев П. Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / П.Я. Григорьев, Э. П. Яковенко. М., 1996. - С. 7-31.

15. Гриппи М. А. Патофизиология легких / М. А. Гриппи. М.: Восточная книжная компания, 1997. - 344 с.

16. Избранные лекции академика А. Г. Чучалина Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.medlife.ru

17. Ильина Н. И. Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов / Н. И. Ильина, Ф. М. Ханова, Т. А. Червинская // Пульмонология. 2002. - № 4. - С. 58-65.

18. Калиева А. Д. Оценка качества жизни у больных бронхиальной астмой с помощью опросника SF-36 / А. Д. Калиева, Н. Е. Булыгина, Н. Н. Брикмулов // Вестн. Ассоц. Пульмонологов Центр. Азии. 1998. - Вып. 2. - С. 14-15.

19. Калинин А. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / А. В. Калинин // Терапевт, архив. 1996. - № 8. - С. 16-20.

20. Качество жизни больных хроническими обструктивными болезнями легких / Е. И. Шмелев, М. В. Беда, Р. W. Jones и др. // Пульмонология. 1998. - № 2. -С. 79-81.

21. Качество жизни при бронхиальной астме: методы оценки в педиатрической практике / В. И. Петров, И. В. Смоленов, С. С. Медведева, Н. А. Смирнов // Рос. педиатр, журн. 1998. - № 4. - С. 16-21.

22. Клинико-генетический анализ изменчивости уровня интерлейкина-5 у больных бронхиальной астмой / О. С. Кобякова, Ф. И. Петровский, JL М. Огородова и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Прил. 1. -С. 66-68.

23. Клиническая интерпретация данных исследования функции внешнего дыхания: Метод, рекомендации / Сост. В. П. Сильвестров, М. П. Бакулин, С. П. Семин. -М., 1994. 26 с.

24. Ленская Л. Г. Менеджмент бронхиальной астмы в Томской области / Л. Г. Ленская, Л. М. Огородова, М. В. Малаховская. Томск: Печатная мануфактура, 2004. - 154 с.

25. Ленская Л. Г. Фармакоэкономика бронхиальной астмы / Л. Г. Ленская, Л. М. Огородова // Общественное здоровье и организация медицинской помощи на рубеже веков. Томск, 2000. - С. 77-83.

26. Лещенко И. В. Бронхиальная астма: распространенность, диагностика, лечение и профилактика региональная программа в Свердловской области: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 1999. - 36 с.

27. Медников Б. Л. Экономические аспекты в пульмонологии / Б. Л. Медников // Хронические обструктивные болезни легких. М.: Бином, 1998. - С. 501510.

28. Морфометрическая характеристика эозинофилов крови и мокроты у больных бронхиальной астмой / Э. X. Анаев, М. В. Самсонова, А. Л. Черняев, А. Г. Чучалин // Терапевт, архив. 1997. - № 3. - С. 23-25.

29. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена IL5 у больных бронхиальной астмой / О. С. Кобякова, М. Б. Фрейдин, В. П. Пузырев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 129, Прил. 1.-С. 50-52.

30. ЗО.Оценка качества жизни больного в медицине / А. А. Новик, С. А. Матвеев, Т. И. Ионова и др. // Клинич. медицина. 2000. - № 2. - С. 10-13.

31. Оценка с помощью корреляционного анализа обострения бронхиальной астмы и эффективности лечения / Э. X. Анаев, А. Л. Черняев, А. В. Черняк, А. Г. Чучалин // Терапевт, архив. 1996. -№ 3. - С. 55-57.

32. Особенности субъективного восприятия соматического заболевания (на модели бронхиальной астмы) / С. И. Овчаренко, И. А. Бевз, Э. Н. Ищенко, М. Ю. Дробижев // Рос. мед. журн. 1999. - № 2. - С. 19-24.

33. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой / В. П. Пузырев, Л. М. Огородова, М. Б. Фрейдин и др. // Генетика. 2002. - Т. 38, № 12. - С. 1710-1718.

34. Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / Г. Б. Федосеев, А. В. Емельянов, Г. Р. Сергеева и др. // Терапевт, архив. 2003. - № 1. - С. 21-27.

35. Распространенность и клинико-аллергическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А Г. Чучалин, Б. А. Черняк, С. Н. Буйнова, С. В. Тяренкова // Пульмонология. 1999. - Т. 9, № 1. - С. 42-49.

36. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ / О. Ю.Реброва. М.: Медиасфера, 2002.-312 с.

37. Савельев Б. П. Гиперреактивность бронхов при использовании ингаляционного теста с гистамином у детей / Б. П. Савельев, В. С. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. 2000. - № 7. - С. 115128.

38. Связь полиморфного маркера С717С, расположенного в З'-нетранслируемой области гена 1Ь4, со степенью тяжести атопической бронхиальной астмы /

39. B. П. Пузырев, Л. М. Огородова, М. Б. Фрейдин, О. С. Кобякова // Мед. генетика. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 93-95.

40. Сенкевич Н. Ю. Качество жизни и кооперативность больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 36 с.

41. Сенкевич Н. Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких / Н. Ю. Сенкевич // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: БИНОМ, 1998. - С. 171-191.

42. Смоленов И. В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы / И. В. Смоленов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. - № 3. - С. 10-15.

43. Сравнительный анализ факторов кооперативности больных бронхиальной астмой / Н. С. Бушуева, Н. Ю. Сенкевич, А. С. Белевский, А. Г. Чучалин // Пульмонология. 2000. - № 3. - С. 53-62.

44. Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов / Г. Б. Федосеев. СПб.: Мед. информ. Агенство, 1995. - 336 с.

45. Чучалин А. Г. Метод оптимизации антиастматической терапии / А. Г. Чучалин, Н. С. Антонов, Г. М. Сахарова. М., 1997. - 56 с.

46. Чучалин А. Г. Тяжелая бронхиальная астма / А. Г. Чучалин // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, № 12. - С. 482-486.

47. Чучалин А. Г. Качество жизни больных: влияние бронхиальной астмы и аллергического ринита / А. Г. Чучалин, Н. Ю. Сенкевич // Терапевт, архив. -1998.-№9.-С. 53-57.

48. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma / D. J. Evans, D. A. Taylor, O. Zetterstrom et al. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 1412.

49. A life activities questionnaire for adult Asthma / T. L. Creer, J. K. Wigal, H. Kotses et al. // J. Asthma. 1992. - Vol. 29. - P. 393-399.

50. Abnormal glucocorticoid receptor-activator protein 1 interaction in steroid-resistant asthma /1. M. Adcock, S. J. Lane, C. R. Brown et al. // J. Exp. Med. -1995.-Vol. 182.-P. 123-128.

51. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid / A. P. Greening, P.W. Ind, M. North field, G. Shaw // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 219.

52. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma / J. A. van Noord, A. J. M. Schreurs, S. J. M. Mol, P. G. H. Mulder // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 207.

53. Adenosine, methacholine, and exercise challenges in children with asthma or pediatric chronic obstructive pulmonary disease / A. Avital, C. Springer, E. Bar-Yishay, S. Godfrey // Thorax. 1995. - Vol. 50. - P. 49-56.

54. Afams R. J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the Asthma in America national population survey / R. J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guilbert // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. - P.58-64.

55. Airway hyperresponsiveness and development and remission of chronic respiratory symptoms in adults / X. Xu, B. Rijcken, J. P. Schouten, S. T. Weiss // Lancet. 1997.-Vol. 350.-P. 1431-1434.

56. Ali N. J. Bone turnover during high dose inhaled corticosteroid treatment / N. J. Ali, J. Capewell, M. J. Ward // Thorax. 1991. - Vol. 46. - P. 160-164.

57. Allen C. J. Gastroesophageal reflux and chronic respiratory disease / C. J. Allen // Textbook of Pulmonary Diseae / Ed. By G. L. Baum, E. Wolinski. Boston: Little, Brown, 1999.-Vol. 2,- 1471 p.

58. Allergy: Principles and Practice // Ed. by E. Middleton Jr. 5th ed. - St. Louis, MO: Mosby Yearbook, 1998. - 1249 p.

59. Allison P. J. Quality of life: a dynamic construct / P. J. Allison // Sos. Sci. Med. -1997.-Vol. 54.-P. 221-230.

60. American Thoracic Society Workshop. Immunobiology of asthma and rhinitis. Pathogenic factors and therapeutic options // Am. J. Crit. Care Med. 1999. -Vol. 160.-P. 1778-1787.

61. Approaches to the Difficult-to-treat patient. Symposium held during the American College of Allergy, Asthma and Immunology Annual Meeting, November 10-15,1995 Электронный ресурс. Режим доступа:http://www.macmcm.com/acaai/acaai95-02.htm

62. AQLQ in Asthma Measuring / Е. F. Juniper, G. H. Guyatt, P. J. Ferrue, L. E. Griffith // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 147. - P. 832-838.

63. Are asthma and chronic bronchitis different diseases? / A. M. Vignola, R. Gagliardo, D. Guerrera et al. // Pro Monaldi Arch. Chest Dis. 1999. - Vol. 54. -P. 543-550.

64. Association of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor beta / D. Y. M. Leung, Q. Hamid, A. Vottero et al. // J. Exp. Med. 1997.-Vol. 186-P. 1567-1577.

65. Asthma control in the Asia-Pacific region: The Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study / C. K. W. Lai, T. S. de Guia, Y-Y. Kim et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 111. - P. 263-268.

66. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol. 161.-P. 1720-1745.

67. Asthma Insights and Reality in Eastern Europe AIRCEE Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.asthmaineurope.co.uk

68. Asthma programmer in Finland: a community problem needs community solutions / T. Haahtela, T. Klaukka, K. Koskela et al. // Thorax. 2001. - Vol. 56. -P. 806-814.

69. Asthma-related quality of life in the GOAL study: Baseline results / E. D. Bateman, H. M. Edin, S. Sondhi, N. Gul // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38. - P. 46-47.

70. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation and remodeling / C. Laprise, M. Laviolette, M. Boutet, L-P. Boulet //Eur. Respir. J. 1999.-Vol. 14. - P. 514-521.

71. Augmentation of leukotriene C4 production by gamma interferon in leukocytes challenged with an allergen / H. Satio, T. Hayakawa, H. Mita et al. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1998. - Vol. 87. - P. 286-293.

72. Ayres J. G. Subcutaneous terbutaline and control of brittle asthma or appreciable morning dipping / J. G. Ayres, D. R. Fish, D. C. Wheeler // BMP. 1995. -Vol.288.-P. 1715-1716.

73. Ayres J. G. Brittle asthma / J. G. Ayres, J. F. Miles, P. J. Barnes // Thorax. 1998. Vol. 53.-P. 315-321.

74. Baldwin C. M. The association of respiratory problems in a community sample with self-reported chemical intolerance / C. M. Baldwin, I. R. Bell, M. D. Lebowitz // Eur. Epidemiol. 1997. - Vol. 13. - P. 547-552.

75. Balfour-Lynn I. Difficult asthma: beyond the guidelines /1. Balfour-Lynn // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 80. - P. 201-206.

76. Barnes P. J. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 26-27.

77. Barnes P. J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P. J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 83 - P. 1013-1026.

78. Barnes P. J. Therapeutic strategies for allergic diseases / P. J. Barnes //Nature. -1999.-Vol. 402.-P. 31-38.

79. Barnes P. J. Steroid resistance in asthma / P. J. Barnes, I. M. Adcock // Q. J. Med. 1995. - Vol. 88. - P. 455-468.

80. Barnes P. J. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma / P. J. Barnes, S. Pedersen // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 148. - P. 1-26.

81. Barnes P. J. Difficult asthma / P. J. Barnes, A. J. Woolcock // Eur. Respir. J.1998.-Vol. 12.-P. 1209-1218.

82. Barnes P. J. Glucocorticoid resistance in asthma / P. J. Barnes, A. P. Greening, G. K. Crompton // Am. J. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 125-140.

83. Barnes P. J. The costs of asthma / P. J. Barnes, B. Jonsson, J. Klim // Eur. Respir. J. 1996. -№ 9.-P. 636-642.

84. Bateman E. D. Simplifying asthma treatment / E. D. Bateman // Berlin: ICC,1999. -250 p.

85. Bateman E. D. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study / E. D. Bateman, J. Bousquet, G. L. Braunstein // Eur. Respir. J. 2001. Vol.17.-P. 589-595.

86. Beynon H. L. C. Severe premenstrual exacerbations of asthma: effect of intramuscular progesterone / H. L. C. Beynon, N. D. Garbett, P. J. Barnes // Lancet. 1998. - Vol. 23. - P. 370-372.

87. Bjornsdottir U. S. Asthma: an inflammatory mediator soup / U. S.Bjornsdottir, D. M. Cypcar // Allergy. 1999. - Vol. 54, Suppl. 49. - P. 55-61.

88. Bloom J. W. New insights into molecular basis of glucocorticosteroid action / J. W. Bloom // Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1999. - Vol. 19. - P. 653-670.

89. Bosley C. M. The psychological factors associated with poor compliance with treatment in asthma / C. M. Bosley, J. A. Fosbury, G. M. Cochrane // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 8. - P. 899-904.

90. Bouler L. P. Near fatal asthma: clinical and physiologic features, perception of bronchoconstruction and psychologic profile / L. P. Bouler // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 88. - P. 838-846.

91. Bousquet J. Undcrtreatment in a nonselected population of adult patients with asthma / J. Bousquet, J. Knani, C. Henry // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. -Vol. 98.-P. 514-521.

92. Brown P. H. Large volume spacer devices and the influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function / P. H. Brown, A. P. Greening, G. K. Crompton // Thorax. 1995. - Vol. 48. -P. 233-238.

93. Bukantz S. C. IgE immediate hypersensitivity / S. C. Bukantz, R. F. Lockey // Bronchial Asthma. Mechanisms and Therapeutics / Ed. by M. Stein. 3rd ed. -Boston: Little Brown, 1997.-Ch. 8.-P. 89-101.

94. Burrows B. The course and prognosis of different forms of chronic airway obstruction in a sample from the general population / B. Burrows, J. W. Bloom, G. A. Traver // N. Engl. J. Med. 1997.-Vol. 317.-P. 1309-1314.

95. Busse W. W. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma / W. W. Busse//Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 152. - P. 388-393.

96. Busse W. W. The role of respiratory infections in asthma / W. W. Busse // Asthma: Physiology, Immunopharmacology and Treatment / Ed. by S. T. Holgate. London: Academic Press, 1999. - Ch. 26. - P. 345-352.

97. Busse W. W. Viral infections in humans / W. W. Busse // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.-2001.-Vol. 151.-P. 1675-1677.

98. Busse W. W. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma / W. W. Busse, J. Nelson, J. Wolfe // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 1075.

99. Cain H. Bronchoprovocation testing / H. Cain // Clinics in Chest Medicine. -2001.-Vol. 22.-P. 17-25.

100. Campbell D. A. Psychiatric and medical features of near fatal asthma / D. A. Campbell, P. M. Yellowlees // Thorax. 1996. - Vol. 50. - P. 254-259.

101. Campbell M. J. Trends in asthma mortality: data on seasonality of deaths due to asthma were omitted paper but editorial's author did not know / M. J. Campbell, S. T. Holgate, S. L. Johnston // Br. Med. J. 1997. - Vol. 315. - P. 1012.

102. Castell D. O. Diet and the lower esophageal sphincter / D. O. Castell // Am. J. Clin. Nutr.- 1995.-Vol. 28.-P. 1296-1297.

103. Categorizing asthma severety / G. L. Colice, J. V. Burgt, J. Song et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol. 160. - P. 1962-1967.

104. Chan M. T. S. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma / M. T. S. Chan, D. Y. M. Leung, S. S. Szefler // J. Allergy Clin. Immun.- 1998. -Vol. 101, №5.-P. 594-601.

105. Chemical mutational analysis of the human glucocorticoid receptor cDNA in glucocorticoid-resistant bronchial asthma / S. J. Lane, J. P. Arm, D. Z. Staynov, T. H. Lee // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 11. - P. 42-49.

106. Chung K. F. Difficult/therapy-resistant asthma / K. F. Chung, P. Godard, E. Adelroth // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1198-1208.

107. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insight and Reality in Europe (AIRE) study / K. F. Rabe, P. A. Vermeirre, J. B. Soriano, W. C. Maier // Eur. Respir. J. 2000. - Vol. 16. - P. 802-807.

108. Clinical predictors of health-related quality of life depend on asthma severity / M. L. Moy, S. T. Weiss, E. F. Juniper et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001.-Vol. 163.-P. 924-929.

109. Combination of salmeterol|fluticasone propionate via Diskus improves quality of life in asthma patients / P. R. Reese, D. B. Mather, P. Mahajan et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 69.

110. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids / A. Woolcock, B. Lundback, N. Ringdal, L. A. Jacques // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153.-P. 1481-1488.

111. Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling the dose of inhaled steroid in asthma / D. Ukena, U. Harnest, R. Sakalauskas et al. // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P. 2754.

112. Corrigan C. J. Cytokines (Interleukines) / C. J. Corrigan // Allergy and allergic diseases / Ed. by A. B. Kay. Oxford: Blackwell Science, 1997. - Vol. 1. - 794 p.

113. Corrigan C. J. T cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma / C. J. Corrigan, A. B. Kay // Immunol. Today. 1998. - № 13. - P. 501-507.

114. Corrigan C. J. The roles of inflammatory cells in pathogenesis of asthma and of chronic obstructive pulmonary disease / C. J. Corrigan, A. B. Kay // Am. Rev. Respir. Dis. 1996. - Vol. 143. - P. 1165-1168.

115. Cutaneous vasoconstrictor response to glucocorticoids in asthma / P. H. Brown, S. Teelucksingh, S. P. Matusiewicz et al. // Lancet. 1997. - Vol. 213. - P. 35-45.

116. De Meester T. R. Technique, implications and clinical use of 24 hour esophageal pH monitoring / T. R. De Meester // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1998. Vol. 79. - P. 656-662.

117. De Sanctis G. T. Genetics of airway hyperresponsiveness / G. T. De Sanctis, M. Daheshia, A. Daser // J. Allergy Clin. Immun. 2001. - Vol. 108, № 1. -P. 312-319.

118. Del Prete G. Human Thl and Th2 lymphocytes: their role in the pathology of atopy / G. Del Prete //Allergy. 1995. - Vol.47. - P. 450-455.

119. Desreumaux P. Eosinophils in allergic reactions / P. Desreumaux, M. Carpon // Cur. Opin. Immun. 1996. - Vol. 8. - P. 750-795.

120. Determining a minimal important change in a disease specific AQLQ questionnaire / E. F. Juniper, G. H. Guyatt, A. Willan, L. E. Griffith // J. Clin. Epidemiol. - 1994. - Vol. 47, № 1. - P. 81-87.

121. Differences in binding of glucocorticoid receptor to DNA in steroid-resistant asthma / I. M. Adcock, S. J. Lane, C. R. Brown et al. // J. Immunol. 1995. -Vol.61.-P. 82-87.

122. Difficult asthma / Ed. by S. Ilolgate. Dunitz: Martin LTD, 1999. - 567 p.

123. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma//Eur. Respir. J. 1999.-Vol. 13.-P. 1198.

124. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma / M. T. Chan, D. Y. Leung, S. J. Szefler, J. D. Spahn // J. Allergy Clin. Immunol. 1998.-Vol. 101.-P. 594-601.

125. Doull I. J. M. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate /1. J. M. Doull, N. J. Freezer, S. T. Holgate //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. - P. 1715-1719.

126. Dubois P. Asthma and airway hyperresponsiveness among Belgian conscripts, 1978-91 / P. Dubois, E. Degrave, O. Vandenplas // Thorax. 1998. - Vol. 53. -P. 101-105.

127. Durham S. R. T lymphocytes in asthma: Bronchial versus peripheral responses / S. R.Durham, S. J. Till, Ch. J. Corrigan // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. -Vol. 106,№5.-P. 221-226.

128. Dysregulation of interleukin-4, interleukin-5, and interferon-gamma gene expression in steroid-resistant asthma / D. Y. M. Leung, R. J. Martin, S. J. Szefler et al. // J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181 - P. 33-40.

129. Effect of inhaled interleukin-4 on airway hyperreactivity in asthmatics / H. Z. Shi, J. V. Deng, H. Xu et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. -P. 1200-1206.

130. Effects of glucocorticoids on lymphocyte activation in patients with steroid-sensitive and steroid-resistant asthma / J. D. Spahn, L. P. Landwehr, S. Nimmagadda et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 98. - P.1073-1081.

131. Effects of asthma on pulmonary function in children: a longitudinal population-based study/ S.T. Weiss, M.R. Segal, I.B. Tager et al. // Am. Rev. Respir. Dis. -1995.-Vol. 145.-P. 58- 64.

132. Ekstrom T. Esophageal acid perfusion airway function, and symptoms in asthmatic patients with marked bronchial hyperreactivity / T. Ekstrom, L. Tibbling // Chest. 1999. - Vol. 96, № 5. - P. 963-972.

133. Elevated serum interferon-y in atopic asthma correlates with increased airways responsiveness and circadian peak expiratory flow variation / N. H. T. ten Hacken, Y. Oosterhoff, H. F. Kauffinan et al. // Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11. -P. 312-316.

134. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers / H. S. Nelson, K. R. Chapman, S. D. Pyke et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112, № 1. - P. 29-36.

135. Epidemiological study of genetics' and environment of asthma, bronchial hyperresponsiveness and atopy / F. Kauffman, M. H. Dizier, I. Pin et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 123-129.

136. Epidemiology and genetics of asthma / J. O. Warner, P. Pohunek, C. Marguet, et al. // J. Allergy Clin. Immun. -2000. Vol. 105, №2.-P. 166-171.

137. Fishwick D. Occupational asthma in new Zealanders: a population based study / D. Fishwick, N. Pearce // Occup. Environ. Med. 1997. - Vol. 54. - P. 301-306.

138. Fluticasone propionate reduces oral prednisone use while it improves asthma control and quality of life / M. Noonan, P. Chervinsky, W.W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 152. - P. 1467-1477.

139. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast / H. S. Nelson, W.W. Busse, E. Kerwin et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. -P. 1088.

140. Fluticasone propionate, salmeterol xinafoate, and their combination in the treatment of nocturnal asthma / E. J. M. Weersink, R. R. Douma, D. S. Postma, G. H. Koeter //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 155. - P. 1241.

141. Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) web site Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.asthmaGOAL.com

142. Galli S. J. New concept about the mast cell / S. J. Galli // N. Engl. J. Med. -1999. Vol. 328. - P. 257-265.

143. Georgopoulos D. Ventilatory strategies in adult patients with status asthmaticus / D. Georgopoulos, H. Burrchardi // Eur. Respir. Mon. 1998. - Vol. 3. - P. 4583.

144. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. 2002. - Режим доступа: http://www.ginasthma.com

145. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop National Heart, Lung, and Blood Institute, 1998. - 189 p.

146. Glucocorticoid-insensitive asthma: a one-year clinical follow-up pilot study / P. Demoly, D. Jaffuel, M. Mathieu et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 10631065.

147. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans / С. M. Bamberger, A. M. Bamberger, M. de Castro, G. P.

148. Chrousos // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 2435.

149. Glucocorticoid receptors in bronchial epithelial cells in asthma / I. Vachier, G. Chiappara, A. M. Vignola et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 158.-P. 963-970.

150. Glucocorticoid resistant asthma: T-lymphocyte steroid metabolism and sensitivity to glucocorticoids and immunosuppressive agents / C. J. Corrigan, J. K. Bungre, B. Assoufi et al. // Eur. Respir. J. 1996. - Vol. 9. - P. 2077-2086.

151. Glucocorticoids induce beta2 -adrenergic receptor function in human nasal mucosa / J. Baraniuk, M. Ali, D. Brody et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.-Vol. 155.-P. 704.

152. Goldstein D. E. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in children with asthma / D. E. Goldstein, P. Konig // Pediatrics. 1996. - Vol. 72. - P. 60-64.

153. Goodall R. J. R. Relationship between asthma and gastroesophageal reflux / R. J. R. Goodall, J. E. Earis // Thorax. 2001. - Vol. 214. - P. 116-121.

154. Gustafsson P. M. Oesophageal function and symptoms in moderate and severe asthma / P. M. Gustafsson, N. I. Kjellman, L. Tibbling // Acta. Paediatr. Scand. -1996. Vol. 75.-P. 729-736.

155. Haahtela T. Airway remodeling takes place in asthma—what are the clinical implications? / T. Haahtela // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27, № 3. - P. 229-234.

156. Harper P. C. Antireflux treatment for asthma. Improvement in patients with associated gastroesophageal reflux / P. C. Harper, A. Bergner, M. D. Kaye // Arch. Intern. Med. 1997. - Vol. 147. - P. 56-60.

157. Hatton M. Q. F. Compliance with oral corticosteroids during steroid trials in chronic airways obstruction / M. Q. F. Hatton, M. B. Allen, M. P. Feely // Thorax. -1996.-Vol. 51-P. 323-324.

158. Hegele R. G. The pathology of asthma: an inflammatory disorder / R. G. Hegele, J. C. Hogg // Severe asthma: Pathogenesis and Clinical management / Ed. by S. J. Szefler, D. Y. M. Leung. NY: Marcel Dekker, 1996. - P. 61-76.

159. Hetzel M. R. Brittle asthma: fiend or phantom? / M. R. Hetzel // Thorax. -1998.-Vol. 53.-P. 235-236.

160. Hetzel M. R. Asthma: analysis of sudden death and ventilatory arrests in hospital / M. R. Hetzel, T. J. Clark, M. A. Branthwaite // Br. Med J. 1997. -Vol. l.-P. 808-811.

161. Hirst S. J. Airway smooth muscle cell culture: application to studies of airway wall remodeling and phenotype plasticity in asthma / S. J. Hirst // Eur. Respir. J. -1996.-Vol. 9.-P. 138-144.

162. Holgate S. T. Asthma genetics: Waiting for exhale / S. T. Holgate // Nat. Genet. 1997.-Vol. 15, №4.-P. 227- 229.

163. Holgate S. T. Mediator and cytokine mechanisms in asthma / S. T. Holgate // Thorax. 2001. - Vol. 48. - P. 103-109.

164. Holgate S. T. Compliance in Asthma / S. T. Holgate, M. R. Patridge // Eur. Respir. Rev. 1995. - Vol. 5. - P. 104-123.

165. Immunosuppression by glucocorticoids: Inhibition of NF-k activity through induction of Ik synthesis / N. Auphan, J. A. DiDonato, A. Helmberg et al. // Science. 1995. - Vol. 63 - P. 536-542.

166. Impact of clinical pathways and practice guidelines on management of acute exacerbations of bronchial asthma / R. Bailey, S. Weingarten, M. Lewis, Z. Mohsenifar // Chest. 1998. - Vol. 113. - P. 28-33.

167. Inadequate therapy for asthma among children in the United States / J. S. Halterman, C. A. Aligne, P. Auinger et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 105. -P. 272-276.

168. Incidence of bronchoconstruction due to aspirin, azo dyes, non-azo dyes and preservatives in a population of perennial asthmatics / R. W. Weber, M. Hoffman, D. A. Reine, H. S. Nelson // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 85.-P. 59.

169. Induction of altered glucocorticoid receptor binding affinity in peripheral blood mononuclear cells by IL-2 and IL-4 is dose-dependent / J. Raub, J. D. Spahn, W. Surs et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1995. - Vol. 95. - P. 300.

170. Inhibition of matrix metalloproteinases prevents allergen-induced airway inflammation in a murine model of asthma / K. Kumagai, I. Ohno, S. Okada et al. //J. Immunol.-1999.-Vol. 162.-P. 1145-1156.

171. Investigating severe and fatal asthma / R. S. Call, G. Ward, S. Jackson, T. A. Platts-Mills // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 94. - P. 1065-1072.

172. Israel E. Aspirin-induced asthma / E. Israel E. // UpToDate. 2000. - Vol. 8, № 3.-P. 123-128.

173. Jacoby D. B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D. B. Jacoby, R. M. Costello, A. D. Fryer // J. Allergy Clin. Immun. 2001 - Vol. 107, № 2. - P. 200210.

174. Jones P. W. Health status, quality of life and compliance / P. W. Jones // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 8, № 56. - P. 243-246.

175. Kalkhoveng E. Negative interaction between the Rel A (p65) subunit of NF-kB and the progesterone receptor / E. Kalkhoveng, S. Wissink // J. Biol. Chem. -1996.-Vol. 271.-P. 6217-6224.

176. Kamada A. K. Glucocorticoids and growth in asthmatic children / A. K. Kamada, S. J. Szefler // Pediatr. Allergy Immunol. 1995. - № 6. - P. 145-154.

177. Kay A. B. Asthma and inflammation / A. B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol. -1998.-Vol. 87.-P. 893-910.

178. Kay A. B. Eosinophils and cytokines / A. B. Kay // ECACI-95 / Ed. by A. Bosomba, J. Sastre. Bologna: Monduzzi Ed, 1995. - P. 103-110.

179. Kay A. B. T cells as orchestrators of the asthmatic respons / A. B. Kay // Ciba Found Symp. 1997. - Vol. 206. - P. 56-67.

180. Kelloway J. S. Comparison of patients' compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications / J. S. Kelloway, R. A. Wyatt, S. A. Adlis // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol. 154. - P. 1349-1352.

181. Kips J. C. Noninvasive indicators of airways inflammation: in allergic diseases / J. C. Kips, R. A. Pauwels // Eur. Respir. Rev. 1998. - Vol. 64. - P. 1095-1097.

182. Kita H. Chemokines active on eosinophils. Potential role in allergic inflammation / H. Kita, G. J. Gleich // J. Exp. Med. 1996. - Vol. 183. - P. 2421-2426.

183. Laitinen L. A. Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma / L. A. Laitinen, A. Laitinen, T. Haahtela // Am. Rev. Respir. Dis. 1997. - Vol. 147. - P. 697-704.

184. Ledford M. D. Treatment of steroid-resistant asthma / M. D. Ledford // Immun. Allergy Clin. N. Am. 1996. - Vol. 16, № 4. - P. 777-795.

185. Lee Т. H. Glucocorticoid resistant asthma / Т. H. Lee // UpToDate 9.1.-2001. Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.uptodate.com

186. Lee Т. Н. Corticosteroid action and resistance in asthma / Т. H. Lee, R. Brattsand, D. Y. M. Leung // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. - Vol. 154, №5.-P. 1-79.

187. Leung D. Y. M. Corticosteroid-insensitive asthma / D. Y. M. Leung, S.J. Szefler // Immun. Allergy Clin. N. Am. 1999. - Vol. 19. - P. 837-853.

188. Leung D. Y. M. Diagnosis and management of steroid-resistant asthma / D. Y. M. Leung, SJ. Szefler // Clinics in Chest Medicine. 1997. - Vol. 18, № 3. -P. 611-625.

189. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by beta2 -adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells / O. Eickelberg, M. Roth, R. Lorx et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. -P. 1005.

190. Lung macrophages from nocturnal asthmatics and non- nocturnal asthmatics exhibit differences in circadian variation in steroid responsiveness / M. Kraft, R. J. Martin, M. Rex, D. Y. M. Leung // Am. J. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. -P. 393.

191. Markham A. Inhaled salmeterol/fluticasone propionate combination. A pharmacoeconomic review of use in the management of asthma / A. Markham, J. C. Adkins // Pharmacoeconomics. 2000. - Vol. 105. - P. 162.

192. Martin R. J. Nocturnal asthma: therapeutic considerations / R. J. Martin, M. Kraft // Clin. Immunother. 1996. - Vol. 6. - P. 443-453.

193. Methods for sputum induction and analysis induced sputum: a method for assessing airway inflammation in asthma / J. C. Kips, J. V. Fahi, A. Hargreave et al. //Eur. Respir. J. 1998. - Vol. 11, Suppl. 26. - P. 9-12.

194. Miles J. F. Psychological morbidity and coping skills in patients with brittle and non-brittle asthma: a case-control study / J. F. Miles, G. Garden, W. Tunniciliffe // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27. - P. 1151 -1159.

195. Nasal beclomethasone prevents the seasonal increase in bronchial responsiveness in patients with allergic rhinitis and asthma / J. Corren, A. D. Adinoff, A. D. Buchmeier, C. G. Irvin // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 90. - P. 250-256.

196. National trends in the morbidity and mortality of asthma in the US: Prevalence, hospitalization and death from asthma over two decades: 1965-1984 / R. Evans III, D. I. Mullally, R. W. Wilson et al. // Chest. 1985. - Vol. 91. -P. 655-745.

197. Negative regulation by glucocorticoids through interference with cAMP responsive enhancer / I. E. Alcerblom, E. P. Slater, M. Beato et al. // Science. -1998.-Vol. 89.-P. 212-243.

198. New insights into the pathogenesis of severe corticosteroid-dependent asthma / B. Vrugt, R. Djukanovic, A. Bron, R. Aalbers // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. -Vol. 98.-P. 33-40.

199. Nocturnal asthma: effect of salmeterol on quality of life and clinical outcomes / R. F. Lockey, L. M. DuBuske, B. Freidman, F. Cox // Chest. 1999. - Vol. 115. — P. 666-673.

200. Nocturnal asthma is associated with reduced glucocorticoid receptor binding affinity and decreased steroid responsiveness at night / M. Kraft, R. J. Martin, M. Rex, D. Y. M. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 66-71.

201. Novel mechanism of glucocorticoid-mediated gene repression: NF-k is target for glucocorticoid-mediated interleukin-8 gene repression / N. Mukaida, M. Morita, Y. Ishikawa et al. //J. Biol. Chem. -2000. Vol. 37. - P. 1019-1032.

202. Pharyngeal swallowing. The major factor in clearance of oesophageal reflux episodes / R. M. Bremner, S. F. Hoeft, M. Costantini et al. // Ann. Surg. 2000. -Vol. 218.-P. 364-369.

203. Picado C. Classification of severe asthma exacerbation: a proposal / C. Picado //Eur. Respir. J. 1996.-Vol. 9.-P. 1775-1778.

204. Piccinni M. P. Regulation of fetal allograft survival by a hormone-controlled Thl- and Th2-type cytokines / M. P. Piccinni, S. Romagnani // Immunol. Res. -1996. Vol. 15, № 2. - P. 141-150.

205. Pretolani M. Cylokines involved in the downregulation of allergic airway inflammation / M. Pretolani, M. Goldman // Resp. Immunol. 1997. - Vol. 148. -P. 33-38.

206. Quality of Life asthma patients treated with salmeterol/fluticasone propionate combination product and budesonide / E. F. Juniper, C. Jenkins, M. J. Price et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14. - P. 370-379.

207. Rao R. Airway function correlates with circulating eosinophil, but not mast cells, markers of inflammation in childhood asthma / R. Rao, J. M. Fredric // Clin. Exp. Allergy. 1996. - Vol. 26, № 1. - P. 789-793.

208. Ray A. Physical association and functional antagonism between the p65 subunit of transcription factor NF-k and the glucocorticoid receptor / A. Ray, K. E. Prefontaine // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1998. - Vol. 91. - P. 752-754.

209. Regulation of TH1- and TH2-type cytokine expression and action in atopic asthmatic sensitized airway smooth muscle / H. Hakonarson, N. Maskeri, C. Carter, M. M. Grunstein // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103. - P. 389-394.

210. Risk of severe life threatening asthma and P-agonist type: an example of confounding by severity / J. Garret, S. F. Lanes, S. Kolbe et al. // Thorax. 1996. -Vol. 51.-P. 1093-1099.

211. Roitt I. M. Immunology, physiology, pathology and clinic of bronchial asthma / I. M. Roitt. London: Blackwell Scientific, 1999. - 266 p.

212. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399-408.

213. Saatcioglu F. Negative transcriptional regulation by nuclear receptors / F. Saatcioglu, F-X. Claret, M. Karin // Semin. Cancer Biol. 1996. - Vol. 5. -P. 347-355.

214. Saetta M. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chronic bronchitis / M. Saetta, G. Turato, F. M. Facchini // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 156. - P. 1633-1639.

215. Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study Group / R.A. Pauwels, J. C. Yernault, M. G. Demedts, P. Geusens // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. -P. 872-832.

216. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial / S. G. Kelsen, N. L. Church, S. A. Gillman et al. // J. Asthma. 1999. - Vol. 36. - P. 703.

217. Schmidt D. Immune mechanisms of smooth muscle hyperreactivity in asthma / D. Schmidt, K. F. Rabe // J. Allergy Clin. Immun. 2000 - Vol. 105, № 4. -P. 176-180.

218. Serum IgE levels predict human airway reactivity in vitro / D. Schmidt, N. Watson, E. Ruhlmann et al. // Clin. Exp. Allergy. 2000. - Vol. 30. - P. 917-921.

219. Shi H. Z. Inhaled IL-5 increases concentrations of soluble intracellular adhesion molecule-1 in sputum from atopic asthmatic subjects / H. Z. Shi, Y. Q. Chen, S. M. Qin // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 103. - P. 463-467.

220. Smith H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. - P. 187197.

221. Smoking and bronchial responsiveness in nonatopic and atopic young adults / J. Sunycr, J. M. Anto, M. Kogevinas et al. // Thorax. 1997. - Vol. 52. - P. 870878.

222. Spahn J. D. Reduced glucocorticoid binding affinity in asthma is related to ongoing allergic inflammation / J. D. Spahn, D. Y. M. Leung, W. Surs // Am. J. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 151.-P. 1709-1714.

223. Spina D. Airway sensory nerves: a burning issue in asthma? / D. Spina // J.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы

Оглавление диссертации Кобякова, Ольга Сергеевна :: 2005 :: Томск

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Кобякова, Ольга Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическая характеристика и базисная терапия тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Кобякова, Ольга Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций