Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологическая оценка различных схем антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии

ДИССЕРТАЦИЯ
Клинико-иммунологическая оценка различных схем антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии - диссертация, тема по медицине
Левина, Елена Геннадьевна Уфа 2006 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Оглавление диссертации Левина, Елена Геннадьевна :: 2006 :: Уфа

Список сокращен нй к условных обозначений

Введение

Обзор .1 нтсра туры | О

Глава 1. Внсбольннчная пневмония. Особенноети этиопатогенеза, им- 10 му пологи и и принципы антнбнотнкотсрап НИ на современном Классификация, патогенез и основные клинические симптомы внебольннчной пневмонии ]2 Возбудители внебольннчной пневмонии, принципы антнбнотикотсрапии пневмонии а современных условиях и Иммунология внебольничиых пневмоний. Влияние антнбиотиков на иммунитет

Собственные исследования

Глава 2♦ Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика больных

2.2 Методы исследований

2.2.1 Клиннко-ннструментальные методы исследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.3 Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. Результаты проведенных исследований

3.[ Бактериологическое исследование мокроты, изучение чу ветви- 32 тельиостн возбудителей пневмонии к антибиотикам.

3.2 Клинико-иммунологнческие особенности болышх внеболь- 39 ннчной пневмонией

3.2.1 Клиническая характеристика больных в зависимости от разде- 39 ления на классы тяжести

3.2.2 Особенности иммунного статуса больных с внебольннчной 43 пневмонией

3.3 Эффективность лечения больных внебольннчной пневмонией,

3.3.1 Сравнительный анализ клиннко-иммунологнческнх результатов лечения больных пневмонией в зависимости от степени тяжести пациента

3.3.2 Особенности клинической эффективности различных схем ан- 5! т н биоти котерапин

3.3.3 Сравнительный анализ результатов антибактериальной тера- 65 пни по данным инструментально - лабораторных методой исследования

3.4 Иммунологический мониторинг больных пневмонией в за ни- 79 снмостн от вида а>ггибактериальной терапии

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Левина, Елена Геннадьевна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Внебольничная пневмония является одни?.! нз наиболее распространенных ннфскционно-воспалнтельных заболеваний. Точные показатели заболеваемости определить сложно, так как не во всех с 1 ранах пневмония входит в число обязательных для регистрации заболеваний. Тем не .менее, заболеваемость пневмониями варьирует от 4,7 до 12 случаев на 1000 населения, а в нашей стране ежегодно отмечается до 1,5 млн случаев пневмонии [60,101]. Ошибки при диагностике пневмонии в России составляют около 30% [103]. В старшей возрастной группе заболеваемость внебольничной пневмонией у взрослых составляет от 25 до 51,4%; у лиц молодого и среднего возраста - от I до 11,6% [3, 17,135].

Несмотря на наличие большого количества антибиотиков разных классов, результаты лечения пневмонии не улучшаются, более того, за последние голы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии. 3 России уровень летальности при внебольннчной пневмонии находится а интервале 15,5 - 52,2 на 100000 населения [65, 94] . В США пневмонии занимают шестое место среди причин смерти, что свидетельствует о достаточно высоком уровне летальных исходов] 137, 153].

Одна из причин легальности от пневмонии - низкая эффективность антибактериальной терапии, связанная с ростом резистентности возбудителей пневмонии к антибиотикам. Частота резнстентостн 51гери>сосси$ рпеитол1ас к пенициллину может достигать 60% [40, 122]. В связи с этим предпринимаются многочисленные попытки преодоления резистентности возбудителей пневмонии, разрабатываются новые схемы антнбнотикотерапин, появляются новые классы антибиотиков.

Недостаточно изученной остается проблема влияния антибактериальных препаратов на иммунитет. Большинство антибактериальных препаратов оказывают негативное влияние на иммунный статус человека [6]. Однако на сегодняшний лень известно, что некоторые антибиотики могут не оказывать нммунодепресснвное действие и даже етнмулнроаать иммунитет [23,79,] 30)- Оценка иммунного статуса перспективна для контроля адекватности проводимой терапии. Среди медиаторов иммунного ответа особое место занимают интокнны. которые обеспечивают межклеточную кооперацию, позитивную и негативную им му и о ре гул я пню [35,163|- На уронне иммунной системы цнтокины осуществляют взаимосвязь между неспецнфнческнм и специфическим иммунитетом, на уронне организма - взаимосвязь между иммунной, нервной, эндокринной и кроветворной системами [109]. Знание динамики интокннового профиля необходимо для понимания патогене» любого воспалительного заболевания н, следовательно, для мониторинг течения воспалительного процесса и контроля эффективности его лечения [72]. Все вышеизложенное требует проведения дальнейших научных разработок, направленных на оптимизацию антибактериальной терапии внебольннчной пневмонии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация антибактериальной терапии внебольннчной пневмонии на основе комплексного изучения эффективности дифференцированных вариантов лечения и опенки иммунного статуса больных,

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить пейзаж основных возбудителей внебольннчной пневмонии н их чувствительность к антибиотикам.

2. Определить особенности иммунного статуса больных внебольннчной пневмонией с учетом степени тяжести больного,

3. Сравнить клиническую эффективность терапии внебольннчной пневмонии респираторным фторхннолоном левофлоксацином с лечением комбинацией цефтрнаксона и эритромицина, а также ■ с ампициллином.

4. Оценить динамику изменений иммунного статуса больных пневмонией на фоне лечения в зависимости от применяемого антибиотика и степени тяжести заболевания и обосновать значение ряда иммунологических показателей для контроля адекватности проводимой антнбиотнкотеранин у больных внебольнич-иой пневмонией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Продемонстрированы региональные особенности клинического течения внебольничной пневмонии, в том числе чувствительности основных возбудите* лей пневмонии к антибиотикам. Разработаны приоритетные группы больных для назначения левофлоксацнна.

Представлена характеристика «иммунологического портрета» больного внебольничной пневмонией в зависимости от степени тяжести заболевания и вида антибактериальной терапнн. Установлены взаимосвязи уровня и динамики ряда нитокннов (провосналнтсльных - ИЛ-la» ИФИ-у, ФНО-о и противовоспалительного - ИЛ-4) с клиническим течением внебольничной пневмонии и видом антибактериальной терапии. практическая значимость

Разработаны критерии дифференцированного назначения эмпирической ашибактериальной терапии внебольничной пневмонии в условиях стационара, показаны оптимальные дозы и сроки лечения для определенных антибактериальных препаратов в зависимости от степени тяжести больного, что позволит оптимизировать лечение пневмонии и снизить летальность от данного заболевания. Выделены параметры иммунного статуса, определение которых наиболее значимо при внебольничной пневмонии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1, Наиболее часто в мокроте больных внебольничной пневмонией выделяются Streptococcus pneumoniae н Haemophilus influenzae, наиболее высокая антимикробная активность in vitro а отношении возбудителей внебольничной пневмонии показана для цефтриаксона и левофлоксацина.

2, Монотералкя левофлоксацином не уступает по эффективности комбинированной терапнн цефтрнаксоном и эритромицином, при лечении тяжелых больных и больных старших возрастных групп наблюдается преимущество левофлоксацнна,

3, При использовании различных схем антибиотикотерэпнн с учетом степени тяжести заболевания происходит нормализация основных иммунологи ческих параметров, наиболее выраженная при лечении левофлоксацином

4. На фоне тсрагшн внебольннчной пневмонии в сыворотке крови больных наблюдается снижение повышенных изначально провоспалительных цнтокннов (ИЛ-1, ИФН-у, ФНО-а) и повышение противовоспалительного (ИЛ-4), ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования внедрены в работу терапевтических отделения ГКБ №№8, б, 13, РКБ г. Уфы. Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе кафедр высшего сестринского образования, пропедевтики внутренних болезнен и кафедры микробиологии Башкирского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертационной работы обсуждены на третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003); Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы инфекционной патологии человека, клинической и прикладной иммунологии» (Уфа, 2004); Республиканской конференции молодых ученых «Медицинская наука - 2004г» (Уфа, 2004); третьем Конгрессе Европейского региона Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (Москва, 2004); Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург,

2004); Всероссийской научной конференции с международным участием «Медицинские иммунобиологические препараты в XX! веке» (Уфа, 2005); Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа,

2005). Республиканской конференции «Научный прорыв - 2005г.» (Уфа, 2005); IV-й конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Уфа, 2005); 15-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); материалы диссертации заслушаны на расширенном заседай ни проблемной комиссии БГМУ «Внутренние болезни» 9 июня 2006 г. публикации

По материал ом диссертации опубликовано 11 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертации состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики исследуемой группы больных, главы собственных исследований» обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 163 отечественных н зарубежных источиикоа. Работа изложена на 124 листах машинописного набора, иллюстрирована 31 таблицей и 16 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая оценка различных схем антибиотикотерапии при внебольничной пневмонии"

выводы

Наибольшая частота выделения из мокроты больных пневмонией была характерна для Streptococcus pneumoniae (27,5% случая) и Haemophilus influenzae (12,1%). Наиболее высокая активность in vitro в отношении возбудителей вне-больничной пневмонии наблюдалась у цефтриаксона и левофлоксацнна. Чувствительность S. pneumoniae к цефтрнаксоиу составила 90%, к левофлоксацнну -100%; Н. Influenzae: к цефтрнаксоиу - 90,9%, к левофлоксацнну - 100%.

2. У больных внебольничной пневмонией отмечаются нарушения в иммунной системе различной степени выраженности (снижение содержания Т-днмфощггов, снижение кммуно-регуляторного индекса, дефицит IgA, активация фагоцитоза и повышение IgM, повышение уровня провоспалительных ци-токннов - интерлейкнна-1 н ннтеферона-у). Клиническим отличиям среднетя-желой и тяжелой пневмонии соответствуют различия в иммунном статусе, более выраженные лрн тяжелом течении пневмонии.

3. Монотерапия левофлоксаинном не уступает, а по многим параметрам и превосходит эффективность комбинированной терапии пефтриаксоном и эритромицином, что наиболее значимо в отношении тяжелых больных и больных старших возрастных групп. При лечении сред нетяжелых больных терапия ампициллином уступала по эффективности лечению левофлоксашшом н комбинацией цефтриаксона и эритромицина. Клиническая эффективность (результат «выздоровление) при лечении больных средней тяжести наблюдалась в 94,4% прн лечении левофлоксаинном, в 85,7% - комбинацией цефтриаксона и эритромицина и в 68% - ампициллином.

4. На фоне антибактериальной терапии наблюдалась нормализация основных показателей иммунитета больных пневмонией, наиболее выраженная у больных, в лечении который применялся левофлоксацин, Закономерной динамикой иммунного статуса больного внебольничной пневмонией является: увеличение содержания Т-лнмфоцнтов и, прежде всего - Т-хелперов, повышение уровня IgA и снижение IgM, снижение активированных изначально ФАГ и

ИСТ-теста, а также снижение уровня провоспалнтелышх цитокинов ИЛ-1. ИФНу и ФНОо, повышение уровня противовоспалительного цитокнна ИЛ-4.

IIР АКТИЧ ЕСКИ Е РЕКОМ Е НД А ЦИ И

1. Учитывая снижение чувствительности основных возбудителей пневмонии к антибиотикам пени цилл иного ряда, следует антибиотики этого ряда применять в основном для амбулаторного лечения легкой и среднетяжелой пневмонии.

2. При лечении тяжелых больных в качестве стартовой терапии показана терапия комбинацией цефалослорннов III поколения и макролндов, а также -«респираторным»» фторхиполоном левофлоксацниом. При тяжелом течении заболевания цефтриаксон рекомендуется применять в средней суточной дозе 2 г+ эритромицин - 1,2 г (парентерально}, Лсвофлоксаиин у тяжелых больных целесообразно применять в суточной дозе I г, при стабилизации состояния возможен переход на пероральный прием. Левофлоксацнн преимущественно показан при лечении тяжелых больных и больных старших возрастных групп.

3. В качестве метода контроля адекватности терапии внебольннчной пневмонии в комплексное обследование больных следует включать оценку иммунного статуса в динамике (прежде всего - содержание Т-лнмфоцитов, в том числе соотношение Т-хелперов и Т-Шггатокеических лимфоцитов, определение уровня иммуноглобулинов М н А. ФАГ н ИСТ-теста, уровня ннтерлейкина-1, интерферона-у и интсрлейкнна-4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На рубеже XX-XXI веков пневмония остается одной из ключевых проблем в клинике внутренних болезней. В России в зависимости от эпидемиологической обстановки* заболеваемость пневмонией колеблется от 10 до 15 случаев на 1000 населения, причем, истинная заболеваемость значительно превышает регистрируемую! 60). Диагностика и лечение пневмонии относится к числу самых проблемных вопросов российского хцравоохрансния 1103]. Несмотря на успехи фармакологии, наличие новых антибиотиков, в настоящее время имеется отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии во все мире. Пневмонии занимают шестое место среди причин смерти в США. что свидетельствует о достаточно высоком уровне летальных неходов [104]. В России уровень летальности при внебольничной пневмонии находится в интервале 15,S - 5212 на 100000 населения. Неэффективность лечения пневмонии и рост летальности связывают с повышением резистентности основных возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам. Обращает на себя внимание рост резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину, макролидам и многим другим антибиотикам, гемофнльной палочки и моракселлы - к аминопеинцилдинам, ко-тримоксазолу и цефалоспорннам f поколения (107, (60]. Уровни резистентности возбудителей пневмонии к антибиотикам в разных странах варьируют. Так, резистентность пневмококка к пенициллину составляет от 31-55% (Португалия, Франция, США, Испания) до 0-14% (Англия, Германия, Австрия, Россия) [117, 120, 122,123,137,147,156.160,161 ]. Россия относится к странам с низким уровнем резистентности пневмококка к пенициллину, однако, в нашей стране доводы ю высок уровень реэнстентости к макролидам и ко-тримоксазолу [36,37,8-8,90].

Основной задачей совершенствования лечения инфекционной патологии является рационализация выбора антибиотиков, так как это позволит минимизировать неблагоприятные эффекты антибактериальных препаратов, будет способствовать клиническому и бактериологическому излечению больного, а в глобальном масштабе приведет к ограничению распространения антибиотнко-резистентности [107]. Рационализация выбора антибиотиков особенно аппуально для терапии внебольничной пневмонии, так как задержка с назначением антибиотиков более чем на 8 часов увеличивает рост летальности от данного заболевания ft 48]. Ввиду объективных трудностей клинической микробиологии в 20-30% случаев этнология внебольничной пневмонии оказывается неустановленной. в случае положительных результатов микробиологических исследований они становятся известными врачу не ранее 48-72 часов со времени взят ия анализа [24, 73, 78], В этой связи антибактериальная терапия внебольничной пневмонии практически всегда является эмпирической, В последние годы сформулировано и такое понятие как интенсивная неотложная антибактериальная терапия (при лечении тяжелых пневмоний применение антибиотиков должно начинаться в кратчайшие сроки - 30*60 минут после установления диагноза), В 2003 году в нашей стране впервые были опубликованы Российские рекомендации по диагностике и лечению внебольничной пневмонии у взрослых [ I 2], Эти рекомендации внесли существенный вклад в совершенствование лечения пневмонии на практике, тем не менее, оптимизация антибактериальной пневмонии продолжает оставаться актуальной в связи с тем, что отмечается изменение чувствительности возбудителей пневмонии к антибиотикам, наличие региональных особенностей, недостаточная изученность в нашей стране новых схем антибиогикотерапи и.

В связи с выше изложенным было проведено сравнительное изучение эффективности и безопасности трех видов антибактериальной терапии: лечение комбинацией нсфалоспорина III поколения и макролида (группа I), монотера-пня респираторным фторхинолоном (группа II) и лечение с применением антибиотика пеиниилл и нового ряда амттнцкллнна (группа III), применяемых для эмпирической терапии внебольничной пневмонии.

В исследование был включен 91 больной внебольничной пневмонией, 64,8 % исследуемых больных составляли мужчины, 35,2% - женщины. Не включались в исследование больные с тяжелой почечной и сердечной недостаточностью, затрудняющие оценку полученных результатов, больные с га пер чувствительностью к антибактериальным препаратам изучаемых групп.

На сегодняшний день доказанным является тот факт, что этиология вне-больничной пневмонии непосредственно связана с нормальной микрофлорой "нестерильных" отделов верхних дыхательных путей (полости рта, носа, рото-и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизирующих верхние дыхательные пути, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в респираторные отделы легких вызывать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов [3,20, 73], Взятие мокроты для бактериологического анализа проводилось в t-й день, реже - на 2-й день нахождения больного в стационаре, использовались стандартные протоколы микробиологических исследований. Для выделения Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae использовались специальные условия (обогащенные питательные среды, инкубация с повышенным содержанием COj). Streptococcus pneumoniae были выделены в мокроте у 25 больных (27,5% нз общего числа больных). Вторыми по частоте выделения в мокроте возбудителями были Haemophilus influenzae - 11 больных {12,1%). Высокий процент выделения гемофнльнон палочки и оказался несколько выше среднестатистических данных [24, 26, 78}. Возможно, это было связано с наличием у многих включенных в наше исследование больных хроническим бронхитом в качестве сопутствующего заболевания (26,4% больных). Частота выделения Staphylococcus aureus (В больных. S,8%), Klebsiella pneumoniae (5 больных, 5,5%) и Escherichia coli (6 больных, 6,6%) также была довольно высокой (в исследование включены больные с хроническим алкоголизмом в анамнезе, пожилые больные), Moraxella catarrhalis была обнаружена в мокроте у 6 больных (6,6%). В мокроте 17,6% больных были выделены микроорганизмы, причинная связь которых с этиологией пневмонии не установлена (Streptococcus pyogenus, Proteus mirabitis, Streptococcus viridens, Candida albicans), В 15,4% случаев бактериологические исследования имели отрицательный результат, у данных больных кашель был непродуктивным или а мокроте не был выявлен рост микроорганизмов. В 24% случаев в мокроте обнаруживались ассоциации микроорганизмов, среди них были случаи как сочетания мнкроба-возбуднтеля и микроба-свидетеля, так и ассоциация двух микробов-возбудителей Ассоциации двух микробов-возбудителей (например. Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus) были характерны для тяжелого течения пневмонии, Сравнительный анализ результатов бактериологического исследования мокроты у больных с различной степенью тяжести и наличием сопутствующих заболеваний показал,. что у тяжелых больных в мокроте чаше выявлялись такие микроорганизмы как Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae. Staphylococcus aureus. В мокроте среднстяжелых больных в 3 раза чаше обнаруживалась гемофильная палочка. Дня больных с сопутствующими заболеваниями также был выявлен ряд закономерностей: у больных с хроническим бронхитом в анамнезе отмечался высокий процент высева Haemophilus influenzae в мокроте; вероятно, в связи с нммуиодефнцнтным состоянием у больных с хроническим алкоголизмом в анамнезе и у 2-х больных с сахарным диабетом в мокроте обнаруживалась Klebsiella pneumoniae. В мокроте пожилых больных чаще, чем у молодых, обнаруживались Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Haemophilus influenzae, Несомненный интерес представляло определение чувствительности микробов-возбудителей к изучаемым антибиотикам, Антибиотики для стартовой терапии назначались эмпирически до окончательного результата бактериологического исследования. При анализе чувствительности пневмококка был обнаружен высокий процент штаммов, устойчивых in vitro к оксацнллнну (20%), ампнннллнну (10%) н эритромицину (10%), то есть, по результатам настоящей работы, резистентность пневмококка к антибиотикам пеннциллиного ряда оказалась выше, чем в среднем по России по результатам многоцентрового исследования ПеГАС-1 [36], Это позволяет предположить возрастание в нашем регионе резистентности к антибиотикам пеннцилл иного ряда, однако полного соответствия между результатами чувствительности in vitro к антибиотикам пенициллине го ряда и клиническими результатами лечения выявлено не было. Характерно, что среди 25 исследованных штаммов пневмококка был всего одни, устойчивый к цефтриаксону. и не было ни одного, резистентного к леео-флоксацнну. Высокая чувствительность возбудителей пневмонии к левофлоксаиниу объясняется двумя основными причинами: отсутствием широкого применения этого антибиотика н особенностями механизма резистентности к ле-вофлоксацнну, которые заключаются в том. что возникновение устойчивости к левофлоксаинну определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а вероятность такого события достаточно низка [329], Основным механизмом резистентности Haemophilus influenzae н Moraxella catarrhal is является продукция ß-лактамаз, разрушающих природные и полуеннтетические пе-ницнллнны и иефалосиорнны I поколения. В результате проведенных исследований показана высокая активность против гемофнльной палочки ленофлокса-цнна. цефтрнаксона, умеренная - ампициллина и довольно низкая - эритромицина (36,4% чувствительных штаммов), Все выделенные нггаммы моракселлы были чувствительны к цефтриаксону и 1 штамм с промежуточной устойчивостью к левофлоксацину. Клинические штаммы Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae проявляли высокую чувствительноть к левофлоксаинну и цефтриаксону, низкой активностью против этих микроорганизмов (особенно в отношении кишечной палочки) обладали антибиотики пе-ннцилянного ряда и эритромицин, Таким образом, по результатам проведенных исследований высокую эффективность в отношении основных возбудителей пневмонии покатали левофлоксаинн н иефтрнаксон, при этом активность последнего была несколько ниже.

Оценка клинической эффективности антибактериальной терапии у больных. которые получали лечение не менее 5 дней или приняли не менее 80% предписанной обшей дозы исследуемого антибиотика, проводилась на 12-14-й день лечения, параллельно в указанные сроки осуществлялись первое контрольное рентгенологическое исследование и повторное взятие крови для исследования. При сравнении клинических результатов лечения между 1 группой больных (п=39 - лечение цефтриаксоном н эритромицином) и 11-й (пи27 - лечение левофлоксаинном) были получены данные, свидетельствующие о том, что монотерапня левофлоксаинном не только не уступает, но и по многим параметрам превосходит по эффективности комбинированную терапию терапию цефтриаксоном н эритромицином. Так, например, по срокам лечения в стационаре, длительности приема антибиотика, аускультатнвным данным при выписке и общему результату лечения достоверных различий между первой и второй группами не было. Субъективное улучшение, купирование основных симптомов заболевания при лечении левофлоксацнном наступали быстрее. Преимущество терапии левофлоксанином более заметным оказалось при лечении тяжелых больных н больных старших возрастных групп. При лечении тяжелых больных левофлоксашшом не было ни одного случая необходимости смены антибиотика в первые дни лечения в связи с сю неэффективностью, тогда как при стартовой терапии цефтрнаксоном и эритромицином было 2 случая отмены препаратов в первые дин (3-й и 4-й дин). Средний срок купирования основных симптомов (особенно - гнойной мокроты) был достоверно меньше во П-й тяжелой группе, общий результат лечения тяжелых больных так же лучшим оказался при лечении левофлоксацнном. Эти результаты можно объяснить высокой природной активностью левофлокеацнна в отношении основного возбудителя пневмонии - Streptococcus pneumoniae по данным бактериологического исследований 100 % чувствительных штаммов к левофлоксаинну н 90% - к цеф-трнаксону, 63,3% - к эритромицину). При бактериологическом исследовании мокроты больных старших возрастных групп было установлено, что основными возбудителями в этой группе являются Haemophilus influenzae и Escherichia coli, чувствительность которых к левофлоксаинну превышает чувствительность к эр1гт-ромншшу и нефтриаксону. Убедительные результаты лечения, в том числе и тяжелых больных, получены как в первой, так н во второй группах, Прежде всего, не было ни одного легального случаи а нашем исследовании при стартовой терапии этими антибиотиками. В качестве положительного момента отмечается удобство применения левофлокеацнна для ступенчатой терапии. Левофпоксацнн от 2 до 5 дней применялся парентерально, затем назначались таблетированные формы (1 раз в сутки). Парентеральная форма препарата в среднем вводилась 3 дня. Ступенчатая терапия была удобна как для пациента, так и для персонала, и оказалась клинически эффективной, что предполагает возможность сокращенна сроков стационарного лечения при применении левофлоксацнна.

По срокам купирования основных клинических симптомов, в группе больных, получавших ампициллин, результаты были лучше, чем при лечении цеф-триаксоном и эритромицином. Тем не менее, по большинству других клинических показателей и общему результату лечения среди среднетяжелых больных эффективность антибактериальной терапии оказалась следующей: наиболее эффективным было лечение левофлокеацнном («выздоровление» - 94,4%); несколько уступала по эффективности терапия цефтрнахсоном и эритромицином («выздоровление» - 85,7%); наименее эффективным было лечение ампициллином («выздоровление» - 68%).

Большое внимание в нашей работе было уделено рентгенологическому методу исследования, как одному из основных в диагностике и контроле адекватности лечения внебольннчной пневмонии. При обычном течении пневмонии, как известно, через неделю на рентгенограммах отмечается положительная динамика в виде частичного рассасывания инфильтрата и через 2-2,5 педели -полного [3, 96]. Остаточные явления на рентгенограмме зависят не только от эффективности лечения, но и от сроков начала стартовой терапии. Рентгенологические критерии бьшн применены для более полного сравнительного анализа эффективности антибактериальной терапии (рентгенологическое заключение на 1-й контрольной рентгенограмме, оцениваемое по балльной системе, и средний день исчезновения инфильтрации на рентгенограмме), Реютснологи чески лучшие результаты также отмечались в группе больных, получавших лсвофлоксаинн, причем, более заметным преимущество лсвофлоксацнна было в группах тяжелых больных. В группах среднетяжелых больных результаты в I и Ш группах достоверно не отличались. В ходе оценки функции внешнего дыхания на фоне лечения пневмонии продемонстрировано статистически достоверное возрастание ЖЕЛ в процессе выздоровления больного пневмонией (наибольшая динамика ЖЕЛ - во второй группе больных), Выраженная положительная динамика лейкоцитов н СОЭ наблюдалась также в группе тяжелых больных, пролеченных левофлоксацином.

В цели исследования входило не только изучение эффективности выбранных антибиотиков, но и определение их безопасности. По частоте н выраженности побочных эффектов достоверных различий между тремя группами выявлено не было. Все исследуемые антибиотики достаточно хорошо переносились больными. В группе больных, получавших цефтриаксон и эритромицин, имели место 2 случая диспепсических явлений, не требовавших, однако, отмены антибиотика (вероятно, связанные с эритромицином) н 1 случай аллергической реакции но типу крапивницы (смена актибнотикотерапии, вероятная связь с цеф-триаксопом). В группе больных, получавших левофлоксацин, было также 3 случая побочного действия антибиотика (отмены лечения не требовалось): ( случай - диспепсия; в 1 случае - усиление суставной боли на фоне лечения и еще 1 случай- повышение печеночных трансамнна». В группе больных, получавших ампициллин, констатировано 2 случая побочного действия антибиотика во время исследования (I - аллергическая реакция по типу крапивницы и I -диспепсия). В одном случае ампициллин был отменен в связи с аллергической реакцией до включения больного в исследования, на 2-й день лечения. Удлинения интервала QT на снятых в динамике электрокардиограммах не было зарегистрировано ни в одной группе больных. В первой и второй группах больных были единичные случаи возникновения аритмии на фоне лечения, но убедительной связи с антнбнотнкотерапией не установлено, В третьей группе случаи аритмии отсутствовали, но в этой группе не было и тяжелых больных. Таким образом, изучаемые антибиотики хорошо переносились больными.

Для полного представления о динамике воспалительного процесса на фоне лечения, о влиянии антнбнотнкотерапни на организм больного проводилась опенка иммунного статуса больного. Во всех группах больных были выявлены закономерности, характерные для острого воспалительного процесса, В результате проведенных исследований было установлено, что у больных ВП наблюдались изменения показателей иммунной системы, характеризующиеся нарушениями в клеточном звене иммунитета: до лечения у больных отмечено общее снижение количества Т-лимфоцитов, содержание С D4+лимфоцитом было сиижено в большей степени, чем CD8+, содержание CD72+ клеток н функциональная активность фагот нов у обследованных больных были достоверно выше аналогичного показателя контрольной группы. Кроме того, у больных пневмонией до лечения было констатировано достоверное повышение уровня IgM и снижение IgA по сравнению с показателями здоровых людей, что свидетельствует об активации первичного иммунного ответа в первые дни лечения, В первые дни пребывания было показано повышение содержания в крови больных ШЫ, ИФН-у, причем более высокие показатели проаоепалнтельных цнтокинов были характерны для тяжелых больных. В динамике, на фоне антибиотикоте-рапнн больных происходило снижение уровня провоспалитольных цнтокинов, и, прежде всего, ИЛ-1. Иитерлеикин-1, являясь одним из основных медиаторов воспаления, запускает комплекс местных защитных реакций, вовлекающий практически все типы клеток-эффекторов воспаления в элиминацию патогена и восстановление целостности поврежденной ткани, способен опосредовать развитие системного острофазового ответа |70], Избыточная выработка этого ци-токнна, однако, может привести к повреждению легочной ткани, к септическому шоку, так же как н избыточная продукция ИФН-у может опосредовать апоп-тоз макрофагов и повреждения эидотелиальных клеток легких. Сдерживаются эти процессы выработкой противовоспалительных цнтокинов {основные -Ш1-4 и ИЛ-10). На фоне лечения больных пневмонией было выявлено достоверное повышение в динамике ИЛ-4, что могло способствовать активации гуморального иммунного ответа, переключению синтеза класса иммуноглобулинов с исходного М иа G, А, В (во всех группах больных в динамике наблюдалось достоверное повышение уровня иммуноглобулинов А, особенно заметное при лечении левофлоксацнном), В результате на фоне лечения пневмонии, даже без применения нммунокорректоров, восстанавливалось содержание IgA, сниженное изначально, В Т-клеточном звене иммунитета после лечения так же наблюдалась положительная динамика: повышался уровень СОЗ+лнмфоцигов (более значительно иа фоне лечения лсвофлоксанином); содержание СГМ+лимфошпов повысилось в большей степени, чем CD8+, в результате »натате нм му норе гул яторного индекса было восстановлено. Изначально Т-клеточный дефицит отмечался во всех группах больных пневмонией, что можно объяснить тем фактом, что лнмфоидная ткань в дыхательных путях представлена в основном Т-лимфоцигамн, среди которых преобладают С"Р8+лнмфоциты. Непосредственно в о,еаг воспаления Т-лнмфоциты, наряду с другими эффекторнымн клетками, мигрируют из цирку ляторного русла, в связи с чем в периферической крови больных пневмонией при исследовании иммунологического статуса в первые дни наблюдается транзиторная Т-клеточная недостаточность [30.93].

По данным, полученным в результате исследования, для динамики иммунного статуса бального внебольннчнон пневмонией характерным является: увеличение содержания Т-лимфоцитов и, прежде всего - Т-хепперов, повышение уровня 1&А и снижение 1еМ, снижение активированных изначально ФАГ и НСТ-теста, а также снижение уровня про воспалительных цитокинов ИЛ-1, ИФМу и ФИОсц повышение уровня прогнвовоспалителыюго цнтокина ИЛ-4. На фоне антибиотикотерапни больных пневмонией наблюдается улучшение большинства иммунологических показателей, что, на наш взгляд, объясняется не иммуномодулирующим влиянием антибиотиков, а разрешением иммунопатологического процесса. Исходя из этого предположения, лучшие результаты по многим параметрам в группе больных, получавших лсвофлоксацнн, связаны не столько с положительным действием на иммунитет, сколько с более успешным антибактериальным лей сгнием этого препарата.

Таким образом, из изученных схем антибактериальной терапии наиболее эффективными по клиническим, лабораторным и данным инструментальных методов исследования оказалась терапия левофлоксаинном, «по во многом объясняется низ-кон резистентностью к данному антибиотику возбудителей пневмонии, а также - терапия комбинацией цефтриаксона и эритромицина, Для преодоления роста резистентности к лепофлоксацнну оптимальным яатяется его применение в приоритетных группах (тяжелые больные и больные старших возрастных групп) или в качестве альтернативной терапии при противопоказаниях к применению (З-лактамных антибиотиков (например, при аллергии на леннциллнны н нефалоспорнны),

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Левина, Елена Геннадьевна

1. Аляви, АЛ. Факторы местной несиецнфической защиты легких в динамике острых и затяжных пневмоний / А,Л, Аляви, М.М. Каримов ■'/ Пробл, туберкулеза. 2001. - № 5. - С. 29-31.

2. Ю.Бова, А.А. Иммунокоррекция при инфскцнонно-воспалнтсльных заболеваниях нижних дыхательных путей ! А .А. Бова, С-М. Метел ьский // Мед. новости. -2002 -№6.-С. 61-63.

3. Влияние различных иммуномодуляторов на субпопуляцин нммунекомпетентных клеток. Иммуномодуднрующая терапия заболеваний органов дыхания

4. В.П. Сильвестров, A.B. Караулов, В.Ю, Марцнновскнн, В.Ф. Ликов // Тер. архив. 1985. - № 1, - С, 70-75.

5. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике» лечению и профилактике: пособие для врачей/ А.Г. Чучалин. А.,И. Сннопальннков. С.В. Яковлев и др.. М, 2003. - 56 с,

6. Воробьев, A.A. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. М: МИА, 2004. - 69. с.

7. Выдслсние, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae. Методические рекомендации / Т.М, Богданович, О.У. Стецюк, О И Кречикова // Клин, мнкробнол. н антимикробная химиотерапия. 2000. - № 2 (I). - С. 88-98.

8. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Hemophilus influenzae: метод, рекомеид. / Т.М, Богданович, О.У. Стецюк, ОИ. Кречикова |и др. // Клин, мнкробнол. и антимикробная химиотерапия.2000. -№2(2), -С. 93-109.

9. Голодных, Ю,В. Патогенетическое обоснование использования ронколей-кина при тяжелом течении пневмонии: автореф. . дне. . канд. мед. наук: 14.00.16 i Читинская гос, мед,академия. Чита, 2002. - 19 с.

10. Гучев, H.A. Антибактериальная терапия нетяжелой, прогностически благоприятной внебольннчной пневмонии / И.А, Гучев. О.И, Клочков И Рус. ¡Мед. журнал. 2004,-Т. 17, Ха 12.-С1033-1037.

11. Дахнюк, И.Е. Динамика иммунорегуляторных нарушений при затяжной пневмонии / И.Е. Дахнюк // Лаб, диагностика, 2000, - № 3. - С, 47-48.

12. Дворсцкнй. Л И. Пневмония у больных пожилою и старческого возраста t Л.И. Дворецкий // Рус. Мед. журнал. 1998. - Т. 6, № 21 - С. 1364-1372.

13. ДворецкнЙ, Л-И. Пневмонии / ЛИ.Дворсцкнй // Актуальные вопросы пульмонологии. М.: Изд-ао Нью-днамед АО, 1999. - С. 3-43.

14. Дворецкий, Л.И Внебольничные стафилококковые пневмонии i Л.И. Дворецкий, СВ. Яковлев, В.В. Каминский // Инфекции и антимикробная терапия.2001.-^3.-С. 44-47.

15. Зубков, М.Н. Moraxella (Branchamelta) catarrhalis: роль а патологии человека, индентифнкашти и антибиотнкорсэистентность / М.Н. Зубков// Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - № 4. - С. 115-316.

16. Караулов, A.B. Иммунология внебольннчной пневмонии / A.B. Караулов // Пневмония / под ред. А.Г, Чучалнна, А-И. Синопальникова, Н,Е. Черняховской. М.: Экономика н информатика, 2002. - С. 67-93,

17. Кетлинский, С.А. Цитокнны и их антагонисты: теория и практика / С,А. Кетлинский. А.М. Итценко // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 3-4. - С, 16.32,Клиническая иммунология: рук-во лая врачей / под ред. Е.И. Соколова, -М-: Медицина. 1998. 272 с.1.l

18. Клиническая иммунология и аллергология / под ред. А-В, Караул о ва. М.: МИА, 2002. -651 с.

19. Кнышова, С.А- Динамика клиннко-анатомичесхих показателей у больных острой пневмонией на фоне базисной антибактериальной терапии и пути ее коррекции: автореф. дне. . канд. мед. наук; 14.00.05 / Ставроп. Гос. IVIeA- Академия, Ставрополь, 2000. - 20 с.

20. Кохпов, ВА. Некоторые аспекты проблемы интокннов / В .А. Козлов // Ци-токнны и воспаление. 2002. —Т- № 1, - С. 5-8.

21. Козлов, Р.С. Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций; автореф. Дис, ,д-ра мед, наук. Смоленск, 2004. - 31 с.

22. Комар, С.И. Медикаментозная нммуносупрессия у больных пневмонией / С И. Комар И Актуальные вопросы практической и теоретической медицины: сб. материалов к научной конф. института. Челябинск, 1995, - С. 50.

23. Косякова, Ю.А, Клнннко-метаболнчсские особенности течении пневмонии, возможности оптимизации терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук: 1 4,00,43, -Самара,2002. -22 с.

24. Кречнкова, О.И. Антимикробная резистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae: автореф. дне. . канд. мед. наук: 14.00.31, — Смоленск, 2000. 21 с.

25. Кузнецов. В Л. Концепция нммунокоррекцин при многофакторны х. имму-нодефицитных состояниях, инфекциях и онкологических заболеваниях / В-П. Кузнецов, Д.Л, Беляев. А, А, Бабаян и // Микробиология, эпидемиология, иммунология. 1996. - № 5. - С. 104-110.

26. Лукьянова, Е.А. Медицинская статистика; учеб, пособие М,г Изд-во РУДН. 2003. - 246 с.

27. Медицинские стандарты иммунологического обследования / А.А. Тотолян, Н-А- Бодудисва, Л,Н. Бубенов и др. Н Мед. иммунология, 2002, - Т. 4, № 2. -С 379.

28. Моисеев, C.B. Эффективность левофлоксацина в рандомизированных клинических исследованиях ! С,В,Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - № 2. - С, 30-33.

29. Назаров, ГТ.Г. Новые функции цнтокннов/ П.Г. Назаров // Иммунология. -1998 -№6.- С, 19-22.

30. Новиков, Ю.К. Диагностика и лечение внебольничных пневмоний / Ю.К, Новиков И Рус. Мед. журнал. 2001. - № 3. - С. 11-16.

31. Ноинков, В.Е. Эмпирическая химиотерапия пневмоний ! В.Е. Иоников // Кремлевская медицина 2001- - № I.-С. 8-12.

32. Носкова, А Н. Сравнительная эффективность и безопасность лечения фторхннолонами (мокснфлоксацнп) и препаратами пенициллнновой группы больных пневмонией с обострением хронического бронхита: автореф. дне. . канд. мед. наук: 14,00.43. СПб., 2001. - 24 с.

33. ПалеЙская, E.H. Антимикробные препараты группы фторхннолонов в клинической практике / Е.Н, Падейская, В.П. Яковлев. М.: Логата, . 998. - 351 с.

34. Пальцс&, М,А, Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / М,А, Пальцев // Иммунология. 1996. - Si 1, - С. 3-6.

35. Панфилов, Д.Н. Факторы местной защиты органов дыхания у больных с инфекцией нижних дыхательных путей: автореф. лис, . д-ра мед, наук: 14.00.43 / Гос. нн-т усовсрш. врачей МО РФ. М., 2001. - 38 с,

36. Пневмония: современное состояние проблемы / В.И. Андрюхнн, И.Д. Кн-тасва, A.M. Кацуба и др.. Н. Новгород, 2004. - 39 с,

37. Практическое руководство по антнинфекционной терапии / под ред. Л.С. Страчунского и др.. М., 2002. - 384 с.

38. Раков, АЛ, Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных пневмонией / А,Л- Раков, Д.н, Панфилов, Б.И. Гельцер// Клиническая медицина.-20СЮ.-№ 10.-С 32-36.

39. Реепираторные фторхинолоны при лечении внебольничных пневмоний t В.Е. Иоников. О.В. Макарова, A.B. Бурова, В,Е. Машков Н Пульмонология. -2002.- №2, -С. 103-106.

40. Севернн, С.Е, Молекулярные механизмы регуляции активности клеток / СЕ. Северин, М-А, Пальцев. A.A. Иванов // Вссгннк института молекулярной медицины. 200). - Вып. 1. - С, 104-1 . 0.

41. Сидоренко, СВ. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых (рекомендации для практических врачей) / С.В. Сидоренко, А.И. Синопштьников, С В. Яковлев. М-, 2000. - 31 с,

42. Сидоренко, С.В. Проблемы этнотропной терапии внебольннчиых инфекций дыхательных путей / С.В. Сидоренко // Consilicum mcdícum. 2002, - № 4. -С. 4-10.

43. Сильвестров, ВП, Иммунологическая недостаточность при заболеваниях органов дыхания (вопросы диагностики, патогенеза и лечения) í В.П. Сильвестров, A.B. Караулов // Тер. архив. 1985. - № 3. - С. 3-9.

44. Симбнрцев, A.C. Интерлсхнн 1: от экспернмеЕпа в клинику / A.C. Сим-бнрцев // Мед, иммунология. 2001. - Ле 3, - С. 431-438.

45. Симбнрцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбнрцев // Ццгокнны и воспаление. - 2002, - Т, I, № 1.- С- 917,

46. Симбнрцев. A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбнрцев// Цитокины и воспаление. 2004. - Т, 3, № 2. - С, 16-22,

47. Сииопальников, А.И. Внебольничная пневмония: стандарты эмпирической антибактериальной терапии / А.И. Синопальннков, С.В. Сидоренко Н Антибиотики и химиотерапия, 1999, - № 5, - С, 22-28.

48. Сннолальннков. А.И. Место респираторных фторхнполонов в современных схемах антибактериальной терапии внебольничных пневмоний ! А.И. Сн-нопальников Н Тер. архив. 2002. - № 4. - С. 80-85.

49. Сннональннков, А.И- Внсбольннчная пневмония у лиц старших возрастных групп i А.И. Сннопальников // Лечащий врач, 2003. - № 8. - С. 16-25.

50. Сннопальннков, А.И. Диагностика и лечение внебольнич ной пневмонии у взрослых / А.И, Сннопальников // Consilium mcdicum. 2004. - Т 6, № 4, - С. 238-245.

51. Сннопальников, А.И- Новые горизонты применения макролидов при инфекциях дыхательных путей / А.И. Сннопальников И Рос. Мед. вестник, 2004. - № 2. - С. 23-29,

52. Современные возможности и перспективы комплексного лечения больных с тяжелыми бронхолегочнымн заболеваниями / В.И. Соколова, В.А, Шендерович, В.А- Орлова, Л.В. Елагина U Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Т. 47, Кг 8,-С. 16-19.

53. Состояние клеточного иммунитета / В.Н. Потапов, Н.М. Лупач, Г.А, Смирнов, Е.В. Маркелова // Тезисы докладов 14-го Национального конгресса Российского респираторного общества. М., 2004. - С. 367.

54. Состояние системы цн гокннов при ноэокомиальной пневмонии I Е.В. Мар-кеяова* Б.И. Гепыдер, И-В- Коряиченкова, A.B. Костюшко И Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, № I. - С 14-19.

55. Справочннк по антимикробной терапии / под ред. Л.С. Страчунского. -Смоленск: Макмах, 2006. 384 с.

56. Стандартизация методов нммунофенотнпировання клеток крови костного мозга человека / A.A. Тотолян, И,А. Баддуева, H.H. Бубнова и ap.J // Мед. иммунология. 1999,-Т. 1.MS.-C. 21-43.

57. Страчунский, Л.С. Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов / Л.С. Страчунский, O.J1. Розенсон // Клин, фармакология и терапия. 1997, - № б. - С, 15-24.

58. Страчунский, Л.С. Состояние антнбнотнкорсзистентностн в России / Л.С Страчунский, Т.М. Богданович // Антибактериальная терапия: практнч, рук-ио / под ред. Л.С, Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С,Н. Козлова. М.: Фармедннфо, 2000 -С. 7-М.

59. Страну некий, Л,С, Эмпирическая антибактериальная терапия внебольннч-ных пневмоний (обзор зарубежной литературы) t Л.С. Страчунский // Тер, архив,-2001.-J63-С. 68-73.

60. Страчуискнй, Л.С. Антимикробная терапия внебольннчной пневмонии в условиях поликлиники I Л.С.Страчуискнй Н Пиеамоиия / под ред. А.Г. Чучапн-иа, А.И.Синопальинкова, Н,Е,Чернсховской. М,: Экономика и информатика, 2002,-С. 341-363.

61. Страчунский, Л.С. Современная антимикробная химиотерапия; рук-во для врачей / Л.С. Страчунский. С.Н, Козлов. М: Боргес, 2002. - 436 с.

62. Суворова, М-П. Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии пневмоний: автореф. дис, . канд. мед. наук: 14.00,43. М, 2000, - 20 с.

63. Тнмаков, В,Д. I.-формы бактерий и семейство Mycoplasmataceae а патологии / В.Д. Тнмаков, Г.Я. Катан. М.; Медицина, 1973. - 56 с.

64. Тотоляи, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И,С, ФрсЙдднн. -СПб.: Наука, 2000.-231 с.

65. Труб ни ков, Г.В, Пневмония / Г.В.Трубкнхов // Руководство по клинической пульмонологии. М: Мел, книга, 2001- - С, 23-73.

66. Тяжелая внсбольничная пневмония: этнологическая структура f Д.И, Си-нопальников, О.В. Фсеснко, Ю Г, Тихонов, В,К, Дуганов // Антибиотики и химиотерапия. 2001, - № 6. -С. 6-11.

67. Федченко, Г Г. Лучевые методы в диагностике внебольннчных пневмоний / Г.Г. Федченко И Пневмония / под ред. А.Г. Чучалнна, А.И. Синопальникова, Н.Е. Чернсховской. М.: Экономика и информатика, 2002, - С. 182-198,

68. Фрейдлнн, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цнтокнновой регулятор-ной сети / И.С, Фрейддии И Иммунология. 1995, - № 3. - С, 44-48.

69. Фрсйдлнн, И,С, Иммунная система и ее дефекты ( И.С- Фрсндлни. СПб.: Полнсан, 1998. - 113 с.

70. Хаитов, P.M. Иммунология I P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, ИГ, Сндоровнч. М: Медицина, 2000. - 432 с.

71. ЮО.Цншерлннг, А.В. Пневмонии и другие острые респираторные инфекции у взрослых / В,А, Цинзсрлинг // Клеточная биология легких в норме и при патологии: рук-во для врачей i под ред. В.В. Ерохнна и Л.К. Романовой, М.: Медицина, 2000. - С. 329-350.

72. Ю4.Чучаянн, А.Г. Пневмония / А,Г- Чучалнн, А.И. Синопальников, Н.Е. Черняховская. М.: Экономика и информатика. 2002, - 479 с.

73. Шамумловат М.М. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста: авторсф. дне. . канд. мед. наук: 14.00.05,14.00.36. М, 2002. - ИI с,

74. Яковлев, В.П. Возможности профилактического и лечебного применения левофлоксаинна / В,П. Яковлев. С.В. Яковлев Н Инфскпнн и антимикробная терапия. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 100-107.

75. Яковлев, С-В, Внсбольннчныс инфекции нижних дыхательных путей: выбор оптимального антибактериального препарата /С-В, Яковлев И Рус. Мед. журнал. 2003. - Т. М, № I. - С 101 1 -1015.

76. Яковлев, С.В. Новое поколение фторхинолонов новые возможности лечения внебольннчных инфекций дыхательных путей / С.В, Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - Т, 46, № 6. - С. 38-42.

77. Ярнлин, A.A. Система цнтокипов и принципы ее функционирования в норме и патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. -1997, № 5, - С. 7-14,

78. Ю.Ярнлин, А.Л, Основы иммунологии / A.A. Ярилин. М.; Медицина, 1999. -606 с.

79. Abbas, A. Cellular and molecular immunology New York / A. Abbas, A, Lichr-man, J. Rober. N. Y.: W.B. Saundcr Company, 1991, - 420 p.

80. Accuracy of Grams stain in identifying pneumococcii in sputum / M.F. Rein, W.R. O'Brien, R.M. Jennings, G.L. Mandel! // JAMA. 1978. - Vol, 239. - P. 26712673.

81. Abstracts of 7lh International Symposium on New Quinoloncs / J.B. Kahn (et al.. Edinburgh, 2001.- Vol. 45. - 115 p.

82. Arva, E. Cytokine production afFer in vitro stimulation of admerent human peripheral blood mononuclear ceils with streptococcus pneumoniae and Haemophilus influen t E. Arva, B. Andersson II Eur. Resp, J. 1998. - Vol. 12. - P. 1792.

83. Campbetl, G.D. Commentary on the 1993 American Thoracic Society guidelines for the treatment of community-acquired pneumonia / G.D. Campbell Jr. // Chest. 1999, - Vol, 115. - P. 14-18.

84. Comparative study of fevofloxacin and amoxicillin ciavulauie acidin adults with wild-to moderate community- acquired pneumonia clin / C. Carbon, H. Ariga. W.J. Rabie et aL. // Microbiol. Infect. 1999, -N 5, - P. 724-734.

85. Coniribution of topoisomerasc IV and DNA gyrase mutations in Streptococcus pneumoniae for resistance to novel fluoroquinolones / E. Pestova, R. Beyer, N.P. Ci-anciottoet al. II J, Antimicr. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43, - P. 2000-2004.

86. Dalhofft A. Dissociated resistance among fluoroquinolones / A- Dalhoff, S. Schubcit, U. Ullman // J. Antimicr, Agents Chemother. 2001. - Vol. 47, - P. 67.

87. Diagnosis and Mauagemcnt of Pneumonia and other Respiratory Infections / MJ. Fine, R, Grossman. D, Ost et al ., Berlin: PCI, 1999, - 201 s.

88. Donkas, J. IFN-y enhances endothelial activation induced by tumor necrosis factor but not IL-I / J, Donkas. J.S. Pober // L Immunology 1990, - Vol. 145, N 6. -P. 1727-1733.

89. Effect of levofloxacin on theophylline clearance during theophylline and clary-tromycin combination therapy / H. Nakamura, T. Ohtsuka, h, Enomoio el al,j It Ann. Pharmacoiher. 2001. - Vol. 35. - P 691-693.

90. Efficacy of levofloxacin in the treatment of CAP due penicillin and macro! idcre-sistant Streptococcus pneumonia / B.A. Wiesenger, J.B. Kahn. R.R, Williams let al. U J, Antimicr. Agents Chemother. 20<H). - Vol. 44. - P. 13-20.

91. Elcnkov, I J. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity / JJ. Elenkov, G.P. Chrousos // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002, -Vol. 966. - P, 290-303.

92. Emmerson, A.M. The quinolones: decades of development and use / A.M. Em-merson, A.M. Jones // j, Antimicr. Agents Chemother. 2003, - Vol. 51, - P, 13-20,

93. Fish, D.N. Fluoroquinolones adverse effects and drag interactions ! D,N. Fish // Pharmacotherapy 2002. - Vol. 21. - P. 2335-72.

94. Guidelines from the Infections Diseases society of America, Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults I J.G- Bartlett, S,F, Do well, L.A. Mandell let al.) // Clin. Infect. Dis, 2000. - Vol. 31. - P, 347-382.

95. Ho, P.L. Redusing bacterial resistanse with International multi-disciplinary programme on antimicrobial chemotherapy / P.L. Ho, S.S,Y. Wong H Hong Kong University and Hong Kong Hospital Authority. 2001. - N 3. - P. 34-35.

96. РОЙТ, А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт. Дж. Бростофф, Д. Мсйл. М.: Мнр, 2000.-592 с. 156.

97. Praetice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults / J.G. Bartleit, S.F. DowelI, LA. MandelI et al . // Clin. Infect. Dh, 2000. -Vol. 31.-P.347-382.

98. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumoniae / MJ. Fine, C.A. Carson et аЦ // JAMA. -1996. Vol. 275. - P. 135-141

99. Recse, R. Handbook of antibiotics / R. Reese, R. Beetts, B- Gumustop. -Lippincott Williams and Wilkins, 2000. 610 p.

100. Sahm, D. Pre-clinical microbiology-respiratory tract infections suscept: bility 5urveyUSA / D. Sahm // First International moxifloxacia symposium / ed. L. Maudell. Berlin; Springer Verlag, 2000. - P 54-58.