Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-физиологический анализ эссенциального тремора

Тремор относится к одним из наиболее часто встречаемых в неврологической практике двигательных синдромов, который может присутствовать при многих заболеваниях, а также иметь место и у здоровых людей. Существует большое количество классификаций тремора, основанных на этиологических, патофизиологических и клинических факторах, но, к сожалению, до сих пор не всегда клинический анализ позволяет нам правильно поставить синдромальный и этиологический диагноз. Особенно актуальным является вопрос дифференциальной диагностики эссенциального тремора (ЭТ) и дрожательной формы болезни Паркинсона, самых распространенных в популяции заболеваний, при которых наблюдается тремор. В обоих случаях тремор является основным синдромом, и до появления других неврологических симптомов, иногда трудно судить о природе заболевания и об окончательном диагнозе.

Среди электрофизиологических методик, используемых для диагностики тремора, существенное место занимает акселерометрия. Этот метод в основном применяются для определения частоты и амплитуды дрожания, что не всегда позволяет разделить два основных вида патологического тремора (ЭТ и БП). В связи с этим возникает вопрос, можно ли использовать акселерометрию для оптимизации процесса диагностики и, в частности, для дифференциальной диагностики эссенциального и паркинсонического тремора? Поможет ли детальное изучение тремора при помощи этого метода продвинуться в вопросах понимания патогенеза ЭТ и БП. Эти вопросы нуждаются в специальном изучении, и стали предметом нашего анализа. Акселерометрия может также применяться в качестве дополнительного и более тонкого инструмента оценки терапевтической эффективности (по изменению амплитуды тремора до и после лечения), что мы также использовали в своей работе.

Остается во многом неясной роль возрастного фактора в патогенезе и клинических проявлениях ЭТ. Согласно некоторым эпидемиологическим исследованиям заболеваемость ЭТ нарастает параллельно возрасту и охватывает 1-5% популяции в возрасте старше 65 лет. Исследование возрастной динамики тремора с помощью современных методов является другой актуальной задачей в изучении этиопатогенеза этого заболевания.

Поскольку диагностические ошибки при клинической оценке тремора продолжают оставаться нередким явлением (до 20%), актуальным остается изучение деталей клинических проявлений ЭТ, и поиск путей улучшения его диагностики и лечения. Если лечебный эффект пропранололаа при ЭТ не вызывает сомнений, то этого нельзя сказать в отношении клоназепама, терапевтическая эффективность которого с точки зрения доказательной медицины остается не установленной.

Цель работы: анализ клинических проявлений и нейрофизиологических механизмов патогенеза ЭТ, а также оптимизация его диагностики и лечения.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Детальная клиническая характеристика двигательных и нейропсихологических проявлений эссенциального тремора, с количественной оценкой гиперкинетического синдрома

2. Анализ электрофизиологических характеристик дрожания при ЭТ и БП

3. Исследование особенностей постуральной регуляции и их роли в патогенезе эссенциального тремора

4. Сравнительная клинико-патогенетическая характеристика тремора при ЭТ и БП

5. Разработка- дополнительных диагностических рекомендаций для дифференциальной диагностики ЭТ и дрожательной формы БП

6. Клинико-экспериментальное, исследование влияния неселективного |3-адреноблокатора обзидана и атипичного бензодиазепина клоназепама при лечении ЭТ и анализ факторов, определяющих их терапевтическую эффективность Научная новизна работы

Распространенная точка зрения на ЭТ как на «моносимптомное» и «доброкачественное» заболевание подлежит существенной корректировке. По данным наших наблюдений ЭТ характеризуется не только полиморфными характеристиками самого дрожания и другими двигательными (в том числе постуральными) нарушениями, но и в ряде случаев - целым комплексом недвигательных проявлений (психовегетативный синдром и другие нарушения со стороны ЦНС), оказывающих существенное влияние на социальную адаптацию и качество жизни больных ЭТ.

Нами выявлен ряд клинических и акселерометрических особенностей дрожания при ЭТ, отличающих его от тремора при БП и позволяющих говорить о разном патогенезе этих вариантов дрожания, несмотря на наличие ряда общих черт в их проявлениях. Эти особенности касаются частоты и амплитуды дрожания, соотношения его основных компонентов (постурального, кинетического и тремора покоя), а также основных показателей акселерометрии (количество пиков в спектре частот, мощность спектра, соотношение амплитуд, временная диаграмма).

Кроме того, у пациентов с ЭТ впервые обнаружен иной паттерн постуральной устойчивости по данным стабилометрии (по сравнению со здоровыми испытуемыми), что отражает изменение механизмов постуральной регуляции и их вовлечение в патогенез ЭТ.

Показано, что возраст относится к факторам, оказывающим большое влияние на клинико-патогенетические характеристики ЭТ. Старшая возрастная группа пациентов с ЭТ по клиническим и акселерометрическим показателям (снижение частоты и увеличение амплитуды дрожания, нарастание числа пиков в спектральном распределении частот и т.д.) занимает промежуточное положение между ЭТ молодого возраста и пациентами с БП, приближаясь по этим показателям к группе больных с БП. Таким образом, старение нервной системы при ЭТ приобретает важное симптомообразующее значение, включаясь в патогенез этого заболевания и изменяя клинические проявления, в том числе и самого дрожания.

Общепринятая гипотеза патогенеза тремора (формирование центрального треморогенного пейсмекера с функциональным вовлечением многих уровней нервной системы, взаимодействующих по механизму обратной связи) должна быть дополнена представлением о том, что системная организация тремора при БП носит более сложный «многокомпонентный» характер с вовлечением большого количества структур, оказывающих модулирующее влияние на активность пейсмекера.

Впервые доказана правомерность использования акселерометрии не только для изучения частотно-амплитудных характеристик дрожания, но и для решения дифференциально-диагностических задач. По нашим данным акселерометричсекий паттерн дрожания при ЭТ имеет ряд принципиальных отличий, которые могут быть использованы для подтверждения того или иного типа дрожания (ЭТ и БП).

Показано, что терапевтическая эффективность Р-адреноблокатора обзидана может варьировать в довольно широких пределах и в значительной мере определяется возрастом пациента, а также сопутствующими расстройствами. Учет возраста больного и воздействие на факторы, усиливающие или провоцирующие тремор, относятся к основным «рычагам», позволяющим оптимизировать лечение ЭТ.

Практическая значимость работы

Алгоритм диагностики ЭТ должен включать в себя клиническую и, при необходимости, акселерометрическую оценку дрожания. В работе представлено обоснование возможности углубленного анализа тремора при помощи метода акселерометрии. Помимо традиционных параметров (частота и амплитуда), акселерометрия позволяет также оценивать форму волны тремора и его спектральные характеристики, что дает возможность дифференцировать дрожание при ЭТ и БП. Предложенный индекс отношения амплитуд (второго и третьего пика к первому), позволяет минимизировать вероятность диагностической ошибки и может быть рекомендован к применению в диагностически сложных случаях.

Показана клиническая полиморфность ЭТ, а именно, наличие в ряде случаев сопутствующих двигательных и не двигательных симптомов, что не противоречит диагнозу ЭТ и часто требует дополнительной терапевтической коррекции.

Лечебная коррекция сопутствующих тремору неврологических и эмоционально-аффективных расстройств показана большинству пациентов с ЭТ, так как дает возможность уменьшить выраженность не только этих расстройств, но и тремора.

Положения, выносимые на защиту

1. При ЭТ возможно появление не только типичных форм дрожания (постуральный или постурально-кинетический тремор) с характерной локализацией и распределением, но и менее типичной локализацией, а также тремора покоя. Однако каждый из этих компонентов тремора имеет свои особенности при ЭТ, отличающие их от тех же компонентов дрожания при БП, что необходимо учитывать в процессе дифференциального диагноза атипичных форм ЭТ и дрожательной формы БП.

2. При наличии клинически сходных типов дрожания при ЭТ и БП акселерометрия может быть использована в качестве метода подтверждения или исключения ЭТ (или БП). Для ЭТ, в отличие от БП, характерны: более высокая частота тремора (и более низкая амплитуда), правильная синусоидальная форма волны, наличие одного (реже двух) пиков в спектральной кривой (для БП характерно 3-4 пика в спектре), низкий индекс отношения амплитуды второго пика к первому, низкая мощность спектра. Выявленные различия в характеристиках тремора отражают особенности патогенеза этих заболеваний и самого тремора.

3. ЭТ и БП относятся к возраст-зависимым заболеваниям (при БП эта зависимость клинически более выражена). Повышение возраста (старение) при ЭТ существенным образом меняет характеристики дрожания, приближая ряд параметров к тремору при БП, (снижение частоты и увеличение амплитуды дрожания, тенденция к нарастанию числа пиков в спектральном распределении частот), что сопровождается развитием других (в том числе недвигательных) симптомов и указывает на важное клинико-патогенетическое значение возрастного фактора в патогенезе ЭТ.

4. Подтверждено приоритетное значение Р-адреноблокаторов в лечении ЭТ. Однако их терапевтическая эффективность может колебаться в довольно значительных пределах (44-88%). Основным фактором, лимитирующим их лечебный эффект, является зрелый и пожилой возраст.

Объективные характеристики тремора достоверно не меняются под влиянием курсового воздействия клоназепамом. Однако комбинация его с обзиданом дает возможность получить оптимальный эффект за счет минимизации ряда факторов, усиливающих и провоцирующих тремор.

Выводы:

1. Дрожание при ЭТ может проявляться всеми основными типами тремора, среди которых ведущим является постуральное дрожание. Последнее может наблюдаться изолированно, либо в комбинации с кинетическим тремором (часто), в том числе интенционным, или тремором покоя (редко).

2. Дрожанию могут сопутствовать другие неврологические (дистонические, реже - атактические и постуральные), а также психические, преимущественно эмоционально-аффективные нарушения. Эти клинические проявления позволяют рассматривать ЭТ как полисимптомное заболевание.

3. Обе группы пациентов существенно различаются по типу тремора, соотношению различных компонентов тремора, форме волны (по данным акселерометрии) отдельно каждого компонента тремора, индексу отношения амплитуд Предложенный алгоритм диагностического поиска минимизирует вероятность диагностической ошибки и тем самым повышает точность диагностики ЭТ в клинически сомнительных случаях.

4. Акселерометрическая картина дрожания при ЭТ проявляется, в отличие от таковой при БП правильной синусоидальной формой волны, более высокой частотой тремора (6-10Гц) и меньшей его амплитудой, наличием одного (реже - двух) пика в спектральной кривой (для БП характерно 3-4 пика в спектре частот), низким индексом отношения амплитуд (А1/А0), низкой мощностью спектра. Выявленные различия в характеристиках тремора имеют не только дифференциально-диагностическое значение, но и отражают особенности патогенеза этих заболеваний и самого тремора.

5. В патогенезе ЭТ помимо прочих факторов важное симптомообразующее значение приобретает фактор старения. По мере увеличения возраста существенным образом изменяются основные характеристики тремора при ЭТ в сторону снижения его частоты, нарастания амплитуды и тенденции к увеличению числа пиков в спектральном распределении частот, что приближает картину акселерограмм при ЭТ к таковой при БП. Старение, таким образом, приобретает роль дополнительного патогенетического фактора, который включается в патогенез ЭТ, меняя его клинические проявления, в том числе параметры тремора.

6. Мозговые механизмы тремора при БП имеют более сложную «многокомпонентную» организацию по сравнению с ЭТ, включают в себя большее количество заинтересованных мозговых структур, оказывающих модулирующее влияние на активность треморогенного пейсмекера. Эти представления соответствуют результатам акселерометрии и стабилометрии.

7. Р-адреноблокаторы имеют приоритетное значение в лечении ЭТ. Однако, их эффективность может быть весьма вариабельной, что определяется целым рядом факторов лимитирующих их терапевтическую активность (дистонические, мозжечковые, постуральные нарушения; тревога, депрессия и социальные фобии; возраст больного). Коррекция этих факторов и по возможности более раннее начало лечения (в более раннем возрасте) позволяет получить максимально возможный терапевтический результат. Клоназепам в виде монотерапии имеет незначительную терапевтическую активность, но в комбинации с обзиданом достоверно потенцирует антитреморный эффект последнего.

Заключение

Клиническая картина ЭТ. Результаты проведенного исследования позволяют обсудить вопросы клиники и диагностики ЭТ и, частично, особенности его патогенеза и терапии. Несмотря на то, что эссенциальный тремор является одним из наиболее часто встречающихся двигательных неврологических нарушений, до сих пор остается много нерешенных вопросов особенно в области патогенеза и диагностики этого заболевания. В нашей работе были не только подтверждены уже имеющиеся на сегодняшний день в мировой литературе данные, но и выявлены некоторые дополнительные характеристики ЭТ, имеющие важное значение для понимания его клиники, патогенеза и улучшения его диагностики.

В нашей выборке выявлено два возрастных пика дебюта заболевания -в среднем в 30 лет и в 50 лет. Обнаружено, что пациенты существенно различались в зависимости от возраста начала заболевания (такие же изменения были найдены при разделении в зависимости от возраста пациентов). Пациенты с поздним дебютом (также как и пациенты старшего возраста) имели более выраженный психо-вегетативный синдром, более выраженный тремор (высокая амплитуда и низкая частота тремора), две составляющие в спектре акселерограмм, откликаемость на алкоголь и предложенную терапию у них была ниже. Пациенты с ранним дебютом заболевания характеризовались менее выраженным тремором и психовегетативными нарушениями, большей откликаемостью на алкоголь и терапию, высокой частотой тремора и наличием одного пика в спектре акселерограмм.

Бимодальность распределения возраста начала заболевания была выявлена и некоторыми другими авторами: 15-20 и 50-70 лет [80], 20лет и бОлет [174; 183].

Причины такого распределения возраста дебюта заболевания до конца не известны и окончательного мнения на этот счет не существует. Предположительно такое распределение связывают с особенностями выборки пациентов, в которую отбирались пациенты не только с тремором, но и в сочетании его с дистоническими нарушениями (что встречается нередко) и отдельными симптомами паркинсонизма, в результате чего, первый пик могли создать пациенты молодого возраста с тремором и дистонией, а второй пик - пациенты старшего возраста с эссенциальным тремором и паркинсонизмом [176]. В то же время есть работы, в которых бимодальное распределение возраста дебюта обнаружено и в «чистых» группах с ЭТ, то есть среди, пациентов с наличием только постурального тремора [183].

Обнаруженная связь определенных возрастных периодов (30 и 50 лет) с появлением ЭТ остается мало понятным фактором и требует дальнейшего исследования. Важно помнить, что результаты эпидемиологических исследований, проводимые разными авторами, не всегда сопоставимы друг с другом. Так, к факторам влияющим на результаты эпидемиологического исследования можно также отнести: дизайн исследования, особенности популяции, отсутствие консенсуса в дефиниции ЭТ, трудности дифференциации ЭТ и усиленного физиологического тремора.

Другое объяснение обнаруженных возрастных «пиков» заболеваемости ЭТ может быть связано с генетической неоднородностью ЭТ, которая была обнаружена в последние годы. По крайней мере, три различных гена, ответственных за возникновение ЭТ, описаны в литературе [149]. Возможно, пенетрантность отдельных генов, ответственных за ЭТ, каким-то образом приурочена к определенным этапам старения или, иными словами, к определенному возрасту. Известно, что подобная связь дебюта болезни и возраста весьма характерна для многих заболеваний нервной системы.

Наконец, спорадические и наследственные формы ЭТ также могут развиваться в разном возрасте.

По сравнению с отечественными работами процент семейных случаев (50%) у наших пациентов оказался ниже (37,5%), что можно связать с тем, что далеко не все наши больные имели информацию о заболеваниях своих родственников, а обследование последних нами не проводилось. В то же время, по данным зарубежных источников, процент наследования колеблется от 17% до 100%. Такой разброс данных, скорее всего, обусловлен либо разной методологией генетического исследования, либо разным преобладанием наследственного фактора в популяции больных ЭТ в России и за рубежом. Предложены и другие объяснения: 1. возможно наличие родственников, которые умерли в молодом возрасте и ЭТ у них просто не успел развиться; 2. легкий тремор у родственников может быть не распознан врачом; 3. связь с членами семьи пациента может быть ограничена; 4. пациенты с тремором могут скрывать.этот факт от членов семьи [101]. Мы можем добавить к этому и тот хорошо известный- факт, что небольшой тремор в конечностях многими врачами расценивается как естественное проявление старости и не фиксируется в историях болезни.

Также есть данные, что семейные случаи заболевания чаще проявляются в молодом возрасте (в среднем - в 35-45 лет), а спорадические -после 60 лет [33]. Это обстоятельство как мы уже отмечали, также может служить, причиной упомянутого выше «бимодального» распределения возраста дебюта ЭТ.

По данным наших наблюдений в тремор чаще всего вовлекались руки, но дрожание может также захватывать голову, голос, мышцы лица, туловища и даже нижних конечностей.

Тремор в руках носил чаще всего постурально-кинетический характер и был билатеральным. У некоторых (38,7%) пациентов ЭТ начался с одной руки, а в течение 3-6 месяцев - 2-х лет присоединилась вторая рука. Тремор типа «скатывания пилюль» не встречался при ЭТ. Тремор головы оказался по частоте ниже (р=0,12) тремора рук, что скорее всего связано с биомеханическими свойствами головы и верхнего плечевого пояса. Тремор головы чаще встречался у женщин старшей возрастной группы, что сопоставимо с данными литературы [154]. Изолированный тремор головы у наших пациентов отмечался в 20% случаев, в сочетании с тремором рук - в 22,5% случаев. Процент встречаемости тремора голоса и мимических мышц среди наших пациентов оказался низким - по 2,5%', тогда как по данным литературы - 25% и 60% соответственно.

Интересен тот факт, что амплитуда тремора в правых конечностях в 61% случаев была выше, хотя и не достоверно, чем в левых. Похожие результаты были получены и другими исследователями. Предполагают, что именно из-за наличия генераторов тремора в обоих полушариях головного мозга амплитуда тремора в руках различна [147]. Есть работы, обнаружившие взаимосвязь между стороной преобладания амплитуды тремора и доминантной рукой [76]. В то же время ряд исследователей обращает внимание на более высокую амплитуду тремора в недоминантной руке [190]. Среди наших пациентов был только один левша, но преобладал у него тремор в правой руке. Таким образом, этот вопрос также остается дискуссионным.

Самым характерным типом дрожания при ЭТ является, как известно, постуральный тремор рук. Сегодня в зарубежной литературе достаточно широко стал обсуждаться вопрос о постуральном треморе при БП: не является ли этот вид тремора усиленным физиологическим дрожанием (учитывая, что его частота иногда бывает выше частоты тремора покоя), или аналогом тремора покоя (учитывая, что чаще всего он возникает не сразу, а спустя несколько секунд, в отличие от истинного постурального компонента) или как называют его в англоязычной литературе вновь возникшим или re-emergent tremor.

В нашей работе почти у 50% пациентов с БП постуральный компонент тремора возникал спустя несколько секунд (в отличие от ЭТ), его частота была достоверно ниже частоты постурального тремора при ЭТ, а его амплитуда была намного выше. По рисунку спектральной кривой этот компонент при обоих заболеваниях также различался. Если для ЭТ характерна одна составляющая (реже-две) спектра, то для БП было характерно наличие первой доминантной составляющей и двух низкоамплитудных и высокочастотных. То есть постуральный компонент тремора имеет свои характерные особенности при каждом из этих двух заболеваний, и, возможно, разный патогенез развития.

Тремор покоя при ЭТ, наблюдаемый нами только в 10% случаев (20% по данным литературы),' характеризовался дрожанием в лучезапястном суставе. При БП - чаще всего дрожание захватывало не только этот сустав, но и пальцы, особенно первый и второй пальцы кисти («счет монет»). Рисунок формы волны тремора отличался только по высоте (амплитуде), которая была выше при БП. Спектральная кривая при ЭТ состояла из двух пиков, при БП - из 3-4 пиков. Частота тремора покоя при ЭТ не отличалась от таковой при БП.

Кинетический компонент тремора при обоих заболеваниях имеет свои особенности. Если при ЭТ в момент движения амплитуда тремора обычно усиливается, то при БП - она резко уменьшается, что легче обнаруживается вначале движения.

Амплитуда тремора в обеих группах пациентов зависела во многом от наличия тех или иных провоцирующих факторов и эмоционального состояния пациента на момент осмотра. Особенно это было заметно у пациентов с БП. Амплитуда тремора при этом заболевании больше подвержена флюктуации и значительно повышается в стрессовой ситуации. Предположительно, постоянное изменение амплитуды тремора связано с тем, что тремор при БП является сам по себе достаточно динамичным симптомом, который зависит от степени тяжести заболевания, времени суток, текущего эмоционального состояния, степени* усталости пациента, особенностей позы и выполняемых движений на^ момент исследования, и от лекарственной терапии. Выраженная- изменчивость амплитуды дрожания лишает ее дифференциально-диагностического значения, в отличие от ее частоты, которая»используется даже для классификации тремора.

Пациенты с ЭТ имели характерный простой рисунок тремора' -флексия-экстензия; а пациенты с БП- смену флексии-зкстензии и пронации-супинации одновременно.

Обе группы пациентов клинически различались по преобладанию типов тремора (постурально-кинетический при ЭТ, и тремор покоя при БП), распределению тремора (билатеральный тремор в, руках - при ЭТ, гемитремор при БП, преимущественно руки и голова при ЭТ, вовлечение конечностей на одной половине тела при БП).

Большинство наших пациентовшмели характерные изменения почерка: пациенты с ЭТ имели крупный' заостренный- почерк, который отражал акционный тремор, то есть во время^ письма ь у них резко усиливался, тремор действия. У пациентов с БП отмечалась, микрография, что связано с ригидностью и гипокинезией у этой группы пациентов.

Нами были найдены достоверные отличия по частоте и< амплитуде тремора- пациентов с ЭТ и БП между собой и от здоровых испытуемых. Частота постурального тремора при- ЭТ (б,3-7,8Гц) была выше- частоты постурального тремора при БП (4,7-6,0Гц) (р<0,05), и ниже частоты физиологического тремора (р<0,05). Амплитуда эссенциального тремора (постурального) была ниже (68-130тV) амплитуды постурального тремора^ прш БП (100-400тУ) (р<0,05), и выше амплитуды физиологического (6-44тУ) тремора (р<0,05). Частота тремора покоя при ЭТ и БП практически совпадали^- 3,7-5,0Гц уб. 4,4-5,4Гц. Амплитуда тремора покоя при БП была выше (р<0,05) амплитуды тремора покоя при ЭТ.

Нередко встречались и некоторые дополнительные помимо тремора неврологические знаки при ЭТ: диффузная мышечная гипотония (22,5%), равномерное оживление сухожильных рефлексов (20%), оральные гиперкинезы (2,5%), миоклонические расстройства (5%) в виде миоклоний засыпания и миоклоний верхнего плечевого пояса, тикозные гиперкинезы (2,5%), интенционный компонент тремора (20%), сопутствующие дистонические нарушения (писчий спазм (10%), дистоническая установка головы (15%). Среди отдельных симптомов паркинсонизма отмечался только тремор покоя (10%>), не наблюдалось ахейрокинеза или ригидности, в том числе симптома «зубчатого колеса». По данным одних исследователей дистонические расстройства часто сочетаются с ЭТ в молодом возрасте [184]. По данным других - сочетание ЭТ с различными экстрапирамидными или мозжечковыми симптомами может быть связано с особенностями распространенности патологического процесса при ЭТ на базальные ганглии и мозжечковые системы [215] или отражает сочетание ЭТ с другими заболеваниями нервной системы, которые присоединяются к ЭТ.

Сочетание тремора и дистонии (28,8%) достаточно часто описывается в литературе [40;41;42;87;158]. Существуют разные предположения на этот счет: ЭТ и дистония могут 1) не иметь никакой связи 2) ЭТ может являться субстратом для развития дистонии (под влиянием различных факторов) 3) тремор - "forme frusrte" дистонической кривошеи 4) тремор - это неспецифический симптом поражения стволово-подкорковых систем и, следовательно, может присутствовать при любом экстрапирамидном заболевании [11].

Не исключена роль нейротрансмиттеров в патогенезе тремора, а именно, норадреналина, глутамата, серотонина и ГАМК [24;48]. Адренергическая система состоит из норадренергических (голубое пятно моста, латеральная покрышечная зона) и адренергических (вентральная часть продолговатого мозга) ядер и адренорецепторов на периферии (ai, a2, ßi, ß2).

Адренорецептор - это участок клеточной мембраны взаимодействующий с катехол аминам и. При взаимодействии катехоламинов с адренорецепторами активируется аденилатциклаза с последующим повышением содержания внутриклеточного ЦАМФ и развитием соответствующих эффектов стимуляции адренорецепторов. Предполагается, что в патогенезе тремора играют роль именно (^-адренорецепторы, которые содержатся не только в бронхах и стенках периферических сосудов, но и в скелетных мышцах а также в головном мозге.

Почти у всех наших пациентов с ЭТ отмечалась повышенная тревожность, депрессия, социальные фобии, легкие вегетативные нарушения (которые подтверждались по опроснику СВД, показателям ВРС). Возможно, что психо-вегетативный синдром, скорее всего, является вторичной психогенной реакцией в ответ на тремор и его прогрессирование, так как он развивается постепенно и связан с выраженностью тремора и прогрессированием заболевания, уменьшаясь при успешном лечении дрожания. Но не исключен тот факт, что психо-вегетативный' синдром является одним из проявлений ЭТ.

Учитывая, что в механизме усиленного физиологического тремора, связанного со стрессом, эндокринной патологией, токсическим воздействием большую роль играют Р-адренорецепторы, а также учитывая благоприятное влияние антагонистов этих рецепторов на дрожание, предполагается, что патогенетическое значение при ЭТ может иметь дисбаланс в системе центральных медиаторов (катехоламинов, ацетилхолина, серотонина), что приводит к выраженной активации центральной адренергической системы, нарушающей физиологический контроль над соответствующими периферическими механизмами, регулирующими состояние напряжения мышечных волокон с помощью вторично вовлекаемых периферических адренергических механизмов (периферические |3-адренорецепторы, находящиеся в комплексе с мышечным веретеном или мышечной I мембраной). Нарушение правильного соотношения между скоростью сокращения и расслабления мышечных волокон в результате описанных изменений в функционировании центральных и периферических структур (вторично) приводит к возникновению ЭТ [24].

Нами использовался метод определения адренореактивности (Р-Арм), в качестве оценки активности симпатоадреналовой системы или симпатического тонуса. Косвенно этот метод отражает также гормональный или медиаторный уровень адренергической системы. Адренореактивность у наших пациентов в среднем оказалась в пределах нормы, хотя в то же время отмечено, что при усилении выраженности тремора и генерализации процесса (то есть в старшей возрастной группе) отмечаются тенденции к снижению адренореактивности (к верхней границе нормы), что косвенно свидетельствует о повышении периферической симпатической активности и уровня катехоламинов в крови у этой группы пациентов. Известно, что количество катехоламиновых рецепторов, особенно, бета-адренергических уменьшается с возрастом, что объясняет снижение способности стареющих тканей отвечать на адренергический стимул. Напротив, уровень циркулирующих в крови катехоламинов выше у пожилых больных [21 ;49]. В связи с этими изменениями, по-видимому, легче проявляется тремор любой этиологии при старении. Возможно, связь возраста и р-адренореактивности отражает патогенетическое звено физиологического старения.

Спектральный анализ вариабельности ритма сердца подтвердил наличие у наших больных вегетативных нарушений с повышенной активностью симпатического отдела (особенно выраженное в старшей возрастной группе). Но так как ВРС отражает состояние вегетативной регуляции сердца, то мы можем, на основании этого метода, судить только об адренергической реактивности в кардиоваскулярной системе и не можем экстраполировать полученные данные на моторную сферу.

То есть, выявленное в старшей возрастной группе снижение адренореактивности и кардиоваскулярные вегетативные нарушения, скорее всего, связано с возрастными изменениями в кардиоваскулярной системе, сопутствующими заболеваниями (артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.) и в комплексе с психо-вегетативным синдромом отражают коморбидные заболевания.

При сравнении пациентов с ЭТ и БП между собой по психовегетативным показателям оказалось, что обе группы имели примерно одинаковую выраженность тревоги, депрессии, показателей адренореактивности, вегетативных нарушений (метод ВРС), примерно одинаково низкий уровень стрессоустойчивости (ниже при БП), сниженное качество жизни (ниже при БП).

По данным стабилометрии, которая до сих пор не применялась для исследования пациентов с ЭТ (использовался лишь клинический анализ походки), нами выявлено повышение амплитуды колебания ОЦТ (в пробе БОС статистически значимое) в отличие от здоровых испытуемых. В сагиттальной плоскости амплитуда колебаний ОЦТ в норме выше, чем во фронтальной, что связано с биомеханическими свойствами скелета тела. Наши пациенты имели иной паттерн постуральной устойчивости: амплитуда колебаний ОЦТ в пробе ОГ была выше во фронтальной, а в пробе ЗГ - в сагиттальной плоскости, тогда как у здоровых отмечена противоположная картина. Пациенты с БП имели такие же изменения по данным стабилометрии, как и пациенты с ЭТ.

Таким образом, пациенты с ЭТ имели достоверно избыточную амплитуду колебаний ОЦТ в пробе биологической обратной связи, которая контролируется зрительной, проприоцептивной и вестибулярной системами. Причем значительную долю в норме занимает визуальная информация. Возможно, у наших пациентов происходит нарушения адекватного контроля одной из этих систем, или низкая эффективность реализации двигательных программ. Последнее может быть обусловлено тем, что при наличии тремора сохранение нормальной постуральной устойчивости требует иного паттерна постуральной регуляции.

Также, проведенная нами стабилометрия выявила, что при более выраженной амплитуде колебаний ОЦТ более выражена и амплитуда тремора конечностей. Либо повышенные колебания ОЦТ связаны с тем, что тремор оказывает прямое (механическое) влияние на постуральную устойчивость (механическая суммация амплитуд колебательных процессов). Хотя частота колебаний ОЦТ (0,3-2Гц) и частота тремора (6-10Гц) при ЭТ не совпадают. Либо можно предположить патогенетическую взаимосвязь постуральных нарушений и тремора и возможность их общего источника в виде заинтересованности треугольника Молларе (глубинные ядра мозжечка, нижние оливы и красные ядра), что отмечено по данным ПЭТ и функциональной МРТ, который может участвовать в генезе обоих нарушений (постуральных нарушений и дрожания)[33]. Эти данные подтверждаются и проведенным нами корреляционным анализом: амплитуда колебаний ОЦТ высоко коррелировала с амплитудой тремора (р= +0,7).

Функциональная, система поддержания равновесия подразделяется на исполнительный и командный уровни, которые, тесно взаимодействуя, обеспечивают устойчивость человеческого тела и его высокую приспособляемость к различным возмущающим факторам. Мышцы и периферическая нервная система составляют периферическую моторную систему. Все постуральные ответы генерируются и осуществляются в спинальном, стволово-мозжечковом и высшем (корковом и подкорковом) уровнях. Постуральные рефлексы замыкаются на уровне базальных ганглиев, организационным центром является бледный шар, от которого пути направляются к ядрам таламуса, а оттуда в моторные области коры и затем вниз по пирамидным и экстрапирамидным путям к спинному мозгу [6; 15; 16].

Возможно, постуральная неустойчивость у наших пациентов, связана с тем, что среди структур, вовлеченных в регуляцию вертикальной позы, есть те, которые вовлечены в патогенез тремора — это церебелло-таламо-кортикальные пути [175;211]. Согласно отдельным наблюдениям постуральные нарушения при ЭТ могут нарушать походку [236].

Таким образом, эссенциальный тремор нам представляется не как моносимптомное заболевание, а как болезнь, при которой помимо тремора могут развиваться и другие неврологические знаки, чаще всего дистонические нарушения, интенционный тремор и* постуральная неустойчивость с комплексом психо-вегетативных нарушений в виде тревоги, социофобий, депрессии, вегетативных нарушений.

Эти находки подтверждаются и другими исследованиями. У пациентов с ЭТ были обнаружены легкие (субклинические) когнитивные нарушения (дефицит словесной беглости, трудности в назывании предметов, нарушение краткосрочной памяти и трудности в переключении) [182], изменение личности (со склонностью к пессимизму, робости, пугливости и избежанию неприятных ситуаций) [88], социальные фобии [224], синдром беспокойных ног, сенсомоторная нейропатия, наследственная миоклония, симптомы паркинсонизма (повышение тонуса по экстрапирамидному типу, тремор покоя, брадикинезия), атаксия, дистоническая кривошея [96; 160], постуральная неустойчивость (нарушение тандемной ходьбы) [230], отмечено несколько случаев сочетания ЭТ, нистагма и язвенной болезни 12-перстной кишки, что связывают с влиянием одного и того же гена [203]. Некоторые исследователи обнаружили снижение обоняния, слуха и индекса массы тела (на 6%) у пациентов с ЭТ [185;187;206]. Таким образом, дрожание при ЭТ далеко не всегда является единственным симптомом и часто выявляется в контексте других неврологических и даже психических расстройств.

Тремор значительно снижал качество жизни у наших пациентов, так как нарушалось письмо (иногда очень грубо), использование столовых приборов, удержание стакана с водой, самообслуживание, часто появлялись социофобии (75%), которые выражались стремлением избегать общественных мест, встреч с друзьями, походов в магазин, общения с аудиторией, некоторых манипуляций и профессиональных действий и т.д. Среди факторов влияющих на качество жизни немаловажное значение имели также депрессия, тревога и возраст пациентов.

Среди сопутствующих заболеваний нами отмечен большой процент артериальной гипертензии в обеих группах. При эссенциальном треморе -43%, при БП гипертония отмечена в 73% случаев. Однако, и в том и в другом случае такой высокий процент не выходит за рамки популяционного. В то же время возможна неслучайная взаимосвязь выраженности тремора и артериальной гипертензии, так как в патогенезе обоих заболеваний можно предполагать избыточное выделение катехоламинов и нарушение функции адренергических рецепторов. Хотя, по данным литературы, для пациентов с БП больше характерна тенденция к артериальной гипотонии, преобладание гипертонии в нашей серии наблюдений, скорее всего, связано с тем, что длительность заболевания в нашей выборке относительно небольшая, а симптомы периферической вегетативной недостаточности, как известно, появляются при этом заболевании только на последующих стадиях ее течения. В работе 11аи1акогр1 .Г. [217] также обнаружен большой процент встречаемости гипертонии в популяции ЭТ, выходящий за рамки популяционного. В то же время в других больших исследованиях эти данные не были подтверждены, поэтому сложно судить об общих факторах патогенеза этих заболеваний.

Длительность ЭТ определяет выраженность дрожания (чем дольше течет заболевание, тем достоверно выше амплитуда тремора, выше балл по количественной оценке тремора) и тяжесть его других проявлений (сихо-вегетативный синдром).

Генерализация дрожания у пациентов с ЭТ также вносит свой вклад в течение болезни: качество жизни у этих пациентов достоверно снижается, уровень тревоги и депрессии повышается, амплитуда тремора увеличивается, хотя и- не достоверно, есть тенденции к снижению частоты дрожания. Длительность заболевания, выраженность тремора и степень генерализации процесса положительно коррелировали между собой (р= +0,7), что отражает прогрессирующий тип течения этого заболевания.

Все это в совокупности говорит о том, что ЭТ следует относить к медленно прогрессирующим заболеваниям. Прогрессирование клинически проявляется нарастанием выраженности тремора, снижением его частоты и повышением амплитуды, присоединением психо-вегетативного синдрома, в том числе социофобий и ограниченного поведения. Хотя ЭТ не имеет грубого морфологического субстрата в мозге, тем не менее, неуклонное нарастание его клинических проявлений можно объяснить только прогрессирующим дегенеративным процессом, в котором существенное значение приобретает, согласно нашим исследованиям, фактор старения* нервной системы.

По-видимому, традиционный взгляд на ЭТ как на моносимптомное доброкачественное заболевание, характеризующееся акционным тремором, подлежит пересмотру. Неоднократно было показано, что заболеваемость и распространенность ЭТ тесно связаны с возрастом [106;188;213;214;222].

По нашим данным повышение возраста существенным образом меняет основные характеристики дрожания и заболевания в целом. ЭТ становится похожим на тремор при БП, которая, как известно, относится к нейрогериартрическим заболеваниям.

Старение сопровождается целым каскадом нейрохимических, морфологических и нейрофизиологических изменений в нервной системе, затрагивающих разные уровни нервной^ системы, в том числе и те, которые обеспечивают двигательные функции человека [21]. Об этом свидетельствуют такие типичные проявления старости; как постуральная неустойчивость, склонность к падениям, характерные изменения почерка, голоса и походки; легко появляющийся тремор, а также замедленность движений. Так называемый «сенильный» тремор сегодня рассматривается как поздний вариант эссенциального тремора [33; 114]. Возможно, патогенез ЭТ частично перекрывается с морфологическими, нейрохимическими и нейрофизиологическими механизмами старения нервной системы, имея с ним ряд общих звеньев (снижение дофамина, повышение норадреналина в головном мозге, изменение чувствительности Р-адренорецепторов, изменения постуральной регуляции и т.д.)[205]. По нашим данным старение нервной системы интимно связано с патогенезом- ЭТ, включаясь в его механизмы, утяжеляя и меняя основные параметры дрожания.

Таким образом, хотя пациенты с ЭТ и дрожательной формой БП имеют в качестве основного симптома тремор, последний проявляется различными характеристиками (локализация, распределение, рисунок временных диаграмм, частота, амплитуда, спектральные кривые и индекс отношения амплитуд). ЭТ характеризовался не только полиморфными характеристиками тремора, но и другими двигательными (в том числе постуральными) нарушениями, а также не двигательными проявлениями (психо-вегетативный синдром). Однако обе группы пациентов начинают приближаться с возрастом друг к другу по своим основным клиническим проявлениям (выраженность тремора, психо-вегетативный синдром, качество жизни). Этот феномен можно объяснить фактором старения нервной системы, который играет важную роль в формировании симптомов ЭТ, в патогенезе заболевания и изменяет клиническую картину, в том числе и самого дрожания: ухудшает характеристики дрожания, снижая ее частоту и повышая амплитуду, тремор становится неритмичным, что отражается дополнительным пиком в спектре Фурье; присоединяются дополнительные симптомы в виде психо-вегетативного синдрома^ или симптомов «паркинсонизма» (тремор покоя), а также постуральных нарушений.

Диагностика ЭТ. Несмотря-на« то; что в типичных случаях дрожание при ЭТ (постурально-кинетическое) нетрудно отличить от тремора покоя<при> болезни-Паркинсона, нередко встречаются трудные для.диагностикихлучаи. Так бывает, когда при ЭТ кроме постурального акинетического дрожания имеет место и тремор покоя* и трудно вычленить. среди них ведущий* тип тремора. Известно, что- встречаются больные ЭТ, у которых помимо дрожания' выявляется и легкое повышение тонуса мышц* по пластическому типу, а если, это пожилой человек, то элементы гипокинезии* тоже могут иметь место. С другой стороны, дрожательные формы'БП<могут проявляться^ преимущественно постуральным тремором; а другие симптомьг паркинсонизма* на ранних этапах его развития-могут быть мало уловимыми или не очень отчетливыми, что делает диагноз БП сомнительным. Наконец, ЭТ и БП могут сосуществовать у одного истого же пациента. Известно, что-критерии* предложенные для диагностики- БП, не всегда помогают решить диагностическую задачу. Синдром паркинсонизма диагностируется лишь когда появляется минимальный набор симптомов, достаточный для*, диагностики. На более ранних этапах, с которых всегда- начинается БП, диагноз, как правило, ошибочен. Асимметрия,, симптомов, не всегда, достаточно убедительна, а реакция на леводопу не всегда1 может подтвердить диагноз БП, так как дрожание, в отличие от акинетико-ригидного синдрома, может и не откликнуться на леводопу. Поэтому процент диагностических ошибок в этой ситуации- весьма высок. Нередко лишь, длительное наблюдение позволяет решить эту диагностическую дилемму. В" нашей выборке, например, ошибочный диагноз БП был поставлен в 22,5% всех пациентов с ЭТ.

Дрожание у больных ЭТ отличалось ритмичной формой волны (траектория движения конечности), наличием одной, реже двух спектральных составляющих в спектре преобразования Фурье и по самим частотно-амплитудным характеристикам (выше частота, ниже амплитуда - в сравнении с паркинсоническим тремором). Нами детально изучены спектральные характеристики тремора в том и другом случаях, и найдено, что два пика в спектре у ЭТ отмечается в малом проценте случаев (25%) и, как правило, у старшей группы больных и с поздним возрастом дебюта. Возможно, это связано с тем, что с возрастом структура тремора меняется, он становится более выраженным и менее ритмичным, что и отражается наличием дополнительного пика, либо можно предположить, что при позднем дебюте заболевания формируются другие механизмы формирования тремора. У пациентов с БП отмечено 3-4 пика в спектре, причем пациенты с тремя составляющими в спектре имеют достоверно низкую амплитуду, нежели пациенты с четырьмя пиками в спектре.

На сегодняшний день акселерометрия применяется в основном для определения частоты и амплитуды дрожания, и достаточно мало работ по поводу анализа спектральных кривых тремора. Некоторые авторы, наблюдающие такую же мультипиковую картину в спектре предполагают наличие нескольких независимых процессов, генерирующих линейные синусоидальные осцилляции разной частоты, либо единый источник, который отражается несколькими пиками в спектре за счет постоянной флюктуации частоты и амплитуды тремора [85;86]. Другие исследователи говорят о так называемой модуляции амплитуды (наложение на частоту тремора какого-нибудь низкочастотного компонента физиологической системы, например, сердечного ритма или дыхания), которая на спектре отражается одним доминантным пиком и несколькими гармониками [127;218]. Существует предположение, что тремор; при БП является результатом динамического взаимодействия центральных и периферических факторов, обусловленных стадией заболевания, супраспинальными влияниями, циркулирующими катехоламинами, позой, мышечным тонусом и т.п. Изменение одного из этих факторов приводит к изменению параметров дрожания [47;75].

Так как основные диагностические трудности возникают у пациентов старшего возраста, с выраженным постуральным тремором, и меньшим по амплитуде тремором* покоя, [36] (что встречается и при ЭТ и при БП), мы сравнили эти две группы между собой. Как оказалось, амплитуда кинетического тремора при ЭТ был выше по амплитуде (р<0,05), амплитуда тремора покоя была выше при БП (р<0,05), индекс отношения постурального компонента к кинетическому был достоверно ниже при ЭТ, они различались по форме волны постурального тремора, который у пациентов с БП возникал не сразу, был выше по амплитуде и менее ритмичен, пациенты с ЭТ имели меньше (1-2) составляющих в спектре Фурье, индекс отношения амплитуд (А1/А0) у них был меньше (р<0,05), общая мощность спектра при БП была выше (р<0,05).

Углубленный клинический анализ помогает в диагностике не только, классических, но и менее типичных вариантов заболевания, а в комплексе с акселерометрией позволяет поставить диагноз в большинстве случаев, в том числе - диагностически сложных. Оптимальный алгоритм диагностического поиска при подозрении на ЭТ предполагает, таким образом, адекватную клиническую оценку типа тремора и соотношения его основных компонентов, а также использования (в случае необходимости) акселерометрии, которая позволяет оценить форму волны отдельно каждого компонента тремора, выявить количество пиков в спектре и соотношение их амплитуд. Эти показатели представляют собой интегральную характеристику особенностей треморогенной активности и отражает разный паттерн при. ЭТ и БП.

Патогенез тремора. Согласно современным представлениям, существует четыре базовых механизма возникновения тремора [99;103;112].

Комбинации этих механизмов способны приводить к тремору при различных заболеваниях.

1. Механические осцилляции конечностей могут развиваться в отдельных суставах. Этот механизм приписывают физиологическому тремору.

2. Рефлекторные осцилляции вызываются афферентными мышечными веретенами и ответственны за возникновение акционного тремора за счет механизма синхронизации (например, тремор при гипертиреоидизме и других токсических состояниях).

3. Центральные осцилляции представляют группы клеток в центральной нервной системе (в таламусе, базальных ганглиях и нижней оливе), способных к повторным ритмическим разрядам и вызывать тремор. Вероятным источником паркинсонического тремора являются базальные ганглии, а эссенциального тремора - нижние оливы и таламус [110].

4. Патологическое функционирование мозжечка может приводить к тремору. Позитронная эмиссионная томография выявляет мозжечковую активацию почти при всех формах тремор [253].

Точные механизмы, лежащие в основе ЭТ, остаются неизвестными, так как структурные предложения в ЦНС при ЭТ не обнаруживаются. Однако, патофизиологические исследования отдают предпочтение центральному источнику треморогенных осцилляций. Речь идет о пейсмекерах или группе клеток, которые разряжаются в ритмическом (осцилляторном) режиме и взаимодействуют с другими, упомянутыми выше, осциллирующими системами. Центральным треморогенным звеном при ЭТ является оливо-церебелло-рубральная петля, ритмическая активность которой приводит к активации спинальной сомато-сенсорной рефлекторной петли. Современные методы функциональной нейровизуализации подтверждают участие каждой из перечисленных структур в генезе тремора.

Однако реальная функциональная нейроанатомия тремора выглядит, по-видимому, гораздо сложнее. Этим и объясняются противоречивые результаты нейрофизиологических, нейровизуализационных и фармакологических исследований. Повреждения мозжечка и таламуса уменьшают выраженность ЭТ. Это позволяет предполагать, что анормальные осцилляции передаются к моторной коре через мозжечок и его проекции к вентролатеральному таламусу. Корковая активность (ЭЭГ) коррелирует с эссенциальным тремором [146]. Функциональная магнитно-резонансная томография обнаруживает увеличение мозгового кровотока билатерально в полушариях мозжечка, зубчатых ядрах, красных ядрах и контралатерально в бледном шаре, таламусе и первичной сенсомоторной коре [79].

В развитии и поддержании ритмической активности генераторов тремора существенная роль принадлежит циркуляции импульсов по нескольким нейронным кругам:

-кора - спинальные мотонейроны - мышцы - проприоцепторы -таламус - кора

-кора - базальные ганглии - таламус кора -кора - мозжечок - таламус - кора -мозжечок - красное ядро - нижние оливы - мозжечок Наиболее вероятная зона генерации тремора для ЭТ - это нижние оливы (далее импульсация распространяется на мозжечок, красное ядро, ретикулярные ядра ствола, сенсомоторную кору). Тремор при БП имеет более сложную организацию, так как в его патогенез вовлекаются многие структуры как центральной так и периферической нервной системы. Еще Э.И. Кандель придавал большое значение спинальному сегментарному аппарату в формировании патологического тремора при паркинсонизме, указывая, что его возникновение происходит в результате поражения нескольких взаимосвязанных церебральных структур, и его генерация не обусловлена поражением одной строго локализованной структуры мультицентрическая»< теория возникновения). Более сложная организация тремора при БП не могла не сказаться и< на данных ЭМР и акселерометрии. Calne D.B., используя, ЭМР, обнаружил, что паркинсонический тремор в разных мышцах одной'конечности имеет одну и ту же частоту (хотя иногда частота тремора различна в дистальных и проксимальных отделах конечности), а в разных- конечностях - различную. Также было отмечено, что частота тремор при БП) легко модулируется за счет периферических влияний, например, изменение положения конечности, или за счет центральных -выполнение арифметических заданий. Кроме того, она может незначительно варьировать от одного обследования к другому. Иногда происходило спонтанное удвоение частоты тремора в случае если две рядом расположенные мышцы начинали сокращаться альтернирующе а не синхронно, что на ЭМГ отражалось активностью в двух источниках (обеих мышцах). Также было отмечено, что повышение частоты тремора может быть связано еще и с усложнением траектории движения конечности (смена флексии-экстензии с ротационным компонентом) [84]. J.W. Lance et al. обнаружили различную» частоту тремора в мышцах антагонистах.

По нашим данным, акселерометрия подтверждает различия; в патогенезе ЭТ и дрожательной формы БП. Для. ЭТ характерна синусоидальная форма волны (временная диаграмма), один, реже двапика в спектре преобразования Фурье, что отражает более ритмичный процесс, возможно с одним источником осцилляций. Тогда как для БП характерна неритмичная кривая тремора, 3-4 пика в спектре, что отражает вовлечение нескольких структур, возможно каю на центральном, так и на периферическом уровнях, в генез тремора.

Возраст или физиологическое старение также играют свою роль в формировании и развитии, того или иного заболевания. Elble R.J. предполагает, что физиологическое старение дополняет клинические проявления«ЭТ [113], и, возможно, приводит к постепенной трансформации активности физиологического нейронального осциллятора предположительно в нижних; оливах. Hubble J.P. et аГ. считают, что дисфункция мозжечка, приводящая к атаксии у пациентов с ЭТ, несомненно связана.с возрастными; изменениями в нем [154]. В свою очередь Sjobeck М. et al., уточняют, что нормальное старение вызывает снижение плотности клеток Пуркинье в черве мозжечка и незначительно в нижних оливах [231]. С возрастом? повышается использование нейрональных ресурсов для выполнения тех, или иных; двигательных программ;, что отражается на функциональной МРТ повышением активности соответствующих областей головного мозга [248]. Нейроны обладают свойствами адаптативности и пластичности; за счет чего пожилой человек способен выполнять моторные задания любой сложности, но у пациентов старшего возраста с наличием патологического процесса подобные свойства нейронов ограничены [90]. То есть, «накладываемое» на болезнь физиологическое8 старение мозга усугубляет ее течение и даже меняет ее качественно:

Приближение по своим проявлениям« . пациентов с ЭТ старшей возрастной группы к пациентам с БП связано с влиянием старения на моторную1 систему. В нашей серии наблюдений обе группы имели относительно одинаковую выраженность психо-вегетативного синдрома, амплитуды и частоты тремора, неритмичный тремор, близкие значения количества пиков; на акселерограмме (2 vs. 3-4), примерно одинаковую встречаемость: артериальной гипертензии, и сниженное качество жизни. По данным некоторых источников у пациентов с ЭТ при длительном течении может присоединяться тремор покоя, при этом не обнаруживается патологии в базальных ганглиях [215], что говорит в пользу эволюции тремора, связанной с возрастом. То есть биологическое старение трансформирует клиническую, картину, влияя на прогрессирование болезни и характеристики тремора. Даже при визуальной оценке, ЭТ в пожилом и старческом возрасте может явно напоминать паркинсонический тремор своей низкой частотой и элементами тремора покоя.

Возможно, при БП возраст также является значимым фактором для формирования особенностей дрожания. Паркинсонический тремор даже в молодом возрасте характеризуется более низкой частотой, чем ЭТ. Замедляется ли он еще больше с нарастанием возраста - этот вопрос требует изучения. Не исключено, что так оно и есть, так как БП в большей степени зависит от возраста, чем ЭТ.

Курсовая фармакологическая нагрузка. Как уже отмечалось, нами применялись- курсовые фармакологические нагрузки в течение месяца сначала обзиданом, затем комбинированной терапией обзидана и' клоназепама, затем клоназепамом (чья эффективность на сегодняшний день не доказана [5;238]), для сравнения влияния-того или иного препарата (или их комбинации) на выраженность тремора, учитывая, что уровень их воздействия различен (клоназепам - центральный уровень, обзидан - скорее периферический).

К сожалению, на сегодняшний день не существует способа сдержать прогрессирование заболевания, а рекомендуемые препараты назначаются больше с симптоматической целью, они улучшают ситуацию, но не решают проблему.

Препаратом выбора является неселективный Р-адреноблокатор пропранолол (обзидан). Механизм действия этого препарата при треморе до конца не изучен, считается, что его эффективность основана на том, что он блокирует эффекты связанные с действием симпатических нервных импульсов и симпатомиметических веществ на Р-адренорецепторы. Но адренорецепторы содержатся, как известно, в головном мозге, сердце и сосудах. На ком же уровне действует обзидан при треморе - неизвестно. Одни авторы считают, что он влияет на периферические Рг-адренорецепторы связанные с мышечным веретеном, другие - что он проникает через ГЭБ идействует на центральном уровне. Не исключено, что р-адреноблокаторы действуют как на центральном так и на периферическом уровнях, блокируя нервные импульсы, идущие к мышце.

Эффективность обзидана (пропранолола) отмечена в среднем в 50-70% случаев ЭТ по данным литературы [237;242;250]. Но столь выраженная вариабельность этих терапевтических показателей оставалась непонятной, так как до сих пор не акцентировалось внимание на эффективности терапии в зависимости от возраста и других факторов, и редко использовались инструментальные методы для объективной оценки тремора после лечения.

Среди наших пациентов в общей сложности 11,5% откликнулись на ту или иную фармакологическую нагрузку. Надо отметить, что препараты снижали только амплитуду тремора (в среднем на 15% от исходной) не влияя на его частоту. Обзидан помимо уменьшения амплитуды тремора, улучшал показатели ВРС. Клоназепам уменьшал выраженность психо-вегетатиного синдрома и амплитуду тремора. Как оказалось, одним из основных факторов ограничивающих эффективность приема препаратов оказался старший возраст пациентов, побочные эффекты препаратов, а также имели значение большая длительность заболевания и выраженность психо-вегетативного синдрома.

Подгруппа пациентов молодого возраста в 70-88% случаев откликалась на лечение. Побочные эффекты гораздо реже развивались в этой группе (14% - на обзидан, 9% - на клоназепам). В старшей подгруппе пациентов (откликаемость - 46-68%) чаще наблюдалась брадикардия, снижение АД в ответ на прием обзидана (31,5%), и выраженный седативный эффект от приема клоназепама (31,5%).

У пациентов молодого возраста амплитуда тремора снижалась на 22,2% на фоне приеме обзидана (р<0,05). Но на комбинированной терапии (обзидан+клоназепам) снижалась не только амплитуда дрожания (еще на 21,4%), но и достоверно снижалась тревога и депрессия. Надо отметить, что в обеих возрастных подгруппах клоназепам был эффективен у пациентов с выраженной тревогой.

Помимо этого, оказалось, что подгруппа, резистентная к терапии (обзиданом или клоназепамом), была достоверно старше по возрасту, и имела выраженный психо-вегетативный синдром и большую амплитуду тремора.

Важно отметить, что фармакотерапия была одинаково эффективна для всех компонентов тремора. Отмечено, что на тремор головы терапия5 влияла в меньшей степени.

Таким образом, выраженность тремора достоверно снижалась на фоне приема обзидана, действующего скорее всего на периферические (З2-адренорецепторы. Хотя клоназепам в виде монотерапии доказательно не меняет основные характеристики тремора, его комбинация с обзиданом (препарат выбора) достоверно потенцирует эффект последнего. Оптимальный результат терапии возможен, когда лечение начинается по возможности в более раннем возрасте.

По окончании исследования нашим пациентам подбиралась постоянная адекватная терапия (моно- или комбинированная). Тем же, у кого на фоне подобранной терапии амплитуда тремора вновь начинала увеличиваться, мы рекомендовали либо добавление гексамидина, либо замену предыдущей терапии этим препаратом. Некоторым пациентам с выраженным психовегетативным синдромом в случае непереносимости клоназепама нами назначался ксанакс, который оказался не менее эффективен, и другие рекомендуемые в таких случаях препараты этой группы. Клоназепам лучше применять в комплексе с обзиданом, так как в качестве монотерапии он, согласно нашим наблюдениям, не оказывает прямого влияния на параметры тремора и вызывает побочные эффекты. Такое сочетание препаратов особенно эффективно в молодом возрасте.

По данным наших катамнестических наблюдений необходим постоянный прием препаратов или в виде длительных (многомесячных) курсов, так как притих отмене выраженность тремора через некоторое время* вновь увеличивается. Некоторым пациентам, у которых была^ отмечена, совершенно > четкая зависимость выраженности тремора от стрессовых ситуаций (тревоги), был рекомендован курсовой прием препаратов-в периоды эмоционального напряжения» или профилактический > прием препарата перед стрессовой ситуацией. Среднесуточная доза» для Р-адреноблокаторов. составила.от 40мг до-120мг в1 сутки (максимально возможные - 320мг/сут). Рекомендован-Зх-4х кратный прием препарата в течение дня, с постепенным доведением до максимальной: дозы (каждый день добавлять по 10-20мг). Предпочтительнее применять.обзидан в, молодом возрасте, так как он по некоторым наблюдениям имеет свойство ухудшать, память у пожилых больных [33].

По> данным литературы [160;208] и собственным, наблюдениям* также хороший- эффект может оказывать не, только комбинация обзидана и-гексамидина, но и такие препараты как блокаторьь кальциевых каналов (циннаризин, флунаризин), диакарб,- изониазид, витамине Вб, ботулотоксищ габапентин, топамакс, фенобарбитал, вальпроевая кислота, клонидин.

Несмотря на все1 разнообразие препаратов, используемых для лечения тремора, рекомендуется их применение только в тех случаях, когда тремор дезадаптирует больного, мешает ему в повседневной жизни. В случае легкого тремора, не снижающего качество жизни пациента, фармакотерапия не используется или. используется* ограниченно в отдельных случаях. Целью лечения является не прекращение тремора (что на сегодняшний день, как правило," невозможно), а уменьшение его амплитуды-до такого предела, когда тремор- перестает мешать пациенту в быту и в социальной адаптации. В случае'резистентности» к терапии рекомендуется оперативное вмешательство (таламотомия или высокочастотная* стимуляция мозга). Немаловажной является и психотерапия особенно у пациентов с выраженным психовегетативным синдромом.