Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико-иммунологическая эффективность комплексной терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

¡■и ЗГИ

""! На правах рукописи

Семёнова Инна Викторовна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА

14.01.10 -Кожные и венерические болезни

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: Зиганшин Олег Раисович доктор медицинских наук научный консультант: Долгушин Илья Ильич Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Челябинск - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................................................................................................4

Глава I. Обзор литературы. Современные представления об этологии, патогенезе, методах

терапии хронического рецид ивирующего вульвоваганального кандидоза............................................11

1.1 Этиология, эпидемиология хронического рецидивирующего вупьвовашнальнош кандидоза ...............................................................................................................................................................................................11

12 Патогенез хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.................................16

13 Клинические проявления вульюваганальногокандидоза.....................................................................19

1.4 Состояние факторов месшой протиюинфекционной защиты и роль нешрофилов в обеспечении прогавоинфекционной защиты при заболеваниях репродуктивного тракта,

вызванных грибами.....................................................................................................................................................21

рода ОшМа.....................................................................................................................................................................21

1.5 Современный взгляд на терапию вульвовагинальных кандидозов....................................................21

1.5.1 Эффективность применения антимикогических препаратов в терапии хронического

рецидивирующего вульвовагинального канди доза..........................................................................................27

1.52 Обоснованность применения индукторов интерферонов в терапии хронического

вульвовашнального кандидоза.................................................................................................................................31

1.5.3 Возможности ультразвуковой кавитации в комплексной терапии заболеваний

урогенигалыюш тракта...............................................................................................................................................36

Глава П. Материалы и методы...................................................................................................................................40

2.1 Общая характеристика исследуемых клинических групп......................................................................40

22 Клинико- инструментальные методы исследования............................................................................46

2.3 Лабораторные методы исследования..............................................................................................................47

2.4 Микробиологическое и молекулярно-генегическое исследование на наличие инфекций, перед ающихся половым путём................................................................................................................................48

2.5 Иммунологические методы исследования вагинального секрет......................................................50

2.6 Физиотерапевтические методы.........................................................................................................................54

2.7 Методы статистической обработки результатов.........................................................................................56

«л«

ГЛАВА Ш. Этиологические, анамнестические особенности, клинические проявления хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза у женщин репродуктивного

возраста..............................................................................................................................................................................58

ГЛАВА IV. Влияние ультразвуковой кавитации и локальной иммунокоррегирующей терапии на клиническое течение и состояние факторов местной антимикробной защиты у женщин с

хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом...........................................................77

4.1 Анализ клинических показателей женщин с вульвовагинальным кандидозом до и после

терапии с использованием ультразвуковой кавитации и линимента циклоферона............................78

4.3 Влияние ультразвуковых воздействий низкой частоты и иммуномодулирующей терапии препаратом 5% линиментом циклоферона на содержание внеклеточных нейтрофильных ловушек в вагинальном секрете женщин с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным

кандидозом....................................................................................................................................................................119

Глава V. Характеристика клинической картины и оценка частоты рецидивов при различных схемах терапии, используемых при лечении хронического рецидивирующего

вульювашнальношкацдидоза..............................................................................................................................125

Заключение....................................................................................................................................................................129

Список сокращений...................................................................................................................................................150

Список литературы....................................................................................................................................................151

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы исследования и степень её разработанности

Вульвовагинальный кандидоз остается одной из важнейших проблем дерматовенерологии, частота его встречаемости за последние пять лет ' возросла в 2 раза. В структуре инфекционной патологии вульвовагинальный кандидоз составляет 40-45%, а его возбудителем в 68-95% случаев является Candida albicans, в меньшем проценте случаев С. glabrata, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, С. famata и др. [60,128,131,185]. Данные возбудители являются микробиологическими ассоциантами нормальной микрофлоры человека, легко заселяют слизистые оболочки, граничащие с внешней средой [72,106,191]. Однако в ряде случаев именно эти микроорганизмы и вызываемый ими вульвовагинальный кандидоз является одной из причин развития тяжелой инфекционной патологии женских половых органов, плода и новорожденного [65,74,102]. Несмотря на совершенствование технологий лечения и внедрение в дерматовенерологию новых антимикотических средств, большинство исследователей отмечают возрастание удельного веса длительно текущих, рецидивирующих форм вульвовагинального кандидоза, которым в основном страдают женщины репродуктивного возраста [55,81,93]. Детальный анализ всех звеньев патогенеза урогенитального кандидоза до сих пор остаётся предметом дискуссий учёных, однако уже сейчас можно говорить о том, что причинами рецидивирования является вирулентность грибов Candida, обусловленная генотипической и фенотипической нестабильностью, формирование биоплёнок, представляющих собой сеть клеток гриба, гиф и псевдогиф, погружённых в образуемую ими полимерную матрицу, затрудняющую лечение и формирующих устойчивость к антимикотическим препаратам и несостоятельность иммунного контроля инфекции макроорганизмом [147,170]. В вопросах иммунного контроля над патогеном, доказанной является роль нейтрофильных гранулоцитов [30,82]. Разработка алгоритмов обследования и

анализ методов терапии, способных выявить и ликвидировать дисфункции нейтрофильных гранулоцитов, возникших на фоне колонизации влагалища условно-патогенными грибами рода Candida, представляется актуальной научной задачей. [79, 85,146].

Неудовлетворенность эффективностью стандартных схем лечения вульвовагинального кандидоза побуждает к поиску новых альтернативных и/или адъювантных подходов [1,17]. На сегодняшний день в дерматовенерологической практике наряду с этиотропными методами широко используются физиотерапевтические воздействия [21,23,62,110,162].

Положительный опыт использования низкочастотной ультразвуковой кавитации в терапии воспалительных заболеваний урогенитального тракта, позволил внедрить в клиническую практику целый ряд новых лечебных подходов [2,39, 47,48, 118,136,196]. Рассматривая клиническую эффективность каждого нового метода лечения необходимо с особой тщательностью подходить к оценке ответных реакций нейтрофильных гранулоцитов как на системном, так и на локальном уровнях, чётко понимая возможности данного типа клеток и их иммунологический репертуар.

Особо пристальное внимание исследователи обращают на роль бактерицидных продуктов, хроматина, выделяемого нейтрофильными гранулоцитами наружу, формируя нейтрофильные внеклеточные ловушки {Neutrophil Extracellular Traps, NETs, HBJI), состоящие из нуклеиновых кислот, гранулированных пептидов и антимикробных молекул, с целью изоляции и уничтожения бактерий и грибов [33, 126,127, 139, 141,144,168].

Наряду с физиотерапевтическими методами, перспективным направлением в комплексном лечении воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных грибами рода Candida является использование иммуномодулирующей терапии [7,8,81,79,115].

Метод иммунокоррекции с использованием индуктора синтеза раннего IFN первого типа а и второго типа интерферонов у - циклоферона (ООО «Полисан», Санкт-Петербург, Р№001049/02) может стать весомым дополнением

комплексной терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза [10,31]. Являясь индуктором интерферонов в организме, циклоферон проявляет иммуномодулирующие эффекты в отношении лейкоцитов, макрофагов, способствуя усилению их биоцидных возможностей .

Отсутствие данных о клинико-иммунологической эффективности комплексного применения циклоферона и ультразвуковой кавитации делает актуальным проведение данного исследования и повысит эффективность терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.

Цель исследования

Разработать комплексную терапию хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, включающую этиотропное лечение, локальное воздействие ультразвуковой кавитации и топического индуктора интерферонов и оценить ее клинико-иммунологическую эффективность.

Задачи исследования

1. Изучить видовой состав условно-патогенных грибов рода Candida у пациенток с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом.

2. Выявить клинико-анамнестические и лабораторные особенности у пациенток с хроническими рецидивирующими вульвовагинитами, ассоциированными с условно - патогенными грибами С. albicans.

3. Оценить в сравнительном аспекте клинико-иммунологическую эффективность этиотропной терапии в монорежиме и в сочетании с ультразвуковыми кавитационными воздействиями и топическим индуктором интерферонов.

4. Исследовать показатели функционального состояния нейтрофильных гранулоцитов влагалищного отделяемого у пациенток с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом и оценить их динамику в процессе лечения при использовании различных терапевтических схем.

5. Оценить частоту развития рецидивов хронического вульвовагинального кандидоза через 6 месяцев после окончания комплексной терапии.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинико-лабораторных, иммунологических и статистических методов

Степень достоверности, апробация результатов исследования

Степень достоверности полученных результатов определяется достаточным количеством пациенток (188 женщин) и формированием основных групп наблюдения и группы контроля, адекватными сертифицированными лабораторными методами исследования, корректными методами статистической обработки. Пациентки, были включены в исследование на основании клинического диагноза, выставленного по МКБ-10 с учетом анамнестических данных и подтвержденного сертифицированными лабораторными методами. Добровольное участие пациенток в исследовании подтверждалось их письменным согласием.

Апробация работы проведена на научных конференциях и съездах регионального и всероссийского уровня. Основные положения диссертации и результаты исследования обсуждены на заседаниях общества

дерматовенерологов Челябинской области (Челябинск, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013), IX, X конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2011, Тюмень, 2012), IV Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов (Санкт-Петербург, 2011), межрегиональной научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов «Современные проблемы дерматовенерологии » (Екатеринбург, 2011), научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов Челябинской области «Актуальные вопросы

дерматовенерологии и косметологии» (2011), материалах IV междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путём» (Казань, 2011); научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране здоровья матери и ребёнка» Екатеринбург, 2012); Конференции дерматовенерологов и косметологов, посвящённая 75-летию дерматовенерологической службы Челябинской области (Челябинск, 2012); VI съезде дерматовенерологов и косметологов Узбекистана (Ташкент, 2012); Междисциплинарной конференции «Инфекции, передаваемые половым путём и репродуктивное здоровье населения» (Казань, 2013), V Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов (Казань, 2013).

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, их них 7 в изданиях рекомендованных ВАК.

Клиническое наблюдение пациенток, проведение терапии, набор материала, обработка полученных данных, оформление диссертации, подготовка научных публикаций и докладов проведено и подготовлено автором.

Положения, выносимые на защиту

1. Хронический рецидивирующий вульвовагинит, ассоциированный а моноинфицированием С. albicans имеет ряд клинико-анамнестических особенностей, характеризующихся длительностью заболевания частыми обострениями, выраженной и многоочаговой клинической симптоматикой, локальной лейкоцитарной реакцией, высоким диагностическим титром С. albicans, низким титром лактобацилл.

2. У больных с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом выявляются нарушения механизмов антимикробной защиты слизистых оболочек урогенитального тракта в виде фагоцитарной, секреторной, биоцидных дисфункций нейтрофильных гранулоцитов.

3. Включение в комплексную схему лечения хронического рецидивирующего

вульвовагинального кандидоза ультразвуковых кавитационных воздействий низкой частоты и топического иммуномодулятора повышает клиническую эффективность и способствует восстановлению функциональных возможностей нейтрофильных гранулоцитов вагинального секрета.

Научная новизна исследования

Получены новые данные о повышении клинической и этиологической эффективности лечения хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза и снижении числа рецидивов при сочетании этиотропной терапии с локальным воздействием ультразвуковой кавитации и индуктора интерферона.

Установлено, что у больных хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом в очаге воспаления наблюдаются нарушения функцинирования нейтрофильных гранулоцитов в виде снижения активности и интенсивности фагоцитоза, нарушений системы кислородзависимого киллинга, активауии лизосомального аппарата. Снижения способности формирования внеклеточных ловушек, восстанавливающиеся в процессе терапии.

Устанавлено положительное действие топического индуктора интерферана на восстановление способности нейтрофильных гранулоцитов к формированию внеклеточных ловушек у пациенток с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом

Практическая значимость работы

Определены клинико-анамнестические особенности течения хронического рецидивирующего вульвовагинита, ассоциированного с моноинфицированием С. albicans.

Предложен метод терапии больных хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом с высокой клинической и этиологической эффективностью, способствующий пролонгированию клинической ремиссии и нормализации показателей локального иммунного статуса.

Обоснована необходимость расширения объема клинико-лабораторного обследования женщин с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом с использованием методов оценки иммунологических показателей вагинального секрета в целях дифференцированного подхода к терапии.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в лекционном курсе на кафедре Дерматовенерологии и на кафедре Микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы ГБУЗ «Челябинский областной клинический кожно-венерологический диспансер», ГБУ Омской области «Клинический кожно-венерологический диспансер», ГБУ «Курганский областной кожно-венерологический диспансер»

Глава I. Обзор литературы. Современные представления об этиологии, патогенезе, методах терапии хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

1.1 Этиология, эпидемиология хронического рецидивирующего �