Клинико-иммунологическая характеристика нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекции у детей и повышение эффективности его лечения

Лындин, Андрей Александрович

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекции у детей и повышение эффективности его лечения

ДИССЕРТАЦИЯ

Клинико-иммунологическая характеристика нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекции у детей и повышение эффективности его лечения - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Лындин, Андрей Александрович Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекции у детей и повышение эффективности его лечения

На правах рукописи

ЛЫНДИН Андрей Александрович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕФРОТИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ У ДЕТЕЙ И ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 НОЯ 2012

Москва - 2012

005055965

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Длин Владимир Викторович Заслуженный деятель науки Российской Федерации,

доктор биологических наук, профессор Малиновская Валентина Васильевна

Официальные оппоненты:

Османов Исмаил Магомедович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России, кафедра госпитальной педиатрии педиатрического факультета.

Кирилов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.Евдокимова» Минздравсоцразвития России, кафедра педиатрии.

Ведущая организация:

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России.

Защита состоится «_» _ 2012 г. в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (125412, город Москва, улица Талдомская, дом 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_»_2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Землянская Зинаида Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Гормоночувствительный вариант нефротической формы гломерулонефрита (ГН) является наиболее распространенным заболеванием в структуре нефротического синдрома (НС) у детей и составляет 75-87% [Савенкова Н.Д., Папаян А.В., 1999; Игнатова М.С., 2001; Ghedira-Besbes L. et al., 2003; Peco-Antió A., 2004]. Патогенез гормоночувствительного нефротического синдрома (ГЧНС) при ГН окончательно не установлен: по современным представлениям в иммунопатогенезе заболевания важную роль играет нарушение функции Т-лимфоцитов, с повышенной экскрецией интерлейкинов (ИЛ), которые могут играть непосредственную роль в изменении электростатического заряда гломерулярной базальной мембраны и повышении ее проницаемости для отрицательно заряженных альбуминов крови.

В последние годы отмечается увеличение числа детей с часто рецидивирующим течением гормоночувствительного варианта нефротической формы ГН, нередко наблюдается формирование гормонозависимости и вторичной гормонорезистентности [Constantinescu A.R. et al., 2000; Yap N.-K. et. al., 2001; Kim J.S. et al., 2005]. Это требует длительного применения глюкокортикостероидной (ГКС) терапии, которая вызывает тяжелые осложнения, такие как: стероидный остеопороз, катаракта, поражение желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы [Hodson Е.М. et al., 2001; Sakai H. et al., 2002; Foster В J. et al., 2004; Lü В., 2005; James E.R., 2007; Dovio A. et al., 2008; Vestergaard P., 2008]. В связи с этим актуальным является продолжение поиска этиологических и патогенетических факторов, способствующих частому рецидивированию заболевания, формированию гормонозависимости и вторичной гормонорезистентности у больных.

Неоднородность гормоночувствительного варианта нефротической формы ГН у детей, обусловленная различными этиологическими факторами (аллергены, вирусы, бактерии), способствующими манифестации и развитию рецидивов заболевания, находит свое отражение в противоречивости результатов иссле-

дований патогенетических механизмов развития заболевания [Tain Y.L. et al., 2003; Kemper M.J. et al., 2005; Kurts С. et al., 2007]. Так, в ряде работ продемонстрировано, что гормоночувствительный вариант нефротической формы ГН ассоциирован со смещением баланса иммунного ответа в сторону активации цитокинов Т-хелперов 2 типа и повышения продукции ИЛ-4, -5, -10, -13 [Holdsworth S.R. et al., 1999; Yap H.-K. et al., 1999; Stachowski J. et al., 2000; Printza N. et al., 2008]. Однако другие авторы указывают на преобладание активации цитокинов Т-хелперов 1 типа в виде повышения продукции ИЛ-2 и у-интерферона (ИФН) [Neuhaus TJ. et al., 1995; Daniel V. et al., 1997; Lata G. et al., 2002; Semple M.G.etal.,2008],

Недостаточно изученным остается вопрос о роли герпесвирусной инфекции (ГВИ) (вирусы семейства Herpesviride: вирус простого герпеса I типа (ВПГ-1), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)) в этиологии и патогенезе ГН [In Seok Lim et al., 2006; Griffiths P. et al., 2007]. В ряде работ отмечаются характерные изменения иммунного статуса при течении ГВИ, в том числе и вирусассоциированного ГН у детей, которые характеризовались достоверным снижением продукции ИФН лейкоцитами, подавлением фагоцитарной функции, изменением соотношения CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов и дизрегуляцией системы интерлейкинов. Следует отметить, что для ГН, ассоциированного с ГВИ и гепатитом В, характерны: высокая частота обострений, смешанный мочевой синдром в виде протеинурии, гематурии и резистентность к иммуносупрессивной терапии (ИСТ) [Длин В.В., 1993; Лутошкин И.С., 2005; Игнатова М.С. и соавт., 2005]. По литературным данным, в различные периоды изучения вирусассоциированного ГН, отмечалось превалирование различных вирусов семейства Herpesviridae. Так, в работе Длина В.В. (1993) из группы герпесвирусов преимущественно определялся ВПГ-1, в диссертационной работе Горчаковой JI.H. (2000) ведущее место занимал ЦМВ, а по данным Лутошкина И.В. (2005) - Эпштейн-Барр вирусная инфекция (ЭБВИ). Следует отметить также, что целью исследования этого небольшого количества работ были дети с гормонорезистентным нефротическим синдромом (ГРНС) или острым ГН,

детальная характеристика и оценка участия ГВИ у детей с ГЧНС не проводилась, также не были проанализированы возможности противовирусной терапии среди детей с ГЧНС ассоциированным с ГВИ. Имеются неоднозначные данные об эффективности противовирусной терапии ГВИ и только у детей с ГРНС.

Цель исследования.

Определение клинико-иммунологических особенностей и состояния интерфероновой системы у детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией, для совершенствования лечебных мероприятий, направленных на предупреждение рецидивирования нефротического синдрома.

Задачи исследования.

1. Определить особенности клинического течения гормоночувствительного варианта нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией.

2. Установить частоту и этиологическую структуру герпесвирусной инфекции у детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита.

3. Выяснить связь уровней интерлейкинов-8, -10, -18 в сыворотке крови и моче и продукции интерферонов клетками периферической крови с клиническим течением и активностью гормоночувствительного варианта нефротической формы гломерулонефрита и с наличием персистирующей герпесвирусной инфекции.

4. Оценить терапевтическую эффективность противовирусной терапии у детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с активной герпесвирусной инфекцией.

Научная новизна.

нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированной с активной герпесвирусной инфекцией.

Доказано, что у детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита без ассоциации с герпесвирусной инфекцией быстрее достигается ремиссия нефротического синдрома, чем при ассоциации с активной и латентной герпесвирусной инфекцией.

Установлена прямая корреляционная связь уровня интерлейкинов-8 и -18 в моче с активностью нефротического синдрома у детей.

Выделены иммунологические маркеры (уровень интерлейкина-8 и -18 в моче), позволяющие при динамическом исследовании прогнозировать развитие ремиссии у детей в дебюте нефротического синдрома на фоне терапии преднизолоном.

Установлена высокая частота активной герпесвирусной инфекции, с преобладанием цитомегаловирусной инфекции, как при рецидивирующем и гормонозависимом вариантах течения, так и в дебюте развития нефротического синдрома у детей.

Для детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита характерно угнетение интерфероновой системы проявляющееся снижением уровня индуцированной продукции а- и у-интерферонов клетками периферической крови, независимо от длительности заболевания, гормональной зависимости и наличия активной герпесвирусной инфекции.

Научно обоснована и доказана эффективность поэтапного использования специфической противовирусной терапии (валганцикловир, валацикловир) и интерферонотерапии (Виферон®) при лечении детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированной с активной герпесвирусной инфекцией, приводящее к снижению частоты рецидивов нефротического синдрома, уменьшению длительности глюкокортикостероидной терапии подавлению активности герпесвирусной инфекции.

Практнческая значимость.

Обоснована необходимость комплексного вирусологического и иммунологического обследования больных с нефротической формой гломерулонефрита для своевременного назначения специфической противовирусной терапии, определения тактики ведения и контроля эффективности лечения.

Определение в динамике мочевых уровней интерлейкина-8 и -18 у детей с дебютом нефротического синдрома позволяют прогнозировать течение заболевания и оценить чувствительность к стероидной терапии.

Поэтапная противовирусная терапия детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с активной герпесвирусной инфекцией, уменьшает частоту рецидивирования нефротического синдрома, снижает длительность глюкокортикоидной терапии, подавляет активность герпесвирусной инфекции.

Внедрение в практику.

Результаты исследования, посвященные изучению клинического значения персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом, для обоснования специфической противовирусной терапии и определения ее эффективности, используются в отделе наследственных и приобретенных болезней почек и включены в педагогический процесс при подготовке ординаторов и аспирантов ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения и социального развития России.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на VIII Российском конгрессе «Заболевания органов мочевой системы у детей» в рамках IX Российского Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии;; (Москва, 2010 г.); на заседании общества детских нефрологов г.Москвы (2011 г.); на IX конгрессе по детской нефрологии в рамках X

Российского Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011 г.).

Работа выполнена в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Длин В.В.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (директор - доктор медицинских наук, профессор Царегородцев А.Д.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 работ, включая 4 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа содержит введение, три главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 37 источников на русском языке и 101 - на иностранных. Работа изложена на 209 страницах машинописного текста и иллюстрирована 84 таблицами и 50 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Клиническая характеристика обследованных больных, объем и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 107 детей, включая 94 ребенка с гормоночувствительным вариантом нефротической формы ГН в возрасте от 2 до 17 лет, из них 45 с рецидивирующим нефротическим синдромом (РНС) (I группа) и 49 с гормонозависимым нефротическим синдромом (ГЗНС) (II группа). Все пациенты находились на обследовании и лечении в отделениях нефрологии (заведующая отделением - к.м.н. Турпитко О.Ю.) ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России; МДКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова и Морозовской ДГКБ Департамента здравоохранения г. Москвы в 2008-2012 годах. Все дети поступали в стационар в плановом порядке. Контрольную группу составили 13 практически здоровых детей в возрасте от 3 до 16 лет.

Из числа всех обследованных больных 42 пациента находились в активной стадии НС, 52 пациента - в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Из 45 больных с РНС (I группа) преднизолон получал 31 ребенок (я=0,69), в том числе 14 детей (ц=0,31) в сочетании с иммуносупрессивной терапией, без иммуносупрессивной терапии - 5 детей (я=0,11). Из 49 пациентов с ГЗНС (II группа) преднизолон получали 33 ребенка (я=0,67), 39 (я=0,8) - получали иммуносупрессивную терапию, в том числе 6 детей (я=0,12) изолированно от стероидной терапии.

Средний возраст (7,25±0,56 и 8,26±0,65 лет, соответственно) и половой состав (26 мальчиков (я=0,58)/19 девочек (я=42) и 36 мальчиков (я=73), 13 девочек (я=27), соответственно) по обеим группам достоверно не отличались. Средняя длительность заболевания в группе детей с ГЗНС была достоверно больше (р<0,05) по сравнению с группой детей с РНС и составляла 4,34±0,59 и 3,29±0,58 лет соответственно (без учета детей в дебюте НС).

У 5 (ц=0,11) из 45 больных с РНС и 16 (я=0,33) из 49 пациентов с ГЗНС было проведено морфобиоптическое исследование почек и выявлены следующие варианты ГН: фокально-сегментарный гломерулосклероз (я=0,2 и 0,06 соответственно), мезангиопролиферативный ГН (я=0,6 и 0,69, соответственно), НС с минимальными изменениями (ц=0,2 и 0,25, соответственно).

При сборе анамнестических данных у больных особое внимание уделялось дебюту и течению заболевания, наличию различных вирусных инфекций у ребенка и его родственников. Проводилось клинико-генеалогическое исследование на основе анализа родословных. Учитывались здоровье родителей, течение беременности и родов, состояние детей в период новорожденности и раннем возрасте, сроки манифестации, а также данные о перенесенных заболеваниях и их связь с дебютом и рецидивами НС, характер и эффективность предшествующего лечения.

При клиническом обследовании оценивались жалобы больного, наличие и выраженность отечного синдрома и артериальной гипертензии. Оценивались

также физическое развитие ребенка, степень астенизации, изменения со стороны других органов и систем, дизурические расстройства. При наличии очагов хронической инфекции проводилась их санация консервативными или оперативными методами лечения, по показаниям.

В комплекс обязательных лабораторных исследований входили повторные клинические анализы крови и мочи, коагулограмма, анализ суточной мочи с определением количества экскретируемого в сутки белка, определение степени бактериурии и чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам. Также проводился биохимический анализ крови с определением уровня общего белка, белковых фракций, печеночных ферментов, холестерина, липидов, билирубина, глюкозы, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, электролитов. Функциональное состояние почек оценивалось по скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле Шварца (коэффициент К=48,4, для мальчиков старше 12 лет - 61,6), экскреции аммиака и титруемых кислот с мочой методом ацидометрического титрования, рН мочи, относительной удельной плотности мочи в пробе Зимницкого и в пробе на концентрацию мочи. Исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории (зав. лаборатории Акопова Т.В.) ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек проводилось всем детям. По показаниям больным проводилась экскреторная урография и микционная цистография. Так же проводилось исследование сердечно-сосудистой системы: электрокардиографическое, эхокардиографи-ческое исследования, а так же суточный мониторинг артериального давления (по показаниям).

Из иммунологических показателей оценивались следующие параметры: концентрация иммуноглобулинов А, Б, М, Е в крови, уровень циркулирующих иммунных комплексов и уровень антистрептолизина-О, а также определение субпопуляций Т-лимфоцитов с использованием метода проточной цитометрии.

Исследования осуществлялись в иммуно-бактериологической лаборатории (зав. лабораторией Запорожцева З.В.) МНИИ педиатрии и детской хирургии.

При постановке морфологического диагноза проводились светооптическое, иммунофлюоресцентное и электронно-микроскопическое исследования нефробиоптатов, выполнявшиеся как в НИЛ общей патологии (зав. лабораторией - проф. Сухоруков B.C.) ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии, так и на кафедре патологической анатомии (зав. кафедрой - проф. Пауков B.C.) ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России.

В качестве специальных методов исследования в работе применены:

1) Определение антител классов М и G к ВПГ-1 (и авидности IgG), ЦМВ и Эпштейн-Барр вирусу (ЭБВ) в сыворотке крови методом твердофазного двустадийного непрямого иммуноферментного анализа (ИФА).

Исследования осуществлялись в иммуно-бактериологической лаборатории ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии.

2) Определение вируса простого герпеса 1 типа, цитомегаловируса и Эпштейна-Барр вируса в сыворотке крови и мочевом осадке методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Исследование проводилось в НИЛ общей патологии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии совместно со в.н.с., к.м.н. Ружицкой Е.А. Методом ПЦР проводилось полуколичественное выявление ДНК ВПГ-1, ЦМВ и ЭБВ. Для проведения ПЦР использовали стандартные методики амплификации, электрофореза и ультрафиолетовой трансиллюминации.

3) Методики определения уровней ИЛ-8, -10, -18 методом ИФА в сыворотке крови и моче.

Определение уровня ИЛ в крови и моче методом твердофазного двустадийного непрямого ИФА проводилось в лаборатории «Онтогенеза и коррекции системы интерферона» (зав. лабораторией интерфероногенеза, д.б.н., проф. Малиновская В.В.) ФГБУ «НИИЭиМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздравсоцразвития России.

-104) Методика определения продукции ИФН методом ИФА.

Определение уровня ИФН в крови проводилось в лаборатории «Онтогенеза и коррекции системы интерферона» ФГБУ «НИИЭиМ им. Н.Ф. Гамалеи». Проводилось определение уровня сывороточного а- и у-ИФН, а также исследовался уровень индуцированной продукции а- и у-ИФН в плазме крови.

Уровень ИФН в плазме отражает непосредственное его содержание в периферической крови, а уровень индуцированного ИФН - способность лейкоцитов к продукции ИФН в ответ на дополнительную стимуляцию. Определение ИФН основывалось на твердофазном двустадийном непрямом ИФА, который базируется на способности биологического материала сорбироваться на поверхности специального пластика, используемого в качестве «твердой фазы». Для определения уровня индуцируемой продукции ИФН, прежде постановки реакции проводилась инкубация с соответствующим индуктором (для а-ИФН - вирус болезни Ньюкасла, для у-ИФН -фитогемагглютинин).

Статистическая обработка данных проводилась по общепринятым методикам вариационной статистики на персональном компьютере при помощи программы «БТАИБИСА 6.0». Проверка нормальности распределения осуществлялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При отличном от нормального распределения признаков, использовались непараметрические статистические методы: оценка различий двух несвязанных групп проводилась с использованием критерия Манна-Уитни; для определения корреляции применялся непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. При проверке статистических гипотез наличие статистической значимости определялось при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Частота и структура герпесвирусной инфекции у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом

По данным проведенного вирусологического обследования, у детей с

ГЧНС выявлена высокая частота ГВИ: от 87 до 100% (учитывая различные

формы ГВИ) (рис.1).

Достоверных различий в частоте и структуре ГВИ у детей с РНС и ГЗНС

не было выявлено (рис. 1). Однако у детей с ГЗНС выявлена более высокая

частота латентных форм ГВИ (я=0,43; р=0,05) и меньшая -

активной/реактивированной ГВИ ^=0,57; р>0,05), по сравнению с РНС (я=0,18

и 0,69, соответственно).

без ГВЦ Латентная ^^Й'-Ьг

ГВИ; 17,8% -ктивнрованна

я ГВИ; 68,9%

РНС

О Ак-тіввая/реактввировіввав ГВИ ■ Літеятвїя ГВИ □ без ГВи!

Рисунок 1. Частота и форма ГВИ у детей с РНС и ГЗНС

При вирусологическом исследовании методом ИФА у детей с РНС и ГЗНС общая инфицированность (определение иммуноглобулинов класса Є методом ИФА) тремя типами герпесвирусов (ЦМВ, ЭБВ и ВПГ-1) была высокой (82% и 92%, соответственно) (табл. 1).

Таблица 1.

Частота инфицированности герпесвирусами у детей с РНС и ГЗНС*

Варианты ГЧНС Без ДО к ГВИ ДО-УСА к ЭБВ ДО к ВПГ "ДО к ЦМВ

(п) (Ч) (п) № (п) (ч) (ч) <'Ч>

РНС, п=45 8 0,18 16 0,36 11 0,24 29 0,64

ГЗНС, п=49 4 0,08 19 0,39 19 0,39 38 0,78

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

* Примечание: общая частота превышает единицу, так как у одного пациента могли выявляться антитела к нескольким вирусам.

без ГВИ; 0.0%

ГВИ; 42,9% I--1 твввровиїи

І □ Актнвиїн/решітнвировавнц ГВИ Я Лігевтвія ГВИ □ без ГВИ

При ГЗНС у детей с активной/реактивированной ГВИ преимущественно отмечалась реактивированная (я=0,75), в отличие от РНС, где чаще определялась активная ГВИ (я=0,52; р=0,06).

В структуре активной ГВИ у детей с РНС преобладала цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) (я=0,44), при ГЗНС - ЭБВИ (я=0,8), на втором месте при РНС - ЭБВИ (я=0,33), а при ГЗНС - ЦМВИ (я=0,2). ЦМВ преобладал и в структуре реактивированной ГВИ у детей с РНС (я=0,8) и ГЗНС (Я=0,9), на втором месте - ЭБВИ (я=0,2 и 0,1, соответственно для РНС и ГЗНС). Реже всего у детей с ГЧНС выявлялся в биологических жидкостях ВПГ-1.

Частота активной/реактивированной ГВИ не зависела от возраста детей с РНС и ГЗНС. В тоже время среди детей дошкольного возраста чаще выявлялись серонегативные лица по сравнению с детьми школьного возраста, а уровень латентной ГВИ был напротив, минимальным среди детей дошкольного возраста, по сравнению с детьми старше 7 лет (р>0,05), что согласуется с концепцией об инфицировании герпесвирусами в раннем детстве.

У всех детей с ГЧНС с установленным морфологическим вариантом ГН была диагностирована ГВИ, причем частота и структура ГВИ не отличались и не зависели от морфологического варианта (НС с минимальными изменениями, мезангиопролиферативный ГН, фокально-сегментарный гломерулосклероз).

Умеренная эритроцит- (я=0,12) или лейкоцитурия (я=0,05) отмечались чаще среди пациентов с активной/реактивированной ГВИ (р>0,05), как при РНС, так и при ГЗНС. При оценке тубулярных функций почек у детей группы ГЗНС с активной/реактивированной ГВИ отмечалось более выраженное снижение ацидоаммониогенеза по сравнению с аналогичной группой детей с РНС (р>0,05).

Независимо от варианта ГЧНС среднее время выхода в ремиссию НС между пациентами с активной/реактивированной и латентной ГВИ была практически одинакова (р>0,05). Однако среди детей без ГВИ отмечалась тенденция к более быстрому выходу в ремиссию НС (р=0,05), по сравнению с

пациентами, имеющими активную/реактивированную или латентную ГВИ (рис. 2).

Рисунок 2. Время выхода в ремиссию ГЧНС (дни) в зависимости от наличия ГВИ

Отмечена высокая частота активной/реактивированной (ц=0.84) ГВИ в дебюте НС (ГЧНС). Время выхода в ремиссию при стандартной ГКС-терапии в дебюте ГЧНС у детей с активной/реактивированной ГВИ (11,21±1,59 дней) также было больше по сравнению с пациентами без ГВИ (7,0±1,15 дней; р>0,05).

2. Интерлейкины-8, -18 в крови и моче и продукция интерферона у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом.

Уровень ИЛ-8, ИЛ-18 определялся в крови и моче у 57 детей с ГЧНС, а также при их катамнестических повторных обследованиях в отделении нефрологии (всего 88 проб). Возраст детей составил от 2 до 17 лет, все дети были разделены на 2 группы: из которых у 23 (33 пробы) детей имел место РНС (I группа), у 34 (55 проб) - ГЗНС (II группа).

Средний возраст (6,83±0,76 и 9,52±0,83 лет, соответственно) и половой состав (15 мальчиков ^=0,65), 8 девочек (я=0,35) и 26 мальчиков ^=76), 8 девочек (я=24), соответственно) по обеим группам достоверно не отличались. Средняя длительность заболевания между исследуемыми группами достоверно не отличалась (4,06±1,29 и 5,33±0,78 лет, соответственно (без учета детей в дебюте НС) (р>0,05).

Из числа всех исследованных проб 49 взяты в активной стадии НС, 39 - в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Из 33 исследуемых проб у детей с

РНС (I группа) преднизолон применялся в 28 случаях (я=0,85), в том числе у 8 (Я=0,31) в сочетании с ИСТ, без ИСТ - 5 проб (я=0,11). Из 55 исследованных проб пациентов с ГЗНС (II группа) преднизолон применялся в 46 случаях (Я=0,84), в 35 (я=0,64) - проводилась ИСТ, в том числе в 5 случаях (я=0,09) изолированно от ГКС-терапии.

У детей с ГЧНС не выявлено достоверных отличий в уровнях ИЛ-8 и ИЛ-18 в сыворотке крови в зависимости от активности и длительности ремиссии НС. В тоже время отмечалась выраженная тенденция к более высокому уровню ИЛ-8 в сыворотке крови среди детей с ГЗНС как при активности, так и в ремиссии НС, по сравнению с детьми с рецидивирующим течением ГЧНС (р>0,05).

Рисунок 3. Уровень ИЛ-8 и ИЛ-18 в моче (пкг/ммоль Сг мочи) у детей с РНС и ГЗНС

Установлена взаимосвязь между активностью НС и уровнем ИЛ-8 и ИЛ-18 в моче: средние уровни ИЛ-8 и ИЛ-18 в моче у детей с активным ГЧНС (РНС и ГЗНС) были достоверно выше, чем в ремиссии НС и контрольной группе (р<0,05) (рис. 3).

Не выявлено достоверной корреляционной связи между уровнем ИЛ-8 в моче и уровнем протеинурии (р>0,05), а также между соответствующими уровнями ИЛ-8 и ИЛ-18 в сыворотке и моче (р>0,05).

Также не установлено зависимости уровней ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18 в сыворотке крови и моче у детей обоих изучаемых групп от длительности ГЧНС, возраста детей, наличия и варианта ГВИ а также от ИСТ (р>0,05).

Результаты, полученные при динамическом исследовании уровней ИЛ-8 и ИЛ-18 в моче у ограниченной группы детей в возрасте от 2 до 11 лет с дебютом НС (п=14) и спустя 3-4 недели от исходного исследования на фоне терапии преднизолоном (2 мг/кг/24ч), показали повышение уровня ИЛ-8 и ИЛ-18 в моче у детей, развивших в дальнейшем ГРНС. В отличие от этого у пациентов, оказавшихся чувствительными к преднизолону, имело место снижение мочевого уровня ИЛ-8 и ИЛ-18 при контрольном исследовании. Учитывая полученные данные, можно предполагать, что динамика уровней ИЛ-8 и ИЛ-18 в моче при дебюте НС позволяет прогнозировать течение заболевания и определить чувствительность к ГКС. Изменения показателей иммуноглобулинов крови не зависели от наличия ГВИ (р>0,05). Низкий уровень IgG в сыворотке крови наблюдался при активности HC II-III степени и был связан с потерей IgG с мочой. У детей с ГЧНС установлены однотипные изменения со стороны продукции интерферона в виде снижения в 2,5 раза индуцированной продукции а-ИФН клетками периферической крови у детей как с РНС, так и с ГЗНС. Уровень индуцированной продукции а-ИНФ не зависел от наличия и формы ГВИ.

Выявленная высокая частота активной/реактивированной ГВИ при ГН на фоне нарушения интерферонозависимой противовирусной защиты, обосновывают целесообразность использования в комплексе лечения больных с ГЧНС, ассоциированного с ГВИ, специфических противовирусных препаратов и иммуномодулирующих препаратов с противовирусным действием (интерферонотерапия).

3. Эффективность противовирусной терапии герпесвирусной инфекции у детей с вирусассоциированным гормоночувствительным нефротическим

синдромом

Для оценки эффективности включения противовирусной терапии в комплекс лечение детей с ГЧНС, были отобраны пациенты в возрасте от 2 до 11 лет с ГЧНС, ассоциированным с активной/реактивированной ГВИ. Основную группу (п=18) составили дети с ГЧНС и активной/реактивированной ГВИ, которым

проводилась комбинированная противовирусная терапия химиопрепаратами атипичных нуклеозидов с последующей (до 3 месяцев) терапией препаратом а2-ИФН («Виферон®»). Группу сравнения (п=11) составили дети с ГЧНС и активной/реактивированной ГВИ, которым не проводилась противовирусная терапия ГВИ.

Средний возраст (7,17±1,01 и 7,80±1,23 лет, соответственно) и половой состав (9 мальчиков (я=0,5), 9 девочек (я=0,5) и 7 мальчиков (ц=0,6), 4 девочки ^=0,4), соответственно) по обеим группам достоверно не отличались. Средняя длительность заболевания достоверно не отличалась (4,08±0,88 и 4,97±1,39 лет, соответственно без учета детей в дебюте НС) между исследуемыми группами (р>0,05). Так же дети обоих изучаемых групп достоверно не отличались по проводимой патогенетической ИСТ препаратами ГКС, цитостатиков или специфических иммуносупрессантов (р>0,05).

Терапия проводилась препаратами атипичных нуклеозидов с повышенной биодоступностью (валацикловир, валганцикловир) с последующей длительной интерферонотерапией (2-3 месяца), препаратами рекомбинантного а2-ИФН («Виферон®») (табл.2).

Таблица 2.

Варианты и этапность комбинированной противовирусной терапии активной/реактивированной ГВИ у детей с ГЧНС

Терапия Н.|{ »111 ИМИ

I этап «Валтрекс» 250-500 мг, 2р/д, в течение 10 дней «Вальцит» 225-450 мг, 2 р/д, в течение 21 дня

«Виферон» 150/500 тыс.МЕ (до 7 лет/после 7 лет) 2р/д, 10 дней, затем 1р/д 3 раза в неделю в течение 2-3 месяцев

II этап

Проведенные контрольные обследования через 6 месяцев показали, что включение в комплекс лечения детей с ГЧНС с активной/реактивированной ГВИ, поэтапной противовирусной терапии, привело к снижению частоты рецидивов НС (р<0,05) по сравнению с группой контроля (рис. 5).

2,33±0,29

1,21±03

Получавшие противовирусную терапию ГВИ □ до п/вирусной терапии □ после п/вирусной терапии 1

□ до исследования в через 6 мес

3,0±0,36

Не получавшие противовирусную терапию ГВИ

Рисунок 5. Средняя частота рецидивов НС в год у детей с ГЧНС,

ассоциированным с ГВИ, после поэтапной противовирусной терапии

7,43±0,82

Ё Получавшие противовирусную терапию ГВИ,

I _п=14____

□ до п/видосион терапии ■ после п/вирусной терапии

* - без учета детей с манифестацией ГЧНС

Рисунок 6. Средняя длительность ГКС-терапии (месяцев в год) у детей с ГЧНС, ассоциированным с ГВИ, после поэтапной противовирусной терапии

Кроме того, как одно из следствие снижения частоты рецидивов ГЧНС, отмечалась выраженная тенденция к сокращению длительности ГКС-терапии более чем в 1,5 раза (р=0,06) по сравнению с группой контроля (р>0,05) (рис. 6).

Выявлено прекращение репликации герпесвирусов почти в 2/3 случаев после проведения поэтапной противовирусной терапии. В отличие от этого в группе детей, не получавших противовирусную терапию, репликация герпесвирусов выявлялась в 3/4 случаев. Наибольшая эффективность противовирусной терапии отмечена в отношении Эпштейн-Барр и герпетической инфекции, вызванной ВПГ-1 (100%) (табл. 3).

8,13*1,48 - 7,62±1,52

Не получавшие противовирусную терапию ГВИ, п=9_

□ до исследования □ через 6 мес

Таблица 3.

Эффективность поэтапной противовирусной терапии у детей с ГЧНС и активной/реактивированной ГВИ (условно в %)

Основная группа, п=18 Груп па сравнения, п=11

Тип До После Эффекти- 'До Через Эффекти-

вируса лечения лечения вность. % 0бНаввдсаН0 ° включения б мес вность. %

ЦМВ 14 7 50 ЦМВ 8 7 12,5

ЭБВ 4 2 50 ЭБВ 1 0 100

ВЩ- 3 0 100 ВПГ 2 1 50

Итого* 21 9 57,1 Итого 11 8 27,3

* - количество детей в основной группе больше 18, так как у некоторых детей определялись одновременно несколько герпесвирусов.

Кроме того, у детей с ГЧНС, получивших комбинированную противовирусную терапию, наблюдалось усиление индуцированной продукции а-ИФН (в 2,3 раза). В отличие от этого, у детей группы контроля, получавших только ИСТ, наблюдалось еще более выраженное снижение индуцированной продукции а-ИФН клетками периферической крови (рис. 8).

Рисунок 8. Динамика изменения уровня индуцированной продукции а-ИНФ (пкг/мл) у детей с ГЧНС, ассоциированным с ГВИ в зависимости от проведения противовирусной терапии ГВИ

Таким образом, полученные результаты указывают на важную роль персистирующей ГВИ в формировании и рецидивировании нефротической формы ГН, что обосновывает необходимость специфических вирусологических и иммунологических исследований для своевременного проведения терапии вирусассоциированного ГН с использованием современных противовирусных и иммуномодулирующих препаратов с различными механизмами действия.

-19-

выводы

1. У детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированным с активной герпесвирусной инфекцией, чаще выявляется гематурия и снижение показателей ацидоаммониогенеза, в два раза медленнее достигается ремиссия, в том числе и в дебюте заболевания, по сравнению с больными без герпесвирусной инфекции.

2. У детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом выявлена высокая частота инфицированности герпесвирусами, в том числе у 2/3 больных активная герпесвирусная инфекции.

3. Ведущее место в структуре активной герпесвирусной инфекции у детей гормоночувствительным нефротическим синдромом, в том числе и в дебюте заболевания, принадлежит цитомегаловирусу, наиболее редко в структуре активной герпесвирусной инфекции определяется вирус простого герпеса и обычно в сочетании цитомегаловирусной и Эпштейн-Барр вирусной инфекции.

4. У детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита в период максимальной активности нефротического синдрома характеризуется высоким уровнем интерлейкинов-8 и -18 в моче. При высокой активности нефротического синдрома уровень интерлейкина-18 в моче был в 4,5 раза выше у детей с гормонозависимым вариантом, чем с рецидивирующим нефротическим синдромом.

5. У всех детей с гормоночувствительным вариантом нефротического синдрома отмечается двукратное снижение индуцированной продукции а-интерферона клетками периферической крови по сравнению с практически здоровыми детьми.

6. Последовательное использование специфической противовирусной терапии препаратами атипичных нуклеозидов с повышенной биодоступностью (валацикловира и валганцикловира) и длительное применение препаратов а2-интерферона в комплексном лечении детей с вирусассоциированным

гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита приводит к снижению частоты рецидивов нефротического синдрома (почти в 2 раза), уменьшению длительности глкжокортикостероидной терапии, подавлению активности герпесвирусной инфекции и нормализации индуцированной продукции а-интерефрона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем детям с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, особенно в дебюте заболевания, рекомендуется обследовать биологические жидкости на выявление герпесвирусной инфекции. Обследование должно включать в себя определение вирусной реактивации методами иммуноферментного анализа в сыворотке крови и полимеразной цепной реакции в крови и мочевом осадке, что позволит на ранних этапах выявлять наличие герпесвирусной инфекции, ее вариант и тип персистируюшего вируса и проводить, с учетом полученных данных, противовирусную терапию.

2. У детей с дебютом нефротической формы гломерулонефрита рекомендуется определять в динамике уровень интерлейкина-8 и -18 в моче до и на 3-4 недели глкжокортикостероидной терапии.

3. Для лечения нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с активной/реактивированной герпесвирусной инфекцией рекомендуется поэтапная противовирусная терапия. На I этапе использование в качестве специфической противовирусной терапии препаратов атипичных нуклеозидов с повышенной биодоступностью (при цитомегаловирусной инфекции - валганцикловир 450-900 мг/сут внутрь - 21 день, при вирусе простого герпеса I типа и Эпштейн-Барр вирусной инфекции - валацикловир в дозе 250-500 мг/сут внутрь - 10 дней). На II этапе подключается иммуномодулирующий препарат рекомбинантного а2-интерферона -«Виферон» (для детей до 7 лет по 150 тыс. ME, старше 7 лет - 500 тыс. ME в 2 приема, в виде свечей, в течение 10 дней, затем 3 раза в неделю 1 раз в день на протяжении 3 месяцев).

4. У детей с вирусассоциированным гломерулонефритом с гормоночуветвительным нефротичееким синдромом на фоне проводимого специфического противовирусного и иммуномодулирующего лечения рекомендуется в динамике контролировать репликацию герпесвирусов и уровень индуцированной продукции а-интерферона.

5. Для выявления реактивации герпесвирусов наиболее информативно определение методом полимеразной цепной реакции цитомегаловируса в мочевом осадке, Эпштейн-Барр вируса — в лейкоконцентрате, а вируса простого герпеса I типа - одновременно в обоих биосредах.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лындин A.A., Длин В.В., Малиновская В.В., Ружицкая Е.А., Шаповалова Т.Г., Гусева Т.С., Паршина О.В. Уровни интерлейкинов (ИЛ-4 ,ИЛ-5, ИЛ-12, ИЛ-13) у детей с гормонорезистентным нефротичееким синдромом // Нефрология и диализ. - 2009. - № 4. - Т.П. - С. 365.

2. Лындин A.A. Герпесвирусная инфекция и ее роль в поражении почек // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2010. - № 6. - Т. 55. -С. 69-77.

3. Лындин A.A., Длин В.В., Малиновская В.В., Ружицкая Е.А., Гусева Т.С., Паршина О.В., Бояджан М.Б., Юдин М.Ю. Клиническое значение определения интерлейкина-18 в сыворотке крови и моче у больных с гормоночуветвительным нефротичееким синдромом. // Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2010. - С.236.

4. Лындин A.A., Длин В.В., Малиновская В.В., Ружицкая Е.А., Гусева Т.С., Паршина О.В., Бояджан М.Б., Юдин М.Ю. Определение характера персистирующей вирусной инфекции у детей с нефротичееким синдромом при гломерулонефрите. // Материалы IX Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2010. - С.237.

5. Лындин A.A., Длин В.В., Малиновская В.В., Ружицкая Е.О., Лутошкин И.С., Гусева Т.С., Паршина О.В. Терапии герпесвирусных инфекций при заболеваниях почек // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2011.-№1.-Т. 56.-С. 33-41.

6. Лындин A.A., Длин В.В., Малиновская В.В., Ружицкая Е.А., Шаповалова Т.Г., Гусева Т.С., Паршина О.В., Бояджан М.Б., Юдин М.Ю. Клиническое значение определения интерлейкина-8 и интерлейкина-18 в сыворотке

крови и моче у больных с нефротическим синдромом // Клиническая нефрология. - 2011. - № 4. - С. 31-36.

7. Лындин A.A., Длин В.В., Малиновская В.В., Ружицкая Е.А., Шаповалова Т.Г., Гусева Т.С., Паршина О.В., Бояджан М.Б., Юдин М.Ю. Характер нарушений системы альфа-интерферона и эффективность виферонотерапии у детей с первичным гормоночувствительным нефротическим синдромом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011. - № 4. - Т. 56. - С. 64-72.

8. Лындин A.A., Длин В.В., Малиновская В.В., Ружицкая Е.А., Гусева Т.О., Паршина О.В., Бояджан М.Б., Юдин М.Ю. Герпесвирусная инфекция у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом. // Материалы XI Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва, 2012. - C.159-I60.

Список сокращений

ВПГI вирус простого герпеса I типа

ГВИ герпесвирусная инфекция

ГЗНС гормонозависимый нефротический синдром

гке глюкокортикостероиды

ГН гломерулонефрит

ГРНС гормонорезистентный нефротический синдром

ГЧНС гормоночувствительный нефротический синдром

ил интерлейкин

ист иммуносупрессивная терапия

ИФА иммуноферментный анализ

ИФН интерферон

НС нефротический синдром

ПЦР полимеразная цепная реакция

ФНО фактор некроза опухоли

цмв цитомегаловирус

ЦМВИ цитомегаловирусная инфекция

ЭБВ Эпштейна-Барр вирус

ЭБВИ Эпштейн-Барр вирусная инфекция

Подписано в печать: 25.10.2012 Объем: 1,0усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 639 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Рождественка, д. 5/7, стр. 1 (495) 623-93-06; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Лындин, Андрей Александрович :: 2012 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Иммунологические нарушения и роль герпесвирусной инфекции при гломерулонефрите у детей.

1.1. Роль интерлейкинов-8, -10,-18 при гломерулонефрите. Ю

1.2. Роль а- и у-интерферонов при гломерулонефрите.

1.3. Герпесвирусная инфекция и ее роль в поражении почек.

1.4 Принципы терапии герпесвирусных инфекций.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика исследуемых групп.

2.2. Общая характеристика клинического, лабораторного и функционального обследования больных. ^

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Определение антител классов М и О к вирусу простого герпеса 1 типа (и авидности ^ в), цитомегаловирусу и вирусу Эпштейна-Барр в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

2.3.2. Определение вируса простого герпеса 1 типа, цитомегаловируса и вируса Эпштейна-Барр в сыворотке крови и мочевом осадке методом полимеразной цепной реакции.

2.3.3. Методики определения уровней интерлейкинов-8, -10, -18 методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови и моче.

2.3.4. Методика определения продукции интерферонов методом иммуноферментного анализа.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Частота и структура герпесвирусной инфекции у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом.

Глава 4. Интерлейкины в крови и моче, и продукция интерферона у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом

4.1. Уровень интерлейкинов-8, -10, -18 в крови и моче у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом.

4.2. Уровни иммуноглобулинов классов А, С, М у детей исследуемых групп.

4.3. Динамика уровней интерлейкинов-8 и -18 в дебюте нефротического синдрома.

4.4. Показатели продукции интерферона у детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом.

Глава 5. Эффективность противовирусной терапии герпесвирусной инфекции у детей с вирусассоциированным гормоночувствительным нефротическим синдромом.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Лындин, Андрей Александрович, автореферат

Гормоночувствительный вариант нефротической формы гломерулонефрита является наиболее распространенным заболеванием в структуре нефротического синдрома у детей и составляет 75-87% [20, 35, 69, 118]. Патогенез гормоночувствительного синдрома при гломерулонефрите окончательно не установлен: по современным представлениям в иммунопатогенезе заболевания важную роль играет нарушение функции Т-лимфоцитов, с повышенной экскрецией интерлейкинов, которые могут играть непосредственную роль в изменении электростатического заряда гломерулярной базальной мембраны и повышении ее проницаемости для отрицательно заряженных альбуминов крови [68].

В последние годы отмечается увеличение числа детей с часто рецидивирующим течением гормоночувствительного варианта нефротической формы гломерулопефрита, нередко наблюдается формирование гормонозависимости и вторичной гормонорезистентности [68, 90, 91, 139]. Это требует длительного применения стероидной терапии, которая вызывает тяжелые осложнения, такие как: стероидный остеопороз, катаракта, поражение желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы [20, 35, 86, 139, 141]. В связи с этим актуальным является продолжение поиска этиологических и патогенетических факторов, способствующих частому рецидивированию заболевания, формированию гормонозависимости и вторичной гормонорезистентности у больных [139].

Неоднородность гормоночувствительного варианта нефротической формы гломерулонефрита у детей, обусловленная различными этиологическими факторами (аллергены, вирусы, бактерии), способствующими манифестации и развитию рецидивов заболевания, находит свое отражение в противоречивости результатов исследований патогенетических механизмов развития заболевания [21, 38, 80]. Так, в ряде работ продемонстрировано, что гормоночувствительный вариант нефротической формы гломерулонефрита ассоциирован со смещением баланса иммунного ответа в сторону активации цитокинов Т-хелперов 2 типа и повышения продукции интерлейкинов-4, -5, -7, -10, -13, [21; 87. 89,97, 119]. Однако другие авторы указывают на преобладание активации цитокинов Т-хелперов 1 типа в виде повышения продукции интерлейкина-2 и у-интерферона [38, 50, 80].

Недостаточно изученным остается вопрос о роли герпесвирусной инфекции (вирусы семейства Herpesviride: вирус простого герпеса I типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр) в этиологии и патогенезе гломерулонефрита [10, 11, 27, 28]. В ряде работ отмечаются характерные изменения иммунного статуса при течении герпесвирусной инфекции, в том числе и вирусассоциированного гломерулонефрита у детей, которые характеризовались достоверным снижением интерферонообразования лейкоцитами, подавление фагоцитарной функции клеток естественного иммунитета, изменением отношений CD4VCD84 Т-лимфоцитов и дизрегуляцией системы интерлейкинов [ 10, 11, 21, 27, 28, 118].

Цель исследования. Определение клинико-иммунологических особенностей и состояния интерфероновой системы у детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекцией, для совершенствования лечебных мероприятий, направленных на предупреждение рецидивирования нефротического синдрома.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Выявлены клинические и функциональные особенности (гематурия и снижение показателей ацидоаммониогенеза, более длительный выход в ремиссию нефротического синдрома) при гормоночувствительном варианте нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированной с активной герпесвирусной инфекцией.

Для детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита характерно угнетение интерфероновой системы, проявляющееся снижением уровня индуцированной продукции а- и у-интерферонов клетками периферической крови, независимо от длительности заболевания, гормональной зависимости и наличия активной герпесвирусной инфекции.

Научно обоснована и доказана эффективность поэтапного использования специфической противовирусной терапии (валганцикловир, валацикловир) и интерферонотерапии (Виферон^) при лечении детей с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированной с активной герпесвирусной инфекцией, приводящее к снижению частоты рецидивов нефротического синдрома, уменьшению длительности глюкокортикостероидной терапии подавлению активности герпесвирусной инфекции.

Практическая значимость.

Внедрение в практику.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены на VIII Российском конгрессе «Заболевания органов мочевой системы у детей» в рамках IX Российского Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010 г.); на заседании общества детских нефрологов г. Москвы (2011 г.); на IX конгрессе по детской нефрологии в рамках X Российского Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011 г.).

Публикации.

Структура и объем диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика нефротической формы гломерулонефрита, ассоциированного с герпесвирусной инфекции у детей и повышение эффективности его лечения"

- 182-Выводы.

2. У детей с гормоночувствительным нефротическим синдромом выявлена высокая частота инфицированное™ герпесвирусами, в том числе у 2/3 больных активная герпесвирусная инфекции.

6. Последовательное использование специфической противовирусной терапии препаратами атипичных нуклеозидов с повышенной биодоступностыо (валацикловира и валганцикловира) и длительное применение препаратов а2-интерферона в комплексном лечении детей с вирусассоциированным гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита приводит к снижению частоты рецидивов нефротического синдрома (почти в 2 раза), уменьшению длительности глюкокортикостероидной терапии, подавлению активности герпесвирусной инфекции и нормализации индуцированной продукции а-интерефрона.

- 184

Практические рекомендации.

1. Всем детям с гормоночувствительным вариантом нефротической формы гломерулонефрита, особенно в дебюте заболевания, рекомендуется обследовать биологические жидкости на выявление герпесвирусной инфекции. Обследование должно включать в себя определение вирусной реактивации методами иммуноферментного анализа в сыворотке крови и полимеразной цепной реакции в крови и мочевом осадке, что позволит на ранних этапах выявлять наличие герпесвирусной инфекции, ее вариант и тип персистирующего вируса и проводить с учетом полученных данных, противовирусную терапию.

2. У детей с дебютом нефротической формы гломерулонефрита рекомендуется определять в динамике уровень интерлейкина-8 и -18 в моче до и на 3-4 недели глюкокортикостероидной терапии.

4. У детей с вирусассоциированным гломерулонефритом с гормоночувствительным нефротическим синдромом на фоне проводимого специфического противовирусного и иммуномодулирующего лечения рекомендуется в динамике контролировать репликацию герпесвирусов и уровень индуцированной продукции а-интерферона. 5. Для выявления реактивации герпесвирусов наиболее информативно определение методом полимеразной цепной реакции цитомегаловируса в мочевом осадке, Эпштейн-Барр вируса - в лейкоконцентрате, а вируса простого герпеса I типа - одновременно в обоих биосредах.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Лындин, Андрей Александрович

1. Алешкин В.А., Феклисова Л.В., Борисова И.В. и др. Применение препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения инфекционных заболеваний. // Сборник научных трудов "Вакцинопрофилактике 200 лет", -М., 1997.-С. 136-141.

2. Антонов А.Г., Ашиткова Н.В., Бирюкова Т.В., и др. Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии // Вопросы практической педиатрии. 2007. - Т. 2. - № 2. - С. 56-65.

3. Баринский И.Ф., Каспаров A.A. и др. Вакцины как средство иммунокоррекции при герпетических вирусных инфекциях // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. - № 1. - С. 26-29.

4. Баринский И.Ф., Посевая Т.А., Шабалина Н.В., и др. Герпесвирусные инфекции у больных с хроническим гломерулонефритом // Вопросы вирусологии. 2005. - Т.50 - № 1 - С.35-36.

5. Беляева В.В. Эпидемиология и инфекционные болезни. М., Медицина, 1996., С. 54- 56.

6. Варшавский В.А., Голицына Е.П., Рыбин П.Н. и др. Роль вирусной инфекции в этиологии и прогрессировании первичного гломерулонефрита и других нефропатиях. // Архив патологии. 2004. Т.66. - № 6 - С. 28-33.

7. Горчакова Л.Н. Роль герпес-вирусной инфекции в прогрессировании остропротекающего гломерулонефрита и обоснование использования альфа2-рекомбинантного интерферона: Авгореф. дис. к-та. мед. наук. -Москва, 1999. 24 с.

8. Гришаева О.H. Маркеры цитомегаловирусной инфекции у детей с онкогематологическими заболеваниями // Новости "Вектор-Бест".- 1998. № 8.- С. 18-20.

9. Длин В.В. Вирусассоциированный гломерулонефрит // Вестник службы крови России. 2008. - № 1. - С. 37-38.

10. Длин В.В. Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при гломерулонефрите у детей и обосновании противовирусной и иммуномодулярной терапии: Автореф. дис. д-ра мед. наук. Москва, 1993. -47с

11. Длин В.В. Патогенетическое значение персистирующей вирусной инфекции при гломерулонефрите у детей и обосновании противовирусной и иммуномодулярной терапии: Дис. д-ра. мед. наук. Москва, 1993. - 430 с.

12. Длин В.В., Чумакова О.В. Роль вирусной инфекции в этиологии и патогенезе гломерулонефрита у детей. // Тезисы докладов II Российского Конгресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии». М., 2002.- С. 12-19.

13. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) М.: ГЭОТАР-Медиа. 2005. - 368 с.

14. Жибурт Е.Б., Серебрянская Н.Б, Каткова И.В. и др. О механизмах активации цитомегаловирусной инфекции // Терапевтический архив. 1997. - № 11.-С.40^1.

15. Зайцева О.В., Зайцева C.B. Лечение и профилактика острых респираторных инфекции у часто болеющих детей // Лечащий врач. 2008. - № 8. - С. 53-57.

16. Зайцева О.В., Малиновская В.В., Зайцева C.B., Самсыгина Г.А. Система интерферона и бронхиальная астма у детей // Аллергология и иммунология. -2000.-№ 4.-Т.1.-С. 7-13.

17. Иванова В.В., Иванова М.В., Левина A.C. и др. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. - № 4. - Т.50. - С. 32-37.

18. Игнатова М.С. Детская нефрология: Руководство для врачей М.: ООО Медицинское информационное агенство, 2011. - 696 с.

19. Игнатова М.С., Длин В.В., Никишина Т.А. и др. Вирусная инфекция Эпштейн-Барр у больной с гормонорезистентным нефротическим синдромом: этиологический фактор или фактор прогрессирования гломерулонефрита // Нефрология и диализ. 2005. - № 1. - С. 70-72.

20. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей / В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, О.В.Шамшева М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006г - 688 с.

21. Катышева О.В., Новикова А.Б., Длин В.В. и др. Вирусные антигены при биопсии почки у детей с гломерулонефритом // Вопросы вирусологии. -1995.-№40-Т.1.-С. 35-39.

22. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Русакова Э.И. Система цитокинов: Учебное пособие. М.: Янус-К, 2000. - 64 с.

23. Коровина H.A., Заплатников А.Л. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике: Методическое пособие для врачей. -М., 2008.-60 с.

24. Лутошкин И.С. Клинико-патогенетическое значение и тактика лечения персистирующей герпесвирусной инфекции у детей с гормонорезистентным и гормоночувствительным вариантами нефротического синдрома: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2005. - 26с.

25. Лутошкин И.С. Персистирующая герпесвирусная инфекция у детей с гломерулонефритом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2005. Т. 50. - №4. - С. 32-37.

26. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Сарсания Ж. Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: Вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. 2003. - № 9. - С. 32-38.

27. Малый В.П. Герпесвирусная инфекция М.: Эксмо, 2009. - 304 с.- 18930. Малышев H.A., Смагулов К.З., Каражас Н.В., Плюхова O.A. Цитомегаловирусная инфекция: Методическое пособие для врачей. М. 2001г.-54 с.

28. Моисеев С.И. Нуйя МЛ., Чеботкевич В.Н. и др. Цитомегаловирусная инфекция при трансплантации костного мозга // Терапевтический архив. -2002. Т.74, - №7, - С. 44-48.

29. Нефрология детского возраста: практическое руководство по детским болезням / В.А.Таболин, С.В.Бельмер, И.М.Османов. М.: ИД Медпрактика-М, 2005.-712 с.

30. Никонов А.П., Асцатурова О.Р. Цитомегаловирусная инфекция и беременность // Гинекология 2007, - Т.- 9, - N. 1, - С.49-52.

31. Обухова О.О. Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции: Автореф. дис. . .док.мед.наук. Новосибирск, 2009. - 35 с.

32. Папаян A.B., Савинкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста -С.-Пб. Левша, 2008. 600 с.

33. Прокопенко Е.И. Вирусные инфекции и трансплантация почки // Нефрология и диализ. 2003, - Т.5. - № 2, - С. 108 - 1 16.

34. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

35. Самсыгина Г. А., Дудина Т. А. Клиническая эффективность Октагама -иммуноглобулина для внутривенного введения у детей первого года жизни // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.- 2001. №3. - С. 83-85.

36. Самсыгина Г.А. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрии // Лечащий врач. 2002. - №9. - С. 34-38.

37. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: «АстраФармСервис», 2010г. - 1728 с.

38. Хунафина Д.Х., Кутуев О.И., Орехова H.A. Опыт применения альфа-2 пегилированного интерферона («Пегасис») в этиотропной терапии больныххроническим гепатитом С // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2008. - № 12. - С. 201-202.

39. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии // Иммунология. 1997. - № 5. - С.7-14.

40. А11аш R., Lichtnekert J., Moll A.G. et al.Viral RNA and DNA trigger common antiviral responses in mesangial cells // J Am Soc Nephrol. 2009. - Vol. 20. N. 9. -P. 1986-1996.

41. Allday M.J., Crawford D.H. Role of epithelium in EBV persistence and pathogenesis of B-cell tumours // J Am Soc Nephrol. 2009. - Vol. 20. N. 9. - P. 1986-1996.

42. Allison A.C., Lafferty K. Immunosuppressive and anti-inflammatory drugs // N.Y. Acad. Sci. 1993. - P. 696-702.

43. Andresdottir MB., Assmann KJ., Hilbrands LB. et al. Primary Epstein-Barr virus infection and recurrent type I membranoproliferative glomerulonephritis after renal transplantation // Nephrol Dial Transplant. 2000. - Vol.15. - № 8. - P. 1235-1237.

44. Angel J., Franco M.A., Greenberg H.B. et al. Lack of a role for type I and type II interferons in the resolution of rotavirus-induced diarrhea and infection in mice // J. Interferon Res. 1999. - N. 19. - P. 655 - 659.

45. Antoine P, Olislagers V, Huygens A et al. Functional exhaustion of CD4+ T lymphocytes during primary cytomegalovirus infection. // J Immunol. 2012. -Vol.189.-№5.P. 2665-2672.

46. Antretter H. et al. Is it possible to reduce CMV-infections after heart transplantation with a three-month antiviral prophylaxis? 7 years experience with ganciclovir // Wien Klin Wochenschr. 2004. - Vol. 31. - Vol.116. - №15. - P. 542-551.

47. Bakr A, Shokeir M, El-Chenawi F et al. Tumor necrosis factor-alpha production from mononuclear cells in nephrotic syndrome. // Pediatr Nephrol. 2003. -Vol.18. -№ 6.-P. 516-520.

48. Becker J.L., Frederick M., et al. Epstein-Barr virus infection of renal proximal tubule cells: possible role in chronic interstitial nephritis. // J. Clin. Invest. 1999. -N. 104.-P. 1673 - 1681.

49. Blohme I., Ahlmen J., et al. Disseminated herpes simplex infection: Primary lesions in urinary bladder and successful treatment with foscarnet sodium. // Transplant. Proc. 1984. - N. 16 - P. 1672 - 1674.

50. Blowey D.L. Nephrotic syndrome associated with an Epstein-Barr virus infection // Pediatr. Nephrol. 1996. - Vol. 10. - N.4. - P. 507 - 508.

51. Bonaros N., Mayer B., Schachner T., et al. CMV-hyperimmune globulin for preventing cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients: a meta-analysis //Clin. Transplant. 2008. - Vol. 22. - №1. - P. 89-97.

52. Brennan D.C., Garlock K.A., Lippmann B.A., et al. Control of cytomegalovirus-associated morbidity in renal transplant patients using intensive monitoring and either preemptive or deferred therapy // J. Am. Soc. Nephrol. 1997. - N.8. -P.118- 125.

53. Carratalá J, Montejo M, Pérez-Romero P. Infections caused by herpes viruses other than cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. // Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012. - № 2. P. 63-69.

54. Cassady KA, Saunders U, Shimamura M. Herpes simplex viruses encoding human cytomegalovirus IRS1 or TRS1 induce interferon regulatory factor 3 phosphorylation and an interferon-stimulated gene response. // J Virol. 2012. -Vol.86. -№ 1.-P. 610-614.

55. Cataudella JA, Young ID, Iliescu EA. Epstein-Barr virus-associated acute interstitial nephritis: infection or immunologic phenomenon? // Nephron. 2002. -Vol.92.- №2. -P. 437-439.

56. Cheeseman S.H., Henle W., et al. Epstein-Barr virus infection in renal transplant recipients. Effects of antithymocyte globulin and interferon. // Ann. Intern. Med. -1980.-N. 93.-P. 39-42.

57. Chen D.Y., Hsieh C.W., Chen K.S. et al. Association of interleukin-18 promoter polymorphisms with WHO pathological classes and serum IL-18 levels in Chinese patients with lupus nephritis // Lupus. 2009. - Vol. 18. - N. 1. - P. 29-37.

58. Choi H.J., Cho J.H., Kim J.C. et al. Interleukin-18, transforming growth factor-beta, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and susceptibility to primary glomerulonephritis // Tissue. Antigens. 2010. - Vol. -76.-N. 4. -P. 289-296.

59. Christine M. Posavad, et al. T Cell Immunity to Herpes Simplex Viruses in Seronegative Subjects: Silent Infection or Acquired Immunity? // The Journal of Immunology. 2003. - N.170. - P. 4380 - 4388.

60. Cockwell P., Brooks C.J., Adu D. et al. Interleukin-8: A pathogenetic role in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis // Kidney Int. 1999. - Vol. 55. - N. 3. - P. 852-863.

61. Detwiler R.K, Singh H.K, Bolin P.Jr. et al. Cytomegalovirus-induced necrotizing and crescentic glomerulonephritis in a renal transplant patient // Am J Kidney Dis. 1998. - Vol. 32. - №5. - P. 820-824.

62. Draborg AH, Duus K, Houen G. Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus. // Clin Dev Immunol. 2012. № 3. - P. 135-137.

63. Esfahani ST, Madani A, Asgharian F, et al. Clinical course and outcome of children with steroid-sensitive nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 201 1. -Vol.26.-№ 7.-P. 1089-1093.

64. Esfandiari E., Mclnnes I.B., Lindop G. et al. A proinflammatory role of IL-18 in the development of spontaneous autoimmune disease // J Immunol. 2001. - Vol. 167.-N 9. P. 5338-5347.

65. Forte E, Luftig MA. MDM2-dependent inhibition of p53 is required for Epstein-Barr virus B-cell growth transformation and infected-cell survival. // J Virol. -2009. Vol.83. - № 6. - P. 2491-2499.

66. Gaston R.S., Hudson S.L., Ward M. et al. Late renal allograft loss: Noncompliance masquerading as chronic rejection. // Transplant. Proc. 1999. - N.31. - P.21-23.

67. Geist L.J., Dai L.Y. Immediate early gene 2 of human cytomegalovirus increases interleukin 2 receptor- a gene expression // J. Invest. Med. 2000. - N.48. - P. 6065.

68. Georgaki-Angelaki H, Lycopoulou L, et al. Membranous nephritis associated with acquired cytomegalovirus infection in a 19-month-old baby // Pediatr Nephrol. -2009. Vol. 24. - № 1. - P.203-206.

69. Ghanekar S., Zheng L., Logar A et al. Cytokine expression by human peripheral blood dendritic cells stimulated in vitro with HIV-1 and herpes simplex virus, // J. Immunol. 1996. - Vol. 157. - P. 4028 - 4036.

70. Giani M., Edefonti A., Damiani B. et al. Nephrotic syndrome in a mother and her infant: relationship with cytomegalovirus infection. // Pediatr. Nephrol. 1996. -Vol.10.-N.I.-P. 73-75.

71. Hadden J.W., Smith D.L. Immunopharmacology, iminunomodulation, and immunotherapy // JAMA. 1992. - N. 268. - P. 2964 - 2969.

72. Hagele H. Allam R., Pawar R.D. et al. Double-stranded RNA activates type I interferon secretion in glomerular endothelial cells via retinoic acid-inducible gene (RIG)-l // Nephrol Dial Transplant. 2009. - Vol.24. - N. 11. - P. 33123318.

73. Halford W.P., Gebhardt B.M., Carr D.J. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion latently infected with herpes simplex virus type 1. // J. Immunol. 1996. - N. 157. - P. 3542 - 3549.

74. Han JW, Lee KY, Hwang JY et al. Antibody status in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome // Yonsei Med J. 2010. - Vol.51. - № 2. - P. 239243.

75. Harper M.B. Pediatric infectious disease emergencies // Curr. Opin. Pediatr. -1995.-N.3.-P. 302-308.

76. Herrold R.E., Marchini A., Fruehling S. et al. Glycoprotein 110, the Epstein-Barr virus homolog of herpes simplex virus glycoprotein B, is essential for Epstein-Barr virus replication in vivo //J. Virol.- 1996. Vol.70. - P. 2049-2054.

77. Hirsch M.S., et al. Effects of interferon-alpha on cytomegalovirus reactivation syndromes in renal-transplant recipients. //N. Engl. J. Med. 1983. - N. 308. - P. 1489- 1493.

78. James J. A., Kaufman K.M., Farris A.D. et al. An increased prevalence of Epstein-Barr virus infection in young patients suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - N 12. - P. 3019-3026.

79. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С virus infection. // N. Engl. J. Med. 1993. - N.328. - P. 465 - 470.

80. Kanai T, Shiraishi H, Yamagata T et al. Elevated serum interleukin-7 level in idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome Pediatr Int. 2011. - Vol.53. - № 6.-P. 906-909.

81. Kanai T, Shiraishi H, Yamagata T et al. Th2 cells predominate in idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome // Clin Exp Nephrol. 2010. - Vol.14. - № 6.-P. 578-583.

82. Khaira A, Upadhyay BK, Sharma A, et al. Hepatitis В virus associated focal and segmental glomerular sclerosis: report of two cases and review of literature. // Clin Exp Nephrol. 2009. - Vol.13. - № 4. - P. 373-377.

83. Kim JS, Bellew CA, Silverstein DM et al. High incidence of initial and late steroid resistance in childhood nephrotic syndrome. // Kidney Int. 2005. -Vol.68.-№3.-P. 1275-1281.

84. Kitching A.R., Holdsworth SR, Hickey MJ. Targeting leukocytes in immune glomerular diseases. // Curr Med Chem. 2008. Vol.15. - № 5. - P. 448-458.

85. Lande M.B., Mowry J.A., Houghton D.C. et al. Immune complex disease associated with Epstein-Barr virus infectious mononucleosis // Pediatr. Nephrol. 1998. - N.12.-P. 651 -653.

86. Lee H, Seo SY, Tiwari I et al. Epstein-Barr Virus latent membrane protein 1 overcomes all-trans retinoic acid-induced apoptosis by inhibiting retinoic acid receptor-p expression. // Biochem Biophys Res Commun. 2012. - Vol.423. - № 2. - P. 313-318.

87. Lendak D, Mihajlovic D, Turkulov V et al. Rash in primary Epstein-Barr virus infection. // Med Pregl. 2012. - Vol.65. - № 3-4. - P. 138-141.

88. Li J, Ye L Induction of interferon-y contributes to Toll-like receptor 3-mediated herpes simplex virus type 1 inhibition in astrocytes. // J Neurosci Res. 2012. -Vol.90. - № 2. - P. 399-406.

89. Linde A. The importance of specific virus diagnosis and monitoring for antiviral treatment // Antivir. Res. 2001. - N.51. - P. 81-94.

90. Liu HM, Shen Q, Xu H, Yang Y. Significance of polymorphisms in variable number of tandem repeat region of interleukin-4 gene in recurrence of childhood steroid sensitive nephrotic syndrome. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2005. - Vol.43. -№6.-431-433.

91. Macsween KF, Crawford DH. Epstein-Barr virus-recent advances // Lancet Infect Dis. 2003. - Vol.3. - № 3. - P. 131-140.

92. Matsumoto K, Kanmatsuse K. Elevated interleukin-18 levels in the urine of nephrotic patients //Nephron. 2001. - Vol. 88. - N. 4. - P. 334-339.

93. Matsumoto K. IL-8 release from cultured peripheral blood monocytes of patients with glomerulonephritis // Clin. Exp. Immunol. 1995. - Vol. 99. - N.l. - P. 106111.

94. Melchjorsen J. Sensing herpes: more than toll. // Rev Med Virol. 2012. - Vol.22.- № 2. P. 106-121.

95. Montgomery R.I., Warner M.S., Lum B.J. et al. Herpes simplex virus-1 entry into cells mediated by a novel member of the TNF/NGF receptor family, Cell. 1996.- N.87. P. 427 - 436.

96. Moore KW, Vieira P, Fiorentino DF et al. Pillars article: homology of cytokine synthesis inhibitory factor (IL-10) to the Epstein-Barr virus gene BCRFI. // J Immunol. 2012. - Vol.189. - № 5. - P. 2072-2076.

97. Moreno Camacho A, Rodriguez Benot A. Prophylaxis of cytomegalovirus infection in pancreatic transplantation. // Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011. -№6.-P. 56-59.

98. Morosi S, De Socio GV, Fiorio M et al. Late onset opportunistic infections in a renal allograft recipient: a case report // Infez Med. 2004. - Vol.12. - N.2. - P. 136-138.

99. Muñoz P, Crespo Leiro MG. Prophylaxis of cytomegalovirus infection in heart transplantation. // Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011. - № 6. - P 52-55.

100. Nadasdy T, Hebert LA. Infection-related glomerulonephritis: understanding mechanisms // Semin Nephrol. 2011.- Vol.31. - № 4. - P.369-375.

101. Nadasdy T, Park CS, Peiper SC et al. Epstein-Barr virus infection-associated renal disease: diagnostic use of molecular hybridization technology in patients with negative serology // J Am Soc Nephrol. 1992. - Vol.2. - № 12. - P. 1734-1742.

102. Nagy J., Uj M., Szücs G., Trinn C et al. Clin Herpes virus antigens and antibodies in kidney biopsies and sera of IgA glomerulonephritic patients, // Nephrol. -1984.-N.21.-P. 259-262.

103. Nanbo A, Terada H, Kachi K et al. Roles of cell signaling pathways in cell-to-cell contact-mediated Epstein-Barr virus transmission. J Virol. 2012. - Vol.86. - № 17.-P. 9285-9296.

104. Nast CC. Infection-related glomerulonephritis: changing demographics and outcomes // Adv Chronic Kidney Dis. 2012. - Vol. 19. - N.2. - P. 68-75.

105. Nordoy I., Muller F., Nordal K.P. et al. «Cemokines and soluble adhesion molecule in renal transplantant recipients witn cytomegalovirus infection», // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 120. - N.2. - P. 23-31.

106. O'Brien S., Bernert R.A., Logan J.L. et al. Remission of posttransplant Iymphoproliferative disorder after interferon alfa therapy // J. Am. Soc. Nephrol. -1997. -N. 8.- P. 1483 1489.

107. Oh J, Kemper MJ. Minimal change (steroid sensitive) nephrotic syndrome in children: new aspects on pathogenesis and treatment. // Minerva Pediatr. 2012. -Vol.64. -№ 2.-P. 197-204.

108. Printza N, Papachristou F, Tzimouli V et al. IL-18 is correlated with type-2 immune response in children with steroid sensitive nephrotic syndrome // Cytokine. 2008. - Vol.44. - № 2. - P. 262-268.

109. Ramelli GP, Marone C, Truniger B. Akutes Nierenversagen bei infecktiöser Mononukleose, // Schweiz Med Wochenschr. 1990. - № 120. - 1590-1594.

110. Ranganathan K, Worley S, et al. Cytomegalovirus immunoglobulin decreases the risk of cytomegalovirus infection but not disease after pediatric lungtransplantation // J. Heart Lung Transplant. 2009. - Vol. 28. - № 10. - P. 10501056.

111. Rovin B.H., Lu L., Zhang X. A novel interleukin-8 polymorphism is associated with severe systemic lupus erythematosus nephritis // Kidney Int. 2002. - Vol. 62.-N. l.-P. 261-265.

112. Santos Luna F, Carratala J. Treatment of cytomegalovirus disease. // Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011. - Vol.29. - № 6. - P. 65-69.

113. Sara J., Lake C.M., Borza C.M et al. Epstein-Barr virus gH is essential for penetration of B cells but also plays a role in attachment of virus to epithelial cells // J. Virol. 2000. - N. 74. - P. 6324-6332;

114. Segerer S., Hudkins K.L., Taneda S. et al. Oral interferon-alpha treatment of mice with cryoglobulinemic glomerulonephritis // Am J Kidney Dis. 2002. Vol. 39. -N 4. - P. 876-888.

115. Sekikawa T., Kashihara N., Maruyama K. Expression of interleukin-8 in human glomerulonephritis // Res Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1998. - Vol. 99. -N. 2.-P. 217-224.

116. Semidotskaia Zh.D., Artemova S.N. Cytomegalovirus infection and glomerulonephritis // Lik. Sprava. 1999. - N. 4. - P. 77-83.

117. Shapiro R.S., Chauvenet A., et al. Treatment of B-cell lymphoproliferative disorders with interferon alfa and intravenous gamma globulin // N. Engl. J. Med. 1988.-N. 318.-P. 1334-1339.

118. Shui H.A., Ka S.M., Wu W.M., et al. LPS-evoked IL-18 expression in mesangial cells plays a role in accelerating lupus nephritis // Rheumatology (Oxford). -2007. Vol. 46. - N. 8. - P. 1277-1284.

119. Solidoro P, et al. Combined cytomegalovirus prophylaxis in lung transplantation: effects on acute rejection, lymphocytic bronchitis/bronchiolitis, and herpesvirus infections //Transplant Proc. 2008. - Vol. 40. - № 6. - P. 2013-1054.

120. Toth T, Sztics S. Focal-segmental glomerulosclerosis associated with herpes simplex viral encephalitis // Child Nephrol Urol. 1989. - Vol. 9. - N. 3. - P. 173175.

121. Trine H.M., Paludan S.R. Molecular pathways in virus-induced cytokine production // Microbiol. Molec. Biol. Rev. 2001. - Vol. 65. - N. 1. - P. 131 -150.

122. Tsai C.Y., Wu T.H., Yu C.L. et al. Increased excretions of beta2-microglobulin, IL-6, and IL-8 and decreased excretion of Tamm-Horsfall glycoprotein in urine of patients with active lupus nephritis // Nephron. 2000. - Vol. 85. - N. 3. - P. 207214.

123. Uj M., Szucs G., Nagy J. et al. Antibodies to viruses of the herpes group in glomerulonephritis of membranous, membranoproliferative and IgA types // Int Urol Nephrol. 1988. Vol. 20.-№ 2,- P 201-209.

124. Van Husen M, Kemper MJ. New therapies in steroid-sensitive and steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 2011. - Vol. 26. - № 6.-P. 881-892.

125. Verma N, Arunabh S, Brady TM et al. Acute interstitial nephritis secondary to infectious mononucleosis // Clin Nephrol. 2002. - Vol.58. - № 2. - P. 151 -154.

126. Vestergaard P. Skeletal effects of systemic and topical corticosteroids. // Curr Drug Saf.-2008. Vol.3. -№3. P. 190-193.

127. Wada T., Tomosugi N., Naito T. et al. Prevention of proteinuria by the administration of anti-interleukin 8 antibody in experimental acute immune complex-induced glomerulonephritis // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 180. - № 3. -P.1135-1140.

128. Wang JP, Bowen GN, Zhou S et al. Role of specific innate immune responses in herpes simplex virus infection of the central nervous system. // J Virol. 2012. -Vol.86.-№4.-P. 2273-2281.

129. Watkins RR, Lemonovich TL, Razonable RR. Immune response to CMV in solid organ transplant recipients: current concepts and future directions. // Expert Rev Clin Immunol.-2012. Vol.8. - № 4. - P. 383-393.

130. Yokoyama H., Wada T., Furuichi K. et al. Urinary levels of chemokines (MCAF/MCP-1, IL-8) reflect distinct disease activities and phases of human IgA nephropathy // J. Leukoc. Biol. 1998. - Vol. 63. - N. 4. - P. 493-499.

131. Yu Z., Manickan E., Rouse B.T. Role of interferon-gamma in immunity to herpes simplex virus // J. Leukoc. Biol. 1996. - N. 60. - P. 528 - 532.

132. Zhang Y, Zhou JH, Yin XL. et al. Treatment of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis: a meta-analysis // World J Gastroenterol. 2010. - Vol.16. -№6.-P. 770-777.

133. Zou GM, Chen YP, Li WG. A case report of varicella-zoster virus infection associated glomerulonephritis and encephalitis // Beijing Da Xue Xue Bao. -2011. Vol.43.- № 6. - P. 914-918.

Оглавление диссертации Лындин, Андрей Александрович :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Лындин, Андрей Александрович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Лындин, Андрей Александрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций