Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-лабораторные особенности остеоартроза, ассоциированного с ожирением

На правах рукописи

005531081

Копылова Дарья Андреевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТЕОАРТРОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 7 и;ен 2013

Омск-2013

005531081

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный доктор медицинских наук, профессор

руководитель: Ахмедов Вадим Адильевич

Официальные доктор медицинских наук, профессор оппоненты: Викторова Инна Анатольевна

(Омская государственная медицинская академия, заведующая кафедрой внутренних болезней и поликлинической терапии)

доктор медицинских наук, профессор Болотнова Татьяна Викторовна

(Тюменская государственная медицинская академия, заведующая кафедрой внутренних болезней, поликлинической терапии и семейной медицины)

Ведущая организация Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 17 » сентября 2013 года в 12 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.065.04 при ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел. (3812) 23-13-32

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии Автореферат разослан « I » (Л-С^и 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Остеоартроз (ОА) является распространенной формой суставной патологии, им болеет 10 — 12 % населения (Felson D., 2010). Заболеваемость растет с возрастом, чаще развивается после 30 — 35 лет, и у людей старше 60 лет встречается в 97% (Носкова A.C., 2007). В большинстве исследований ОА тазобедренного сустава более чем в 2 раза чаще наблюдается у мужчин, при этом женщины чаще страдают О А коленного сустава (Насонова В. А., 2012). Развитие ОА и не влияет на жизненный прогноз, заболевание является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, хронического болевого синдрома, значительно снижающего качество жизни пациентов (Фоломеева О.М., 2007).

Согласно данным ВОЗ в 2008 г. во всем мире приблизительно 1,6 млрд. лиц старше 15 лет имели избыточную массу тела и как минимум 400 млн. взрослых людей страдали ожирением (Ginter Е., 2008, Magliano М., 2008). Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% — ожирение (Прохорова Е.И., 2009). Не вызывает сомнения, что такие заболевания как ОА и ожирение не являются отдельными независимыми нозологическими формами (Messier S.P., 2008, Cicuttini F.M., 2008).

Развитие знаний относительно патогенеза многих заболеваний позволяет вести целенаправленный поиск патогенетических нарушений у пациентов с ОА. Вместе с тем в литературе не встречаются данные о выработке у пациентов с ОА и ожирением адипонектина, про- и противовоспалительных цитокинов, что и послужило обоснованием выбора цели исследования.

Цель исследования: улучшить качество диагностики ОА, ассоциированного с ожирением, путем выявления влияния изменения уровней адипонектина, интерлейкинов — 6,4 сыворотки крови на клинико -инструментальные проявления ОА.

Задачи исследования:

1. Изучить уровни интерлейкинов — 6, 4 в сыворотке крови лиц группы контроля (здоровых добровольцев), больных ОА с нормальной массой тела и с различными типами ожирения.

2. Изучить уровень адипонектина в сыворотке крови лиц группы контроля (здоровых добровольцев), больных ОА с нормальной массой тела и с различными типами ожирения.

3. Оценить взаимосвязи между лабораторными показателями воспаления: уровнями интерлейкинов — 6,4, адипонектина у больных ОА с различными типами ожирения.

4. Выявить клинико - инструментальные особенности течения ОА, ассоциированного с различными типами ожирения.

Научная новизна исследования

На клиническом материале у больных ОА с ожирением проведена сравнительная оценка показателей, характеризующих воспаление и дисфункцию жировой ткани (уровень адипонектина, ИЛ-6 и 4). Доказана связь между уровнем адипонектина, ИЛ-6, 4 и клиническими, рентгенологическими, ультразвуковыми проявлениями ОА. Определены диагностические уровни адипонектина, ИЛ-6, 4, при которых отмечается неблагоприятное течение ОА. С помощью многофакторного логистического регрессионного анализа у пациентов с ОА, ассоциированным с ожирением, доказана связь изменения концентрации адипонектина, интерлейкинов — 6 и 4 сыворотки крови с клинико - инструментальными проявлениями ОА. Полученные данные позволяют предположить, что адипонектин, ИЛ-6 и 4 могут быть патогенетическими факторами, участвующими в повреждении суставов при ОА, ассоциированном с ожирением.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дисфункция жировой ткани у больных ОА в сочетании с абдоминальным типом ожирения характеризуются повышением концентрации ИЛ - 6 при одновременном снижении уровней адипонектина, ИЛ — 4.

2. Изменение уровней адипонектина, ИЛ — 6 и 4 в сыворотке крови у пациентов с ОА, ассоциированным с абдоминальным типом ожирения, сопровождается генерализованным поражением суставов с быстро прогрессирующим характером течения ОА, наличием синовита и коррелирует со значениями альгофункциональных индексов \VOMAC ЬециеБпе, выраженностью боли по ВАШ.

Практическая значимость

Обоснована необходимость исследования адипонектина, провоспалительного цитокина - ИЛ-6, противовоспалительного — ИЛ-4 в сыворотке крови больных ОА, ассоциированным с абдоминальным типом ожирения. Низкая сывороточная концентрация адипонектина и ИЛ-4 в сочетании с высокой — ИЛ-6 у больных с абдоминальным типом ожирения наблюдаются при тяжелых клинических проявлениях ОА с выраженным болевым синдромом. Имеется отрицательная корреляция между уровнем адипонектина, ИЛ — 4 в сыворотке крови и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления. Также зафиксирована положительная корреляция между уровнем ИЛ - 6 в сыворотке крови и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты внедрены в практическую деятельность БУЗОО ГКБ №4 города Омска и Академического центра лабораторной диагностики при Омской государственной медицинской академии.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на II всероссийской научной конференции молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия" на базе ФГБУ "НИИЭМ" СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2012). Материалы диссертационного исследования

доложены и обсуждены на IX Международной научно-практической конференции "Современные научные достижения 2013" (Чехия, 2013).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 8 работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. По материалам диссертации изданы методические рекомендации для врачей «Остеоартроз у больных с ожирением: механизмы формирования, принципы диагностики и терапии» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 204 работы, в том числе 165 публикации зарубежных авторов.

Личный вклад автора в получение научных результатов

Автор лично участвовал в первичном отборе пациентов согласно критериям включения и исключения, проведении обследования больных, диагностике и лечении ОА, сборе материалов для анализа, наблюдении за пациентами в течение периода исследования, статистической обработке полученных результатов и написании всех глав диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели был обследован 81 больной с документированным диагнозом ОА. Для сравнения характеристик исследуемых лабораторных параметров оценивалась группа контроля - 20 добровольцев, не имеющих тяжелых и средней степени тяжести соматических заболеваний, без ОА с нормальной массой тела, сопоставимых по полу и возрасту. Критерии включения пациентов в исследование: документированный диагноз первичного ОА, возраст пациентов от 40 до 75 лет, добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения пациентов из исследовательской программы: наличие сердечной недостаточности (II Б — III стадия по классификации Василенко и Стражеско), обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В [НВзАд], гепатита С [НСУ] или вируса иммунодефицита человека [ВИЧ], данные об активной форме туберкулеза, наличие хронических воспалительных заболеваниях кишечника, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, других болезней соединительной ткани, гематологические заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени или почек, нарушения углеводного обмена, гиперурикемия, хирургическое вмешательство в предшествующие наблюдению 30 дней, аллергические, инфекционные заболевания в стадии обострения, наличие опухолевых процессов, отказ от участия в исследовании (рисунок 1).

Всем пациентам проводились клинические методы обследования, лабораторные исследования (OAK, ОАМ, определение уровня глюкозы, АлАТ, АсАТ, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, обнаружение HBsAg, HCV и ВИЧ). При наличии патологии щитовидной железы проводилось УЗИ щитовидной железы с определением уровня гормонов, а также определение показателей, характеризующих фосфорно — кальциевый обмен.

Инструментальные методы обследования больных включали ЭКГ, УЗИ абдоминальное, рентгенографию и ультразвуковое исследование суставов. Структурно-функциональные параметры суставов оценивали на цифровом рентгенологическом аппарате «Digital Diagnost» «Philips», ультразвуковом аппарате «HD 7» в стандартных позициях. Рентгенологические стадии OA оценивали в соответствии с классификацией J.H.Kellgren и J.S.Lawrens (1957). Степень функциональной недостаточности суставов и вариант заболевания устанавливали в соответствии с рекомендациями ACR при OA по результатам сбора анамнеза, изучения амбулаторных карт и данных инструментальных методов исследования. Проводилось определение альгофункциональных индексов Lequesne и WOMAC, оценка выраженности боли по 10-сантиметровой ВАШ.

Определение уровней адипонектина, ИЛ - б и 4 проводились стандартизированным методом ИФА сыворотки крови на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМА.

Уровень адипонектина определяли методом ИФА с использованием набора RD191016100 Human Adiponectin ELISA «BioVendor» фирмы ВСМ группы компаний БИОХИММАК.

Для определения уровня цитокинов использовались планшеточный спектрофотометр «Multiscan-EX» фирмы «Labsystems» (Финляндия), тест-системы производства «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Границы нормы для изучаемых показателей определялись как доверительный интервал указанных значений в группе контроля из 20 человек с нормальным распределением изучаемых признаков. Норма для адипонектина составила 2— 21,4 мкг/мл, для ИЛ -6 - 1,7-7,8 пг/мл, ИЛ- 4 - 7-20,1пг/мл.

Статистические методы обработки результатов исследований

Результаты исследований обрабатывались методами вариационной статистики с представлением данных в виде медианы и межквартильного интервала, Me [25%;75% процентили]. Расчет необходимого размера выборки проводили по формуле Lopez—Jimenez F. et al. (1998). Для определения нормальности распределения использовали критерий Шапиро-Уилка. В связи с наличием распределения отличного от нормального были использованы методы непараметрической статистики.

Для сравнения 2 несвязанных групп по количественным признакам использовали критерий Манна-Уитни (U) с применением поправки Бонферрони для преодоления проблемы множественных сравнений, для сравнения 3 и более несвязанных групп - критерий Краскела-Уоллеса (Н). Для оценки статистической значимости различий между независимыми группами по качественным признакам — определение х2 (с использованием

метода Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность, а также точного критерия Фишера для анализа бинарных признаков при наличии в одной из ячеек менее 5 наблюдений), для оценки степени корреляционных взаимосвязей - метод Спирмена (Я).

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Для моделирования значимой корреляционной связи между независимыми и зависимыми факторами и прогнозирования использовался множественный логистический регрессионный анализ. Оценка значимости полученных в ходе корреляционно-регрессионного анализа данных была проведена в ходе анализа остатков. Статистический анализ медицинских

данных проводился на персональном компьютере с применением программы для обработки результатов - StatSoft Statistica v.6.0. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возраст больных OA находился в пределах от 47 до 73 лет с медианой 57 [53;62] лет. Среди обследованных пациентов преобладали лица женского пола 54,6% (44 человека), лица мужского пола составляли 45,4% (37 человек).

Основными жалобами при OA были боль в суставах у 81 пациента (100%) и утренняя скованность у 78 (96,2%), крепитация у 61 (75,3%), несколько реже - увеличение суставов в размерах - 38 (46,9%) и нестабильность суставов - 29 (35,8%), ограничение объема движений - 22 (27,1%). Обращало на себя внимание, что у 61 пациента (75,3%) имелись 2 и более жалобы.

Наиболее часто при объективном обследовании больных при поступлении было выявлено поражение колейных - 79 (97,5%), тазобедренных суставов - 42 (51,8%), несколько реже - голеностопных - 16 (19,7%) и единичные случаи поражения прочих. При оценке количества пораженных суставов моноартроз был отмечен у 3 (3,7%) больных, олигоартроз - у 35 пациентов (43,2%), полиостеоартроз - у 43 (53,1%) пациентов. По результатам рентгенологического исследования I стадия OA обнаружена у 26 (31,2%) больных, II стадия - у 33 (41,7%), III стадия - у 21 (25,9%), IV стадия - у 1 (1,2%). При оценке осложнений OA у всех обследованных пациентов отмечалась та или иная степень функциональной недостаточности суставов, а у 52 (64,1%) было отмечено наличие синовита.

У большинства обследованных с OA было отмечено отсутствие ожирения 27 (33,3%) и ожирение 1 степени 27 (33,3%). Реже встречалось ожирение 2 и 3 степеней - 13 (16%) и 14 (17,2%), соответственно. Учитывая преобладание среди обследованных пациентов лиц зрелого возраста, у 48 (48,4%) из них имелись сопутствующие заболевания: у 55 (66,6%) была диагностирована артериальная гипертензия, у 10 (12,3%) - ИБС, у 8 (9,8%) -дисциркуляторная энцефалопатия, у 5 (6,2%) - узловой зоб, эутиреоидная форма и мочекаменная болезнь. Данные заболевания в стадии компенсации по данным обзора литературы не оказывают значимого влияния на уровни исследуемых лабораторных показателей. Наши исследования выявили преобладание в анамнезе у пациентов с OA сопутствующих заболеваний, оказывающих влияние на трофику тканей суставов, в частности, артериальной гипертензии, атеросклероза (х2 = 18,1, р =0,0002).

Количественное содержание в крови ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 оценивалось нами после 10 дневного пребывания в стационаре. Всем больным назначалась терапия в соответствии с рекомендациями EULAR по диагностике и лечению больных OA (Jordan K.M., 2005). Пациентам всех 3 групп назначали препараты, которые могли оказать влияние на уровни про- и противовоспалительных цитокинов, в том числе НПВП (нимесулид 200 мг/сут.), хондроитинсульфат 2000 мг/сут., сосудистые препараты (пентоксифиллин) в сопоставимых дозировках.

Проводилось большое количество эпидемиологических исследований по изучению влияния ожирения на течение ОА (Ре^оп О .Т., 2010). В нашем исследовании было также подтверждено, что при наличии ожирения обнаруживается большее количество пораженных суставов, более тяжелые рентгенологические проявления и степень функциональной недостаточности суставов (Н=39,5, р=0,0001). При этом выявлены значимые положительные корреляции ИМТ и вышеупомянутых клинических проявлений ОА (11=0,67, р=0,000001; 11=0,62, р=0,0001; 11=0,65, р=0,000001, соответственно). Кроме того при ожирении значимо чаще встречается быстро прогрессирующий ОА, а также обнаруживается наличие синовита (х2-5,1, р=0,02, х2=21,1, р=0,00001, соответственно).

По результатам исследований (РеЬоп О.Т., 2013) было зафиксировано, что наличие ожирения увеличивает выраженность боли на 65%. В нашем исследовании у пациентов с наличием ожирения диагностированы значимо более высокие значения альгофункциональных индексов: \VOMAC, Ьециезпе, выраженность боли по ВАШ (Н=73,2, р=0,00001; Н=59,9, р=0,0001; Н=47,5, р=0,00001, соответственно). При этом выявлены значимые положительные корреляции вышеуказанных индексов и ИМТ (11=0,75, р=0,0001; 11=0,71, р=0,0001; 11=0,92, р=0,00001, соответственно).

По данным литературных источников максимально неблагоприятный характер ОА характерен для абдоминального ожирения (О¡тег Е., 2008), что и было подтверждено в нашем исследовании. Все пациенты с ОА были разделены на 3 группы: 1 группа - 27 пациентов без ожирения, 2 - 26 с бедренно-ягодичным типом, 3 — 28 с абдоминальным типом. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и профессиональному анамнезу (р>0,05). У пациентов 3 группы были отмечены значимо большее количество пораженных суставов, более тяжелые рентгенологические проявления, степень функциональной недостаточности суставов, чаще диагностирован быстро прогрессирующий характер заболевания и наличие синовита (Н=27,6, р= 0,0001, Н=24, р=0,0001, Н=26,3, р=0,0001, Н=26,9, р=0,0001, Н=24,8, р=0,0001, соответственно). Были зафиксированы значимые корреляции типа ожирения с количеством пораженных суставов, рентгенологической стадией, степенью функциональной недостаточности суставов (11=0,58, р=0,00001, 11=0,54, р=0,00001,11=0,57, р=0,00001, соответственно).

Кроме того при абдоминальном ожирении были выявлены значимо более высокие значения альгофункциональных индексов (индексы \VOMAC, ЬеяиеБпе, выраженность боли по ВАШ), (Н=59,8, р=0,0001, Н=45,9,р=0,0001, Н=33,7, р=0,0001, соответственно). При проведении корреляционного анализа выявлялись сильные положительные связи между значениями индексов \VOMAC, Ьециезпе, выраженностью боли по ВАШ и типом ожирения (Я=0,84, р=0,000001; 11=0,74, р=0,00001; 11=0,64, р=0,00001, соответственно).

Представляют интерес данные литературных источников о наличии значительной разницы между выраженностью клинических проявлений ОА у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением (Наппап М.Т., 2009, РеЬоп Э.Т., 2011). При наличии ожирения боль и скованность движений были

диагностированы уже при I—II рентгенологических стадиях ОА и коррелировали с ИМТ. Одним из возможных объяснений этому может служить дисфункция жировой ткани с увеличением выработки провоспалительных цитокинов и уменьшением секреции протективного адипонектина, ИЛ - 4 жировой тканью, которые могут выступать как факторы, оказывающие воздействие на суставные структуры и как медиаторы боли на местном уровне и на центральном (Issa R.I., 2012).

В нашем исследовании было подтверждено наличие дисфункции жировой ткани при наличии абдоминального ожирения. Повышенный уровень ИЛ-6 был обнаружен у 59 пациентов с ОА (72,8%), что было значимо выше показателей группы контроля (х2=35,1, р=0,00001). Пониженные уровни адипонектина, ИЛ-4 были выявлены у 48 (59,2%) и 44 (54,3%) пациешгов с ОА, что значимо чаще, чем у здоровых лиц ('х2 =22,5, р=0,0005, х2=19,2, р=0,0001, соответственно).

Максимальные значения ИЛ-6 и минимальные адипонектина, ИЛ-4 были диагностированы при абдоминальном ожирении 3 степени (р<0,05). При изучении взаимосвязи уровней ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 с ИМТ, были выявлены статистически значимые корреляции (R=0,75, р=0,0001, R=-0,6, р=0,00001, R=—0,75, р=0,0001, соответственно).

Проводилось сравнение уровней адипонектина, ИЛ — 6, 4 у пациентов с ОА и ожирением в отсутствии синовита и у пациентов группы контроля. Были получены статистически значимые различия: у пациентов с ОА и ожирением в отсутствии синовита уровень ИЛ-6 был выше (Z= 2,44, р=0,01), в то время как уровни ИЛ-4 и адипонектина ниже, чем в группе контроля (Z—1,98, р=0,04, Z=4,39, р=0,00001, соответственно). Кроме того проводился логистический регрессионный анализ влияния наличия синовита, а также пола, возраста, наличия сопутствующих патологий (щитовидной железы, артериальной гипертензии, ИБС), курения, наличия ожирения на уровни адипонектина, ИЛ -6,4. В результате анализа не было зафиксировано статистически значимого влияния наличия синовита у пациентов с ОА на уровни исследуемых лабораторных показателей (р>0,05).

Различные цитокины, влияя на процессы миграции иммунокомпетентных клеток, выработку ими медиаторов воспаления, принимают участие в метаболизме хрящевой и других тканей суставов при ОА и в качестве повреждающих, и в качестве защитных факторов. Вероятно, развитие и исход воспаления в синовиальной оболочке тесно связаны с балансом про- и противовоспалительных цитокинов (Fernandes J.C., 2008). Мы изучили уровни ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 в сыворотке крови у больных ОА в зависимости от клинической картины заболевания. Были зафиксированы значимо более высокий уровень ИЛ-6, низкий - адипонектина, ИЛ-4 у пациентов с полиостеоартрозом и наличием быстро прогрессирующего характера заболевания, р<0,05. Максимальный уровень ИЛ-6 и минимальные адипонектина, ИЛ-4 были диагностированы при III рентгенологической стадии, III степени функциональной недостаточности суставов (Z=5,2, р=0,0001, Z— 3,6, р=0,0001, Z—5,2, р=0,0001 и Z=5,3,p=0,0001, Z=-3,5, Р=0,0001, Z=-5,2,

р=0,0001, соответственно). Были отмечены значимые корреляции между клиническими проявлениями ОА и уровнями ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 (р<0,05), (рисунок 2).

Нами были отмечены значимые взаимосвязи между уровнями ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 и альгофункциональными индексами (индексами WOMAC, Ьециезпе и выраженностью боли по ВАШ), соответственно, для ИЛ-6: 11=0,74, 11=0,89, 11=0,9, для адипонектина: {1=^0,58, Я=-0,61, Ы=-0,58, для ИЛ-4: Я=Ч),73, Я=-0,81, Я=-0,84 (р<0,05).

корреляции клинических проявлений ОА и уровней адипонектина, ИЛ -6,4

Рисунок 2 - Матрица диаграмм рассеяния для значимых корреляций клинических проявлений ОА и уровней адипонектина, ИЛ - 6, 4

Для проведения более детальных сопоставлений лабораторных показателей и оценки их роли в формировании осложнений у больных ОА, пациенты были разделены на группы в зависимости от уровней ИЛ-6, адипонектина и ИЛ-4.

До 30% циркулирующего ИЛ-6 синтезируется жировыми клетками, макрофагами, инфильтрирующими жировую ткань, и этот цитокин оказывает влияние на течение многих патологических процессов (Mohamed-Ali V., 2007). Он стимулирует в макрофагах и эндотелиальных клетках секрецию других цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 Р и т.д.), усиливает экспрессию адгезивных молекул на поверхности клеток, стимулирует образование ММП, что приводит к нарушению обменных процессов в суставных структурах, развитию и поддержанию воспаления (Bouloumie А., 2008). В работах ряда ученых указывается, что провоспалительные эффекты ИЛ-6 значительно усиливаются при повышении его уровня более 30 пг/мл (Marcinialc А., 2003). При разделении пациентов по уровню ИЛ-6 1 группу составили 22 (27,1%) пациента с нормальным уровнем ИЛ—6 до 7,8 пг/мл, 2 группу составили 26 (32,1%) больных с уровнем ИЛ-6 от 7,9 до 29,9 пг/мл, 3 группу - 33 (40,8%) пациента, у которых он превышал 30 пг/мл. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р=0,8, р=0,07, соответственно). У пациентов с высокими значениями

ИЛ-6 зарегистрированы значимо большее количество пораженных суставов (% 2=27,2, р=0,0001), чаще был диагностирован синовит (х2=44,7, р=0,0001) и более тяжелые рентгенологические проявления (х2=30,3, р=0,0001), степень функциональной недостаточности суставов (Х=31,1. р=0,0001) (рисунок 3).

При ожирении нарушается поступление ИЛ-6 в ЦНС, что ведет к уменьшению утилизации глюкозы и нарушению взаимодействия отдельных структур головного мозга. В результате усиливается активность отделов, ответственных за восприятие боли (Pola Е., 2005).

Кол-во 40 30 20 10 0

íáUq^nna ®2групга ■ Згруппа

Рисунок 3 - Клинические проявления ОА в зависимости от уровня ИЛ-6

То есть у пациентов с абдоминальным типом ожирения и повышенным уровнем ИЛ-6 в крови снижен болевой порог, что приводит к усилению болевого синдрома и уменьшению ответа на анальгезирующие препараты. Этот факт был подтвержден в нашем исследовании: у пациентов 3 группы были отмечены более высокие значения альгофункциональных индексов (WOMAC, Lequesne и выраженность боли по ВАШ), (р<0,05). ИЛ-6 регулирует иммунные и воспалительные механизмы в жировой ткани и тканях суставов, может изменять выраженность воспалительного процесса, увеличивая продукцию провоспалительных цитокинов и уменьшая секрецию противовоспалительных (Pola Е., 2005, Kishimoto Т., 2005). Нами были изучены лабораторные показатели, которые характеризуют дисфункцию жировой ткани и выраженность воспаления. У пациентов 3 группы были выявлены значимо большие значения СОЭ и меньшие адипонектина, ИЛ-4 (р<0,05).

Адипонектин в отличие от большинства других адипокинов, оказывает протективное действие (Simopoulou Т., 2010). При состояниях, сопровождающихся ВЖТ, секреция адипонектина снижена, а также развивается адипонектинрезистентность. На изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-kB - обязательного участника воспалительной реакции

ГЪихгачлрсо Еыспрэ Натгаеангага I1HV Щсгеге*

пророо?*Ю1**ли1 рснпекэтздаааЕ 4ми»пиыгй

СА С1щ«0\ кдссточюпи

пациентов р<0,05

р<0,05

Р5М5

р<0,05

р<0,05

(Fantuzzi G., 2008). Гипоадипонектинемия ведет к уменьшению угнетающего влияния на NF-кВ и способствует воспалению синовиальной оболочки суставов. В работах ряда ученых указывается, что протективные эффекты адипонектина значительно уменьшаются при снижении его уровня менее 2 мкг/мл (Chen Т.Н., 2006). При разделении пациентов по уровню адипонектина 1 группу составили 48 (59,2%) пациентов с уровнем адипонектина до 1,9 мкг/мл, 2 группу составили 33 (40,8%) больных с уровнем адипонектина более 2 мкг/мл. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р>0,05).

У пациентов с более низким уровнем адипонектина были отмечены значимо большее количество пораженных суставов (х2 =7,2 , р=0,007), чаще был диагностирован синовит (х2=8,5, р=0,003), более тяжелые рентгенологические проявления (х2=9,2, р=0,002) и степень функциональной недостаточности суставов (%2=8,4, р=0,001), (рисунок 4).

Кол-во пациентов р<0,05 40 V

р<0,05

р<0,05

"р<0,05

ntrmocreoapip® Бьиро HHV

грареац^тощнй рвптеналпмззсие тапОА стадюЮА

Шсгань Нзлтгеавювига

функидоиша? неээстаютносш суставов

Рисунок 4—Клинические проявления OA в зависимости от уровня адипонектина

Найдено, что адипонектин способен преодолевать гемато— энцефалический барьер и уменьшать активность структур мозга, ответственных за восприятие и реакцию на болевые импульсы, что может объяснять большую выраженность болевого синдрома у пациентов со значительно сниженным уровнем адипонектина (Chen Т.Н., 2006). В нашем исследовании при анализе альгофункциональных индексов (WOMAC, Lequesne, выраженность боли по ВАШ) у пациентов I группы были получены значимо более высокие значения (р<0,05). Адипонектин снижает секрецию ФНО-а, ИЛ-6, а также хемокинов и повышает секрецию противовоспалительных цитокинов (ИЛ- 10,4) (Wolf A.M. et al 2004, Murdolo G., 2011). Это было подтверждено в нашем исследовании, у пациентов 1 группы были отмечены значимо более высокий уровень СОЭ, ИЛ— 6 и низкий ИЛ-4 (р<0,05).

При ВЖТ изменяется секреция Т лимфоцитами ИЛ-4 (На Е. et al. 2008). ИЛ-4 может активировать Т лимфоциты, ингибировать ЕК (Joostena L.A., 2009). ИЛ-4 блокирует спонтанную и индуцированную продукцию

провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО <х (Chang Y.H. 2011). ИЛ-4 блокирует продукцию супероксидных радикалов (Apte S.H. et al 2008). При снижении выработки ИЛ-4 увеличивается выработка факторов, обладающих повреждающим действием на суставной хрящ и окружающие структуры (Joostena L.A., 2005). По данным литературных источников указывается, что противовоспалительные эффекты ИЛ-4 усиливаются при повышении его уровня выше 7 пг/мл (Lubbertse Е., 2009). При разделении пациентов по уровню ИЛ-4 1 - ю группу составили 44 (54,3%) пациента с уровнем ИЛ-4 до 6,9 пг/мл, во 2 - ю группу были включены 37 (45,7?/о) больных с уровнем ИЛ-4 от 7 пг/мл и выше. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р=0,1, р=0,08, соответственно).

У пациентов с более низким уровнем ИЛ-4 были зафиксированы значимо большее количество пораженных суставов (х2=24,6, р=0,0001), чаще был диагностирован синовит (х?-40,9, р=0,0001), более тяжелые рентгенологические проявления (х2=22,6, р=0,0001) и степень функциональной недостаточности суставов (х2=22,4, р=0,001), (рисунок 5).

Кол-во лацйентоз р<0,05 45 Х

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Псиихгаоартрдз

Натичгеслтаига

¿<0,05

HHV решгенаХЕичхкж стацииОА

р<0,05

Щстшзнь «^«сияжапьий нзооетнпткхли составов

р<0~05

Былро гриреаз^туюшийшп OA

Рисунок 5 — Клинические проявления ОА в зависимости от уровня ИЛ-4

При анализе альгофункциональных индексов у пациентов 1 группы были получены значимо более высокие значения (р<0,05). При снижении уровня ИЛ-4 уменьшается противовоспалительный потенциал в клетках различных тканей, в том числе суставов (НеЬеппип М.М., 2009). В нашем исследовании было выявлено, что у пациентов 1 группы были диагностированы значимо более высокий уровень СОЭ, ИЛ-6 и низкий адипонектина (р<0,05).

Для определения влияния различных сочетаний факторов, которые по данным обзора литературы (Ре1зоп Э., 2011) могут оказывать влияние на проявления ОА (пол, возраст, курение, патология щитовидной железы, артериальная гипертензия, ИБС), в том числе изменения уровней ИЛ-6, адипонектина, ИЛ-4 в вышеуказанных диагностических диапазонах, на

клинические проявления ОА проводился множественный логистический регрессионный анализ. Было зафиксировано, что повышение уровня ИЛ-6 выше 30 пг/мл увеличивает риск развития синовита (р=0,04), ПНУ рентгенологических стадий (р=0,04) и III степени функциональной недостаточности суставов (р=0,04). При наличии снижения уровня адипонектина ниже 2 мкг/мл был отмечен более высокий риск быстро прогрессирующего ОА (р=0,03), больше вероятность возникновения синовита (р=0,01), более высокий риск Ш-1У рентгенологических стадий (р=0,02) и III степени функциональной недостаточности суставов (р=0,04). Кроме того было выявлено, что при снижении уровня ИЛ-4 ниже 7 пг/мл повышается вероятность полиостеоартроза (р=0,01) (Таблица 1).

Таблица 1 - Логистический регрессионный анализ зависимости клинических проявлений ОА от пола, возраста, сопутствующих патологий и ИЛ-6, ИЛ-4, адипонектина

Клинические проявления ОА Уравнение Информ . модели (р,Х2)

Кол-во пораженных суставов У=М>,1+0,2*(пол)+0,05*(возраст.Н0,96*(ИЛ-6)-1,89*(ИЛ-4)- 0,34*(адипонекпш)+0,24*(курение)+0,1 б *(АГ, ИБС)+2,2*(патология щитовидной железы) р=0,001, Х2==31,7

Тшт течения заболевания У=5+0,75*(пол}-0,02*(возраст)+0,67*(ИЛ-6)+0,2*(ИЛ-4)-2,1*(адипонектин)^,77*(куреш1е)+0,39*(АГ, ИБСУ-2,2*(патология гщггозидпой железы) р=0,001, Х2=14,2

Наличие синовита У=3+2,3*(пол)-0,0б*(возраст)+2,5*(11Л-6)-0,78*(ИЛ-4)-2,2*(адипонектин)+1,7*(курение)-0,09*(АГ, ИБС)-2,2*(патология щитовидной железы) р<0,001, Х2=53,9

Рентгенологические стадии У=-3,9-0,4*(пол)+0,3*(возраст)+2,6*(ИЛ-6)-0,003*(ИЛ-4)-2,3*(ад1ШОнектин)+0,48*(курение)-1,7*(АГ, ИБО-1,6*(патолсгия щитовидной железы) р<0,001, Х2=34,7

Степень функциональной недостаточности суставов У=4,8+0,1 *(пол)-0,008*(возраст)+2,5*(ИЛ-6)-0,09*(ИЛ-4)-2)7*(адипонектин)+0,6*(к5'рение)-0,9*(АГ, ИБС)-1,6*(патология щитовидной железы) р<0,000 1, Х2=43,6

В результате проведенного исследования влияние абдоминального ожирения на клинико - инструментальные проявления ОА было подтверждено. Поэтому адипонектин, ИЛ-6, 4 могут рассматриваться как последовательные связанные звенья в цепи механизма патогенеза ОА. При этом отмечается их воздействие на соответствующие рецепторы хондроцитов, что приводит к уменьшению синтеза коллагена II и IX типов, увеличение синтеза минорных I и III типов, увеличению скорости деградации хрящевой ткани, прогрессированию OA (Chen Т.Н., 2006, Bouloumie А., 2008, Chen Y.H., 2011, Murdolo G., 2011). Отмечено их влияние на активность ядерного рецептора NF—кВ клеток синовиальной оболочки, макрофагов с выделением множества провоспалительных агентов (ФНО-а, ИЛ-ip, ММП 9,13 и др.), что приводит к усилению воспаления синовиальной оболочки,

увеличению выраженности боли (Pola Е., 2005, Kashimoto Т., 2005, На Е., 2008, Goldring М.В.,2009).

Одним из механизмов, способствующих развитию дегенеративно-воспалительных явлений тканей суставов, является увеличение эндотелиальной дисфункции, нарушение кровообращения (Wolf А. М., 2004, Joostena L.A., 2009) и усугубление инсулинорезистентности тканей суставов с нарушением трофики (Apte S.H., 2008, Engeli S. 2008) (рисунок 6).

Рисунок 6 — Блок—схема участия дисфункции жировой ткани в патогенезе OA, ассоциированного с ожирением

* - собственные данные автора

1 - Pola Е., 2005, Kashimoto Т., 2005

2 - Bouloumei А., 2008, Chen Т.Н., 2006 3- Joostena L.A., 2009, Wolf A. M., 2004

4 - Goldring М.В., 2009, На Е., 2008

5 - Chen Y.H., 2011, Murdolo G., 2011

6 - Apte S.H., 2008, Engeli S. 2008

ВЫВОДЫ

1. У больных ОА, ассоциированным с ожирением, отмечается повышение уровня ИЛ - 6 в сыворотке крови, снижение уровней ИЛ - 4 в сравнении'с пациентами с ОА с нормальной массой тела и лицами группы контроля (здоровыми добровольцами), при этом данные изменения наиболее выражены при абдоминальном типе ожирения.

2. У больных ОА, ассоциированным с ожирением, отмечается снижение уровня адипонехтина в сыворотке крови в сравнении с пациентами с ОА с нормальной массой тела и лицами группы контроля (здоровыми добровольцами), при этом данные изменения наиболее выражены при абдоминальном типе ожирения.

3. У больных с абдоминальным типом ожирения отмечены отрицательные корреляции уровней провоспалителыюго ИЛ - 6 и противовоспалительных ИЛ — 4, адипонектина.

4. Повышение сывороточной концентрации ИЛ — б, в сочетании со снижением сывороточной концентрации адипонектина, ИЛ - 4 у пациентов с абдоминальным типом ожирения характеризуются тяжелым течением ОА с наличием генерализованного поражения суставов, быстропрогрессирующим характером ОА, выраженными рентгенологическими изменениями, с наличием синовита, функциональной недостаточности суставов, высокими значениями альгофункциональных индексов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У пациентов с ОА в сочетании с абдоминальным типом ожирения целесообразно исследовать сывороточные концентрации ИЛ - 6,4, адипонектина для выявления более тяжелого течения и усиления противовоспалительной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Копылова, Д.А. Клинико—патогенетические особенности остеоартроза, ассоциированного с ожирением / Д.А. Копылова, В.А. Остапенко // Научно— практическая ревматология. — 2011. — №5. - С.28—31

2. Копылова, Д.А Связь клинических проявлений остеоартроза с изменением уровня адипонектина крови / Д.А. Копылова // Сибирский медицинский журнал. — 2012. — №1. - С.64—67

3. Копылова, Д.А. Связь клинических проявлений остеоартроза с изменением уровня интерлейкина-6 крови / Д.А. Копылова, В.А. Остапенко // Научно—практическая ревматология. —2012. —№5. — С.34—36

4. Копылова, Д.А. Связь клинических проявлений остеоартроза с изменением уровня интерлейкина-4 крови / Д.А. Копылова // Сибирский медицинский журнал. — 2012. — №2. - С.74—77

5. Копылова, Д.А. Клинико—патогенетические особенности остеоартроза у женщин с различными типами ожирения / Д.А. Копылова, В.А. Остапенко // Научно—практическая ревматология. — 2012. — №6. — С.38-41

6. Копылова, Д.А. Изучение иммунологических особенностей остеоартроза у пациентов с ожирением / Д.А. Копылова, В.А. Ахмедов. // Медицинский академический журнал. - 2012. - приложение - С. 415- 417

7. Ахмедов, A.B. Остеоартроз у больных ожирением: механизмы формирования, принципы диагностики и терапии: методические рекомендации / A.B. Ахмедов, Д.А. Копылова - Омск: изд-во ОмГМА , 2013. - 30 с.

8. Копылова, Д.А. Оценка взаимосвязи клинических и иммунологических особенностей остеоартроза у пациентов с различными типами ожирения / Д.А.Копылова, В.А. Ахмедов // Материалы международной конференции «Современные научные достижения» — Чехия, Прага, 2013. - С.85-89

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО - абдоминальное ожирение

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ВЖТ - воспаление жировой ткани

ГКБ — городская клиническая больница

ИЛ -4 -интерлейкин 4

ИЛ—6 —интерлейкин 6

ИМТ — индекс массы тела

ММП — матриксные металлопротеиназы

МС — метаболический синдром

ОА — остеоартроз

ОТ/ОБ — отношение обхвата талии к обхвату бедер

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

ФНС — функциональная недостаточность суставов

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЦНИЛ — Центральная научно-исследовательская лаборатория УЗИ - ультразвуковое исследование

На правах рукописи

Копылова Дарья Андреевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТЕОАРТРОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Омск-2013

Подписано в печать 30.05.2013 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. —1,0 Способ печати — оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08