Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии

Гапонова, Татьяна Владимировна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гапонова, Татьяна Владимировна Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии

На правах рукописи

ГАПОНОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

К Л ШТО1Ш-ИММУ НО ЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРИ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТАХ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034ээалх

Санкт-Петербург 2009

003459921

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор А.М. Лила Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор А.Ю. Барановский доктор медицинских наук профессор В.И. Трофимов

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Защита диссертации состоится » в ^^часов

на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82 [

Автореферат разослан «1 с' ° / 'с~2009 г,

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор / | Лила A.M.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Термин «реактивный артрит» (РеА) как нозологическая форма впервые был предложен в 1969 г. финскими исследователями Р. Ahvonen, К. Sievers и К. Aho, описавшими артрит у больных, перенесших иерсиниозный энтероколит (Ahvonen Р. et al., 1969). Согласно современным представлениям, РеА подразделяется на 2 группы - урогенитальные (хламидийные) и постэнтероколитические (иерсиниозные, сальмонеллезные,

кампилобактерные и шигеллезные). Частота РеА составляет 1-3% у больных, перенесших хламидийную и 1,5-4% (до 12%) - кишечную инфекцию. Хроническое течение заболевания наблюдается в 15-50% случаев и нередко является причиной длительной нетрудоспособности пациентов (Насонова В.А. и др., 2003; Hannu Т. et al., 2005; Rihl М. et al., 2006). Артриты, развитие которых связано со стрептококковой, уреаплазменной, микоплазменной, вирусной и другими инфекциями, в настоящее время относятся к «артритам, связанным с инфекцией» (Braun J. et al., 2000).

Патогенетические механизмы РеА до конца не установлены. По мнению большинства исследователей, важную роль в патогенезе РеА играет дисбаланс цитокинов (Sieper J., 2004; Vähämiko S. et al., 2005; Anttonen K. et al., 2006; Schräder S. et al., 2007). Вместе с тем, результаты исследований цитокинового профиля у больных РеА противоречивы. По данным одних авторов, антибактериальный Thl- иммунный ответ при РеА снижен в пользу Th2- иммунного ответа (преимущественный синтез ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), в то время как другие исследователи указывают на провоспалительный цитокиновый профиль при РеА (гиперпродукция ИФ-у, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-12 и др.) (Braun J. et al., 1999; Penttinen M.A. et al., 2002; Bas S. et al., 2003; Rihl M. et al., 2004). Кроме того, доказана способность хламидий и иерсиний индуцировать цитотоксический Т-клеточный ответ, при котором происходит активация и пролиферация цитотоксических С08+-Т-лимфоцитов,

оказывающих повреждающее воздействие на синовиальную оболочку сустава с развитием клинической картины артрита (Ackermann В. et al., 1997; Cohen E.S. et al., 2003; Gaston J.S.H., 2005).

Трудности диагностики PeA связаны с отсутствием общепринятых диагностических критериев, а также с широкой распространенностью клинически стертых форм заболевания, когда одни его симптомы отсутствуют, а другие слабо выражены (Насонов Е.Л., 2006; Kohnke S .J., 2004; Wakefield R.J. et al., 2004; Hannu T. et al., 2005; Leirisalo-Repo M., 2005).

He менее актуальной является и проблема лечения РеА. Несмотря на доказанную связь РеА с вызвавшей его причинной инфекцией, в вопросах целесообразности и тактики лечения таких больных антибактериальными препаратами, по-прежнему, нет единой точки зрения. Большинство исследователей рекомендуют применение длительных курсов антибиотиков при урогенитальных РеА и не считают целесообразным их использование при постэнтероколитических РеА (LauhioA. et al., 1991; LaasilaK. et al., 2003; Colmegna I. et al., 2004). Вместе с тем, результаты плацебо-контролируемых исследований с назначением больным различных антибактериальных препаратов и их комбинаций до настоящего времени не смогли окончательно ответить на вопрос, целесообразно ли вообще их назначение при РеА, а также о длительности такой терапии.

Таким образом, широкая распространенность РеА, высокая частота хронических форм заболевания, отсутствие общепринятых диагностических критериев и единых подходов к лечению требуют дальнейшего изучения как клинико-иммунологических особенностей РеА, так и возможностей антибактериальной терапии этого заболевания.

Цель исследования:

Изучить клинико-иммунологические взаимосвязи у больных реактивным артритом различной этиологии и определить факторы, влияющие на течение заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения реактивного артрита и артритов, связанных с инфекцией.

2. Провести исследование ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных реактивным артритом и артритами, связанными с инфекцией.

3. Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и иммунологическими показателями у больных реактивным артритом.

4. Определить факторы, оказывающие влияние на течение реактивного артрита.

5. Разработать математическую модель оценки риска неблагоприятного течения реактивного артрита.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных РеА различной этиологии и артритами, связанными с инфекцией. Установлено, что для больных РеА характерна более высокая клиническая и лабораторная активность заболевания, частое отсутствие клинических симптомов предшествующей причинной инфекции, а также менее благоприятное течение заболевания.

Выявлено достоверное повышение общего количества лимфоцитов и их субпопуляций (СБЗ+-, СБ4+-, СБ8+-Т-лимфоцитов) в периферической крови у больных РеА хламидийной этиологии с текущей инфекцией в сравнении с группой больных урогенитальными РеА с инфекцией в анамнезе.

Установлено достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-1р и снижение содержания ИЛ-4 и ИЛ-111а в сыворотке крови больных РеА по сравнению с группой здоровых лиц. У больных с хроническим течением РеА уровень ИЛ-6 в сыворотке крови был выше, чем у пациентов с затяжным и рецидивирующим течением заболевания.

Впервые показано наличие прямой корреляционной зависимости между уровнем иммуноглобулина й в сыворотке крови больных РеА и активностью заболевания (суставным индексом, СРБ, СОЭ).

Установлены факторы риска неблагоприятного течения реактивного артрита и разработана математическая модель для прогнозирования его течения.

Практическая значимость работы

Выявлены клинико-лабораторные и рентгенологические особенности заболевания у больных РеА в сравнении с артритами, связанными с инфекцией. Показано, что у пациентов с РеА наблюдается носительство гена гистосовместимости НЬА-В27, частая выявляемость причинной инфекции (хламидии, энтеробактерии) даже при отсутствии ее клинических симптомов, а также наличие клинических и рентгенологических признаков поражения илео-сакральных сочленений.

Установлено, что для диагностики синовита при клинически стертых формах течения РеА метод ультразвукового исследования суставов является достоверно более информативным по сравнению с рентгенологическим методом.

Созданная нами математическая модель для оценки риска неблагоприятного течения РеА может бьггь использована для оптимизации лечения таких больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У больных реактивным артритом в отличие от пациентов, страдающих артритами, связанными с инфекцией, наблюдается носительство гена гистосовместимости НЬА-В27, частая выявляемость хламидийной или кишечной инфекции даже при отсутствии ее клинических симптомов, развитие клинически стертых форм заболевания, а также наличие асимметричного сакроилеита.

2. У больных урогенитальным реактивным артритом с наличием лабораторных признаков хламидийной инфекции наблюдается достоверное повышение как общего количества лимфоцитов периферической крови, так и отдельных их субпопуляций (CD3+, CD4+, С08+-Т-лимфоцитов), что свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунитета у этих пациентов.

3. У больных реактивным артритом наблюдается достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-10, a также снижение ИЛ-4 и ИЛ-lRa в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых доноров, что свидетельствует о провоспалительном характере цитокинового профиля при этом заболевании.

4. Для больных реактивным артритом с неблагоприятным течением заболевания характерными являются: наличие персистирующей хламидийной инфекции, высокая клинико-лабораторная активность заболевания, высокий уровень иммуноглобулина G, а также позднее назначение базисной терапии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личное участие автора в исследовании заключалось в клиническом обследования больных, их лечении с последующим динамическим наблюдением, а также статистической обработке и анализе полученных результатов исследования.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены на V Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005), IV съезде ревматологов России (Казань, 2005), VII Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Вологда, 2007), научно-практической конференции, посвященной 25-летию ревматологической службы Тюменской области (Тюмень, 2008).

Реализация работы

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также используются в практической работе СПбГУЗ «Городская больница №25 -Городской ревматологический центр», терапевтического и ревматологического отделений Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и ревматологического отделения Ленинградской областной клинической больницы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 20 рисунками и 44 таблицами. Библиографический указатель включает 140 источников, из них 25 отечественных и 115 иностранных авторов.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Решение поставленных задач осуществлено на основе клинико-лабораторного обследования 105 пациентов - 86 больных РеА и 19 больных артритами, связанными с инфекцией.

Диагноз РеА у обследованных пациентов был верифицирован с использованием критериев, предложенных Э.Р. Агабабовой (2003). Согласно этой классификации, к большим критериям относятся асимметричный моно -или олигоартрит с преимущественным поражением суставов нижних

конечностей и клинические проявления предшествующей урогенитальной или кишечной инфекции, к малым - доказательство триггерной роли инфекции. Среди больных РеА было 43 женщины и 43 мужчины. Средний возраст больных составил 31,8±1,3 года, средняя длительность заболевания до поступления в стационар - 27,9±5,6 месяца. Большую часть составили пациенты с хламидийным РеА - 58,2%, постэнтероколитический РеА был диагностирован у 20,9% больных. Нами также была выделена подгруппа больных РеА, носителей гена гистосовместимости HLA-B27, у которых были типичные клинические симптомы заболевания, однако этиологию РеА установить не удалось (20,9%). В исследование включались пациенты, ранее не получавшие базисные препараты (сульфасалазин или цитостатики) и длительную антибактериальную терапию.

Группу больных артритами, связанными с инфекцией, составили 19 пациентов (10 женщин и 9 мужчин), средний возраст - 35,1±3,4 года, средняя длительность заболевания - 2,5±1,2 месяца. Заболевание у этих больных развивалось преимущественно после носоглоточной инфекции.

Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее общеклинические, лабораторные и инструментальные методы. Оценка суставного синдрома включала подсчет болезненных и припухших суставов и суставного индекса Ritchie. Выраженность болевого синдрома, оценка активности заболевания врачом и пациентом проводились с использованием 10 см визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Влияние заболевания на функциональные возможности больного в повседневной жизни оценивали по индексу HAQ.

Лабораторное методы исследования включали клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение содержание общего белка и белковых фракций, трансаминаз, креатинина, С-реактивного белка (СРВ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и иммуноглобулинов класса А, М и G. Иммунологическое исследование включало также определение

содержания CD3+-, CD4+-, CD8+-T-лимфоцитов и CD 19+-В-лимфоцитов в крови больных иммуноцитохимическим (стрептавидин-биотиновым) методом и уровней цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФ-у, ФНО-а и ИЛ-lRa) в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием моноклональных антител. Кроме того, все пациенты были обследованы на носительство гена гистосовместимости HLA-B27 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Для верификации причинной инфекции больным проводилось исследование биологического материала из уретры и/или цервикального канала на Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунофлюоресцентным и/или культуральным методом, а также постановка реакции непрямой гемагглютинации с иерсиниозным и сальмонеллезным антигеном, посев кала на дизгруппу и исследование кала на дисбактериоз. Кроме того, выполнялось культивирование материала из зева и носа с последующей бактериоскопией и серологическое исследование периферической крови с определением титра антистрептолизина-0 и антистрептокиназы. Часть больных, этиологический фактор у которых определить не удалось, была обследована на цитомегаловирусную инфекцию методом иммуноферментного анализа.

Инструментальные методы диагностики включали рентгенографию органов грудной клетки, пораженных суставов и крестцово-подвздошных сочленений, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) воспаленных суставов и электрокардиографию.

С целью купирования суставного синдрома всем больным назначались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Больным РеА с затяжным и хроническим течением, длительно сохраняющейся активностью заболевания, наличием системных проявлений в качестве базисного препарата был назначен сульфасалазин в дозе 2 г в сутки в течение 12 месяцев. Больные хламидийным РеА, у которых на момент обследования

выявлялась текущая инфекция (23 пациента), получали антибактериальную терапию - офлоксацин в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней. Контроль терапии осуществлялся при динамическом наблюдении через 1, 3 и 12 месяцев.

Статистическая обработка результатов исследования выполнена на IBM-PC с помощью программы STATISTIC А для Windows (версия 5.5). Применялись непараметрические методы статистического анализа с использованием критериев Манна-Уитни, Фишера, Вальда, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Корреляционный анализ осуществлялся с использованием метода Спирмена. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считалась общепринятая в медицине величина р<0,05. Для создания математической модели оценки риска неблагоприятного течения РеА использовался метод построения классификационных кластеров.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты клинико-лабораторного обследования свидетельствовали о значимых различиях между представленными группами пациентов. Так, у больных РеА наблюдались более выраженные воспалительные изменения со стороны суставов (суставной индекс 5,4±0,4 против 2,4±0,3 баллов у больных артритами, связанными с инфекцией, СОЭ 21,5±1,8 мм/ч против 9,8±2,1 мм/ч соответственно) (табл. 1). Кроме того, у 1/3 больных РеА были клинические проявления энтезита - воспалительные изменения в области прикрепления сухожилий (связок, суставной капсулы) к кости - чаще в виде подпяточного бурсита. Симптомокомплекс болезни Рейтера (уретрит, конъюнктивит, артрит) был диагностирован у 13 больных РеА.

Причинная инфекция (хламидии, энтеробактерии) выявлялась у 73,3% больных РеА, однако клинические симптомы уро- или энтероинфекции наблюдались у них только в 19,1% случаев, что было значительно реже в сравнении с больными, страдающими артритами, связанными с инфекцией, у

которых проявления носоглоточной инфекции регистрировалась в 78,9% случаев (р<0,001).

Таблица 1

Сравнительная характеристика некоторых клинических и лабораторных показателей у обследованных больных

Показатели Больные РеА (п=86) Больные артритами, связанными с инфекцией (п=19) Р

Суставной счет 4,9±0,3 2,4±0,3 <0,01

Число припухших суставов 3,0±0,3 1,4±0,2 <0,05

Суставной индекс, баллы 5,4±0,4 2,4±0,3 <0,001

Боль (ВАШ, мм) 36,8±1.1 27,3±1,3 <0,001

Энтезит, % 29,1 5,2 <0,05

СОЭ, мм/ч 21,5±1,8 9,8±2,1 <0,01

СРБ, мг/л 36,3±11,4 4,7±2,6 >0,05

Фибриноген, г/л 4,3±0,2 3,4±0,3 <0,05

У 70,9% больных РеА был выявлен антиген НЬА-В27, рентгенологические признаки поражения илео-сакральных сочленений определялись у 47,7% пациентов, что также достоверно отличало их от пациентов с артритами, связанными с инфекцией, у которых антиген НЬА-В27 и признаки сакроилеита не были выявлены ни у одного больного (р<0,01).

У 13 больных РеА с I степенью активности иммуновоспалительного процесса клинические симптомы заболевания были слабо выражены -пациенты предъявляли жалобы только на умеренные артралгии преимущественно в коленных суставах. При рентгенологическом исследовании коленных суставов у 2-х пациентов (15,3%) были выявлены единичные кистовидные просветления в области эпифизов большеберцовых костей, у 11 больных (84,7%) изменений не было. Вместе с тем, при

ультразвуковом исследовании коленных суставов у всех 13 больных в 100% случаев выявлялись признаки синовита. Таким образом, можно сделать вывод, что для выявления воспалительных изменений синовиальной оболочки при клинически стертых формах течения РеА метод ультразвукового исследования суставов является достоверно более информативным по сравнению с рентгенологическим исследованием (р<0,01) (рис. 1).

УЗИ Ретгенограф1я

Рис. 1. Частота выявления патологических изменений в суставах у больных РеА со стертой клинической картиной заболевания (**-р<0,01)

Показатели клеточного иммунитета (содержание CD3+-, CD4+-, +CD8+-Т-лимфоцитов и СВ19+-В-лимфоцитов) были исследованы у 77 больных РеА и 15 больных артритами, связанными с инфекцией. В качестве контроля использовали цельную кровь 11 здоровых доноров. Достоверных различий в средних значениях исследованных показателей в указанных группах пациентов выявлено не было. У больных РеА также не было выявлено значимых различий между показателями клеточного иммунитета ни в зависимости от степени активности заболевания, ни от наличия или отсутствия гена гистосовместимости HLA-B27.

Было проведено также изучение клеточного звена иммунитета у больных хламидийными РеА в зависимости от наличия или отсутствия лабораторных признаков причинной инфекции (у 22 и 23 пациентов соответственно). Установлено, что средние значения общего количества лейкоцитов и лимфоцитов, а также CD3+-, CD4+- и CD8+- Т-лимфоцитов были

достоверно выше у больных РеА с текущей хламидийной инфекцией, что свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунитета у этих пациентов (табл. 2).

Таблица 2

Показатели клеточного иммунитета у больных РеА урогенитальной этиологии

Показатели Больные РеА урогенитальной этиологии Р

с текущей инфекцией (п=22) с инфекцией в анамнезе (п=23)

Лейкоциты, х 10ч/л 7,29±0,35 5,67±0,26 ^0,001

Лимфоциты, х 107л 2,10±0,10 1,77±0,10 <0,05

СБЗ +-Т-лимфоциты, х 107л 1,39±0,09 1,08±0,07 <0,05

СБ4+-Т-лимфоциты, х 107л 0,73±0,05 0,55±0,04 <0,01

С08+-Т-лимфоциты, х ю7л 0,56±0,04 0,43±0,03 <0,05

СБ 19+-В-лимфоциты, *107л 0,31±0,03 0,25±0,02 >0,05

У 38 больных РеА и 10 больных артритами, связанными с инфекцией, было проведено изучение содержания ряда цитокинов (ИЛ-1(5, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а, ИФ-у и ИЛ-111а) в сыворотке крови. В качестве контроля использовали сыворотки крови 11 здоровых доноров. Значимых различий в исследованных показателях у больных РеА и артритами, связанными с инфекцией, выявлено не было. Несмотря на близкие значения средних показателей ИЛ-ф, ИЛ-4 и ФНО-а в 1руппе больных РеА и контрольной группе, их медианы и диапазон разброса данных существенно различались, что обеспечило достоверность различий между ними по критерию Вальда (табл. 3). Уровень ИЛ-111а был достоверно ниже в группе больных РеА по сравнению с контрольной группой (71,25±29,07 и 187±18,58 пкг/мл, р<0,001 по критерию Манна-Уитни).

Таблица 3

Содержание цитокинов в сыворотке крови у обследованных больных

Показатель Группы больных Контроль (п=11) Р

РеА (п=38) Артриты, связанные с инфекцией (п=10)

ИЛ-1Р, пкг/мл М±п 55,69±19,92 62,7±26,06 37,9±4,96 <0,01

тш-тах 0-544 0-189 17-67 '

Ме 0 0 40

ИЛ-4, пкг/мл М±п 28,6±12,36 102,11±74,21 29±2,71 <0,001

тт-тах 0-345 (К654 2-43

Ме 0 0 25

ФНО-а, пкг/мл М±п 49,46±18,72 27±18,35 32,18±3,1 <0,01

тт-тах 0-617 (Н-159 15-50

Ме 0 0 30

ИЛ-111а, пкг/мл М±п 71,25±29,07 104±75,44 187±18,58 <0,001

штатах 0-845 0-588 50-292

Ме 0 0 193

Примечание: р - различия между группой РеА и контролем

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о провоспалительном характере цитокинового профиля при РеА, что согласуется с данными других авторов (РепШпеп М.А. е! а1., 2002; RihlM.etaL.2004).

Нами также не было выявлено достоверных различий в содержании исследованных цитокинов у больных РеА в зависимости от наличия или отсутствия антигена НЬА-В27. В то же время у пациентов с хроническим течением РеА отмечалось повышение уровня ИЛ-6 (139,02±132,07 пкг/мл против 7,61±3,73 пкг/мл и 4,9±3,59 пкг/мл у больных с затяжным и рецидивирующим течением соответственно, р<0,05). Эти данные

корреспондируют с результатами исследований других авторов, указывающих на участие данного цитокина в патогенезе хронического воспаления при ревматических заболеваниях (ОаЬауО., 2006; ЫрвкуР.Е., 2006).

Изучение содержания иммуноглобулинов А, М и О у больных РеА показало достоверное повышение содержания ^ в у пациентов со II и Ш степенью активности заболевания (15,41±0,69 г/л против 12,65±0,73 г/л у больных с I степенью активности РеА, р<0,01). Была выявлена также прямая корреляционная зависимость между содержанием и показателями активности РеА: СРБ - г = +0,42, р<0,001, СОЭ - г = +0,38, р=0,001 и суставным индексом - г = +0,42, р<0,001.

В зависимости от результатов терапии через 12 месяцев больные РеА были подразделены на 2 группы: 1-ю составили пациенты со стойкой ремиссией РеА (33,3%), 2-ю - больные, у которых через год наблюдалась персистирующая активность заболевания (66,7%). Результаты исследования показали, что длительность заболевания до начала базисной терапии у больных РеА 2-й группы была достоверно больше (40,18±8,3 мес против 4,7±1,29мес у пациентов 1-й группы, р<0,01). Кроме того, уровень в сыворотке крови до начала лечения у них также был выше по сравнению с пациентами 1-й группы (14,97±0,66 г/л против 12,62±0,9 г/л, р<0,05), что может иметь прогностическое значение (рис. 2).

Ремиссия Нет ремиссии

Через 1 год

±810. Ое«. 6 гг.

Рис. 2. Содержание (г/л) в сыворотке крови у больных РеА до начала лечения

При обследовании больных артритами, связанными с инфекцией, через 12 месяцев было установлено наличие у них стойкой ремиссии заболевания, что достоверно отличало пациентов этой группы от больных РеА (р<0,01).

Нами была проведена также оценка влияния антибактериальной терапии на течение РеА. Сравнивались две группы больных РеА урогенитальной этиологии: 1-я - пациенты с лабораторными признаками хламидийной инфекции (20 больных), которым наряду с НПВП и сульфасалазином был назначен офлоксацин в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней, 2-я - пациенты с хламидийной инфекцией в анамнезе, у которых на момент обследования лабораторные тесты были отрицательные и антибактериальная терапия не проводилась (25 больных). Результаты лечения анализировались через 12 месяцев. Установлена тенденция к большей частоте больных, достигших ремиссии заболевания через 12 месяцев - 12 больных (60%) в 1-й группе против 8 больных (32%) во 2-й (р>0,06).

Через 12 месяцев у 31 больного РеА урогенитальной этиологии было выполнено повторное исследование биологического материала из уретры и/или цервикального канала культуральным методом с целью выявления Chlamydia trachomatis. У 16 из них была стойкая ремиссия РеА, у 15 наблюдалась персистирующая активность заболевания. Проведенное обследование показало более высокую частоту повторного выявления хламидийной инфекции у больных с персистирующей активностью РеА (12 пациентов, 80%), в то время как у больных, достигших ремиссии, причинная инфекция при повторном обследовании не выявлялась (р<0,001).

Нами также был проведен многофакторный сравнительный анализ клинических и лабораторных данных у больных РеА, достигших и не достигших ремиссии заболевания через год. С помощью метода построения классификационных кластеров были выделены 5 наиболее важных факторов и их пороговые значения: длительность заболевания до начала базисной

терапии > 12 месяцев, уровень СОЭ >15 мм/ч, суставной индекс >4 баллов, уровень боли по ВАШ> 30 мм и состояние больного по ВАШ > 36 мм, оцениваемых через 1 месяц лечения. Для оценки риска неблагоприятного течения заболевания пациенты, имеющие 1 или 2 фактора, а также 3 - 5 факторов были объединены в соответствующие группы, что позволило определить следующие отношения рисков: для группы пациентов с 1 или 2 факторами риск неблагоприятного течения увеличивается в 1,8 раза, а для группы с 3 - 5 факторами - в 2,6 раза (рис. 3).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рис. 3. Частота неблагоприятного течения РеА в зависимости от количества факторов риска

Таким образом, в результате проведенного исследования были выявлены значимые различия клинико-лабораторных показателей у больных РеА и артритами, связанными с инфекцией, а также установлены факторы неблагоприятного течения РеА - наличие у больных РеА персистирующей хламидийной инфекции, высокая клинико-лабораторная активность заболевания, а также позднее назначение иммуносупрессивной базисной терапии.

ВЫВОДЫ

Артриты, связанные с инфекцией, развивались преимущественно после перенесенной носоглоточной инфекции (в 89,5% случаев) и характеризовались отсутствием ассоциации с HLA-B27 антигеном и относительно благоприятным течением заболевания.

2. У больных урогенитальным реактивным артритом с наличием лабораторных признаков хламидийной инфекции наблюдалось достоверное повышение как общего количества лимфоцитов периферической крови, так и отдельных их субпопуляций (CD3+, CD4+, С08+-Т-лимфоцитов), что может свидетельствовать об активации Т-клеточного звена иммунитета у этих пациентов.

3. У больных реактивным артритом наблюдалось достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-1р и снижение ИЛ-4 и ИЛ-lRa в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых доноров, что свидетельствует о провоспалительном характере цитокинового профиля при этом заболевании.

4. Содержание Ig G в крови больных реактивным артритом коррелирует со степенью активности заболевания (суставным индексом, СОЭ, содержанием С-реактивного белка), а его высокий уровень является фактором риска хронизации заболевания.

5. Неблагоприятное течение реактивного артрита ассоциируется с наличием у больных персистирующей хламидийной инфекции, высокой клинико-лабораторной активностью заболевания, а также поздним назначением базисной иммуносупрессивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

урогенитальной и кишечной инфекции даже при отсутствии клинических симптомов инфекционного процесса.

2. У больных реактивным артритом для диагностики синовита рекомендуется выполнение ультразвукового исследования суставов с помощью линейного датчика 7,5 МГц.

3. Для прогнозирования течения реактивного артрита целесообразно использовать предложенную математическую модель, включающую 5 факторов: длительность заболевания до начала базисной терапии > 12 месяцев, уровень СОЭ >15 мм/ч, суставной индекс >4 баллов, уровень боли по ВАШ> 30 мм и состояние больного по ВАШ > 36 мм, оцениваемых через 1 месяц лечения. У больных с наличием одного или двух факторов риск неблагоприятного течения реактивного артрита увеличивается в 1,8 раза, 3-5 факторов - в 2,6 раза.

4. Больным урогенитальным реактивным артритом с персистирующей причинной инфекцией целесообразно проведение повторных курсов антибактериальной терапии (офлоксацин в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рейнштейн Т.В. Клинико-лабораторные особенности течения реактивных артритов / Т.В. Рейнштейн, A.M. Лила, Т.Г. Шемеровская, Н.И. Ломарева // Актуальные проблемы современной ревматологии (сборник научных работ) / под ред. А.Б. Зборовского,- Волгоград, 2005. - С. 114.

2. Рейнштейн Т.В. Этиология реактивных артритов у больных Санкт-Петербурга / Т.В. Рейнштейн, A.M. Лила, Т.Г. Шемеровская, Н.И. Ломарева // Научно-практическая ревматология.-2005. -№3.-С. 105.

3. ГапоноваТ.В. Трудности диагностики реактивных артритов / Т.В. Гапонова // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной

медицины (сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых). - СПб.: Издательский дом СПб МАПО, 2005. - С. 75.

4. Гапонова Т.В. Лабораторная диагностика урогенитальных реактивных артритов / Т.В. Гапонова, Н.И. Ломарева, Г.А. Захарова // Современные методы диагностики и лечения ревматических заболеваний (Материалы всеармейской научно-практической конференции) / под ред. М.П. Блохина, А.Н. Богданова, Т.А. Камиловой. - СПб.: Типография ВМедА, 2005.-С. 39-40.

5. Гапонова Т.В. Лабораторная диагностика постэнтероколитических реактивных артритов / Т.В. Гапонова, A.M. Лила, Т.Г. Шемеровская, Н.И. Ломарева // Материалы V Северо-Западной конференции по ревматологии. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 35.

6. Гапонова Т.В. Демографические особенности реактивных артритов у жителей Санкт-Петербурга / Т.В. Гапонова, А.М.Лила, Т.Г. Шемеровская, Н.И. Ломарева // Материалы II Всероссийской Конференции по ревматологии «Социальные аспекты ревматических заболеваний». - Воронеж, 2006. -С. 41.

7. Гапонова Т.В. Патогенетические механизмы реактивного артрита / Т.В. Гапонова, A.M. Лила, Т.Г. Шемеровская // Клиницист. - 2007. - №5. - С. 10-15.

8. Гапонова Т.В. Изучение цитокинового статуса больных реактивным артритом / Т.В. Гапонова, A.M. Лила, Т.Г. Шемеровская, Г.А. Захарова, Т.Н. Масляева // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 2-3. - С. 167172.

9. Лила A.M. Реактивные артриты. Учебное пособие / A.M. Лила, В.И. Мазуров, Т.В. Гапонова. - СПб.: Издательство СПбМАПО, 2008. - 36с.

Список сокращений, принятых в тексте

АСК - антистрептокиназа АСЛ-0 - антистрептолизин-0 ВАШ - визуально-аналоговая шкала ИЛ - интерлейкин ИФ - интерферон

КПС — крестцово-подвздошные сочленения

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ПЦР- полимеразная цепная реакция

РеА - реактивный артрит

РНГА - реакция непрямой гемаглютинации

РФ - ревматоидный фактор

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С- реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФИО - фактор некроза опухолей

ФНС - функциональная недостаточность суставов

ЦИК- циркулирующие иммунные комплексы

ТЬ - Т-хелперы

^ - иммуноглобулин

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность Главному врачу СПбГУЗ «Городская больница №25 - Городской ревматологический центр» Заслуженному врачу Российской Федерации Татьяне Германовне Шемеровской за оказанную помощь в организации и проведении исследования.

Подписано в печать 13. 01. 2009 г Формат 60x84 1/16. Объем 1.0.п.л. Тираж 100 экз. Заказ 1192.

Типография «СПбМАПО» 191015,СПб., ул.Кирочная д.41

Оглавление диссертации Гапонова, Татьяна Владимировна :: 2009 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Определение и современные представления об этиологии реактивного артрита.

1.2. Патогенетические механизмы реактивного артрита.

1.2.1. Особенности артритогенных микроорганизмов.

1.2.2. Развитие реактивного артрита и особенности макроорганизма.

1.3. Иммунологические аспекты реактивного артрита.

1.4. Современные подходы к терапии реактивного артрита.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Этиологическая характеристика обследованных больных

3.2. Характеристика больных реактивным артритом в зависимости от наличия гена гистосовместимости НЬА-В27.

3.3. Клиническая характеристика больных реактивным артритом.

3.3.1. Зависимость клинико-лабораторных показателей у больных реактивным артритом от степени активности заболевания.

3.3.2. Зависимость клинико-лабораторных показателей у больных реактивным артритом от характера течения заболевания.

3.4. Иммунологическая характеристика обследованных больных.

3.4.1. Характеристика показателей клеточного иммунитета у обследованных больных.

3.4.2. Характеристика цитокинового профиля у обследованных больных.

3.4.3. Изучение содержания иммуноглобулинов сыворотке крови у больных реактивным артритом.

3.5. Анализ клинико-лабораторных показателей обследованных больных на фоне проводимой терапии.

3.6. Анализ результатов лечения обследованных больных через 12 месяцев.

3.7. Факторы риска неблагоприятного течения реактивного артрита.'.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Гапонова, Татьяна Владимировна, автореферат

Актуальность темы

Термин «реактивный артрит» (РеА) как нозологическая форма впервые был предложен в 1969 г. финскими исследователями P. Ahvonen, К. Sievers и К. Aho, описавшими артрит у больных, перенесших иерсиниозный энтероколит [28]. Согласно современным представлениям, РеА подразделяются на 2 группы — урогенитальные (хламидийные) и постэнтероколитические (иерсиниозные, сальмонеллезные, кампилобактерные и шигеллезные). Частота РеА составляет 1-3% у больных, перенесших хламидийную и 1,5-4% (до 12%) - кишечную инфекцию. Хроническое течение заболевания наблюдается в 15-50% случаев и нередко является причиной длительной нетрудоспособности пациентов [21, 66, 104]. Артриты, развитие которых связано со стрептококковой, уреаплазменной, микоплазменной, вирусной и другими инфекциями, в настоящее время относятся к «артритам, связанным с инфекцией» [40].

Патогенетические механизмы РеА до конца не установлены. По мнению большинства исследователей, важную роль в патогенезе РеА играет дисбаланс цитокинов [29, 107, 116, 126]. Вместе с тем, результаты исследований цитокинового профиля у больных РеА противоречивы. По данным одних авторов, антибактериальный Till- иммунный ответ при РеА снижен в пользу Th2- иммунного ответа (преимущественный синтез ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), в то время как другие исследователи указывают на провоспалительный цитокиновый профиль при РеА (гиперпродукция ИФ-у, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-12 и др.) [35, 39, 98, 103]. Кроме того, доказана способность хламидий и иерсиний индуцировать цитотоксический Т-клеточный ответ, при котором происходит активация и пролиферация цитотоксических СБ8+-Т-лимфоцитов, оказывающих повреждающее воздействие на синовиальную оболочку сустава с развитием клинической картины артрита [27, 46, 57].

Трудности диагностики РеА связаны с отсутствием общепринятых диагностических критериев, а также с широкой распространенностью клинически стертых форм заболевания, когда одни его симптомы отсутствуют, а другие слабо выражены [23, 66, 77, 84, 132].

Не менее актуальной является и проблема лечения РеА. Несмотря на доказанную связь РеА с вызвавшей его причинной инфекцией, в вопросах целесообразности и тактики лечения таких больных антибактериальными препаратами, по-прежнему, нет единой точки зрения. Большинство исследователей рекомендуют применение длительных курсов антибиотиков при урогенитальных РеА и не считают целесообразным их использование при постэнтероколитических РеА [48, 81, 83]. Вместе с тем, результаты плацебо-контролируемых исследований с назначением больным различных антибактериальных препаратов и их комбинаций до настоящего времени не смогли окончательно ответить на вопрос, целесообразно ли вообще их назначение при РеА, а также о длительности такой терапии.

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения реактивного артрита и артритов, связанных с инфекцией.

2. Провести исследование ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также цитокинового профиля у больных реактивным артритом и артритами, связанными с инфекцией.

4. Определить факторы, оказывающие влияние на течение реактивного артрита.

5. Разработать математическую модель оценки риска неблагоприятного течения реактивного артрита.

Научная новизна

Выявлено достоверное повышение общего количества лимфоцитов и их субпопуляций (СЭЗ+-, СБ4+-, С08+-Т-лимфоцитов) в периферической крови у больных РеА хламидийной этиологии с текущей инфекцией в сравнении с группой больных урогенитальными РеА с инфекцией в анамнезе.

Установлено достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-1Р и снижение содержания ИЛ-4 и ИЛ-111а в сыворотке крови больных РеА по сравнению с группой здоровых лиц. У больных с хроническим течением РеА уровень ИЛ-6 в сыворотке крови был выше, чем у пациентов с затяжным и рецидивирующим течением заболевания.

Впервые показано наличие прямой корреляционной зависимости между уровнем иммуноглобулина О в сыворотке крови больных РеА и активностью заболевания (суставным индексом, СРБ, СОЭ).

Практическая значимость работы

Созданная нами математическая модель для оценки риска неблагоприятного течения РеА может быть использована для оптимизации лечения таких больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

2. У больных урогенитальным реактивным артритом с наличием лабораторных признаков хламидийной инфекции наблюдается достоверное повышение как общего количества лимфоцитов периферической крови, так и отдельных их субпопуляций (СОЗ+, CD4+, СБ8+-Т-лимфоцитов), что свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунитета у этих пациентов.

3. У больных реактивным артритом наблюдается достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-1(3, а также снижение ИЛ-4 и ИЛ-1Яа в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых доноров, что свидетельствует о провоспалительном характере цитокинового профиля при этом заболевании.

4. Для больных реактивным артритом с неблагоприятным течением заболевания характерными являются: наличие персистирующей хламидийной инфекции, высокая клинико-лабораторная активность заболевания, высокий уровень иммуноглобулина О, а также позднее назначение базисной терапии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Апробация работы

Реализация работы

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии"

ВЫВОДЫ

1. У 73,3% больных реактивным артритом диагностировалась хламидийная или кишечная инфекция, у 70,9% выявлялся ген гистосовместимости НЬА-В27, в 47,7% случаев определялись рентгенологические признаки поражения илео-сакральных сочленений. Артриты, связанные с инфекцией, развивались преимущественно после перенесенной носоглоточной инфекции (в 89,5% случаев) и характеризовались отсутствием ассоциации с НЬА-В27 антигеном и относительно благоприятным течением заболевания.

2. У больных урогенитальным реактивным артритом с наличием лабораторных признаков хламидийной инфекции наблюдалось достоверное повышение как общего количества лимфоцитов периферической крови, так и отдельных их субпопуляций (СБЗ+, СБ4+, СБ8+-Т-лимфоцитов), что может свидетельствовать об активации Т-клеточного звена иммунитета у этих пациентов.

3. У больных реактивным артритом наблюдалось достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-1 р и снижение ИЛ-4 и ИЛ-111а в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых доноров, что свидетельствует о провоспалительном характере цитокинового профиля при этом заболевании.

4. Содержание О в крови больных реактивным артритом коррелирует со степенью активности заболевания (суставным индексом, СОЭ, содержанием С-реактивного белка), а его высокий уровень является фактором риска хронизации заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных с недифференцированным моно- или олигоартритом целесообразно определение гена гистосовместимости HLA-В27, а также выполнение лабораторных тестов для выявления урогенитальной и кишечной инфекции даже при отсутствии клинических симптомов инфекционного процесса.

3. Для прогнозирования течения реактивного артрита целесообразно использовать предложенную математическую модель, включающую 5 факторов: длительность заболевания до начала базисной терапии > 12 месяцев, уровень СОЭ >15 мм/ч, суставной индекс > 4 баллов, уровень боли по ВАШ > 30 мм и состояние больного по ВАШ >36 мм, оцениваемых через 1 месяц лечения. У больных с наличием одного или двух факторов риск неблагоприятного течения реактивного артрита увеличивается в 1,8 раза, 3-5 факторов - в 2,6 раза.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гапонова, Татьяна Владимировна

1. Агабабова Э.Р. Реактивные артриты и синдром Рейтера / Э.Р. Агабабова // Ревматические болезни: рук. для врачей / под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М. : Медицина, 1997. - С. 324-330.

2. Агабабова Э.Р. Критерии урогенных и энтерогенных реактивных артритов (проект) / Э.Р. Агабабова, Н.В. Бунчук, C.B. Шубин и др. // Научно-практическая ревматология. 2003. — № 3. — С. 82—83.

3. БадокинВ.В. Основные принципы терапии хронических воспалительных заболеваний суставов / В.В. Бадокин // Русский медицинский журнал. 2003. - № 7. - С. 406-409.

4. Балабанова P.M. XXI век: инфекция и ревматические заболевания / P.M. Балабанова, Б.С. Белова // Научно-практическая ревматология. 2006. — № 3. - С. 4-6.

5. Беленький А.Г. Энтезопатии при серонегативных спондилоартритах / А.Г. Беленький // Consilium medicum. 2004. - T. 8, № 2. - С. 11-14.

6. Беляева И.Б. Реактивный артрит. Диагностика и лечение / И.Б. Беляева, В.И. Мазуров // Aqua Vitae. 2000. - № 1. - С. 25-28.

7. Боровиков В.П. STATISTICA Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. - М. : Филин, 1997.-197с.

8. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.П. Боровиков. СПб. : Питер, 2001. -656 с.

9. Гельман В.Я. Медицинская информатика: практикум (2-е изд.) / В .Я. Гельман. СПб. : Питер, 2002. - 480 с.

10. Глазунов A.B. Признаки реактивного артрита при остеоартрозе крупных суставов / A.B. Глазунов, Е.В. Жиляев, H.H. Кекенедзе и др. // Клиническая медицина. 2003. - Т. 81, № 4. - С. 47-48.

11. Евдокимов В.И. Подготовка медицинской научной работы: методическое пособ. / В.И. Евдокимов. — СПб. : СпецЛит, 2005. 190с.

12. Ивашкин В.Т. Реактивные артриты / В.Т. Ивашкин, В.К. Султанов // Болезни суставов. Пропедевтика, дифференциальный диагноз, лечение / В.Т. Ивашкин, В.К. Султанов М. : Литтерра, 2005. - С. 191-210.

13. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: в 2 т. / под ред. А.И. Карпищенко. СПб. : Интермедика, 2002. -1008 с.

14. Ковалев Ю.Н. Болезнь Рейтера / Ю.Н.Ковалев, В.А. Молочков, М.С. Петрова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 224 с.

15. Лапин C.B. Иммунологическая лабораторная диагностика ревматических заболеваний: пособ. для врачей /C.B. Лапин, A.A. Тотолян. — СПб. : Человек, 2006. 128с.

16. Лила A.M. Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматических болезней / A.M. Лила, A.A. Новик // Иммунодефицитные состояния / под ред. B.C. Смирнова и И.С. Фрейдлин. СПб. : Фолиант, 2000. -С. 189-235.

17. Лила A.M. Реактивные артриты: учебное пособ. / A.M. Лила, В.И. Мазуров. СПб. : Мед Масс Медиа. - 2001. - 55с.

18. Лила A.M. Реактивные артриты / A.M. Лила // Клиническая ревматология: рук. для врачей / под ред. В.И. Мазурова. СПб. : Фолиант, 2005.-С. 143-164.

19. Мазуров В.И. Методы диагностики ревматических заболеваний / В.И. Мазуров, И.А. Онущенко // Клиническая ревматология: рук. для врачей / под ред. В.И. Мазурова. СПб. : Фолиант, 2005. - С. 17-63.

20. Мазуров В.И. Идиопатический анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) / В.И. Мазуров, И.Б. Беляева // Клиническая ревматология: рук. для врачей / под ред. В.И. Мазурова. СПб. : Фолиант, 2005.-С. 165-182.

21. Насонова В. А. Реактивный артрит / В.А.Насонова, Е.Л.Насонов, Р.Т. Алекперов и др. // Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова М. : Литтерра, 2003. -С. 136-138.

22. Насонов Е.Л. Применение сульфасалазина в ревматологии / Е.Л. Насонов // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 8. - С. 426-428.

23. Насонов E. JI. Реактивные артриты / Е.Л.Насонов // Клинические рекомендации. Ревматология // под ред. Е.Л. Насонова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006.-С. 86-91.

24. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. — М. : Медиа Сфера, 2003. 312с.

25. Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл. — М. : Мир, 2000. 592 с.

26. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: рук. для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб.: 1998. - 113 с.

27. AhvonenP. Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection / P. Ahvonen, K. Sievers, K. Aho // Acta Rheum. Scand. 1969. - Vol. 15, № 3. -P. 232-253.

28. Appel H. Use of HLA-B27 tetramers to identify low-frequency antigen-specific T-cells in Chlamydia-triggered reactive arthritis / H. Appel, W. Kuon, M. Kühne et al. // Arthritis Research & Therapy. 2004. - Vol. 6, № 6. - P. 521534.

29. BardinT. Antibiotic treatment of venereal disease and Reiter's syndrome in a Greenland population / T. Bardin, C. Enel, F. Cornelis et al. // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35, № 2. - P. 190-194.

30. Bas S. Male sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis: are women more protected by anti-chlamydia antibodies? / S. Bas, C. Scieux, T.L. Vischer // Ann. Rheum. Dis. 2001. — Vol. 60, № 6.-P. 605-611.

31. Bas S. Indirect evidence of intra-articular immunoglobulin G synthesis in patients with Chlamydia trachomatis reactive arthritis / S. Bas, P. Muzzin, T. Fulpius et al. // Rheumatology. 2001. - Vol. 40, № 7. - P. 801-805.

32. Bas S. Importance of species-specific antigens in the serodiagnosis of Chlamydia trachomatis reactive arthritis // S. Bas, S. Genevay, M.-C. Schenkel, T.L. Vischer // Rheumatology. 2002. - Vol. 41, № 9. - P. 1017-1020.

33. Bas S. Lower level of synovial fluid interferon-y in HLA-B27-positive than in HLA-B27-negative patients with Chlamidia trachomatis reactive arthritis / S. Bas, T.K. Kvein, N. Buchs et al. // Rheumatology. 2003. - Vol. 42, № 3. - P. 461-467.

34. Beutler A.M. Chlamydia trachomatis can persist in joint tissue after antibiotic treatment in chronic Reiter's syndrome/ reactive arthritis / A.M. Beutler, A.P. Hudson, J.A. Whittum-Hudson // J. Clin. Rheumatol. 1997. - Vol. 3, № 2. -P. 125-130.

35. Bijlsma J.W. The neuroendocrine immune basis of rheumatic diseases / J.W. Bijlsma, M. Cutolo, A.T. Masi et al. // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20, №7.-P. 298-301.

36. BownessP. HLA-B27 in health and disease: a double-adged sword? / P. Bowness // Rheumatology. 2002. - Vol. 41, № 8. - P. 857-868.

37. Braun J. Biological therapies in the spondyloarthritides- the current state / J. Braun, J. Sieper // Rheumatology. 2004. - Vol. 43, № 9. - P. 1072-1084.

38. Butrimiene I. Different cytokine profiles in patients with chronic and acute reactive arthritis /1. Butrimiene, S. Jarmalaite, J. Ranceva et al. // Rheumatology. 2004. - Vol. 43, № 10. - P. 1300-1304.

39. Carter J.D. Antimicrobial treatment for Chlamydia induced reactive arthritis / J.D. Carter, J. Valeriano, F.B. Vasey // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64,№3.-P. 512-513.

40. Childs S.G. Reactive arthritis. Immune-mediated synovitis or joint infection / S.G. Childs // Orthopaedic Nursing. 2004. - Vol. 23, № 4. - P. 267273.

41. Cohen E.S. Cytotoxic T lymphocytes recognize and lyse chondrocytes under inflammatory, but not non-inflammatory conditions / E.S. Cohen, H.C. Bodmer // Immunology. 2003. - Vol. 109, № 1. - P. 8-14.

42. Colbert R.A. HLA-B27 misfolding: a solution to the spondyloarthropathy conundrum? / R.A. Colbert // Mol. Med. Today. 2000. - Vol. 6, № 6. - P. 224230.

43. Colmegnal. HLA-B27-associated reactive arthritis: pathogenic and clinical considerations / I. Colmegna, R. Cuchacovich, L.R. Espinoza // Clinical Microbiology Reviews. 2004. - Vol. 17, № 2. - P. 348-369.

44. Cox C.J. Investigation of infectious agents associated with arthritis by reverse transcription PCR of bacterial rRNA / C.J. Cox, K.E. Kempsell, J.S.H. Gaston // Arthritis Research & Therapy. 2002. - Vol. 5, № 1 - P. 1- 8.

45. Di Genaro M.S. Yersinia enterocolitica 0:8 and 0:5 lipopolysaccharide arthritogenicity in hamsters / M.S. Di Genaro, E. Munoz, C. Aguilera, A.M.S. de Guzman et al. // Rheumatology. 2000. - Vol. 39, № 1. - P. 73-78.

46. Dougados M. Sulphasalazine in the treatment of spondyloarthropathy: a randomized, multicenter, double-blind, placebocontrolled study / M. Dougados, S. van der Linden, M. Leirisalo-Repo et al. // Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 38, №5.-P. 618-627.

47. Egsmose C. Limited effect of sulphasalazine treatment in reactive arthritis. A randomized double blind placebo controlled trial / C. Egsmose, T.M. Hansen, L.S. Andersen et al. // Ann. Rheum. Dis. 1997. - Vol. 56, № 1. - P. 32-36.

48. Fryden A. Early antibiotic treatment of reactive arthritis associated with enteric infections: clinical and serological study / A. Fryden, A. Bengtsson, U. Foberg et al. //Br. Med. J. 1990. - Vol. 301. - P. 1299-1302.

49. Gabay G. Interleukin-6 and chronic inflammation / G. Gabay // Arthritis Research & Therapy. 2006. - Vol. 8, Suppl. 2.- P.3-9.

50. Gaston J.S.H. Clinical and experimental evidence for persistent yersinia infection in reactive arthritis / J.S.H. Gaston, C. Cox, K. Granfors // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42, № 10. - P. 2239-2242.

51. Gaston J.S.H. Shigella induced reactive arthritis / J.S.H. Gaston // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64, №4.-P. 517-518.

52. Gerke C. The adaptor molecules LAT and SLP-76 are specifically targeted be Yersinia to inhibit T cell activation / C. Gerke, S. Falkow, Y. Chein // J. Exp. Med. — 2005. — Vol. 201, № 2. P. 361-371.

53. Goodall J.S. Does HLA-B27 influence the monocyte inflammatory response to lipopolysaccharide? / J.S. Goodall, E. Ellis, G.S.H. Yeo, J.S.H. Gaston // Rheumatology. 2007. - Vol. 46, № 2. - P. 232-237.

54. Gordon F.G. Chlamydia isolates from Reiter's syndrome / F.B. Gordon, A.L. Quan, T.I. Steinman et al. // Br. J. Venereal Dis. 1973. - Vol. 49, № 4. -P. 376-379.

55. Hammer M. Chlamidial rRNA in the joints of patients with Chlamydia-induced arthritis and undifferentiated arthritis / M. Hammer, E. Nettelnbreker, S. Hopf et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1992. - Vol. 10, № 1. - P. 63-66.

56. Hannu T. Campylobacter-triggered reactive arthritis: a population study / T. Hannu, L. Mattila, H. Rautelin et al. // Rheumatology. 2002. - Vol. 41, № 3. -P. 312-318.

57. Hannu T. Reactive arthritis following an outbreak of Salmonella typhimurium phage type 193 infection / T. Hannu, L. Mattila, A. Siitonen, M. Leirisalo-Repo // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61, № 3. - P. 264-266.

58. Hannu T. Reactive arthritis after an outbreak of Yersinia pseudotuberculosis serotype 0:3 infection / T. Hannu, L. Mattila, J.P. Nuorti et al. // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62, № 9. - P. 866-869.

59. Hannu T. Reactive arthritis attributable to Shigella infection: a clinical and epidemiological nationwide study / T. Hannu, L. Mattila, A. Siitonen, M. Leirisalo-Repo // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64, № 4. - P. 594-598.

60. Hermann E. HLA-B27 restricted CD8 T cells derived from synovial fluids of patients with reactive arthritis and ankylosing spondylitis / E. Hermann, D.T.Y. Yo, K-H M. zum Büschenfelde et al. // Lancet. 1993. - Vol. 342, №8872.-P. 646-650.

61. Hess S. More than just innate immunity: comparative analysis of Chlamydophila pneumoniae and Chlamydia trachomatis effects on host-cell gene regulation / S. Hess, J. Peters, G. Bartling et al. // Cellular Microbiology. 2003. -Vol. 5, №11.-P. 785-795.

62. Hoogkamp-Korstanje J.A.A. Ciprofloxacin v placebo for treatment of Yersinia enterocolitica triggered reactive arthritis / J.A.A. Hoogkamp-Korstanje,

63. H. Moesker, G.A.W. Bruyn // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59, № 11. - P. 914-917.

64. Infante-Duarte C. Microbial lipopeptides induce the production of IL-17 in Th Cells / C. Infante-Duarte, H.F. Horton, M.C. Byrne et al. // J. Immunol. -2000.-Vol. 165, № 11. P. 6107-6115.

65. James W.H. Sex ratios and hormones in HLA related rheumatic diseases / W.H. James //Ann. Rheum. Dis. 1991. - Vol. 50, № 6. - P. 401^104.

66. Kataria R.K. Spondyloarthropathies / R.K. Kataria, L.H. Brent // Am. Fam. Phys. 2004. - Vol. 69, № 12. - P. 2853-2861.

67. Keller C. Cytokines in the seronegative spondyloarthropathies and their modification by TNF blockade: a brief report and literature review / C. Keller, A. Webb, J. Davis // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62, № 12. - P. 1128-1132.

68. Kirveskari J. Modulation of peripheral blood mononuclear cell activation status during Salmonella-triggered reactive arthritis / J. Kirveskari, Q. He, T. Holmström, M. Leirisalo-Repo et al. // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42, № 10.-P. 2045-2054.

69. Khan M.A. Update on spondyloarthropathies / M.A. Khan // Ann. Intern. Med. 2002. - Vol. 136, № 12. - P. 896-907.

70. KoehlerL. Managing seronegative spondarthritides / L. Koehler, J.G. Kuipers, H. Zeidler // Rheumatology. 2000. - Vol. 39, № 4. p. 360-368.

71. Kohnke S.J. Reactive Arthritis. A Clinical Approach / S.J. Kohnke // Orthopaedic Nursing. 2004. - Vol. 23, № 4. - p. 274-280.

72. KruithofE. Repeated infusions of infliximab, a chimeric anti-TNFa monoclonal antibody in patients with active spondyloarthropathy: one year follow up / E. Kruithof, F. van den Bosch, D. Baeton et al. // Ann. Rheum. Dis. 2002. -Vol. 61, №3.-P. 207-212.

73. Kvein T.K. Three month treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR double blind, placebo controlled study / T.K. Kvein, J.S.H. Gaston, T. Bardin et al. // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63, № 9. - P. 1113-1119.

74. LaasilaK. Antibiotic treatment and long term prognosis of reactive arthritis / K. Laasila, L. Laasonen, M. Leirisalo-Repo // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62, № 7. - P. 655-658.

75. Laitio P. HLA-B27 modulates intracellular survival of Salmonella enteritidis in human monocytic cells / P. Laitio, M. Virtala, M. Salmi et al. // Eur. J. Immunol.- 1997.-Vol. 27, №6.-P. 1331-1338.

76. Leirisalo-Repo M. Reactive arthritis / M. Leirisalo-Repo // Scand. J. Rheumatol. 2005. - Vol. 34, № 4. - P. 251-259.

77. Lipsky P.E. Interleukin-6 and rheumatic diseases/ P.E. Lipsky // Arthritis Research & Therapy. 2006. - Vol. 8, Suppl. 2. - P. 4-8.

78. Locht H. Reactive arthritis after Salmonella among medical doctors -study of an outbreak / H. Locht, E. Kihistrom, F.D. Lindstrom // J. Rheumatol. — 1993. Vol. 20, № 5. - P. 845-848.

79. Locht H. Comparison of rheumatological and gastrointestinal sympthoms after infection with Campylobacter jejuni and enterotoxigenic Escherichia coli / H. Locht, K.A. Krogfelt // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61, № 5. - P. 448-449.

80. Maran R. IgG subclasses of human autoantibodies / R. Maran, M. Dueymes, R. Le Corre et al. // Ann. Med. Interne. 1997. - Vol. 148, № 1. -P. 29-38.

81. Martinez A. Relationship between disease activity and infection in patients with spondyloarthropathies / A. Martinez, C. Pacheco-Tena, J. Vazquez-Mellado, R. Burgos-Vargas // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63, № 10. - P. 1338-1340.

82. McMichael A. HLA-B27: natural function and pathogenic role in spondylarthritis / A. McMichael, P. Bowness // Arthritis Research & Therapy. -2002.-Vol. 4, Suppl. 3.-P. 153-158.

83. MeadorR. TNF involvement and anti-TNF therapy of reactive and unclassified arthritis / R. Meador, E. Hsia, T. Kitumnuaypong, H.R. Schumacher // Clin. Exp. Rheumatol. 2002. - Vol. 20, Suppl. 28. - P. 130-133.

84. Miossec P. Thl/Th2 cytokine balance in arthritis / P. Miossec, W. van den Berg//Arthritis Rheum. 1997.-Vol. 40, № 12.-P. 2105-2115.

85. Naka T. Naka T. Clinical significance of IgG rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis / T. Naka, M. Kondo, T. Mashima // Ryumachi. 1995. -Vol. 35, №3.-P. 530-537.

86. Oili K.S. Treatment of reactive arthritis with infliximab / K.S. Oili, H. Niinisalo, T. Korpilähde, J. Virolainen //Scand. J. Rheumatol. 2003. - Vol. 3, №2.-P. 122-124.

87. Paul S. Assessment of patients with spondyloarthropathies for treatment with tumour necrosis factor a blockade / S. Paul, A. Keat // Rheumatology. 2005. -Vol. 44, № 1 — P. 17-23.

88. Penttinen M.A. HLA-B27 modulates nuclear factor kB Activation in human monocytic cells exposed to lipopolysaccharide / M.A. Penttinen, C.I. Holmberg, L. Sistonen, K. Granfors // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46, № 8.-P. 2172-2180.

89. Penttinen M.A. Non-antigen presenting effects of HLA-B27 / M.A. Penttinen, E. Päivi, K. Granfors // Curr. Mol. Med. 2004. - Vol. 4, № 1. -P. 41-49.

90. Popert A.J. A prospective study of Reiter's syndrome. An interium report on the first 82 cases / A.J. Popert, A.J. Gill, S.M. Laird // Br. J. Venereal Dis. -1964.-Vol. 40, №2.-P. 160-165.

91. Rahman M.U. Molecular presence for the evidence for the presence of Chlamydia in the synovium of patients with Reiter's syndrome / M.U. Rahman, M.A. Cheema, H.R. Schumacher et al. // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35, № 5.-P. 521-529.

92. Rihl M. Persistent infection of Chlamydia in reactive arthritis / M. Rihl, L. Köhler, A. Klos, H. Zeidler // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65, № 3. - P. 281-284.

93. Ringrose J.N. HLA-B27 assoaciated spondyloarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27? / J.N. Ringrose // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58, № 10. - P. 598-610.

94. Saarinen M. Invasion of Salmonella into human intestinal epithelial cells is modulated by HLA-B27 / M. Saarinen, P. Ekman, M. Ikeda et al. // Rheumatology. -2002. Vol. 41, № 6. - P. 651-657.

95. Schräder S. Expression of inflammatory host genes in Chlamydia trachomatis-infected human monocytes / S. Schräder, A. Klos, S. Hess, H. Zeidler et al. // Arthritis Research & Therapy. 2007. - Vol. 9, № 3. - P. 1-8.

96. Schulze-Koops H. Characterization of the binding region for the Yersinia enterocolitica adhesion YodA on types 1 and 2 collagen / H. Schulze-Koops, H. Burkhardt, J. Heesemann et al. // Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 38, № 9. - P. 1283-1289.

97. Scott J. Graphic representation of pain / J. Scott, E.C. Huskisson // Pain. 1976. - Vol. 2, № 2. - P. 175-184.

98. SetaN. Expression of Host Defense Scavenger Receptors in Spondylarthropathy / N. Seta, K. Granfors, H. Sahly et al. // Arthritis Rheum. -2001.-Vol. 44, №4.-P. 931-939.

99. SibiliaJ. Reactive arthritis or chronic infectious arthritis? / J. Sibilia, F.X. Libmach // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 61, № 7. - P. 580-587.

100. SieperJ. Treatment of reactive arthritis with antibiotics / J. Sieper, J. Braun // Br. J. Rheumatol. 1998. - Vol. 37, № 7. - P. 717-720.

101. Sieper J. Pathogenesis of reactive arthritis / J. Sieper // Curr. Rheumatol. Rep.-2001.-Vol. 3,№ 5.-P. 412-418.

102. Sieper J. Diagnosing reactive arthritis: role of clinical setting in the value of serologic and microbiologic assays / J. Sieper, M. Rudwaleit, J. Braun, D. van der Heijde et al. // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46, № 2. - P. 319-327.

103. SieperJ. Disease mechanisms in reactive arthritis / J. Sieper // Curr. Rheumatol. Rep. 2004. - Vol. 6, № 2. - P. 110-116.

104. Sigal L.H. Update on reactive arthritis / L.H. Sigal // Bull. Rheum. Dis. -2001.-Vol. 50, №4.-P. 1-4.

105. SmiejaM. Randomised, blinded, placebo-controlled trial of doxycycline for chronic seronegative arthritis / M. Smieja, D.W. MacPherson, W. Kean et al. //Ann. Rheum. Dis. 2001.-Vol. 60, № 12.-P. 1088-1094.

106. Sobao Y. Overlapping peptide- binding specificities of HLA-B27 and B39 / Y. Sobao, N. Tshuchiya, M. Takiguchi, K. Tokunaga // Arthritis Rheum. -1999.-Vol. 42, № l.-P. 175-181.

107. Stafford L. Spondyloarthropathies: an overview / L.Stafford, P.P. Youssef// Intern. Med. J. 2002. - Vol. 32, № 7. - P. 40-46.

108. Thomson G.T. Secretory immune response and clinical sequelae of salmonella infection in a point source cohort / G.T. Thomson, M. Alfa, K. Orr et al. // J. Rheumatol. 1994.-Vol. 21, № l.-P. 132-137.

109. Toivanen A. Effect of antimicrobial treatment of chronic reactive arthritis / A. Toivanen, Y. Kerttula, R. Luukkainen et al. // Clin. Exp. Rheumatol. 1993. -Vol. 11,№3.-p. 301-307.

110. Toivanen A. Managing reactive arthritis / A. Toivanen // Rheumatology. -2000.-Vol. 39, №2.-P. 117-121.

111. Toivanen P. Two forms of reactive arthritis / P. Toivanen, A. Toivanen // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58, № 12.-P. 737-741.

112. Vähämiko S. Aetiology and pathogenesis of reactive arthritis: role of non-antigen-presenting effects of HLA-B27 / S. Vähämiko, M.A. Penttinen, K. Granfors // Arthritis Research & Therapy. 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 136-141.

113. Van Roon J.A.G. Th2 mediated regulation in RA and the spondyloarthropaties / J.A.G. van Roon, J.W.J. Bijlsma // Ann. Rheum. Dis. -2002. Vol. 61, № 11. - P. 951-954.

114. Villareal C. Persistent Chlamydiae and chronic arthritis / C. Villareal, J.A. Whittum-Hudson, A.P. Hudson // Arthritis Research & Therapy. 2002. -Vol. 4, № 1. - P. 5-9.

115. Visser H. The diagnostic value of streptococcal serology in early arthritis: a prospective cohort study / H. Visser, I. Speyer, B. Ózcan et al. // Rheumatology. -2000.-Vol. 39, № 12.-P. 1351-1356.

116. Wakefield D. Ciprofloxacin treatment does not influence course or relapse rate of reactive arthritis and anterior uveitis / D. Wakefield, P. McCluskey, M. Verma et al. // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42, № 9. - P. 1894-1897.

117. Wakefield R.J. Should oligoarthritis be reclassified? Ultrasound reveals a high prevalence of subclinical disease / R.J. Wakefield, M.J. Green, H. Marzo-Ortega et al. // Ann. Rheum. Dis. 2004. - Vol. 63, № 4. - P. 382-385.

118. Wucherpfennig K.W. Presentation of self-peptide in two distinct conformations by a disease-associated HLA-B27 subtype / K.W. Wucherpfennig // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 199, № 2. - P. 151-154.

119. YinZ. Crucial role of interleukin-10/interleukin-12 balance in the regulation of the type 2 T helper cytokine response in reactive arthritis / Z. Yin, J. Braun, L. Neure et al. // Arthritis Rheum. 1997. - Vol. 40, № 10. - P. 17881797.

120. Yli-Kerttula T. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the outcome of reactive arthritis / T. Yli-Kerttula, R. Luukkainen, U. Yli-Kerttula et al. // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59, № 7. - P. 565-570.

121. Yli-Kerttula T. Effect of a three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis / T. Yli-Kerttula, R. Luukkainen, U. Yli-Kerttula et al. // Ann. Rheum. Dis. 2003. - Vol. 62, № 9. - P. 880-884.

122. Zhang Y. Antibiotic prophylaxis and treatment of reactive arthritis. Lessons from an animal model / Y. Zhang, L.C. Gripenberg, K.O. Soderstrom et al. //Arthritis Rheum. 1996. - Vol. 39, № 7. - P. 1238-1243.

123. Zhang X. Experimental Yersinia-triggered reactive arthritis: effect of a 3-week course of ciprofloxacin / X. Zhang, A. Toivanen, P. Toivanen // Br. J. Rheumatol. 1997. - Vol. 36, № 5. - P. 541-546.

124. Zhang X. What determine arthritigenecity of bacterial cell wall? A study on Eubacterium cell wall-induced arthritis / X. Zhang, M. Rimpilainen, E. Simelyte, P. Toivanen // Rheumatology. 2000. - Vol. 39, № 3. - p. 274-282.

125. Zino E. Rapid detection of all HLA-B*27 allels (B*2701- B*2725) by group-specific polymerase chain reaction / E. Zino, S. Di Terlizzi, C. Carugo et al. // Tissue antigens. 2004. - Vol. 63, № 1. - P. 88-92.