Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-иммунологическая оценка течения БЦЖ-вакционного процесса и формирования противотуберкулезного иммунитета (клинико-экспериментальное исследование)

Автореферат отсутствует в библиотеке
АВТОРЕФЕРАТ
Клинико-иммунологическая оценка течения БЦЖ-вакционного процесса и формирования противотуберкулезного иммунитета (клинико-экспериментальное исследование) - диссертация, тема по медицине
ДИССЕРТАЦИЯ
Санакоева, Людмила Павловна Пермь 2007 г.
Ученая степень
доктор медицинских наук
ВАК РФ
14.00.09
 
 

Оглавление диссертации Санакоева, Людмила Павловна :: 2007 :: Пермь

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунобиологическая реактивность организма на вакцинацию 21 БЦЖ у экспериментальных животных

1.1.1. Морфологические изменения и закономерности их развития в 22 коже и других органах после введения вакцины БЦЖ

1.1.2. Исследование фагоцитоза у экспериментальных животных по- 28 еле вакцинации БЦЖ

1.1.3. Исследование специфического антителообразования у экспе- 35 риментальных животных после вакцинации БЦЖ

1.1.4. Туберкулиновая чувствительность кожи у животных, вакци- 40 нированных БЦЖ

1.1.5. Специфические реакции лимфоцитов на введение вакцины 43 БЦЖ у экспериментальных животных

1.1.6. Длительность и динамика противотуберкулезного иммунитета 48 после вакцинации БЦЖ у экспериментальных животных

1.2. Состояние здоровья детей, вакцинированных БЦЖ, и возмож- 54 ные пути оптимизации специфической иммунопрофилактики туберкулеза

1.3. Иммунобиологическая реактивность организма детей на вакци- 59 нацию БЦЖ

1.4. Определение фагоцитарной реакции нейтрофилов крови для 77 специфической диагностики бактериальных инфекций и оценки поствакцинального процесса у детей

1.5. Определение специфической адгезии лимфоцитов крови для 88 диагностики инфекций и оценки поствакцинальной реакции

1.6. Состояние иммунитета у детей с недостаточностью питания и гипотрофией

Глава II. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты и объем исследования в экспериментах

2.2. Объем и методы исследования у детей

2.3. Методы дополнительного лабораторного обследования детей и 110 экспериментальных животных

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава III. ФОРМИРОВАНИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ИМ- 120 МУНИТЕТА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ БЦЖ-ВАКЦИННОМ ПРОЦЕССЕ

3.1. Экспериментальный БЦЖ-вакцинный процесс (эксперимент №1 121 - половозрелые кролики)

3.1.1. Местная кожная реакция на введение вакцины БЦЖ у взрос- 122 лых кроликов

3.1.2. Количество и состав лейкоцитов венозной крови у взрослых 125 кроликов после иммунизации БЦЖ

3.1.3. Состояние системы фагоцитарной защиты у кроликов после 131 вакцинации БЦЖ

3.1.4. Специфические изменения ФАЛ крови у взрослых кроликов 137 после вакцинации БЦЖ

3.1.5. Специфическая адгезивная способность РОЛ крови у взрос- 153 лых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.1.5.1. Структура РОЛ крови в зависимости от специфичности объ- 154 ектов адгезии и от характера их расположения на мембране лимфоцита у взрослых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.1.5.2. Адгезивная способность РОЛ в зависимости от специфично- 161 сти объектов адгезии и от характера их расположения на мембране лимфоцита у взрослых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.1.6. Специфическое антителообразование у взрослых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.2. Особенности течения экспериментального БЦЖ-вакцинного 189 процесса у молодых кроликов (эксперимент №2)

3.2.1. Особенности течения местной кожной реакции на введение 190 вакцины БЦЖ у молодых кроликов

3.2.2. Сравнительная характеристика течения кожной реакции на 192 месте введения вакцины БЦЖ у молодых и взрослых кроликов

3.2.3. Особенности специфических изменений ФАЛ крови у моло- 194 дых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.2.4. Сравнительная характеристика специфических изменений 201 ФАЛ крови у молодых и взрослых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.2.5. Общие закономерности специфических изменений ФАЛ кро- 204 ви при экспериментальном БЦЖ-вакцинном процессе

3.2.6. Особенности специфического гуморального ответа у молодых 211 кроликов после вакцинации БЦЖ

3.2.7. Особенности специфической адгезивной способности РОЛ 222 крови у молодых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.2.7.1. Особенности структуры РОЛ крови в зависимости от спе- 223 цифичности объектов адгезии и от характера их расположения на мембране лимфоцита у молодых кроликов после вакцинации БЦЖ

3.2.7.2. Особенности адгезивной способности РОЛ крови в зависи- 229 мости от специфичности объектов адгезии и от характера их расположения на мембране лимфоцита у молодых кроликов после вакцинации БЦЖ

Глава IV. ФОРМИРОВАНИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ИМ- 249 МУНИТЕТА У ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ

4.1. Клиническая характеристика вакцинированных детей

4.2. Состояние противомикробной защиты у вакцинированных де- 252 тей

4.3. Кожная реакция на месте введения вакцины БЦЖ у здоровых 256 детей

4.4. Туберкулиновая чувствительность по пробе Манту с 2 ТЕ ППД- 261 J1 у здоровых детей после вакцинации БЦЖ

4.5. Специфические изменения ФАЛ крови у здоровых детей после 269 вакцинации БЦЖ

4.6. Адгезивная способность лимфоцитов крови у здоровых детей 279 после вакцинации БЦЖ

4.6. 1. Адгезивная способность лимфоцитов крови у лиц контроль- 280 ных групп

4.6.2. Адгезивная способность лимфоцитов крови у здоровых детей 295 в поствакцинальном периоде

4.7. Антителообразование у здоровых детей после вакцинации БЦЖ

Глава V. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ГИПОТРОФИЕЙ И СОСТОЯНИЕ У НИХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО 314 ИММУНИТЕТА

5.1. Клиническая характеристика детей с гипотрофией

5.2. Течение кожной послепрививочной реакции у детей с гипотро- 326 фией 2-3 степени тяжести после вакцинации БЦЖ

5.3. Состояние противомикробной защиты у вакцинированных де- 339 тей с гипотрофией

5.4. Специфические изменения ФАЛ крови у детей с гипотрофией 2- 343 3 степени после вакцинации БЦЖ

5.5. Адгезивная способность лимфоцитов крови у детей с гипотро- 351 фией 2-3 степени тяжести после вакцинации БЦЖ

5.6. Специфический гуморальный иммунный ответ у детей с гипо- 363 трофией 2-3 степени тяжести после вакцинации БЦЖ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 370 ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ 471 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АЕ - антигенная единица

AT - антитело

ГА - гемагглютинирующая единица

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ИАФ - индекс активности фагоцитоза

ИАФСТ - индекс активности фагоцитоза, соотнесенный со стандартами ИСФ - индекс специфического изменения фагоцитоза

ИСФэш- индекс специфического изменения фагоцитоза в отношении антигенных объектов фагоцитоза

ИСФэк- индекс специфического изменения фагоцитоза в отношении комплексных»объектов фагоцитоза

ИСА - индекс специфической адгезии

ИСРО - индекс специфического расположения объектов

ИСТ - индекс специфического изменения титра

ОФ - объект фагоцитоза

ПДАТ - противодизентерийные антитела

ПСХ - полисахарид

ПТАТ - противотуберкулезные антитела ПФ - процент фагоцитоза

РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов РНГА - реакция непрямой гемагглютинации РОЛ - розеткообразующие лимфоциты

РОЛтуб - лимфоцитарные розетки с туберкулезным объектом адгезии РОЛдиз - лимфоцитарные розетки с дизентерийным объектом адгезии

РОЛ 1-й класс - иммунные лимфоцитарные розетки, с полюсным расположением объектов

РОЛ 2-й класс - РОЛ с попарным и (или) с разрозненным расположением объектов

РОЛ 4-го порядка - РОЛ с разрозненным расположением объектов

РСК - реакция связывания комплемента

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

РТНГА - реакция торможения непрямой гемагглютинации

ФАЛ - фагоцитарная активность лейкоцитов

ФЧ - фагоцитарное число

Эаг - эритроцит, сенсибилизированный антигеном

Эаг/диз - эритроцит, сенсибилизированный дизентерийным антигеном (Зонне) Эаг/туб - эритроцит, сенсибилизированный туберкулезным антигеном ЭД - эритроцитарный диагностикум

Эк - эритроцит, сенсибилизированный комплексом АГ+АТ+ПСХ

Эк/диз - эритроцит, сенсибилизированный комплексом АГ+АТ+ПСХшигелл з0ННе

Эк/туб - эритроцит, сенсибилизированный комплексом АГ+АТ+ ГТСХщж

 
 

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Санакоева, Людмила Павловна, автореферат

Актуальность проблемы. Важное место в профилактической работе педиатра занимает иммунопрофилактика туберкулеза, по которому в России с 1990 года сложилась крайне неблагоприятная эпидемиологическая ситуация, с ростом всех эпидемических показателей по детскому туберкулезу [19, 21, 115, 116, 248, 249, 293]. С целью создания активного противотуберкулезного иммунитета у детей в Национальном календаре профилактических прививок (приказ МЗ РФ №229 от 27.06. 2001 г.), предусмотрена вакцинация на 3-7 день жизни всех новорожденных, не имеющих противопоказаний, и ревакцинация детей в 7 и (или) 14 лет вакциной БЦЖ или БЦЖ-М (приказ МЗ РФ №109 от 21,03,2003). Осуществление специфической профилактики туберкулеза возложено на медицинских работников общей педиатрической лечебной сети и является приоритетным методом среди мероприятий по защите от туберкулеза детей раннего возраста. Охват детей БЦЖ-вакцинацией в последние годы достиг оптимальных цифр (95,9% - 98%) [21, 115, 299], и, несмотря на это, уменьшения инфицированности и заболеваемости туберкулезом среди детей раннего и дошкольного возраста не наблюдается [19, 41]. Одной из причин сложившейся ситуации является изменение в последние годы иммунобиологической реактивности организма детей под влиянием внешних и внутренних неблагоприятных факторов, увеличение груза генетических факторов, ухудшение состояния здоровья с увеличением числа детей со сниженной противоинфекционной защитой [27, 77, 80, 124, 154, 310]. Это не может не влиять на течение вакцинного процесса и формирование адаптивного противотуберкулезного иммунитета. Как следствие этого - низкая эффективность иммунизации, не обеспечивающая гарантированную защиту от туберкулезной инфекции, резервуаром которой является взрослое население [42]. Известно, что на формирование противотуберкулезного иммунитета кроме генетических факторов, контролирующих резистентность и восприимчивость к заболеванию, влияют многие эндогенные и экзогенные факторы, определяющие состояние здоровья вакцинированных детей [2, 3, 22, 87, 120, 135, 164, 205, 267, 268, 281, 284, 350]. Очевидно, тактика проведения иммунопрофилактики у детей с отклонениями в состоянии здоровья должна быть индивидуализирована и включать мероприятия, направленные на повышение эффективности вакцинации [121, 131, 152, 250]. В этом нас убеждает положительный опыт применения такой технологии по повышению иммунологической эффективности вакцинации детей с соматической патологией в отношении таких инфекций, как дифтерия и корь [101, 120, 121, 141, 203, 251, 276, 303], а также экспериментальные данные по противотуберкулезной иммунизации животных с разными моделями иммунологической недостаточности [284]. Однако в отношении иммуннопрофилактики туберкулеза у детей такой подход не применялся. Выраженная положительная динамика эпидемических показателей по детскому туберкулезу в 1960-80-е годы исключала постановку такого вопроса. В результате, у детей с соматической патологией течение БЦЖ-вакцинного процесса и формирование противотуберкулезного иммунитета не исследовались. Это особенно важно для повышения эффективности профилактики у детей из групп риска по заболеванию туберкулезом. Одной их таких групп риска являются дети раннего возраста, имеющие хронические расстройства питания по типу гипотрофии, сопровождающиеся вторичной иммуннологической недостаточностью, преимущественно клеточного звена иммунитета [211, 236, 377], имеющего ведущее значение в механизмах защиты от туберкулеза [45, 138, 280, 289, 314]. На увеличение в последние годы числа детей с недостаточностью питания указывают данные официальной статистики [28], свидетельствующие о наибольшей распространенности этой патологии у детей первых 2-х лет жизни и, особенно, в семьях социального риска [301], в которых имеется одновременно и риск заболевания туберкулезом [171, 181]. Однако состояние противотуберкулезного иммунитета после вакцинации БЦЖ у детей с гипотрофией не исследовалось.

Сдерживающим фактором в изучении иммунных аспектов противотуберкулезной вакцинации у детей с отклонениями в состоянии здоровья является отсутствие у педиатров объективных критериев оценки напряженности противотуберкулезного иммунитета. Несмотря на многочисленные исследования по иммунологической перестройке организма, наступающей после внутрикожного введения вакцины БЦЖ (А.И. Тогунова, 1955; ЕЛ. Кан, 1962; В.И. Пузик, 1966; А.А. Ефимова, 1968; М.А. Авербах, В.И. Литвинов, 1970, 1976; Л. А. Митинская, 1975), и бесспорные доказательства эффективности специфической иммунопрофилактики туберкулеза, вопросы, связанные с индивидуальной оценкой напряженности противотуберкулезного иммунитета, разработаны только на экспериментальном материале [1, 8, 136]. У детей эта проблема остается открытой, так как рекомендуемые для этой цели туберкулиновые пробы и величина поствакцинального рубчика имеют ограниченное значение в определении резистентности против туберкулеза, особенно в отдаленные сроки после вакцинации [9, 40, 73, 166,]. Более информативными для оценки напряженности противотуберкулезного иммунитета являются клеточно-опосредованные реакции, характеризующие состояние Т-клеточного звена иммунитета: РБТЛ, РТМЛ с ППД [36, 52, 85], но сложность их постановки, а главное, трудности при индивидуальной оценке результатов, не позволили им «прижиться» в практической педиатрии. В отечественной литературе не было найдено работ по исследованию состояния противотуберкулезного иммунитета у детей с разным состоянием здоровья в динамике после вакцинации БЦЖ с использованием иммунологических тестов, отражающих состояние противотуберкулезного иммунитета. В связи с этим не существует единого мнения о продолжительности противотуберкулезного иммунитета после первичной вакцинации и нет сведений о зависимости этого процесса от состояния здоровья вакцинированных.

Исходя из вышеизложенного, в педиатрии велика необходимость в простых и надежных специфических тестах, позволяющих оценивать напряженность противотуберкулезного иммунитета у любого вакцинированного ребенка, имеющего соматическую патологию. На кафедре патофизиологии ПГМА под руководством профессора В.Н. Каплина были разработаны методы, основанные на ранних специфических реакциях клеток крови (нейтрофилов, лимфоцитов) при инфекционных заболеваниях и вакцинации. К этим методам относятся: метод исследования специфического изменения ФАЛ крови, который уже применялся при БЦЖ-вакцинации и туберкулезной инфекции у детей [231, 232]; метод определения специфической адгезивной способности лимфоцитов крови, который использовался для диагностики туберкулезной инфекции у детей, длительно и часто болеющих [278]; а также модифицированный метод диагностического исследования титров антител в РНГА, который применялся для диагностики туберкулезной инфекции [102] и других инфекций [139, 291, 295]. Исследований с применением такого комплекса специфических реакций, характеризующих функциональное состояние фагоцитарного звена, клеточного и гуморального звеньев противотуберкулезного иммунитета, для контроля за течением БЦЖ-вакцинного процесса и формированием противотуберкулезного иммунитета у здоровых детей и детей с соматической патологией, в том числе с тяжелой недостаточностью питания, при которой преимущественно нарушается клеточный иммунитет [211, 236], не проводилось. Существующие на сегодня жесткие регламентированные сроки противотуберкулезной вакцинации и ревакцинации не исключают возможности научных исследований в направлении поиска новых технологий повышения эффективности иммунопрофилактики туберкулеза у детей. Одной из таких технологий является применение индивидуального подхода к вакцинации БЦЖ, реализация которого не возможна без разработки методов индивидуальной оценки состояния противотуберкулезного иммунитета и критериев его напряженности.

Необходимость решения проблемы индивидуальной оценки специфического иммунитета у детей после вакцинации БЦЖ диктуется еще и тем, что в современной эпидемиологической обстановке возрастает доля детей дошкольного возраста среди инфицированных и больных туберкулезом [19, 43, 124, 179, 243], что указывает на угасание противотуберкулезного иммунитета к этому периоду [37, 74].

Цель исследования. Установить особенности формирования противотуберкулезного иммунитета после вакцинации БЦЖ в эксперименте, у здоровых детей и детей раннего возраста с гипотрофией 2-3 степени, применив комплекс методов, основанных на выявлении специфических реакций клеток крови и антителообразования.

Задачи исследования:

1. Определить в динамике становление противотуберкулезного иммунитета в условиях экспериментального БЦЖ-вакцинного процесса с помощью комплекса лабораторных тестов, включающих определение количественного и качественного состава лейкоцитов крови, состояния фагоцитарной защиты, специфических изменений ФАЛ крови, специфической адгезивной способности лимфоцитов крови и специфического антителообразования.

2. Выявить возрастные особенности формирования противотуберкулезного иммунитета при экспериментальном БЦЖ-вакцинном процессе.

3. Усовершенствовать метод диагностической оценки определения специфической адгезивной способности лимфоцитов крови при вакцинации БЦЖ.

4. Обосновать возможность применения предложенного комплекса специфических реакций для индивидуальной оценки активности БЦЖ-вакцинного процесса и состояния противотуберкулезного иммунитета у детей.

5. Дать клиническую характеристику БЦЖ-вакцинному процессу у здоровых детей и определить закономерности становления у них противотуберкулезного иммунитета в динамике поствакцинального периода с помощью комплекса специфических тестов, апробированных в эксперименте.

6. Определить клинические особенности гипотрофии 2-3 степени тяжести у детей Пермского региона, оценить состояние системы противомикробной защиты, выявить у них особенности течения БЦЖ-вакцинного процесса и формирования противотуберкулезного иммунитета с помощью апробированного в эксперименте и у здоровых детей комплекса специфических реакций.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-экспериментальное исследование по вакцинации БЦЖ в Пермском регионе, включающее оценку клинического течения вакцинного процесса, состояния естественной противоинфекционной защиты организма, реакций специфического иммунитета (специфических изменений ФАЛ крови, специфической адгезивной способности лимфоцитов крови, специфического антителообразования), результаты которого необходимы для эффективной организации специфической профилактики туберкулеза в условиях детской поликлиники.

Впервые в регионе изучено течение БЦЖ-вакцинного процесса у здоровых детей и детей с тяжелыми расстройствами питания по типу гипотрофии и выявлены клинические особенности его течения. Показано, что у здоровых детей эффективность вакцинации, определяемая по размерам прививочных рубчиков, за 20 лет сохраняется стабильной, течение прививочной реакции не изменилось, а поствакцинальная аллергия по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л в первые 2 года после вакцинации стала выявляться чаще. У детей с гипотрофией установлены отклонения от физиологического течения вакцинного процесса, проявляющиеся медленным развитием кожной прививочной реакции, с более частым вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов, с большей частотой осложнений, в редком развитии поствакцинальной аллергии и рубчиков оптимальной величины.

Впервые в экспериментальных условиях для контроля за течением БЦЖ-вакцинного процесса применен комплекс специфических реакций, включающий индивидуальную оценку специфических изменений ФАЛ крови, специфической адгезивной способности лимфоцитов крови и продукции специфических антител. Установлено, что данный комплекс реакций многогранно характеризует становление противотуберкулезного иммунитета и может использоваться для его индивидуальной оценки в любой срок поствакцинального периода. Показана высокая эффективность оценки специфических изменений ФАЛ крови в определении активности вакцинного процесса и состояния противотуберкулезного иммунитета; специфической адгезивной способности лимфоцитов - в определении состояния противотуберкулезного иммунитета и его напряженности, но показана малая информативность определения специфических антител для оценки противотуберкулезного иммунитета. Установлены в эксперименте возрастные особенности формирования специфических реакций при противотуберкулезной вакцинации, и выявлено влияние возраста на клеточное звено противотуберкулезного иммунитета.

Усовершенствован метод исследования специфической адгезивной способности лимфоцитов крови с унифицированной количественной оценкой реакции по ИСРО, позволяющему после вакцинации БЦЖ выявлять индивидуальное состояние напряженности противотуберкулезного иммунитета.

Впервые применен предложенный комплекс специфических реакций для индивидуальной количественной оценки специфического иммунного ответа у здоровых детей в динамике БЦЖ-вакцинного процесса до срока 1-й ревакцинации БЦЖ. Установлен характер, выраженность и продолжительность специфических реакций в организме вакцинированных детей, свидетельствующих об угасании противотуберкулезного иммунитета через 3 года после вакцинации по всем специфическим показателям (кожному рубчику, туберкулиновой чувствительности, ИСФэаг> ИСА, ИСРО).

Впервые дана клиническая характеристика тяжелых расстройств питания по типу гипотрофии у детей в Пермском регионе и особенности формирования у них противотуберкулезного иммунитета после БЦЖ-вакцинации. Установлен высокий процент детей первых 4-х месяцев жизни среди детей с тяжелой гипотрофией; выявлена большая распространенность у них недостаточности фагоцитоза. Показано, что противотуберкулезный иммунитет достигает у них наибольшей напряженности через 5-9 месяцев с последующим быстрым угасанием через 1 год.

Изучены взаимосвязи предложенных специфических реакций и связь их с туберкулиновой чувствительностью по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л и величиной поствакцинального рубчика. Показано, что для оценки противотуберкулезного иммунитета преимущество имеют изученные специфические реакции клеток крови, выявляющие иммунный ответ даже при отсутствии прививочного рубчика и отрицательной пробе Манту.

Теоретическая и практическая значимость. Работа направлена на решение проблемы индивидуальной оценки противотуберкулезного иммунитета у детей, вакцинированных БЦЖ, и в перспективе - повышения эффективности противотуберкулезной вакцинации у детей с соматической патологией.

Предложенный комплекс специфических реакций, простых в выполнении и высоко информативных, позволяет осуществлять индивидуальный контроль за течением иммунологического процесса после вакцинации БЦЖ, за формированием специфического иммунитета. Фагоцитарный тест и исследование специфической адгезивной способности лимфоцитов крови позволяют индивидуально и дифференцированно от периода вакцинного процесса оценить характер, интенсивность и длительность изменений, вызванных вакциной БЦЖ. В связи с этим, методы перспективны для изучения проблемы формирования противотуберкулезного иммунитета у детей с различной хронической патологией, с осложненным течением вакцинного процесса, с отсутствием кожного рубчика, с отрицательной пробой Манту с 2 ТЕ ППД-Л.

Полученные данные об иммунобиологической реактивности здоровых детей и детей с тяжелой гипотрофией, вакцинированных БЦЖ, необходимы педиатрам для адекватного наблюдения за клиническим течением вакцинного процесса и раннего выявления осложнений с последующей своевременной консультацией фтизиопедиатра.

Определены практические рекомендации по применению методов исследования специфического изменения ФАЛ крови, специфической адгезивной способности лимфоцитов крови, специфического антителообразования у детей после вакцинации БЦЖ. Показан низкий иммунизирующий эффект вакцины БЦЖ у детей с гипотрофией 2-3 степени, что является основанием считать этих детей группой риска по заболеванию туберкулезом.

Полученные данные о причинах развития тяжелых расстройств питания по типу гипотрофии у детей раннего возраста в Пермском регионе позволят сконцентрировать усилия многих служб для организации и осуществления комплекса профилактических мероприятий и ранней диагностики этого заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

Экспериментальный БЦЖ-вакцинный процесс сопровождается фазным течением кожной прививочной реакции, количественными и качественными изменениями лейкоцитов крови, изменением состояния фагоцитарной защиты, специфическим повышением ФАЛ крови, повышением специфической адгезивной способности РОЛ крови и специфическим антителообразованием, отражающих формирование противотуберкулезного иммунитета, на становление которого влияет возраст экспериментальных животных.

2. Для индивидуальной оценки эффективности противотуберкулезной вакцинации у детей наряду с полевакцинным рубчиком, туберкулиновой чувствительностью по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л рекомендуется применять комплекс методов, выявляющих специфический иммунный ответ: исследование специфических изменений ФАЛ крови, определение специфической адгезивной способности лимфоцитов крови и РНГА с модифицированным способом оценки.

3. У детей с гипотрофией 2-3 степени эффективность противотуберкулезной вакцинации ниже, чем у здоровых детей. Дети с гипотрофией имеют недостаточность фагоцитарной защиты, отклонения от физиологического течения БЦЖ-вакцинного процесса, которые сопровождаются нарушением нормального механизма формирования адаптивного противотуберкулезного иммунитета.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на 9-й Межинститутской научной конференции (Челябинск, 1989), на 4-ом Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989), на 2-й научной межвузовской конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии» (Киров, 1993), на 1-й научно-практической конференции Ассоциации детских врачей Пермской области (Пермь, 1996), на Всероссийском симпозиуме (с международным участием) «Клиническая лаборатория на пороге XXI века: синтез традиций и новаций (аналитика, диагностика, техника, экономика» (Москва, 1999), на областной научной конференции молодых ученых «Молодежная наука Прикамья» (Пермь, 2000), на Всероссийской конференции «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного» (Саратов, 2000), на 5-й Международной научной конференции «Здоровье семьи - 21 век» (Мармарис, 2001), на 1-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование ребенка» (Пермь, 2002), на 2-й конференции иммунологов Урала (Пермь, 2002), на научной сессии ПГМА (Пермь, 1998, 2001), на 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004), на Юбилейной научной сессии ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2006), на 9-1 Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Томск, 2006), межкафедральных заседаниях по педиатрии и фтизиатрии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава» (2003-2007).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования иммунобиологической реактивности детей, вакцинированных БЦЖ, внедрены в работу иммунологических лабораторий и используются в работе поликлиник ДГКБ №13, ДГКБ №15 и Пермской краевой детской клинической больницы. Полученные данные по клиническим аспектам противотуберкулезной вакцинации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФПК и ППС ГОУ ВПО «ПГМА им ак. Е.А. Вагнера Росздрава». По результатам исследований изданы информационное письмо «Фагоцитарный тест в диагностике туберкулезной инфекции и в оценке противотуберкулезной вакцинации у детей» (г.Пермь, 1995) и методические рекомендации «Применение метода диагностического определения специфической фагоцитарной реакции у детей при вакцинации БЦЖ и туберкулезной инфекции» (г.Пермь, 2006). Методы определения специфических изменений ФАЛ крови и специфической адгезивной способности лимфоцитов крови могут быть использованы в ЛПУ после включения их в медико-экономические стандарты для иммунологических лабораторий.

Личное участие автора. Автором проведены: анализ всей необходимой медицинской документации, клиническое обследование детей, вакцинация БЦЖ кроликов и весь период наблюдения за ними.

Автором выполнены все специфические дополнительные лабораторные исследования у экспериментальных животных, детей, взрослых (исследование ФАЛ крови, определение специфического изменения ФАЛ, специфической адгезивной способности лимфоцитов, РНГА), анализ и статистическая обработка полученных результатов.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 25 работ, в том числе 5 статей и 1 тезисы в центральных журналах рецензируемых ВАК РФ, 1 информационное письмо по рекомендации управления научных исследований МЗ и МП РФ, 1 методические рекомендации ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава. Имеется 3 патента на изобретение.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая оценка течения БЦЖ-вакционного процесса и формирования противотуберкулезного иммунитета (клинико-экспериментальное исследование)"

1. Экспериментальный БЦЖ-вакцинный процесс сопровождается фазным течением кожной прививочной реакции, и соответствующим иммунному процессу изменением состава лейкоцитов крови. Инфильтративно-экссудативная фаза, определяемая до 1 месяца, сопровождается в начале своего развития моноцитозом, эозинофилией, базофилией. Продуктивная фаза, продолжающаяся до 2 месяцев, характеризуется лимфоцитозом, моноцитозом, эозинофилией, нейтропенией и кратковременной базофилопенией. Фаза фиброза, заканчивающаяся через 3 месяца образованием рубчика, сопровождается лимфоцитозом. и нейтропенией. Лимфоцитоз с лимфобластозом и моноцитопенией, определяемые через 6 месяцев после вакцинации, свидетельствуют о продолжающихся в организме процессах иммуногенеза и после заживления кожного аффекта.

2. Исследование ФАЛ крови с оценкой ИАФСТ характеризует активность БЦЖ-вакцинного процесса и степень адекватности реакции системы противомикробной защиты на иммунизацию. Для физиологического течения БЦЖ-вакцинного процесса характерна активация фагоцитоза в инфильтративную и нормализация его в продуктивную фазу кожной прививочной реакции. Вакцинация БЦЖ не оказывает негативного влияния на систему фагоцитарной защиты. Недостаточность фагоцитоза способствует персистенции вакцинного штамма БЦЖ в организме привитых детей и отрицательно влияет на формирование противотуберкулезного иммунитета.

3. Становление противотуберкулезного иммунитета сопровождается специфическим изменением ФАЛ крови, выявляемым по повышению ИСФэаг, отражающим активность иммунного процесса, даже в случае отсутствия кожного прививочного рубчика и отрицательных результатов пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л. У экспериментальных животных наблюдается двухволновый характер повышения ИСФЭаг, определяемый на протяжении 3-х фаз кожной реакции (первая волна) с максимальной частотой в фазу инфильтрации (у

90,9%), и в отдаленный период после заживления кожного аффекта через 6 месяцев (у 85,7%)(вторая волна). У здоровых детей повышение ИСФЭаг выявляется через 2 месяца-3 года после вакцинации с наибольшей частотой и выраженностью реакции через 3 месяца-1,5 года (86,5%); чаще - у детей с нормальной фагоцитарной защитой, положительной пробой Манту с 2 ТЕ ППД-JT, с большим диаметром рубчика через 1 год, с наличием рубчика через 3 года. У детей с гипотрофией не выявлено существенных отличий фагоцитарной иммунной реакции от таковой у здоровых детей.

4. Наблюдаемое после вакцинации БЦЖ специфическое изменение фагоцитоза Эк/туб, преимущественно в виде повышения ИСФэк, предшествует иммунной фагоцитарной реакции и отражает циркуляцию в крови субстанций БЦЖ. У экспериментальных животных чаше определяется в активный период кожного процесса и период реактивации. У здоровых детей выявляется редко (в среднем у 25,7%) и не продолжительно (через 1 месяц - 2 года), имея волнообразный характер. Реакция определяется в 1,8 раза чаще у детей с недостаточностью фагоцитоза. У детей с гипотрофией реакция свидетельствуют о более частой (в 2,8 раза чаще), выраженной и продолжительной бактериемии, возрастающей в периоды снижения специфического иммунитета.

5. Становление противотуберкулезного иммунитета характеризуется увеличением адгезивной способности РОЛг>б крови в отношении Эаг/туб, определяемой по повышению ИСА, характеризующему специфический клеточный иммунный ответ. У экспериментальных животных повышение ИСА выявляется у 100% с 5 сут. до 4 мес.; у здоровых детей - с 3 месяцев до 7 лет, с наибольшей частотой через 5-9 месяцев (87,5%), 1 год (100%) и 2 года (85%) после вакцинации. Повышение ИСА чаще имеют дети с прививочным рубчиком и с положительной пробой Манту. У детей с гипотрофией реакция определяется реже и меньшей величины, что свидетельствует о недостаточности клеточно-опосредованного специфического иммунного ответа.

6. Физиологический процесс становления противотуберкулезного иммунитета характеризуется прогрессирующим увеличением содержания РОЛт>б1-го класса и повышением их адгезивной способности, выявляемой по повышению ИСРО, отражающему состояние напряженности адаптивного противотуберкулезного иммунитета. У экспериментальных животных повышение ИСРО определяется чаще всего через 3 недели - 4 месяца, у здоровых детей - в период 3 мес. - 2 года с момента вакцинации и у подавляющего большинства детей ослабевает после 3-х лет. Чаще выявляется у детей с прививочным рубчиком и положительным результатом пробы Манту. Напряженный противотуберкулезный иммунитет сохраняется через 5-7 лет у 67% здоровых детей. У детей с гипотрофией напряженный иммунитет формируется поздно, через 5-9 месяцев, через 2 года сохраняется только у 25%> детей.

7. Накопление ПТАТ после вакцинации БЦЖ у экспериментальных животных, выявленное по повышению ИСТ, особенно в начальный период, достаточно полно коррелирует с напряжением всего комплекса защитно-приспособительных механизмов (диаметром инфильтрата, ИСФэаг, ИСА), инициируемых микобактериями БЦЖ. Между средними значениями ИСТ и ИСРО в период от 10 дней до 1,5 месяцев выявлена высокая корреляционная связь (г=0,93, р=0,019), свидетельствующая об обратной зависимости гуморального и клеточного звена в механизме противотуберкулезного иммунитета. У здоровых детей повышенная продукция ПТАТ выявляется редко, эпизодически до 2 лет с наибольшей частотой через 1 месяц. ПТАТ-IgM определяются в единичных случаях через 2-3 месяца, 1-2 года после прививки. Дети с гипотрофией имеют хорошо выраженный специфический гуморальный ответ, свидетельствующий о сохранности гуморального звена и преобладании его в механизме противотуберкулезного иммунитета.

8. Возраст экспериментальных животных влияет на становление противотуберкулезного иммунитета. У неполовозрелых кроликов течение кожной прививочной реакции и результаты исследования специфической адгезивной способности POJlT>6 и РОЛт>б1 -го класса свидетельствуют о недостаточности клеточного звена и низкой степени напряженности противотуберкулезного иммунитета, преобладании в защитных реакциях специфического гуморального ответа, поддерживаемого более сильным антигенным воздействием в первые недели после вакцинации. 9. Эффективность вакцинации БЦЖ, определяемая у здоровых детей по размерам прививочных рубчиков, за 20 лет не изменилась. У здоровых детей наблюдается физиологическое течение постпрививочной реакции с определением через 1 год у 94,3% рубчика со средним диаметром 4,8±0,3 мм. У детей с гипотрофией кожная прививочная реакция появляется позднее, имеет затяжное течение с поздним образованием рубчика, меньшими его размерами через 2 года после вакцинации, меньшей частотой оптимальных размеров рубчика, с более частым увеличением подмышечных лимфатических узлов и развитием осложнений.

10.3а последние 20 лет у здоровых детей в первые 2 года после вакцинации БЦЖ повысилась частота поствакцинальной аллергии, определяемой по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л, характеризующейся преобладанием слабоположительных и отсутствием гиперергических реакций на туберкулин. По пробе Манту 58,6%> детей утрачивают туберкулиновую чувствительность через 3 года, и 73,7% - через 7 лет. У детей с гипотрофией поствакцинальная аллергия развивается в 2,2 раза реже, в 2,8 раза чаще регистрируются отрицательные реакции на туберкулин (у 65%).

11.К предрасполагающим факторам развития гипотрофии 2-3 ст. тяжести относятся: проживание в сельской местности на территориях, где не доступна квалифицированная врачебная помощь; воспитание в семьях с низким уровнем дохода, с низким образовательным цензом родителей, с высокой долей факторов социального риска; возраст детей 1-4 месяца, 1 - 2 года; рождение от матерей с высоким пренатальным риском, экстрагенитальной патологией (чаще инфекционными заболеваниями и анемией) и осложненным течением беременности (чаще поздним гестозом ). Способствуют развитию гипотрофии дефекты питания (у 80% детей), инфекционные заболевания (у 74,4%). Преобладает постнатальная гипотрофия (55,6%) экзогенной этиологии (63,8%о). Клиническими особенностями течения гипотрофии является сочетание ее с поражением центральной нервной системы (93,8%), дисбактериозом кишечника (95,5%о), инфекционной патологией (75%), рахитом (64,4%), анемией (61,3%) и аллергическим синдромом (30,7%). 60,5% детей имеют нарушения в системе фагоцитарной защиты, с высокой долей недостаточности фагоцитоза (58,7%). 12.У детей с гипотрофией выявлены отклонения от физиологического механизма формирования противотуберкулезного иммунитета, свидетельствующие о преобладании гуморального ответа, специфического изменения ФАЛ крови и недостаточности клеточно-опосредованного иммунного ответа, что ставит под сомнение иммунологическую эффективность проведенной вакцинации БЦЖ у этой категории детей.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Педиатрический контроль за БЦЖ-вакцинным процессом у детей должен проводиться с учетом критериев его физиологического течения, для которого характерна кожная реакция с развитием инфильтрата через 1,5-4 мес., не превышающего 10 мм; пустулы - через 1,5 - 3 мес. (у 12,8%) детей); рубчика -через 2-5 мес.; отсутствие значимого увеличения регионарных лимфатических узлов (менее 1 см). Контроль за прививочной реакцией у детей с гипотрофией должен осуществляться с учетом особенностей ее течения: более поздним развитием прививочной кожной реакции (у 23,1%), более выраженным инфильтратом в начальный период (диаметр в 1,6 раза больше), более редкой пустуляцией инфильтрата (в 2 раза реже), более длительным, затяжным течением (стадия инфильтрата до 6 месяцев), с поздним формированием рубчика (до 7 месяцев), более частым увеличением подмышечных лимфатических узлов до 1 см (у 13,1% детей).

2. Для правильной интерпретации результатов пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей необходимо учитывать особенности поствакцинальной аллергии, характерные для первых 3 лет с момента иммунизации БЦЖ. К ним относятся: наибольшие темпы нарастания и снижения туберкулиновой чувствительности через 2 года; наличие «виража» только в первые 2 года; низкие темпы погодового прироста чувствительности, не превышающие на третьем году 5 мм; нарастание чувствительности только при папуле менее 11 мм; снижение чувствительности через 1 год при папуле 12 мм и более; существенное возрастание отрицательных реакций и увеличение стабильно сохраняющейся туберкулиновой чувствительности через 3 года.

3. Детей с гипотрофией первых 4 месяцев жизни, имеющих сочетание кожной прививочной реакции в фазе инфильтрации с недостаточностью фагоцитоза и бактериемией, следует рассматривать как группу риска по осложненному течению БЦЖ-вакцинного процесса. О недостаточности фагоцитоза у них свидетельствует величина ИАФСТ, менее 0,7; о наличии субстанций БЦЖ в крови - величина ИСФэк более 1,5 или менее 0,6. С целью своевременной диагностики осложнений им рекомендуется ежемесячный контроль за кожной реакцией и состоянием регионарных лимфатических узлов до заживления кожного аффекта, и далее - ежеквартальный, в течение всего срока до периода реконвалесценции.

4. При отсутствии у детей прививочного рубчика и (или) наличии отрицательных результатов пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л для индивидуальной оценки противотуберкулезного иммунитета показано определение специфической адгезивной способности РОЛ крови с одновременным учетом величины ИСА и ИСРО. ИСА более 1,8 и ИСРО не менее 2,0 свидетельствуют об иммунной реакции и напряженном противотуберкулезном иммунитете.

5. .Дети с гипотрофией требуют контроля за иммунологической эффективностью вакцинации БЦЖ, с целью которой в комплекс обследования наряду с оценкой кожного рубчика, пробой Манту с 2 ТЕ ППД-Л, необходимо включать исследование специфической адгезии РОЛ крови, с оценкой ИСА и ИСРО. При сочетании отрицательной пробы Манту с величиной ИСА менее 1,8 и ИСРО менее 2,0 целесообразно решать вопрос об индивидуальных сроках ревакцинации БЦЖ у детей с гипотрофией в периоде реконвалесценции.

6. Определение специфического антителообразования в РНГА с оценкой ИСТ, выявляет гуморальный иммунный ответ и свидетельствует об активности специфического процесса, однако является малоинформативным тестом, так как повышение ИСТ выше 4,0 в отдаленные сроки определяется у малого количества вакцинированных детей (преимущественно в первый год). Более информативным для определения активности специфического процесса после вакцинации БЦЖ является исследование специфических изменений ФАЛ крови с использованием ИСФэаг> значения которого выше 1,5 свидетельствуют об активности процесса и наличии иммунной реакции.

7. С учетом полученных данных о неэффективности вакцинации БЦЖ у детей с гипотрофией 2-3 степени, и более частых случаях у них осложненного течения вакцинального процесса, это заболевание необходимо включить в перечень временных противопоказаний для вакцинации БЦЖ до полного выздоровления.

8. С учетом предрасполагающих и способствующих факторов развития тяжелых форм гипотрофии эффективность профилактических мероприятий могут обеспечить только совместные усилия медицинской, социальной служб, государственных административных органов по улучшению обслуживания, материального положения и социального статуса семей, имеющих детей раннего возраста.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние 10 лет отмечается негативная динамика в состоянии здоровья детей, характеризующаяся уменьшением числа детей 1-й группы здоровья, увеличением количества детей 3-й группы здоровья и преобладанием детей 2-й группы здоровья, с риском развития хронической патологии и функциональными нарушениями. Эта тенденция наблюдается во всех возрастных группах, начиная с периода новорожденности [28, 77, 80, 124, 154, 292]. Одновременно с ухудшением общей картины заболеваемости значительно осложнилась проблема туберкулеза у детей. Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация складывается по туберкулезу среди детей не только в России, но и во всем мире. Заболеваемость туберкулезом детей в России с 1990 года увеличилась с 7,4 на 100 тысяч детского населения до 20,2 к 2005 году. Число впервые инфицированных за последние 10 лет увеличилось более чем в 2 раза [16, 18, 21, 292]. Наибольший рост заболеваемости и инфицированное™ наблюдается в возрасте 3-6 лет [18, 19, 21, 57, 115, 143, 248, 249]. В условиях современной эпидемиологической ситуации по туберкулезу, сочетающейся с негативными тенденциями в состоянии здоровья детей, требуется серьезная коррекция системы противотуберкулезных мероприятий среди детей, одним из важных направлений которой является усиление мероприятий по специфической профилактике туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста. Основным методом специфической профилактики туберкулеза у детей является вакцинация их в первые дни жизни вакциной БЦЖ или БЦЖ-М. До настоящего времени усиление мероприятий в этом направлении шло по пути увеличения охвата детей профилактическими прививками, который достиг оптимальных цифр - 95,9 - 98% [21, 57, 115, 143, 299]. Более того, среди заболевших туберкулезом детей до 94 - 96 % вакцинировано, в том числе 98% имеют рубчик оптимальной величины (не менее 4 мм) [115]. Но, несмотря на это, снижения инфицированности и заболеваемости туберкулезом детей дошкольного возраста не достигнуто. Такая ситуация требует пересмотра существующих принципов проведения профилактических мероприятий.

До настоящего времени специфическая иммунопрофилактика туберкулеза у детей проводится без иммунологического контроля за ее эффективностью. В то время как в отношении других прививок путем иммунологического контроля удалось повысить эффективность вакцинации за счет иммунопротекции, индивидуального подхода к вакцинации и др. у тех детей, у которых не было достигнуто защитного уровня специфического иммунитета [54, 101, 119, 120, 131, 141, 203, 210, 251, 276, 303]. Сдерживающим фактором в изучении иммунных аспектов противотуберкулезной вакцинации у детей с отклонениями в состоянии здоровья является отсутствие у педиатров объективных критериев оценки напряженности противотуберкулезного иммунитета. Несмотря на многолетние исследования по иммунологической перестройке организма ребенка, наступающей после внутрикожного введения вакцины БЦЖ [8, 74, 166, 222], и бесспорные доказательства эффективности специфической иммунопрофилактики туберкулеза, вопросы, связанные с индивидуальной оценкой напряженности противотуберкулезного иммунитета, разработаны только на экспериментальном материале [1, 8, 134, 136, 137]. У детей эта проблема остается открытой. Послепрививочный рубчик и туберкулиновая чувствительность как методы оценки эффективности проведенной противотуберкулезной вакцинации для индивидуальной оценки уровня противотуберкулезного иммунитета у детей имеют ограниченное применение, так как не имеют строгого параллелизма с состоянием резистентности против туберкулеза, особенно в отдаленные сроки после вакцинации [8, 40, 74, 166]. Клеточно-опосредованные иммунологические реакции, характеризующие состояние Т-клеточного звена иммунитета [8, 36, 52, 85], из-за трудности индивидуальной оценки результатов не позволили им «прижиться» в практической педиатрии. Поэтому проблема индивидуальной оценки иммунологической эффективности вакцинации БЦЖ у детей сегодня является актуальной. Решение проблемы индивидуальной оценки уровня противотуберкулезного иммунитета открывает перспективу для изучения формирования защитных реакций у детей с нарушениями в состоянии здоровья и детей групп риска по заболеваемости туберкулезом, что является основой нового направления в повышении эффективности иммунопрофилактики туберкулеза через индивидуальную тактику проведения вакцинации. На сегодня не только отсутствуют объективные тесты оценки индивидуального уровня противотуберкулезного иммунитета, но и критерии уровня защиты, так как для инфекций, в защите от которых ведущую роль играет клеточный иммунитет, они не разработаны.

Наше внимание привлекли методы диагностики, разработанные на кафедре патофизиологии ПГМА под руководством профессора В.Н. Каплина, основанные на выявлении ранних специфических реакций клеток крови (нейтрофилов, лимфоцитов) при инфекционных заболеваниях и вакцинации, показавших высокую чувствительность и специфичность в регистрации иммунного ответа [86, 94, 97, 102, 139, 142, 231, 278]. Привлекательность методов заключается еще и в том, что они технически не сложны, не требуют дополнительного оборудования, в них используются стандартные, выпускаемые серийно на производстве диагностикумы, реакции проводятся in vitro, оценка результатов унифицирована и имеет альтернативный характер, что позволяет осуществлять индивидуальный контроль за изучаемыми реакциями. Эти специфические реакции, характеризующие функциональное состояние фагоцитарного звена, клеточного и гуморального звеньев иммунитета в комплексе для контроля за течением БЦЖ-вакцинного процесса и формированием противотуберкулезного иммунитета у детей, не применялись.

Поэтому целыо настоящей работы стало изучение особенностей формирования противотуберкулезного иммунитета после вакцинации БЦЖ с применением прежде всего методов, характеризующих специфический иммунитет: определение специфических изменений ФАЛ крови, специфической адгезивной способности лимфоцитов крови и антителообразования. В первой части работы была поставлена задача изучить с применением этого комплекса специфических реакций сначала становление противотуберкулезного иммунитета на экспериментальной модели БЦЖ-вакцинного процесса, а затем только - в клинических условиях.

Было проведено 2 серии экспериментальных исследований, в которых использовали 13 кроликов породы шиншилла, иммунизированных внутрикожно вакциной БЦЖ в дозе 0,05 мг, отличающихся по зрелости: 7 взрослых (эксперимент №1) и 6 молодых животных (эксперимент №2). Проведение второго эксперимента было обусловлено необходимостью выявить возрастные особенности формирования противотуберкулезного иммунитета и более углубленно исследовать специфические показатели противотуберкулезного иммунитета. Второй эксперимент также помог решить некоторые методические приемы, в частности возможность использования в качестве контроля не собственные исходные показатели кроликов до вакцинации, а показатели других невакцинированных животных, обследуемых в один и тот же день с вакцинированными. У взрослых кроликов исследования проводились в течение 6 месяцев, у молодых - в течение 3-х месяцев после вакцинации в одинаковые с взрослыми кроликами сроки.

В комплекс обследования экспериментальных животных входило наблюдение за течением воспалительной реакции на месте введения вакцины БЦЖ, которое имело важное значение, так как давало информацию о функционировании иммунной системы. Кроме того известно, что кожная постпрививочная реакция генерирует и отражает процессы, направленные на борьбу с микобактериями вакцинного штамма в других органах и тканях организма, прежде всего в региональных лимфатических узлах, селезенке, в которых происходят интенсивные процессы размножения клонов лимфоцитов, специфичных антигенам БЦЖ, в результате чего формируется весь комплекс защитных реакций, направленных на элиминацию микобактерий туберкулеза в случае инфицирования, поэтому контроль за ее течением может использоваться для оценки иммунизирующего эффекта вакцины БЦЖ [166].

В результате экспериментального исследования, проведенного у 7 половозрелых и 6 молодых кроликов, установлено, что на месте введения вакцины БЦЖ появлялась кожная реакция, которая имела фазное течение и ограничивалась сроками: у половозрелых кроликов 7 сут.-З мес., у молодых 5 сут.-З мес. У половозрелых кроликов инфильтративно-экссудативная фаза стадия папулы, инфильтрата, пустулы) наблюдалась с 7 дня до 1 месяца, с развитием инфильтрата наибольшего диаметра через 2-3 недели (6,7 ± 0,5 мм) и образованием пустулы у 4-х из 7 кроликов (57%). Продуктивная фаза (рассасывание инфильтрата и формирование узелка) у большинства кроликов начиналась через 1 месяц, с нарастанием процесса к 1,5-2 месяцам, и сопровождалась достоверным уменьшением размеров кожного знака (4,0 ± 0,6, р<0,02). Фаза фиброза (внутрикожное уплотнение плоской или линейной формы), с 2-х месяцев, хорошо определяемая через 2,5 месяца у всех кроликов, через 3 месяца закончилась формированием рубчика (3,7 ± 0,3 мм). Через 4-5 месяцев существенных изменений со стороны кожного знака не установлено. Через 6 месяцев в единичном случае наблюдалось исчезновение кожного знака.

Наши данные согласуются с результатами других авторов [164, 222, 262,] установивших, что процессы иммуногенеза при БЦЖ-вакцинации носят волнообразный характер и имеют определенную фазовость: сначала появляются параспецифические реакции, которые сменяются специфическими морфологическими изменениями, постепенно замещающимися фибробластическими процессами. При этом максимум пролиферативных явлений, с которыми была связано формирование иммунитета, отмечалось через 3 недели после вакцинации [8]. Основываясь на исследованиях М.М. Авербаха и В.И. Литвинова [8], установивших связь иммуноморфологических процессов в органах вакцинированных морских свинок с развитием повышенной резистентности к заражению через 2 недели - 3-4 месяца после иммунизации, можно предположить, что наибольшую резистентность к туберкулезной инфекции вакцинированные взрослые кролики имели с 2-3 недель до 3 месяцев, в активный период кожной прививочной реакции.

Для течения кожной прививочной реакции у молодых кроликов было характерным раннее появление инфильтрации, протекающей более выраженно. В начальный период и в разгар инфильтративной фазы, который по срокам совпадал с взрослыми, а также на высоте продуктивной фазы диаметр кожного знака у молодых кроликов был достоверно больше (р<0,05). Пустуляция инфильтрата наблюдалась раньше (через 2 недели) и в 3 раза реже (у 16,7%), р<0,05). Фаза рассасывания и уплотнения наступала позднее, через 1 месяц она определялась только у 33% (у взрослых кроликов 85,7%). У молодых кроликов чаще, чем у взрослых, определялся рубчик менее 3 мм (33% и 0%, соответственно, р=0,000).

Таким образом, было выявлено влияние возраста на течение кожной воспалительной реакции в месте введения вакцины БЦЖ. Оно выражалось в усилении у молодых животных параспецифических реакций, которые появлялись у них раньше и сохранялись дольше. Можно также сказать о более низких функциональных возможностях клеток, участвующих в ограничении, локализации воспалительного очага, а также о более низкой их метаболической активности и резервных возможностях. Более позднее начало продуктивной фазы свидетельствовало и о запаздывании специфических реакций, протекающих менее интенсивно, чем у взрослых животных. Течение кожной прививочной реакции свидетельствовало о более низком иммунизирующем эффекте вакцины БЦЖ у молодых кроликов в сравнении с половозрелыми животными.

Одновременно с местной кожной реакцией у взрослых кроликов исследовался количественный и качественный состав лейкоцитов периферической венозной крови, который менялся в соответствии с развитием воспалительного процесса. Кровоток является той основной магистралью, по которой к месту воспаления транспортируются клетки иммунной системы, их гуморальные продукты. В кровь попадают регуляторные факторы и другие вещества, продуцирующие клетками иммунной системы, гормоны, определяющие общую регуляцию организма. Суммарно все эти факторы действуют на пролиферативную активность костного мозга и на лейкоциты крови, изменяя их физиологическую активность. Количественные и качественные изменения клеток крови происходят параллельно стадиям и течению воспалительной реакции, поэтому они дают возможность судить о ходе воспалительного процесса, о последовательности включения тех или иных иммунных механизмов. Подтверждением тому являлась выявленная в инфильтративную фазу (с 7 дня по 21 сутки) высокая прямая корреляционная связь между количеством лейкоцитов и диаметром папулы на месте введения вакцины (г=0,99, р=0,049), а также тенденция к высокой обратной связи между диаметром кожного знака и абсолютным содержанием лимфоцитов в крови в продуктивную фазу кожного процесса (с 1 мес. до 2,5 мес.), (r=0,93, р=0,06). Было установлено, что общее количество лейкоцитов в течение первых 3 недель после вакцинации существенно не менялось. В период выраженной экссудативно-воспалительной кожной реакции был характерен широкий диапазон колебания их количества. Лейкоцитоз выявлен только через 2 месяца. То, что для БЦЖ-вакцинного процесса характерен умеренный лейкоцитоз в крови, указывают и другие авторы (Н.Н Бобров, 1948.; Р.А. Каменская, 1965.; А.А. Ефимова, 1968).

Изменения в лейкоцитарной формуле у вакцинированных кроликов появились очень рано, и они касались прежде всего моноцитов. Колебания содержания моноцитов отражали их участие в процессах иммуногенеза. Они первыми отреагировали на вакцину в виде моноцитопенин (р<0,05) через 1 сутки, еще до развития кожного инфильтрата, которую можно объяснить мобилизацией этих клеток в очаг воспаления, регионарные лимфатические узлы и другие органы иммуногенеза. Одновременно с этим наблюдалась тенденция к снижению базофилов и лимфобластов. В дальнейшем количество моноцитов снижалось накануне смены фаз воспаления: в начале продуктивной фазы (через 1 мес.), при реактивации процесса (через 6 мес.), за счет мобилизации этих клеток в ткани. После чего возникала реакция в виде моноцитоза, который наблюдался при нарастающем инфильтративном (через 7 сут.) и продуктивном процессах, в период хорошо выраженных иммунных реакций (через 2 мес.). Это указывало на адекватную реакцию костного мозга на начавшийся специфический воспалительный процесс с участием макрофагов и их потреблением в очаге воспаления при нарастающем воспалительном процессе. Моноцитоз сменялся нормализацией их количества в крови в период 14-21 дня после вакцинации, в который отсутствовали существенные сдвиги в формуле крови. Это свидетельствовало об уравновешенности процессов потребления клеток в тканях и их синтеза при давно текущем воспалительном процессе, несмотря на максимально выраженный в этот период инфильтративно-экссудативный процесс в коже, в котором участвовали все клетки крови. Характерной была также динамика эозинофилов. Эозинофилия, выявленная одновременно с моноцитозом в начале фазы инфильтрации (через 5-7сут) и в конце продуктивной фазы (через 2 мес.), свидетельствовала о включении этих клеток в процессы иммуногенеза и развивающейся специфической сенсибилизации организма к субстанциям БЦЖ, идущей параллельно развитию реакциям иммунитета. Но наиболее стабильными были изменения количества лимфоцитов и нейтрофилов. В период развития специфических клеточных иммунных реакций между их относительными количествами выявлена высокая обратная корреляционная связь (г=0,95; р=0,000). Лимфоцитоз определялся с 1 месяца с наступлением продуктивной фазы и сохранялся после заживления кожного аффекта длительно до 6 месяцев. Наибольшая степень лимфоцитоза выявлена в конце продуктивной фазы кожной реакции и начале фиброза, через 2 и 2,5 месяца. Наряду с лимфоцитозом отмечалось волнообразное повышение в крови лимфобластов (через 2,5; 5; 6 мес.). Содержание нейтрофилов имело обратную динамику, снижение их в крови наблюдалось с 1 мес. до 4 мес., с наименьшим их количеством через 1 и 1,5 месяца, в продуктивную фазу кожного процесса. Данные изменения свидетельствовали об устойчивых процессах в иммунной системе, стабильных реакциях иммуногенеза, не закончившихся с заживлением кожного аффекта, а продолжающихся в других тканях (лимфатических узлах, селезенке и др.) длительно, до конца эксперимента. Об этом свидетельствуют и литературные данные, согласно которым иммуноморфологические процессы, продолжающиеся в других лимфатических узлах и органах иммуногенеза, происходят с некоторым запаздыванием по временным срокам, по сравнению с процессами в коже и регионарных лимфатических узлах. По данным разных авторов они продолжаются до 6 месяцев (А.Я. Фриденштейн, 1955), до 1 года (В.И. Пузик, 1966), с нормализацией через 8-12 месяцев с момента иммунизации [8, 222,]. Согласно литературным данным, эозинофилия, моноцитоз и лимфоцитоз - это те специфические изменения крови на вакцину

БЦЖ, которые отражают иммунологические процессы, связанные с развитием иммунитета и аллергии [74J.

Таким образом, воспалительную реакцию в коже на месте введения вакцины БЦЖ необходимо рассматривать как интегральный эффекторный механизм работы иммунной системы, с участием многочисленных компонентов, включающихся в ряд последовательно протекающих фаз воспаления. Каждая из этих фаз имела свои специфические особенности, определяемые в значительной степени миграцией из крови в определенном порядке и соотношении лейкоцитов разных типов и выбросом в кровоток из очага воспаления в соответствии с каждой фазой и характером процесса медиаторов и токсических продуктов, влияющих как на пролиферативную активность клеток костного мозга, так и на активность циркулирующих клеток, что в сумме определило сдвиги в клеточном составе лейкоцитов периферической крови. Поэтому оценка состава лейкоцитов крови, наряду с местной кожной реакцией, является еще одним критерием текущего иммунологического процесса.

Многочисленные исследования указывают на тесную взаимосвязь неспецифических механизмов противомикробной защиты и иммунитета [132, 152, 175, 176, 178, 233, 255]. Подтверждением тому является фагоцитарная функция нейтрофилов крови, занимающих особое место среди специфических и неспецифических форм защитных реакций [174, 204]. Большое значение ФАЛ определяется тем, что в деятельности фагоцитов фокусируется влияние большого числа клеточных и гуморальных факторов крови [33, 147, 302]. В свою очередь, фагоциты крови осуществляют многообразные регуляторные влияния на клетки иммунной системы [33, 66, 82, 147, 184] и тканевой метаболизм [31], играя важную роль в поддержании постоянства внутренней среды и выражая ее состояние. Со времени исследований И.И. Мечникова за фагоцитами крови признается решающее значение в защите организма от бактериальной инфекции [157]. Материалы современных исследований подтверждают большую информативность поглотительной способности нейтрофилов как показателя противомикробной резистентности [33, 65, 70, 145,

183, 233, 234, 266, 277, 279, 294, 298]. Учитывая все выше сказанное, у вакцинированных кроликов было проведено исследование ФАЛ крови, чтобы определить влияние вакцинации на систему естественной противомикробной защиты. Из всех известных методов исследования поглотительной функции лейкоцитов был использован наиболее информативный метод, разработанный на кафедре патофизиологии ПГМА под руководством профессора В.Н. Каплина при участии автора [93]. В данной методике определения ФАЛ крови трудности в интерпретации показателей фагоцитоза, обусловленные большой популяционной вариабельностью индивидуальных величин ФАЛ, зависящих от индивидуальных свойств организма и отсутствия унифицированных методов ее определения, были решены введением оценки ФАЛ по новому критерию -индексу активности фагоцитоза (ИАФ). Он совместил учет числа активных фагоцитов и интенсивность поглощения ОФ, в качестве которых использовали ФЭБ, что повысило чувствительность определения ФАЛ. Для унификации данного показателя были разработаны нормативы ИАФ, характерные для того или иного диапазона величин ФЧ, так называемые стандарты ИАФ для их оценки у обследуемых лиц. Контрольные значения ИСФст У людей были известны - 0,7 - 1,4. Однако у кроликов такие стандарты отсутствовали. Поэтому сначала была исследована ФАЛ крови у 18 невакцинированных кроликов с целью разработки для них стандартов ИАФ. В результате у кроликов, как и у людей, была выявлена отчетливая прямая линейная зависимость между ФЧ и ИАФ (0,93, р=0,006). Контрольные значения ИАФСТ у кроликов составили 0,5 - 1,7. При значениях ИАФСТ ниже 0,5, констатировали недостаточность фагоцитарной защиты, а выше 1,7 - активацию фагоцитоза. Исследование ФАЛ с ФЭБ проводили после прививки БЦЖ в те же сроки, что и исследование местной кожной реакции и лейкоцитов крови. Состояние фагоцитарной защиты оценивали путем определения поглотительной активности лейкоцитов с вычислением абсолютных показателей - ПФ, ФЧ (1-й способ оценки, традиционный) и относительного показателя - ИАФСТ (2-й способ оценки, модифицированный нами). При исследовании неспецифической ФАЛ крови, так же, как и при изучении динамики лейкоцитов крови, был установлен фазный характер изменений, идущий сначала параллельно фазам кожного процесса и регионарных лимфоузлах, а затем, по-видимому, фазам иммуногенеза в отдаленных лимфатических узлах и других органах. После вакцинации БЦЖ была выявлена активация фагоцитоза, имеющая двухволновый характер. Первая волна активации фагоцитоза наблюдалась через 7 суток с появлением кожного инфильтрата с наибольшей выраженностью через 3 недели, и продолжалась на протяжении инфильтративной и продуктивной фаз до 1,5 месяцев. Выявлена тесная прямая корреляция между средним уровнем ИАФСТ и средним диаметром кожного знака в этот период (г=0,85; р=0,02). В инфильтративную фазу такая связь определялась между индивидуальным уровенем ИАФСТ и диаметром инфильтрата (г=1,0, р=0,016). Угасание инфильтративной реакции с одновременным нарастанием пролиферативных процессов в продуктивную фазу сопровождались нормализацией активности фагоцитов через 2 месяца. Это свидетельствовало о том, что ИАФСТ отражает активность вакцинного процесса, его параспецифических реакций. Вторая волна активации ФАЛ, наблюдавшаяся с 3 до 5 месяцев, при уже зажившем кожном аффекте соответствовала процессам иммуногенеза во внутренних органах и была менее выраженной, чем начальная фаза, соответствующая инфильтративной фазе кожной реакции. Это свидетельствовало о реактивации вакцинного процесса и активирующем действии вакцины БЦЖ на систему фагоцитарной защиты. На всем протяжении изучаемого периода наблюдалась обратная связь в парах ФЧ - ИАФСТ (г=0,80, р=0,01). Нормализация показателей фагоцитоза произошла через 6 месяцев, что может свидетельствовать о переходе вакцинного процесса в неактивный и о завершении параспецифических реакций. Исследования показали, что ИАФСТ хорошо отражает индивидуальный уровень системы фагоцитарной защиты, при индивидуальной оценке которой были выявлены в основном 2 ее варианта: нормальное состояние и активация. Наибольшее число случаев с активацией фагоцитоза наблюдалось через 3-4 недели после прививки в фазу инфильтрации (83,3%-100%) и через 3 месяца в фазу фиброза (85,7%), а наибольшее число случаев с нормальными показателями ФАЛ - через 1,5-2,5 месяца в продуктивную фазу (71,4%).

То, что для БЦЖ-вакцинного процесса характерна определенная фазность процессов иммуногенеза, включающих как параспецифические так и специфические реакции, тесно взаимосвязанные друг с другом, с последовательным вовлечением лимфатических узлов, селезенки и в меньшей степени других органов, доказано работами многих ученых [8, 166, 222]. В этих же исследованиях было показано, что воспалительный процесс в органах иммуногенеза и отдаленных лимфоузлах протекает с меньшей интенсивностью, чем в коже и одновременно с ней в регионарных лимфоузлах. В отличие от ранее существующих работ, изучавших ФАЛ по показателям ПФ и ФЧ и нашедших их сниженными на фоне БЦЖ-вакцинного процесса [178], наши результаты показали обратное. Вакцина БЦЖ оказывала активирующее влияние на систему фагоцитарной защиты на протяжении инфильтративной и продуктивной фаз. Снижение фагоцитарной защиты возникало в единичных случаях кратковременно в начальный период фиброза (физиологическое истощение), после чего снова наблюдалась активация ФАЛ. Изменения неспецифического фагоцитоза по времени совпадали со специфическим изменением ФАЛ крови и в последующем сопровождали их. Корреляционной связи показателей ФАЛ и лейкоцитов крови не выявлено. Это лишний раз доказывает, что ИАФСТ - это интегральный показатель, фокусирующий на себе множественные регулирующие влияния крови, который является не только количественным показателем, а в большей мере - функциональным, отражающим активность вакцинного процесса и степень адекватности реакции системы противомикробной защиты на микробный стимул [96]. Нормализация этого показателя через 6 месяцев говорила о завершившихся параспецифических процессах, сопровождающих и тесно взаимосвязанных со специфическими реакциями.

Одновременно с исследованием состояния противомикробной защиты, установившим прямую зависимость изменений ИАФСХ от активности БЦЖ-вакцинного процесса и показавшим наряду с лейкоцитами крови длительный характер изменений, сохраняющихся и после завершения кожного процесса, были изучены реакции, отражающие становление специфического противотуберкулезного иммунитета. Изучение характера различных иммунных реакций, развивающихся при противотуберкулезной вакцинации, в экспериментальных условиях имеет более чем 80-летшою историю. До настоящего времени исследователи используют для этих целей классические иммунологические тесты, такие как РБТЛ, РТМЛ с ППД, отражающие состояние ГЗТ, и РИГА, РСК, характеризующие процесс специфического антителообразования. Однако ни одна из этих реакций не получила применения для индивидуального контроля за процессом становления поствакцинального противотуберкулезного иммунитета из-за широкого диапазона колебаний индивидуальных значений показателей, характерных для клеточных реакций, и отсутствия унификации оценки их результатов, а также малоинформативности серологических тестов. Оценка результатов выше указанных реакций ограничивалась путем сравнения средних значений опытной группы с таковыми контрольной. Поэтому поиск новых методов индивидуальной оценки иммунизирующего эффекта вакцины БЦЖ остается насущной проблемой. Нами был взят для этих целей комплекс методов «нетрадиционной» иммунологии, привлекающих своей простотой и высокой информативностью, а главное, позволяющих проводить индивидуальную количественную оценку результатов иммунных реакций [96]. Одним из методов, включенных в этот комплекс, был метод определения специфического изменения ФАЛ крови, позволяющий оценить роль фагоцитов в становлении протективного противотуберкулезного иммунитета [97]. Работ, в которых в экспериментальных условиях было бы исследовано специфическое изменение ФАЛ крови (их поглотительной способности) в динамике БЦЖ-вакцинного процесса с позиций развития специфического противотуберкулезного иммунитета, в доступной отечественной литературе мы не нашли. Выбор этого метода был обусловлен тем, что он позволял в иммунном организме отдифференцировать, с одной стороны, специфические и неспецифические изменения ФАЛ, благодаря введению в реакцию кроме специфического ОФ еще контрольного ОФ. С другой стороны, метод дал возможность определить специфические изменения, связанные с присутствием в крови самих микробных субстанций, и специфические изменения, связанные с обычным механизмом продуктиной фазы иммунной реакции, благодаря использованию 2-х типов ОФ - ЭД с комплексом АГ+АТ+ПСХ и антигенных ЭД.

В связи с тем, что исследование специфического изменения ФАЛ крови у кроликов проводилось впервые, сначала была изучена ФАЛ у 18 невакцинированных кроликов (8-взрослых и 10 молодых), для того, чтобы определить возможность применения у них данного метода, оценки специфических сдвигов ФАЛ по ИСФэаг и ИСФэк, а также для того, чтобы установить нормативные значения ИСФ для объектов разного типа у неиммунизированных кроликов, чтобы иметь возможность в последующем проводить индивидуальную оценку специфических изменений ФАЛ у кроликов после вакцинации.

В результате было установлено, что у кроликов также, как и у людей, существует высокая прямая корреляционная связь между фагоцитозом Эаг/туб и Эаг/диз (по ФЧ г=0,99, р<0,001) и фагоцитозом Эк/туб и Эк/диз (по ФЧ г=0,83, р<0,05), что позволило оценивать специфические изменения ФАЛ у них по ИСФэаг и ИСФэк. Были определены нормативные значения ИСФ для кроликов (0,2 - 2,0), которые не зависимо от возраста животных, выбранных ОФ и от времени исследования в двух экспериментах оказались одинаковыми, стабильными и могли использоваться как эталон для индивидуальной оценки специфических изменений ФАЛ у вакцинированных животных не только в рамках одного эксперимента, но и в разных экспериментах. Значения ИСФ выходящие за эти границы указывали на наличие специфических изменений ФАЛ крови: более низкие - на снижение ФАЛ, более высокие - на повышение ФАЛ.

Исследование специфического изменения ФАЛ крови с использованием антигенных и сложно-комплексных ОФ, в поствакцинальный период показало, что обе реакции имеют отношение к формированию противотуберкулезного иммунитета. Оба показателя реакций, как ИСФЭаг, так и ИСФЭк, выявляли специфические изменения фагоцитоза, начиная с инфильтративной фазы кожного процесса. Исследование специфических изменений ФАЛ крови у вакцинированных кроликов с учетом оценки ИСФ на оба ОФ (Эаг/туб и Эк/туб) позволило выявить специфическую реакцию фагоцитов, начиная с 5-х суток после вакцинации БЦЖ и заканчивая сроком наблюдения - 6 месяцев. Достоверных различий по частоте специфических изменений ФАЛ в поствакцинальный период между взрослыми и молодыми кроликами не установлено, кроме срока 5 дней, когда у молодых кроликов реакция выявлялась чаще за счет специфических изменений фагоцитоза Эк/туб. Фагоцитарный тест (с одновременным учетом результатов фагоцитоза Эаг/туб и Эк/туб) оказался высокоспецифичным и чувствительным как в период активного вакцинного процесса с 10 суток до 3 месяцев, выявляя специфические изменения ФАЛ у 100% (через 10 сут.) - 84,6%) (через 1 мес.) -75%> (через 3 мес.), так и через 6 месяцев, выявляя специфическую реакцию у 85,7% .

Исследование ФАЛ крови у иммунизированных животных с использованием специфических объектов разного типа (Эаг/туб и Эк/туб), позволило в ходе иммунологической перестройки охарактеризовать два процесса, идущих одновременно и взаимосвязанных друг с другом: процесс формирования иммунитета (критерием был ИСФэаг) и процесс персистенции вакцинных штаммов БЦЖ в организме (критерием был ИСФЭк). Примененный метод исследования позволил не только определить специфические изменения ФАЛ у вакцинированных кроликов, но и количественно оценить эти специфические сдвиги. Метод выявлял специфическую реакцию нейтрофилов при любом уровне фагоцитоза. Результаты исследования показали, что специфические изменения ФАЛ крови имели фазный характер как по интенсивности реакций, так и по частоте реагирующих. В отношении каждого из специфических ОФ была установлена своя закономерность динамики в иоствакцинальный период.

Специфическая реакция фагоцитов, выявляемая по ИСФэаг, отражала формирование противотуберкулезного иммунитета и проявлялась всегда повышением ФАЛ. Установлен двухволновый характер специфического повышения фагоцитоза Эаг/туб. Первая волна специфического повышения ФАЛ крови у иммунизированных кроликов отмечалась на протяжении всего активного периода кожного вакцинного процесса. Реакция имела индивидуальную динамику (начало, разгар, исчезновение), но общую тенденцию. Возникая не ранее 7 суток в фазу инфильтрации, достигала наибольшей выраженности через 10 - 21 день, превышая в 6 - 15 раз контрольную величину. Это совпадало с высокой интенсивностью воспалительного процесса и состояния активности микробного раздражителя (о чем свидетельствовало повышение в этот период значений ИСФЭк, начавшееся у отдельных животных через 5 дней после вакцинации, и, как известно, отражающего реакцию фагоцитов на непосредственный специфический стимул [96, 231]). Постепенное угасание реакции наблюдалось после 3 месяцев после образования рубчика. В активный период кожной прививочной реакции специфическое повышение ФАЛ (через 10 суток) выявлено у всех кроликов. Реакция сохранялась стабильно высокой до 2 месяцев, на протяжении фаз инфильтрации и продуктивной, снижаясь через 2,5-3 месяца, в фазу фиброза, выявляясь через 3 месяца у 87,5%. Реже реакция определяласьчерез 5 месяцев -у 28,6%) кроликов. Вторая волна менее интенсивного повышения фагоцитоза Эаг/туб наблюдалась через 6 месяцев после вакцинации у 57,1% кроликов при завершившемся кожном процессе, на фоне уже нормального состояния естественной фагоцитарной защиты (по ИАФСХ). Ее ' появление свидетельствовало о возобновлении активности специфических процессов в организме, протекающих уже с меньшей интенсивностью, чем в первые 3 месяца, стимуляцию которых могли поддерживать персистирующие в лимфоидной ткани микобактерии БЦЖ. В литературе есть данные о том, что при экспериментальном БЦЖ-вакцинном процессе типичные микобактерии высевались из лимфатических узлов у 50 % животных до 5 месяцев, a L- формы БЦЖ-до 1 года [1,8].

Механизм специфической активации ФАЛ при вакцинных и инфекционных процессах известен давно и объясняется эффектом опсонизации

ОФ специфическими антителами, синтез которых индуцируется антигенным воздействием [148, 152, 219, 359]. В основе опсонизации лежит наличие у нейтрофилов Fc- и СЗ- рецепторов. Именно через процесс опсонизации проявляется специфичность фагоцитоза нейтрофилов, существующая у всех млекопитающих. Показано, что резкое усиление фагоцитоза при опсонизации может достигаться и в том случае, если в сыворотке имеется хотя бы минимальное количество антител к ОФ. Специфический компонент опсонизации в организме усиливается другими неспецифическими факторами (комплементом, СРП, фибронектином и др). Кроме этого на поглотительную функцию нейтрофилов влияют не только АТ-опсонины, но и лимфокины сенсибилизированных лимфоцитов [209, 246, 302], которые могут усиливать ее в 1,5-4 раза и специфичность этому механизму придает антигениндуцированная направленность сенсибилизации [336]. Влияние на функции нейтрофилов иммунного ответа позволяет рассматривать часть его реакций как отражение иммунологических сдвигов в организме. Нейтрофил выступает в этих ситуациях активным эффектором иммунитета, так как взаимодействуя с AT он обеспечивает элиминацию АГ из крови. Доказательством тому было выявление в период формирования рубчика тесной прямой корреляционной связи между ИСФЭаг" диаметром кожного знака (г=0,87, р=0,05), а также между динамикой специфического повышения фагоцитоза Эаг/туб (величиной ИСФЭаг) и динамикой выраженности кожной реакции на месте введения вакцины (диаметром кожного знака ), r=0,87, р <0,01, которая, как известно по литературным данным, отражает иммуноморфологические процессы в органах иммуногенеза, связанные со становлением противотуберкулезного иммунитета [166]. На основании приведенных данных можно предположить, что установленное специфическое повышение фагоцитоза Эаг/туб у вакцинированных кроликов является интегральным показателем той части иммунологических сдвигов, которые составляют суть адаптивного противотуберкулезного иммунитета, эффекторным звеном которого является система фагоцитов [85].

О новой волне микробной стимуляции через 6 месяцев свидетельствовала и установленная нами динамика ИСФЭк, отражающего циркуляцию в крови субстанций БЦЖ, которая имела волнообразный и неустойчивый характер, тесно была связана с динамикой ИСФЭаг (г=0,66, р<0,05) и не имела статистически значимой связи с выраженностью кожной реакции. Первая волна специфической реакции соответствовала активному периоду кожного процесса, с 5-х суток до 3-х месяцев, и появление ее предшествовало развитию иммунной фагоцитарной реакции. Наибольшая ее выраженность была через 2-4 недели, в разгар фазы инфильтрации. Вторая волна установлена спустя 6 месяцев после иммунизации, уже при закончившемся кожном процессе. Реакция фагоцитов, выявляемая по ИСФэк, у большинства вакцинированных животных выражалась повышением ФАЛ. В отличие от реакции на «антигенный» ОФ, на этот ОФ в единичных случаях отмечалось угнетение ФАЛ, регистрируемое в ранние сроки после вакцинации (на 5 и 14 сутки) еще до формирования иммунной фагоцитарной реакции у этих кроликов. Как известно, механизм специфического изменения ФАЛ на этот ОФ имеет иной характер, отличный от опсоно-фагоцитарной реакции. Этот тип реакции фагоцитов индуцируется ирямыхм взаимодействием нейтрофилов с бактериальными субстанциями в момент их контакта и объясняется лиганд-рецепторным механизмом, специфическую направленность которому дает матричное преобразование расположения рецепторов на фагоцитах [96]. В последних исследованиях показано, что при туберкулезной инфекции активация циркулирующих нейтрофилов происходит за счет изменения в эксперессии таких рецепторов как CDllb и CD16 [314].

Это более древняя реакция, которая имеется и у беспозвоночных животных. Ее динамика определяется скоростью поступления микробных субстанций в кровь, длительностью их циркуляции в ней в той концентрацией, которая способна вызвать эту специфическую реакцию. Эта реакция развивается быстро, так как связана с высокой скоростью распространения и попаданием поверхностных структур БЦЖ в кровь, и угасаетет вместе с исчезновением микробного стимула, с нарастающими явлениями адсорбции микобактериальных субстанций на эритроцитах крови и других клеточных элементах тканей и устранением их из жидкой части крови [8J. Наводится реакция такими низкими концентрациями, которые недоступны определению в самых чувствительных серологических реакциях. Активация или угнетение фагоцитоза, а также выраженность реакции определяются силой стимула и уровнем ФАЛ в момент стимуляции. В эксперименте [89] установлено, что чаще реакция выявлялась при действии малых концентраций, на высокую концентрацию микробных субстанций в части исследований наблюдалось снижение фагоцитоза специфического объекта. Разный тип реагирования (повышение или снижение ФАЛ) обусловлен также различной чувствительностью и состоянием рецепторного аппарата нейтрофилов в момент микробного стимула. Поэтому угнетение ФАЛ, наблюдаемое у единичных животных, можно объяснить более выраженной бактериемией в эти сроки и, как результат чрезмерного микробного стимула на активированный фагоцит, вместо стимуляции фагоцитоза, получен эффект его угнетения. Из литературных данных известно, что в этот период в гемолизатах и гомогенатах определялись микобактерии и их антигены в высоких титрах, и даже высевались микобактерии из крови с 7-го по 20-й день после вакцинации [8]. Специфические изменения фагоцитоза Эк/туб наиболее постоянно выявлялись на протяжении всей фазы инфильтрации (через 2 недели у 91,7%, через 3 недели у 16,9%) и в период реактивации вакцинного процесса, через 6 месяцев (у 85,7%). В другие сроки реакция встречалась реже (до 2-х недель и после 1,5 месяцев в продуктивную фазу и фазу фиброза у 41,7%) и была менее выраженной. До 5-х суток и через 5 месяцев на высоте напряженности противотуберкулезного иммунитета, который, как установлено другими исследователями [8], наблюдается после заживления кожного аффекта, эта реакция не выявлена ни у одного вакцинированного. Повторное повышение ИСФэк через 6 месяцев, по величине не отличающегося от того, которое имели кролики в фазу инфильтрации кожного процесса, свидетельствовало о реактивации персистирующих штаммов бактерий. Этому способствовало, опираясь на литературные данные [8] и результаты наших исследований, снижение противотуберкулезного иммунитета, которое отмечалось в этот период. Результатом стимуляции иммуногенеза явилась новая волна специфического повышения фагоцитоза Эаг/туб, установленная через 6 месяцев и по величине менее интенсивная, чем определялась в период активного кожного процесса. Так как скорость распространения микобактериальных субстанций, барьерная функция регионарных лимфоузлов, сорбционная способность эритроцитов и других клеток крови, а также состояние рецепторного аппарата нейтрофилов у разных кроликов отличается строгой индивидуальностью, то и полученный результат исследования специфического изменения ФАЛ был неоднороден. Наличие специфической реакции фагоцитов в отношении обоих специфических объектов (Эаг/туб и Эк/туб) в отдаленный период от момента вакцинации свидетельствовало о наличии специфического иммунитета, поддерживаемого длительной персистенцией вакцинного штамма БЦЖ в организме вакцинированных животных. О длительной персистенции микобактерий вакцинного штамма в организме экспериментальных животных имеются многочисленные исследования. Эти сроки достигают, в зависимости от метода вакцинации и дозы, по данным одних авторов - 5-8 месяцев (Н.Л. Живаго, В.А. Любарский, 1923; А.И. Тогунова,1932,1955; Л.И. Нахимсон,1953; и др.), по другим - 12 месяцев и более (О.М. Бурькова,1955; Х.М. Розенберг,1959).

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Санакоева, Людмила Павловна

1. Абрамовская А.К. Экспериментальная оценка иммунологических сдвигов при вакцинации и ревакцинации БЦЖ/ А.К. Абрамовская, JI.K. Суркова// Проблемы туберкулеза. 1981. - № 2. - С. 57-61.

2. Абрамовская А.К. Противотуберкулезный иммунитет у лиц, подвергнутых радиационному воздействию/ А. К. Абрамовская, Н.С. Шпаковская, Н.В. КузиняИ Здравоохранение Белоруссии. 1990. - № 5. - С. 14-17.

3. Авдошина Н.П. Проявления туберкулезной инфекции у детей с различной наследственной предрасположенностью (по данным исследования HLA-системы)/Н.П. Авдошина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1992. - 20с.

4. Авербах М.М. Реакция торможения миграции сенсибилизированных лейкоцитов и активность туберкулезного процесса/ М.М. Авербах, В.Я. Гергерт, Г.А. КоротаевИ Микробиология. 1971. - № 1. - С. 112-115.

5. Авербах М.М. Медиаторы клеточного иммунитета/ М.М. Авербах-ВНИИМИ.- 1976.-вып. 1. 123 с.

6. Авербах М.М. Исследование по иммунологии и иммуногенетике в отечественной фтизиатрии/ М.М. Авербах// Проблемы туберкулеза. 1983. - № 9.-С. 3-9.

7. Авербах М.М. Иммунные розеткообразующие лимфоциты в оценке активности туберкулезного процесса/ М.М. Авербах, Г.А. Вахидова, В.И. Литвинов и др.// Лабораторное дело. 1979. - № 10. - С. 599-601.

8. Авербах М.А. Иммунобиологические основы противотуберкулезной вакцинации/ М.А Авербах, В.И Литвинов М.: Медицина, 1970.- 221 с.

9. Авербах М.М. Состояние исследований по противотуберкулезной вакцинации и поствакцинальному иммунитету/ М.М. Авербах, В.И. Литвинов// Проблемы туберкулеза. 1972. - № 1. - С. 66-69.

10. Авербах М.М. Применение новых иммунологических методов при туберкулезе/ М.М. Авербах, В.И. Литвинов, В.Я. Гергерт. М. - 1992. - 75 с.

11. Авербах М.М, Иммуногенетические инфекционные заболевания/ М.М. Авербах, A.M. Мороз, А.С. Апт, Б.И. Никоненко М.: Медицина, 1985. - 252 с.

12. Агзалюв Р.А. Изучение влияния фоефамида на иммунологические реакции организма при развитии вакцинального процесса на БЦЖ/ Р.А. Агзалюв, С.И. Арифханова!! Проблемы туберкулеза. 1982. - № 3. С. 12-15.

13. Адо А.Ф. Современное состояние учения о фагоцитозе/ А.Ф. Ado, А.Н. МаянскийН Иммунология. 1983. - № 1. - С. 20-27.

14. Аксенова В.А. Специфическая профилактика туберкулеза у детей и подростков и методы ее усовершенствования/ В.А. Аксенова: Дис. . д-ра мед. наук. -М., 1993.-312 с.

15. Аксенова В.А. Новое в специфической профилактике туберкулеза у детей и подростков/ В.А. Аксенова!I Туберкулез и экология. 1995. - № 2. - С. 9-14.

16. Аксенова В.А. Эпидемиология и профилактика туберкулеза у детей/ В.А. Аксенова // Лекция для врачей. М. - 1998. - 47с.

17. Аксенова В.А. Структура заболеваемости туберкулезом детей/ В.А. Аксенова, Е.И. Елуфшюва/1 Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 58-60.

18. Аксенова В.А. Туберкулез у детей в России на рубеже XXI века/ В.А. Аксенова, А.Ф. МейснерН Педиатрия.- 2002. № 5. - С. 4-7.

19. Аксенова В.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу у детей в России/ В.А. Аксенова!! Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 8. -С. 57.

20. Аксенова В.А. Туберкулез. Клинико-диагностические и лечебно-профилактические аспекты/ Под общей ред. М.П. Костикова, В.А. Аксеновой. -Москва, 2004. 76 с.

21. Аксенова В.А. Туберкулез у детей в России/ В.А. Аксенова!7 Практика педиатра. 2005. - № 1. - С. 6-9.

22. Акутинова З.Д. Формирование протективного противотуберкулезного иммунитета после вакцинации БЦЖ у мышей при недостатке кремния в воде и кормах/ З.Д. Акутинова, Г.Э. Акутинова, М.Б Междумова и др.!! Проблемы ткберкулеза. 1995. - № 2. - С. 23-24.

23. Антитела. Методы/ Под ред. Д. Кетти. Пер. с англ.- М.: Мир, 1991, 516 с.

24. Архипова О.П. Распределение и приживаемость меченых Р БЦЖ в организме морских свинок при внутрикожном и энтеральном способач вакцинации/ О.П. Архипова!! Проблемы туберкулеза.-1964. № 8. - С. 49-54.

25. Аутепитюс А.И. Значение теста иммуноцитоприлипания в динамике туберкулеза органов дыхания у детей и подростков/ А.И. АутеншлюсИ Пробл. туберкулеза. 1981. - № 1. - С.28-31.

26. Аутепшяюс А.И. Цитоиммунологические критерии специфичности и активности инфекционно-воспалительного процесса и лекарственной аллергии/ А.И. Аутепитюс: Автореф. дис. . д-ра биолог, наук. М, 1988. - 40 с.

27. Баранов А.А. Состояние здоровья детей на рубеже веков: проблемы и решения/ А.А. Баранов!У Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 3-9.

28. Баранов А.А. Профилактические технологии в педиатрии: научные и практические проблемы/ А.А. Баранов!I Педиатрия. 2003. - № 5. - С. 4-7.

29. Басманова Е.Д. Истоки формирования гипотрофии у воспитанников дома ребенка/ Е.Д.Басманова, С.И. Букша, Е.М.Захарова, А.И. Воеводина!! Актуальные проблемы педиатрии: Сб. материалов X конгресса педиатров, 2006. -том 5. -№ 1.- С. 50.

30. Басова JI.C. Об изменениях в противотуберкулезной иммунизации детей в г.Омске/Л.С. Басова, Л.П. Аксютина, E.JJ. Овчинникова!'/ Материалы научной конференции, посвященной 200-летию вакцинации инфекционных болезней человека. -Кемерово, 1996. С. 6.

31. Бахов Н.И. Роль нейтрофилов в регуляции метаболизма тканей/ Н.И. Бахов, Д.З. Александрова, P.II Титов!У Лаб. дело. 1988. - № 6. - С. 3-12.

32. Беклемешева Н.П. Влияние преднизолона на фагоцитарную активность лейкоцитов крови/ Н.П. Беклемешева!7 Журнал микробиологии. 1961. -№ 9. -С. 102-105.

33. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз/ Н.М Бережная. Киев.: Наукова думка, 1988. - 180 с.

34. Беркос К.П. Противотуберкулезная вакцинация детей и подростков/ К.П. Беркос- М.: Медицина, 1958. 179 с.

35. Больбот Ю.К. Состояние здоровья детей раннего возраста, воспитываемых в доме ребенка// ЮК. Больбот, О.В. Клименко, Р.В. Ковтуненко, С.А. Алифанова и др.!! Вопросы современной педиатрии. 2006. -том 5. - № 1.-С. 696.

36. Борзенко А. С. Применение некоторых реакций клеточного иммунитета ин витро для оценки активности туберкулезного и вакцинного процессов/ А. С. Борзенко, С.М. Лихолетов, Н.Г. Бакунина и др.// Тр. ЦНИИ туберкулеза. 1983. -Т. 37. - С. 98-100.

37. Борис В.М. Дифференциальная диагностика поствакцинальной и постинфекционной аллергии у детей/ В.М Борис// Клиническая и экспериментальная аллергология и иммунология. Каунас, 1982. - С. 136-137.

38. Борис В.М. Значение некоторых иммунологических тестов в дифференциальной диагностике туберкулезной интоксикации у детей/ В.М. Борис, О.И. Шубская, О.В ОпрыскоИ Всесоюзный съезд патофизиологов, 2-й: Тез. докл. Ташкент, 1976. - С. 140-141.

39. Бородулина Е.А. Проблемы выявления инфицирования Mycobacteria tuberculosis у детей с атопическими заболеваниями в практике врача педиатра/ Е.А. Бородулина, Б.Е. БородулинН Педиатрия. 2006. № 2. - С. 36-40.

40. Буренкова Л.Ф. Местные прививочные реакции и поствакцинальная аллергия у детей, привитых БЦЖ внутрикожно/ Л.Ф. Буренкова/У Проблемы туберкулеза. 1975. - № 7. - С. 14-15.

41. Вакцинация против туберкулеза. Доклад научной группы ИСМИ/ВОЗ. ВОЗ.-Женева, 1982.-23 с.

42. Васильев А.В. Детский туберкулез отражение проблем современности/ А.В. Васильев/7 Проблемы туберкулеза. - 1995. - № 5. - С. 3-5.

43. Вассерман Э.В. Местные прививочные реакции в различные сроки после внутрикожной вакцинации БЦЖ/ Э.В. Вассерман/7 Здравоохранение Молдавии. 1972. -№ 1. - С. 49-52.

44. Вахидова Г.А. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулеза/ Г.А. Вахидова, В.В. Еремеев, A.M. Убайдулаев/7 Проблемы туберкулеза. 1991. -№ 5. - С. 69-72.

45. Виксмап М.Е. Характеристика опсонических факторов по реакции восстановления нитросинего тетразоля нейтрофилами человека/ М.Е. Виксмап, А.Н. МаянскийП Бюлл. эксперим. биологии и медицины.-1980. № 2. - С. 214.

46. Виноградова.Т.В. Взаимосвязь между уровнем ЦИК и функциональным состоянием фагоцитирующей системы/ Т.В. Виноградова., М.А. Капелько, Ю.Е. Велыпищев, Д.В. СтефанииП Иммунология. 1986. - № 5. - С. 63-65.

47. Выпова Е.А. Прогностическое значение реактивности лейкоцитов периферической крови при атопическом дерматите у детей/ Е.А. Выпова: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск. 1998. - 21 с.

48. Габер Н.Э. К вопросу о сроках возникновения поствакциналыюго противотуберкулезного иммунитета/ И.Э. Габер, В. А. Стрелец, М.А. Сгшановский// Вопросы иммунитета, профилактики и антибактериальной терапии при туберкулезе.- М., 1964. С. 124-132.

49. Гариб Ф.Ю. Т- и В-системы Ихммуннтета при ревматизме: новый подход к проблемам пато- саногенеза/Ф./О: Гариб: Автор, дис. . д-ра. мед. наук. М. -1978.-43 с.

50. Гейи С.В. Анализ иммуномодулирующих эффектов адренэргических соединений в системах ин виво и ин витро/ С.В. Гейн: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь. - 1999. - 17 с.

51. Гергерт В.Я. Иммунология и иммунопатология туберкулеза/ В.Я. Гергерт, Ю.М. Галкин. М., 1976. - С. 89-105.

52. Гнусарова Н.А. Выявление антигенсвязывающих лимфоцитов при диагностике туберкулеза/ Н.А. Гнусарова, Р.Б. Дуйсенова, Б.В. Каралышк и др.// Проблемы туберкулеза. 2001. - № 5. - С. 41.-42.

53. Голубкова А.А. Иммунологическая копметентность детей с пре- и перинатальными повреждениями нервной системы и вакцинопрофилактика/ А.А. Голубкова: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М. - 1995. - 71 с.

54. Гордиенко Г.И. Исследование поглотительной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови у детей раннего возраста/ Г.И. Гордиенко, Т.М. Бородина, Т.А. Дудина, Г.А. Самсыгина// Педиатрия. 2006. -№ 5. - С. 35-37.

55. Гублер Е.В. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях/ Е.В. Гублер, А.А. Генкин. М.: Медицина, 1969. - 31 с.

56. Гуляева Н.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулезной инфекции у детей раннего и дошкольного возраста Якутии/ Н.А. Гуляева: Автор, дис. . канд. наук. СПб. - 1999. - 21 с.

57. Гурарий Н.И. Характеристика антигенсвязывающих свойств лимфоцитов при экспериментальной сальмонеллезной инфекции/ Н.И. Гурарий, Л.Я. ОсмановаП Журнал микробиологии. 1988. - № 5. - С. 88-90.

58. Гурвич А.Е. Иммуногенез и клеточная дифференцировка: Обзоры/ А.Е. Гурвич, И.К. Егоров, А.И. Кяйвяряйнен и др.; Под ред. А.Е. Гурвича, М.: Наука, 1978.-97 с.

59. Гусева Е.М. Туберкулиновая чувствительность у детей раннего и дошкольного возраста/ Е.М. Гусева, Э.П. Ефимова, Т.Т. Степакина, JI.B. Чернышова// Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 15-17.

60. Давыдова З.В. Инфекционная и поствакцинальная аллергия у детей/ З.В. Давыдова, Л.Ю. РатновскаяП Проблемы туберкулеза. 1971. - № 9. - С. 9-10.

61. Дерябин П.Н. Диагностическое значение определения антигенсвязывающих лимфоцитов (обзор литературы)/ П.Н. Дерябин, Б.В. Каралъник, Л.А. Прасолова// Клиническая лабораторная диагностика. 1992. -№ 11 - 12.-С 4-10.

62. Дерябин П.Н. Диагностика стафилококковой инфекции по определению антигенсвязывающих лимфоцитов/ П.Н. Дерябин, Б.В. Каралъник, Л. 4. Прасолова и др.// Журнал микробиологии. 1993. № 4. - С .25-30.

63. Доготарь Н.А. Противотуберкулезные антитела в сыворотке ретроплацентарной крови матери и пуповинной крови новорожденного/ Н.А. Доготарь// Проблемы туберкулеза. 1970. № 9. - С. 81-82.

64. Долгова Л.Г. Клиническое значение определения ФАЛ крови при туберкулезе у детей/ Л.Г. Долгова// Педиатрия. 1969. - № 12. - С. 73-74.

65. Долгушш1 И.И. Изучение влияние нейтрофилов на функцию моноцитов и лимфоцитов/ Н.И. Долгушин., А.В. Зурочка, Е.А. Крашенинникова, В.Ф.

66. Долгушина/ 12-я Конф. патофизиологов Урала: Тез. докл. Пермь, 1986. - С. 6869.

67. Драбкина P.O. О закономерности развития иммунитета и аллергии при вакцинации БЦЖ в эксперименте/ P.O. Драбкина II Проблемы туберкулеза.-1959.-№2.- С. 68-73.

68. Драбкина P.O. Экспериментальные исследования по вакцинации и иммунитету при туберкулезе// Всесоюзный съезд фтизиатров. 7-й: Тез. докл. -М., 1964.-С. 18-19.

69. Дуглас СД Исследование фагоцитоза в клинической практике. Пер с англ./ С.Д. Дуглас, П.Г. Кун. М.: Медицина, 1983. - 109 с.

70. Дюканова М.Я. Морфологическое изучение туберкулиновой реакции с целью определения реактивности организма при туберкулезе/ М.Я. ДюкановаП Проблемы туберкулеза. 2003. - № 3. - С. 45-48.

71. Ефимова А.А. Внутрикожный метод специфической профилактики туберкулеза новорожденных и детей раннего возраста./ А.А. Ефимова// Вопросы охраны материнства и детства. 1962. № 3. - С. 7-12.

72. Ефимова А.А. Динамическое трехлетнее наблюдение за детьми, получившими вакцину БЦЖ внутрикожным методом в период новорождепности/АЛ Ефимова//Педиатрия. 1964. - № 3. - С. 3-9.

73. Ефимова А.А. Специфическая профилактика туберкулеза у детей/ А.А Ефимова. М.: Медицина, 1968.- 339 с.

74. Ефимова А.А. Состояние иммунологической реактивности детей раннего возраста при вакцинации БЦЖ/ А.А. Ефимова, Г.А. Михеева/ /Проблемы туберкулеза. 1966. - № 7. - С. 3-9.

75. Житова Е.И. Особенности фагоцитоза иммунными лейкоцитами/ Е.И. ЖитоваП Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1948. -№4.-С. 14-17.

76. Зайцева Н.В. О состоянии здоровья детей в Пермской области (по итогам Всероссийской диспансеризации 2002г.)/ Н.В.Зайцева, НА. Красавина, В.Б. Алексеев. Пермь, 2003.- 62 с.

77. Закс А. С. Способ выявления антигенов: А. с. № 1268173/ ^.С. Закс, А.А. Быкова, Т.А. Юшкова/ Бюп. изобрет. 1986. - № 41.

78. Захарова Н.И. Задержка внутриутробного развития у новорожденных детей/ Н. И. Захарова, Р.А. Сундетова, В.А. БритыревП «Актуальные проблемы педиатрии» Сб. материалов X конгресса педиатров России, Москва, 2006. С. 209.

79. Земскова З.С., Дорожкова И.Р. Скрыто протекающая туберкулезная инфекция/ З.С. Земскова, И.Р. Дорожкова. М.: Медицина, 1984. - 224 с.

80. Иванова И.П. Регуляторные и эффекторные функции нейтрофилов периферической крови у больных поллинозами/ И.П. Иванова: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск. - 1993. - 25 с.

81. Иванькова B.C. Причины неэффективности вакцинации БЦЖ и ее влияние на туберкулез среди детей/ B.C. Иванькова, Н.Ф. Иванова/7 Проблемы туберкулеза. 1990. - № 9. - С. 20-21.

82. Иммунологические методы/ Под ред. X. Фримеля. Пер. с нем.-М.: Медицина, 1987.-518 с.

83. Иммунология и иммунопатология туберкулеза/ Под ред. М.М. Авербаха .М.: Медицина, 1976. 312 с.

84. Казанцева Л.Г Исследование реакции специфической адгезии лимфоцитов в модельных опытах и при инфекциях/ Казанцева Л.Г: Автореф. дис. . канд. наук. Пермь, 1997 - 19 с.

85. Калмыкова Г.Н. Влияние инактивированных гриппозных вакцин па поствакцинальный иммунитет против туберкулеза/ Г.Н. Калмыкова, И.К. Дорофеева// Проблемы туберкулеза. 1990. - № 9. - С. 3-6.

86. Кан Г.С. Влияние иммунизации вакциной БЦЖ на реактивность механизмов биосинтеза специфических антител/ Г.С. Кан, E.J7. КанП Проблемы туберкулеза. 1970. - № 3. - С. 69-73.

87. Каплин В.Н. Исследование начальной фагоцитарной реакции при введении туберкулезных, атипичных и сапрофитных микобактерий/ В.Н. Каплин: Автореф. дис. д-ра. мед. наук. Пермь, 1969. З1.с.

88. Каплин В.Н. Начальная иммунная реакция крови и новые возможности индикации антигенов/ В.Н Каплин/ Тр. Перм. мед. ин-та. Пермь, 1980. - Т. 149. -С.44 -47.

89. Каплин В.Н. Прямая индукция антигеном специфической реакции крови и гипотеза двойной специфичности гаптена/ В.Н. Каплин/ Тр. Перм. мед. ин-та. -Пермь, 1982.-Т. 156.-С.5- 10.

90. Каплин В.Н. Материалы к обоснованию иммунологической диагностики дизентерии/ В.Н. Каплин, Е.З. Лейбович// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1979. - № 6. - С. 49-54.

91. Каплин В.Н. Способ диагностики состояния фагоцитарной защиты/ В.Н. Каплин, А.П. Шаврин, А.В. Старкова, Л.П. Санакоева и др.// Патент РФ на изобретение № 2131609 С1. Бюл. № 16, 10.06.1999.

92. Катин В.Н. Способ иммунодиагностики инфекций/ В.Н. Каплин, С.В. Фольмер, А.Х. Мамунц, Л.Г. Казанцева// Патент РФ на изобретение № 2136000, БИ № 24, 1999.

93. Каплин В.Н. Исследование фагоцитарной реакции лейкоцитов и ее гуморальной стимуляции при введении туберкулезного антигена/ В.Н. Каплин// Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1964. - Т. 58. - № 7. - С. 63-66.

94. Каплин В.Н. Нетрадиционная иммунология инфекций/ В.Н. Каплин -Пермь: «ПГМА», 1996. 163 с.

95. Каплин В.Н. Способ иммунодиагностики инфекций/ В.Н. Каплин, Г.А. Клевцова, Н.А. Минина, Л.П. Санакоева и др.// А.С. № 1627992. Бюл. изобр. №6. 1991.

96. Каплин В.Н. Устройство для изготовления мазков/ В.Н. Каплин, Е.И. Салюделкин// А.С. №1292732.- Бюл. изобр. № 8. 1987.

97. Каплин Н.Н. О роли противотуберкулезных антител к различным химическим субстанциям возбудителя/ Н.Н. Катин, С.Н. Головачева// Проблемы туберкулеза. 1977. № 5. - С. 64-67.

98. Катин Н.Н. Практическая ценность серологических реакций в определении активности туберкулеза у детей/ Н.Н.Каплин, В.Н. Кривохиж, A.M. Одинцов//Проблемы туберкулеза. 1981. - № 1. - С. 31-33.

99. Каральский С.А. Клинико-иммунологическая оценка поствакцинальных реакций у детей при проведении противокоревых прививок/ С.А. Каральский: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1986. - 16 с.

100. Кветкова Э.А. Вирусологические и иммунологические аспекты патогенеза клещевого энцефалита/ Э.А. Кветкова: Автореф. дис. . д-ра мед.наук.-Jl., 1984. -41 с.

101. Китаев М.Е. Аутоантитела в легочной патологии/ М.Е. Китаев, B.JI. Морозов// Фрунзе, 1970. 138 с.

102. Клевцоеа Г.А. Особенности специфической реакции эритроцитов на туберкулезный антиген у детей, инфицированных и больных туберкулезом/ Г.А. Кчевцова// Тр. Перм. мед. ин-та. 1984,- Т. 160,- С. 4-8.

103. Клевцова Г.А. Специфическая фагоцитарная реакция лейкоцитов у детей, инфицированных и больных туберкулезом/ Г.А. Клевцова, Н.А. Минина, Л.П. Санакоева// Тр. Перм. мед. ин-та. 1984. - Т. 160. - С. 8-11.

104. Клочкова JI.B. Использование полимеразной цепной реакции для диагностики туберкулеза у детей с патологией бронхолегочной системы/ Л.В. Клочкова, О.И. Король, И.А. Путинцева, и др.II Проблемы туберкулеза и болезни легких .- 2004. № 6. - С. 49-51.

105. Клюев В.А. Перенос повышенной чувствительности замедленного типа и устойчивости к туберкулезу/ В.А. Клюев: Дис. . канд. мед. наук. 1972. -152 с.

106. Козлова А.В. Реакция организма новорожденных на вакцинацию БЦЖ произведенную на 4 день жизни/ А.В. Козлова//Проблемы туберкулеза. 1983. -№ 9. - С. 7-9.

107. Козлова О.Ф. Особенности туберкулиновой чувствительности у детей с аллергодерматозами/ О.Ф. Козлова, Л.Ф. Чернецова, Г.А. Антонова и др.// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 1. - С. 17-19.

108. Козлова Т.В. Особенности состояния здоровья детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей и воспитывающихся в доме ребенка/ Т.В.Козлова, Т.В. Кудинова, Т.А. Давыдова// Вопросы современной педиатрии. 2006. - гом 5. -№ 1.-С. 271.

109. Колеватова Е.А. О ранней фагоцитарной реакции при экспериментальной сыпнотифозной инфекции/ Е.А. Колеватова: Автореф. Дис. . канд. мед. наук. -Пермь. 1970.- 17 с.

110. Копылова И.Ф. Значение полимеразной цепной реакции для выявления причин субфибрилитета у детей и подростков/ И.Ф. Копылова, ЗД. Нарышева, И.А. Лелюх,. О.А. ТшющукН Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2001. -№ 1. - С. 44-46.

111. Король О.И. Туберкулезная инфекция у детей и возможности ее предупреждения методами специфической профилактики/ О.И. Король, А.В. Шеремет, Ю.Я. Яровая, Н.А. Гуляева и д/?.//Московский медицинский журнал. 1999. -№ 2. -С. 21-24.

112. Король О.И. Туберкулез у детей и подростков: Руководство/ Под ред. О.И. Король, М.Э. Лозовской. СПб: Питер, 2005. - 432 с.

113. Корюкина И.П. Диагностическая ценность исследования антигенсвязывающей активности эритроцитов крови при дизентерии у детей/ И.П. Корюкина II Тр. Перм. мед. ин-та. 1982. - Т. 156. - С. 17-19.

114. Корюкина И.П. Индикация дизентерийного антигена по эффекту его специфического взаимодействия с кровью ин витро/ И.П. Корюкина II Тр. Перм. мед. ин-та. 1980. - Т. 149. - С. 51-54.

115. Косенкова Т.В. Течение вакцинального процесса и состояния иммунитета при реализации календаря профилактических прививок у детей/ Т.В. Косенкова: /Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 2000. - 50 с.

116. Костиков М.П. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией. М.: Медицина для всех.-2002.-320 с.

117. Костинов М.П. Пути повышения эффективности иммунизации против кори детей с аллергическими заболеваниями/ М.П. Костинов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1988. 23 с.

118. Костинов М.П. Клинико-иммунологические особенности вакцинации АКДС-м, АДС-м препаратами детей с аллергическими заболеваниями/ М.П. Костинов: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1993. - 47 с.

119. Кошелева Н.Г. Фагоцитарная реакция у беременных женщин и родильниц, иммунизированных стафилококковым анатоксином/ Н.Г. Кошелева// Акушерство и гинекология. 1964. - № 1. - С. 32-35.

120. Красавина Н.А. Состояние здоровья детей и пути совершенствования амбулаторно-поликлинической помощи на региональном уровне/ Н.А. Красавина: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Пермь, - 2006. - 46 с.

121. Кузнецов В.Ф. Эффекты начального специфического взаимодействия антигена с кровью и экспериментальное обоснование ранней специфической диагностики инфекций/ В.Ф. Кузнецов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Челябинск, 1985.- 18 с.

122. Кузнецова С.Т. О функциональном состоянии лейкоцитов периферической крови у детей с кожными проявлениями аллергического диатеза в раннем возрасте/ С.Т. Кузнецова: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Свердловск, 1979. - 30 с.

123. Кшановский С.А. Реакция организма на внутрикожное введение вакцины БЦЖ/ С.А. Кшановский!I Педиатрия. 1964 .- № 3. - С. 68-69.

124. Кшановский С. А. Профилактика туберкулеза у детей и подростков/ С.А. Кшановский. — Киев.: Здоровья, 1985. 117 с.

125. Кшановский С.А. Опыт применения дифференцированных доз вакцины БЦЖ у новорожденных/ С.А. Кшановский, В.А. Рушак, О.Д. Николаева// Всесоюзный съезд фтизиатров, 10-й: Тез. докл. Киев, 1986 .- С. 259-260.

126. Кшановский С.А. Результаты применения разных доз вакцины БЦЖ у новорожденных// С.А. Кшановский, В.А. Рушак, О.Д. Николаева и др.// Проблемы туберкулеза. 1986. - №6. - С. 3-6.

127. Лакоткина Е.А. Индивидуальная тактика иммунопрофилактики/ Е.А. ЛакоткинаП Журнал микробиологии. 1992. - № 1. - С. 68-69.

128. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение)/ К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Медицинская книга, 2003. 443 с.

129. Лисаченко Г.В. Ранняя фагоцитарная реакция на введение коклюшных бактерий, некоторые ее механизмы и роль в выработке антител/ Г.В. Лисаченко: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1970. - 16 с.

130. Литвинов В.И. Иммуноморфология и иммунологическое значение повышенной чувствительности замедленного типа при туберкулезе/ В.И. Литвинов: Дис. . д-ра мед. наук. 1974. - 387 с.

131. Литвинов В.И. Достижения и перспективы исследований в области иммунологии и иммуногенетики туберкулеза/ В.И. Литвинов, A.M. Мороз, В.Я. Гергерт//Проблемы туберкулеза. 1996. - № 6. - С. 14-18.

132. Литвинов В.И. Взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с антигенсодержащими клетками-мишенями/ В.И. Литвинов, В.А. Клюев // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. -1971. № 10. - С. 62-64.

133. Литвинов В.И. Экспериментальное изучение гиперчувствительности замедленного типа и противотуберкулезного иммунитета/ В.И. Литвинов, В.Я. Гергерт, Н.С. Лебедь, A.M. Мороз// Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1971. -№ 9. - С. 66-69.

134. Литвинов В.И. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы/ В.И. Литвинов, В.Я.Гергерт, Мороз А.М и др.// Вестник Рос. АМН.-1999.-№7.-С. 8-11.

135. Лузина Г.И. Ранняя диагностика менингококковой инфекции у детей усовершенствованным методом исследования титров противоменингококковых антител/Г.И. Лузина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1987. - 19 с.

136. Лященко К.П. Формированире гиперчувствительности замедленного типа к микобактериальным антигенам/ К.П. Лященко, С. А. Бобровик, С. В. Комиссаренко// Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиоллогии. -1991. № 4. - С. 66-68.

137. Львова И.И. Повышение эффективности иммунизации против дифтерии и кори у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты/ И.И. Львова: Автореф. дис. . д-ра мед. наук, Пермь, 2004. — 49 с.

138. Мамунц А.Х. Материалы к обоснованию ранней специфической диагностики клещевого энцефалита/ А.Х. Мамунц, У.Т. Гилева/ Тр.Перм.мед.ин-та. 1984. - Т. 160. - С .20-21.

139. Маслаускене Т.П. Состояние и перспективы противотуберкулезных прививок у детей в Иркутской области/ Т.П. Маслаускене// Проблемы туберкулеза. 1997. - № 1. - С. 59-60.

140. Маслов А.К. Экспериментальные исследования механизма специфической ранней фагоцитарной реакции и возможности ее использования в диагностике дизентерии/ А.К. Мгслов.'/Автореф. дис. . канд. мед, наук. Пермь, 1971. - 16 с.

141. Маянская И.В. Система нейтрофильного фагоцитоза как маркер гипорезистентных состояний при заболеваниях органов пищеварения у детей/ И.В. Маянская, Е.И. Шабушта, Е.А. Жукова и др.// Рос. педиатрический журнал. 1999. - № 6. - С. 14-17.

142. Маянский А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммунопатогенитические аспекты)/Л.//. Маянский// Иммунология. 2001. - № 2. - С. 53-63.

143. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге/ А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука, 1989. - 344 с.

144. Маянский А.Н. Реактивность нейтрофила/ А.Н. Маянский, А.Н. Галиулин. Казань: Казанский университет, 1984. - 159 с.

145. Маянский А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза/ А.Н. Маянский, О.И. Пикуза. Казань.: Магариф, 1993. - 193 с.

146. Медведев А.Н. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза/ А.Н. Медведев, В.В. Чаленко// Лабораторное дело 1991. № 2. - С. 19-21.

147. Медутщин Н.В. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия/ Н.В. Медутщин, В.Н. Литвинов, A.M.- Мороз. М.: Медицина, 1980.-256 с.

148. Медуницып Н.В. Вакцинология/ Н.В. Медуницин. М.: Триада-Х. - 2004. -448 с.

149. Мельник В.М. Туберкулиновая чувствительность у больных туберкулезом детей раннего и дошкольного возраста/ В.М. Мелышк, Л.И. МыколышинИ Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2003. № 8. - С. 5-7.

150. Менделенко М.М. Влияние гетерогенности прививаемых по состоянию иммунной системы на интенсивность иммунного ответа/ М.М. Менделенко, Р.В. Петров, М.Л Лившиц и др.// Журнал микробиологии, эпидемиологии М иммунобиологии. 1986. - № 6. - С. 50-54.

151. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. Под ред. В.В Меньшикова. -М.: Медицина, 1987. 365 с.

152. Мечников И.И. Невосприимчивость к заразным болезням/ И.И. Мечников// Академ, собр. соч., т.7. М., 1952. - С. 7-32.

153. Минаева В.М. Использование теста специфического розеткообразования при клещевом энцефалите с целью лабораторной диагностики/ В.М. Минаева, Л.П. Быкова, М.Г. Пархоменко и др.// Журнал микробиологии. 1987.-№ 7 .- С. 41-44.

154. Минаева Н.В Особенности аллергической патологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты: диагностика, лечение ипрофилактика/ Минаева Н.В: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Пермь. - 2006. -44 с.

155. Мироненко И.И. Влияние грудного вскармливания на развитие алиментарно-зависимых заболеваний у детей/ И.И. Мироненко, Л.Г. Федорова, В.М. Ушакова, С.В. Письменная и др.II Вопросы современной педиатрии. -2006. том 5. - № 1. - С. 383-384.

156. Мисенлсников А.В. К методике приготовления тонизированных эритроцитов клеточной основы эритроцитарных диагностикумов/ А.В. Мисенжников//Труды ПГМА, 1970. - т.96. - С. 57-59.

157. Митинская JI.A. Интерпретация чувствительности к туберкулину по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л у детей и подростков/ JI.A. Митинская, С.Я. ОспановаП Проблемы туберкулеза. 1973. - № 4. - С. 3-6.

158. Митинская JI.A. Реакция организма ребенка старшего возраста на повторное введение повышенных доз вакцины БЦЖ энтеральным методом/ JI.A. Митинская!У Вопросы профилактики туберкулеза. М., 1958. - Т.7. - С. 61.

159. Митинская JI.A. Противотуберкулезная вакцинация внутрикожным методом у детей старшего возраста и подростков и вопросы ревакцинации/ JI.A. Митинская: Дис. . д-ра мед. наук. М. - 1966. - 462 с.

160. Митинская JI.A. Роль «кожных знаков» на месте внутрикожной прививки в оценке иммунизирующего эффекта вакцины БЦЖ/ JI.A. Митинская!I Вопросы охраны материнства и детства. 1969. - № 6. - С. 34-37.

161. Митинская JI.A. Противотуберкулезная ревакцинация БЦЖ/ JI.A. Митинская. М.: Медицина, 1975. - 152 с.

162. Митинская JI.A. Факторы риска первичного инфицирования туберкулезом детей и подростков/ JI.A. Митинская, Г.А. Куфакова// Проблемы туберкулеза. 1990. - № 9. - С. 17-19.

163. Митинская Л.А. Вакцинация БЦЖ (настоящее и будущее)/ Л.А. Митинская //Проблемы туберкулеза, 1995. № 3 .- С. 54-58.

164. Митинская Л.А. Группы риска заболевания туберкулезом у детей и принципы подхода к назначению химиопрофилактики/ Л.А. Митинская, В.Ф. Елуфгшова, Н. Юхимеико, и др.Н Проблемы туберкулеза. 1996. - № 2. - С. 1012.

165. Митинская Л.А. Выявление туберкулеза у детей из новых групп риска и эффективность химиопрофилактики/ Л.А. Митинская, В.Ф. Елуфимова, Н. Юхимеико, и др.Н Проблемы туберкулеза. 1996. - № 6. - С. 33-35.

166. Митинская Л.А. 80 лет применения вакцины БЦЖ/ Л.А. Митинская //Прблемы туберкулеза. 2001. - № 1. - С. 51-53.

167. Митинская Л.А. Иммунопатологические механизмы действия вакцин БЦЖ и БЦЖ-М/ Л.А. Митинская!I Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2003.-№3.-С. 22-23.

168. Митчинков В.Т. О значении определения активности фагоцитоза в клинической практике/ В.Т. Митчинков!I Иммунодиагностика в эпидемиологии и клинике. Таллин, 1981. - С. 66-69.

169. Михайлова З.М. Иммунобиологическая реакция детского организма ча инфекционный процесс/ З.М. Михагшова// Советская педиатрия. М.: Медицина, 1985. - вып. 3. - С. 30-44.

170. Михайлова З.М. Значения неспецифических механизмов в иммунных реакциях организма/ З.М. Михагшова // Вест. АМН СССР, 1984. № 7. - С. 1118.

171. Михагшова З.М. Иммунологическая реактивность детского организме/ З.М. Михайлова, Г.А. Михеева. М.: Медицина, 1974. - 240 с.

172. Михеева ГА. Динамика показателей неспецифического иммунитета при противотуберкулезной вакцинации в эксперименте/ Г.А. Михеева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1964. - № 9. -С.22-27.

173. Моисеева О.В. Современная эпидемиология туберкулеза/ О.В. Моисеева!7 Педиатрия. 2006. - № 5. - С. 103-104.

174. Мороз A.M. Иммуногенетические механизмы резистентности к туберкулезу у мышей/ A.M. Мороз, А.С. Апт, Б.В. Никоненко!! Проблемы туберкулеза. 1983. - № 9. - С. 49-52.

175. Мыколышин Л.И. Причины туберкулеза у эффективно вакцинированных БЦЖ детей раннего и дошкольного возраста/ Л.И. Мыколышин/I Проблемы туберкулеза. 1999. - Кч 1 .С. 20-22.

176. Насриддинов Н.К. Эффективность некоторых иммунологических тестов исследования при диагностике бактериальной дизентерии/ ПК. Насриддинов, Б.Х. Вафакулов, А.А. Ахмедов и др. //Журнал микробиологии. 1981. -№ 3. - С. 31-35.

177. Нестерова Н.В. Иммунорегуляторная роль нейтрофильных гранулоцитов/ И.В.Нестерова, И.Н. Швыдченко, Е.В. Фомичева// Аллергология и иммунология. 2003. - том 4, № 2. - С. 71-72.

178. Нетребенко O.K. Состояние питания и заболеваемость детей первых двух лет жизни в отдельных регионах России/ O.K. Нетребенко, КС. Ладодо, КВэлч//Педиатрия. 1997. - № 2. - С. 90-93.

179. Нечаева О.Б. Эффективность прививок против туберкулеза/ О.Б. Нечаева, В.А. Аренский//Пробл.туберкулеза. -2001. №1. - С. 13-14.

180. Николаева О.Д. Эффективность иммунизации и поствакцинальные осложнения у новорожденных, привитых вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М/ О.Д. Николаева: Автореф. дис.канд. мед. наук. Киев. - 1988. - 19 с.

181. Нисевич НИ. Современное состояние проблемы вирусных гепатитов у детей/ Н.И. Нисевич, В.Ф. Учайкин/ Под ред. М.Я. Студеникина.// Советская педиатрия. М.:Медицина, 1985. - С. 190-209.

182. Новиков Д.К Клеточные методы иммунодиагностики/ Д.К Новиков, В.И. Новикова. Минск: Беларусь, 1979. - 222 с.

183. Новиков Д.К. Вторичные иммунодефицитные болезни/ Д.К. Новиков, В.И. Новиков, Ю.В. Сергеев, ПД. Новиков!! Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. - № 2. - С. 8-27.

184. Нуритдинова Д.Н. Динамика уровня антигенсвязывающих лимфоцитов у детей, больных сальмонеллезом/ Д.Н Нуритдинова!7 Первый Всесоюзный иммунологический съезд: Тез докл. М., 1989. - С. 237-238.

185. Огреба В.И. Фагоцитарная активность лейкоцитов в условиях гипериммуниого организма различными антигенами/ В.И. Огреба/1 Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1971. - № 7. - С. 146-147.

186. Одинаева IIД. Показатели состояния здоровья детей раннего возраста из семей мигрантов/ НД. Одинаева, Н.В. Нечаева, Т.А. ДомареваИ Вопросы современной педиатрии. 2006. - том 5. - № 1. - С. 431.

187. Основные показатели иммунограммы детей и взрослых Пермской области/ Под ред. Б.А. Бахметьева, С.В. Ширшева, //.//. Кеворкова. Пермь. -2002. - 43 с.

188. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: Приказ МЗ РФ №109. М., 2003.

189. Островский АД. Факторы неспецифической иммунологической реактивности у здоровых детей различного возраста/ АД. Островский, АД. Магомедов, JI.II. КлименовИ Педиатрия. 1976. - № 11. - С. 5-7.

190. Оттавина M.JI. Состояние фактического питания в различных детских и подростковых коллективах и его влияние на формирование поствакцинального противодифтерийного иммунитета/ M.JI Оттавина-. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2003. - 20 с.

191. Пайзиев Р.Д. Взаимосвязь между развитием кожного рубчика на месте прививки БЦЖ и поствакцинальной аллергии/ РД. Пайзиев// Проблемы туберкулеза. 1975. - № 7. - С. 12-14.

192. Пальцев MA. Значение биомедицинских фундаментальных исследований, для фтизиатрии/ М.А. Пальцев// Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. № 2. - С. 3-7.

193. Пахомов С.П. Состояние здоровья новорожденных в районах Курской области с высокой пестицидной нагрузкой/ С.П. Пахомов!7 Педиатрия. 2006. -№ 1.- С. 103-104.

194. Переладова O.JI. Гипотрофия у детей/ O.JI. Переладова, Л.Ф. Тимошкина, Л.М. Цвинтарная, Ю.П. Мясоед. Киев: Здоровья, 1976. - 142 с.

195. Перминова О.А. Индивидуальная иммунизация детей с анемией как основа повышения уровня популяционного противокоревого и противодифтерийного иммунитета/ Перминова О.А.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2002 .- 22 с.

196. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика/ Р.В. Петров М.: Медицина, 1976. - 333 с.

197. Петров Р.В. Диагностика иммунопатологических состояний на основе оценки баланса в функционировании компонентов иммунной системы/ Р.В. Петров, К.А. Лебедев!I Иммунология. 1984. № 6. - С. 38-43.

198. Петров Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа/ Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.М. Манько и ф./.Под.ред Р.В. Петрова .- Л.: Медицина, 1981. -311 с.

199. Петров Р.В. Методы оценки Т- и В-системы иммунитета/ Р.В. Петров// Метод, рекомендации. М., 1980. - 15 с.

200. Пикуза С.И. Особенности активации кислородозависимого метаболизма нейтрофилов при воздействии лимфокинов у новорожденных детей, больных ОРЗ и пневмонией/ С.И. Пикуза, А.Н. Маянский// Педиатрия. 1986. - № 7. - С. 27-29.

201. Пириев Г.Г. Изучение возможности вакцинации против кори детей с некоторыми противопоказаниями и продолжительность сохранения поствакцинального иммунитета/ Г.Г. Пириев, В.А.ЛященкоП Педиатрия, 1990.-№ 12.-С.27-30.

202. Плецитый К.Д. Иммунологические нарушения при белково-калорийной недостаточности у детей/ К.Д Плецитый!I Педиатрия. 1980. - № 9. - С. 60-62.

203. Подлевский А.Ф. О состоянии фагоцитарной активности лейкоцитов при скарлатине/ А.Ф. Подлевский!! Педиатрия. 1960. - № 1. - С. 47-48.

204. Подопригора Г.И. Современные методы изучения фагоцитарной активности лейкоцитов/ Г.И. Подопригора, В.Н. Андреев // Журнал микробиологии. 1976.-№ 1.-С. 19-25.

205. Попова М.А. Некоторые аспекты физического развития детей первых шести месяцев жизни г. Ставрополя/ М.А. Попова, А.С. Калмыкова, О.С.Феодосиади, И.М. Катрич//Вопросы современной педиатрии. 2006. - том 5.-№1 .-С. 439.

206. Поспелов Л.Е. Иммунологическое и иммуногенетическое обследование ревакцинированных детей и подростков/ Л.Е. Поспелов, С Д. Апнадурдыев, Л Д. Серова и др.И Проблемы туберкулеза. 1986. - № 2. - С. 17-21.

207. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении/ М.П. Потапнев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 34-40.

208. Потапенко Е.И. Новый способ постановки реакции В-розеткообразования/ Е.И. Потапенко, М.Н. Кочорова// Проблемы туберкулеза. 1990.-№4.- С. 52-55.

209. Потапенко Е.И. Иммунологическая реактивность при туберкулезной патологии у детей/ Е.И. Потапенко!7 Проблемы туберкулеза. 1995. - № 5. — С. 44-46.

210. Правило И.П. К вопросу о состоянии опсоно-фагоцитарной реакции у людей привитых против бруцеллеза живой ослабленной вакциной/ Правило И.П. //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1958. - № 2. - С. 107-108.

211. Пригшак А.А. Вакцинация БЦЖ и ее значение в современных условиях (Обзор зарубежной литературы за 1980-1990гг.)/ А.А. Пригшак, В.А. Аксенова, Т.С. Радина, А.Г. Дубина//Проблемы туберкулеза. 1992. - № 10. - С. 56-59.

212. Просолова Л.А. Экспериментальное обоснование диагностических возможностей определения антигенсвязывающих лимфоцитов/ Л.А. ПросоловаП Вопросы клинической иммунологии и иммунологической диагностики. Алма-Ата, 1988. - С. 37-40.

213. Пузик В.И. Проблемы иммуноморфологии туберкулеза/ В.И.Пузик. М., 1966.- 180 с.

214. Пучков К.Г. Вакцинация БЦЖ детей с различной перинатальной патологией/ К.Г. Пучков II Проблемы туберкулеза. 1991. - № 9. - С. 16-19.

215. Ростомашвши С.Г. Местные прививочные реакции и туберкулиновая аллергия у детей после внутрикожной вакцинации БЦЖ/ С.Г. Ростомашвши/I Проблемы туберкулеза. 1974. - № 4. - С. 7-10.

216. Рочев В.П. Изменение бактериофиксирующей активности крови как показатель иммунной реакции на введение коклюшных бактерий/ В.П Рочев// Тр. Перм.мед.ин-та. 1978. - Т. 144. - С. 9-17.

217. Рябов Н.В. Функциональное состояние лейкоцитов у здоровых детей раннего возраста/ Н.В. Рябое, Э.А. Руппе // Вопросы охраны материнства и детства. 1968. - № 5. - С. 45-48.

218. Сабаншиева Р. У. Фагоцитоз при сепсисе у детей раннего возраста/ Р. У. Сабаншиева, В.З. Чуднер, О.В. Шахова// Педиатрия. 1986. - № 5. - С. 76-77.

219. Савватеева В.Г. Использование реакции лейкоцитов на туберкулин и определения иммуноглобулинов в диагностике первичной туберкулезной инфекции у детей/ В.Г Савватеева // Проблемы туберкулеза. 1985. - № 11. -С. 19-23.

220. Салина Т.Ю. Иммунопатогенетические механизмы в течении туберкулезной инфекции/ Т.Ю. Салина// Проблемы туберкулеза. 2001. - № 8. -С. 32-34.

221. Сапов В.Ф. Электронномикроскопическое и гистохимическое исследование капилляров легкого в процессе образования иммунитета при вакцинации БЦЖ/ В.Ф. Canoe II Проблемы туберкулеза. 1965. - № 7. - С. 76-79.

222. Санакоева Л.П. Специфическая фагоцитарная реакция лейкоцитов крови при вакцинации БЦЖ и туберкулезной инфекции у детей (клинико-лабораторное исследование)/Л.П. Санакоева: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь. - 1988.- 16 с.

223. Санакоева Л.П. Фагоцитарный тест в диагностике туберкулезной инфекции и в оценке противотуберкулезной вакцинации у детей/ Л.П. Санакоева// Информационное письмо. Пермь. - 1995. - 17 с.

224. Сапов И.А. Неспецифические механизмы адаптации человека/ И.А Сапов, В.С.Новиков. JI. - 1984. .106 с.

225. Саркисов Д.С. Некоторые закономерности взаимодействия лейкоцитов крови и микробов в инфекционном процессе/ Д.С. Саркисов, А.А. Папъцин, И.И. Копъкер и др. //Архив патологии. 1983. - Т. 45. - вып. 11. - С. 51-58.

226. Сафонов А.Б. Лечебно-профилактические аспекты метаболической терапии хронических неинфекционных заболеваний /А.Б. Сафонов, В.Н. Сергеев II Педиатрия. 2002. - № 3. - С. 92-98.

227. Сахаров В.В. Патогенетическое значение изменений липидного спектра мембран лимфоцитов и сыворотки крови при гипотрофии у детей грудного возраста/В.В. Сахаров: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М, 1997. - 17 с.

228. Серебрийский И.Я. Фагоцитарный индекс как метод ранней диагностики брюшного тифа/ И.Я. Серебрийский, Т.В. ЛовердоП Вопросы педиатрии.- 1946. - № 3. - С. 47-50.

229. Серебрийский И.Я. Фагоцитарный индекс в клинике и профилактике дизентерии/ И.Я. Серебрийский, М.А. Антонова //Журнал микробиологии.1950.-№ Ю.-С. 43-45.

230. Серебрицский И.Я. Фагоцитарный индекс как метод ранней диагностики сыпного тифа/ И.Я. Серебрицский, Б.Г. Апостолов// Журнал микробиологии.1951. -№ Ю. С. 79.

231. Серебрийский И.Я. Определенбие фагоцитарного индекса как метод ранней диагностики коклюша/ И.Я. Серебрийский, А.Г Шовкун// Педиатрия. -1949.-№4.- С. 41 -45.

232. Сиренко И.А. Инфицированность туберкулезом детей и характер туберкулиновой чувствительности у инфицированных/ И.А. Сиренко, Н.М. Подопригора, Ю.И. Марченко, С.А. Шматъко// Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 3. - С. 13-14.

233. Смирнов B.C. Иммунодефицитные состояния/ Под ред. B.C. Смиронова, ИС. Фрейдлгш. СПб. - 2000. - 271 с.

234. Смаян И.С. Гипотрофия/ И.С. Смаян, В.Ф. Лобода, О.Е. Федорцив. -К.:Здоровья, 1989. 160 с.

235. Снастина Т.И. Влияние Т- и В-лимфоцитов на фагоцитарную активность полиморфноядерных нейтрофилов периферической крови человека/ Т. И. Снастина, С.М. БелоцкийИ Бюл. экспериментальной биологии и медицины. -1982.-№ 11.-С. 80-82.

236. Соколов Е.И. Клиническая иммунология./Под ред Е.И Соколова.-М., 1998.- 364 с.

237. Соколов В.А. Ситуация и неотложные задачи по оптимизации противотуберкулезной помощи населению на территориях Уральского и Волго-вятского регионов./ В.А. Соколов, Д.Н. Голубев, Ю.П. ЧугаевИ Проблемы туберкулеза.-1997. № 1.-С. 15-17.

238. Соколов В.А. Эпидемическая ситуация и неотложные задачи по борьбе с туберкулезом в Уральском федеральном округе/ В.А СоколовII Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 8. - С. 61.

239. Сохин А.А. Иммунологическая реактивность и вакцинация детей раннего возраста/ А.А.Сохин. Киев: Здоровья, 1981. 207 с.

240. Сохин А.А. Иммунизация детей с отягощенным анамнезом и аллергически измененной реактивностью в консультативном кабинете/ А.А. Сохин, Ф.С. Радомская, А.И. Коваленко и др.11 Иммунология и аллергология. Киев, 1981. -вып. 15. - С. 40-42.

241. Стаханов В.А. Оценка иммунологической реактивности и ее влияние на чувствительность к туберкулину/ В.А. Стаханов, М.В. Федотова, Е.В. Белова// Материалы Международного конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к терапии». Москва, 2005. - С. 261.

242. Степанова Е.Н. Чувствительность к туберкулину и аллергический фон у детей и подростков/ Е.Н.Степанова, JI.M. СкуинъИ Материалы 2-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2003. - С. 23.

243. Степанова Э.А. Способ диагностики туберкулеза: А.С. 1527593 СССР/ Э.А. Степанова, М.Н. Кочорова, Е.И. Потапенко, Р.Н. ШендероваП Открытия. 1989. - № 46.

244. Стефани Д.В. Клиническая иммунология детского возраста/ Д.В. Стефани., Ю.ЕВелътищев. Л.: Медицина, 1977. - 277 с.

245. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1996.-384 с.

246. Строганова JI.A. Хронические расстройства питания у детей раннего возраста. Лекция для врачей/ Л.А. Строганова, Н.И. Александрова. Санкт-Петербург. - 1998. - 62 с.

247. Сыропятов Б.Я. Ранняя фагоцитарная реакция и феномен быстро возникающей резистентности при экспериментальной стафилококковойинфекци/ Б.Я Сыропятов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1969. - 15 с.

248. Сыропятов Б.Я. О зависимости ранней фагоцитарной реакции лейкоцитов от дозы введенных микробов и функциональных особенностей нервной системы животных/ Б.Я. Сыропятов, Р.Б. Цынколовский// Тр. Перм.мед.ин-та. 1970. - Т. 99. - С. 209-211.

249. Таточенко В.К. Иммунопрофилактика-2005/ В. К. Таточенко, Н.А. Озерцковский, A.M. Федоров, и др.П Справочник. М.: «Серебряные нити», 2005. - С. 72-82.

250. Ткаченко С.К. Влияние перинатальной патологии на формирование иммунологических реакций у детей раннего возраста/ С.К. Ткаченко //Педиатрия. 1986. - № 4. - С. 6-9.

251. Тогунова А.И. Экспериментальное обоснование методов вакцинации против туберкулеза/ А.И. ТогуноваП Журнал микробиологии. 1955. - № 11.-С. 3-8.

252. Туберкулез. Руководство для врачей. /Под ред. А.Г. Хоменко. М.: Медицина, 1996. - 496 с.

253. Учитель И.Я. Макрофаги в иммунитете/ И.Я. Учитель. М.: Медицина, 1978.- 199 с.

254. Фагоцитарная активность нейтрофилов в оценке состояния и прогнозирования динамики естественной резистентности организма: Метод, рекомендации. Рязань, 1987. - 24 с.

255. Фазлеева JI.K. Гуморальные антитела и становление противотуберкулезного иммунитета у детей при токсикозе беременности матери/ JI.K. Фазлеева // Проблемы туберкулеза. 1973. - № 6. - С. 41-42.

256. Фатеева Л.К. Поздний токсикоз беременных и трансплацентарная передача противотуберкулезных антител/ Л. К. Фазлеева //Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммуннобиологии. 1975. - № 6. - С. 59-61.

257. Федотова М.В. Клиническое значение выявления микобактериемии у детей раннего и дошкольного возраста, больных и инфицированных туберкулезом/ М.В. Федотова: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. -20 с.

258. Федяева Г.А. Физическое и нервно-психическое развитие детей первого года жизни, находящихся в домах ребенка/ Г.А. Федяева, Т.Н. Гусева, Т.А. БимбасоваЛ Педиатрия. 2001. - № 5. - С. 110-111.

259. Флетчер И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза/ И.Н. Флетчер, Н.В. ХебуртовичП Проблемы туберкулеза, 2002 .-№ 4. - С. 3-6.

260. Фрадкин В.А. Диагностика аллергии реакциями нейтрофилов крови/ В.А Фрадкин. М.: Медицина, 1985. - 174 с.

261. Фрадкин В.А. Оценка аллергии к туберкулину у инфицированных и ревакцинированных детей реакцией нейтрофилов крови ин витро/ В.А. Фрадкин, Л.А. Митинская, Н.Н. ИльяшН Педиатрия. 1966 .- № 10. - С. 39-42. "

262. Фрадкин В.А. Изучение проявления пассивной аллергии к туберкулину у новорожденных детей/ В.А. Фрадкин, Л.И. Ходонович// Проблемы туберкулеза.- 1971. -№ 1. С. 41-44.

263. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы/ И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян.- СПб.: Наука, 2001. 390 с. (Т.З)

264. Харьянова М.Е. Влияние полиоксидония и миелопида на формирование поствакцинального иммунитета у часто и длительно болеющих детей/ М.Е. Харьянова: Дис. . канд. мед. наук. М., 2000. - 102 с.

265. Хачапуридзе Д.Р. Фагоцитарная активность лейкоцитов как системный показатель противомикробной защиты у детей раннего возраста с бронхолегочной патологией/ Д.Р: Хачапуридзе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Пермь, 1990. 17 с.

266. Хачапуридзе Д. Р. Современные особенности течения туберкулезной инфекции у детей, впервые инфицированных микобактериями туберкулеза, совершенствование ранней диагностики/Д.Р: Хачапуридзе: Автореф. дис. . д-рамед. наук. Пермь, 2001. - 41 с.

267. Хмелевская Г.А. Иммунологическая реактивность больных туберкулезом по результатам определения фагоцитарной активности лейкоцитов/ Г.А. Хмелевская, В.В. Навроцкий// Лаб. дело. 1969. - № 9.- С. 553-555.

268. Хомеико А.Г. Актуальные вопросы туберкулеза/ А.Г. ХоменкоН Клиническая медицина. 1996. - № 7.- С. 4-6.

269. Ценкова Б. Противотуберкулезная вакцинация детей с нервно-психическими заболеваниями/ Б. Ценкова, Н. Гайдов// Проблемы туберкулеза. -1971. № 9. - С. 10-13.

270. Чередеев А.П Рецепторы нейтрофилов периферической крови человека в онтогенезе/ А.Н. Чередеев, A3. Цховребова II Иммунология. 1983. - № 1. - С. 76-77.

271. Череишев В.А. О ранней фагоцитарной реакции при введении поверхностных полисахаридных фракций брюшно-тифозных микробов/ В.А. Череишев II Тр.Перм.мед.ин-та. 1974. - т. 128. - С. 38-39.

272. Чернушенко Е.Ф. Поиск путей повышения эффективности противотуберкулезной ревакцинации детей с иммунологической недостаточностью/ Е.Ф. Чернушенко, Л.П. Кадан, И.Ф. Круглова, Е.А. Подгайная// Проблемы туберкулеза. 1996. - № 1. - С. 29-32.

273. Чернушенко Е.Ф. Иммунологические исследования в клинике/ Е.Ф. Чернушенко, Л. С. Когосова Киев: Здоровья, 1978. - 159 с.

274. Чернушенко Е.Ф. Сравнительное исследование иммунологической реактивности у лиц с гиперергическими и нормергическими кожными реакциями на туберкулин/ Е.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосова, А.И ПатрашенкоН Проблемы туберкулеза. 1983. - № 9. - С. 18-23.

275. Чуканова В.П. Значение факторов наследственной предрасположенности при туберкулезе и других гранулематозных заболеваний легких/ В.П. Чуканова, Л.Е. Поспелов, А.Ф. Маленко//Проблемы туберкулеза. 2001 - № 7.- С. 33-36.

276. Чуралова З.И. О неприменимости реакции фагоцитоза для диагностики листериоза/ З.И. Чуранова, А.П. Егорова!IЖурнал микробиологии 1967. - № 12.-С. 32-36.

277. Чучадын А.Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе/ А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2004. - том. 12 .- № 2. - С. 88-90.

278. Шабалова Н.Н. Влияние неонатальной тимэктомии крыс на фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов перитонеального экссудата/ Н.Н. Шабалова II Бул. экспер. биол. 1971. - № 2. - С. 67-70.

279. Шалгина JI.B. Ранняя иммунодиагностика сальмонелеза у детей/ JI.B Шалгина., Г.И Лузина //Совершенствование методов исследования иммунитета и иммунодиагностики. Пермь, 1982.- С. 19-23.

280. Шарапова О.В. Всероссийская диспансеризация: основные тенденции б состоянии здоровья детей/ О.В. Шарапова, А.Д. Царегородцев, Б.А. КобринскийН Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - № 1.- С. 56 -60.

281. Шарапова О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости в России и новом тысячелетии/ О.В. Шарапова II Педиатрия. 2004. - № 4. - С. 4-6.

282. Школышкова М.Д. Способность нейтрофилов к фагоцитозу как один из показателей состояния неспецифической резистентности детей/ М.Д. Школышкова., И.СШварцер II Проблемы туберкулеза. 1974. - № 3. - С. 67-70.

283. Шляпникова Л.Н. Модификация методов определения специфических реакций организма на шигеллы и их применение в ранней диагностике шигеллезов/ Л.Н. Шляпникова: Автореф. Дис. . канд. биолог. наук. -Челябинск, 1989.- 17 с.

284. Шовкун А.Г. К вопросу о возможности использования вакцины БЦЖ для диагностики туберкулеза/ А.Г. Шовкун/7 Тр. отчетной науч. конф. за 1956г. -Ростов на Дону, 1957. С. 675-679.

285. Шовкун А.Г. Изучение фагоцитарной реакции как критерий дифференциальной диагностики менингококковой инфекции/ А.Г. Шовкун, Л.Ф. Бовтало // Тр. Кубанского мед. ин-та. 1978. - т.63. - С. 66-70.

286. Шубин В.М, Иммунитет и здоровье спортсменов/ В.М. Шубин, М.Я. -Левин. М., 1985.- 136 с.

287. Шурыгин А.А. Поствакцинальные осложнения при иммунизации детей БЦЖ-вакциной. / А.А. Шурыгин, Л.В. Бурухина, М.В. Мохнаткина, Г.А. Горовиц и др.// Современная вакцинопрофилактика: проблемы и перспективы развития. -Пермь, 2005.-С. 153-158.

288. Шуцкая Е.И. О природе гиперергических реакций на туберкулин/ Е.И. Шуцкая, P.M. Перельман, Т.И. Дербшова и др.// Проблемы туберкулеза.-1973. -№ 3. С. 39-42.

289. ГЦеплягина Л.А. Витаминотерапия у детей раннего возраста/ Л.А. ЩеплягинаИ Пособие для врачей. Москва, 2004. - 16 с.

290. Щепоткин И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами/ И.А. Щепоткин., Н.В. Чердынцева, Н.В. Васильев// Иммунология. 1994.-№ 1.-С. 4-6.

291. Щукина Т.А. Повышение эффективности активной иммунизации проткз дифтерии и кори у детей, перенесших осложненные формы острых инфекционных заболеваний/ Т.А. Щукина. Пермь, 2005. - 24 с.

292. Ценкова Б.И. Противотуберкулезная вакцинация детей с нервно-психическими заболеваниями/ Б.И. Ценкова, Н. Гайдов // Проблемы туберкулеза. 1971. - № 9 - С. 10-13.

293. Цинкернагел P.M. Противомикробный и поствакцинальный иммунитет: кредо 2004г/ P.M. Цинкернагел// Аллергология и иммунология. 2005. - Т. 6- № 1.-С. 9-13.

294. Цынколовский Р.Б. К механизму образования стимулинов раннего фагоцитоза/ Р.Б. Цынколовский, Г.В. Лисаченко, В.А. ЧерешневИ Тр. Перм. мед. ин-та. 1970. - Т. 99. - С. 206-208.

295. Юхьшенко Н.В. Ревакцинация школьников вакциной БЦЖ-М и применение безыгольного инъектора/ Н.В. Юхименко: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1992. - 21 с.

296. Яблокова Т.Б. Характеристика качества советской вакцины/ Т.Б. Яблокова, A.M. Розенбер, Н.Н. ПисаренкоИ Проблемы туберкулеза. 1973. - № 3.- С. 69-72.

297. Яблокова Т.Б. Прошлое, настоящее и будущее противотуберкулезной вакцинации/ Т.Б. Яблокова, А.А. Ефимова // Советская педиатрия. М.: Медицина, 1985. - вып. 3. - С. 230-259.

298. Яхьяев А.Д. Анализ результатов пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л при массовой туберкулинодиагностике среди детей и подростков / А.Д. Яхъяев, О.А. Исмайлов, М.А. Новрузов и dp.il Проблемы туберкулеза. 1984. - № 9. - С. 6-8.

299. Adamkin D. Activity of the alternative pathway of complement in the newborn infant/ D Adamkin., A. Stitzel, J. Urmson et al.H J. Pediat. 1978. - Vol. 93. - № 4. -P. 604-608.

300. Adeiga A.A. Evaluation of immune response in infants with different nutritional status: vaccinated against tuberculosis, measles and poliomyelitis/ A.A Adeiga, R.O. Akinosho, J. Onyewuche/I J. Trop. Pediatr. 1994. - V. 40 (6). - P. 345-50.

301. Aleman M. Micobacterium tuberculosis-induced activacion acceierates apoptosis in peripheral blood neutrophils from patients with active tuberculosis/ M. Aleman, A. Garsia, M. Saab et al.H Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 2002. - Vol. 27. -P. 583-592.

302. Ando M. Mistochemikal studies relating the activation of macrophages to the intracellular destraction of tubercle bacilli/ M Ando, F.M. Jr. Dannenberg, M. Sugimoto et д/У/J.Patol. 1977. - Vol. 86. - P. 623-633.

303. Banchereau J. Dendritic cell and the control of immunity/ J. Banchereau, Steinmanll Nature. Vol. 392. - P. 245-252.

304. Boxer L.A. Effects of surface-active agents on neutrophil receptors/ L.A. Boxer, S.B. Richardson, R.L. Baehner// Infect. Immun. 1978. - Vol. 21. - P. 28-33.

305. Camussi G. Vtidiaters of Immune-complexinducend aggregation of polimorphonuclear neutrophils/ G .Camussi, C. Tetta, F. Bussoline// Int. Arch. Allergi. 1981. - Vol. 64. - P. 25-41.

306. Colten H.R. Ontogeny of serum Complement Proteins/ H.R. Colten, G. Goldberger// Pediatrics. 1979. - Vol. 64. - № 5. - P. 775-780.

307. Coury C. Pathologie respiratore des medications immunosuppressives./ C. Coury, I.C. Saltiei//Rev. Tuberc. Pneum. 1972. - Vol. 36. - P. 743-761.

308. Cox R.A. Lymphocyte transformation as says as a diagnostic tool in tuberculosis of children/ R.A. Cox, D.I. Lundberg, D. R. Arnold// Amer. Rev. resp. Dis. 1981. - Vol. 123, N 6 - P. 627-630.

309. Czapnetzki B.M. Neutrophil-derived eosinophil chemotactic factor production induced by immune complexes/ B.M. Czapnetzki, W. Schulz// Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1981. - Vol. 64. - P. 51-59.

310. Daniel T.M. Observations on the antibody response of rabbits to mycobacterial antigens/ T.M. Daniel//}. Immunol. 1965. - Vol. 95. - P. 100-108.

311. Dennis C.E. Demonstration of specific C5a receptor on intact human polimorphonuclear leucocytes/ C.E. Dennis, H.E. Tony// Prod. Nat. Acad. Sci. USA - 1978. - Vol. 75. - № 8. - P. 3943-3947.

312. Engibavov A. Studies on the quality control of BCG vaccine: laboratory examinations and postvaccinations control in field/ A. Engibavov// International Sumposium on BCG Vaccints and Tuberculins. Budapest. - 1983. - Vol. 6. - P. 5-6.

313. Flynn J. L., Chan J. Immunology of tuberculosis/ J. L. Flynn, J. Chan// Annu. Rev. Immunol.-2001. Vol. 19. - P. 93-129/

314. Geiger B. Effect of X-iradiation on various functions of murine macrophages/ B. Geiger, R. Gall ly//- Clin. Exp. Immunol. 1974. - Vol. 16. - P. 643-655.

315. Gros Ph. Genetic control of natural resistance to Micobacterium bovis (BCG.)/' Ph. Gros, E. Skamene, A. Forget//J. Immunol. 1981. - Vol.1237. - № 6 - P. 24172421.

316. Howard J. Cytokine production by CD4 and CD8 T cellsw during the growth of Micobacterium tuberculosis in mice/ J. Howard, S. ZwillingH Clinical fnd Experimental Immunology. 1998. - Vol. 113. - № 3. - P. 443-449.

317. Kaufmann S.H. Neure Aspecte zur Immunologic der Tuberkulose/ S.H. Kaufmannll Atemwegs-Lungenkr. 1990. - № 3. - S. 99-102.

318. Klostergaard J. Activation of neutrophilic granulocytes by products of human lymphocytes/ J. Klostergaard, B. Lisafeld, B. Dunlap et al.// Int. Aroh. Allergy Appl. Immunol, 1978. - Vol. 57. - № 6. - P. 542-548.

319. Kostiala A.A. Delayed hypersensitivity in the guinea pig immunized with killed tubercle bacill in adjuvant/ A.A. Kostiala// Acta Path. Microbiol. Scand.-1971. Vol. 79. - P. 275-280.

320. Kownatski E. Immunologische Grundlagen der Tg-6-vermittelten Soforttypreaktionen/ E. Kownatski!I Therapiewoche. 1979. - Bd. 29. - №14. - S. 2277-2278.

321. LacutJ.Y. Faut-il vacciner les cancereux? / J .Y. LacutH Cjnc. Medical. 1980. -№ 102-P. 3225.

322. Larson C. Plaqu-forming cells in the spleens of rabbits immunized with viable BCG bacilli or oil cell wall vaccine from Mycobacterium bovis./ C. Larson, M.B. Baker, D. Smith Am.Rev. Resp. Dis. - 1968. - Vol. - 97. - P. 715-718.

323. Lazarevic V. CD8 T cells in tuberculosis/ V.Lazarevic, J Flynn// Am. J. Respir Crit Care Med. 2002. - Vol. 166. - P. 1116-1121.

324. Lucchesi M. Immunita e allergia nella tubercolosi/ M. Lucchesill Lotta Tuberc. 1985. -Vol. 55, № 2. - P. 272-274.

325. Lurie M.B. Resistance to tuberculosis. Experimental studies in native and acguired defensive mechanismus/ M.B. Lurie Cambridge. - Univ. Press. - 1964. -391 p.

326. Mandzel Z.T. Immune complemente of newborn lymphocytes/ Z.T. MandzelH Pediatrics. 1980. - Vol. 65. - № 3. - P. 313-334.

327. MC Murray D.N. Dietary protein deficiencu and Micobacterium bovis BCG affect interjeukin2 activitu in experimental pulmonary tuberculosis/ MC Murray D.N., C.L. Mintzer, R.A. Bartow, R.L. Parr//Infect. Immun. 1989. - Vol.57. - № 9. -P. 2606-2611.

328. Miller M.E. Phagocyte Function in the Neonate Selected Aspects/ M.E. Miller II Pediatrics. 1979. - Vol. 64. - № 5. - P. 709-712.

329. Odujinrin O.M. Assessment of post-vaccination tuberculin sensitivity in Lagos-Nigeria/ O.M. Odujinrin, DA. Ogunmekanll Eur-J-Epidemiol. 1992. - Jan; 8 (1). - P. 128-131.

330. Okuyama H. Plaque- Forming Cells in Rabbits Immunized with BCG Bacilli./ H Okuyama, K. Morikawa// Plaque Infect. A. Immun. - 1972. - Vol. 94. - P. 815820.

331. Pabst H.F. Effect of breast-feeding on immune response to BCG vaccination/ H.F Pabst, M. Grace, J. Godel et all! Lancet. 1989. - Vol. 1. - № 8633. - P. 295297.

332. Patterson U. Youmans J. Demonstration in tissue culture of lymphocyte mediated immunity to tuberculosis/ U. Patterson, J. Youmans// Infect. A. Immun.-I970.-Vol. l.-P. 600-603

333. Phillips S.M. Characteristics of the in vitro response of guinea pig blood lymphocytes to PNA and antigen./ S.M. Phillips, B. Zweiman// J. Immunol. 1970. -Vol. - 105.-P. 204-214.

334. Quinn Т. C. Interaction of the human immunodeficiency virus and tuberculosis and the implications of the BCG vaccination./ T.C. Quinn II Rev. Infect. Dis. 11 Suppl. 2. - 989. - S. 379-384.

335. Rota S. Humoral immune response against antigen 60in BCG-vaccinated infants./ S. Rota, U. Beyazova, T. Karsligil, C. Cevheroglu// Eur. J. Epidemiol. 1994 -Vol. 10(6)-P. 713-8.

336. Sepulveda R.L. Effect of human newborn BCG immunization on monocyte viability and functionat 3 months of age/ R.L. Sepulveda, S. Arredondo, E. Rodriguez, B. Gonzalez!I Int-J-Tuberc-Lung-Dis. 1997. -Apr. - 1(2). - P. 122-127.

337. Simon H.B. Cellular immunity in vitro. I. Immunologically mediated enhancement of macrophage bactericidal capacity/ H.B Simon, J.N. Sheagren// J. Exp. Med. 1971.-Vol. 131.-P. 1377-1389.

338. Smith D.W. Protective effect of BCG in experimental tuberculosis/ D.W. Smith!I Advances in tuberculosis research. Basel Karger. 1985. - №4. - P. 1-97.

339. Sullivan S.L. Chemotactic peptide receptor modulation in polimorphonuclear leucocytes/S.L Sullivan., S.H. ZigmondH J. Cell Biol. 1980. - Vol.-85.-№3.-P. 703-711.

340. Solberg C.O. Influence of cerum on the bactericidal activiti of neutrophil granulocytes/ C.O. Solberg, K.B. Helium// Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1973. -Vol. 81.-P. 621-626.

341. Stallinger H. BCG-vaccnation and its complications. How great are the benefits of vaccination today?/ H. Stallinger, H Kollerritscy/I Klin. Pediatr. 1990. -Vol. 202.-№ 5.-P. 308-314.

342. Stenger S. An antimicrobial activitu of cytolytic T ctlls mediated by granulysin/ S. Stenger, D. A. Hanson, R. Teitelbawn et all7 Science. 1998.-Vol.282.-P. 121-125.

343. Stenger S. Differential effects of cytolytic T cell subsets on intracellular infection/ S. Stenger, R. Mazzaccaro, K. Uyemura et al.lI Science. 1997. - Vol. 276. -P. 1684-1687.

344. Stihm E.R. Serum Levels of Immune Globulins in Health and Diseastsa survey/ E.R Stihm, H.H. Fundenbergll Pediatrics. 1986. - Vol.37. - P. 715-717.

345. Szelezynski K. Wplyw zakazenia gruzliczego na funkcje facjcytarne granulocytow/ K. Szelezynski, A. Szczesniak// Diagn. lab. 1985. - Wol. 21. - N 2. -S. 104-107.

346. Tailleax L. How is the phagocyte lectin keyboard played? Master class lesson by Mycobacterium tuberculosis/ L.Tailleiix, N. Maeda, J. Nigoa et al.// Trends in Microbiology.- 2003.- Vol. 11.- №6.- P. 259-263.

347. Tesch H. Phospholipase A2 fnd arachidonic acidi a common link in the generation of the eosinophil chemotactic factor (ECF) from human PMN by various stimul/ H. Tesch, W. Konigi/I Scand. J. Immunol. 1980. - Vol. 11. - № 4. - P. 409418.

348. Tokunaga T. The immnologu of tuberculosis/ Tokunaga T.H Kehkaki 1989. -Vol. 64. -№2. - P. 121-133.

349. Tontan G. Respuesta immunologieadel recien nacido/ G. Tontan, M.C. Garsia Rodriguez, F. Lorente et a/.//Aw. Esp. pediat. 1980. - Vol. 13. - №4. - P. 267-276.

350. Valone F.H. Modulation of human neutrophil and eosinophil polimorphonuclear leucocyte chemotaxis an analytical review./ F.H. Valonell Clin. Immunol. And Immunopathol. 1980. - Vol. 15. - № 1. - P. 52-65.

351. Vijayalakshmi V. Comparison of the immune responses in children vaccinated with three strains of BCG vaccine/ V. Vijayalakshmi, K.J. Murthy, S. Kumar, A.L. Kiran//Indian-Pediatr. 1995. - Sep; 32 (9). - P. 979-982

352. Vortel V. Pathology of BCG vaccine/ V. Vortel// Amer. Rew. Resp. Dis. 1962. - Vol. 86. - P. 336-349.

353. Ward P.A. Leukotaxis and Leukotactis Disorders/ P.A. Ward!I Amer. J. of Patol. 1974. - Vol. 77. - № 3. - P. 520-538.

354. Watanuki M. 19S- and 7S-antibody activities of Middlebrook-Dubos indirect hemagglutination and hemolysis reaction in guinea pigs sensitized with heat killed tubercle bacill/ M. Watanuki//- Japan. J. Allergy. 1967. - Vol. 16. -P. 298-298.

355. Wilkinson P.C. Recognition and response in mononuclear and granular phagocytes A.review./ P.C. WilkinsonII Clin. exp. Immunol. 1976. - Vol. 25. - № i. -P. 355-366.

356. Wilton M.A. The role of Fc and C3b receptors in phagocytosis by inflammatory polimorphonuclear leucocytes in man./ M.A. Wilton, H.H. Renggli, T. Lehner// Immunology. 1977. - Vol. 32. - P. 955-961.

357. Yoneda N. Иммунитет при туберкулезе с фундаментальной и клинической точки зрения. Взаимосвязь между плохим питанием и клеточно-опосредованным иммунитетом при туберкулезе легких/ N. Yoneda.ll Rekhaku. -1989. Vol. 64. - № 10. - P. 633-640.

358. Yamamoto К. Correlation of macrophage migration ingibition with tuberculin skin reaction and antituberculous immunity in experimental tuberculosis/ K. Yamamoto// Japan J. Allergol. 1972. - Vol. 21. - P. 209-210.