Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинико-генетические предикторы возникновения ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий

На правах рукописи

//7/

Аксютина Наталья Валерьевна

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ

ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.05 - кардиология 14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

15 ЯНВ 2015

Красноярск - 2014

005557463

005557463

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

Шульман Владимир Абрамович

доктор медицинских наук, профессор

Никулина Светлана Юрьевна

Официальные оппоненты:

Барбараш Ольга Леонидовна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, директор;

Назаренко Людмила Павловна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН, заместитель директора по научной и лечебной работе;

Репин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт кардиологии», руководитель отделения реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ведущая организация: ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова.

Защита состоится «22» января 2015 г. в Ю00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при Красноярском государственном медицинском университете имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке и на сайте (http://www.krasgmu.ru') ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного сове-доктор медицинских ш

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Фибрилляция предсердий (ФП) в общей популяции регистрируется приблизительно у 1,0-2,0% населения [Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2013]. ФП не только ухудшает качество жизни, но и увеличивает показатели смертности в 1,8-2 раза [Тарзиманова А.И., 2006].

ФП является наиболее значимой причиной кардиоэмболического инсульта. Формирование тромбов в предсердиях при их фибрилляции является следствием сложного взаимодействия различных факторов, включая увеличение размеров ушка левого предсердия, стаз крови, эндотелиальную дисфункцию, системную и, возможно, локальную гиперкоагуляцию [Stewart S., 2002]. Уже через 48 часов после возникновения ФП, вследствие нарушения координированной электрической и механической активности предсердий, в ушке левого предсердия, по данным чреспищеводной ЭхоКГ, наблюдается фрагментация крови - феномен спонтанного контрастирования (ФСК), образование тромба, возникает риск тромбоэмболии. ФСК объясняется фибриноген-индуцированной агрегацией тромбоцитов и недостаточным уровнем активности антикоагулянтного звена системы гемостаза [Bennett D.H., 1997]. 20-25 % случаев ишемических инсультов, развивающихся по механизму тромбоза, имеет кардиоэмболический генез. По данным Фрамингемского исследования, ежегодный риск инсультов, предположительно связанных с ФП, увеличивается с 1,5% в группе больных 50-59 лет до 23,5% в группе больных 80-89 лет. Ишемический инсульт, обусловленный ФП, протекает более тяжело и часто заканчивается фатально [Kirchhof Р., 2007].

Профилактика тромбоэмболических осложнений ФП и прежде всего ишемического инсульта - важнейшая проблема современной кардиологии. Созданы шкалы для оценки риска развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с ФП CHADS2 и CHA2DS2-VASc, в которых представлена количественная оценка различных факторов риска возникновения ишемического инсульта и даны соответствующие рекомендации по его профилактике [Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2013; Camm A.J., 2010]. Однако в этих шкалах не отражены генетические факторы риска развития инсульта вследствие их малой изученности.

В мировой литературе представлен ряд исследований, направленных на выявление генетических предикторов развития кардиоэмболического инсульта при ФП [Roldan V., 2008; Gretarsdottir S., 2008; Wnuk M., 2011; Lemmens R. 2010; Gudbjartsson D.F. 2009; Deng X.T., 2010]. Наиболее изученными генетическими предикторами тромбоза являются Лейденская мутация (замена Аргинина на Глутамин в положении 506 гена фактора V) и полиморфный маркер 677С>Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) [Go A. S.,

2003; Berge E., 2007; V. Roldan, 2008; Иллариошкин, С. Н., 2005; Тупицына Т.В., 2007; Зотова И.В., 2008].

По данным Bozdemir и соавт., получено статистически значимое преобладание частоты встречаемости аллеля -455А гена ß-цепи фибриногена (FBG) у больных с тромбом ушка левого предсердия и ФСК по сравнению с пациентами без тромбов [Bozdemir V., 2010]. В то же время имеются данные Сердечной Е.В., которая связывает риск тромбоэмболических инсультов с гетерозиготным носительством полиморфизма -455G>A гена FBG [Сердечная Е.В., 2010]. Результатов исследований, подтверждающих связь полиморфизмов: 10976G>A гена VII фактора системы гемостаза (FV1I), 807С>Т гена гликопротеина интегрина a (GPIa), 5 Т>С гена а - цепи тромбоцитарного гликопротеина 1- ß (GPIßa) с развитием ишемического инсульта при ФП, при анализе русскоязычных и иностранных источников нам не встретилось.

В работах Аксельрод A.C. и соавт. носительство различных мутантных генов системы гемостаза статистически значимо не влияло на риск развития инсульта у пациентов с ФП [Аксельрод A.C., 2011]. Гиляров М.Ю. сделал вывод о том, что сочетанное носительство любых двух из трех полиморфизмов генов, ассоциированных с тромбофилиями (AG при 1691 G>A в гене фактора V, TT при 677С>Т в гене MTHFR и 4G/4G при 675 4G/5G в гене ингибитора активатора плазминогена (PAI-1)) повышает риск развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП в 5,1 раз по сравнению с пациентами, не имеющими таких мутаций, и в 3,88 раза по сравнению с пациентами, имеющими какой - либо один из этих полиморфизмов [Гиляров М Ю., 2011].

Таким образом, к настоящему времени проведены лишь единичные исследования генетических аспектов тромбоэмболических осложнений при ФП; при этом опубликованные данные остаются в значительной мере противоречивыми. Этот факт можно объяснить небольшим объемом выборки в большинстве исследований, различным дизайном и методологией исследований, этническими различиями обследованных групп. Поэтому дальнейшие исследования значимости полиморфных аллельных вариантов генов системы гемостаза, в особенности их сочетаний, представляются очень важной задачей для разработки генетических предикторов ишемического инсульта у больных с ФП.

Цель исследования

Выявить клинико-генетические предикторы ишемического инсульта у больных с ФП.

Задачи исследования

1. Выяснить роль полиморфизма -455G<A гена ß-цепи фибриногена (FBG) в развитии ишемического инсульта при ФП.

2. Определить влияние полиморфизма 10976G>A гена проконвертина (VII фактор системы гемостаза) на развитие ишемического инсульта при ФП.

3. Исследовать у больных с ФП связь полиморфизма 807С>Т гена гликопротеина интегрина а (GPIa) с развитием ишемического инсульта.

4. Выяснить наличие связи между полиморфизмом -5Т>С гена а-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-р (GPlfia) с развитием ишемического инсульта у больных с ФП.

5. Определить влияние полиморфизма 1691G>A (R506Q) гена проакцелерина (V фактор системы гемостаза) и полиморфизма 677С<Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) на развитие ишемического инсульта у больных с ФП.

6. Определить суммарное влияние полиморфных аллельных вариантов генов системы гемостаза на развитие ишемического инсульта при ФП.

7. Разработать критерии генетического прогноза возникновения ишемического инсульта у больных с ФП путем создания аналитического программного комплекса «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при ФП» для ранней диагностики и профилактики этих заболеваний.

8. Оценить клинический полиморфизм нейровегетативных форм ФП.

Научная новизна результатов исследования

В настоящей работе впервые на обширном клинико-генетическом материале показана связь полиморфизмов: -455G>A гена ¡3-цепи фибриногена (FBG), ¡0976G>A гена проконвертина (VII фактора системы гемостаза - FVII), 807С>Т гена гликопротеина интегрина-а (GPIa), -5Т>С гена а-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-Р (GPlpa) с развитием ишемического инсульта у больных с ФП.

Определены генотипы, использование которых возможно в стратификации риска развития ишемического инсульта у больных с ФП.

Выявлена ассоциация адренергической формы ФП с большим риском развития ишемического инсульта.

Практическая значимость работы.

Выявленные связи полиморфных аллельных вариантов генов системы гемостаза (генотипа АА и аллеля А полиморфизма -455G>A гена р-цепи фибриногена (FGB), аллеля А (а именно отсутствие аллеля А) полиморфизма 10976G>A гена проконвертина (FVII), генотипов СТ и ТТ полиморфизма 807С>Т гена гликопротеина интегрина a (GPIa), генотипов ТС и СС, аллеля С полиморфизма -5Т>С гена а-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-Р (GPlfia)) с развитием ишемического инсульта у больных с ФП позволят посредством аналитического программного комплекса «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при ФП» осуществлять раннюю диагностику ишемического инсульта и его персонифицированную профилактику.

Данные генотипы и аллели следует рассматривать как предикторы развития ишемического инсульта при ФП. Зная результаты генетического исследования у больных с ФП, возможно рассчитать генетический риск развития ишемического инсульта при ФП. Оценка генетического риска может способствовать ранней профилактике ишемического инсульта при ФП. Наличие достаточных знаний о генетических предикторах позволит расширить перечень факторов риска тромбоэмболии при ФП в шкалах СНАОБг и СНАгОБг-УАБс посредством включения в них генетических факторов риска.

Внедрение результатов исследования в практику

По теме диссертационного исследования внедрены рационализаторские предложения:

1. «Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма -455С>А гена Р-цепи фибриногена (7^(7) у больных с фибрилляцией предсердий и у их родственников 1-Ш степени родства с целью выявления у них генетического фактора риска развития ОНМК»;

2. «Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма 10976С>А гена VII фактора системы гемостаза (^К//) у больных с фибрилляцией предсердий и у их родственников 1-Ш степени родства с целью выявления у них генетического фактора риска развития ОНМК»;

3. «Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма 807С>Т гена гликопротеина интегрина-а (СР/а) у больных с фибрилляцией предсердий и у их родственников 1-Ш степени родства с целью выявления у них генетического фактора риска развития ОНМК»;

4. «Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма -5Т>С гена а-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-Р {СРЩа) у больных с фибрилляцией предсердий и у их родственников 1-Ш степени родства с целью выявления у них генетического фактора риска развития ОНМК».

Разработан аналитический программный комплекс «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при фибрилляции предсердий».

Результаты исследования апробированы и внедрены в лечебно-диагностическую практику специализированных кардиологических отделений, амбулаторно-поликлинического отделения, отделения ультразвуковой и функциональной диагностики КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 им. И.С. Берзона», ФГБНУ «НИИ медицинских проблем Севера», КГБУЗ «КГП №14» г. Красноярск, ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии», ФГБУЗ СКЦ ФМБА России, ООО «Центр современной кардиологии», в лечебно-профилактические учреждения республики Хакасия.

Теоретические и практические положения, вынесенные в диссертации, применяются в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре

внутренних болезней № 1 и на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ИПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гомозиготный генотип АА и редкий аллель А полиморфизма -455С>А гена Р-цепи фибриногена (ТОЙ), генотипы с редким аллелем СТ и ТТ полиморфизма807С>Тгена гликопротеина интегрина а (вР1а), генотипы ТС и СС, аллель С полиморфизма -5Т>С а-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-р (рРфа) являются генетическими предикторами развития ишемического инсульта у больных с ФП.

2. Аллель А полиморфизма 109760А гена проконвертина (VII фактора системы гемостаза (^К//)) определен как протективный фактор в развитии ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

3. Доля вероятности возникновения ишемического инсульта при ФП, прогнозируемая методом логистической регрессии, составила 7,0 %, для отсутствия ишемического инсульта - 99,5%. Общий процент корректных предсказаний - 82,3%.

4. Получена статистически значимая прямая корреляционная связь между генотипами ТС и СС полиморфизма - 5Т>С гена (вРЩ) и агрегационной активностью тромбоцитов к АДФ, проявляющаяся более высоким радиусом образующихся агрегатов.

5. Аналитический программный комплекс «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при ФП» - новый информационный продукт для оценки генетического риска развития ишемического инсульта у больных с ФП.

6. Адренергическая нейровегетативная форма ФП преобладает у больных с ишемическим инсультом в сравнении с вагусной.

Личный вклад автора Диссертация является самостоятельным научным трудом, выполненным на базе кафедры внутренних болезней № 1 и лаборатории ЦНИЛ Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Автором осуществлялся набор обследованных лиц, оценка их клинического состояния, постановка диагноза, проведение клинико-инструментального и молекулярно-генетического исследования. Автор самостоятельно проводила электрокардиографию, эхокардиографию, велоэргометрию, холтеровское мониторирование ЭКГ, чреспищеводную стимуляцию левого предсердия, выделение ДНК. Автором проведен поиск и анализ литературы по теме диссертации, статистическая обработка результатов, анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

Апробация основных положений работы

Основные положения исследования доложены и обсуждены на V съезде кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука - российской

практике», доклад «Роль полиморфизмов генов гликопротеина интегрина-а ((ЭР1а) и р-цепи фибриногена (РОВ) в развитии ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий» (Новосибирск, 2013), на XV краевой кардиологической конференции, доклад «Взаимосвязь полиморфизма гена VII фактора свертывания крови с развитием ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий» (Красноярск, 2013), на IV Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока, доклад «Клинико-генетические предикторы фибрилляции предсердий, осложненной ишемическим инсультом» (Новосибирск, 2014), на Российском Национальном конгрессе кардиологов, доклад «Генетические предикторы фибрилляции предсердий» (Казань, 2014), а также на заседании проблемной комиссии по терапии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 научные работы в центральной и местной печати, из них 15 - в рецензированных журналах, входящих в перечень ВАК РФ, 4 рационализаторских предложения, 1 заявка на патент, 1 методические рекомендации. Работа включена в рамки государственного задания министерства здравоохранения РФ по фундаментальным исследованиям в кардиологии: «Изучение полиморфизма генов, приводящих к развитию сердечных аритмий и инфаркта миокарда», 2011-2014гг.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 246 страницах, иллюстрирована 6 рисунками и 69 таблицами. Она состоит из введения, глав: обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 365 источников: 105 отечественных и 260 зарубежных.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Проведено обследование 121 семьи, у пробандов которых диагностирована ФП: 43 пробанда с ФП и ОНМК в анамнезе, 54 их родственника 1-Ш степени родства, 78 пробандов с ФП без ОНМК и 101 их родственник 1-Ш степени родства. Больные включались в исследование в период их посещения амбулаторно-консультативного кардиологического отделения или лечения в дневном кардиологическом стационаре, а также в круглосуточном стационаре неврологического отделения КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 имени И.С. Берзона». Больные и их родственники активно посещались на дому с последующим их комплексным обследованием в амбулаторно-консультативном отделении и

отделении ультразвуковой и функциональной диагностики КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница № 20 имени И.С. Берзона».

Критерии отбора в основную группу:

1. Наличие подтверждённого диагноза ФП (пароксизмальный, персистирующий или постоянный тип) у пробанда.

2. Родственники пробандов 1-III степени родства;

3. Место основного проживания - г. Красноярск, Красноярский край;

4. Способность больного выполнять необходимые процедуры;

5. Подписание информированного согласия на исследование.

Критерии исключения:

1. Наличие клапанной ФП;

2. Наличие геморрагического инсульта в анамнезе;

3. Наличие хронических заболеваний органов дыхания;

4. Проживание вне Красноярского края;

5. Неспособность пациента выполнять необходимые процедуры;

6. Отказ от включения в исследование.

В соответствии с Хельсинской декларацией, для проведения исследования было получено разрешение Локального Этического комитета при Красноярском государственном медицинском университете им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, а также информированное согласие на проведение молекулярно-генетического исследования.

Во всех семьях больных с ФП проведены молекулярно-генетические исследования, которые проводились на базе центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) КрасГМУ. При оценке полиморфных аллельных вариантов изучаемых генов у больных с ФП, их родственников для сравнения использовали контрольную группу, сформированную на основе популяционной выборки жителей Октябрьского и Кировского районов г. Новосибирска, которая включала 9400 человек и была собрана ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск) в ходе работы по международному проекту HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe). Программа исследования включала: измерение артериального давления, антропометрию (рост, вес, объем талии, бедер), социально-демографические характеристики, опрос о курении, потреблении алкоголя (частота и типичная доза), уровне физической активности, оценку липидного профиля (общий холестерин; триглицериды, холестерин липопротеидов высокой плотности), опрос на выявление стенокардии напряжения (Rose), ЭКГ покоя в 12-ти отведениях. В наше исследование вошло 188 человек из этой группы, у которых было проведено генотипирование. Медиана возраста лиц контрольной группы - 59 лет [53; 65,75].

Среди 43 пробаидов с ФП и ОНМК в анамнезе было 18 мужчин (медиана возраста 54,5 лет [50,75; 62]) и 25 женщин (медиана возраста 62 года [55; 65,5]). Медиана возраста всех пробандов с ФП и ОНМК - 58 лет [52; 65].

В подгруппе больных ФП без ОНМК 42 мужчины (медиана возраста 55 лет [39; 69,25]) и 36 женщин (медиана возраста 65 лет [56,5; 72,75]). Медиана возраста пробандов с ФП без ОНМК 62 года [44,75; 71]).

В подгруппе родственников больных с ФП и ОНМК 17 мужчин (медиана возраста 32 года [22,5; 48,5]) и 37 женщин (медиана возраста 35 лет [27;48]). Медиана возраста родственников 35 лет [25; 48].

Из 101 человека, входящего в подгруппу родственников больных с ФП без ОНМК, 29 мужчин (медиана возраста 29 лет [18,5; 46,5]) и 72 женщины (медиана возраста 34 года [20; 49,75]). Медиана возраста родственников 31 год [19,5; 49].

Контрольная группа для молекулярно-генетического исследования представлена 188 здоровыми людьми, в которой было 85 мужчин (медиана возраста 57 лет [52; 62,50]) и 103 женщины (медиана возраста 59 лет [53; 75,66]). Медиана возраста лиц контрольной группы - 59 лет [53; 65,75].

Возраст пробандов с ФП и ОНМК (58 лет [52; 65]) статистически значимо не отличался от возраста пробандов с ФП без ОНМК (62 года [44,75; 71]) и от возраста лиц контрольной группы (58 лет [52,00; 65,00]), р>0,05.

Обследованные родственники больных с ФП и ОНМК были значительно моложе пробандов (35 лет [25;48] относительно 58 лет [52; 65], р<0,001) и лиц контрольной группы (35 лет [25;48] относительно 53 [59; 65,75], р<0,001).

Среди обследованных родственников, у 9 человек (5 женщин и 4 мужчины) была диагностирована ФП. Медиана возраста родственников с ФП 65 лет [43;71,5]). Из 9 человек у трех родственников из семей больных с ФП и ОНМК выявлен ишемический инсульт в анамнезе, причем у двух из них была ФП, это две женщины: мать пробанда 73 лет и сестра пробанда 73 лет.

Пациентам основной группы проводили определенный спектр клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования. Всем обследуемым с ФП и их родственникам проведена ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское ЭКГ-мониторирование. Пациентам с пароксизмальной формой ФП в анамнезе и всем родственникам проведен тест с физической нагрузкой для выявления сопутствующей патологии. Для верификации диагноза ФП у обследуемых родственников при наличии жалоб на сердцебиение и перебои в работе сердца проведена ЧПСЛП. У пробандов с целью исключения патологии щитовидной железы был взят анализ крови на гормоны щитовидной железы (ТТГ, ТЗ свободный, Т4 свободный). Для подтверждения ишемической природы острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у обследуемых пробандов проведена компьютерная томография головного мозга. В случаях необходимости исключения грыжи пищеводного отверстия диафрагмы проводилась рентгеноскопия желудка. Для исключения обструктивных заболеваний органов дыхания выполнены спирография с

бронходилатационной пробой, рентгенография грудной клетки или

флюорография (ФЛГ) в двух проекциях, компьютерная томография грудной клетки по показаниям. У всех обследуемых основной группы проведено молекулярно-генетическое исследование, которое выполнялось в центральной научно-исследовательской лаборатории КрасГМУ. Данные генотипирования лиц контрольной группы предоставлены ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск) и получены в рамках договора о сотрудничестве от 01.12.08 г.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «EXCEL», «STATISTICA FOR WINDOWS 7.0» и «IBM SPSS 20».

Для определения характера распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро-Уилкса. При отсутствии нормального распределения описательная статистика представлена в виде медианы и перцентилей. Для определения значимости различий при множественном сравнении применяли критерий Крускала-Уоллиса, для попарного сравнения -критерий Манна-Уитни. При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартной ошибки среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стъюдента (t-критерия). Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (х2). Если ожидаемые частоты были менее 5, то использовался точный критерий Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась при помощи критерия корреляции Пирсона и при непараметрическом распределении - Спирмена. Различия в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов между группами оценивали посредством критерия х2- При условии, когда объем выборки не превышал 5 случаев, применяли критерий Фишера. Относительный риск (OR - odds ratio) заболевания по конкретному аплелю или генотипу вычисляли как отношение шансов. Подсчитывали отношение шансов (ОШ - odd ratio) для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания по стандартной формуле ОШ = (a*d)/(bxc), где а - частота аллеля (генотипа) в выборке больных, Ь - частота аллеля (генотипа) в контрольной группе, с - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. ОШ указан с 95%-ным доверительным интервалом (Confidence interval CI). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 [Поллард Д., 1982].

Соответствие частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга в контрольной группе оценивали по критерию хи-квадрат с помощью онлайн калькулятора (http://www.oege.org/software/hwe-mr-calc.shtrnl). Частоты генотипов при X2 <3.84 соответствуют равновесию Харди-Вайнберга.

Для прогнозирования развития ОНМК у больных с ФП в зависимости от наличия в геноме обследуемого патологических генотипов использовался

метод логистического регрессионного анализа. В качестве отклика рассматривалась бинарная переменная, где 0 - отсутствие прогнозируемого состояния (ОНМК), 1 - его наличие.

Модель логистической регрессии может быть представлена в виде зависимости логарифма шанса наступления прогнозируемого события (логита) от линейной комбинации факторных переменных:

1 + e~(bo+bi*»+-+bn*n)

где: р - вероятность прогнозируемого события, е - математическая константа 2,72, Ь0 -константа модели, bi - коэффициент при предикторной переменной xh показывающий изменение логарифмических шансов, вызванное единичным изменением независимых переменных, п - порядковый номер предиктора, включенного в уравнение.

При включении предикторов в уравнение множественной логистической регрессии проводили проверку на их коллинеарность и автокорреляцию.

Построение логистической регрессионной модели осуществлялось методом пошагового включения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке квадрата Нейджелкерка (значения коэффициента детерминации R2, показывающего долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной).

Проверка значимости модели осуществлялась при помощи критерия %2. При значении р<0,05, гипотеза о незначимости модели отвергалась.

Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. При р>0,05 принималась гипотеза о согласованности модели.

Интерпретация параметров логистической регрессии производилась на основе величины ехр(Ь): если коэффициент b положительный, то ехр(Ь) больше 1 и шансы наступления прогнозируемого события возрастают, если коэффициент отрицательный - шансы снижаются.

Чувствительность и специфичность предикторов оценивалась при помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов для итоговой модели проводилась по ROC-кривой с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve - площадь под ROC-кривой).

Для анализа корреляционной связи между исследуемыми признаками применялся коэффициент корреляции Пирсона (для нормально распределенных переменных) и коэффициент корреляции Спирмена (если распределение переменных отличалось от нормального).

Сила корреляционной связи между признаками оценивалась по коэффициенту г, согласно таблице 1. Сила корреляции оценивалась как статистически значимая при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение Работа полностью соответствует основным направлениям научных исследований РАМН на 2011-2015гг. по комплексным проблемам медицины РФ, утвержденным Постановлением Президиума РАМН №330 от 22.12.2011г. (протокол № 16, п.2):«Решение задач идентификации генотипических и средовых факторов риска для широко распространенных заболеваний, оценка уровня генетического полиморфизма в общих группах населения РФ...».

Данная работа выполнялась в рамках комплексной научной темы ГБОУ ВПО КрасГМУ: Клинико-генетические аспекты мультифакториальных заболеваний», (государственная регистрация № 01200906998).

Семейное накопление ФП в проведенном исследовании составило 5,81%, что свидетельствует о генетической детерминированности данного нарушения ритма, так как данный показатель значительно превышает популяционную частоту заболевания, которая составляет 1-2% по данным литературы [Stewart S., 2002]. Аутосомно-доминантный тип наследования ФП был доказан в нашей клинике ранее [Никулина С.Ю., 2004]. Двое из 155 обследуемых родственников больных с ФП в анамнезе имели ФП и ишемический инсульт (1,29%), причем эти родственники были выявлены в семьях больных с ФП и ОНМК. Этот факт также может свидетельствовать о генетической детерминированности данной патологии. В литературе имеются данные о том, что риск развития кардиоэмболических инсультов высок у пациентов с наследственными формами сердечных аритмий [Иллариошкин С.Н., 2005].

Таблица 1

ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

Впервые выявленная 0 0 7 8,97 >0,05

Пароксизмальная 17 39,53 59 75,65 <0,001

Персистирующая 1 2,33 2 2,56 >0,05

Длительная персистирующая 0 0 2 2,56 >0,05

Постоянная 25 58,14 8 10,26 <0,001

Кол-во обследуемых 43 100 78 100

В нашем исследовании пациентов с пароксизмальной ФП в группе с ФП без ОНМК статистически значимо больше, чем в группе с ФП и ОНМК (75,65% относительно 39,53%, р<0,001). В группе больных с ФП и ОНМК статистически значимо преобладала постоянная ФП при сравнении с группой пациентов с ФП без ОНМК (58,14% относительно 10,26%, р<0,001), (табл. 1). Однако по данным литературы, пароксизмальная ФП увеличивает риск

инсульта в той же степени, как постоянная или персистирующая |РпЬег2 Ь., 2010].

Таблица 2

Продолжительность ФП у пациентов с ФП и ОНМК и у пациентов с ФП

без ОНМК

ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

До месяца 1 2,33 8 10,26 >0,05

От 1 до 6 месяцев 2 4,65 6 7,69 >0,05

От 6 месяцев до года 8 18,60 18 23,08 >0,05

Более года 32 74,42 46 58,97 >0,05

Кол-во обследуемых 43 100 78 100

Статистически значимых различий продолжительности ФП у больных с ФП и ОНМК при сравнении с больными с ФП без ОНМК не выявлено, (табл.

Таблица 3

Частота эпизодов ФП у обследуемых пациентов с пароксизмальной формой ФП

ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

2-3 раза в неделю 1 5,88 2 3,39 >0,05

1 раз в неделю 2 11,76 4 6,78 >0,05

1 раз в месяц 7 41,18 25 42,37 >0,05

1 раз в 3 месяца 2 11,76 5 8,48 >0,05

1 раз в 6 месяцев 3 17,65 16 27,12 >0,05

1 раз в год 2 11,76 7 11,86 >0,05

Кол-во пациентов с пароксизмальной ФП 17 100 59 100

По частоте эпизодов ФП у пациентов с пароксизмальным типом ФП в группе больных с ФП и ОНМК при сравнении с группой больных с ФП без ОНМК статистически значимых различий не получено, (табл. 3).

Таблица 4

Длительность пароксизмов ФП у обследуемых пациентов с пароксизмальной формой ФП

ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

До 48 часов 12 70,59 45 76,27 >0,05

Более 48 часов 5 29,41 14 23,73 >0,05

Кол-во пациентов с пароксизмальной ФП 17 100 59 100

Длительность пароксизмов ФП в группе больных с ФП и ОНМК не отличается от длительности пароксизмов в группе ФП без ОНМК, (табл.4).

Таблица 5

Наличие факторов риска возникновения ОНМК у пробандов с ФП и ОНМК и у пробандов с ФП без ОНМК

Наличие факторов риска ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

Женский пол 25 58,14 36 46,15 >0,05

Заболевания сосудов 33 76,74 44 56,41 >0,05

Гипертоническая болезнь 34 79,07 49 62,82 >0,05

Сахарный диабет 8 18,60 8 10,26 >0,05

ХСН 24 55,81 27 34,62 <0,05

Возраст от 65 до 74 лет 12 27,91 24 30,77 >0,05

Возраст старше 75 лет 1 2,33 13 16,67 <0,05

Кол-во обследуемых 43 100 78 100

В нашем исследовании из имеющихся у больных факторов риска развития инсульта ХСН статистически значимо преобладала у больных с ФП и ОНМК по сравнению с группой больных с ФП без ОНМК (55,81% относительно 34,62%, р<0,05), (табл. 5). Согласно данным литературы, проведен ряд исследований по изучению генетических аспектов застойной сердечной недостаточности, выявлена связь полиморфных аллельных

вариантов генов ренин-ангиотензеновой системы, натрийуретических пептидов, генов, кодирующих миозин [Calum A. MacRae, 2009; Rudolf А., 2006]. В 2010 г. были опубликованы данные исследования, подтверждающие влияние низких концентраций в плазме факторов коагуляции И, VII, XI на повышенный риск развития симптомов сердечной недостаточности у пожилых людей [Alehagen U., 2010]. Однако связь развития сердечной недостаточности с полиморфными аллельными вариантами генов системы гемостаза не изучалась. Но представленные нами данные предполагают ассоциативную связь полиморфных аллельных вариантов генов системы гемостаза у больных с ФП, ХСН и ишемическим инсультом.

Среди больных с ФП без ОНМК лиц старше 75 лет было статистически значимо больше по сравнению с группой больных с ФП с ОНМК (16,67% относительно 2,33%, р< 0,05), (табл. 5).

Учитывая то, что на период возникновения ишемического инсульта у больных ФП и ОНМК ишемического инсульта в анамнезе не было диагностировано, этот фактор риска в таблицу 5 не внесен.

Таблица 6

Баллы по шкале CHA2DS2-VASc у больных с ФП и ОНМК и с ФП без ОНМК

Количество баллов ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

0 баллов 0 0 1 1,28 >0,05

1 балл 2 4,65 8 10,26 >0,05

2 балла и более 41 95,35 69 88,46 >0,05

всего 43 100 78 100

Среди пациентов с ФП и ОНМК у 2 (4,65%) человек был 1 балл по шкале СНАзОБг-УАЗс , у 41 (95,35%) - 2 и более баллов. Из пациентов с ФП без ОНМК у 1 (1,28%) количество баллов 0, у 8 (10,26%) человек 1 балл, у 69 (88,46%) - 2 и более баллов. Таким образом, по количеству баллов по шкале СНА2082-УА8с больные с ФП и ОНМК статистически значимо не отличались от больных с ФП без ОНМК (табл. 6).

Средний балл по шкале СНА2052^АБс, при сравнении группы больных с ФП и ОНМК с группой больных с ФП без ОНМК также не различался (3,35 ± 1,021 относительно 3,08 ± 1,256, р>0,05), (табл. 7).

Таблица 7

Количественная оценка риска развития инсульта у обследуемых больных по шкале СНА2082-УА8с

ФП и ОНМК (п=43) ФП без ОНМК (п=78) Р

Средний балл по шкале СНА2082-УА8с 3,35 ± 1,021 3,08+ 1,256 >0,05

В таблице 8 представлены данные о применяемой антитромботической терапии пациентами с ФП.

Таблица 8

Антитромботическая терапия у пациентов основной группы

ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

Дезагреганты (ацетилсалициловая кислота) 23 53,49 38 48,72 >0,05

Антикоагулянт (варфарин) 19 44,18 35 44,87 >0,05

Новые оральные антикоагулянты (дабигатран этексилат) 1 2,33 5 6,41 >0,05

Кол-во обследуемых 43 100 78 100

Статистически значимых различий по количеству пациентов, принимавших дезагреганты и антикоагулянты, при сравнении группы с ФП и ОНМК с группой ФП без ОНМК не получено, (табл.8).

В таблице 9 представлены данные о продолжительности антитромботической терапии у пациентов с ФП, получавших дезагреганты.

Таблица 9

Продолжительность антиагрегантной терапии у пациентов с ФП

ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

В течение месяца 4 17,39 7 18,42 >0,05

От 1 до 6 месяцев 3 13,04 4 10,53 >0,05

От 6 месяцев до года 5 21,74 9 23,68 >0,05

Более года 11 47,83 18 47,37 >0,05

Кол-во обследуемых 23 100 38 100

Статистически значимых различий по длительности приема дезагрегантов у больных с ФП и ОНМК при сравнении с больными с ФП без ОНМК не выявлено, (табл. 9).

В таблице 10 представлены данные о продолжительности антитромботической терапии у пациентов с ФП, получавших антикоагулянты.

Таблица 10

Продолжительность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП

ФП и ОНМК ФП без ОНМК Р

абс. % абс. %

В течение месяца 1 5,00 2 5,00 >0,05

От 1 до 6 месяцев 3 15,00 5 12,50 >0,05

От 6 месяцев до года 4 20,00 7 17,50 >0,05

Более года 12 60,00 26 65,00 >0,05

Кол-во обследуемых 20 100 40 100

Статистически значимых различий по продолжительности приема антикоагулянтов у больных с ФП и ОНМК при сравнении с больными с ФП без ОНМК не выявлено, (табл. 10).

В таблице 11 представлены данные о сопутствующей патологии у пациентов основной группы.

Таблица 11

Сопутствующая патология у пациентов основной группы

Наличие факторов риска ФП и ОНМК (п=43) ФП без ОНМК (п=78) Р

абс. % абс. %

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки вне обострения 3 6,98 5 6,41 >0,05

Желчнокаменная болезнь 2 4,65 4 5,13 >0,05

Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы 0 0 2 2,56 >0,05

Хронический панкреатит 2 4,65 4 5,13 >0,05

Хронический пиелонефрит 2 4,65 4 5,13 >0,05

Хронический гломерулонефрит 0 0 1 1,28 >0,05

Мочекаменная болезнь 3 6,98 5 6,41 >0,05

Варикозная болезнь нижних конечностей 2 4,65 4 5,13 >0,05

Атеросклероз сосудов нижних конечностей 2 4,65 3 3,85 >0,05

Узловой зоб 1 2,33 3 3,85 >0,05

В ходе проведенного исследования у больных с ФП и ОНМК выявлены: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, вне обострения у 3 (6,98%) человек, желчнокаменная болезнь - у 2 (4,65%), хронический панкреатит - у 2 (4,65%), хронический пиелонефрит - у 2 (4,65%), мочекаменная болезнь - у 3 (6,98%), варикозная болезнь нижних конечностей -у 2 (4,65%), атеросклероз сосудов нижних конечностей - у 2 (4,65%), узловой зоб - у 1 (2,33%) пациента. В группе больных с ФП без ОНМК язвенная болезнь желудка и ДПК вне обострения диагностирована у 5 (6,41%) пациентов, желчнокаменная болезнь - у 4 (5,13%), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы - у 2 (2,56%), хронический панкреатит - у 4 (5,13%), хронический пиелонефрит - у 4 (5,13%), хронический гломерулонефрит - у 1 (1,28%), мочекаменная болезнь - у 5 (6,41%), варикозная болезнь нижних конечностей - у 4 (5,13%), атеросклероз сосудов нижних конечностей - у 3 (3,85%), узловой зоб - у 3 (3,85%) пациентов. При сравнении наличия сопутствующей патологии у пациентов с ФП и ОНМК с сопутствующей

патологией у пациентов с ФП без ОНМК статистически значимых различий не получено, (табл.11).

В таблице 12 представлена сравнительная оценка сопутствующей патологии у пациентов основной группы с имеющейся в контрольной группе.

Таблица 12

Сравнительная оценка сопутствующей патологии у пациентов основной группы с имеющейся в контрольной группе

ФП и ОНМК (п=43) ФП без ОНМК (п=78) Контроль (п=188) Р(1-3) Р(2-3)

абс. % абс. % абс. %

ИБС. Стенокардия напряжения II-III ф.кл. 33 76,74 44 56,41 32 17,02 <0,001 <0,001

Гипертоническая болезнь II-III ст., 2-3 ст. 34 79,07 49 62,82 81 43,09 <0,001 <0,005

Сахарный диабет 2 типа 8 18,60 8 10,26 6 3,19 <0,001 <0,05

У пациентов с ФП и ОНМК статистически значимо чаще диагностирована ИБС: Стенокардия напряжения II-III ф. кл. в отличие от контрольной группы (33 (76,74%) пациента относительно 32 (17,02%), р<0,001). У пациентов с ФП без ОНМК также статистически значимо чаще выявлялась ИБС: Стенокардия напряжения II-III ф. кл. при сравнении с лицами контрольной группы (44 (56,41%) пациентов относительно 32 (17,02%), р<0,001). Гипертоническая болезнь II-III стадии, 2-3 степени статистически значимо чаще встречалась в группе больных с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (34 (79,07%) пациентов относительно 81 (43,09%), р<0,001). В группе больных с ФП без ОНМК гипертоническая болезнь II-III стадии, 2-3 степени также статистически значимо преобладала при сравнении с группой контроля (49 (62,82%) человек относительно 81 (43,09%), р<0,005). Сахарный диабет 2 типа статистически значимо чаще диагностирован в группе больных с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (8 (18,60%) пациентов относительно 6 (3,19%), р<0,001). Наличие сахарного диабета 2 типа в группе больных с ФП без ОНМК также статистически значимо больше, чем в группе контроля (8 (10,26%) человек относительно 6 (3,19%), р<0,05).

В 1982 г. Р. Соише1, оценивая вариабельность сердечного ритма при изолированной ФП, предложил выделять нейровегетативные формы ФП [Соише1 Р., 1982].

Таблица 13

Нейровегетативные формы ФП (с пароксизмальным и персистирующим типом) у пациентов основной группы

Формы фибрилляции предсердий ФП и ОНМК (п=18) ФП без ОНМК (п=70) Р

абс. % абс. %

Вагусная 4 22,22 39 55,72 <0,05

Адренергическая 9 50,00 19 27,14 >0,05

Смешанная 5 27,78 12 17,14 >0,05

Количество обследуемых 18 100% 70 100%

Как указано в таблице 13, в группе пациентов с ФП без ОНМК статистически значимо преобладали лица с вагусной формой ФП при сравнении с группой пациентов с ФП с ОНМК (39 (55,72%) человек относительно 4 (22,22%), р<0,05).

Таблица 14

Сравнительная оценка нейровегетативных форм ФП у больных основной

группы

Вагусная форма ФП (п=43) Адренергическая форма ФП (п=28) Смешанная форма ФП (п=17) Р(1-2) Р(1-3) Р(2-3)

абс. % абс. % абс. %

Пациенты с ФП и ОНМК 4 9,30 9 32,14 5 29,41 <0,05 >0,05 >0,05

Пациенты с ФП без ОНМК 39 90,70 19 67,86 12 70,59 <0,05 >0,05 >0,05

Всего 43 100 28 100 17 100

Согласно данным таблицы 14, у пациентов с ФП и ОНМК статистически значимо преобладает адренергическая нейровегетативная форма ФП по

сравнению с вагусной (32,14% относительно 9,3%, р< 0,05). У пациентов с ФП без ОНМК статистически значимо чаще регистрируется вагусная нейровегетативная форма ФП по сравнению с адренергической (90,7% относительно 67,86, р<0,05), (табл. 14). Это подтверждает связь ишемического инсульта с адренергической формой ФП в сравнении с вагусной нейровегетативной формой.

Следующим этапом работы был анализ полиморфных аллельных вариантов генов системы гемостаза (полиморфизм -4550>А гена р-цепи фибриногена, полиморфизм 807С>Т гена гликопротеина интегрина а (вР1а), полиморфизм -5Т>С гена а-цепи тромбоцитарного гликопротеина гликопротеина 1р (СР//За) и полиморфизм Ю97бО>А гена проконвертина (РУН)) У больных с ФП и ОНМК, у больных с ФП без ОНМК и у лиц контрольной группы).

Полиморфизм -455С>А гена РОВ.

Генотип АА полиморфизма -4550>А гена ТОЙ статистически значимо преобладал у пациентов с ФП и ОНМК при сравнении с пациентами с ФП без ОНМК (20,94% относительно 6,40%, р<0,05), (рисунок 1).

Рисунок 1. Частоты генотипов полиморфизма -455в>А гена ТОЙ у больных с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и у лиц контрольной группы.

Аллель А полиморфизма -4550А гена ТОЙ статистически значимо чаще встречался в группе пациентов с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (41,86% относительно 29,26%, р<0,05), (рисунок 2).

а Шцигитыс MI ж ОННК (п=86)

■ ШщквтсМ без О НИК fn=156J

а Кнкгр

i (н=376)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х2

Рисунок 2. Распределение частот аллелей G/A полиморфизма -455G>A гена FGB в группе больных с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и у лиц контрольной группы.

Отношение шансов показывает, что при наличии аллеля А полиморфизма -455G>A гена FGB риск развития ишемического инсульта у больных с ФП увеличивается в 1,7 раз в сравнении с теми пациентами, у которых данный аллель отсутствует, (рисунок 3).

04 Об

» « >-1

0.6 1 л—

1.1 1.7 ■ ■

2.S

14

• «П+ОНМК/ФП 6«J OHMk

■ ФП+ОНМК/Коитрол

А ФП 6<]

ОНМК/ИОНТГ'ОЛЬ

О 0.S 1 1.5 2 2.5

3.5 4 45 5 5.5 6 65

Рисунок 3. Отношение шансов частоты встречаемости аллельных вариантов полиморфизма -455С>А гена РОВ.

Таким образом, гомозиготный генотип АА по редкому аллелю и аллель А полиморфизма -4550>А гена /ЖУ являются предикторами развития ишемического инсульта у больных с ФП.

Полиморфизм 8070Т гена йР/а.

Генотип СС полиморфизма 807С>Т гена СР1а статистически значимо чаще выявлялся у лиц контрольной группы при сравнении с группой пациентов с ФП и ОНМК (43,10% относительно 23,20%, р<0,05). Генотип СТ статистически значимо чаще встречался у пациентов с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (62,80% относительно 42,60%, р<0,05), (рисунок 4).

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х

Рисунок 4. Частоты генотипов полиморфизма 807С>Т гена ОР1а у пациентов с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и у лиц контрольной группы.

Суммарно генотипы СТ и ТТ по редкому аллелю также статистически значимо преобладали у пациентов с ФП и ОНМК при сравнении с группой контроля (76,70% относительно 56,90%, р<0,05), (рисунок 5).

водок

70,1 ХЖ

60,1 юк 50,00%

зодхж

20,1 ИХ 10ДКЖ

0,1 их

твдиь И1-3)<ОЛ5

|70,50К

56,30»

<13 док

Н М1Щ1

(п=376)

сс

ст+тт

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у1

Рисунок 5. Распределение частот генотипов С/Т полиморфизма 807С>Т гена СР1а в группе больных с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и у лиц контрольной группы.

Согласно отношению шансов, наличие генотипов с редким аллелем (СТ и ТТ) в 2,5 раз увеличивает риск развития ОНМК при ФП, чем их отсутствие, (рисунок 6).

0,2 0,6 1.4

1.2 2,5 5,4

♦ ФП+ОНМК/Р одственники

0,4 0,7 1,4 ■ ФП+ОНМК/К

А А А онтроль ▲ Родственник и/Контроль

0 0,5 1,5 2 2,5 3 3,5 4 45 5 55 6 65

Рисунок 6. Отношение шансов частоты генотипов полиморфизма 807С>Т гена СР/а (СС относительно СТ+ТТ).

Таким образом, согласно полученным результатам исследования, гетерозиготный генотип СТ и гомозиготный генотип ТТ по редкому аллелю полиморфизма 807С>Т гена ОР1а являются предикторами возникновения ишемического инсульта при ФП.

Полиморфизм -5 Т>С гена С/'//Уд

Гомозиготный генотип ТТ по распространенному аллелю полиморфизма -5 7>С гена СР1ра статистически значимо чаще встречался у лиц контрольной группы при сравнении с пациентами с ФП и ОНМК (76,10% относительно 58,10%, р<0,05), а генотип СТ преобладал в группе пациентов с ФП и ОНМК при сравнении с группой контроля (39,50% относительно 21,80%, р<0,05), (рисунок 7).

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у}

80,00%

10,00% 0,00%

Рисунок 7. Частоты генотипов -5 Т>С гена СРфа у пациентов с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и лиц контрольной группы.

Аллель С статистически значимо преобладал в группе больных с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (19,08% относительно 13,00%, р<0,05), (рисунок 8).

90,1*)% 80,130% 70,00% 60,1»% 50,130% 40130% 30,30% 20,130% 10,130% 0^130%

V У

и 1-3 ><0,05

иПащватысФПа

ОНМК (ш *6) ■ ПацвагасФП

без ОНМК (■ 156) □ Контр

1(ж=37©

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия у?

Рисунок 8. Распределение частот аллелей Т/С полиморфизма -5Т>С гена СР1[За в группе больных с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и лиц контрольной группы

Отношение шансов показывает, что при наличии аллеля С полиморфизма -5Т>С гена ОР1[}а риск развития ОНМК у больных с ФП увеличивается в 1,9 раза по сравнению с пациентами, у которых данный аллель отсутствует, (рисунок 9).

0,5 к.-±

0,3 0,6 «—•—

0,9 1,6

--

1,1 1,9

3.4 —ш-

1.1

♦ ФП+ОНМК/ФП без ОНМК

■ ФП+ОНМК/Контроль

Л ФП без ОНМК/Контроль

О 0,5 1 1.5 2 2,5 3 3,5 4 4,5

Рисунок 9. Отношение шансов частоты встречаемости полиморфных аллельных вариантов -5Т>С гена СР1[}а.

Суммарно генотипы ТС и СС по редкому аллелю полиморфизма -5Т>С гена ОР1ра статистически значимо чаще выявлялись у больных с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (41,90% относительно 23,90%, р<0,05), (рисунок 10).

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия х'

Рисунок 10. Распределение частот генотипов Т/С полиморфизма -5 Т>С гена йР^а в группе больных с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и у лиц контрольной группы.

Согласно отношению шансов, наличие генотипов ТС и СС увеличивают риск развития ОНМК в 2,3 раза, (рисунок 11).

0.3 0.S ♦ ♦

0.4 0.8 А—

1.2

1.1

2.3

-*• 1.5

♦ ФП+ОНМК/Ф П без ОНМК

■ ФП+ОНМК/К онтроль

А ФП без ОНМК/Комтр

ОЛЬ

0.5

1.5

2,5

3.5

4,5

5.5

6.5

Рисунок 11. Отношение шансов частоты встречаемости генотипов полиморфизма -5Т>С гена СРфо..

Таким образом, гетерозиготный генотип ТС, гомозиготный генотип СС по редкому аллелю, аллель С полиморфизма -5Т>С гена ОР1[1а определены как генетические предикторы развития ишемического инсульта у больных с ФП.

Полиморфизм 109760А гена РУН

100 дюх 90 ДОХ X À

80 ДОХ

70 ДОХ Y ±

60 ДОХ Y __

50 ДОХ

40 ДОХ Y

30 ДОХ Y

20 ДОХ ?4

10 ДОХ адох Y

93,00*

Pfl-3)<0,05

15,40* «да*

I сФП И ОНМК (п-М] ■ Пациенты с ФП без

ОНМК (rt= 156) □ Контрольная группа (п=376)

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия X

Рисунок 12. Распределение частот аллелей G/A полиморфизма 10976 G >А гена FVII в группе больных с ФП и ОНМК, с ФП без ОНМК и лиц контрольной группы.

Аллель А полиморфизма 10976С>А гена РУН статистически значимо реже выявлен у пациентов с ФП и ОНМК при сравнении с контрольной группой (7,00% относительно 16,22%, р<0,05), (рисунок 12).

Отношение шансов показывает, что наличие аллеля А снижает вероятность развития ОНМК в 2,6 раз, (рисунок 13).

1 2,4 6,2

1Д 2.6 6,2

» ФП+ОНМК/Ф П без ОНМК

0,6 1.1 1.8 • ФП+ОНМК/К онтроль

А ФП без ОНМК/Контр ОЛЬ

0 0,5 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5

Рисунок 13. Отношение шансов частоты встречаемости аллелей О/А полиморфизма 10976С>А гена РУН.

Таким образом, в соответствии с полученными результатами, аллель А полиморфизма 10976С>А гена РУН оказывает протективный эффект в развитии ишемического инсульта у больных с ФП.

В ходе исследования выявлены прямые корреляционные связи между гомозиготным генотипом АА полиморфизма -455С>А гена ТОЙ (г= 0,129, р=0,05), генотипами ТТ и С'Г полиморфизма 807С>Т гена СР1а, (г=0,158, р<0,05), генотипами ТС и СС полиморфизма -5Т>С гена вРЩа (0,157, р<0,05) и риском развития ишемического инсульта при ФП, (рисунок 14).

Генотип АА полиморфизма -455в>А гена ЯЗВ

Больные с фибрилляцией предсердии и ОНМК

Генотипы ТС и

сс

полиморфизма -5Т>С гена вР1ВА

Гснопты СТ п

полйморфтма 807С Г гена СУ Р1а

Рисунок 14. Корреляционные связи между генотипами, влияющими на развитие ишемического инсульта при ФП, с ишемическим инсультом.

Для прогнозирования развития ишемического инсульта у больных с ФП в зависимости от присутствия в геноме обследуемого генотипов, связанных с развитием ишемического инсульта, использовался метод логистического регрессионного анализа. В качестве отклика рассматривалась бинарная переменная, где 0 - отсутствие прогнозируемого состояния (ишемический инсульт), 1 - его наличие.

В качестве возможных предикторов рассматривалось наличие патологических генотипов, показавших значимые или близкие к ним различия по частоте встречаемости в группе пробандов больных ОНМК, по сравнению с контрольной группой: полиморфизм -455С>А гена ГОВ (генотип АА), 807С>Т гена ОР/а (генотипы ТТ+СТ), -5Т>С гена ОРЩа ( генотипы СС+СТ).

Для оценки влияния трех рассматриваемых патологических генотипов на вероятность развития ишемического инсульта была построена множественная логистическая регрессионная модель:

__1_

Р — ^ £—(—2,519+0.94*! +0.927х2 +0.834*;,)

где:

р - вероятность развития ишемического инсульта,

х1 - наличие генотипа АА полиморфизма -455С>А гена РОВ (есть - 1, нет -0),(^= 0,94),

Х2 - наличие генотипов ТТ или СТ полиморфизма 807С>Т гена СР1а (есть - 1, нет - 0), (Ь2= 0,927),

х3 - наличие генотипов СС или СТ полиморфизма -5Т>С гена ОР1[1а (есть - 1, нет - 0), (Ь3= 0,854),

константа Ь0 = - 2,519.

Модель является статистически значимой. Значимость модели на втором шаге включения предикторов соответствовала р=0,002. Критерий Хосмера-Лемешева демонстрирует согласованность модели с исходными данными (р=0,054). Сводные данные по модели представлены в таблице 15.

Таблица 15

Сводные данные по регрессионной модели развития ишемического инсульта в зависимости от присутствия патологических генотипов

Коэфф. Регрессии (Ь) Стд. ошибка Статистика Вальда Г Значимость (Р) Ехр (Ь) 95% Д интер Ех оверит. вал для Р(Ь)

Нижняя Верхняя

Шаг 1 Ген GPIa (генотипы ТТ и СТ) 0,916 0,390 5,515 0,019 2,498 1,163 5,364

Константа -2,092 0,335 38,950 <0,001 0,123

Шаг 2 Ген GPIa (генотипы ТТ и СТ) 0,906 0,394 5,293 0,021 2,474 1,144 5,350

Ген GPtfa (генотипы СС и СТ) 0,817 0,358 5,194 0,023 2,263 1,121 4,568

Константа -2,350 0,365 41,533 <0,001 0,095

Шаг 3 Ген FGB (генотип АА) 0,940 0,463 4,125 0,042 2,560 1,033 6,344

Ген GPlfki (генотипы ТТ и СТ) 0,927 0,398 5,423 0,020 2,526 1,158 5,510

Ген GPIfkx (генотипы СС и СТ) 0,854 0,363 5,528 0,019 2,348 1,153 4,785

Константа -2,519 0,384 43,019 <0,001 0,081

Коэффициент детерминации множественной модели 112=0,102, что показывает статистически значимое объяснение выбранными генетическими факторами вероятности развития ишемического инсульта в исследуемой группе пациентов на 10,2%.

Таблица 16

Результаты прогнозирования развития ишемического инсульта в зависимости от присутствия генотипов, влияющих на развитие ишемического инсульта при ФП при помощи регрессионной модели

Наблюденные Предсказанные

ОНМК Процент корректных предсказаний

нет ОНМК

Шаг 1 ОНМК Нет 188 0 100,0

ОНМК 43 0 0,00

Общий процент 81,4

Шаг 2 ОНМК Нет 188 0 100,0

ОНМК 43 0 0,00

Общий процент 81,4

Шаг 3 ОНМК Нет 187 1 99,5

ОНМК 40 3 7,0

Общий процент 82,3

Процент корректных предсказаний для отсутствия ишемического инсульта при использовании данной модели, составил 99,5%, для развития ишемического инсульта - 7,0%. Общий процент корректных предсказаний -82,3%, (табл. 16).

Кривые ROC

Рисунок 15. ROC-кривая регрессионной модели развития ишемического инсульта у больных с ФП в зависимости от присутствия генотипов, влияющих на развитие ишемического инсульта при ФП.

33

По результатам построения ЯОС-кривой показатель АиС (площадь под кривой) состав™ 0,671±0,050 (ДИ 95% 0,574-0,768; р<0,001), что соответствует среднему качеству модели для предсказания развития ишемического инсульта при наличии ФП, (рис. 15).

Очередным этапом исследования было выявление корреляционных связей между показателями системы гемостаза с выявленными нами предикторными генотипами. Оценка корреляции генотипа АА полиморфизма -455С>А гена РОВ проводилась с показателями коагуляционного гемостаза (АЧТВ, фибриноген), сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (степень агрегации к АДФ и спонтанной агрегацией тромбоцитов), риском острого тромбообразования (уровнем РФМК), активностью противосвертывающих механизмов (АТ III, система протеина С) и активностью системы фибринолиза (индекс резерва плазминогена, ХПа-зависимый лизис). При оценке влияния генотипов СТ и ТТ полиморфизма 807С>Т гена ОР1а и генотипов ТС и СС полиморфизма —5Р>С гена ОР!ра оценивалась степень активности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (степень агрегации к АДФ, СА с коллагеном и спонтанную агрегацию тромбоцитов).

ГенотипьРТС О ) ■ ■ ■ '. ' V

г ч у • ' г-0,468 ■ : СА С

полиморфизма -——--„ _ . __

.. st>cZu, р<0 05 АДФ R

/2 DID А 1 1

Рисунок 16. Связь показателей системы гемостаза с выявленными предикторными генотипами в развитии ишемического инсульта при ФП.

Получена статистически значимая прямая корреляционная связь между генотипами ТС и СС полиморфизма - 5Т>С гена GPIfia и агрегационной активностью тромбоцитов к АДФ, проявляющаяся более высоким радиусом образующихся агрегатов, что подтверждает аномалию GPIfla (СА с АДФ R (г=0,468, р<0,05), (рис.16).

Заключительным этапом нашей работы явилась разработка аналитического программного комплекса «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при ФП». Это интерфейс-надстройка над базой данных, которая позволяет управлять структурированной информацией.

После авторизации на сайте http://krasgmu.ru нужно перейти по ссылке http://krasgmu.ru/index.php?pagerselfl =risk.

htip://krasgmu.ru/index.php?pagerself|=risk add, где вводятся данные о клинико-инструментальном и молекулярно-генетическом исследовании пациента, (рисунок 17).

Клинико-генетический рискометэ развития ишемического инсульта при фибрилляции предсердий

Рисунок 17. Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при ФП.

Пошагово вносятся фамилия, имя и отчество пациента, наличие в анамнезе ФП, возраст, пол, другие показатели, представленные в шкале CHA2DS2-VASc и выявленные в ходе молекулярно-генетического исследования генотипы.

На последнем шаге производится сохранение внесенной информации в базу данных, и на экран выводится результат расчета генетического риска возникновения ишемического инсульта у обследуемого.

ВЫВОДЫ

1. Гомозиготный генотип АА по редкому аллелю и аллель А полиморфизма -455G>A гена Р-цепи фибриногена (FBG) являются предикторами развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. У больных с ФП и ОНМК генотип АА - 20,94%, у больных с ФП без ОНМК - 6,4%. Редкий аллель А встречался у 41,86% больных с ФП и ОНМК, у 29,26% лиц контрольной группы.

2. Аллель А полиморфизма 10976G>A гена проконвертина (VII фактора системы гемостаза - FVIT) оказывает протективный эффект в развитии ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (6,98% у больных с ФП и ишемическим инсультом относительно 16,22% у лиц контрольной группы).

3. Гетерозиготный генотип СТ и гомозиготный генотип ТТ по редкому аллелю полиморфизма 807С>Т гена гликопротеина интегрина а (GPIa) являются предикторами возникновения ишемического инсульта при фибрилляции предсердий, что подтверждается преобладанием данных генотипов у больных с ФП и ОНМК (гетерозиготный генотипа СТ у больных ФП - 62,8%, относительно 42,6% в группе контроля; суммарное значение частот встречаемости генотипов СТ и ТТ среди больных с ФП и ОНМК 76,7% против 56,9% в контроле).

4. Гетерозиготный генотип ТС, гомозиготный генотип СС по редкому аллелю, аллель С полиморфизма - 5Т>С гена а-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-р (GPIpa) определены как генетические предикторы развития ишемического инсульта у больных с ФП. В группе больных с ФП и ОНМК выявлено преобладание гетерозиготного генотипа ТС по сравнению с лицами контрольной группы (39,5% относительно 21,8%). Суммарное значение гетерозиготного и гомозиготного генотипов (ТС и СС) у больных с ФП и ОНМК преобладает при сравнении с лицами контрольной группы (41,9% относительно 23,9%). Аллель С в группе больных с ФП и ОНМК преобладал при сравнении с группой контроля (19,8% относительно 13%).

5. Доля вероятности возникновения ишемического инсульта при ФП, прогнозируемая методом логической регрессии, составляет 7,0%; для отсутствия ишемического инсульта - 99,5%. Общий процент корректных предсказаний - 82,3%.

6. Адренергическая форма ФП встречается с большей частотой у больных с ФП и ОНМК по сравнению с вагусной нейровегетативной формой (32,14% относительно 9,3%).

Практические рекомендации

Пациентов с генетическими факторами риска ишемического инсульта при ФП (гомозиготный генотип АА по редкому аллелю полиморфизма -455G>A гена Р-цепи фибриногена (FBG), генотипы СТ и ТТ полиморфизма 807С> Т гена гликопротеина интегрина a (GPIa), генотипы ТС и СС полиморфизма -5Т>С а-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1 -р (GPIfia)) необходимо организовать в группу для диспансерного наблюдения и профилактики ишемического инсульта при ФП.

Внедрить аналитический программный комплекс «Клинико-генетический рискометр развития ишемического инсульта при фибрилляции предсердий» в центры здоровья и кардиологические отделения медицинских учреждений для прогнозирования и профилактики развития ишемического инсульта у больных с ФП.

Список публикаций

1. Некоторые генетические аспекты фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, О. О. Исаченко, В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, М. И. Воевода, Ю. Л. Казаринова // Сиб. мед. обозрение. - 2006. - № 3. - С. 32-35.

2. Первичная фибрилляция предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Исаченко, Н. В. Аксютина, С. Н. Романенко, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Сиб. мед. обозрение. - 2006. - № 6. - С. 12-18.

3. Передающаяся по наследству фибрилляция предсердий / С. Ю. Никулина,

B. А. Шульман, Н. В. Аксютина, А. П. Безрук, О. О. Исаченко, А. А. Никулина // Материалы российского национального конгресса кардиологов 10-12 окт. 2006.-М., 2006.-С. 1086.

4. Генетические аспекты фибрилляций предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, О. О. Исаченко, Н. В. Аксютина, С. Н. Романенко, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Вестник аритмологии. — 2007. — № 46. — С. 57-60.

5. Молекулярно-генетические исследования при фибрилляции предсердий /

C. Ю. Никулина, О. О. Исаченко, В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Ю. Л. Казаринова // Сиб. мед. журн. - 2007. - № 2. -С. 64-67.

6. Клинико-генетические особенности фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Кузнецова, Н. В. Аксютина, П. А. Шестерня,

A. А. Чернова, В. Н. Максимов, И. В. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - № 2. - С. 13-18.

7. Этиопатогенез фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Исаченко, Н. В. Аксютина, А. П. Безрук, В. В. Пироговский, Е. Н. Кононов, В. Н. Максимов, М. И. Воевода // Сборник материалов МУЗ «Городская клиническая больница №20 им. И. С. Берзона». - Красноярск, 2008. -С. 177-184.

8. Генетические аспекты фибрилляции предсердий / С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, О. О. Кузнецова, Н. В. Аксютина, А. А. Чернова, В. Н. Максимов, И.

B. Куликов, С. Н. Устинов, Ю. Л. Казаринова, А. Г. Ромащенко, М. И. Воевода // Кардиология. - 2009. - № 3. - С. 43-48.

9. Роль гена альфа-2-бета адренорецепторов в генезе фибрилляции предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Н. В. Аксютина, А. А. Чернова, К. В. Злодеев, А. А. Аллахвердян // Сиб. мед. обозрение. - 2010. -№ 2. - С. 25-28.

10. Полиморфизм генов a-2-р-адренорецепторов и эндотелиальной N0-синтазы у больных с фибрилляцией предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Н. В. Аксютина, А.

A. Чернова, К. В. Злодеев, А. А. Аллахвердян // Кардиология. — 2011. - № 8. -С. 54-58.

11. Роль гена NO-синтазы в генезе фибрилляции предсердий / В. А. Шульман, С. Ю. Никулина, К. В. Дудкина, М. И. Воевода, В. Н. Максимов, Н.

B. Аксютина, А. А. Чернова, К. В. Злодеев, А. А. Аллахвердян // Сиб. мед. обозрение.-2011.-№ 1.-С. 12-16.

12. Взаимосвязь полиморфизмов гена FVII системы гемостаза с развитием ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, JI. С. Петерсон, А. В. Вебер, Н. Г. Фролова, Е. Ю. Механошина, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. -Красноярск, 2012. - С. 6-7.

13. Влияние полиморфизмов гена гликопротеина А в развитии ишемического инсульта при фибрилляции предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В.

A. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, JI. С. Петерсон, Н. П. Матвеева, Е. Ю. Механошина, Н. Г. Фролова, А.

B. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. - Красноярск, 2012. - С. 7-8.

14. Влияние полиморфизмов гена метилентетрагидрофолатредуктазы в развитии ишемического инсульта в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Т. Н. Шепелева, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, Н. Е. Харитонова, А. В. Вебер, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. - Красноярск, 2012.-С. 9-10.

15. Роль полиморфизмов гена бета-цепи фибриногена в развитии ишемического инсульта в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В.

Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, А. П. Безрук, А. И. Балог, Т. Н. Шепелева, Н. А. Малиновская, Н. В. Зайцев, Н. Е. Харитонова, Н. П. Матвеева, JI. С. Петерсон, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская, А. А. Морозкина // Роль скорой помощи в охране здоровья жителей Красноярского края : материалы VII региональной науч.-практ. конф. 17-18 мая 2012 г. - Красноярск, 2012.-С. 8-9.

16. Взаимосвязь полиморфизма гена альфа-цепи тромбоцитарного гликопротеина 1-бета с развитием кардиоэмболического инсульта в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, В. Н. Максимов, М. J1. Россовская, В. В. Козлов, Е. Е. Поплавская, А. В. Беспалов // Сиб. мед. обозрение. -2013. -№ 3. - С. 17-20.

17. Взаимосвязь полиморфизма гена бета-цепи фибриногена с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман,

B. Н. Максимов, Б. В. Назаров, К. В. Дудкина, А. П. Безрук, А. И. Балог, Ю. В. Котловский, О. Я. Оседко, О. А. Ковалева, С. В. Штендердт, А. А. Чернова // Вестник аритмологии. - 2013. -№ 71. - С. 26-29.

18. Взаимосвязь полиморфных маркеров гена

метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, К. В. Дудкина, Г. В. Безрук, А. И. Балок, Ю. В. Котловский, О. Я. Оседко, О. А. Ковалева, С. В. Штейнердт, А. А. Чернова // Кардиология. - 2013. - № 3. - С. 55-58.

19. Роль гена бета-цепи фибриногена в развитии ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, И. М. Платунова, А. В. Беспалов, Е. Е. Поплавская // Материалы V Съезда кардиологов Сибирского федерального округа «Сибирская наука - Российской практике» 11 октября 2013 г. - Барнаул, 2013. -

C. 27-28.

20. Ассоциация аллельных вариантов гена CYP 17А1 с риском развития инсульта / И. М. Платунова, С. Ю. Никулина, И. И. Черкашина, В. Н. Максимов, Н. В. Аксютина, Д. А. Никулин, А. А. Чернова // Сиб. мед. обозрение. -2014. -№ 3. - С. 19-24.

21. Взаимосвязь полиморфизма гена гликопротеина интегрина альфа с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в семьях больных с фибрилляцией предсердий / Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, В. А. Шульман, Б. В. Назаров, В. Н. Максимов, А. П. Безрук, А. И. Балог, Е. Е. Поплавская, А.

B. Беспалов, М. Ю. Котловский, А. А. Чернова // Рос. кардиол. журн. — 2013. -№6.-С. 6-10.

22. Генетические предикторы кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / В. А. Шульман, Н. В. Аксютина, С. Ю. Никулина, Б. В. Назаров, К. В. Дудкина, В. Н. Максимов, В. В. Козлов, М. Ю. Котловский,

C. Ф. Синяпко, И. М. Платунова // Рос. кардиол. журн. - 2014. - № 10. - С. 2933.

Список сокращений

АДФ - аденозиндифосфат

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

С А - степень агрегации

СА с АДФ - спонтанная агрегация с аденозиндифосфатом

СА с АДФ R - спонтанная агрегация с аденозиндифосфатом, проявляющаяся более высоким

радиусом образующихся агрегатов

ТТГ - тиреотропный гормон

ТЗ -трийодтиронин

Т4 - тироксин

ФЛГ - флюорография

ФП - фибрилляция предсердий

ФСК - феномен спонтанного контрастирования

ЧПСЛП - чреспищеводная стимуляция левого предсердия

ЭхоКГ — эхокардиография

ЭКГ - электрокардиография

А - аденин

AT III - антитромбин III С - цитозин

CHA2DS2 - Congestive heart failure, Hypertension, Age over 75 years, Diabetes mellitus, Stroke FVII - VII фактор системы гемостаза FBG - р-цепь фибриногена G - гуанин

GPIa - гликопротеин интегрин а

GPipa - a-цепь тромбоцитарного гликопротеина 1-0

HAPIEE - Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена

T - тимин

VASc - Vascular lesions, Age 65-74 years, Female gender

Подписано в печать 26.11.2014 г. Бумага офс. 80 г/м2. Усл. печ. л. 2,56. Тираж 100 экз. Заказ № 703.

Отпечатано в ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел.: 235-04-89,235-05-89, e-mail: versona24@yandex.ru