Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Kлиникo-микpoбиoлoгичecкoe обоснование применения флуренизида в химиотерапии больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського

РГ6 од

1 и МИХАЛЬЧУК Василь Іванович

УДК: 616.24-005.54/.57-085.2/3

КЛІНІКО-МІКРОБІОЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ФЛУРЕНІЗИДУ В ХІМІОТЕРАПІЇ ХВОРИХ ВПЕРШЕ ВИЯВЛЕНИМ ДЕСТРУКТИВНИМ ТУБЕРКУЛЬОЗОМ

ЛЕГЕНЬ

14.01.26 — фтизіатрія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук .

КИЇВ — 1997

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України (директор — академік АМН України, доктор медичних наук, професор Ю. І. Фещенко).

НАУКОВІ КЕРІВНИКИ:

доктор медичних наук, професор Панасюк Олексій Варфоломійович, в. о. завідувача кафедри фтизіатрії Київського медичного інституту Української асоціації народної медицини;

доктор медичних наук, доцент Білько Іван Петрович, в. о. завідувача кафедри мікробіології Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, доцент Процюк Раду Георгійович, доцент кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця МОЗ України, Київ;

доктор медичних наук, доцент П‘ятночка Іван Теодорович, професор курсу туберкульозу Тернопільської медичної академії ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України.

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Київська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, кафедра фтизіатрії. '

Захист відбудеться .29 вересня 1997 року о 1 ф годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 50.18.01. при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України (252000, м. Київ, МСП-650, узвіз Протасів Яр, 7).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського АМН України (м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

Автореферат розісланий “г/Л” 'С1997 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

Ж. Б. Бегоулєва

Актуальність теми. В Україні, як і в усьому світі, туберкульоз залишається проблемою актуальною (Ю.І.Фещен-ко, 1996). Одним із важливих розділів фтизіатрії є лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень (А.Г.Хоменко, 1995, 1996; Ю.І.Фещенко, 1996). Сучасна проти-

туберкульозна терапія, відома як короткий курс хіміотерапії, грунтується на використанні трьох і більше різних протитуберкульозних препаратів, до складу яких входять ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, етамбутол, стрептоміцин (А.Г.Хоменко, 1991, 1995, 1996; Ю.І.Фещенко, 1993, 1996; Й.Б.Бялик, 1993, 1995; В.М.Петренко із спів-авт., 1994, 1996; В.П.Мельник із співавт., 1995, 1996;

Р.Г.Процюк, 1995; В.М.Мельник із співавт., 1996; В.М.Пухлик, 1996). Ці препарати ефективні в 74-96 % випадків вперше діагностованого деструктивного туберкульозу легень. .

Аналіз результатів наукових досліджень із фтизіатрії за останні 10 років показав ряд їх основних напрямків, зокрема- термінової, розробки нових лікарських препаратів і оптимальних режимів лікування туберкульозу (Ю.І.Фещенко із співавт., 1996).

В процесі пошуку нових сполук, що виявляють протитуберкульозну дію, увагу групи українських вчених на чолі з доктором фармацевтичних наук професором JI. І .Масловою-Петрух привернули похідні флуорену (JI. І. Маслова із співавт., 1987, 1988, 1990; Л.І.Петрух із співавт., 1993,

1994). Експериментальні дослідження іл vitro та іл vivo показали, що похідні флуорену певного хімічного складу, особливо флуренізид, мають виражені протитуберкульозні властивості (Г.Н.Калмыкова із співавт., 1987, 1988;

А.Г.Хоменко із співавт., 1990; Н.Ф.Гречуха, 1995;

У.Б.Чуловська, 1996). Встановлена терапевтична ефективність флуренізиду в дозах 50 і 20 мг/кг у лабораторних тварин на моделі гематогенно-дисемінованого і деструктивного туберкульозу легень (А.Г.Хоменко із співавт., 1990).

Подальші дослідження щодо флуренізиду, зокрема в клінічних умовах, стали можливими після прийняття відповідної ухвали Фармакологічного комітету МОЗ колишнього СРСР (протокол №8 від 22.04.1988 р.) і Фармакологічного комі-

тету МОЗ України (протокол №3 від 25.03.1993 р.). З'явились клінічні спостереження терапевтичної дії флуренізиду при. туберкульозі легень у дорослих (О.В.Панасюк із співавт., 1992; Л.М.Литвин Із співавт., 1993; В.П.Мельник із співавт., 1995) та підлітків (І.Г.Ільницький із співавт., 1993, 1994, 1995, 1996), хронічному обструктивному брон-

хіті і бронхіальній астмі (М.В.ІІанчишина із співавт., 1994; Ю.А.Аль-Кудеймат, 1995).

Накопичені експериментальні і клінічні матеріали щодо цінних фармакологічних властивостей флуренізиду стали обгрунтуванням нашої роботи, присвяченої дослідженню можливостей його більш широкого застосування у хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень.

Мета дослідження полягала у вивченні впливу флуренізиду в лікарській формі капсули на стан дорослих хворих, перебіг і клінічну картину вперше діагностованого деструктивного туберкульозу легень для можливого більш широкого застосування препарату в комбінованій хіміотерапії даної патології. .

Для досягнення мети поставлені такі основні завдання:

1. Дослідити мікобактеріостатичну активність крові (МБАК) у дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень при застосуванні капсули флуренізиду і його поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами.

2. З'ясувати вплив флуренізиду на стан дорослих хворих, перебіг і клінічну картину вперше діагностованого деструктивного туберкульозу легень.

3. Порівняти терапевтичну дію флуренізиду та ізоніазиду при комбінованій хіміотерапії дорослих хворих на деструктивний туберкульоз легень.

4. Вивчити у дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень переносність флуренізиду в лікарській формі капсули окремо і в комбінації з дво-ма-трьома іншими протитуберкульозними препаратами.

5. Розробити спосіб можливої корекції комбінованої хіміотерапії вперше діагностованого деструктивного туберкульозу легень із включенням флуренізиду і уточнити показання для його застосування.

Наукова новизна роботи.

1. Вперше доведено, що флуренізид у формі капсули

зберігає in vitro антимікобактеріальну активність в мінімальній концентрації 0,05 мкг/мл, a in vivo, зокрема у крові дорослої людини з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень (ВДЦТЛ) — в концентраціях, що виявляються до 6 годин в межах 0,8 мгк/мл і до 12 годин — в межах, в основному, 2 мкг/мл після перорального разового вживання препарату в тест-дозах 0,3 г і 0,6 г відповідно, пік концентрації наступає через 3 год після його, введення. . •

Показано, що комбінація рифампіцину, піразинаміду і етамбутолу (стрептоміцину), яка в одному режимі хіміотерапії включає флуренізид, а в другому — ізоніазид, добові дози кожного із застосованих препаратів вводяться в організм в один прийом в різні години доби, має аналогічні, переважно високі - (1:32 - 1:256) показники мікобактеріо-статичної активності крові у дорослих хворих з ВДЦТЛ.

2. З'ясовано, що флуренізид, який вживається щоденно перорально у формі капсули без застосування протитуберкульозних -засобів1 і в поєднанні з рифампіцином, етамбуто-лом (стрептоміцином) або з рифампіцином, піразинамідом, етамбутолом (стрептоміцином) дорослими хворими з ВДЦТЛ, зберігає протитуберкульозний ефект. Цей ефект проявляється позитивними змінами в загальному стані організму людини і в клінічному перебігу у неї ВДДТЛ'.

3. Встановлено, що застосування до 6 місяців флурені-зиду або ізоніазиду в комбінованій хіміотерапії хворих з ВДДТЛ дозволяє по частоті дезінтоксикації, припинення мі-кобактеріовиділення і загоєння в легеневій тканині порожнин розпаду отримати приблизно рівноцінні результати. Але показано, що при використанні флуренізиду в поєднанні з двома і трьома протитуберкульозними препаратами рідше з'являються у хворих побічні реакції при співставленні з ізоніазидом в комбінації з рифампіцином, етамбутолом (стрептоміцином), якщо кожний з препаратів вводиться двічі на добу.

’ монотерапія флуренізидом проводилася в 1989 - 1991 рр. не довше 4 тижнів (рідко до 3 місяців) у добровольців — дорослих хворих з обмеженими формами ВДДТЛ за дорученням Фармакологічного комітету МОЗ колишнього СРСР

З

4. Флуренізид у формі капсули після перорального вживання в тест-дозах 0,3 г (двічі на добу), 0,6 (разово на добу) дорослими хворими з ВДЦТЛ легко проникає із шлунку і кишківника в кров, добре переноситься і.не має вираженої токсичності при 3-6-місячному застосуванні.

5. Створений ефективний спосіб лікування хворих з ВДЦТЛ на основі застосування флуренізиду у тест-дозі 0,6 г, що вводиться як і кожний із 3 відомих протитуберкульозних препаратів в добовій дозі за прийом рівномірно протягом доби, уточнені показання до його застосування.

Отже, проведене дослідження розв'язує важливе для медицини конкретне актуальне завдання — науково обгрунтовану клініко-мікробіологічну розробку про застосування флуренізиду у формі капсули в хіміотерапії дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень, що спрямована на впровадження у фтизіатричну практику.

Практична значимість роботи і впровадження результатів роботи полягає у тому, що результати проведених досліджень були вагомою основою для подання матеріалів клі-ніко-мікробіолбгічного обгрунтування застосусвання нового фармакологічного засобу протитуберкульозної дії флуренізиду до Фармакологічного комітету МОЗ України з метою отримання дозволу на медичне його застосування в Україні.

Впровадження наукової розробки проводилося на базі терапевтичної клініки Інституту фтизіатрії і пульмонології (ІФП) АМН України, а також в міжрайонних (м.Київ) і обласних (м.Рівне, м.Миколаїв, м.Черкаси) протитуберкульозних диспансерах. -

За матеріалами дослідження подана заявка на винахід "Спосіб лікування деструктивного туберкульозу легень" (тимчасова правова охорона на патент України по заявці №97010359 від 29.01.97).

Апробація дисертації. Матеріали дисертації висвітлені на: засіданнях Фармакологічного комітету МОЗ України (Київ, 1993, 1995), І Українській науковій конференції за

участю країн СНД "Актуальні проблеми .клінічної фармакології: перспективи розвитку науки і викладання" (Вінниця, 1993), Вченій раді ІФП (1992), нараді-семінарі фтизіатріє і пульмонологів України (Рівне, 1994), нарадах лікарів-фтизіатрів Миколаївської області (Миколаїв, 1991), ліка-

рів Черкаського обласного протитуберкульозного диспансеру (Черкаси, 1995) .

. Основні положення, які виносяться на захист.

1. Флуренізид у формі капсули є антимікобактеріальним лікарським засобом, який in vitro затримує ріст Micobac-t'erium tuberculosis H37RV з мінімальної концентрації 0,05 мкг/мл і вище, а в клінічних умовах, зокрема у крові дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень виявляється в концентраціях, що коливаються не.довше б годин в межах до 0,8 мкг/мл і не довше

12 годин від 0,05 до 3,9 мкг/мл після разового вживання per os препарату в тест-дозах 0,3 г і 0,6 г відповідно.

2. Комбінація рифампіцину, піразинаміду і етамбуто-лу (стрептоміцину), яка в одному режимі хіміотерапії включає флуренізид, а в другому — ізоніазид, добові дози кожного із застосованих препаратів вводяться в організм за один прийом в різні години доби, має аналогічні, переважно високі (1:32 - 1:256) показники мікобактеріостатич-ної активності крові у дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень (ВДДТЛ).

3. Флуренізид, що застосовується у лікарській формі капсули в трьох режимах хіміотерапії позитивно впливає на стан дорослих хворих і клінічний перебіг у них ВДЦТЛ.

4. Застосування від 3 до б місяців флуренізиду або ізоніазиду в комбінованій хіміотерапії вказаної патології дозволяє отримати приблизно рівноцінні результати.

Особистий внесок дисертанта. Автором особисто зроблений внесок у розробку всіх наукових результатів. Під власним спостереженням знаходилось 70% хворих. Автор особисто провів обстеження та лікуваня хворих, призначав режими хіміотерапії із застосуванням флуренізиду і без його використання. Збір даних, обробка первинної документації і матеріалу, аналіз статистичної обробки результатів, їх інтерпретація, співставлення з літературними даними, вивчення сучасної наукової літератури по темі дисертації повністю виконані самим автором.

. Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 139 сторінках, ілюстрована 15" таблицями, 4 рисунками, складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, закінчення, висновків, практичних рекомендацій, покажчика 143 літературних джерел.

Публікації. За темою дисертації, опубліковано 5 наукових праць, в тому числі — 3 в журналах.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал, методи обстеження і лікування. Обстежено 200 хворих віком від 18 до 70 років із вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень. Хворих розподілено в залежності від застосування режиму комбінованої хіміотерапії на б клінічних груп, з них по три основні та контрольні, які формувалися за принципом пар-копій.

До 1-ої і 2-ої (основних) клінічних груп' віднесено відповідно 32 (16,0 %) і 33 (16,5 %) хворих, яким за дорученням Фармакологічного комітету МОЗ колишнього СРСР та Фармакологічного комітету МОЗ України не більше 6 місяців застосовувався флуренізид у формі капсули в тест-дозі 0,3 г.двічі на день у поєднанні з рифампіцином по 0,3 г двічі на день і етамбутолом по 0,4 г 3-4 рази на день або стрептоміцином по 0,75-1,0 г внутрішньом'язево, при цьому всі 32 (100 %) хворих 1-ої клінічної групи розпочинали лікування лише флуренізидом і продовжували його вживати протягом першого місяця, а із них 13 (41 ± 9) % — ще протягом другого і третього місяців монотерапії., враховуючи відсутність (у 9 осіб) або припинення виділення (у 4 осіб) МБТ в їх харкотинні.

У 3-ю (основну) клінічну групу ввійшло 35 (17,5 %) хворих, які лікувалися 3-4 фармакологічними засобами протитуберкульозної дії (0,6 г флуренізиду, 10 мг/кг маси тіла рифампіцину, ЗО мг/кг піразинаміду, 25 мг/кг етамбу-толу або 15 мг/кг стрептоміцину), що вводилися в добовій дозі за один прийом рівномірно протягом доби.

До 4-ої, 5-ОЇ і 6-ої (контрольних) клінічних груп включено відповідно 32 (16,0 %), 33 (16,5 %) і 35 (17,5 %) хворих, яким в аналогічних режимах хіміотерапії застосовувався ізоніазид 10 мг/кг маси тіла замість флуренізиду . '

Зазначені шість клінічних груп були ідентичні між собою. Це дозволило коректно порівнювати цифрові показники і вирішувати основні завдання дисертаційного дослідження.

Середній вік хворих 1-ої клінічної групи становив (37, 45 ± 0,92), 2-ої - (37, 64 ± 1,32), 3-ої - (36,35 ±

1,24), 4-ої - (36,80 ± 1,16), 5-ої - (36,85 +1,16) і 6-ої — (35,66 ± 1,34) років. Різниця між групами

статистично невірогідна (Р > 0,05). Така ж виявляється закономірність за статевим показником між усіма клінічними групами, в яких абсолютну більшість складають чоловіки.

Із клінічних форм туберкульозу переважала інфільтративна — 59,5 % хворих, потім виявлялася дисемінована

(36,0 %) і дуже рідко — вогнищева (4,5 %) . Інфільтративний туберкульоз легень у всіх основних і контрольних клінічних групах зустрічався однаково часто, дисемінований туберкульоз переважав в основній 3-ій і контрольній 6-ій клінічних групах, зустрічаючись відповідно у 17 (48 ± 9) % і 19 (54 ±9) % (Р > 0,05) хворих проти 5 (16 + 7) % — в основній 1-ій (Р < 0,05) і 10 (ЗО ± 8) %, 10 (31 ± 8) %, 11 (34 ± 8) % хворих 2-ої, 4-ої, 5-ої клінічних груп відповідно (Р > 0,05). При поступленні хворих в стаціонар діагностований деструктивний процес: у 57,5 % — поширений і у решти 42,5 % — обмежений, з наявністю сформованих порожнин розпаду різних розмірів чи ділянок деструкції (або і того й іншого). Як правило, були виражені свіжі інфільтративні та вогнищеві зміни в легенях. .

Мікобактерії туберкульозу в харкотинні та промивних водах бронхів виявлені у 169 (84,5 %) хворих, з них у 23 (71,8 %) 1-ої, у ЗО (90,9 %) 2-ої, у 32 (91,4 %) 3-ої, у 22 (68,7 %) 4-ої, у ЗО (90,9 %) 5-ої, у 32 (91,4 %) 6-ої клінічних груп. Різниця між кожною із двох (1-ою, 4-ою) клінічних груп з будь-якою з решти (2-ою, 3-ою, 5-ою, 6ою) клінічними групами хворих достовірна (Р < 0,05). Такі відмінності бактеріовиділення зумовлені передусім тим, що набір хворих 1-ої та 4-ої клінічних груп здійснювався в основному із осіб з обмеженим і малопоширеним туберкульозом. Первинна лікарська стійкість МБТ до протитуберкульозних препаратів виявлена у 8 (4,0 %) хворих, з яких до стрептоміцину — у 1, стрептоміцину і канаміцину — у 1, стрептоміцину та ізоніазиду — у 1, стрептоміцину та етам-бутолу — у 1, ізоніазиду -г у 4.

Ускладнення туберкульозного процесу спостерігалися у 32 (16,0 %) хворих: легенева кровотеча — у 3 (1,5 %),

кровохаркання — у 11 (5,8 %), легенево-серцева недостатність різного ступеня — у 18 (9,0 %). Поміж хворих різних

клінічних груп ускладнення розподілилися так: в 1-ій клінічній групі — 3 (9,0 %), в 2-ій — 4 (12,1 %), в 3-ій —

10 (28,5 %), в 4-ій - 3 (9,3 %), в 5-ій - 3 (9,0 %) і в

6-ій — 9 (25,7 %). Різниці між клінічними групами хворих за цим показником не виявлено (Р > 0,05). .

Супутні захворювання діагностовані у 54 (27,0 %) хворих, зокрема виразкова хвороба шлунку та 12-палої кишки —

у 6 (3,0 %), хронічний холецистит — у 8 (4,0 %) , хроніч-

ний гастрит — у 10 (5,0 %) , цукровий діабет — у 14 (7,0 %) і хронічний алкоголізм — у 16 (8,0 %). Ці недуги розподілилися серед хворих різних клінічних груп рівномірно (Р > 0,05) : 1-а клінічна група — 5 (16 ±7) %, 2-а -9 (27 ± 8) %, 3-я - 11 (31 ± 8) %, 4-а - 7 (22 ± 7) %, 5-а

- 9 (27 +8) % і 6-а - 12 (34 ± 8) %.

Аналіз результатів обстеження хворих при поступленні в стаціонар дозволив констатувати симптомокомплекс, тобто інтоксикаційний синдром в різній мірі вираженості у кожного спостережуваного пацієнта. У 48 (24,0 %) хворих інтоксикаційний синдром був легкого ступеня, у 109 (54,5 %)

— середнього ступеня і у 43 (21,5 %) — важкого ступеня. Отже, переважав середній ступінь інтоксикаційного синдрому при співставленні його з легким і важким ступенями (Р

< 0,05). Проте, ця закономірність зберігалася лише у хворих основної 2-ої та її контрольної 5-ої груп (Р < 0,05). Щодо решти клінічних груп, то характеристика хворих за вираженістю інтоксикаційного синдрому мала такий вигляд: у хворих основної 1-ої та її контрольної 4-ої клінічних груп переважала частота легкого ступеня інтоксикаційного синдрому у порівнянні з аналогічним показником інших клінічних груп, а у хворих основної 3-ої та її контрольної 6-ої клінічних груп виявлявся частіше або дещо частіше

. важкий ступінь інтоксикаційного синдрому при співставленні з аналогічним показником відповідно з 1-ою чи 4-ою (Р

< 0,05) або 2-ою чи 5-ою (Р > 0,05) клінічними групами.

Так, серед хворих 1-ої клінічної групи легкий ступінь інтоксикаційного синдрому виявлявся у 22 (69 ± 8) %, середній ступінь — у 10 (31 + 8) % і важкий ступінь — у жодного пацієнта, серед хворих 2-ої клінічної групи — відповідно 3 (9 ± 5) %, 24 (73 ± 8) %, 6 (18 ± 7) %, 3-ої клінічної групи відповідно 2 (6 ± 4) %, 19 (54 ±9) %, 14 (40 ± 8) %, 4-ої клінічної групи — відповідно у 15 (47 ±

9) %, 17 (53 ± 9) % і у жодного, 5-ої клінічної групи — відповідно у 4 (12 ± 6) %, 23 (70 ± 8) %, б (18 ± 7) % і 6-ої клінічної групи — відповідно у 2 (6±4) %, 16 (46± 9) %, 17 (48 ± 9) % пацієнтів.

Усі хворі при вступі в стаціонар, в процесі й в кінці застосування флуренізиду, а також при виписці із відділення комплексно обстежувались за допомогою загальних, рентгенологічних, клініко-лабораторних, функціональних, біохімічних, мікробіологічних та інших методів досліджень. Найважливіше значення надавалося бактеріологічному та рентгенологічному обстеженню. Крім того, у частини хворих досліджувалась мікобактеріостатична активність крові (МБАК) за допомогою мікробіологічного методу серійних розведень в рідкому поживному середовищі Проскау-ера-Бека (А.Г.Хоменко із співавт., 1983) в лабораторії імунології й мікробіології ІФП разом з канд. мед. наук М.Т.Клименко.

Результати отриманого цифрового матеріалу були оброблені із застосуваням методів варіаційної статистики (И.А.Ойвин, 1960; В.С.Генес, 1967; А.И.Мерков, Л.З.Поляков 1974; О.П.Минцер із співавт., 1991).

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Ці дослідження виявили,, що флуренізид проявляв виражений антимікобактеріальний ефект відносно МБТ людського штаму Нз7Ку, Мінімальна концентрація досліджуваного препарату, при якій затримувався ріст МБТ людського штаму Нз7ї^, дорівнювала 0,05 мкг/мл, що наближало флуренізид за цим показником до ізоніазиду.

Флуренізид після перорального введення капсули дорос- • лим хворим з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень (ВДДТЛ) досить легко всмоктувався слизовою оболонкою шлунку і кишківника, оскільки після прийому те-ст-дози 0,3 г (половина добової дози) виявлявся у крові через одну годину, досягаючи максимуму концентрації між 2-ою і 4-ою годинами в межах 0,2 - 0,8 - 0,2 мкг/мл; проте вже через б годин рівень концентрації препарату різко знижувався — до 0,1 мкг/мл або ще нижче. Через 7', 8 і 9 годин флуренізид в мікобактеріостатичних активних концентраціях уже не виявлявся (рис. 1).

Рис. 1. Динаміка концентрації флуренізиду в крові після введення 0,3 г у формі капсули перорально хворим Д., К., М. і С. з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень.

Після разового введення всієї добової дози 0,6г флуренізиду в капсулах дорослим хворим ВДЦТЛ через одну годину препарат виявлявся на рівні в середньому (0,48 ± 0,09) мкг/мл, що дорівнює середнім величинам мікобактері-остатичної активності крові (МЕАК). Пік концентрації (3,64 і 0,32) мкг/мл відмічався через три години після введення препарату, яка відповідає високим величинам МБАК. ■

Протягом 4-ої і 5-ої годин концентрація флуренізиду в крові падала і під кінець 5-ої години виявилася на рівні (0,62 ± 0,08) мкг/мл, затримуючись на середніх величинах МБАК протягом двох наступних годин, а на 8-ій, 9-ій і 10-ій годинах знижувалася до низьких її рівнів (рис.2).

Рис.2. Динаміка концентрації флуренізиду в крові після введення 0,6 г у формі капсули перорально дорослим хворим з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень.

Протягом наступних 12 годин флуренізид в мікобактері-остатичних концентраціях в крові хворих не виявлявся.

Порівняльне вивчення МЕАК у дорослих хворих з ВДДТЛ при різних режимах комбінованої хіміотерапії показало, що найвищі титри кров мала після рівномірного протягом доби разового введення всієї добової дози кожного із 4-х препаратів при застосуванні 2-х режимів комбінованої хіміотерапії: флуренізйд + рифампіцин + піразинамід і(або)

етамбутол (стрептоміцин); ізоніазид + рифампіцин + піразинамід і (або) етамбутол (стрептоміцин). Ця активність (1:32 - 1:256) набагато частіше перевищувала показники, які характеризували результати застосування 2-х режимів трикомпонентної хіміотерапії: флуренізйд + рифампіцин +

етамбутол-(стрептоміцин); ізоніазид + рифампіцин + етамбутол (стрептоміцин), що вводилися 2-3 рази на день.

Потрійна комбінація фармакологічних засобів протитуберкульозної дії (ФЗПД), яка в одному режимі хіміотерапії включала флуренізйд, а в другому — ізоніазид, добові дози яких вживалися за 2-3 прийоми,. виявляла аналогічні, в основному середні (1:8 - 1:16) і високі (1:32 - 1:128) показники МБАК у дорослих хворих з ВДДТЛ. Така ж закономірність 2-х режимів хіміотерапії констатувалася у спостережуваних хворих, яким застосовувалася комбінація з чотирьох препаратів, яка включала також флуренізйд або ізоніазид, але з разовим введенням їм добової дози рівномірно протягом доби, при цьому МВАК, як уже зазначалося знаходилася переважно на високих рівнях (1:32 - 1:256).

Викликало особливий інтерес вивчення впливу флурені-зиду у формі капсули на стан дорослих хворих, клінічну картину і перебіг ВДДТЛ.

Лікування флуренізидом, що вводився перорально в капсулах по 0,3 г два рази на день після їжі протягом одного місяця дорослим хворим з ВДЦТЛ (1-а клінічна група) дозволило у 6 (19 ± 7) % із 32 хворих усунути повністю симптоми інтоксикації, в тому числі у 4 (17+8) % із 23 мі-кобактеріовиділювачів добитися стійкої негативації харкотиння. Порожнина розпаду до 2,5 см в діаметрі через 2,5 місяці загоїлась у 1 (8+8) % із 13 хворих, яким моноте-рапія флуренізидом проводилася протягом перших 10 - 11 тижнів. Усі хворі добре переносили щоденні дози (0,3 г) і метод введення препарату, а також протягом 3-х місяців не встановлено токсичного впливу його на серце, печінку, нирки. та гемопоетичну систему.

Застосування флуренізиду, який вводився в капсулах по 0,3 г вранці і ввечері, в поєднанні з рифампіцином і ета-мбутолом або стрептоміцином, що вводилися в 2-3 прийоми протягом доби (2-а клінічна група), значно посилювало терапевтичний ефект. Через один місяць лікування у 15 {45 ± 9) % із 33 хворих наступила дезінтоксикація, у 14 (42 ± 9) % із ЗО хворих - негативація харкотиння і через три місяці лікування порожнини розпаду загоїлися у 11 (34 ±

8) % із 33 хворих. Різниця між аналогічними показниками,

які констатувалися після відповідних термінів монотерапії флуренізидом, наведених вище (1-а клінічна група), достовірна- (Р < 0,05). Що стосується наслідків впливу 3-ком-понентної хіміотерапії, в якій флуренізид замінявся на ізоніазид, то отриманий терапевтичний ефект через один і три місяці лікування хворих контрольної (5-ої) . клінічної групи мало відрізнявся від аналогічних показників відповідної основної (2-ої) клінічної групи в зазначені терміни обстеження; через один місяць лікування у 15 (45 ±

9) % із 33 хворих наступила дезінтоксикація, у 14 (42 ± 9) %■ із ЗО хворих — негативація харкотиння і через три місяці порожнини розпаду загоїлися у 12 (36 ± 8) % із 33 хворих. Різниця між основною (2-ою) і контрольною (5-ою) клінічними групами недостовірна (Р > 0,05) як на вказаних, так і на наступних етапах обстеження через 5-6 місяців і перед випискою хворих із стаціонару.

Враховуючи добру переносність і клінічну ефективність флуренізиду (0,3 г двічі на день), при відсутності токсичного впливу на паренхіматозні органи, цей ФЗПД нами застосовувався у добовій тест-дозі (0,6 г), і вводився разово в поєднанні з 2-3 відомими ФЗПД, що також вводилися в добовій дозі разово рівномірно протягом доби.

При лікуванні протягом З-б місяців 70 (35,0 %) дорослих хворих _(з них по 35 — в основній і контрольній клінічних групах) ВДДТЛ з вираженим, переважно з середнім і важким ступенем інтоксикаційного синдрому, одним із 2-х режимів хіміотерапії, зазначених вище, в комбінації з флуренізидом (3-я основна клінічна група) або без нього, але за участю ізоніазиду (6-а контрольна клінічна‘група) встановлена значно краща їх переносність у порівнянні з ішшм режимом комбінованої хіміотерапії (4-а і 5-а клінічні групи). Так, тимчасові побічні реакції спостерігалися

у 3 (8 ± 5) % і б (17 ± 6) %, з них токсичні — у 1 (3 ± 3) % і 2 (б ± 4) % хворих відпівідно 3-ої і 6-ої клінічних груп, проти 12 (38 ± 9) %, 11 (34 ± 8) % і 9. (28 і В) %, 9 (27 + 8) % хворих 4-ої і 5-ої клінічних груп. Різниця між частотою виникнення токсичної реакції на препарати у хворих 3-ої і 6-ої клінічних груп достовірно рідше спостерігалась у порівнянні з аналогічнм показником 4-ої і 5-ої клінічних груп (Р < 0,05).

Терапевтичний ефект від застосування разових добових доз 3-4 ФЗПД, в тому числі флуренізиду, що вводилися рівномірно протягом доби, як правило, проявлявся більш швидким і стійким усуненням симптомів інтоксикації і припиненням мікобактеріовиділення, а також загоєнням порожнин розпаду. Закриття порожнин розпаду наступали в середньому відповідно за (4,96 ± 0,12) місяців і (4,55 ± 0,15) місяців при разовому введенні добових' доз препаратів (3-я і 6-а клінічні групи) та за (6,34 ± 0,14) місяців і (5,86 ±

0,16) місяців при дво- або триразовому введенні їх часток (2-а і 5-а клінічні групи). Різниця між термінами регресії деструктивного процесу в легенях у хворих 3-ої та 6-ої клінічних груп при співставленні з аналогічним показником у хворих 2-ої та 5-ої клінічних груп була достовірною (Р < 0,05). .

Проведене протягом 3-6 місяців лікування хворих 1-ої, 2-ої, 3-ої, 4-ої, 5-ої і 6-ої клінічних груп дозволило

відповідно у 19 (59 ± 9) %, 22 (67 ±8) %, 31 (89 ± 5) %, 22 (69 ± 8) %, 22 (67 ± 8) % і 32 (92 ± 5) % пацієнтів досягти закриття порожнини розпаду, тобто частіше (Р <

0,05) при застосуванні не дво- або триразово подрібнених часток (1-а, 2-а, 4-а і 5-а клінічні групи), а разових (3-я. і 6-а клінічні групи) добових доз ФЗПД, в тому числі флуренізиду. • •

Таким чином, флуренізид у дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень застосовувався в лікарській формі капсули перорально по 0,3 г вранці й ввечері після їжі або по 0,6 г разово, наприклад, вранці, в комбінації з іншими препаратами — рифам-піцином, піразинамідом, етамбутолом, стрептоміцином. Найефективніші комбінації флуренізиду в поєднанні з 3 препаратами: рифампіцином, піразинамідом і(або) етамбутолом

(стрептоміцином), що вводилися в добовій дозі разово рівномірно протягом доби.

висновки

1. Флуренізид у формі капсули є антимікобактеріальнлм лікарським засобом, який in vitro затримує ріст МісоЬас-terium tuberculosis H37RV з мінімальної концентрації 0,05 мкг/мл і вище, а в клінічних умовах, зокрема у крові дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень (ВДЦТЛ) проявляє антимікобактеріальний ефект в концентраціях, що не довше 6 годин коливаються в межах до 0,8 мкг/мл і не довше 12 годин — в межах від

0,05 до 3,9 мкг/мл після перорального разового вживання препарату в тест-дозах 0,3 г і 0,6 г відповідно.

2. Комбінація рифамліцину, етамбутолу (стрептоміцину) , яка в одному режимі хіміотерапії включає флуренізид, а в другому — ізоніазид, що вводяться в організм двічі на добу, має протягом доби аналогічні, переважно середні (1:8 - 1:16) й високі (1:32 - 1:128), показники мікобак-теріостатичної активності крові (МБАК) у дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень (ВДЦТЛ). Така ж закономірність двох режимів хіміотерапії ВДЦТЛ спостерігається і у тих хворих, яким застосовується флуренізид або ізоніазид у,поєднанні з рифампіци-ном, піразинамідом, етамбутолом (стрептоміцином), але добові дози кожного з них вводяться, в один прийом в різні години доби, що'підтримує МВАК переважно на високих рівнях (1:32 - 1:256).

3. Флуренізид, що застосовується щоденно перорально по 1 капсулі (0,3 г) двічі або по 2 капсули (0,6 г) разово в день у поєднанні з двома (рифампіцин, етамбутол чи стрептоміцин) і трьома (рифампіцин, піразинамід, етамбу-тол чи стрептоміцин) лікарськими засобами, добові дози яких вводяться також в 2 прийоми або разово в різні години доби дорослим хворим з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень, за результатами 3-6-мі-сячного лікування дозволяє відповідно в 100% і 100% випадків досягти дезінтоксикації, в (97 ± 3) % і -(97 ± 3) % — припинити мікобактеріовиділення, в (67 ± 8) % і (89 ± 5) % (Р < 0,05) — домогтися загоєння каверн. Отже, флуренізид забезпечує виражений клінічний ефект, який досяга-

ється при традиційній хіміотерапії з включенням ізоніазиду.

. 4. Флуренізид, що використовується щоденно без застосування протитуберкульозних препаратів при обмежених формах ВДЦТЛ через 4 тижні дозволяє у (19 ± 7) % хворих усунути симптоми інтоксикації, у (17 ± 8) % — домогтися не-гативації харкотиння, а через 3 місяці у одного хворого підтвердити загоєння деструкції до 2,5 см в діаметрі. У решти хворих при подальшому протягом 3-5 місяців застосуванні флуренізиду з поєднанням його з рифампіцином, етам-бутолом (стрептоміцином) дезінтоксикація наступає у 100%, припинення мікобактеріовиділення — у (95 ± 5) % і загоєння порожнин розпаду — у (59 ± 9) % хворих. Вказані результати мало або не поступаються результатам традиційного режиму хіміотерапії з включенням ізоніазиду.

5. Новий. вітчизняний фармакологічний засіб протиту-

беркульозної дії — флуренізид у формі капсули для перора-льного прийому, за результатами застосування дорослим хворим з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень, проявляє в їх крові антимікобактеріальний ефект, характеризується простотою введення, легкістю проникнення із шлунка і кишківника в кров, доброю переносністю, відсутністю вираженої токсичності при тривалому застосуванні . ■

6. Розроблений спосіб комбінованої хіміотерапії дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень, що включає вдосконалені її режими за рахунок рівномірного протягом доби (вранці, вдень, ввечері)

-разового введення не нижче середньої терапевтичної добової дози кожного із трьох і більше фармакологічних засобів протитуберкульозної дії, при цьому в день вживається не більше 4, а флуренізид вводиться в дозі 0,6 г.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Результати проведених'досліджень є вагомою основою для подання матеріалів клінічного вивчення нового вітчизняного фармакологічного засобу протитуберкульозної дії флуренізиду до Фармакологічного комітету МОЗ України з метою отримання спочатку дозволу на другу фазу клініч-

ного випробування з разовим його промисловим випуском, а пізніше дозволу для медичного застосування в Україні.

2. Під час комбінованої хіміотерапії дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень пропонується враховувати можливість застосування нового вітчизняного фармакологічного засобу протитуберкульозної дії флуренізиду, синтезованого за участю Л.І.Маслової-Петрух (м.Львів) групою вчених, які заявили його в 1987 році, а також дозволеного до. медичного застосування Фармакологічним комітетом МОЗ України (постанова №9 від 30.11.95).

3. Пропонується для впровадження в практику роботи фтизіатричних лікувально-профілактичних закладів спосіб комбінованої хіміотерапії дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень на основі застосування флуренізиду у лікарській формі капсули, розроблений Інститутом фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України.

4. В основу способу поставлено завдання удосконалити спосіб лікування дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень шляхом разового введення флуренізиду в капсулах в добовій дозі 0,6 г в по-

• ■ єднанні з трьома протитуберкульозними препаратами (ри-фампіцином, піразинамідом, стрептоміцином або етамбуто-лом). •

5. Показаннями для застосування флуренізиду, як компонента комбінованої хіміотерапії є:

- деструктивні клінічні форми вперше діагностованого,

переважно поширеного, туберкульозу легень; ,

- погана переносність або неусувана побічна реакція на інший протитуберкульозний препарат.

6. Протипоказання для застосування флуренізиду б капсулах

у дозах 0,3 г (двічі на день) і 0, б г (разово на добу) в комбінованій хіміотерапії дорослих хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень не встановлені. Проте при вказаній патології на стаціонарному етапі монотерапія флуренізидом в дозі 0,3 г двічі на день не рекомендується. ’

СПИСОК ДРУКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ .

1. О применении флуренизида у больных впервые выявленным деструктивным туберкульозом легких / Панасюк A.B., Ганущак М.М., Голтуренко В.Я., Деркач B.C., Михальчук

В.И. // Туберкулез. Республиканский межведомственный сборник. — Киев: Здоров'я, 1992, — Вып.24. — С. 32-34.

2. Результати клінічної апробації флуренізиду у фти-

зіопульмонологічній практиці / Ільницький І.Г., Панасюк О.В., Петрух Л.І.,. Гудь М.В., Буць Я.Г., Михальчук В.І., Чуловська У.Б., Козубський Ю.О., Личковський O.E., Гель-нер A.C., Солдатенко О.Я. // Лікарська справа. — 1995. — №9-12. - С. 67-69. ■

3. Панасюк В.О., Михальчук В.І. Корекція режимів комбінованої хіміотерапії дорослих хворих на деструктивний туберкульоз легень за допомогою флуренізиду // Укр.пуль-монол. журн. — 1997, — №1. — С. 43-45.

4. Панасюк В.О., Михальчук В.І. Концентрація флуренізиду в крові хворих на деструктивний туберкульоз легень // Лікарська справа. — 1997. — №2. — С. 37-39.

5. Панасюк A.B., Билько И.П., Михальчук В.-И. Клиниче-

ская оценка эффективности нового фармакологического средства противотуберкулезного действия флуренизида при инфи-льтративном туберкулезе легких в фазе распада с бактерио-выделением // Актуальні проблеми клінічної фармакології. І Українська наукова конференція за участю країн СНД. Вінниця. — 1993. — С.233. _

' *

Михальчук В.І. Клініко-мікробіологічне обгрунтування застосування флуренізиду в хіміотерапії хворих вперше виявленим деструктивним туберкульозом легень. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.26 — фтизіатрія. — Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського Академії медичних наук України, Київ, 1997.

Подана для захисту дисертація і 5 наукових публікацій, в яких наведені особливості фармакокінетики і результати клінічного застосування нового вітчизняного, лікарського засобу флуренізиду у формі капсули у 100 дорослих хворих із вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень. Препарат виявляє антимікобактеріальний

ефект, створюючи в залежності від режиму хіміотерапії різні величини мікобактеріостатичної активності крові, які- обгрунтовують розроблений новий спосіб лікування хворих на зазначену патологію. Основні результати праці стали вагомою основою для аргументації медичного застосування флуренізиду.

Ключові слова: флуренізид у формі капсули, хіміотерапія, деструктивний туберкульоз легень.

* * it

Михальчук В.И. Клинико-микробиологическое обоснование применения флуренизида в химиотерапии больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.26 — фтизиатрия. Институт фтизиатрии и пульмонологии им.Ф.Г.Яновского Академии медицинских наук Украины, Киев, 1997.

Представлена к защите диссертация и 5 научных публикаций, в которых приводятся особенности фармакокинетики и результаты клинического применения нового отечественного- медикамента флуренизида в форме капсулы у 100 взрослых больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких. Препарат обладает противотуберкулезным действием, создавая в зависимости от режима химиотерапии различные величины микобактериостатической активности крови, которые обосновывают разработанный новый способ лечения больных указанной патологии. Основные результаты работы учтены при аргументации медицинского применения флуренизида.

Ключевые слова: флуренизид в форме капсулы, химиотерапия, деструктивный туберкулез легких. .

* * *

Mihalchuk V.l. Clinic-microbyologycs substantiation of using flurenizidum in chemotherapy of patients with primery destructive lung tuberculosis. — Manuscript.

Thesis for philosophy Doctor degree in speciality -14.01.26 - Phthisiology. Institute of Phthisiatry and Pulmonology named after F.G.Yanovsky of Academy of Science of Ukráine, Kyiv, 1997.

The resuits of clinic use of the new farmacological antituberculouse preparation of home manufacture in 100 adults with primary destructive lung tuberculosis are cited in dissertation and 5 scientific articles. The preparation possess with antituberculouse effect and show different mycobacterial activity depending on conditions of chemotherapy that substantiate new method of treatment mentioned pathology. Main investigation results was included in argumentation medical use of flurenizidum.

Key words: capsulated flurenizidum, chemotherapy, de-

structive pulmonary tuberculosis.