Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Клинико-иммуноморфологические аспекты диагностики и прогнозирования результатов хирургического лечения больных колоректальным раком
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммуноморфологические аспекты диагностики и прогнозирования результатов хирургического лечения больных колоректальным раком
На правах рукописи
ВАЛИЕВ АМИР АБУЛКАРЯМОВИЧ
КЛИНИКО-ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ
РАКОМ
14.00.27 - хирургия 14.00.14 - онкология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Казань-2005
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители: доктор медицинских наук,
профессор Ильгиз Габдуллович Гатауллин
доктор медицинских наук,
профессор Семен Венедиктович Петров
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор Игорь Сергеевич Малков
кандидат медицинских наук,
доцент Фоат Шайхутданович Ахметзянов
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится « 2005 года в ' часов на за-
седании диссертационного совета Д.208.033.01 в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан « _2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доцент JI.M. Тухватуллина
Яйаб-Ч
Wb
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Каждый год в последние десятилетия в мире регистрируется 600-800 тыс. вновь выявленных пациентов с колоректальным раком и 440 тыс. смертельных исходов от данного заболевания (Вашакмадзе Л.А., Хомяков В.Н., Сидоров Д.В., 1999; Мартынюк В.В., 2000; Гарин A.M., Базин И .С., 2003; Parkin D., 1999). При этом накопленный контингент больных равен 3.5 млн. человек.
Несмотря на современный уровень организации и оснащенность медицинской помощи ранняя диагностика колоректального рака остается на низком уровне. Основная масса больных с впервые установленным раком толстой кишки приходится на 3-4 стадии заболевания (Гатауллин И.Г., 1996; Гарин A.M., 2000; Аксель Е.М., Ушакова Т.И., 2001, Яицкий H.A., Седов В.М., Васильев C.B., 2004).
Основным и единственно радикальным методом лечения колоректального рака является хирургический, но высокий процент локорегинарных и отдаленных рецидивов послужили основанием для поиска и разработки дополнительных методов лечения, которые могли бы существенно улучшить отдаленные результаты. Комбинированный подход к лечению распространенных форм рака толстой кишки позволяет улучшить прогноз заболевания за счет снижения числа рецидивов и отдалением срока их появления (Федоров В.Д., 1987; Кныш В .И., 1997; Гарин A.M., 1998; Барсуков Ю.А., Николаев A.B., Тамразов Р.И., Ткачев С.И., 2002; Faivre J., Milan С., Meny В., 1994). В России в 1990 г. пятилетняя выживаемость больных раком ободочной кишки составляла 40.8% и у пациентов с раком прямой кишки 39.2%, а 1999 г. - 45.3% и 46.1% соответственно (по данным популяционного регистра).
Современные концепции в лечении больных с колоректальным раком
должны основываться на использован! tVtiÊ^fftûIflWfrjfittffîr еских данных о
БИБЛИОТЕКА
СПетарву 09 »,?«»'
развитии злокачественных опухолей у человека. В настоящее время проводятся исследования в области прикладной молекулярной онкобиологии направленные на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, ге-нов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить специфическими тканевыми маркерами опухолевого роста (Петров C.B., Киясов А.П., 1998; Пере-водчикова Н.И., 2001; Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2004). Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоангиогенезу злокачественных опухолей (Levine A.J., Monand J., Finlay C.A., 1991; WynterC.V., Simss LA., Buttenahaw R.L., 1999). Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптоматичеких и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, и выявления рецидивов рака (Ponz de Leon M., 2002). Современные разработки с привлечением имму-номорфологического анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его корректировать, изменяя лечебную тактику (Барышкинов А Ю., Шишкин Ю.В., 1996).
Цель исследования: прогнозирование результатов лечения путем изучения клинико-иммуноморфологических параметров опухоли у больных колорек-тальным раком.
Задачи исследования:
1. Оценить иммуногистохимические особенности колоректального рака.
2. Изучить иммуноморфологический фенотип колоректального рака в зависимости от параметров опухолевого роста.
3. Выявить неблагоприятные прогностические критерии у больных коло-ректальным раком на основании анализа отдаленных результатов лечения с учетом клинико-иммуноморфологических особенностей опухоли.
4. Обосновать математическую модель индивидуального прогноза отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком.
Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка широкого спектра иммуногистохимических маркеров колоректального рака на основе значительного клинического материала.
Проведен анализ отдаленных результатов лечения больных колоректаль-ньм раком с учетом иммуноморфологических особенностей опухоли.
Впервые разработана индивидуальная прогностическая модель для больных колоректальным раком включающая клинические и иммуноморфологиче-ские факторы.
Практическая значимость. Данная работа является системным исследованием пациентов с колоректальным раком для определения прогностических факторов и создания математической модели индивидуального прогноза результатов лечения, что будет способствовать оптимизации лечебной тактики и улучшению отдаленных результатов.
Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность абдоминального и химиотерапев-тического отделений Клинического онкологического диспансера МЗ РТ, а также используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: Всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии при VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), на заседании общества онкологов РТ (Казань, 2004), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2005), совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры лучевой диагностики и кафедры общей и неотложной хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры хирургических болезней с курсом онкологии и кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию» и сотрудников клинического онкологического диспансера МЗ РТ (Казань, 2005).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 92 отечественных и 158 зарубежных автора Диссертация иллюстрирована 32 рисунками и 21 таблицами.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Иммуноморфологический фенотип колоректального рака характеризуется высоким уровнем экспрессии тканевого РЭА, мутантного гена р53, маркера клеточной пролиферации Ki-67 и фактора патологического ангиогенеза CD 31.
2. Неблагоприятными прогностическими критериями у больных коло-ректальным раком является: молодой возраст больного, эндофитный рост рака, большая глубина инвазии, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, низкая степень дифференцировки опухолей, отрицательная реакция на Вс1-2 и CD 31, положительная экспрессия HER-2/neu и р53.
3. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных колоректальным раком позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания.
Содержание работы Материалы и методы исследования
Работа основана на анализе результатов клинического обследования и лечения 104 пациентов с колоректальным раком, находившихся на лечении в клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ с 1999 по 2003 годы.
Для проведения анализа прогностического значения возраста пациентов на отдаленный результат и определения возрастных иммуногистохимических особенностей колоректального рака больные разделены на три возрастные группы. Наиболее часто злокачественный процесс выявлялся у пациентов в возрастной группе старше 60 лет - 61(58%). Рак толстой кишки в группе больных, возраст которых составлял от 41 до 60 лет, выявлен в 37 наблюдениях (36%) и возрастной группе до 40 лет - у 6 пациентов (6%).
При распределении больных в зависимости от локализации опухолевого процесса в толстой кишке были получены следующие данные, чаще опухоль определялась в нижнеампулярном отделе прямой кишки 28% (28) наблюдений. Среднеампулярный отдел и ректосигмоидный отдел с сигмовидной кишкой поражался в 21% (22) и 22% (23) соответственно. Значительно реже опухоль локализовалась в верхнеампулярном отделе прямой кишки в 16% (17) случаях и в анальном канале в 13%(14) наблюдениях.
Все больные подвергнуты оперативному вмешательству в зависимости от локализации опухоли и её распространенности. При оперативном пособии, больным преимущественно выполнялись сфинктеросохранные оперативные вмешательства, так брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной кишки была выполнена 70 больным, что составило 68%, а внут-рибрюшная резекция ректосигмоидного отдела и сигмовидной кишки 20 пациентам (19%). Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки произведена 14 больным (13%).
При стандартном латогистологическом исследовании злокачественных новообразований во всех случаях диагностировали аденокарциному различной степени дифференцировки. Умереннодифференцированная форма рака, встречалась чаще других в 45%(48), высокодифференцированная аденокарцинома отмечена в 35% (36) случаях. Реже встречались низкодифференцированная аденокарцинома в 12% (12) и муцинозная форма в 8%(8) наблюдений.
По форме опухолевого роста преобладали экзофитные варианты в 80% (83), эндофитные формы отмечены в 20% (21) наблюдений.
По степени опухолевой инвазии кишечной стенки, самая многочисленная категория пациентов соответствовала значению ТЗ, на их долю приходилось 48% (50) случаев от общего количества пациентов. Больные с опухолями в стадии Т2 и Т4 определялись в 26% (27) и 23% (24) соответственно. И на группу пациентов с опухолевым поражением в пределах слизистой и подслизистой оболочки кишки приходилось 3% (3) наблюдений.
Метастатическое поражение регионарной лимфатической системы отмечено в 34% случаев. При этом в 30% выявлены пораженные лимфатические узлы в количестве от 1 до 3 (соответствует N1) и только в 4% наблюдений имеется поражение более 4 регионарных лимфатических узлов
Для проведения сравнительного анализа все пациенты были разделены на две группы: 1 группа - живых, 63 наблюдения, те кто пережил трехлетний срок наблюдения, 2 группа - умерших, 41 больной, которые погибли от прогресси-рования основного процесса в течении трех лет с момента начала лечения.
В группе живых, преобладали больные с первой и второй стадией заболевания 81% (1 ст. - 35%, 2А ст. - 35%, 2В ст. - 11%), пациентов с третьей стадией колоректального рака было 19% пациентов (ЗА ст. - 5%, ЗВ ст. - 12%, ЗС ст. - 2%).
В группе умерших больных отмечено преобладание пациентов с третьей стадией онкологического процесса - 47% (ЗА ст. - 10%, ЗВ ст. - 33%, ЗС ст. -4%), со второй стадией болезни было 39% (2А ст. - 27%, 2В ст. - 12%), а с четвертой и первой стадией заболевания составляли соответственно 12% и 2%.
В качестве оценки отдаленных результатов использован критерий скорректированной выживаемости, при вычислении которого принимались в расчет лишь те пациенты, у которых смерть наступила от прогрессирования основного заболевания или от его осложнений. Трехлетняя скорректированная выживаемость составила 60,6±0,05% (М±т). Медиана времени выживания в группе умерших больных равнялась 12,4 месяцам.
Причиной летальных исходов больных раком толстой кишки послужило прогрессирование основного заболевания, которое проявилось развитием мест-
ного рецидива или отдаленных метастазов Основной локализацией метастатического процесса является печень - 58% (24) наблюдений. Метастазирование в забрюшинные лимфатические узлы выявляли в 24% (10), в 20%(8) отдаленные метастазы обнаружили в легких и в виде канцероматоза брюшной полости. Местный рецидив наступил у 7% (3) больных.
Операционный материал отправляли на морфологическое исследование, включавшее стандартное гистологическое исследование и иммуногистохими-ческий тест на тканевые биомаркеры.
Операционный препарат включал в себя всю или часть прямой кишки, дистальные отделы сигмовидной кишки и регионарные лимфатические узлы. При стандартном гистологическом исследовании препарат вскрывали и описывали. При этом учитывали размер опухоли, локализацию, глубину поражения, макроскопическую форму, расстояние до краев резекции. Лимфатические узлы определяли пальпаторно, учитывали их локализацию, размер и производили подсчет количества всех лимфоузлов. Кроме того, обязательно проводили исследования резекционных линий. Кусочки опухоли и лимфатические узлы заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм готовили на микротоме Ье\ка (Германия), их использовали для стандартного гистологического изучения и иммуногистохимических реакций.
Иммуногистохимические исследования проводили с помощью набора моноклональных антител к тканевому РЭА, мутантному белку гена р53, маркеру клеточной пролиферации К1-67, онкобелку Нег-2/пеи/с-егВ-2, гену апоптоза Вс1-2, фактору неоангиогенеза СО 31, цитокератину № 7.
В качестве первых антител использовали:
1. МКАТ клона 12-140-10 (фирма Ыоуосаз^а, Великобритания) к белку СО 66е или раково-эмбриональному антигену (РЭА) мол. массой 180 кД., в разведении 1:150.
2. МКАТ клона 007 (фирма Моуосавй-а) к мутантному белку гена - су-прессора р53, в разведении 1:100.
3. МКАТ клона MIB-1 (фирма DakoCytomation, Дания) к ядерному белку Ki-67 молекулярной массой 345 и 395 кД, который экспрессируется в Gl, S, М, и G2 фазах клеточного цикла.
4. Поликлональные антитела к белку онкогена c-erb-B2/HER2/neu (фирма DakoCytomation, Дания), разведение 1:600.
Моноклональные антитела к белку онкогена c-erb-B2/HER2/neu (фирма Novocastra), предварительное разведение.
5. МКАТ к Bcl-2 - Monoclonal Mouse Anti-Human Bcl-2 Oncoprotein (фирма DakoCytomation, Дания).
6. МКАТ к CD 31 - NCL-CD-31-1A10 (фирма Novocastra).
7. МКАТ к цитокератину №7 - Cytokeratin 7 NCL-L-CK 7-OVTL (фирма Novocastra).
Иммуногистохимические реакции на парафиновых срезах проводили с помощью систем стрептавидин-биотин (LSAB 2, DakoCytemation) и авидин-биотин (Novostain, Novocastra).
Заключение препаратов при окрашивании хромогеном АЕС проводили при помощи специальной среды Faramount (DakoCytomation, Дания), а при использовании ДАБ, который устойчив в органических растворителях, с помощью канадского бальзама. Просматривали стекла в микроскопах "Axioscop-Opton" и "Leika-DMLB".
В качестве негативного контроля срезы инкубировали с нормальной сывороткой животного, от которого были получены первые антитела, а также с PBS. Кроме того, проводили инкубацию первых антител со срезами тех тканей, в которых исследуемый антиген отсутствовал Позитивным контролем служила нормальная ткань слизистой оболочки кишки, а также ткань аденокарцином различных локализаций (молочной железы, желудка, легкого).
Иммуноморфологические исследования выполнены в иммуногистохими-ческой лаборатории КОД МЗ РТ.
Статистическую обработку результатов производили на персональном компьютере «Pentium IV» с использованием пакета прикладных программ Statsoft Statistica 6.0 (ППП Statistica).
Результаты собственных исследований и их обсуждение
В качестве клинических и морфологических критериев, с прогностической точки зрения, использовали следующие параметры: возраст больного, локализацию опухоли, макроскопическую форму новообразования, морфологический вариант опухоли и степень ее дифференцировки, глубину поражения кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, стадию заболевания.
На отдаленные результаты лечения колоректального рака оказывают влияние многие клинико-морфологические показатели опухолевого процесса. Неблагоприятным факторам течения заболевания является молодой возраст пациентов, так в первой возрастной группе только 1 (13%) больной из 6 прожил более трех лет, во второй возрастной группе 22 (59%) пациента преодолели трехлетний рубеж. Наиболее высокая выживаемость отмечена в третьей возрастной группе, где данный показатель составил 66% (р<0.05). Неудовлетворительные отдаленные результаты лечения больных колоректальным раком молодого возраста, по-видимому, объясняются запоздалой диагностикой заболевания и биологическими особенностями развития опухоли. Они обладают большим потенциалом к лимфогенному и гемотагенному метастазированию, чаще встречается инфильтративный характер роста, и носят несколько иной иммуноморфологический фенотип.
Детальный анализ трехлетней выживаемости пациентов в зависимости от локализации опухоли не выявил достоверных различий в исследуемых группах (р>0.05).
Существенное влияние на исход заболевания имеет макроскопическая форма опухоли, так у больных с экзофитными опухолями трехлетняя выживае-
мость составила 66%, а у пациентов с эндофитными карциномами этот показатель был гораздо ниже и равнялся 38% (р<0 05). Данное обстоятельство обусловлено тем, что при инфильтративной форме роста опухоли чаще происходит поражение регионарных лимфатических узлов (в нашем случае в 43%, а при эк-зофитных опухолях в 31%) и реже определяются высокодифференцированные формы карцином.
Определенное значение на отдаленный результат оказывает степень диф-ференцировки рака. Значительно хуже прогноз у больных с низкодифференци-рованной формой аденокарциномы, при этом показатель трехлетней выживаемости составил 42%. У пациентов, имевших аденокарциномы с высокой и умеренной степенью дифференцировки, отмечалась соответственная 69% и 56% трехлетняя продолжительность жизни. Относительно благоприятное течение заболевания по нашим данным имеет муцинозный рак толстой кишки, у больных с этой формой колоректального рака выявлена 75% трехлетняя выживаемость. Но только среди больных с вьгсокодифференцированными раками выявлены статистически значимые различия в сравниваемых группах (р<0.05).
С увеличением глубины инвазии опухолью стенки кишки отмечается неуклонное снижение показателя трехлетней выживаемости, так при инвазии опухоли только в слизисто-подслизистый слоя этот показатель составил 100%. При опухолевой инфильтрации мышечного слоя трехлетняя выживаемость снизилась до 81%, а в случае распространения опухолевого роста на субсерозу и параректальную клетчатку трехлетняя продолжительность жизни сократилось до 52%. При вовлечении в опухолевый процесс соседних органов и структур данный показатель соответствовал 50% (р<0.05).
Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов при раке толстой кишки более чем в два раза ухудшает отдаленный результат. Так при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов три и более года живут 74% пациентов. В случаи обнаружения пораженных регионарных лимфатических узлов в количестве 1-3 (соответствует N1) показатель трехлетней выживаемости составляет 35%, при N2 данный показатель равен 25% (р<0.01).
Учитывая, что стадия заболевания является обобщающим понятием, который включает в себя признаки, характеризующие опухолевый процесс, то становится понятным, что увеличение стадии заболевания сопровождается неуклонным снижением трехлетней продолжительности жизни. Пациенты с первой стадией колоректального рака имеют 95%-ю трехлетнюю выживаемость У больных со второй стадией опухолевого процесса трехлетняя продолжительность жизни равна 67%, а при третьей стадии развития рака толстой кишки данный критерий составлял 38%. Ни один из пациентов имеющих отдаленные метастазы не прожил более трех лет (р<0.01).
Для изучения иммуногистохимических характеристик опухолевой ткани колоректального рака, нами использован широкий набор моноклональных антител, который позволяет провести подробный анализ основных процессов характеризующих злокачественную опухоль.
Анализ широкого спектра биомаркеров колоректального рака на основе значительного клинического материала дал следующие результаты: отмечен высокий уровень экспрессии раково-эмбрионального антигена (РЭА) в 75% (78 наблюдений), мутантного белка гена р53 в 82% (85), маркера клеточной пролиферации Кь67 в 75% (78), фактора неоангиогенеза СО 31 в 81% (84). Положительная иммуногистохимическая реакция на цитокератин №7 проявилась в 29% (30), онкобелок НЕЯ-2/пеи и ген апоптоза в 20%(21) каждый. Умеренная экспрессия РЭА и проявилась в 19% (20) и 16% (17) соответственно. Отрицательная реакция на моноклональные антитела к РЭА обнаружена в 6% (6) наблюдений, р53 в 18% (19), Кл-67 в 9% (9), СО 31 в 19% (20), цитокератину №7 в 71% (74), онкобелку НЕК-2/пеи и гену Вс1-2 в 80% (83) случаях (рис. 1).
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
■ Отрицательная □ Умеренная Ш Положительная
I
РЭА р53 Ю-67 СО 31 Цкр НЕЯ- Вс1-2 N87 2/пеи
Рис. 1. Экспрессия тканевых биомаркеров колоректального рака.
Таким образом, неопластические клетки рака толстой кишки обладают высокой пролиферативной активностью, способностью к неоангиогенезу и содержат большое количество мутантного гена р53.
Клиническое течение рака толстой кишки имеет определенные особенности, которые обуславливаются различными генетическими и молекулярными нарушениями, некоторые из которых могут быть определены иммуногистохи-мическим методом.
Изучение иммуноморфологического фенотипа колоректального рака в зависимости от ряда клинических и патоморфологических данных показал, что частота высокой экспрессии РЭА возрастает с увеличением возраста пациентов. В первой возрастной группе, данный показатель составил 50%, во второй группе 70%, а третьей достигает 80%. Обратная корреляционная зависимость выявлена между положительными реакциями на онкобелок НЕЯ-2/пеи и возрастным фактором, так в первой группе значения НЕЯ-2/пеи+ достигают 50%, во второй и третьей группах 19 и 18% соответственно. Положительная реакция на му-тантный белок гена р53, фактор ангиогенеза опухоли СИ 31, цитокератин №7 и ген апоптоза Вс1-2 имеет практически одинаковые значения во всех возрастных категориях. Так же отмечается высокая пролиферативная активность у больных
с колоректальным раком вне зависимости от их возраста (64% в 1 группе, 78% в 2 группе и 74% в 3 группе).
При сравнении иммуноморфологического статуса эндофитных и экзофит-ных опухолей выявили, что позитивные реакции на СБ 31 и НЕЯ-2/пеи в большей степени выражены у инфильтративных опухолей (90% и 29% соответственно) по сравнению с экзофитными формами рака (78% и 18%). Обратная зависимость прослеживается в случаях с положительной экспрессией цитокератина №7 и Вс1-2, так при экзофитных новообразованиях их уровень составляет 27% и 22%, а при эндофитных 14% и 14% соответственно. Относительные значения положительных реакций на РЭА, мутантный белок р53 и индекса клеточной пролиферации не зависят от формы роста рака толстой кишки и имеют высокие сопоставимые уровни, как при экзофитных (РЭА - 76%, р53 - 81%, Ю-67- 75%), так и при эндофитных (РЭА - 71%, р53 - 86%, Ю-67 - 76%) опухолях.
Имеется разница уровня экспрессии тканевых маркеров и в зависимости от патоморфологической характеристики опухолей, так со снижением степени дифференцировки карцином происходит увеличение количества позитивных реакций на р53, которые достигают максимального значения при низкодиффе-ренцированных аденокарциномах (92%). У них же определяется наименьший уровень индекса клеточной пролиферации (50%) и тканевого РЭА (50%), а вот положительная экспрессия протоонкогена НЕЯ-2/пеи достигает высоких значений - 42%. Процессы опухолевого неоангиогенеза наиболее выражены в уме-реннодифференцированных и муцинозных карциномах, их значения соответствуют 85% и 87%. Положительная иммуногистохимическая реакция на ген клеточного апоптоза Вс1-2 чаще проявляется при высокодифференцированных и слизеобразующих раках (28% и 25%).
С процессами опухолевой прогрессии происходит изменение некоторых параметров иммуноморфологического статуса. Местно-распространенные формы колоректального рака (Т4) характеризуются большим числом позитивных реакций на р53 (92%), СО 31 (88%), Кл-67 (79%) и НЕЯ-2/пеи (29%). При малых формах карцином толстой кишки (Т1 и Т2) отмечено увеличение доли
опухолей имеющих Вс1-2+ иммуноморфологический фенотип. По мере увеличения глубины поражения опухолью кишечной стенки происходит снижение положительных реакций на содержание РЭА, так при Т1 он составил 100%, Т2 -78%, ТЗ - 74% и Т4 - 71%.
Среди больных с наличием метастатического процесса в регионарных лимфатических узлах чаще выявляются опухоли с большим количеством положительных реакций на цитокератин №7 и ШЖ-2/пеи (37 и 28% соответственно) и меньшим числом позитивной экспрессии Вс1-2 (11%) и Кд-67 (67%). Показатели уровней тканевого РЭА, онкобелка р53 и фактора неоангиогенеза опухолей СЭ 31 не имели существенной разницы в зависимости от наличия и отсутствия поражения регионарной лимфатической системы.
Особенности клинического течения колоректального рака вызваны характерными молекулярно-генетическими нарушениями онкогенов. Поэтому считается целесообразным использование данных изменений в качестве маркеров прогнозирования течения опухолевого процесса.
Исследуя прогностическую роль содержания в опухоли тканевого РЭА, мы обнаружили, что в группе живых пациентов высокий уровень экспрессии тканевого РЭА составляет 76% (48 наблюдений), умеренная экспрессия отмечена 16% (10), а отрицательная реакция выявляется в 8% (5). В группе умерших больных этот показатель распределился таким образом: 73% (30), 24% (10) и 3% (1) соответственно. Полученные различия в группах не имеют статистической достоверности (р>0.05).
Экспрессия мутантного гена р53 является более весомым фактором прогноза, так в группе пациентов проживших более трех лет положительная экспрессия р53 в опухолях составляла 76% (48), а негативная реакция отмечена в 24% (15). В группе больных с неблагоприятными отдаленными результатами отмечена позитивная реакция на р53 в 90% (37) и отрицательная в 10% (4) случаев. Имеющиеся различия в группах достигли статистической значимости (р<0.05).
Колоректальные раки обладают высокой пролиферативной активностью, но изучение их прогностического значения показало, что различия в исследуемых группах не достигают статистической достоверности (р>0.05). Пациенты с благоприятным клиническим течением болезни имеют высокую экспрессию Кл-67 в 79%(50), умеренную в 14%(9) и отрицательную 7%(4) В группе умерших больных значения исследуемого критерия распределились: высокая экспрессия в 68% (28), умеренная в 20% (8) и отрицательная в 12% (5).
В ходе своей прогрессии рак толстой кишки быстро приобретает высокую способность к патологическому ангиогенезу. Исследуя прогностическую ценность данного маркера, мы выявили, что в группе живых количество позитивных реакций на фактор неоангиогенеза опухоли составляет 89%(56), а отрицательных 11%(7). У больных проживших менее трех лет СБ 31 выявляется в 68%(28) и отрицательная реакция отмечена в 32%(13). Полученная закономерность является высоко достоверной (р<0.01).
Анализ экспрессии цитокератина №7 в опухолевой ткани обеих групп оказался одинаковым и составил: положительная реакция в 29%, отрицательная реакция 71%.
Ген НЕЯ-2/пеи выступает как маркер прогрессии злокачественной опухоли. Продукт жизнедеятельности данного гена онкобелок НЕТ1-2/пеи рассматривался, как фактор прогноза. Так в группе живых больных его экспрессия выглядела следующим образом: НЕ11-2/пеи+ в 17% (11) и НЕ11-2/пеи- в 83% (52), а группе умерших: ШЖ-2/пеи+ в 24% (10) и НЕЯ-2/пеи- в 76% (31). Различия в исследуемых группах не обладают статистической достоверностью (р>0.05).
Хотя ген Вс1-2 является ингибитором апоптоза, но его активность коррелирует с увеличением срока выживаемости при колоректальном раке. Больные с благоприятным отдаленным результатом имели положительную реакцию на ген апоптоза Вс1-2 в 27%(17), а отрицательную в 73%(4б). У пациентов с неблагоприятным отдаленным исходом эти показатели составили 10%(4) и 90%(37) соответственно. Полученные различия в группах оказались достоверными (р<0.05).
В нашем исследовании была произведена оценка показателей зависимости результатов трехлетней выживаемости от ряда клинико-морфологических критериев (возраст, локализация опухоли, макроскопическая форма, морфологический вариант, степень инвазии кишечной стенки, наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах, стадия заболевания) и экспрессии иммуногистохимических маркеров (РЭА, р53, Кл-67, СБ 31, цитокера-тин № 7, НЕЯ-2/пеи, Вс1-2).
Согласно классификации сила корреляции (принята условно) исследуемых прогностических параметров в зависимости от коэффициента корреляции г
распределилась следующим образом (таблица 1):
Таблица 1
Показатели коэффициента корреляции
Сильная корреляция Умеренная корреляция Слабая корреляция
г >0.75 0.25 <г< 0.75 г < 0.25
Критерий г Критерий г Критерий г
Стадия 0.762 Показатель N 0.672 Морфологический вариант 0.221
СБ 31 0.575 НЕЯ-2/пеи 0.207
Вс1-2 0.547 Локализация 0.061
Макроскопическая форма 0.522 РЭА 0.036
р53 0.485 Цитокератин №7 0.010
Показатель Т 0.439
Возраст 0.292
Ю-67 0.274
У 9 параметров, в свете их прогностического значения, выявлена сильная и умеренная корреляция с результатами трехлетней выживаемости, это: стадия заболевания, показатель Ы, СБ 31, Вс1-2, макроскопическая форма, р53, показатель Т, возраст больного и экспрессия Кл-67. Слабая корреляция определяется между морфологическим вариантом опухоли, экспрессией НЕЯ-2/пеи, РЭА, ци-токератина №7, локализацией опухоли и отдаленными результатами.
Основным критерием эффективности любого метода лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. Известно, что на отдаленный
результат огромное влияние имеет ряд клинических, морфологических и имму-ногистохимических параметров, которые характеризует, как степень распространенности опухолевого процесса, так и клиническое течение заболевания. Поэтому важным моментом в определении тактики лечения является индивидуальное прогнозирование отдаленного результата, основанное на изучении влияния комплекса факторов характеризующих опухолевую прогрессию.
В качестве метода, который позволяет изучать различия между двумя группами по нескольким переменным одновременно и решать задачи классификации (отнесения изучаемого объекта к одной из нескольких групп), в медицине успешно используется метод дискриминантного анализа.
Результатом проведения дискриминантного анализа является создание математической модели индивидуального прогноза течения заболевания больных коло-ректальным раком. Статистическое моделирование, которое производится на основе измерения нескольких клинико-морфологических и иммуногистохимических признаков, позволяет с высокой вероятностью определить принадлежность пациента группе благоприятного или неблагоприятного прогноза (таблица 2).
Таблица 2
Матрица классификации
Истинное Прогнозируемое состояние
состояние Всего Живые Умершие %
Живые 63 59 4 93.6
Умершие 41 5 36 87.9
Всего 104 64 40 90.7
Из таблицы видно, что в результате прогнозирования 59 наблюдений из 63, относящихся к группе живых, правильно отнесены в данную группу, качество распознавания составляет 93.6% и 36 из 41 наблюдений правильно отнесены в группу умерших (качество распознавания равно 87.9%). Таким образом, среднее качество распознавания составило 90.7%. Важно отметить, что проведение дискриминантного анализа, основанного только на клинико-морфологических критериях характеризующих течение рака толстой кишки,
дает среднее качество распознавания 74% и 68% распознавания при анализе с использованием лишь иммуногистохимических маркеров.
Если результатом прогнозирования является отнесение больного к группе с неблагоприятным прогнозом, это позволит своевременно, не дожидаясь возникновения рецидива заболевания, скорректировать лечебную тактику (предложить проведение адъювантной химиотерапии), а так же планировать и вести адекватную диспансеризацию больных колоректальным раком.
Клиническое течение рака толстой кишки имеет определенные закономерности, которые обуславливаются различными генетическими и молекулярными нарушениями. Исследование данных закономерностей показало, что существует определенная корреляция между клинико-морфологическими параметрами опухолевого роста и иммуноморфологическим статусом опухоли.
На отдаленный результат, как показало наше исследование, большое влияние имеют клинико-морфологические и иммуногистохимические параметры, которые характеризует, как степень распространенности опухолевого процесса, так и клиническое течение заболевания Комплексный подход к изучению прогностических факторов на основе дискриминантного анализа позволяет выстроить эффективную математическую модель индивидуального прогноза, а использование данной модели в клинической практике поможет правильнее выстроить лечебную тактику и выбрать оптимальный режим диспансеризации индивидуально для каждого больного.
Выводы
1. Для колоректального рака характерен широкий спектр биомаркеров опухолевого роста - высокий уровень экспрессии тканевого РЭА (75%), р53 (82%), Ю-67 (75%), С031 (81%). Положительная иммуногистохимическая реакция на цитокератин № 7 проявилась в 29%, на Вс1-2 и на онкобелок НЕЛ-2/пеи в 20%.
2. Изучение иммуноморфологического фенотипа колоректального рака в зависимости от возраста больного, уровня инвазии, регионарного метастазиро-вания, макроскопической формы и степени дифференцировки опухоли показало, что существует корреляционная связь между уровнем экспрессии тканевых маркеров и клинико-морфологическими показателями опухолевого процесса.
3. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных ко-лоректальным раком к неблагоприятным прогностическим критериям следует отнести- молодой возраст больного, эндофитный рост рака, большая глубина инвазии, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, низкая степень дифференцировки опухолей, отрицательная реакция на Вс1-2 и СБЗ1, положительная экспрессия НЕЯ-2/пеи и р53.
4. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и иммуноморфологического фенотипа опухоли разработана математическая модель индивидуального прогноза результатов лечения у больных коло-ректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (90.7%) предсказать отдаленный результат течения заболевания и в случае прогнозирования неблагоприятного исхода может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.
Практические рекомендации
1. С целью оценки клинического течения колоректального рака необходимо изучение комплекса факторов, влияющих на биологическое поведение опухолей, который должен включать исследование клинических, морфологических и иммуногистохимических параметров злокачественного процесса.
2. Для прогноза исхода заболевания у больных колоректальным раком целесообразно использовать разработанную индивидуальную математическую
модель, основанную на клинико-морфологических и иммуногистохимических критериях опухолевого роста.
3. Прогнозирование неблагоприятного результата течения заболевания на основе использования математической модели индивидуального прогноза может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Валиев A.A. Нарушение функции тазовых органов после радикальных сфинктеросохранных операций по поводу рака прямой кишки / A.A. Валиев, И.Г. Гатауллин, И.И. Абдуллин, Э.Ф. Абдрахманов // Материалы Всероссийской науч. конф. «Организационные вопросы ранней диагностики, профилактики злокачественных новообразований и паллиативной помощи онкологическим больным». - Казань, 2001. - С. 271-273.
2. Валиев A.A. Оценка функциональных результатов после сфинктеросо-хранныхопераций по поводу рака прямой кишки / A.A. Валиев, Ф.И. Дидаку-нан, М.И. Зиганшин // Сб. материалов 1-й Всероссийской университетской на-учно-практ. конф. молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2002. - С. 27.
3. Гатауллин И.Г. Анализ результатов хирургического лечения больных раком прямой кишки / И.Г. Гатауллин, И.Р. Аглуллин, A.A. Валиев // Материалы IX Республиканской онкологической конф. «Клиника, диагностика, лечение новообразований легких, средостения и плевры». - Казань, 2002. - Т 6. - С. 220222.
4. Валиев A.A. Клинико-иммуноморфологические аспекты диагностики колоректального рака A.A. Валиев // Тез. научно-практ. конф. молодых ученых. - Казань, 2004. - С. 87-88.
5. Валиев A.A. Результаты лечения колоректального рака и его иммуно-морфологические аспекты / A.A. Валиев, И.Г. Гатауллин, И.Р. Аглуллин // Ма-
териалы межрегиональной научно-практ. конф. «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии». - Барнаул, 2004 - Т.1. - С. 26-28.
6 Гатауллин И.Г. Новые возможности диагностики и прогнозирования колоректального рака / И.Г. Гатауллин, C.B. Петров, A.B. Игуменов, A.A. Вали-ев // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т.З, №2. - С.66.
7. Петров C.B. Иммуноморфологические аспекты диагностики колоректального рака / C.B. Петров, И.Г. Гатауллин, A.A. Валиев // Ремедиум Поволжья. Онкология. Журнал для практикующих врачей. - Н. Новгород, 2004. - С. 45.
8. Валиев A.A. Клинико-иммуноморфологические аспекты диагностики колоректального рака A.A. Валиев // Журнал «Практическая медицина». - Казань, 2004. - №4(9) - С. 45-46.
9. Гатауллин И.Г. Современные возможности прогнозирования результатов лечения больных раком прямой кишки / И.Г. Гатауллин, C.B. Петров, A.A. Валиев ) // Российский биотерапевтический журнал - 2005. - Т.3,№1. - С.84-85.
10 Гатауллин И.Г. Современные возможности прогнозирования результатов лечения колоректального рака / И.Г. Гатауллин, C.B. Петров, A.A. Валиев, А.И. Тихонов // Материалы науч. конф. с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии». - М., 2005. - С. 199-200.
11. Валиев A.A. Иммуноморфологические аспекты диагностики колоректального рака / A.A. Валиев, И.Г. Гатауллин, C.B. Петров // Материалы науч. конф. с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии». -М„ 2005. - С. 174.
»120 09
РНБ Русский фонд
2006-4 5713
Отпечатано в ООО «Печатный двор» г Казань, ул Журналистов, 1/16, оф 207 Тел.72-74-59, 41-76-41, 41-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01 И 01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ Подписано в печать 14.05 2005 г Уел п.л 1,44 Заказ № К-2918. Тираж 100 экз Формат 60x841/16 Бумага офсетная Печать - ризография
Оглавление диссертации Валиев, Амир Абулкарямович :: 2005 :: Казань
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Эпидемиология и этиологические факторы развития колоректального рака.
1.2 Клинико-морфологические факторы прогноза течения колоректального рака.
1.3. Иммуногистохимические исследования колоректального рака и прогностическое значение опухолевых маркеров
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая клиническая характеристика больных.
2.2 Методы исследований.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Результаты изучения прогностического значения клинических и морфологических параметров рака толстой кишки.
3.2 Данные исследования иммуногистохимических характеристик колоректального рака.
3.3 Результаты исследования биомаркеров колоректального рака в зависимости от клинико-морфологических параметров опухолевого роста.
3.4 Результаты изучения прогностического значения биомаркеров колоректального рака.
3.5 Математическая модель индивидуального прогноза отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Валиев, Амир Абулкарямович, автореферат
Актуальность темы. Каждый год в последние десятилетия в мире регистрируется 600-800 тыс. вновь выявленных пациентов с колоректальным раком и 440 тыс. смертельных исходов от данного заболевания (Вашакмадзе Л.А., Хомяков В.Н., Сидоров Д.В., 1999; Мартынюк В.В., 2000; Гарин A.M., Базин И.С., 2003; Parkin D., 1999). При этом накопленный контингент больных равен 3.5 млн. человек.
Несмотря на современный уровень организации и оснащенность медицинской помощи ранняя диагностика колоректального рака остается на низком уровне. Основная масса больных с впервые установленным раком толстой кишки приходится на 3-4 стадии заболевания (Гатауллин И.Г., 1996; Гарин A.M., 2000; Аксель Е.М., Ушакова Т.И., 2001, Яицкий Н.А., Седов В.М., Васильев С.В., 2004).
Основным и единственно радикальным методом лечения колоректального рака является хирургический, но высокий процент локорегионарных и отдаленных рецидивов послужили основанием для поиска и разработки дополнительных методов лечения, которые могли бы существенно улучшить отдаленные результаты. Комбинированный подход к лечению распространенных форм рака толстой кишки позволяет улучшить прогноз заболевания за счет снижения числа рецидивов и отдалением срока их появления (Федоров В.Д., 1987; Кныш В.И., 1997; Гарин A.M., 1998; Барсуков Ю.А., Николаев А.В., Тамразов Р.И., Ткачев С.И., 2002; Faivre J., Milan С., Мепу В., 1994). В России в 1990 г. пятилетняя выживаемость больных раком ободочной кишки составляла 40.8% и у пациентов с раком прямой кишки 39.2%, а 1999 г. 45.3% и 46.1% соответственно (по данным популяционного регистра).
Современные концепции в лечении больных с колоректальным раком должны основываться на использовании молекулярно-генетических данных о развитии злокачественных опухолей у человека. В настоящее время проводятся исследования в области прикладной молекулярной онкобиологии направленные на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, генов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить специфическими тканевыми маркерами опухолевого роста (Петров С.В., Киясов А.П., 1998; Переводчикова Н.И., 2001; Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2004). Считается неоспоримой роль онкогенов и генов-супрессоров в контроле за скоростью роста, способностью к метастазированию, неоангиогенезу злокачественных опухолей (Levine A.J., Monand J., Finlay С.A., 1991; WynterC.V., Simss L.A., Buttenahaw R.L., 1999). Данные маркеры могут быть использованы в качестве диагностических методов для выявления досимптоматичеких и ранних форм злокачественного процесса, прогнозирования течения заболевания, н выявления рецидивов рака (Ponz de Leon М., 2002). Современные разработки с привлечением иммуноморфологического анализа тканевых биомаркеров позволяют спрогнозировать эффективность проводимого лечения и своевременно его коррегировать, изменяя лечебную тактику (Барышкинов А.Ю., Шишкин Ю.В., 1996).
Цель исследования: прогнозирование результатов лечения путем изучения клинико-иммуноморфологических параметров опухоли у больных колоректальным раком.
Задачи исследования:
1. Оценить иммуногистохимические особенности колоректального рака.
2. Изучить иммуноморфологический фенотип колоректального рака в зависимости от параметров опухолевого роста.
3. Выявить неблагоприятные прогностические критерии у больных колоректальным раком на основании анализа отдаленных результатов лечения с учетом клинико-иммуноморфологических особенностей опухоли.
4. Обосновать математическую модель индивидуального прогноза отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком.
Научная новизна. Впервые произведена комплексная оценка широкого спектра иммуногистохимических маркеров колоректалыюго рака на основе значительного клинического материала.
Проведен анализ отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком с учетом иммуноморфологических особенностей опухоли.
Впервые разработана индивидуальная прогностическая модель для больных колоректальным раком включающая клинические и иммуноморфологические факторы.
Практическая значимость. Данная работа является системным исследованием пациентов с колоректальным раком для определения прогностических факторов и создания математической модели индивидуального прогноза результатов лечения, что будет способствовать оптимизации лечебной тактики и улучшению отдаленных результатов.
Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследования внедрены в практическую деятельность абдоминального и химиотерапевтического отделений Клинического онкологического диспансера МЗ РТ, а также используются в учебном процессе на .кафедре онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии МЗ и CP РФ.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: Всероссийском конкурсе молодых ученых по онкологии при VIII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2004), на заседании общества онкологов РТ (Казань, 2004), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 2005), совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры лучевой диагностики и кафедры общей и неотложной хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры хирургических болезней с курсом онкологии и кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и сотрудников клинического онкологического диспансера МЗ РТ (Казань, 2005).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Иммуноморфологический фенотип колоректального рака характеризуется высоким уровнем экспрессии тканевого РЭА, мутантного гена р53, маркера клеточной пролиферации Ki-67 и фактора патологического ангиогенеза CD31.
2. Неблагоприятными прогностическими критериями у больных колоректальным раком является: молодой возраст больного, эндофитный рост рака, большая глубина инвазии, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, низкая степень дифференцировки опухолей, отрицательная реакция на Вс1-2 и CD31, положительная экспрессия HER-2/neu и р53.
3. Разработанная математическая модель индивидуального прогноза у больных колоректальным раком позволяет выделить группу пациентов с предполагаемым неблагоприятным течением заболевания.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммуноморфологические аспекты диагностики и прогнозирования результатов хирургического лечения больных колоректальным раком"
выводы
1. Для колоректального рака характерен широкий спектр биомаркеров опухолевого роста - высокий уровень экспрессии тканевого РЭА (75%), р53 (82%), Ki-67 (75%), CD 31 (81%). Положительная иммуногистохимическая реакция на цитокератин № 7 проявилась в 29%, на Вс1-2 и онкобелок HER-2/neu в 20%.
2. Изучение иммуноморфологического фенотипа колоректального рака в зависимости от возраста больного, уровня инвазии, регионарного метастазирования, макроскопической формы и степени дифференцировки опухоли показало, что существует корреляционная связь между уровнем экспрессии тканевых маркеров и клинико-морфологическими показателями опухолевого процесса.
3. На основании изучения отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком к неблагоприятным прогностическим критериям следует отнести: молодой возраст больного, эндофитный рост рака, большая глубина инвазии, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, низкая степень дифференцировки опухолей, отрицательная реакция на Вс1-2 и CD 31, положительная экспрессия HER-2/neu и р53.
4. На основе анализа клинико-морфологических параметров опухолевого роста и иммуноморфологического фенотипа опухоли разработана математическая модель индивидуального прогноза результатов лечения у больных колоректальным раком, которая позволяет с высокой вероятностью (90.7%) предсказать отдаленный результат течения заболевания и в случае прогнозирования неблагоприятного исхода может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью оценки клинического течения колоректального рака необходимо изучение комплекса факторов, влияющих на биологическое поведение опухолей, который должен включать исследование клинических, морфологических и иммуногистохимических параметров злокачественного процесса.
2. Для прогноза исхода заболевания у больных колоректальным раком целесообразно использование разработанной индивидуальной математической модели основанной на клинико-морфологических и иммуногистохимических критериях опухолевого роста.
3. Прогнозирование неблагоприятного результата течения заболевания на основе использования математической модели индивидуального прогноза может служить показанием к назначению системной противоопухолевой терапии и адекватной диспансеризации больных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Валиев, Амир Абулкарямович
1. Аббасова С.Г. Факты и перспективы изучения Fas-Fasl -системы в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, Н.Е. Кушлинский, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезников // Успеха современной биологии. 2000. - Т. 120. - №3. - С. 303-318.
2. Аксель Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от рака ободочной и прямой кишки / Е.М. Аксель, Т.И. Ушакова // Новое в терапии колоректального рака. Под редакцией Переводчиковой Н.И М., 2001. - С. 112.
3. Александров В.Б. Рак прямой кишки / В.Б. Александров. М.: Медицина, 1977. - 200 с.
4. Аминев A.M. 20-летний опыт хирургического лечения рака прямой кишки/Аминев A.M., Родкин С.А.//Хирургия. 1968. -№ 1.-С. 14-19.
5. Андреева Л.И. Биохимические механизмы апоптоза / Андреева Л.И., Иванова Л.И., Титова М.В., Петрова B.C. // Программированная клеточная гибель. Под ред. Новикова B.C. С-Петербург. - 1996. - С. 51-71.
6. Базин И.С. Рак толстой кишки состояние проблемы / Базин И.С., Гарин A.M., Жарков С.А., Нариманов М.Н. // Российский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11. - № 11.
7. Барышкинов А.Ю. Программированная клеточная гибель / Барышкинов А.Ю., Шишкин Ю.В. // Российский онкологический журнал. -1996. -№ 1.-С. 58-61.
8. Белев Н.Ф. Генетико-эпидемиологические исследования аденом и рака толстой кишки / Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Пихут П.М. // Генетика. -1999. Т. 35. - № 4. - С. 516-523.
9. Белоусова А.К. Загадки опухолевого супрессора р53 / Белоусова А.К. // Экспериментальная онкология. 1996. - № 18. - С. 197-208.
10. Вахрушева С.С. Амбулаторное лечение больных с малигнизированными полипами дистальных отделов толстой кишки / Вахрушева С.С., Климентов М.Н., Шульгин В.П. // Хирургия. 1990. - № 12. -С. 63-64.
11. Вашакмадзе JT.A. Диагностика и лечение рака прямой кишки: современное состояние проблемы / Вашакмадзе Л.А., Хомяков В.Н., Сидоров Д.В. // Российский онкологический журнал. 1999. - №6. - С. 47-54.
12. Веселов В.В. Состояние проблемы диагностики рака толстой кишки развивающегося на фоне неспецифического язвенного колита. / Веселов В.В., Чернов В.В. // Актуальные проблемы колопроктологии. М. -2005.-С. 181-182
13. Виберг М., Молл Р. Цитокератины в иммуногистохимической диагностике опухолей. Руководство по иммуногистохимической диагностикеопухолей человека под ред. Петрова С.В., Рахлина Н.Т. / Виберг М., Молл Р. // Казань: Титул, 2004. С. 302-309.
14. Волков Д.П. Риск колоректального рака у больных с патологией органов желудочно-кишечного тракта / Волков Д.П. // Вопросы онкологии. -1991.-№ 1.-С.З-10.
15. Воробьев Г.И. Ближайшие и отдаленные результаты сфинктеросохраняющих операций с формированием толстокишечного J-образного резервуара / Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Царьков П.В. // Хирургия. 2000. - № 6. - С. 41-47.
16. Ганичкин A.M. Рак толстой кишки / Ганичкин A.M. // Л.: Медицина, 1975.-С. 414.
17. Ганцев Ш.Х. Рак ободочной и прямой кишки / Ганцев Ш.Х., Мустафин М.А., Латыпов Р.Ф., Танеев Р.Ф. // М.: МИА, 2004. С. 111.
18. Гарин A.M. Рак толстой кишки: современное состояние проблемы / Гарин A.M. // М., 1998. С. 58.
19. Гарин A.M. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков / Гарин A.M. // Практическая онкология. 2000. - Т. 1. - С. 27-30.
20. Гарин A.M. Злокачественные опухоли пищеварительной системы / Гарин A.M., Базин И.С. // М.: Инфомедиа Паблишерз, 2003. С. 264.
21. Гатауллин И.Г. Колоректальные новообразования в условиях интенсивного загрязнения окружающей среды, пути улучшения диагностики и результатов хирургического лечения. Автореф. дисс. д-ра мед. наук: 14.00.27-хирургия Саратов, 1996.- 30 с.
22. Гатауллин И.Г. Современные возможности прогнозирования результатов лечения колоректального рака. / Гатауллин И.Г., Петров С.В., Валиев А.А., Тихонов А.И. // Актуальные проблемы колопроктологии. М. -2005.-С. 199-200.
23. Давыдов М.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость, смертность). / Давыдов М.Н., Аксель Е.Н. // Москва. 2002.- 96 с.
24. Еремин В.А. Прогностические факторы колоректального рака: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук: 14.00.14 онкология - М., 1995. - 36 с.
25. Ермаков В.Е. Оптимизация клинико-морфологических прогноза хирургического лечения больных раком желудка: Автореф. дисс. . канд. мед. наук: 14.00.14 онкология -Уфа, 2004. - 22 с.
26. Заридзе Д.Г. Роль питания в профилактике рака / Заридзе Д.Г. // Вестник АМН СССР. 1984. - № 5. - С. 60-65.
27. Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака толстой кишки / Заридзе Д.Г. // Вопросы онкологии. 1982. - Т. 28. - № 11. - С. 85-94.
28. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические исследования онкогенов и генов супрессоров в практике клинической онкологии. Канцерогенез под ред. Заридзе Д.Г. / Зборовская И.Б. // М.: Научный мир, 2000. -С. 361-379.
29. Зборовская И.Б. Молекулярно-биологические маркеры при раке толстой кишки. / Зборовская И.Б. // Новое в терапии колоректального рака. Под редакцией Переводчиковой Н.И. М. - 2001. - С. 17-28.
30. Зыбина М.А. Расширенные и комбинированные оперативные вмешательства при раке прямой кишки / Зыбина М.А., Мясоедов Д.В. // Современные принципы диагностики и лечения рака толстой и прямой кишок. Киев: Медицина, 1976. - С. 54-57.
31. Игуменов А.В. Оптимизация диагностического алгоритма и выбор лечебной тактики у больных с колоректальными ворсинчатыми новообразованиями: Автореф.дисс. . канд. мед. наук: 14.00.27 хирургия -Казань, 2004. - 24 с.
32. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки / Кныш В.И. // М.: Медицина, 1997.-С. 304.
33. Коваленко B.JT. Рак тонкой кишки при синдроме Пейтца-Егерса / Коваленко B.JI., Лукин В.В. // Вопросы онкологии. 1986. - Т. 32. - № 10. -С. 88-89.
34. Кожевников А.И. Длительность выживаемости больных раком прямой кишки после радикальных операций / Кожевников А.И. // Хирургия. 1975. -№ 9. -С. 51-53.
35. Краевский Н.А. Гистогенез и патологическая диагностика опухолей человека в свете данных электронной микроскопии / Краевский Н.А. // Архив патологии. 1978. - № 8. - С. 9-10.
36. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследование опухолевых маркеров в онкологической клинике Части 1 и 2. / Кушлинский Н.Е. // Клин. лаб. диагностика. 1999. - № 3,4. - С. 25-32.
37. Линчеко И.Ф. Клинико-морфологическая характеристика и лечение полипов, сопутствующих раку толстой кишки / Линчеко И.Ф., Линченко В. И. // Клиническая хирургия. 1990. - № 5. - С. 5-7.
38. Лихтенштейн А.В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / Лихтенштейн А.В., Шапот B.C. // Патологическая физиология. 1997. - № 3. -С. 35-48.
39. Лушников Е.Ф. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития / Лушников Е.Ф., Загребина В.М. // Архив патологии. -1987.-№2.-С. 84-89.
40. Мартынюк В.В. Рак ободочной кишки (заболеваемость, смертность, факторы риска, скрининг) / Мартынюк В.В. // Практическая онкология. 2000. - Т. 1. - С. 3-9.
41. Мельников Р.А. Начальные формы рака прямой кишки / Мельников Р.А., Березкин Д.П., Екимов В.И., Ковалев В.К. // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35(3). - С. 312-318.
42. Одарюк Т.С. Новая сфинктеросохраняющая операция в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки / Одарюк Т.С., Царьков П.В., Талалакин А.И. // Актуальные вопросы колопроктологии. Иркутск, 1999. -С. 208-210.
43. Пальцев М.А. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы / Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. // Архив патологии. 1997. - Т. 59.(6). - С. 18-23.
44. Переводчикова Н.И. Новые подходы к терапии колоректального рака / Переводчикова Н.И. // Новое в терапии колоректального рака. Под редакцией Переводчиковой Н.И. М., 2001. - 112 с.
45. Перевощиков А.Г. Гистологическая и ультраструктурная характеристика колоректального рака / Перевощиков А.Г. // Рак ободочной и прямой кишки. Под ред. В.И. Кныша. М.: Медицина, 1997. - С. 20-47.
46. Перевощиков А.Г. Прогностическое значение ультраструктурных особенностей рака прямой кишки человека / Перевощиков А.Г., Рахлин Н.Т., Черкес B.JL", Кныш В.И, Катекамп Д. // Вопросы онкологии. 1989.- Т.(9). -С. 30-33.
47. Петров С.В., Киясов А.П. Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека (Руководство для врачей- морфологов) / Петров С.В., Киясов А.П. // Казань, 1998. С. 166.
48. Петров С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Петров С.В., Райхлин Н.Т. // Казань: Титул, 2004.- С. 456.
49. Пожарский К.М. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. / Пожарский К.М., Леенман Е.Е. // Архив патологии. 2000. - № 5. ~ С. 3-11.
50. Пророков В.В. Современные принципы диагностики и скрининга рака прямой кишки / Пророков В.В., Малихов А.Г., Кныш В.И. // Практическая онкология. 2002. - Т.3(2). - С. 77-81.
51. Пророков В.В. Плоидность ДНК как фактор прогноза рака толстой кишки. / Пророков В.В., Крутий С.В.,, Николаев Т.Г., Лазарев И.Ю., Кривихин
52. B.Т. // Актуальные проблемы колопроктологии. М. - 2005. - С. 274-275.
53. Рахлин Н.Т. Ультраструктура опухолей человека. Руководство для диагностики. / Рахлин Н.Т., Давид Г., Лапшин К. // М.: Медицина, 1981. С. 552
54. Рахлин Н.Т. Скорость роста опухолевых клеток, лекарственная устойчивость и апоптоз / Рахлин Н.Т. // Актуальные вопросы патологической анатомии. Челябинск, 1996. - С. 33-36.
55. Рахлин Н.Т. Ультраструктурная органоспецифичность клеток раковых опухолей человека / Рахлин Н.Т. // Архив патологии. 1973. - № 5. —1. C. 3-15.
56. Рахлин Н.Т., Петров С.В. Основные этапы иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Рахлин Н.Т., Петров С.В. // Архив патологии. 1997. - № 8. - С. 14-19.
57. Рахлин Н.Т. Апоптоз и его роль в механизмах регуляции опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью / Рахлин Н.Т., Смирнова Е.А., Перевощиков А.Г. // Архив патологии. 1996. - № 2. -С. 3-8.
58. Рахлин Н.Т. Итоги электронно-микроскопической диагностики опухолей человека (анализ 1000 наблюдений) / Рахлин Н.Т., Филиппова Н.А., Любимова О.Е. // Архив патологии. 1987. - Т. 8. - С. 5-10.
59. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. // М.: МедиаСфера, 2003. С. 312.
60. Ривкин B.JI. Роль некоторых компонентов диеты в генезе рака толстой кишки / Ривкин В.Л., Гуреева Х.Ф., Корнева Т.К. // Вопросы онкологии.- 1980.- № 8.- С. 105-111.
61. Ривкин В.Л. Полипы и диффузный полипоз прямой и толстой кишок / Ривкин В.Л., Иноятов И.М., Славин Ю.М. // М.: Медицина, 1969.- С. 207.
62. Скворцов С.В. Опухолевые маркеры в оценке степени распространенности опухолевого процесса при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта / Скворцов С.В., Храмченко ИМ., Кушлинский Н.Е. // Клин. лаб. диагностика. 1999. - № 9. - С. 26.
63. Заболеваемость злокачественными новообразованиями смертность от них населения СНГ 1998г. / Трапезников Н., Аксель Е.М. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН // 2000. С. 270.
64. Ульянов В.И. Факторы прогноза при раке прямой кишки / Ульянов В.И. // Баку: Азернешр, 1985. С. 144.
65. Упоров А.В. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием различных маркеров пролиферации / Упоров А.В., Семиглазов В.Ф., Пожарский К.М. // Архив патологии. 2000. -№2.-С. 26-30.
66. Федоров В.Д. Рак прямой кишки / Федоров В.Д. // М.: Медицина, 1987.-С. 320.
67. Фильченко А.А. Апоптоз (физиологическая гибель клетки) / Фильченко А.А., Стойка Р.С. // Семинары по гематологии. 1995. - № 2. - С. 1-24.
68. Фильченков А.А. Апоптоз и рак / Фильченков А.А., Стойка Р.С. // Киев: «Морион», 1999. С. 184.
69. Хасанов Р.Ш. 1-я Всероссийская школа-семинар по иммуногистохимической диагностике опухолей / Хасанов Р.Ш. // Каз. мед. журнал. 1998.- Т.79(4). - С. 317-319.
70. Хасанов Р.Ш. 4-я Всероссийская школа-семинар «Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека» / Хасанов Р.Ш. // Вопросы онкологии. 2002. - Т. 48(6). - С. 740-741.
71. Холдин С.А. Двадцатилетний опыт сберегательных операций при раке прямой и сигмовидной кишок. / Холдин С.А. // Вопросы онкологии. -1970-Т. 16(1).-С. 10-16.
72. Холдин С.А. Новообразования прямой и сигмовидной кишки. / Холдин С.А. // Ленинград. Медицина. - 1977.- С. 504.
73. Царьков П.В. Место и роль расширенной аорто-подвздошно-та-зовой лимфаденэктомии в лечении рака нижнеампулярного отдела прямой кишки / Царьков П.В., Воробьев Г.И., Одарюк Т.С. // Практическая онкология. Т. 2(3). - 2002. - С. 82-92.
74. Черсес В.Л. Оценка эффективности хирургического лечения и факторы прогноза при раке прямой кишки / Черсес В.Л. // М. Автореф. дисс. д-ра медицинских наук: 14.00.14 - онкология - 1993. - С 31.
75. Чиссов В.И. Комбинированное лечение рака прямой кишки / Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Дарьялова С.Л., Панкова Т.А., Бабаян Л.А., Сидоров Д.В, // Российский онкологический журнал.- 1998. №6.- С. 4-9.
76. Шелыгин Ю.А. Лапароскопические операции у больных раком прямой кишки / Шелыгин Ю.А., Воробьев Г.И., Фролов С.А // Практичекая онкология. Т. 2(3). - 2002. - С. 93-104.
77. Юлаев В.Н. Отдаленные результаты хирургического лечения рака прямой кишки и их прогнозирование / Юлаев В.Н. // М. Автореф. дисс. канд. мед. наук: 14.00.14. - онкология - 1975. - 25 с.
78. Яицкий Н.А. Опухоли толстой кишки / Яицкий Н.А., Седов В.М., Васильев С.В. // М.: Медпресс-информ. 2004.- С. 376.
79. Яновой В.В. Отдаленные результаты варианта сфинктеросохраняющей операции при дистальном раке прямой кишки. / Яновой В.В., Ю.В. Доровский, Мартынов А.С. // Хирургия. 2000. - № 10. -С. 41-43.
80. Ярилин А.А. Апоптоз и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин. // Патологическая физиология. 1998. - № 2. - С. 38-48.
81. Aaltonen L.A. Incidence of hereditary nonpoliposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease / L.A. Aaltonen, R. Salovaara, R. Kristo //N. Engl. J. Med. 1998. - V. 338. - P. 1481-1487.
82. Adachi Y. Gistopathologic evalustion of survival time in patients with colorectal carcinoma / Y. Adachi, M. Mori, J. Kuroiwa // J. Surg. Oncol. 1989. -V. 42(4).-P. 219-224.
83. Adell G. Occurrence and prognostic importance in micrometastases in regional lymph nodes in Duces' В colorectal carcinoma: an immunohistochemical study / G. Adell, B. Boeryd, B. Franlung // Eur. J. Surg. 1996. - V. 162. - P. 637-642.
84. Ahsan H. Family history of colorectal adenomamatous polyps and increased risk for colorectal cancer / H. Ahsan, A.L. Neugut, G.C. Garbowski // Ann. Inter. Med. 1998. - V. 128(11). - P. 900-905.
85. Albanopoulos K. Prognostic significance of circulating antibodies against carcinoembryonic antigen in patients with colon cancer / K. Albanopoulos, A. Armacolas, M. Konstadoulakis // Am. J. Gastroenterol. 2000. - V. 95(4). - P. 1056-1061.
86. Allegra C.J. Investigation of the prognostic and predictive value of thymidylate synthase, p53, and Ki-67 in patients with locally advanced coloncancer / C.J. Allegra, A.L. Parr, L.E. Wold // J. Clin. Oncol. 2002. - V. 20. - P. 1735-1743.
87. Allred D.C. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis / D.C. Allred, J.M. Harvey, M. Berardo, G.M. Clark//Mod. Path. 1998. - V. 11.-P. 155-168.
88. Almagro U.A. Primary signet-ring cell carcinoma of the colon / U.A. Almagro// Cancer. 1983.-V. 52.-P. 1453-1457.
89. Baretton G.B. Apoptosis and immunohistochemical bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas / G.B. Baretton, J. Diebold, G. Christenberg // Cancer. 1996. -V. 77. - P. 439-444.
90. Bates S. Tumor markers value and limitations in the management of cancer patients / S. Bates, D. Longo // Cancer Treat. Rev. 1985. - V. 12. - P. 163-207.
91. Bates S.E. Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management / S.E. Bates, D.L. Longo // Sem. in Oncol. 1987. - V. 14. - P. 117122.
92. Bazzoli F. The risk of adenomatous polyps in asymptomatic first-degree relatives of persons with colon cancer / F. Bazzoli, S. Fossi, S. Sottili // Gastroenterology. 1995. - V. 109. - P. 783-788.
93. Beahrs O.H. Factors in the prognosis of colon and rectal cancer / O.H. Beahrs, I.M. Sanfelippo // Cancer. 1971. - V. 28. - P. 213-217.
94. Юб.Весктап E.N. A potentially brighter prognosis for colon carcinoma in the third and fourth decades / E.N. Beckman, J.B. Cathright, J.E. Ray // Cancer. -1984.-V. 54.-P. 1478-1458.
95. Behbehani A. Colorectal carcinoma in patients under age 40 /А. Behbehani, M. Sakwa, R. Ehrlichan // Ann. Surgery. 1985. - V. 202(5). - P. 610-614.
96. Bell S.M. Prognostic value of p53 overexpression and c-ki-ras gene mutations in colorectal cancer / S.M. Bell, N. Scott, D. Cross // Gastroenterology. -V. 104.-P. 57-60.
97. Benditt J. All in the family inheritance may have a role in most colorectal cancer / J. Benditt // Sci. Amer. 1988. - V. 259(5). - P. 21.
98. Bergh J. Importance of h53 in the diagnosis and treatment of cancer / J. Bergh // 23 ESMO congress. 1998. - P. 179-186.
99. Bleeker W.A. Prognostic significance of K-ras and TP53 mutations in role of adjuvant chemotherapy on survival in patients with Dukes С colon cancer / W.A. Bleeker, V.M. Hayes, A. Karrenbeld // Dis. Colon Rectum. 2001. - V. 44. -P. 358-63.
100. Bokey E.L. Factors affecting survival after excision of the rectum for cancer. A multivariate analysis / E.L. Bokey, P.H. Chapuis, O.F. Dent // Dis. Colon Rectum. 1997. - V. 40. - P. 3-10.
101. Boland C.R. Colorectal cancer prevention and treatment / C.R. Boland, F.A. Sinicrope, De. Brenner//Gastroenterology. -2000. V. 118.-P. 115-128.
102. Bosari S. Abnormal p53 immunoreactivity and prognosis in node-negative breast carcinomas withlong term follow-up / S. Bosari, A.K. Lee, G. Viale // Virchows Arch. 1992. - V. 421. - P. 291-295.
103. Bosari S. Cytoplasmic accumulation of p53 protein: an independent prognostic indicator in colorectal adenocarcenomas / Bosari S., Viale G., Bossi P. // J. Nat. Cancer Inst. 1994. - V. 86(9). - P. 681-687.
104. Bosari S. p53 accumulation in ovarian carcinomas and prognostic implications / Bosari S., Viale G., Radaeilli U. // Human Pathol. 1993. - V. 24. -P. 1175-1179.
105. Botter T.C. Prognoctic value of DNA analysis in colorectal carcinoma. / Botter T.C., Potratz D., Stockle M. // Cancer. 1993. - V. 72. - 3579-3587.
106. Bouzourene H. p53 and K-ras as prognostic factors for Dukes'stage В colorectal cancer / Bouzourene H., Gervaz P., Gerotti J.P. // Eur. J. Cancer. 2000. -V. 36(8).-P. 1008-1015.
107. Bozzetti F. Cancer of the low and middle rectum: local and distant recurrences, and survival in 350 radically resected patients / Bozzetti F., Mariani L., Miceli R. // J. Surg. Oncol. 1996. - V. 62(3). - P. 207-213.
108. Breivic J. Different genetic pathways to procsimal and distal colorectal cancer influenced dy sex related factors / Breivic J., Lothe R.A., Meling G.T. // Int. J. Cancer. - 1997. - V. 74(6). - P. 664-669.
109. Brensinger J.D. Variable phenotype of familial adenomatous polyposis in pedigrees with 3' mutation in the APS gene / Brensinger J.D., Laken S.J., Luce M.C. // Gut. 1998. - V. 43(4).- P. 548-552.
110. Brien T.P. Prognostic factors in gastric cancer / Brien T.P., Depowski P.L., Sheehan C.E. // Mod. Path. 1998. - V. 11. - P. 870-877.
111. Bulow S. Colorectal cancer in patients less than 40 years of age in Denmark 1943-1967 / Bulow S. // Dis. Colon Rectum. 1980. - V. 23. - P. 327-336.
112. Burkitt D. Epidemiology of cancer of the colon and rectum / Burkitt D. // Cancer. 1971. - V.28. - P. 3-13.
113. Campos L. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cell is associated with poor response to chemotherapy / Campos L., Ronulut J., Sabido O. // Blood. 1993. - V. 81. - P. 3091-3096.
114. Chang C.K. Colorectal carcinoma: evaluation of histologic grade and factors influencing prognosis / Chang C.K., Zaino R.J., Stryker G. A. // J. Surg. Oncol. 1982. - V. 21(3). - P. 143-148.
115. Chapuis P.H. A multivariate analysis of clinical and pathological variables in the prognosis after resection of large bowel cancer / Chapuis P.H., Dent O.F., Fisher R. // Br. J. Surg. 1985. - V. 72. - P. 698-702.
116. Chu P, Cytoceratin 7 and cytoceratin 20 in epithelial neoplasms: a survey of 435 cases / Chu P., Wu E., Weiss L.M. // Mol. Pathol. 2000. - V. 13.(9).-P. 962-972.
117. Cordon-Cardo C. Cooperative effects of p53 and pRb alterations in primary superficial bladder tumors. / Cordon-Cardo C., Zhang Z., Dalbagni G. // Cancer Res. 1997.-V. 57.-P. 1217-1221.
118. De Pierti S. Clinical and biologic features of adenomatosis coli in Northern Italy / De Pierti S., Sassatelli R., Roncucci L. // Scand. J. Gastroenterol. -1995.-V. 30.-P. 771-779.
119. Deans G.T. Colorectal carcinoma: importance of clinical and pathological factors on survival / Deans G.T., Patterson C.C., Parks T.G. // Ann. R. Surg. Engl. 1994. - V. 76. - P. 59-64.
120. Delahunt B. Proliferation of renal cell carcinoma assessed by fixation-resistant polyclonal Ki-67 antibody labeling / Delahunt В., Bethewaite P.B., Thornton A. // Cancer. 1995. -V. 75. - P. 2714-2719.
121. Diez M. Prognostic significance of pre-operative serum CA 19-9 assay patients with colorectal carcinoma / Diez M., Cerdan F.J., Pollan M. // Anticancer Res. 1994.-V. 14.-P. 2819-2825.
122. Duces C.E. Cancer of the rectum: an analysis of 1000 cases. / Duces C.E. // J. Path, a Bact. 1940. - V. 50. № 93. . p. 527-539.
123. Duces C.E. The classification of cancer of the rectum. / Duces C.E. // J.Palhol. Bacteriol. 1932. - V. 35(92). - P. 323-332.
124. Duggar B.D. Early mutational activation of the c-Ki-ras oncogene in endometrial carcinoma. / Duggar B.D., Felix J.C., Muderspash L.I. // Cancer Res. 1994.-V. 54.-P. 1604-1607.
125. Duncan W. Clinical-pathological features of prognostic significance in operable rectal cancer in 17 centers in the U. K. / Duncan W., Smith A.N., Freedman L.F. // Brit. J. Cancer. 1984. - V. 50(4). - P. 435-442.
126. Ekbom A. Ulcerative colitis and colorectal cancer: a population-based study. / Ekbom A., Helmick C., Zack M. // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 3223. - P 1228-33.
127. Eliopoulus A.G. The control of apoptosis and drug resistance in ovarian cancer: influence of p53 and bcl-2 / Eliopoulus A.G., Kerr D.G., Hered J. // Oncogene.- 1995.-V. 11.-P. 1217-1228.
128. Faivre J. Risque de recidive locoregionale apres exerese d'un du rectum / Faivre J., Milan С., Meny B. // Ann. Chir. 1994. - V. 6. - P. 520-524.
129. Hl.Farinon A.M. Displasia-carcinoma sequence in diminutive polyps of the large bowel / Farinon A.M., De Masi E., Percudani M. // Ital. J. Surg. Sci. -1988.-V. 18(91).-P. 35-40.
130. Finan M.C. Gastrointestinal polyposis syndromes / Finan M.C., Ray M.K. // Dermatol. Clin. 1989. - V. 7. - P. 419-434.
131. Finlay C. The p53 protooncogene can act suppressor of trans-formation / Finlay C., Hinds P., Levine A.J. // Cell. 1998. - V. 57. - P. 1083-1093.
132. Folkman J. Tumor angiogenesis / Folkman J. // The molecular Basis of Cancer. Eds J. Mendelsohn, P.M. Howley, M.A. Israel, L.A. Liotta. Philadelphia. - Saunders. - 1995. - P. 206-232.
133. Freedman L.F. Multivariate analysis of prognostic factors for operable rectal cancer / Freedman L.F., Macaskill F., Smith A.N. // Lancet. 1984. - V. 8405. - P. 733-736.
134. Galandiuk S. Contributions of academic medicine to colon rectal surgery / Galandiuk S., Mortensen N. // Dis. Colon Rectum. 2000. - V. 43. - P. 1653-1659.
135. Gatta G. Survival of colorectal cancer patients in Europe during the period 1978-1989 / Gatta G., Faivre J., Capocaccia R. // Eur. J. Cancer. 1998. -V. 35.-P. 2176-2183.
136. Giovannucci E. An updated review of the epidemiological evidence that cigarette smoking increases risk colorectal cancer / Giovannucci E. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - V. 10. - P. 725-731.
137. Gold P. Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system / Gold P., Freedman S. // Exp. Med. 1965. -V. 122. - P. 467-481.
138. Groden J. Identification and characterization of the familial adenomatous / Groden J., Thliveris A., Samowitz W. // Cell. 1991. - V. 66. - P. 589-600.
139. Guillem J.G. Colonscopic screening for neoplasms in asymptomatic first-degree relatives of colon cancer patients. A controlled, prospective study / Guillem J.G., Forde K.A. // Dis. Colon Rectum. 1992. - V. 35. - P. 523-529.
140. Halvorsen T.B. Degree of differentiation in colorectal adenocarcinomas. A multivariate analysis of the influence on survival. / Halvorsen T.B., Seim E. // J. Clin. Pathol. 1988. - V. 41. - P. 532-537.
141. Hamilton S.P. WHO classification of tumors / Hamilton S.P., Aaltonen L.A. // Lyon. Lars Press. - 2000. - P. 103-142.
142. Hardy R.G. Molecular basis for risk factors / Hardy R.G., Meltzer S.J., Jancowski J.A. // Clinical review B.M.J. 2000. -V. 321 - P. 109-117.
143. Harris A. Structure and function of the p53 tumor suppressor gene: Clues for rational cancer therapeutic strategies / Harris A. // J. Nat. Cancer Inst. -1996.-V. 88.-P. 1442-1455.
144. Heimann T.M. Clinical significance of rectal cancer in young patients / Heimann T.M., Oh C., Aufses A.H. // Dis. Colon Rectum. 1989. - V. 32(6). - P. 473-476.
145. Herrera-Ornelas L. Causes of death in patients with familial polyposis coli (FPC) / Herrera-Ornelas L., Elsiah S., Petrelli N., Mittelman A. // Semin. Surg. Oncol. 1987. - V. 3(2). - P. 109-117.
146. Hill M.J. Metabolic epidemiology of dietary factors in large bowel cancer / Hill M.J. // Cancer Res. 1975. - V. 35. - P. 3398-3402.
147. Jakobsen E.B. Perioperative blood transfusion and recurrence and death after resection for cancer of colon and rectum. / Jakobsen E.B., Eickoff J.H., Andersen J. // Scand. J. Gastroenterol. 1990. - V. 25(5). - P. 435-442.
148. Jarvinen H.J. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer / Jarvinen H.J., Aarnio M., Mustonen H. // Gastoenterology. 2000. -V. 118(5). - P. 829-834.
149. Kashiwagi H. p53 and K-ras status in duodenal adenomas in familian adenomatous poliposis / Kashiwagi H., Spigelman A.D., Talbot I.C. // Br. J. Surg. 1997.-V. 84(6).-P. 826-829.
150. Kastan M.B. A mammalian cell cycle check-point pathway utilizing p53 and GADD 45 is defective in ataxia-telangiestasia / Kastan M.B., Zhan Q., El-Peiry W.S. // Cell. 1992. -V. 71. - P. 587-597.
151. Kinzler K.W. Lessons from Hereditary Colorectal Cancer. / Kinzler K.W., Vogelstein B. // Cell. 1996. - V. 87. - P. 159-170.
152. Koch M. Effect of sex and reproductive history on the survival of patients with colorectal cancer / Koch M., Mc Pherson T.A., Egedahl R.D. // J. Chronic. Dis. 1982. - V. 35. - P. 69-72.
153. Kochler G. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity / Kochler G., Milstein C. // Nature. 1975. - V. 256. - P. 495-497.
154. Lane D. p53, quardian of the gene / Lane D. //Nature. 1992. -V. 358. -P.15-16.
155. Leichman C.G. Molecular assistant of response in colorectal cancer: A fork in the road / Leichman C.G. // ASCO Educatinal book,ed. 2001.- P. 317-324.
156. Leppert M. Genetic analysis of an inherited predisposition to colon cancer in a family with a variable number of adenomatous polups / Leppert M., Burt R., Hughes J.P. // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 322(13). - P. 904-908.
157. Levin T.R. Predicting advanced proximal colonic neoplasia with screening sigmoidoscopy / Levin T.R., Palitz A., Grossman S. // JAMA. 1999. -V.281(17). - P. 1611-1617.
158. Levine A.J. The p53 tumor suppressor gene / Levine A.J., Monand J., Finlay C.A. // Nature. 1991. - V. 351. - P. 453-456.
159. Liefers G.J. Micrometastases and survival in stage II colorectal cancer / Liefers G.J., Cleton-Jansen A.M., van de Velde C.K.H. //N. Engl. J. Med. 1998. -V. 339.-P. 233-228.
160. Linch H.T. An update of Lynch syndrome (HNPCC) / Linch H.T., Smyrk T. // Curr. Opin. Oncol. 1998. - V. 10. - P. 349-356.
161. Liu B. Analysis of mismatch repair genes in hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients / Liu В., Parsons R., Papadoplous N. // Nat. Med. 1996. -V. 2.-P. 169-174.
162. Lunch H.T. Hereditary (Lynch syndrome) / Lunch H.T., Smyrc T. // Cancer. 1996. -V. 78. - P. 1149-1167.
163. Lunch H.T. Hereditary / Lunch H.T., Smyrc Т., Watson P. // Sem. Oncology. 1991. - V. 18. - P. 337-366.
164. Lynch H. T. An update of Lynch syndrome (HNPCC) / Lynch H. Т., Smyrk T. // Curr. Opin. Oncol. 1998. - V. 10. - P. 349-356.
165. Lynch H. T. Hereditary flat adenoma syndrome: a variant of familial adenomatous polyposis? / Lynch H. Т., Smyrk T.C., Watson P. // Diseases of the Colon and Rectum. 1992. - V. 35(5). - P. 411 -421.
166. Lynch H.T. Clinical impact of molecular diagnosis, genetic counseling, and management of cancer. Part II: cinoma as a model. / Lynch H.T., Watson P., Shaw T.G. // Cancer. 1999. - V. 86. - P. 1637- 1643.
167. Lynch H.T. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer / Lynch H.T., Lynch J.F. // Semin. Surg. Oncol. 2000. - V. 18(4). - P. 305-313.
168. Markowitz A.J. Screening and surveillance for colorectal cancer / Markowitz A.J., Winawer S.J. // Semin. oncol. V. 26. - P. 485-498.
169. Martin H.M. p53 expression and prognosis in gastric carcinoma. / Martin H.M., Filipe M. I., Morris R.W. // J. Cancer. 1992. - V. 50. - P. 859-862.
170. Martini F. CA 119-9 monosialoganglioside content of human colorectal tumor cells correlates with tumor cell-induced platelet aggregation / Martini F., Guadagni F., Lenti L. // Anticancer Res. 2000. - V. 20(3 A). - P. 1609-1614.
171. Mc Michael A.J. Reproduction, endogenous and exogenous sex hormones, and colon cancer: a review and hypothesis / Mc Michael A.J., Potter J.D. // J. Natl. Cancer Inst. 1980.-V. 65.-P. 1201-71.
172. McLeod H.L. Tumor markers of prognosis in colorectal cancer / McLeod H.L., Murray G.I. // Br. J. Cancer. 1999. - V. 79. - P. 191-203.
173. Mecklin J.P. Freacuence of hereditary colorectal carcinoma. / Mecklin J.P. // Gastroenterol.- 1987. V. 93. - № 98. - P. 1021-1025.
174. Mellemkjaer L. Cancer in patients with ulcerative colitis / Mellemkjaer L., Olsen J., Frich M. // Int. J. Cancer. 1995. - V. 60. - P. 330-333.
175. Michelassi F. A 5 to 21-year follow-up and analysis of 250 patients with rectal adenocarcinoma / Michelassi F., Block G.E., Vannucci L. // Ann. Surg.- 1988.-V. 208.-P. 379-389.
176. Miller A.B. Risk factors from geographic epidemiology for cancer / Miller A.B., Chir B. // Cancer. 1982. - V 50(11). - P. 2533-2540.
177. Moore P.A. Adenocarcinoma of the colon and rectum in patients less than 40 years of age. / Moore P.A., Dilawari R.A., Fibler W.J. // Ann. Surg. -1984.-V. 50.-P. 3-10.
178. Moreaux J. Les cancers du colon: resultants du treitment chirurgical chez 1000 malades operas. / Moreaux J. // Ann. Gastroenterol, et hepatol.- 1990.- V. 26(2). P. 85-86.
179. Moreaux J. Carcinoma of the colon: Long-term survival and prognostic after surgical treatment in a series of 798 patients / Moreaux J., Calala M. // Word. J. Surg. 1987.- V. 11(6).-P. 804-809.
180. Moriya Y. Significance of lateral node dissection for advanced rectal carcinoma at or below the peritoneal reflection / Moriya Y., Hojo K., Sawada Т., Koyama Y. // Dis. Colon Rectum. 1989. - V. 32. - P. 307-315.
181. Navaratnam R.M. The molecular biology of colorectal cancer development and the associated genetic events / Navaratnam R.M., Chowaniec J., Winslet M.C. // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1999. - V. 61(5). - P. 312-319.
182. Olson R.M. Patterns of recurrence following curative resection of adenocarcinoma of the colon and rectum / Olson R.M., Perencevich N.P., Malcolm A.W. // Cancer. 1980. - V. 45(12). - P. 2969-2974.
183. Osako T. Immunohistochemical study of c-erbB-2 protein in colorectal cancer and the correlation with patients survival. / Osako Т., Miyahara M., Uchino S. // Oncology. 1998. - V. 55(6). - P. 548-555.
184. Paradiso A. p53 and PCNA expression in advanced colorectal cancer: response to chemotherapy and long-term prognosis / Paradiso A., Rabinovich M., Vallejo C. // J. Cancer. 1996.-V. 54.-P. 594-606.
185. Parkin D. 1999 Global Cancer Statistics. С A. / Parkin D. // Cancer J. Clin. 1999.-V. 49.- P. 33-64.
186. Paty P.V. Treatment of rectal cancer by low anterior resection with coloanal anastomosis. / Paty P.V., Enker W.E., Cohen A.M. // Ann. Surg. 1994. -V. 219(4).-P. 365-373.
187. Pellegata N. The significance of p53 mutations in human cancer. / Pellegata N., Ranzani G. // Eur. J. Histochem. 1996. -V. 40. - P. 273-282.
188. Pezim M.E. Survival after high or low ligation of the inferior mesenteric artery during curative surgery reciak cancer. / Pezim M.E., Nicholl R.J. // Ann. Surg. 1984. - V. 200(6). - P. 729-733.
189. Pinto V. Transfusion sanguinal у supervivencia de los pacientes con neoplasias de colon у recto / Pinto V., Baldonedo R., Vincente P.R. // Sangre. -1989.-V. 34(3).-P. 199-206.
190. Ponz de Leon M. Clinical and pathologic prognostic indicators in colorectal cancer / Ponz de Leon M., Sant M., Micheli A. // Cancer. 1992. - V. 69.-P. 629-635.
191. Ponz de Leon M. Colorectal cancer. / Ponz de Leon M. // Spirnger. -2002.-P. 303.
192. Ponz de Leon M. Identification Hereditary nonpolyposis colorectal cancer in the general population. The 6-year experience of a population-based registry / Ponz de Leon M., Sassatelli R., Benatti P. // Cancer. 1993. - V. 71. - P. 3493-3501.
193. Ponz de Leon M. Incidence and familial occurrence of colorectal cancer and polyps in a Health-Care district of Northern Italy / Ponz de Leon M., Antonioli A., Ascari A. // Cancer. 1987. - V. 62. - P. 2848-59.
194. Ponz de Leon M. Pathogenesis colorectal cancer. / Ponz de Leon M., Percesepe A. // Digest. Liver. 2000. - V. 32. - P. 807-821.
195. Potter J.D. Colorectal Cancer: molecules and populations. / Potter J.D. //J. Natl. Cancer Inst. 1999.-V. 91.-P. 91632.
196. Potter J.D. Colon cancer: a review of the epidemiology. / Potter J.D., Slattery M.L., Bostick R.M. // Epidemiol. Rev. 1993. - V. 15. - P. 499-545.
197. Quinlan D.C. Accumulation of p53 protein correlates with a poor prognosis in human lung cancer. / Quinlan D.C., Davidson A.G., Summers C.L. // Cancer Res. 1992. - V. 52. - P. 4828-4831.
198. Raikhlin N.T. Effect of p53 expression on growth rate of tumor cells / Raikhlin N.T. // Pathology Internationale. 1996. - V. 46(1). - P. 659.
199. Rashid A. Phenotipic and molecular characteristics of hyperplastic polyposis / Rashid A., Houlihan P.S., Booker S. // Gastroenterology. 2000. - V. 119(2).-P. 323-332.
200. Roncucci L. Antioxidant vitamins or lactulose for the prevention of the recurrence of colorectal adenomas / Roncucci L., Di Donato P., Carati L. // Dis. Colon Rectum. 1993. - V. 36. - P. 227-234.
201. Roncucci L. Survival for colon and rectal cancer in a population-based cancer registry / Roncucci L., Fante R., Losi L. // Eur. J. Cancer. 1996. - V. 32A. -P. 295-302.
202. Saclarides T.J. Angiogenesis in colorectal cancer / Saclarides T.J. // Surg. Clin. North America. 1997. - V. 77. - P. 253-260.
203. Saito K. p53 expression and K-ras codon 12 mutation in submucosal invasive depressed-type colorectal cancer / Saito K., Arai K., Mori M. // Oncol. Rep. 2000. - V. 7(4). - P. 741 -744.
204. Saleh H.A. Correlation of bcl2 oncoprotein immunohistochemical expression with proliferation index and histopathologic parameters in colorectal neoplasia / Saleh H.A., Jacson H., Khatib G. // Pathol. Oncol. Res. 1999. - V. 5(4).-P. 273-279.
205. Samowitz W.S. Relationship of K-ras mutations in colon cancer to tumor location, stage, and survival: a population based study / Samowitz W.S., Curtin K., Schaffer D. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - V. 9(11). -P. 1193-1197.
206. Sandler R. Radiation inducted cancer of the colon and rectum; assessing the risk / Sandler R., Sandler D. // Gastroenterol. 1983. - V. 84. - P. 51-57.
207. Schneider H.J. Bcl-2 expression and response to chemotherapy in colorectal adenocarcinomas / Schneider H.J., Sampson S.A., Cunningham D. // Br. J. Cancer. 1997. - V. 75. - P. 427-431.
208. Scott N. p53 in colorectal cancer: clinicopathological correlation and prognostic significance. / Scott N., Sagar P., Stewart J. // Br. J. Cancer. 1991. — V. 63.-P. 317-319.
209. Shibata D. The DCC protein and prognosis in colorectal cancer / Shibata D., Reale M.A., Lavin P. // N. Engl. J. Med. 1996. - V. 335. - P. 17271732.
210. Sidransky D. Clinical implications of the p53 gene / Sidransky D., Hollstein M. // Annu. Rev. Med. 1996. - V. 47. -P. 285-301.
211. Slattery M.L. Tobacco use and colon cancer / Slattery M.L., Potter J.D., Friedman G.D. // Int. J. Cancer. 1997. - V. 70. - P. 259-64.
212. Soreivde O. Rectal cancer surgery / Soreivde O., Norstein J. // Berlin, Heidelberg. Springer-Verlag. - 1997. - P. 164-180.
213. Starzynska Т. Prognostic significance of p53 overexpression in gastric and colorectal carcinomas / Starzynska Т., Bromley M., Ghoch A. // Br. J. Cancer. 1992.-V. 66.-P. 558-562.
214. Stewart C.C. Flow cytometric analysis of oncogene expression in human neoplasias / Stewart C.C. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1989. - V. 113. - P. 634-640.
215. Syngal S. Interpretation of genetic test results for hereditary nonpolyposis colorectal cancer / Syngal S., Fox E.A., Li Ch. // JAMA. 1999. - V. 282(3).-P. 247-253.
216. Takahashi T. The lymphatic spread of rectal cancer and effect of dissection: Japanese contribution and experience. d'un du rectum. / Takahashi Т., Veno M., Azekura K„ Ota H. // Ann.Chir. - 1994. - V. 6. - P. 520-524.
217. Tavani A. Physical activity and risk, et al. of cancers of the colon and rectum: an Italian case-control study / Tavani A., Braga C., La Vecchia C. // Br. J. Cancer. 1999.-V. 79.-P. 1912-1916.
218. Taylor C.R. Immunomicroscopy a diagnostic tool for the surgical pathologists. 2nd edition. /Taylor C.R., Cote R.J. // W.B. Saundeus. - 1994.
219. Thor A.D. Accumulation of p53 tumor suppressor gene protein: an independent marker of prognosis in breast cancer / Thor A.D., Moore D.H., Edgerton S.M. // J. Nat. Cancer Inst. 1992. - V. 84. - P.845-855.
220. Thune I. Physical activity and risk of colorectal cancer in men and women / Thune I., Lund E. // Br. J. Cancer. 1996. - V. 73. - P. 1134- 40.
221. Todor V. Familian colorectal cancer. The Lynch syndrome / Todor V., Chirila D., Tompa S. // Chirurgia (Bucur.). 1998. - V. 93. - P. 427-432.
222. Vigliotti A. Postoperative adjuvant radiotherapy for adenocarcinoma of the rectum and rectosigmoid / Vigliotti A., Rich T. A., Romsdahl M.M., Withers H. R. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1987. - V. 13(7). - P. 999-1006.
223. Vogelstein B. Genetic alterations colorectal-tumor development / Vogelstein В., Fearon E.R., Hamilton S.R. // N. Engl. J. Med. 1988. - V. 319. -P. 525-532.
224. Wada S. The possible association between expression of p53 and development in depressed type colorectal carcinoma / S. Wada, H. Miawa, H. Ade // Acta. Histochem. A Cytochem. 1993. - V. 21(2). - P. 21-26.
225. Watson P. The risk of endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer / P. Watson, H.F. Vasen, J.P. Mecklin // Am. Med. 1994. -V.96(6). - P. 516-520.
226. Wijnen J. Majority of hMLHl mutations responsible for hereditary nonpolyposis colorectal cancer cluster at the exonic region 15-16 / Wijnen J., Khan P.M., Vasen H. // Am. J. Hum. Genet. 1996. - V. 58. - P. 300-307.
227. Wijnen J. Seven new mutations in hMSH2, an HPCC gene, identified by denaturing gradient-gel electrophoresis / J. Wijnen, H. Vasen, P.M. Khan // Am. J. Hum. Genet. 1995. - V. 56. - P. 1060-1066.
228. Wilcox G.M. Early invasive cancer in adenomatous colonic polyps. Evaluation of the therapeutic options by decision analysis / G.M. Wilcox, J.R. Beck // Gastroenterology. 1987. - V. 92. - P. 1159-1168.
229. Williams N.N. Flow cytometric and prognostic implications in patients with solid tumors / N.N. Williams, J.M. Daly // Sugr. Gynecol. Obstet. 1990. -V. 171.-P. 257-266.
230. Wynter C.V. Angiogenic factor VEGF in human colorectal neoplasms showing the DNA micsattelite instability / C.V. Wynter, L.A. Simss, R.L. Buttenahaw // J. Pathol. 1999. - V. 189. - P. 319-325.
231. Yamaguchi A. Expression of p53 protein in colorectal cancer and its relationship to short-term prognosis / A. Yamaguchi, Y. Kurosaka, S. Fuchida // Cancer.- 1992.-V. 70. P. 2778-2784.
232. Yamazoe Y. The prognostic role of the DNA ploidy pattern colorectal carcer analysis using paraffin-embedded tissue by an improved method / Y. Yamazoe, S. Maetani, T. Nichikawa // Surg. Today. 1994. - V. 24. - P. 30-36.
233. О -р. о UJ о о 1л о о to о to о ел о Ln о ю о to о to о Ui о to о -р. о о CjJ о ю о ю о to о OJ о U) о Ln о U) о о Ln о о -р. о to о to о о UJ о -р. о о -р. о о UJ о о U) о ю о -р. о UJ о to о ■U о to о Ln о to о Ui о о Ln Локализация