Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Клинико-морфологические аспекты оптимизации лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки

На правах рукописи

ВОРОПА ЕВА

ЕКАТЕРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МАТКИ

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" на кафедрах патологической анатомии и акушерства и гинеколо-гии№ 1.

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Коваленко Владимир Леонтьевич

Медведев Борис Иванович

Агеева Татьяна Августовна

доктор медицинских наук,

профессор Рудакова Елена Борисовна

Ведущая организация: Башкирский государственный медицинский у ни верситет

Защита состоится " " 2005 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.065.04 при I ОУ ВПО "Омская государственная медицинская академия" по адресу: 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Омская государственная медицинская академия".

Автореферат разослан "_"_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор Конев Владимир Павлович

¿cce-±

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Инфекционные заболевания нижнего отдела репродуктивного тракта женщин являются чрезвычайно актуальной проблемой Одним из наиболее распространенных видов инфекционной патологии женских половых органов считается бактериальный вагиноз (БВ), который регистрируется в общей популяции в 19,2-24% наблюдений, а в гинекологической клинике - в 1586,8% (Муравьева В В , 1997, Кира Е Ф , 2000, Байрамова ГР, 2001)

БВ - инфекционный невоспалительный синдром, связанный с дисбиозом влагалищного биотопа и характеризующийся чрезвычайно высокой концентрацией об-лигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием лактобацилл в отделяемом влагалища (Анкирская А С , 1998, Thomason 1 L , Gelbard S М , 1990) В настоящее время БВ не вошел в МКБ 10-го пересмотра, по всей видимости, в связи с тем, что окончательно не установлена роль и место этого страдания в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела гениталий То есть БВ, в соответствии с представлениями сегодняшнего дня, - не отдельная нозологическая форма, занимающая определенное место в МКБ-10, а клинический синдром, сопровождающий самые различные состояния и заболевания

Актуальность проблемы БВ связана с многочисленными негативными последствиями этой патологии для репродуктивного здоровья женщины Так, БВ может играть существенную роль в развитии хронического цервицита (ХЦ), эктопии шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) (Роговская С И , 2001, Манухин И Б и др , 2002, Прилепская В Н и др , 2002, Чигринец О В , 2004) При БВ высока вероятность преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода, послеродовых гнойно-септических осложнений, а также синдрома потери плода (Глуховец Н Г, 2002, Мурашко М А , Воронова С И , 2002, Буданов П В , 2003, F aro S et ai, 1988, Silver H L et al, 1989, Watts D H et al, 1990, Larrson P et al, 1994) И это далеко не полный перечень возможных заболеваний, ассоциированных с БВ

Проблеме БВ посвящены многие исследования (БайрамоваГР, 1996, Анкирская АС и др , 1998, Кира Е Ф , 2001) Однако целый ряд вопросов до сих пор остается нерешенным Так, не изучены эпителиально-стромальные взаимоотношения в слизистой оболочке влагалища при БВ, которые могут способствовать нарушению вагинального биоценоза В доступной литературе отсутствуют данные, касающиеся состояния эндометрия, местного тканевого иммунитета, рецепции стероидных гормонов в слизистой оболочке матки при БВ, факторов регуляции пролиферации и апоптоза как компонентов клеточного обновления эндометриальных эпите-лиоцитов при этом синдроме Недостаточно выяснена роль БВ в развитии воспалительных заболеваний верхних отделов репродуктивного тракта женщины, в частности, хронического эндометрита (ХЭ) Не разработана оптимальная терапия БВ, о чем свидетельствует высокая частота рецидивов этого клинического синдрома (4070%), возникающих в различные сроки после лечения (БайрамоваГР, 2004, Серов В Н , 2004, Захарова ТВ и др , 2005) В связи с этим, важное значение приобретают поиск и оценка факторов, провоцирующих ^ ский рецидив

БВ, а также устранение этих факторов

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ оптимизация лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, на основе комплексного клинико-морфологического изучения состояния слизистой оболочки влагалища и эндометрия при этом клиническом синдроме

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Изучить особенности состояния репродукгивного здоровья пациенток с первичным и рецидивирующим бактериальным вагинозом

2 Установить структурные особенности слизистой оболочки влагалища при бактериальном вагинозе

3 Дать комплексную патоморфологическую характеристику эндометрия при бактериальном вагинозе

4 Разработать схему лечения и оценить эффективность терапии бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, с учетом состояния слизистой оболочки влагалища и эндометрия

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые установлены пато! номоничные изменения слизистой оболочки влагалища при БВ в виде атрофических процессов, связанных с интенсификацией апоп-тоза и угнетением пролиферативной активности эпителиоцитов При этом БВ в 100% сочетался с ХЭ различной степени активности Характерными структурными изменениями для ХЭ при БВ являются интенсивные процессы запро! раммированной клеточной гибели и слабая пролиферативная активность эпигелия слизистой оболочки матки, обусловливающие атрофические изменения эндометрия, что может являться одной из причин синдрома потери плода Впервые применен эффективный комплекс мер по санации эндометрия и воссгановлению эпителиально-стромальных взаимоотношений во влагалище при БВ, ассоциированном с хроническими воспалительными заболеваниями мат ки, что способствовало значительному снижению рецидивов эго го синдрома

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработанная схема терапии БВ, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, учитывающая состояние слизистой оболочки влагалища и эндометрия, позволяет существенно улучшить результаты лечения и значительно снизить частоту рецидивов

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 При БВ наблюдаются изменения слизистой оболочки влагалища в виде атрофических процессов, что обусловлено интенсификацией апоптоза и угнетением пролиферативной активности эпителиоцигов и ведет к нарушению вагинального биотопа

2 При БВ в 100% наблюдений регистрируется ХЭ с персистенцией БВ-ассо-циированных микроорганизмов При этом особенностями клеточного обновления в эндометрии являются интенсивные процессы апоптоза и слабая пролиферативная активность эпителия, обусловливающие атрофические изменения слизистой оболочки матки

3 Для оптимизации терапии БВ, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, необходим комплекс мер по санации эндометрия и нормализации процессов клеточного обновления в слизистых оболочках влагалища и матки

ВНЕДРЕНИЕ

По материалам диссер гации изданы учебно-методические пособия для врачей и студентов медицинских ВУЗов на тему «Нормальная микрофлора женских половых органов и программа микробиологического обследования при инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваниях» (Челябинск, 2001), «Система местной защиты репродуктивного тракта женщин и роль ее нарушений в генезе воспалительных заболеваний матки и придатков» (Челябинск, 2002) Данные диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии № 1, на кафедре патологической анатомии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации» Полученные результаты внедрены в практическую работу гинекологических отделений, патологоанатомического отделения муниципального учреждения здравоохранения городской клинической больницы № 6, Челябинского областного патологоанагомического бюро и патологоанатомического отделения Клиники Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации» По теме диссер 1ации разработано и внедрено 1 рационализаторское предложение (2005)

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации представлены на I Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2002) 4-м и 5-м Российских форумах «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, 2002, 200"?), IV Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002), Международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003), V Международной конференции молодых ученых-медиков стран СНГ (Казахстан, Алматы, 2003), научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения (Трехгор-ный, 2003), научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Челябинск, 2003), Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (Москва, 2004)

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 15 работ

ОБЪЕМ И СТУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 22 рисунка, 1 схему, состоит из введения, обзора литературы, главы «Пациенты и методы», глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций Список литературы включает 154 отечественных и 90 зарубежных источников

СОДЕРЖАН ИЕ РАБОТЫ

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

За период 2000-2004 гг в муниципальном учреждении здравоохранения городской клинической больнице (МУЗ ГКБ) № 6 г Челябинска (главный врач -заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук С С Шестопалов), которая является клинической базой кафедры акушерства и гинекологии № 1 (зав кафедрой -заслуженный деятель науки РФ, профессор Б И Медведев), проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 318 женщин, обрат ившихся с жалобами на патологические выделения из половых путей, зуд и жжение в области вульвы и влагалища, у которых был зарегистрирован бактериальный вагиноз (БВ)

В работе представлены результаты углубленного клинико-морфологическо-го обследования и лечения 133 пациенток с верифицированным БВ Отбор больных производился по мере уточнения клинического диагноза в результате детального изучения анамнеза, применения общеклинических, гинекологических, микробиологических методов В ходе исследования учитывали наличие сопутствующих заболеваний либо обстоятельств, которые могли непосредственно влиять на характеристики изучаемого синдрома

С целью формирования выборок были разработаны критерии включения и исключения Критериями включения пациенток в исследование явились - репродуктивный возраст, - верифицированный согласно алгоритма клинико-микробио-логической диагностики БВ (Кира Е Ф , 2001, Amsel R et al , 1983), информированное согласие на участие в исследовании

Критерии исключения из исследования - сочетание БВ с хламидиозом, уреап-лазмозом, микоплазмозом, кандидозом, ЦМВ (цитомегаловирус), - ВПГ (вирус простого герпеса) инфекцией, - послеабор гный и послеродовой период, - применение антибиотиков либо местнодействуюших препаратов в течение последних двух недель, пред шествующих настоящему обследованию

Следует отметить, чго наличие папилломавирусной инфекции (ПВИ) не рассматривалось нами как критерий исключения, поскольку вирус папилломы человека (ВПЧ) поражает только многослойный плоский эпителий, в частности, влагалища и шейки матки и не может вызвать эндомет рит (Минкина ГН и др , 2001, Роговская С И , 2003)

Для решения поставленных задач все пациентки были разделены на две группы Первую группу составили 68 женщин, у которых БВ был диагностирован впервые Во вторую группу вошли 65 пациенток с рецидивирующим БВ (четыре и более симптоматических эпизода в год (Остроумова М В Зуев В М , 2004, Abbot J , 1995, Mendling W, Seebacher С , 2003)

Для гистохимических и иммуноморфологических исследований эпителия влагалища и эндометрия контролем служили биоптаты слизистой оболочки влаг алища и тела матки от 15 соматически и гинекологически здоровых женщин репро туктивно-го возраста, обратившихся для обследования перед планированием беременности или контрацепции Эти женщины также дали информированное согласие на участие в исследовании

По характеру проводимого лечения все пациентки были разделены на 2 группы о.сновную и группу сравнения Основную группу составила 101 женщина Этим пациенткам наряду с общепринятым лечением БВ (Кира Е Ф , 2001) проводили терапию с учетом состояния эндометрия и слизистой оболочки влагалища согласно разработанной нами схеме В группу сравнения вошли 32 женщины, получавшие общепринятое лечение БВ

Эффективность терапии БВ оценивали через 6-8 дней (первое контрольное обследование), через 2 месяца (второе контрольное обследование), 6 и 12 месяцев после окончания лечения У ряда пациенток (45 человек) контрольное исследование проводили в течение 2-3 лет наблюдения Об эффективности терапии БВ судили по исчезновению клинических симптомов и лабораторных критериев Контрольное морфологическое изучение состояния слизистой оболочки влагалища и эндометрия проводили через 2 месяца после окончания лечения

Обследование всех пациенток проводили по единой схеме, включающей изучение паспортных данных, жалоб, анамнеза жизни и заболевания, общее клиническое и гинекологическое исследование, общепринятые лабораторные и специальные методы исследования Последние включали определение уровня кислотности влагалищной жидкости, комплекс методов лабораторной диагностики генитальных инфекций, цитологические, гистологические, гистохимические и иммуноморфологи-ческие методы, ультразвуковое исследование органов малого таза, тесты функциональной диагностики (ТФД), исследование уровня гипофизарных пептидов и стероидных гормонов в сыворотке крови

При клиническом исследовании пациенток особое внимание уделяли жалобам, особенностям менструальной функции, полового и гигиенического поведения, способам контрацепции, течению и исходам предшествующих беременностей, наличию в анамнезе воспалительных заболеваний женских половых органов, инфекций, передающихся половым путем (ИППП), БВ и методам их лечения

При проведении гинекологического исследования осматривали наружные половые органы для оценки их анатомических особенностей и исключения вульвита Перед бимануальным исследованием внутренних гениталий осматривали влагалище и шейку матки с помощью зеркал типа Куско, выполняли рН-метрию содержимого влагалища в области заднего свода с помощью тест-полосок (pHydrion, USA) с десятичной шкалой измерения от 4,3 до 6,1 Реакцию оценивали через 2-3 минуты и сравнивали с нрилаг аемыми образцами соответствия цвета и кислотности Исследование проводили до лечения и после лечения при контрольном обследовании

Во время гинекологического осмотра осуществляли также забор материала для проведения аминотеста с 10% раствором гидроокиси калия (Кира Е Ф , 2001), микробиологического и морфологического исследований

Микробиологические исследования проводили в микробиологическом центре МУЗ ГКБ № 6 (зав - кандидат медицинских наук, доцент Л И Бахарева) Идентификацию микроорганизмов осуществляли с использованием бактериоскопического, культурального, иммуноцитохимического метода, а также метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) Микробиологическое исследование материалов выполняли согласно рекомендациям МЗ РФ «О совершенствовании контроля за заболеваниями, передаваемыми половым путем» (Приказ № 286 от 07 12 1993 г)

На первом этапе проводили микробиологический скрининг, используя первичную микроскопию нативных и окрашенных по Граму и метиленовой синью мазков содержимого влагалища и цервикального канала, а также методы прямой имму-нофлюоресценции (ТТИФ) иПЦР для исключения ИГТПП в мазках-соскобах из цервикального канала Задачей этого этапа было исключение гонореи, трихомониаза, ЦМВ-, ВПГ- инфекции, хламидиоза, уреаплазмоза и микоплазмоза

Бактериоскопия всегда предшествовала культуральной диагностике, позволяла оценить степень микробной обсемененности материала и по морфологическим и тинкториальным свойствам определить принадлежность микроорганизмов ктем или иным видам грамположительной или грамотримательной микрофлоры Кроме того бактериоскопия давала возможность проанали кровать степень лейкоцитоза, функциональной активности гранулоцитов, выявить «ключевые клетки»

Микроскопическую характеристику биоценоза влагалища проводили согласно классификации Е Ф Кира (1995)

Бактериоскопическое исследование содержимого влагалища, цервикального канала выполняли у всех пациенток до лечения и при каждом контрольном обследовании после лечения

У всех женщин I, II и контрольной групп проводили бактериологическое исследование содержимого вла1 алища, цервикального канала и полости мат ки Материал из влагалища и цервикального канала забирали с помощью стерильно! о ватного тампона, пропитанного гемолизированной кровью При взятии материала из полости матки для предотвращения контаминации его микрофлорой цервикального канала испопьзовали приспособление, предложенное Т Г Кодкиной (1975) Содержимое полости матки отсасывали шприцем

Для выделения облигатных анаэробов использовали системы BBL Crystal фирмы "Becton Dicinson" (США) Материал забирали на фирменные тампоны, позволяющие добиться анаэробиоза с момента взятия до посева на питательные среды В лаборатории материал засевали на агар Шедлера с последующей инкубацией в "Газпаках" с соответствующим составом газовой смеси Идентификацию выделенного микроорганизма осуществляли с использованием компьютерной программы "Crystal electronic" Критерием определения этиологической значимости возбудителей, выявляемых в цер-викальном канале, служил диагностический титр х 10' КОЕ / мл (Дмитриев ГА, 2003), в полости матки - факт обнаружения тех или иных микроорганизмов

Поиск хламидий, микоплазм, уреаплазм, ВПГ 1 и И типов, ЦМВ проводили методами ПИФ и ГТЦР Материалом для исследования служили соскобы слизистой оболочки цервикального канала и полости матки у всех /кеншин до лечения При выявлении патологии шейки матки применяли метод ПЦР для верификации ВПЧ 16 и 18 типов в соскобе экзоцервикса

Простую и расширенную кольпоскопию проводили всем пациенткам после забора материала для микробиологического исследования по стандартной методике (ПрилепскаяВ Н , 1997) Данные кольпоскопического исследования интерпретировали согласно Международной кгтассификации кольпоскопических терминов принятой на VII Всемирном конгрессе по кольпоскопии в 1990 г в Риме Заключительным этапом данного исследования была прицельная биопсия измененных участков экзоцервикса

Комплексная оценка менструального цикла включала 1) тесты функциональной диагностики (ТФД) исследование базальной температуры тела, феномен "зрачка" по О А Голубевой, феномен "тягучести" шеечной слизи Клифта, кариопикноти-ческого индекса (Татарчук Т Ф , Гольский Я П , 2003), 2) морфологическую характеристику биоптатов эндометрия, полученных на 20-22-й день менструального цикла, 3) гормональный скрининг (у 30 женщин) количественное определение в сыворотке крови концентраций фолликулостимулирующего (ФСГ), лютейнизирующего (ЛГ) гормонов и пролактина (ПРЛ), прогестерона, эстрадиола, тестостерона, дегид-роэпиандростерона радиоиммунным методом, исследования выполнены в центре "Прогрессивные медицинские технологии", 4) тест на овуляцию

Для исключения патологии верхнего отдела репродуктивного тракта проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с помощью аппарата Aloka SSD-630 (Япония) в городском перинатальном центре (зав - кандидат медицинских наук А Ю Блинов)

Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии ЧелГМА (зав - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В Л Коваленко)

У всех женщин проводили морфологическое исследование эндометрия, полученного путем пайпель-биопсии с помощью Medscand Endorette ("Medscand Medical", Швеция) на 20-22-й день менструального цикла У пациенток I и II групп биопсию эндометрия проводили повторно через 2 месяца после лечения с целью морфологической верификации страдания и контроля за материальным субстратом выздоровления

Кроме того, у 30 женщин (по 15 больных I и II группы) и 15 - группы контроля изучены участки слизистой оболочки влагалища, которые были получены на 2022-й день менструального цикла путем щипковой биопсии в области верхней трети задней стенки влагалища под местным обезболиванием 2% раствором лидокаина (спрей) Через 2 месяца после лечения гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки влагалища проведено у 14 женщин с рецидивирующим БВ и у 15 -при клинико-лабораторном выздоровлении

У 59 пациенток (26 -1 группы и 33 - II группы) до лечения проведено гистологическое изучение биоптатов патологически измененных участков шейки матки

Гистологическое исследование материала осуществляли на основе алгоритмизации, обеспечивающей наиболее достоверную верификацию патологического процесса При изучении эндометрия пользовались унифицированным алгоритмом, составленным на основе алгоритма 1-го порядка, предложенного О К Хмельницким (1980), О К Хмельницким и А А Черемных (1984)

Для иммуногистохимического исследования тканевые образцы фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина в течение 18-24 часов, заливали в парафин по общепринятым стандартам Затем готовили гистологические срезы толщиной 5 мкм Срезы помещали на покрытые силаном предметные стекла ("DAKO", Дания) Срезы тщательно высушивали, депарафинировали, обезвоживали и отмывали в растворе трис-буфера при рН 7,2-7,4

Моноклональные (МКАТ) или поликлональные (ПКАТ) антитела, которые

мы использовали в исследовании, были предназначергы для работы с парафиновыми срезами Вариант обработки депарафинированных срезов выбирали в зависимости от вида с учетом инструкций фирмы-производителя

Для визуализации антигенреактивных клеток использовали тес (-систему "Novostain Universa! Detection Kit" ("Novocastra", Ветикобритания) После окончания инкубации с первичными антителами препараты тщательно отмывали, обрабатывали сначала вторичными биотинилированными, затем третичными стрептавиди-новыми антителами По окончании 30 минутной инкубации при температуре 37" и тщательной отмывки антигенреактивные клетки визуализировали с помощью 3,3-диаминобензидина тетрахлорида в буферном растворе Препараты докрашивали водным раствором гематоксилина в течение 30 секунд, а с целью получения подсинивающего эффекта обрабатывали в растворе 37мМ аммония После реде! идрата-ции в спиртах препараты осветляли в 2 объемах ксилола и заключали в ьанадский бальзам

При просмотре препаратов на светооптическом уровне антиген-позитивные клетки идентифицировали по их коричневому окрашиванию Препараты снимали на цифровую камеру при оптимальном увеличении на микроскопе «\xioplan 2 ("Carl Zeiss Jena", Германия)

Для оценки пролиферативной активности эпителиоцитов влагалища и эндометрия учитывали интенсивность экспрессии маркера Ki-67, который метит ядра клеток в G1 - G2 - и S-фазу митотического цикла Активность апоптоза в биоптатах слизистой оболочки влагалища и матки изучали с помощью иммуногистохимическо-го исследования экспрессии белков р53, СРР32 и CD95 Клетки воспалительного инфильтрата эндометрия иммунофенотипировали с использованием МКАТ к CD4-, CD8-, Ig А-, Ig М-и Ig G-антигенам

Для маркеров CD4, CD8, Ig A, Ig М и Ig G, Ki-67, F\S (CD95), р53 СРР32, а также рецепторов стероидных гормонов (эстрогены и прогестерон), в 10 полях зрения (площадь поля зрения при об 90 и ок 8 составляет 994,5 мкм2) подсчитывали количество клеток, дающих интенсивное связывание пероксидазы в 1 мм2 по F Savilahti (1972) Морфометрические исследования проводили с помощью объект-, окуляр-микрометра морфометрической сетки и методаточкосчетной объемометрии (Ташкэ К , 1980, Автандилов ГГ, 1990, 1999)

Кроме того, для объективной оценки интенсивности процессов клеточного обновления в эндометрии вычисляли индекс пролиферации (ИП - экспонирование клетками Ki-67 антигена), индекс апоптоза (ИА - экспонирование клетками СРР32-антигена), индекс метки (ИМ) р53 и CD95 как процентное отношение числа иммуно-гистохимически-позитивных эпителиоцитов к общему числу подсчитанных эпителиальных клеток Обычно просматривали от 100 до 300 эпителиоцитов

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли па микроскопе Axioplan 2 ("Carl Zeiss Jena", Германия) с использованием цифровой фотокамеры ("Carl Zeiss Jena", Германия)

Для статистической обработки материала применялись методы вариационного анализа (определение средней арифметической, ее стандартной ошибки среднего квадратического отклонения, оценкараспрецеления величин), корреляционного ана-

лиза (определение коэффициента линейной и нелинейной корреляции, тетрахоричес-кого и полихорического показателей связи), регрессионного анализа Для анализа достоверности различий между группами использовался наиболее распространенный тип статистического вывода - доказательство того, что найденные различия между двумя выборками неслучайны, и. следовательно, отражают действительные различия между двумя генеральными совокупностями Пороговая величина вероятности ошибки устанавливалась традиционно на уровне равном 0,05

Достоверность различий величин в группах по изучаемым факторам оценивали по критериям Стьюдента (различие средних) и Фишера (различие дисперсий), критерию согласия Пирсона, с использованием точного метода Фишера и линейного дискриминантного анализа Для расчета достоверности различий в малых группах применялись непараметрические критерии (Ван-дер-Верден Б J1, 1960) При статистической оценке результатов учитывались рекомендации, изложенные в соответствующих руководствах (Сепетлиев Д 1968, Шевченко ИТ и др , 1970, Мерков А М , Поляков М Е , 1974, Урбах В Ю , 1975, Гланц С , 1999)

Расчеты выполнены с помощью персонального компьютера с использованием программы "Биостатистика" и статистического пакета "Microsoft Excel-97" для операционной системы "Windows-98"

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами составлен медико-социальный портрет и изучено состояние репродуктивного здоровья женщин, страдающих БВ Пациентки с БВ находились в репродуктивном периоде жизни, имели, преимущественно, среднее или среднее специальное образование Среди работающих женщин преобладали служащие Обращает на себя внимание раннее начало половой жизни, смена нескольких половых партнеров, высокая частота сексуальной жизни вне брака и орогенитальных контактов, пренебрежение средствами контрацепции, использование влагалищных тампонов во время менструации с редкой их сменой, частое прерывание беременности путем искусственного аборта в обеих группах Эти экзогенные факторы могут быть расценены как способствующие нарушению состава микроценоза влагалища и развития БВ

Следует особо отметить, что если при первичном БВ, по нашим данным, ИППП в анамнезе были у 39,7% женщин, то при рецидивирующем - у 100%, причем во II ipynne наиболее часто встречались хламидиоз и вирусная генитальная инфекция Э| и пациешки част и длтельно получали различные антибактериальные препараты, что также может способствовать нарушению вагинального биотопа

У всех женщин БВ сочетался с разнообразной патологией репродуктивной системы Так, у трети больных с первичным БВ и у половины пациенток с рецидивирующим БВ зарегистрированы фоновые и предраковые заболевания шейки матки, преимущественно ХЦ, осложненная эктопия шейки матки, а также ЦИН, что согласуется с данными других авторов (Насырова С Ф и др , 2002, Чигринец О В , 2004) В современной литературе имеются лишь немногочисленные исследования, касающиеся вопроса о влиянии БВ на состояние верхних отделов репродуктивного ipaKia (Белобородое СМ и др , 2001, Мальцева ЛИ и др , 2003, Hillier S L et al, 1996) По нашим данным, особого внимания заслуживает тот факт, что у 100%паци-

енток диагностирован ХЭ, с которым, вероятно, ассоциирован синдром потери плода (у каждой пятой пациентки в обеих группах) Хронический сальпинг оофорит обнаруживав также с высокой частотой (10,9% в I группе и 52,3% - во II группе) У женщин с рецидивирующим БВ бесплодие отмечалось почти в три раза чаще, чем у больных I группы (у 33,8% и у 13,2% соответственно)

По данным литературы (Коршунов ВМ и др , 1999, Кира Р Ф , 2001, Куд-рявцеваЛВ , 2001, Байрамова ГР,2001), эндогенные факторы развшияБВ включают гормональные изменения в переходных периодах жизни женщины, при патологии беременности, после родов, абортов (гормональный стресс), патологические сдвиги в системе местного иммунитета, нарушения менструального цикла по типу олигоменореи По нашим данным, каждая четвертая женщина с первичным БВ имела нарушение функционального состояния репродуктивной системы Следует отметить, что во П группе такие нарушения встречались в 1 5 раза реже Так, ановуля-торная дисфункция яичников зарегистрирована у 23,5% женщин в I группе и у 16,9% - во II, кроме того, у 4,4% пациенток I группы выявлена гиперпролактине-мия Что касается "гормонального стресса", то необходимо отметить частое прерывание беременности путем искусственного аборта в обеих группах

Таким образом, БВ - это не сугубо местный патологический процесс, протекающий изолированно БВ приводит к расстройству репродуктивного здоровья, нарушая благополучие и женщины, и супружеской пары в целом Особенно это относится к рецидивирующему БВ

В соответствии с поставленными задачами, для выяснения возможных причин рецидивирования БВ нами проведено структурное изучение состояния слизистой оболочки влагалища у 30 пациенток с БВ и 15 женщин группы контроля

При э~ом ни у одной из пациенток с БВ не были обнаружены струкгурные изменения, характерные для воспалительной реакции Огмечены атрофические поражения эпителия влагалища с десквамацией эпглелиоцитов Количество слоев эпителиальных клеток уменьшалось до 7 8 при первичном БВ и 5 6 при рецидивирующем варианте синдрома Отмечено снижение интенсивности ШИК-реакции вплоть до полного исчезновения гликогена из поверхностных эпителиоцитов вагины

Результаты сравнительного изучения процессов клеточного обновления и экспрессии рецепторов стероидных гормонов структурами эпителия влага тища при первичном и рецидивирующем БВ показали снижение интенсивное! и пролифера-тивной активности эпителиальных структур слизистой оболочки вла1 алища, нарастание уровня генетически детерминированной клеточной гибели, а также снижение экспрессии рецепторов стероидных гормонов, особенно эстрогенов При первичном БВ выявлено снижение индекса пролиферации в 2,3 раза относительно нормы, а индекс апсптоза (СРР32) и индекс метки (р53 и СВ95), напротив, возросли, соответственно, в 2,4, 2,1 и 2,5 раза по сравнению с контрольными показателями При рецидивирующем варианте синдрома наблюдалось вдльнейшее угнетение процессов пролиферации эпителиоцитов влагалища, усиление интенсивности апоптоза и, как следствие этого, прогрессирующее снижение представительства рецепторов к эстрогенам и прогестерону

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что патогномоничными из-

менениями слизистой оболочки влагалища при БВ являются атрофические процессы, связанные прежде всего, с интенсификацией запрограммированной клеточной гибели и угнетением пролиферативной активности эпителиоцитов, характеризующиеся уменьшением количества слоев в многослойном плоском эпителии и потерей клетками гликогена вплоть до ею полного исчезновения из клеток покровного пласта Полагаем, что последнее обстоятельство может способствовать снижению титра лактобактерий и, как следствие, нарушению процессов образования перекиси водорода и молочной кислоты, обеспечивающих бактерицидность вагинальной жидкости

Углубленным морфологическим и морфометрическим исследованием биопта-гов эндометрия у больных с БВ установлено, что у всех женщин имеются структурные изменения эндометрия, характерные для ХЭ с различной степенью активности воспалительного процесса Причем при рецидивирующем БВ мы, как правило, отмечали воспаление слизистой оболочки матки высокой степени активности, а при первичном варианте этого клинического синдрома - ХЭ минимальной и, реже -умеренной степени активности Следует отметить, что комплексное микробиологическое исследование материала из полости матки выявило наличие различных обли-гатно анаэробных и факультативно анаэробных микроорганизмов у 96,2% пациенток с первичным БВ и у всех женщин - с рецидивирующим БВ

Типовыми морфологическими компонентами ХЭ при БВ были значительные дистрофические изменения покровных эпителиоцитов и клеток желез, различно выраженная полиморфно-клеточная инфильтрация слизистой оболочки матки, а также фибробластическая перестройка стромы и сосудов

Дистрофические изменения поверхностных эпителиоцитов эндометрия обнаружены у 66,2% женщин с первичным БВ и у 90,8% пациенток с рецидивирующим вариантом БВ

Различно выраженная лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация стромы слизистой оболочки матки выявлена во всех наблюдениях обеих групп При этом в образцах слизистой оболочки матки 58,5% больных ГГ группы обнаруживались диффузно расположенные лимфоциты иногда с формированием очаговых скоплений вплоть до лимфоидных фолликулов без герминативных центров

В биоптатах эндометрия 79,4% пациенток с первичным БВ обнаруживались единичные диффузно рассеянные плазматические клетки, реже - мелкие очаговые скопления плазмоцитов в строме слизистой оболочки матки При рецидивирующем БВ, напротив, в биоптатах слизистой оболочки матки чаще (83,1%) наряду с диффузно расположенными в строме плазматическими клетками выявляли их очаговые скопления

Клетки стромы эндометрия претерпевали фибробластическую трансформацию в абсолютном большинстве наблюдений обеих групп Чаще фибробласты формировали крупные поля Кроме того, закономерно в строме слизистой оболочки матки обнаруживали мелкие и крупные фуксинофильные поля фиброза

Морфометрические исследования показали, что объемная плотность покровного эпителия эндометрия при первичном БВ была достоверно ниже норматива, а высота эпителиального пласта - несколько меньше уровня контрольного параметра

(Р>0,05) При рецидивирующем БВ объемная плотность покровных эпителиоцитов продолжала снижаться, достоверно отличаясь от одноименного показателя при первичном БВ, а их высота была ниже значений контроля (Р^0,05) и наблюдений I группы (Р>0,05)

При первичном БВ объемная плотность реснитчатых клеток незначительно снизилась по отношению к контротьным показателям, а безреснитчатьгх эпителиоцитов - существенно уменьшилась При рецидивирующем БВ отмечено дальнейшее падение уроьня реснитчатых клеток Количество безреснитчатых эпителиоцитов, хотя и было меньшим, чем в норме, но практически не отличалось от аналогичного показателя у пациенток I группы

При БВ наблюдалось снижение относительного объема желез слизистой оболочки матки (в 1 1 раза при первичном варианте синдрома в 1,4 раза - при рецидивирующем варианте), в то время как объемная плотность сосудов микроциркуля-торного русла эндометрия превышала показатели нормы соотвественно в 1,02 и 1,2 раза Следует отметить, что эти показатели достоверно отличались от контрольных лишь при рецидивирующем БВ

Относительный объем соединительной ткани слизистой оболочки матки при первичном БВ был в 1,8 раза выше нормального уровня, а при рецидивирующем БВ - в 2,3 раза выше

Клеточная плотность инфильтрата в строме эндометрия при БВ в обеих группах наблюдений достоверно превышала контрольный показатель Следует отметить, что при рецидивирующем варианте БВ клеточная плот ность инфильтрата была выше одноименного параметра при первичном БВ (Р<0,05)

Анализ представительства основных групп лимфоидных клеток в эндометрии при БВ показал наличие значительной тканевой лимфопении в слизистой оболочке матки Количество лимфоцитов в 1 мм2 в 1,2 раза при первичном БВ и в 1,3 раза при рецидивирующем варианте синдрома было ниже контрольного уровня (Р-"0,05) СВ4-клеток при первичном и рецидивирующем БВ было соответственно в 1,3 и 1,4 раза меньше чем в норме (Р-^0,05), а С08-лимфоцитов - в 1,3 и 1,5 раза больше нормальных значений (Р<0,05) Это обусловило понижение уровня иммунорегуля-торного индекса (С04/С08) от 1.8 в 1 группе наблюдений до 1,6 во 2 группе при контрольном показателе 3,2

В обеих группах практически вдвое меньше стал абсолютный показатель А-продуцирующих лимфоцитов в 1 мм2 При этом количество клеток в эндометрии, синтезирующих в, при первичном БВ увеличилось в 1,2 раза, однако при рецидивирующей форме синдрома не достигало контрольного уровня (было меньше в 1,3 раза, Р<0,05) Численность 1§М-вырабатывающих клеток лишь в биоптатах эндометрия пациенток 1 группы достоверно превышала нормальный показатель, но при рецидивирующем варианте БВ существенно не изменилась относительно контроля Установлено повышение уровня макрофагов в 1 мм1 относительно одноименного норматива при первичном БВ - в 1,4 раза, при рецидивирующем - в 1,7 раза (Р<0,05) Кроме того, обнаружено значительное увеличение количества фибробла-стов, которое превышало показатель нормы более, чем в 2,6 раза

Количество нейтрофильных гранулоцитов в воспалительном инфильтрате также

превышало контрольный параметр, что свидетельствовало о преобладающей высокой степени активности воспалительного процесса в слизистой оболочке матки при БВ, особенно при рецидивирующем варианте этого клинического синдрома

При проведении сравнительного изучения процессов клеточного обновления и экспрессии рецепторов стероидных гормонов эпителиоцитами слизистой оболочки матки при первичном и рецидивирующем БВ выявлено выраженное нарастание интенсивности апоптоза, менее значительный рост пролиферативной активности эпителиальных структур слизистой оболочки матки, что согласуется с результатами нашего морфометрического и стереометрического исследования эндометрия

В биоптатах эндометрия пациенток I группы зафиксировано некоторое повышение индекса пролиферации (в 1,5 раза относительно нормы), индексы апоптоза (СРР32-ан гиг ена) и индекс метки (р53 и С095) значительно возросли по сравнению с контрольными показателями (соответственно, в 2,5, 2,3 и 2,8 раза) При рецидивирующем БВ отмечено недостоверное относительно I группы усиление процессов пролиферации гландулоцитов эндометрия и дальнейшее значительное повышение интенсивности апоптоза Мы наблюдали усиление экспрессии эстрогеновых рецепторов и в меньшей степени рецепторов к прогестерону, что зачастую сопровождалось запаздыванием секреторных изменений в слизистой оболочке матки

Таким образом, наши материалы свидетельствуют о том, что характерными структурными изменениями для ХЭ при БВ являются интенсивные процессы запрограммированной клеточной гибели гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их слабой пролиферативной активности Это, вероятно, является основной составляющей общего вектора процессов клеточного обновления и их направленности в сторону атрофии слизистой оболочки матки при БВ Поскольку повышение уровня эстрогенов считается индуктором апоптоза, выявленная локальная гиперэ-строгения в эндометрии согласуется с повышением интенсивности процессов гене-I ически детерминированной смерти эпителиоцитов слизистой оболочки матки Полагаем, что это является причиной формирования синдрома потери плода

Состояние эпителия влагалища и ХЭ с персистенцией БВ-ассоциированных микроорганизмов в слизистой оболочке матки могут провоцировать клинико-мик-робиологический рецидив БВ В связи с этим необходимо устранение этих факторов для оптимизации терапии БВ

Выявленные изменения слизистой оболочки влагалища и матки обусловили необходимость включения в традиционную двухэтапную схему лечения БВ (Кира Р Ф , 2001) комплекса мер по санации эндометрия и восстановлению вагинальных эпителиально-стромальных взаимоотношений

В условиях хронического воспаления при наличии фиброза стромы слизистой оболочки матки с целью санации эндометрия мы рекомендовали предложенный и разработанный на кафедре акушерства и гинекологии № 1 ЧелГМА (Казачкова Э А , 1984, Медведев Б И и др , 1986) способ введения лекарственных препаратов в слизистую оболочку матки при лечении ХЭ и сальпингитов С помощью данного способа мы вводили внутриорганно антибиотики с антианаэробным спектром действия - линкомицин или клиндамицин для эрадикации персистирующих в эндометрии БВ-ассоциированных микроорганизмов В связи с тем, что сосудистая система

матки и придатков широко анастомозирует, введение антибиотиков в слизистую оболочку матки оказывает санирующий эффект и на трубы, и на яичники

Для восстановления эпителиально-стромальных взаимоотношений в слизистой оболочке влагалища при БВ препаратом выбора стал "Деринат", который оказывает иммуномодулируюшее действие на клеточном и гуморальном уровнях, стимулирует функциональную активность макрофагов, запускает каскадный процесс выделения цитокинов, активизирует противомикробный, противовирусный, противогрибковый иммунитет стимулирует репаративные, регенераторные процессы, обладает противовоспалительным действием и анальгезируюшим эффектом (Справочник Видаль - M , 2004, 2005) Молекулы препарата посредством пиноцитоза проникают внутрь клетки

Важной фармакокинетической особенностью нуклеотид-содержащих низкомолекулярных веществ, к которым относится и препарат "Деринат", является их способность накапливаться в клетках, находящихся в экстремальных метаболических условиях Это свойство позволяет существенно повысить эффективность антибактериальной терапии (Коваленко Е В , 1998)

В гинекологии "Деринат" известен как иммунорегулятор способный устранять иммунопатологические реакции в эндометрии (Казачкова Э А , 2000), корригировать дистрофические и дисрегенераторные процессы в экзо- и эндоцервиксе при ХЦ (Чигринец О В , 2004) в слизистой оболочке матки при ХЭ, восстанавливать бактерицидные свойства маточной слизи и ликвидировать условия для персистен-ции микроорганизмов (Казачкова Э А , 2000, Казачкова Э А , Казачков Е Л , 2001 ) В результате слепого клинического испытания по характеру проводимого лечения все пациентки были разделены на две группы основную и группу сравнения Основную группу составила 101 женщина, в нее вошли 52 пациентки с первичным БВ и 49 - с рецидивирующим БВ Этим женщинам наряду с общепринятым лечением БВ (Кира Е Ф , 2001, Прилепская В H , Байрамова ГП , 2002) проводили терапию с учетом состояния эндометрия и слизистой оболочки влагалища согласно разработанной нами схеме Последняя включала 1) санацию влагалища и шейки матки 1% раствором молочной кислоты, ежедневно 1 раз в день, 10 процедур на курс, 2) внутриорганное введение линкомицина 0,6 г или клиндамицина 0,6 г ежедневно однократно, 7 процедур на курс, 3) эндовагинальные тампоны с 0,25% раствором препарата "Деринат" (5 мл) Fia 2 часа ежедневно, однокрагно, 10 процедур, 4) метро-нидазол 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней, 5) дифлюкан 150 мг энтерально дважды на 5-й и 10-й день лечения, 6) психотерапию, 7) коррекцию функциональных нарушений репродуктивной системы, 8) эубиотики - жидкий концентрат бифидобактерий энтерально по 5 мл в день в течение 10 дней, 9) половой покой, 10) обследование и санацию полового партнера

32 пациентки группы сравнения получали аналогичную терапию за исключением внутриорганного введения антибиотиков и эндовагинальных аппликаций 0,25% раствора препарата "Деринат" В состав группы сравнения вошли 16 пациенток с первичным ЬВ и 16 - с рецидивирующим БВ

Анализ результатов первого контрольного обследования показал, что в основной группе наблюдений через 6-8 дней после лечения по предложенной нами

схеме у 95% пациенток исчезли клинические и лабораторные признаки БВ, и наступило излечение Улучшение состояния зарегистрировано у 5% женщин При этом отсутствовали лабораторные критерии БВ, однако сохранились йекоторые жалобы - повышенное количество влагалищных выделений без запаха Среди этих пяти женщин четверо страдали рецидивирующим БВ Отсутствие эффекта'от лечения в основной фуппе мы не наблюдали ни в одном случае

В группе сравнения излечение отмечено у 78,1% пациенток, улучшение - у 12,5%, а отсутствие эффекта от проведенного лечения - у 9,4% (из них 57,1% больных страдали рецидивирующим БВ)

При анализе результатов II контрольного обследования оказалось, что через 2 месяца после проведения разработанной нами терапии в основной группе наблюдений клинические и лабораторные признаки БВ не обнаруживались у 94,1%, то есть у этих женщин констатировано излечение У 5,9% пациенток (у 2 - с первичным БВ, у 4 - с рецидивирующим вариантом синдрома) отмечено улучшение, когда сохранялись жалобы на повышенное количество выделений из влагалища без запаха, а лабораторные критерии БВ отсутствовали Отсутствие эффекта через 2 месяца после окончания лечения в основной группе нами не зарегистрировано

В группе сравнения излечение отмечено у 56,3% женщин, а отсутствие эффекта от проведенного лечения - у 43,7% (из них 57,1 %больных страдали рецидивирующим БВ)

При контрольном бактериологическом исследовании содержимого влагалища у 71,5% излеченных больных основной группы и у 66,7% излеченных группы сравнения были выявлены лактобактерии и бифидобактерии из разведения 104КОЕ/мл Что касается остальных условно-патогенных анаэробных и аэробных микроорганизмов, обнаруживаемых во влагалище и цервикальном канале, то они выявлялись в недиагностических титрах

Проводимое лечение в ряде случаев оказалось эффективным при патологии шейки матки Так, эффективность терапии ХЦ в основной группе составила 90,3%, в группе сравнения - 10% Эффективность терапии осложненной эктопии цилиндрического эпителия в основной группе составила 56%, в группе сравнения эффекта от лечения че было Лейкоплакия не была излечена ни в той, ни в другой группе пациенток Что касается атипичной зоны трансформации, то она не выявлялась после лечения у 80% женщин основной группы, в то время как в группе сравнения сохранилась в 100%

Наши материалы по изучению слизистой оболочки влагалища свидетельствуют о полной нормализации процессов клеточного обновления и гормональной рецепции к эстрогенам и прогестерону у излеченных пациенток основной группы, получавших лечение по разработанной нами схеме В группе сравнения у излеченных женщин продолжали регистрироваться легкие атрофические изменения эпителия влагалища с уменьшением количества слоев покровных клеток и снижением содержания в них гликогена Несмотря на отсутствие клинико-лабораторных симптомов БВ, показатели уровня апоптоза, клеточной пролиферации и гормональной рецепции у этой группы женщин напоминали одноименные параметры при первичном варианте синдрома до лечения У пациенток с отсутствием эффекта от лечения

все исследуемые показатели не отличались от таковых при развернутой клинической картине БВ, особенно в группе больных с рецидивирующей формой страдания При этом выявляли выраженные атрофические процессы в эпителии влагалища, связанные с интенсификацией апоптоза и угнетением пролиферативной активности камбиальных эпителиоцитов с исчезновением гликогена из их цитоплазмы Это может способствовать снижению титра лактобактерий с нарушением процессов образования перекиси водорода, молочной кислоты и угнетением бактерицидной активности влагалищной жидкости

В то же время нормализация вагинальных эпителиально-стромальных взаимоотношений в основной группе под действием препарата" Деринат" восстанавливает собственные защитные свойства слизистой оболочки влагалища и нормальный вагинальный биоценоз, что позволяет значительно снизить частоту рецидивов БВ

Через 2 месяца после лечения в биоптатах эндометрия у пациенток основной группы морфологические признаки ХЭ отсзтствовали У излеченных женщин группы сравнения в тканевых фрагментах слизистой оболочки матки продолжали выявляться изменения, характерные для ХЭ вне обострения или минимальной активности воспалительного процесса, хотя клинико-лабораторные симптомы БВ и ХЭ не регистрировались Следует отметить, что при отсутствии эффекта от проведенной терапии через 2 месяца морфологическая картина эндометрия оставалась стабильной и соответствовала ХЭ умеренной либо высокой степени активности

Изучение динамики результатов морфометрического и стереометрического исследования биоптатов эндометрия взятых через 2 месяца у пролеченных женщин, показало, что у излеченных пациенток основной группы и группы сравнения с первичным БВ после проведенной терапии произошла практически полная нормализация морфометрических и стереометрических показателей слизистой оболочки матки

При рецидивирующем БВ некоторые показатели в основной группе биоптатов отличались от контрольных Так, в этой группе после лечения отмечено достоверно меньшее содержание реснитчатых эпителиоцигов и уменьшение относительного объема желез, а также увеличение объемной плотности межклеточных пространств, относительного отъема соединительной ткани и поверхностной плотности капилляров (Р<0,05)

В биоптатах женщин группы сравнения после излечения рецидивирующего БВ ш мечены более глубокие морфометрические и стереометрические изменения в эндометрии е виде достоверного уменьшения объемной и поверхностной плотности покровного эпителия, снижения объемной плотности реснитчатых, безреснитчатых эпителиоцитов, маточных желез, увеличения объемной плотности межклеточных пространств, относительного объема соединительной ткани и поверхностной плотности капилляров, что обусловило уменьшение значения отношения высоты эпителиального пласта к объемной плотности капилляров слизистой оболочки матки (Р<0,05) Нами проанализированы результаты сравнительной динамики показателей процессов клеточного обновления и экспрессии стероидных гормонов в эндометрии у излеченных женщин и пациенток с отсутствием эффекта от лечения БВ В эндометрии излеченных пациенток основной группы показатели запрограммированной кле-

точной гибели, пролиферации эпителия и экспрессии рецепторов к стероидным гормонам практически не отличались от аналогичных значений женщин контрольной группы

У излеченных женщин группы сравнения отмечалось некоторое нарастание интенсивности апошоза, легкое усиление пролиферативной активности эпителиальных структур слизистой оболочки матки, а также усиление экспрессии эстрогено-вых рецепторов и в меньшей С1епени рецепторов к прогестерону Следует отметить, что в наибольшей степени после лечения отличались от контрольных показатели клеточного обновления у пациенток с рецидивирующим БВ

При отсутствии эффекта от лечения показатели клеточного обновления и рецепции стероидных гормонов, в основном, соответствовали одноименным показателям при первичном и рецидивирующем БВ до лечения Отмечено достоверное усиление процессов пролиферации гландулоцитов эндометрия, более значительное повышение интенсивности апоптоза и возрастание представительства рецепторов к стероидным гормонам, в большей степени к эстрогенам

Нашим исследованием установлено, что у излеченных пациенток основной группы, получавших разработанную нами терапию, регистрируется полная нормализация процессов клеточного обновления и рецепции к эстрогенам и прогестерону У излеченных женщин группы сравнения показатели уровня генетически детерминированной смерт и кле! ок, клеточной пролиферации и гормональной рецепции были схожими с одноименными значениями при нелеченном первичном БВ Обращает на себя внимание тот факт, что при отсутствии клинико-лабораторных симптомов БВ и ХЭ у этих больных иногда обнаруживались структурные изменения в эндометрии, характерные дтя ХЭ вне обострения или минимальной акт ивности воспалительного процесса

При 0!су1ствии эффекта от лечения все исследуемые показатели у пациенток не отличались от таковых при развернутой клинической картине страдания Установлено, что в биопгагах слизистой оболочки матки пациенток этой подгруппы характерными структурными изменениями являются интенсивные процессы апоптоза на фоне слабого повышения их пролиферативной активности Представительство экспрессируемых рецепторов к эстрогенам превалирует над прогес!ероновыми рецепторами, обусловливая формирование локальной гиперэстрогении в слизистой оболочке матки, что стимулирует повышение интенсивности процессов генетически детерминированной смерти эпителиоцитов эндометрия Это характеризует общую направленность процессов клеточного обновления в эндометрии при БВ в сторону атрофии слизистой оболочки матки

После проведения II контрольного обследования все женщины группы сравнения с отсутствием эффекта or лечения (рецидив БВ) были пролечены по предложенной нами схеме с положительным эффектом

Контрольное обследование через 6 месяцев показало наличие рецидива БВ у 2 (2%) пациенток основной группы, который зарегистрирован после искусственного аборта Что касается излеченных 18 пациенток группы сравнения, то в течение полугода рецидив синдрома отмечен у 8 (44,4%) женщин

Через 12 месяцев удалось обследовать 45 пациенток основной группы, среди

которых было 23 женщины с синдромом потери плода, ассоциированным с БВ Рецидивов БВ у этого контингента женщин выявлено не было У пациенток с синдромов потери плода наступила очередная беременность, закончившаяся в последующем своевременными родами У 5 (50%) пациенток из 10 излеченных женщин группы сравнения через 12 месяцев зафиксирован рецидив БВ

Таким образом, разработанная схема терапии БВ, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, учитывающая состояние слизистых оболочек влагалища и матки, позволяет существенно улучшить результаты лечения и снизить частоту рецидивов этого клинического синдрома

ВЫВОДЫ

1 К особенностям нарушения репродуктивного здоровья, ассоциированным с первичным и рецидивирующим бактериальным вагинозом, относятся наличие хронического эндометрита (100%), хронического сальпингоофорита (30,9% и 52,3% соотвественно), фоновых и предраковых заболеваний шейки матки (38 2% и 50,8%), синдрома потери плода (22,1 % и 23,1 %), бесплодия (13,2% и 33,8%)

2 Патогномоничными изменениями слизистой оболочки влагалища при бактериальном Е1агинозе являются атрофические процессы, связанные с интенсификацией апоптоза и угнетением пролиферативной активности эпителиоцитов Это характеризуется уменьшением количества слоев в многослойном плоском эпителии влагалища и потерей клетками гликогена вплоть до его полного исчезновения

3 Морфологическими компонентами хронического эндометрита при бактериальном вагинозеявляются значительные дистрофические изменения покровных эпителиоцитов и клеток желез, различно выраженная полиморфно-клеточная инфильтрация слизистой оболочки матки с явлениями тканевой лимфопении, а также фибробластическая перестройка стромы и сосудов со снижением объемной плотности покровнсго эпителия эндометрия, относительного объема желез и повышением уровня относительного объема соединительной ткани

4 Характерными структурными изменениями для хронического эндометрита при бактериальном вагинозе являются интенсивные процессы запрограммированной гибели клеток эпителия слизистой оболочки магки на фоне их слабой пролиферативной активности, что обусловливав! атрофию эндометрия и может явит ься причиной формирования синдрома потери плода

5 Схема лечения бактериального ва1 иноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, должна включать комплекс мер по эра-дикации микроорганизмов, характерных для бактериального вагиноза, и восстановлению процессов клеточного обновления в нижних и верхних отделах половых путей женщины

6 Разработанная схема лечения больных бактериальным вагинозом, ассоциированным с>роническими воспалительными заболеваниями матки, учитывающая состояние слизистых оболочек влагалища и магки, является эффективной и патогенетически обоснованной, поскольку позволяет значительно снизи гь частоту рецидивов (до 2% через 6 месяцев)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При выявлении бактериального вагиноза должны быть обследованы и санированы все отделы репродуктивного тракта женщины, включая шейку матки и эндометрий, для эффективной коррекции воспалительных изменений и нарушений процессов клеточного обновления в этих отделах половых путей

2 Схема лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, должна включать 1) санацию влагалища и шейки матки 1% раствором молочной кислоты, ежедневно 1 раз вдень, 10 процедур на курс, 2) внутриорганное введение линкомицина 0,6 г или клиндамицина 0,6 г ежедневно однократно, 7 процедур на курс, 3) эндовагинальные тампоны с 0,25% раствором препарата "Деринат" (5 мл) на 2 часа ежедневно, однократно, 10 процедур, 4) метронидазол 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней, 5) дифлю-кан 150 мг энгерально дважды на 5-й и 10-й день лечения, 6) психотерапию, 7) коррекцию функциональных нарушений репродуктивной системы, 8) эубиотики -жидкий концентрат бифидобактерий энтерально по 5 мл в день в течение 10 дней, 9) половой покой, 10) обследование и санацию полового партнера

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВШНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Медведев Б И Нормальная микрофлора женских половых органов и программа микробиологического обследования при инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваниях / Б И Медведев, Э А Казачкова, F Е Воропаева учебно-методическое пособие - Челябинск, 2001 - 11 с

2 Воропаева Е Е Бактериальный вагиноз и репродуктивное здоровье женщин/ЕЕ Воропаева//Сб материалов 1 Всерос университетской науч-практ конф молодых ученых и студентов по медицине -Тула, 2002 - С 36-37

3 Медведев Б И Состояние эндометрия у больных бактериальным вагино-зом / Б И Медведев, Э А Казачкова Э А , Е Л Казачков, Е Е Воропаева, Г В Сычугов, Л С Ищенко // "Охрана здоровья матери и ребенка-2002" материалы 4-го Российского форума - М , 2002 - С 239-240

4 Воропаева Е С Бактериальный вагиноз терапевтический аспект проблемы /ЕЕ Воропаева // Актуальные проблемы практической медицины материалы науч-практ конф - Челябинск 2002 - С 254-255

5 Медведев Б И Структурно-функциональная характеристика эндометрия при бактериальном вагинозе / Б И Медведев, Казачкова Э А , Е Л Казачков, Е Е Воропаева, Л С Ищенко // Актуальные проблемы практической медицины материалы науч -практ конф - Челябинск, 2002 - С 263-264

6 Медведев Б И Пути оптимизации терапии бактериального вагиноза / Б И Медведев, Е Е Воропаева, Э А Казачкова, Е Л Казачков // "Мать и дитя" материалы IV Российского форума - М , 2002 - Ч 2 - С 257-258

7 Медведев Б И Значение бактериального вагиноза при привычной потере беременности / Б И Медведев, Э А Казачкова, Л Ф Зайнетдинова, Е Е Воропаева, Е Л Казачков // "Мать и дитя" материалы IV Российского форума - М , 2002 -42 - С 259

8 Казачков Е Л Система местной защиты репродую ивног о тракта женщин и роль ее нарушений в генезе воспалительных заболеваний матки и придатков /ЕЛ Казачков, Б И Медведев, Э А Казачкова, Е F Воропаева учебно-методическое пособие - Челябинск, 2002 - 16 с

9 Воропаева F Е Состояние репродуктивного здоровья женщин с бактериальным вагинозом / Е F Воропаева // Инфекционно-воспалительные заболевания в < акушерско-гинекологической практике сб науч тр - Челябинск, 2003 - С 99105

10 Медведев Б И Сравнительная оценка эффективности терапии батериаль-ного вагиноча / Б И Медведев, Е Е Воропаева, Э А Казачкова, Е Л Казачков // Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний материалы Междунар конгр - М , 2003 - С 75

11 Воропаева Е Е Патоморфология эндометрия при бактериальном вагино-зе / Е Е Воропаева, Е Л Казачков, Б И Медведев, Э А Казачкова, ГВ Сычугов// "Охрана здоровья матери и ребенка-2003" материалы 5-го Российского форума М , 2003 - С 52-53

12 Воропаева Е Е Кпинико-морфологические основы оптимизации терапии бактериального вагиноза /ЕЕ Воропаева // Современные проблемы теоретической и практической медицины материалы V Междунар конф молодых ученых-медиков стран СНГ - Алматы, 2003 - С 84-85

13 Медведев Б И Рецидивирующий бактериальный вагиноз клинико-мор-фологические основы оптимизации лечения / Б И Медведев, Е Е Воропаева, Э А Казачкова, Е Л Казачков // Актуальные проблемы медицинской на>ки и практического здравоохранения тр науч-пракг конф - Трехгорный 2003 -С 84-85

14 Казачкова Э А Бактериальный вагиноз и папилломавирусная инфекция современные принципы диагностики и лечения / Э А Казачкова, Е Е Воропаева, ЕЛ Казачков // Актуальные вопросы дерматовенерологии науч-практ конф дерматовенерологов - Челябинск, 2003 -С 43-50

15 Медведев Б И Терапия рецидивирующего бактериального вагиноза с учетом состояния эндометрия и слизистой оболочки вла! алиша / Б И Медведев, Е Е Воропаева // Генитальные инфекции и патология шейки матки Российский конгр - М , 2004 - С 61

На правах рукописи

ВОРОПАЕВА

ЕКАТЕРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МАТКИ

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск 2005

Отпечатано в издательстве «Челябинская государственная медицинская

академия». Лицензия № 01906 Подписано к печати 25 03 05 г. Объем 1 п.л Формат64х84 Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

Ii- 6 840

РНБ Русский фонд

2006-4 4787

!

1

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Инфекционные заболевания нижнего отдела репродуктивного тракта женщин являются чрезвычайно актуальной проблемой. Одним из наиболее распространенных видов инфекционной патологии женских половых органов считается бактериальный вагиноз (БВ), который регистрируется в общей популяции в 19,2-24% наблюдений, а в гинекологической клинике - в 15-86,8% (Муравьева В.В., 1997; Кира Е.Ф., 2000; Байрамова Г.Р., 2001).

БВ - инфекционный невоспалительный синдром, связанный с дисбиозом влагалищного биотопа и характеризующийся чрезвычайно высокой концентрацией облигатных и факультативных анаэробных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием лактобацилл в отделяемом влагалища (Ан-кирская А.С., 1998; Thomason I.L., Gelbard S.M., 1990). В настоящее время БВ

--— —не вошел в МКБЛО-го пересмотра, по^всей видимости, в связис тем, что окончательно не установлена роль и место этого страдания в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела гениталий. То есть БВ, в соответствии с представлениями сегодняшнего дня, - не отдельная нозологическая форма, занимающая определенное место в МКБ-10, а клинический синдром, сопровождающий самые различные состояния и заболевания.

Актуальность проблемы БВ связана с многочисленными негативными последствиями этой патологии для репродуктивного здоровья женщины. Так, БВ может играть существенную роль в развитии хронического цервицита (ХЦ), эктопии шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) (Роговская С.И., 2001; Манухии ИБ. и др., 2002; Прилепская В.Н. и др., 2002; Чигринец О.В., 2004). При БВ высока вероятность преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода, послеродовых гнойно-септических осложнений, а также синдрома потери плода (Глуховец Н.Г., 2002; Мурашко М.А., Воронова С.И., 2002; Буданов П.В., 2003; Faro S. et al, 1988; Silver H.L. et al, 1989; Watts D.H. et al, 1990; Larrson P. et al, 1994). И это далеко не полный перечень возможных заболеваний, ассоциированных с БВ.

Проблеме БВ посвящены многие исследования (Байрамова Г.Р., 1996; Анкирская А.С. и др., 1998; Кира Е.Ф., 2001). Однако целый ряд вопросов до сих пор остается нерешенным. Так, не изучены эпителиально-стромальные взаимоотношения в слизистой оболочке влагалища при БВ, которые могут способствовать нарушению вагинального биоценоза. В доступной литературе отсутствуют данные, касающиеся состояния эндометрия, местного тканевого иммунитета, рецепции стероидных гормонов в слизистой оболочке матки при БВ, факторов регуляции пролиферации и апоптоза как компонентов клеточного обновления эндометриальных эпителиоцитов при этом синдроме. Недостаточно выяснена роль БВ в развитии воспалительных заболеваний верхних отделов репродуктивного тракта женщины, в частности, хронического эндометрита (ХЭ). Не разработана оптимальная терапия БВ, о чем свидетельствует высокая частота рецидивов этого клинического синдрома (4070%), возникающих в различные сроки после лечения (Байрамова Г.Р., 2004; Серов В.Н., 2004; Захарова Т.В. и др., 2005). В связи с этим, важное значение приобретают поиск и оценка факторов, провоцирующих клинико-микробиологический рецидив БВ, а также устранение этих факторов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оптимизация лечения бактериального ваги-ноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, на основе комплексного клинико-морфологического изучения состояния слизистой оболочки влагалища и эндометрия при этом клиническом синдроме.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности состояния репродуктивного здоровья пациенток с первичным и рецидивирующим бактериальным вагинозом.

2. Установить структурные особенности слизистой оболочки влагалища при бактериальном вагинозе.

3. Дать комплексную патоморфологическую характеристику эндометрия при бактериальном вагинозе.

4. Разработать схему лечения и оценить эффективность терапии бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, с учетом состояния слизистой оболочки влагалища и эндометрия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые установлены патогномоничные изменения слизистой оболочки влагалища при БВ в виде атрофических процессов, связанных с интенсификацией апоптоза и угнетением пролиферативной активности эпителиоцитов. При этом БВ в 100% сочетался с ХЭ различной степени активности. Характерными структурными изменениями для ХЭ при БВ являются интенсивные процессы запрограммированной клеточной гибели и слабая пролиферативная активность эпителия слизистой оболочки матки, обусловливающие атрофи—-ческие изменения эндометрия, что может являться одной из причин синдрома потери плода. Впервые применен эффективный комплекс мер по санации эндометрия и восстановлению эпителиально-стромальных взаимоотношений во влагалище при БВ, ассоциированном с хроническими воспалительными заболеваниями матки, что способствовало значительному снижению рецидивов этого синдрома.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработанная схема терапии БВ, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, учитывающая состояние слизистой оболочки влагалища и эндометрия, позволяет существенно улучшить результаты лечения и значительно снизить частоту рецидивов.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При БВ наблюдаются изменения слизистой оболочки влагалища в виде атрофических процессов, что обусловлено интенсификацией апоптоза и угнетением пролиферативной активности эпителиоцитов и ведет к нарушению вагинального биотопа.

2. При БВ в 100% наблюдений регистрируется ХЭ с персистенцией БВ-ассоциированных микроорганизмов. При этом особенностями клеточного обновления в эндометрии являются интенсивные процессы апоптоза и слабая пролиферативная активность эпителия, обусловливающие атрофические изменения слизистой оболочки матки.

3. Для оптимизации терапии БВ, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, необходим комплекс мер по санации эндометрия и нормализации процессов клеточного обновления в слизистых оболочках влагалища и матки.

ВНЕДРЕНИЕ

По материалам диссертации изданы учебно-методические пособия для врачей и студентов медицинских ВУЗов на тему: «Нормальная микрофлора женских половых органов и программа микробиологического обследования при инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваниях» (Челябинск, 2001), «Система местной защиты репродуктивного тракта женщин и роль ее нарушений в генезе воспалительных заболеваний матки и придатков» (Челябинск, 2002). Данные диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами, интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии № 1, на кафедре патологической анатомии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации». Полученные результаты внедрены в практическую работу гинекологических отделений, патологоанатомического отделения муниципального учреждения здравоохранения городской клинической больницы № 6, Челябинского областного патологоанатомического бюро и патологоанатомического отделения Клиники Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации». По теме диссертации разработано и внедрено 1 рационализаторское предложение (2005).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации представлены на I Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2002), 4-м и 5-м Российских форумах «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, 2002, 2003), IV Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002), Международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003), V Международной конференции молодых ученых-медиков стран СНГ (Казахстан, Алматы, 2003), научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения (Трехгорный, 2003), научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Челябинск, 2003), Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки» (Москва, 2004).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 15 работ.

ОБЪЕМ И СТУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 22 рисунка, 1 схему, состоит из введения, обзора литературы, главы «Пациенты и методы», глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 154 отечественных и 90 зарубежных источников.

138 ВЫВОДЫ

1. К особенностям нарушения репродуктивного здоровья, ассоциированным с первичным и рецидивирующим бактериальным вагинозом, относятся наличие хронического эндометрита (100%), хронического сальпинго-офорита (30,9% и 52,3% соотвественно), фоновых и предраковых заболеваний шейки матки (38,2% и 50,8%), синдрома потери плода (22,1% и 23,1%), бесплодия (13,2% и 33,8%).

2. Патогномоничными изменениями слизистой оболочки влагалища при бактериальном вагинозе являются атрофические процессы, связанные с интенсификацией апоптоза и угнетением пролиферативной активности эпителиоцитов. Это характеризуется уменьшением количества слоев в многослойном плоском эпителии влагалища и потерей клетками гликогена вплоть до его полного исчезновения.

3.Морфологическими компонентами хронического эндометрита при бактериальном вагинозе являются значительные дистрофические изменения покровных эпителиоцитов и клеток желез, различно выраженная полиморфно-клеточная инфильтрация слизистой оболочки матки с явлениями тканевой лимфопении, а также фибробластическая перестройка стромы и сосудов со снижением объемной плотности покровного эпителия эндометрия, относительного объема желез и повышением уровня относительного объема соединительной ткани.

4. Характерными структурными изменениями для хронического эндометрита при бактериальном вагинозе являются интенсивные процессы запрограммированной гибели клеток эпителия слизистой оболочки матки на фоне их слабой пролиферативной активности, что обусловливает атрофию эндометрия и может явиться причиной формирования синдрома потери плода.

5. Схема лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, должна включать комплекс мер по эрадикации микроорганизмов, характерных для бактериального вагиноза, и восстановлению процессов клеточного обновления в нижних и верхних отделах половых путей женщины.

6. Разработанная схема лечения больных бактериальным вагинозом, ассоциированным с хроническими воспалительными заболеваниями матки, учитывающая состояние слизистых оболочек влагалища и матки, является эффективной и патогенетически обоснованной, поскольку позволяет значительно снизить частоту рецидивов (до 2% через 6 месяцев).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении бактериального вагиноза должны быть обследованы и санированы все отделы репродуктивного тракта женщины, включая шейку матки и эндометрий, для эффективной коррекции воспалительных изменений и нарушений процессов клеточного обновления в этих отделах половых путей.

2. Схема лечения бактериального вагиноза, ассоциированного с хроническими воспалительными заболеваниями матки, должна включать: 1) санацию влагалища и шейки матки 1% раствором молочной кислоты, ежедневно 1 раз в день, 10 процедур на курс; 2) внутриорганное введение лин-комицина 0,6 г или клиндамицина 0,6 г ежедневно однократно, 7 процедур на курс; 3) эндовагинальные тампоны с 0,25% раствором препарата «Деринат» (5 мл) на 2 часа ежедневно, однократно, 10 процедур; 4) метронидазол 500 мг перорально 2 раза-в сутки в течение 7 дней; 5) дифлюкан 150 мг энтерально дважды на 5-й и 10-й день лечения; 6) психотерапию; 7) коррекцию функциональных нарушений репродуктивной системы; 8) эубиотики - жидкий концентрат бифидобактерий энтерально по 5 мл в день в течение 10 дней; 9) половой покой; 10) обследование и санацию полового партнера.