Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-электрофизиологические особенности и течение эпилепсии в различных возрастных группах

На правах рукописи

КАЛИНИН Владимир Анатольевич

КЛИНЖО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ТЕЧЕНИЕ ЭПИЛЕПСИИ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 8 ПАР 2015

005560623

Саратов-2015

005560623

Рабата выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Повереннова Ирина Евгеньевна. Официальные оппоненты: Карлов Владимир Алексеевич, член-корреспондент РАН,

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава России; кафедра нервных болезней лечебного факультета; профессор кафедры.

Рудакова Ирина Геннадьевна, доктор медицинских наук, профессор; ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского; кафедра неврологии ФУВ; профессор кафедры.

Бурд Сергей Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова Минздрава России; кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики; профессор кафедры.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится ъ&Я/'М^ 2015 г. в часов на заседании диссертационного совета Д208.094.04 при ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России (www.sgmu.ru).

Автореферат разослан « $2-»У/2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Музурова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Эпилепсия является распространенным заболеванием нервной системы. Так, заболеваемость эпилепсией составляет от 48 до 69 случаев на 100000 человеко-лет в европейских странах (Christensen J., 2007; Martines L. et al., 2009); распространенность в России - 3,4 случая на 1000 населения (Гусев Е.И., Гехт А.Б. и соавт., 2013). Эпилепсия - заболевание, диагностируемое у пациентов любого возраста. Уровень заболеваемости значительно меняется в разных возрастных группах, в раннем детском возрасте показатели высокие, меньшие - в зрелом возрасте, и второй подъем заболеваемости - после 50 лет (Hauser W.A.,1999; Martines L. et al., 2009). В последние годы отмечаются уменьшение абсолютных показателей числа больных детей и значительное увеличение числа взрослых, больных эпилепсией, что связано с изменением состава популяции (Гусев Е.И., Гехт А.Б. и соавт., 2013).

Рациональная противоэпилептическая терапия в настоящее время позволяет достигать ремиссии заболевания в большинстве случаев, но тем не менее эпилепсией страдает всю жизнь до 20-30% пациентов. У 30% больных наблюдается более одного эпилептического приступа в месяц. Количество наблюдений с длительной инвалидизацией, связанной с эпилепсией, насчитывается во всем мире более 10 миллионов (Kaplan Y. et al., 2001). Прогредиентное течение заболевания с развитием вторичных эпилептических очагов и вовлечением в процесс всего головного мозга обусловливает необходимость ранней диагностики и своевременного адекватного лечения (Петрухин A.C., 2012).

В процессе болезни отмечается динамика: варьирует клиническая картина эпилепсии, изменяется электроэнцефалограмма, выявляются изменения когнитивных функций и др. Трансформация клинической картины эпилепсии со временем может определять прогноз заболевания, развитие резистентности к проводимой противоэпилептической терапии, а также требовать проведения коррекции когнитивных функций, поэтому изучение возрастной эволюции и трансформации эпилепсии является актуальной проблемой эпилептологии и коренной биологической проблемой.

Течение эпилепсии у детей и взрослых имеет свои особенности. У детей пароксизмальные состояния встречаются значительно чаще, чем у взрослых (Гузева В.И., 2007; Мухин К.Ю., 2008; Olaffson Е. et al., 2005). В последнее время частота пароксизмалышх состояний у детей в структуре детской заболеваемости возрастает (Birbeck G.L., Kalichi Е.М., 2004). Изучение клинико-патогенетических закономерностей развития эпилептического синдрома у детей, а также особенностей его диагностики, лечения и профилактики определяется как множественностью факторов риска и возможностью трансформации эпилепсии, так и клинической недифференцированностыо пароксизмальных

3

состояний, динамизмом и гетерохронностью развили функций головного мозга ребенка (Зенков Л.Р., 2010). Уже с 60-х годов прошлого столетия частота эпилепсии неуклонно снижается у детей и растет у пожилых (Christensen i., 2007; Martines L. et al., 2009; Hauser W.A., 2013). До трети случаев эпилепсии манифестирует в возрасте старше 60 лет, причем в возрасте 70 и более лет даже частота эпилепсии в 2-3 раза превышает частоту у детей, особенно в развитых странах (Hauser W.A., 2013). Мало того, диагностика эпилепсии позднего возраста нередко осуществляется, спустя несколько лет после первых эпизодов заболевания (Котов A.C. и соавт., 2011).

Эпидемиологические исследования, проведенные в развитых странах, показали значимость эпилепсии у больных пожилого возраста как важной медико-социальной проблемы современного общества, требующей детального изучения в связи с увеличением продолжительности трудоспособного периода жизни (Карлов В.А., 2012; Гехт А.Б. и соавт., 2013; Лебедева A.B., 2013; Galimberti С.А. et al., 2002; Kraemer G., 2003, и соавт.).

Особенности манифестации эпилепсии и ее электроэнцефалографические паттерны у больных эпилепсией в отдельных возрастных периодах изучены недостаточно. Анализируется грубая органическая патология, тогда как динамика морфологических и функциональных параметров головного мозга ускользает от внимания врача (Loscher W., Schmidt D., 2011). В связи с этим, необходимо изучение возрастных особенностей эпилепсии, причин и направлений ее трансформации с целью адекватной своевременной медико-психологической помощи пациентам на всех этапах болезни.

Отношение неврологов и нейрофизиологов к использованию вызванных потенциалов (ВП) при эпилепсии в настоящее время является неоднозначным. Есть указания на возможное уточнение зоны генерации эпиактивности при эписиндроме, связанном с органическим поражением головного мозга, с использованием длиннолатентных ВП (Зенков JI.P. и соавт., 1991, 2010; Jorg J., 1976), а также различия вызванного ответа у пациентов разных возрастов (Карлов В.А., 2010). Использование ВП при эпилепсии позволяет оценить изменения реакгавности мозга и уровня сознания во время непродолжительного комплекса разрядов, не сопровождающихся видимыми изменениями сознания (Гнездицкий В.В. и соавт., 1990; 1996). Стадийность созревания корковых синаптических систем обусловливает изменение частотно-амплитудных характеристик негативных и позитивных компонентов вызванного ответа как в моделях с использованием ГАМК, так и стрихнина. Современные модели на животных (Scantlebury М.Н., 2009; Rakhade S.N., Jensen F.E., 2009) доказали как гетерохронное (волнообразное) течение синаптогенеза и нейрональной пластичности обуславливает различные риски возникновения эпилептических припадков и прогрессирования эпилепсии в незрелом и сформированном головном мозге.

Цель исследования: Оптимизация тактики ведения больных и прогноза заболевания на основании выявления закономерностей течения эпилепсии в различные возрастные периоды и представления модели эпилептогенеза в возрастном аспекте.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности течения эпилепсии в зависимости от возраста пациента и возраста манифестации заболевания.

2. Определить возрастные критерии «поздней» эпилепсии.

3. Проанализировать диагностическую ценность стандартных электрофизиологических методик в первичной диагностике и мониторинге клинической эффективности терапии эпилепсии.

4. Выявить различия структуры эпилепсии в детском и пожилом возрасте.

5. Разработать модель прогноза ремиссии эпилепсии с использованием результатов исследования вызванных потенциалов головного мозга в различных возрастных группах.

6. Создать модель патогенеза эпилепсии в различных возрастных группах на основании результатов исследования вызванных потенциалов головного мозга с использованием математического аппарата теории катастроф.

Научная новизна. Изучены особенности манифестации и течения эпилепсии в возрастном аспекте в рамках крупного промышленного региона на основании длительного проспективного наблюдения (более 10 лет). Дана комплексная оценка клинико-электрофизиологических характеристик различных клинических форм заболевания, выявлены факторы возникновения фармакорезистентных форм эпилепсии.

Проведен анализ течения эпилепсии в различных возрастных группах с использованием методик статистического моделирования. Разработан алгоритм оценки результатов исследования зрительных вызванных потенциалов для прогноза ремиссии эпилепсии.

Созданы модели патогенеза эпилептических припадков у больных различных возрастных групп. Предложены две полезные модели, защищенные патентами, для оказания помощи больным эпилепсией. Получены свидетельства о государственной регистрации на базу данных больных эпилепсией и программу ввода, обработки и анализа показателей пациентов с эпилепсией, на программу математической обработки результатов анализа исследования вызванных потенциалов мозга на обращенный шахматный паттерн больных эпилепсией; подана приоритетная заявка на метод диагностики эпилепсии.

Практическая значимость. Выявленные факторы, влияющие на возникновение эпилепсии, возраст начала заболевания и клинико-электрофизиологические данные позволяют с наибольшей вероятностью выбрать максимально эффективный вариант терапии.

5

Дифференцированный подход к диагностике и терапии эпилепсии в различных возрастных группах позволяет ускорить подбор адекватной фармакотерапии, увеличить процент выхода пациентов в ремиссию и ее стойкость.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эпилепсия является актуальным неврологическим заболеванием во всех возрастных группах. Структура факторов риска возникновения эпилепсии в различных возрастных группах значимо отличается.

2. Стандартные диагностические методики, используемые у пациентов с эпилепсией, не всегда позволяют установить факторы риска заболевания. Доля криптогенных эпилепсии среди всей эпилепсии достигает 34,2%.

3. Течение эпилепсии зависит от формы заболевания, возраста пациента, выраженности изменений на МРТ головного мозга и рутинной ЭЭГ - факторов в той или иной степени взаимосвязанных. Возможность наступления ремиссии эпилепсии и ее стойкость можно подтвердить используя длиннолатентные зрительные вызванные потенциалы головного мозга.

4. С возрастом патогенетические механизмы генерации эпилептических припадков претерпевают изменения. Границей «ранней» и «поздней» эпилепсии условно можно считать возраст 29 лет. Эпилепсии, возникшие до указанной возрастной границы и позже, значимо отличаются по течению. «Переход» через данную возрастную границу трансформирует текущую эпилепсию в резистентную с нарастанием когнитивных нарушений.

5. Разработанный алгоритм программного обеспечения для исследования вызванных потенциалов головного мозга с расчетом соотношений площадей позитивного и негативного компонентов позволяет прогнозировать достижение ремиссии у пациентов с эпилепсией и выявлять патогенетический вариант эпилептогенеза, что способствует дифференцированному подбору терапии.

6. Моделирование результатов исследования с использованием математического аппарата теории катастроф позволяет рассматривать эпилептогенез созревающего мозга как «жесткое» возбуждение нейрональной активности (докритическая бифуркация Хопфа), а стареющего - как «мягкое» возбуждение (закритическая бифуркация Хопфа), прогнозировать течение эпилепсии и тактику фармакотерапии.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на IX Европейском конгрессе по эпилептологии (Родос, Греция, 2010); на научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации неврологических заболеваний» (Саранск, 2012); на Юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии» (Саратов, 2013); на I

б

Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неотложных состояний в работе многопрофильной больницы» (Димитровград, 2013); на Всероссийской конференции с международным участием «Трансляционная медицина - инновационный пуп, развития современной психиатрии» (Самара, 2013); на XIV Международной научно-технической конференции «Проблемы техники и технологий телекоммуникаций» (Самара, 2013); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпилептологии в неврологической практике» (Казань, 2014).

Внедрение в практику. Результаты работы используются в лекционном курсе и практических занятиях по теме: «Эпилепсия» на кафедре неврологии и нейрохирургии со студентами IV и V курсов факультета медицинской психологии; лечебного, педиатрического, медико-профилактического факультетов ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России. Результаты исследования используются в работе неврологических отделений ГБУЗ СОКБ им. М.И. Калинина и ГБУЗ ГБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Самары.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 32 работы, из которых 15 - в рецензируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Личный вклад автора. Автором лично осуществлялось наблюдение за всеми исследованными больными. Автором проанализированы карты наблюдения всех больных, изучены течение заболевания и результаты лечения. Автор владеет методиками ЭЭГ и исследования ВП головного мозга и лично оценивал результаты всех исследований. Автором разработан алгоритм анализа результатов исследования зрительных ВП головного мозга; проведены статистический анализ и математическое моделирование результатов исследования.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 268 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 50 рисунками. Указатель литературы содержит 395 источников: 159 отечественных и 236 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа основана на результатах наблюдения за 1632 больными эпилепсией, которых обследовали в клинике неврологии и нейрохирургии Самарского государственного

медицинского университета и Самарском областном противоэпидемическом центре на базе Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина в период с 2000 по 2012 гг.

Среди пациентов были 865 пациентов мужского пола и 767 женского пола, что составило соответственно 53,0% и 47,0%. Распределение больных по полу и по возрасту представлено в табл. 1 и на рис. 1.

Таблица 1

Распределение исследованных больных по возрасту и полу

Возраст в годах Мужской пол Женский пол Всег о

Абс. % Абс. % Абс. %

ДоЗ 116 7,1 58 3,6 174 10,7

3-12 8 0,5 8 0,5 16 1,0

13-16 25 1,5 19 1,2 44 2,7

17-20 117 7,2 110 6,7 227 13,9

21-30 226 13,8 239 14,6 465 28,4

31-40 146 8,9 133 8,2 279 17,1

41-50 114 7,0 82 5,0 196 12,0

51-60 81 5,0 67 4,1 148 9,1

Старше 60 32 2,0 51 3,1 83 5,1

Итого 865 53,0 767 47,0 1632 100,0

Рис. 1. Распределение исследованных больных по полу и возрасту Для реализации цели и задач исследования нами были определены критерии выборки

исследуемой группы:

1. Исследуемая популяция должна включать группы пациентов, удовлетворяющие основным возрастным периодам, отражаемым в большинстве эпидемиологических и клинических исследований в области эпилепсии: в детском возрасте целесообразно выделить ранний детский возраст (от 1 до 3 лет), детский (в том числе пубертатный период) и юношеский возраст - до 20 лет, молодой возраст - до 30 лет, зрелый возраст - до 60 лет и пожилой возраст - старше 60 лет.

2. Катамнез эпилепсии от момента дебюта для оценки течения составляет не

менее 1 года.

3. Лечебная тактика должна предусматривать рациональное назначение противосудорожных препаратов, адекватно подобранных и с удовлетворительной переносимостью.

В исследование включена группа детей раннего возраста (174 наблюдения - 10,7%) по классификации возрастных периодов, актуальной в настоящее время в отечественной педиатрии (Пальчик А.Б., 2002). Этот возраст отличается бурными изменениями как физиологических, так и патологических (эпилептических) параметров, и может рассматриваться как типичная модель эпилептогенеза. Основной контингент составили пациенты детского, юношеского и молодого возраста, а также больные зрелого возраста и пожилые; всего 1458 наблюдений (89,3%), которые были распределены в зависимости от формы эпилепсии - генерализованной и парциальной (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных в возрасте старше 3 лет по полу,

возрасту и форме эпилепсии

Возрастная Пол Форма эпилепсии Всего

группа Парциальная Генерализованная

Абс. % Абс. % Абс. %

3-12 М 5 0,3 3 0,21 8 0,51

Ж 4 0,27 4 0,27 8 0,54

13-16 М 18 1.2 7 0,48 25 1,68

Ж 10 0,69 9 0,62 19 1,31

17-20 м 86 5,9 31 2,1 117 8,0

ж 68 4,7 42 2,9 110 7,6

21-30 м 152 10,4 74 5,1 226 15,5

ж ¡57 10,8 82 5,6 239 t6,4

31-40 м 114 7,8 32 2,2 146 10,0

ж 107 7,3 26 1,8 133 9Д

41-50 м 95 6,5 19 1,3 114 7,8

ж 67 4,6 15 1,0 82 5,6

51-60 м 62 4,3 19 1,3 81 5,6

ж 58 4,0 9 0,6 67 4,6

Более 60 м 26 1,8 6 0,4 32 2,2

ж 43 2,9 8 0,5 51 3,4

Всего м 559 38,3 190 13,1 749 51,4

ж 513 35,2 196 13,4 709 48,6

Итого 1072 73,5 386 26,5 1458 100,0

Использовали классификацию эпилепсии и эпилептических синдромов (Нью-

Дели,1989). Соотношение идиопатических, симптоматических и криптогенных эпилепсий значительно отличалось в разных возрастных группах. Практически все пациенты с идиопатическими эпилепсиями были в молодом возрасте или в зрелом при длительном течении заболевания. Значительное увеличение количества симптоматических форм эпилепсии отмечалось к зрелому возрасту и далее по нарастающей к пожилому возрасту.

9

Факторы риска симптоматических эпилепсий в каждой возрастной группе имели свои значимые особенности. В молодом возрасте (группа до 20 и от 20 до 30 лег) доминировали перинатальные поражения центральной нервной системы. В зрелом возрасте нарастало количество травматических эпилепсий, опухолей головного мозга. В пожилом возрасте симптоматические эпилепсии развивались на фоне церебрального атрофического процесса, в восстановительном периоде острого нарушения мозгового кровообращения, при опухолях головного мозга (рис. 2).

Обследование пациентов с эпилепсией проводили по общепринятым методикам. Тщательно изучали акушерский и семейный анамнезы, историю заболевания с тщательным ретроспективным анализом возраста возникновения первого приступа, провоцирующих факторов, эффективности и переносимости терапии, трансформации приступов у пациентов с длительным анамнезом. При внешнем осмотре обращали внимание на малые аномалии развития в разных сочетаниях. У каждого пациента оценивали неврологический статус и проводили исследование внутренних органов по системам.

до 20 лег

Zl-зо

41-SO

LJ перинатальные поражения Г~М а ЧМТ

одэ

□ Аномалии ГМ и сосудов ш атрофия ГМ

Q иейроинфекции О опухоли ГМ «ОНМК

□ токсические поражения ш криптогенные

Рис. 2. Факторы риска симптоматических эпилепсий и криптогенные эпилепсии.

Для динамического наблюдения детей на первом году жизни использовали количественную схему оценки уровня психомоторного развития Журба Л.Т. и Мастюковой Е.А. (1981) и Денверский скрининг-тест нервно-психического развития ребенка. Для оценки когнитивных нарушений в других возрастных группах использовали Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessmnet) - МоСА-тест (Nasreddine M.D. et al., 2004), MMSE (Mini Mental State Examination), батарею лобных тестов, тест рисования часов.

С целью уточнения формы эпилепсии использовали методы функциональной диагностики: элекгроэнцефалографическое исследование с проведением рутинной записи (ЭЭГ) и видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ), исследование длиннолатентных зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) и нейровизуализационные исследования (KT и МРТ головного мозга).

ЭЭГ производили всем больным неоднократно. 37 больным проведены видео-ЭЭГ-мониторинг во время бодрствования и дневного сна в течение 2-3 часов, а также ВЭМ сна продолжительностью 12 часов. При оценке ЭЭГ использовали Международную классификацию нарушений ЭЭГ (Lüders, Noachtar, 2000).

Всем больным проведены KT и МРТ головного мозга. При необходимости уточнения полученных данных выполняли дополнительные программы с контрастным усилением или ангиопрограмму.

Для регистрации зрительных ВП использовали прибор «Nicolet Biomedical» (США). При стандартном анализе полученного ВП оценивали амплитуду и латентность пиков. Пик оценивали как наиболее позитивный или наиболее негативный потенциал в пределах установленного временного интервала. Латентность определяли временным интервалом до максимального значения пика. Амплитуду определяли разностью потенциалов между последующими пиками с противоположной полярностью или разностью потенциалов пика и базовой линии (baseline - среднее значение потенциала на отрезке кривой, предшествующей стимулу). Кроме того, была разработана методика анализа ВП на основе расчета площадей под кривой вызванного ответа позитивного и негативного компонентов.

Статистическую обработку данных проводили с помощью адекватных для медико-биологических исследований методик, включающих дескриптивную статистику, непараметрический анализ сравнения независимых групп (U-критерий Манна-Уитни и ANOVA), непараметрический корреляционный (методом Спирмена) и дискриминантный анализы. При анализе дескриптивной статистики исследовали средние значения (X), доверительный интервал, включающий 95% значений выборки, выборочные минимумы и максимумы, стандартное отклонение (S) и стандартную ошибку выборки (s). Уровень достоверности при сравнении независимых групп непараметрическими методами определяли при значении р<0,05. Предварительную группировку признаков производили при помощи кластерного анализа по взвешенному центроидному методу (медиана) с определением квадрата Евклидова расстояния (Sneath, Sokal, 1973) и методом К-средних. Для построения математической модели, позволяющей прогнозировать ремиссию эпилепсии, использовали факторный анализ методом главных компонент и функции логистической регрессии. Качество модели оценивали с помощью ROC-анализа.

11

Анализ результатов исследования, построение таблиц и диаграмм проводили на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Excel/XP , Statistica/W-6.0 RUS и SPSS 16.0. Все величины переводили в значения, принятые в системе единиц СИ. Базой проведенного статистического анализа послужили данные клинических, элекгроэнцефалографических, нейрорадиологических исследований.

Результаты исследования и их обсуждение Особенности эпилепсии раннего детского возраста В раннем возрасте головной мозг ребенка наиболее чувствителен к проконвульсивным факторам. Этому способствуют как физиологическая морфофункциональная незрелость головного мозга ребенка, так и широчайший спектр патологических воздействий на головной мозг в перинатальном периоде, что приводит к усугублению проявлений незрелости мозга. Гетерохронное формирование функциональных субсистем центральной нервной системы ребенка имеет значительные временные колебания, поэтому исследование психомоторного развития ребенка раннего возраста является сложной задачей. Эволюция новых двигательных, поведенческих, речевых навыков; возникновение и формирование чувствительности и координации вместе с утратой эмбриональных реакций и рефлексов проходят определенные этапы, которые становятся основой для дальнейшего совершенствования минимально сформированных функций. Целесообразно для оценки психомоторного развития ребенка раннего возраста использование принципа оптимальности, понятий оптимального и субопгимального развития. Совокупность описанных факторов определяет чувствительность головного мозга ребенка раннего детского возраста к проконвульсивным факторам. Сочетание стандартных методик исследования неврологического и нейропсихологического статусов с методами обследования новорожденных может дать комплексную оценку психомоторного развития ребенка, которая может быть формализована. Нами были выбраны Шкала количественной оценки возрастного развитая ребенка в 12 месяцев (Журба Л.Т., Маспокова КА., 1981) и Денверский скрининг-тест нервно-психического развития ребенка.

Обобщив результаты наблюдений, можно подтвердить, что наиболее тяжелые формы эпилептических припадков (инфантильные спазмы, генерализованные судорожные припадки, некоторые виды парциальных приступов) являются проявлениями симптоматических форм эпилепсий и обусловлены грубыми структурными нарушениями по данным КГ и МРТ головного мозга, сопровождающимися задержкой формирования моторных и психических функций. Инфантильные спазмы чаще других форм эпилепсии сочетаются с умеренными и тяжелыми когнитивными нарушениями (31,0% детей с этой формой приступов) на фоне грубых структурных нарушений формирования или

12

повреждений головного мозга (у 56,9% больных) и значительной задержкой формирования или утратой сформированных моторных функций (у 65,5% больных), а также в ряде случаев наличия выраженных двигательных нарушений в виде симптомокомплекса детского церебрального паралича. Напротив, детская абсансная эпилепсия, а также простые фебрильные приступы не сопровождаются какими-либо клинически значимыми структурными нарушениями. При этих эпилепсиях и фебрильных приступах в большинстве наблюдений нет клинически значимых патологических изменений неврологического статуса (в 75,0% наблюдений), задержки развития или нарушения формирования когнитивных и моторных функций (у 87,5% больных).

Особенности эпилепсии детского, юношеского и молодого возраста В детском, юношеском и молодом возрасте варианты эпилепсий наиболее разнообразны. Начало эпилепсии в детском и юношеском возрасте обусловлено многими факторами. Наиболее значимыми являются сохраняющаяся морфофункциональная незрелость головного мозга, пубертатный период, эмоционально-волевые особенности этой возрастной группы. По нашим данным, именно в этой группе наблюдается максимальное количество юношеских идиопатических генерализованных эпилепсий (29,6%). Идиопатические генерализованные эпилепсии протекают наиболее доброкачественно; ремиссии достигают 53,8%, а при высокой комплаентности молодых пациентов - до 67,3%. Наиболее частым вариантом идиопатической генерализованной эпилепсии является юношеская миоклоническая эпилепсия (форма Янца) - 45,4%; эпилепсия с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами - 35,9%; юношеская абсансная эпилепсия - 12,6%. Значительно сложнее протекает заболевание у пациентов с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями. В группе симптоматических эпилепсий количество пациентов в ремиссии составляет только 6,8%, а абсолютная резистентность достигает 9,2%, относительная - 12,3%. Криптогенные эпилепсии протекают более доброкачественно, чем симптоматические. Лидирующее место среди причин симптоматических эпилепсий занимают перинатальные поражения - 43,0%, реже (18,7%) -аномалии развития головного мозга и врожденные пороки, черепно-мозговая травма (12,4% пациентов). Парциальные приступы при симптоматических и криптогенных эпилепсиях -это в 50-60% височные, в 20-30% - лобные. Вторичная генерализация припадков достигает 72,5-76,7% всех парциальных приступов у пациентов в возрасте до 20 лет и 82,8-86,95% у больных старше 20 лет. Наиболее часто вторично генерализованные припадки наблюдаются при височной и мультифокальной (нелокализованной) эпилепсиях, несколько реже - при лобной, но, вероятно, большинство нелокализованных эпилепсий являются лобными, с наиболее характерным для них механизмом вторичной билатеральной синхронизации.

13

Клинически значимые когнитивные нарушения выявляются при симптоматических парциальных эпилепсиях у пациентов с грубыми перинатальными поражениями головного мозга и началом заболевания в раннем детском возрасте (эпилептические энцефалопатии). Идиопатические генерализованные эпилепсии в данной возрастной группе сопровождались мягким, но специфичным влиянием на когнитивные функции.

Таким образом, эпилепсия в детском, юношеском и молодом возрасте, безусловно, связана с продолжающимся морфофункциональным созреванием головного мозга, причем повреждающие и/или нарушающие гетерохронное созревание головного мозга факторы тем более значимы, чем раньше произведено воздействие. Пациенты, заболевшие эпилепсией в раннем возрасте, к юношескому возрасту имеют значимо худший прогноз, чем заболевшие в этот возрастной период. Вероятность выхода в ремиссию при отсутствии или минимальных структурных повреждениях головного мозга в этой возрастной группе значительно выше.

Особенности эпилепсии е зрелом и пожилом возрасте Диагностика эпилепсии в старшей возрастной группе имеет свои особенности. Пароксизмальные нарушения сознания, двигательной активности, когнитивные нарушения могут быть реализованы в процессе диагностического поиска как ложноположительным, так и ложноотрицательным диагнозом эпилепсии. Указанные проблемы возникают во всех группах, но особенно актуальны, по нашему мнению, для старшей возрастной группы.

У пациентов зрелого возраста и пожилых в основном наблюдаются парциальные эпилепсии с приступами с вторичной генерализацией или без нее (Kramer G., 1999); в нашем исследовании - до 90,0%. Преобладания сложных парциальных припадков у лиц пожилого возраста в наших наблюдениях, в отличие от других исследований (Williamson P. et al., 1997), не было, но следует согласиться с фактом усложнения эпилептических припадков при отсутствии своевременно назначенной терапии, причем сначала они могут дебютировать как простые парциальные, а далее трансформироваться во вторично-генерализованные. Вторичная генерализация в этой возрастной группе достигает 71,6%, что меньше, чем у детей и юношей. Диагностированные идиопатические генерализованные эпилепсии в зрелом и пожилом возрасте (ЮМЭ), безусловно, редкие, но наличие семейного анамнеза, отсутствие значимых изменений на МРТ-головного мозга и региональной активности на ЭЭГ, позволяют утверждать, что такие варианты поздней манифестации возможны (Карлов В.А., 2010; Holzner et al., 1989; G. Luef et al., 1996). В нашем исследовании пациенты с идиопатическим вариантом эпилепсии составили 2,2%.

Влияние атрофического процесса головного мозга на возникновение и течение эпилепсии более выражено, чем других повреждающих факторов, причем в случае текущей резистентной эпилепсии нарастание атрофического процесса может приводить к более

14

доброкачественному течению эпилепсии (урежение и укорочение приступов, отсутствие вторичной генерализации), но и выраженная атрофия может запустить эпилептогенез без значимых повреждающих факторов. Течение поздней эпилепсии необходимо рассматривать с позиций наличия эпилепсии у пациента до нарастания верифицированной по МРТ-головного мозга атрофии или манифестации эпилепсии на фоне выраженного в той или иной степени атрофического процесса.

Результаты проведенного анализа клинических наблюдений позволили выявить как этиологический, так и клинический полиморфизм припадков в различных возрастных группах. Следующими шагами явились определение закономерностей течения эпилептического процесса в возрастном аспекте и создание модели патогенеза эпилепсии в различные возрастные периоды для оптимизации тактики ведения больных и улучшения прогноза заболевания.

Понятие «возрастная группа» (ВОЗ, 2005) для оценки течения эпилепсии следует считать весьма условным, поскольку темпы созревания-старения головного мозга для каждого человека индивидуальны и определяются совокупностью генетических, перинатальных, стрессовых, токсических, травматических, сосудистых и других факторов, поэтому было необходимо разделить всю генеральную совокупность на группы (кластеры) по возрасту, наиболее типичным клиническим признакам и данным дополнительных методов исследования. Далее - выявить наиболее значимые факторы в каждой группе и построить математическую модель «устойчивости» головного мозга к генерации эпилептических приступов в различные возрастные периоды.

Для статистического анализа были сформулированы гипотезы:

1. Существуют эпилепсии развивающегося мозга и эпилепсия стареющего мозга.

2. Наличие локальных структурных повреждений головного мозга модифицирует течение эпилептического процесса в детском и пожилом возрасте в разном качестве.

3. Эпилептогенез в стареющем мозге может формироваться различными путями даже при отсутствии локальных морфологических повреждений.

4. Критерием «устойчивости» эпилептической системы и риска эпилептического припадка может служить анализ вызванных потенциалов мозга как фактор стандартизированного теста с низким риском провокации самого эпилептического приступа.

Статистической обработке была подвергнута база данных, включающая 1459 наблюдений. Анализ проводили в оболочке SPSS 16.0. Описываемая группа отвечает нормальному распределению с достоверностью ниже 0,001 и может быть проанализирована (тест Колмогорова-Смирнова).

Существующие в настоящее время классификации возрастных периодов (в том числе и ВОЗ, 2005) не отражают в полной мере особенностей формирования и течения эпилептического процесса в головном мозге и, на наш взгляд, являются весьма условными. Для подтверждения гипотезы существования «эпилепсии созревающего (незрелого, эволюционирующего) мозга» и «эпилепсии стареющего (инволюционного) мозга» все полученные клинические данные были формализованы по степени тяжести с учетом неврологического статуса, выраженности когнитивных нарушений, результатов МРТ-головного мозга, ЭЭГ, течения заболевания (в том числе чуствительности к АЭП и удержанию ремиссии на терапии) и проанализированы с использованием классификаторов (кластерный анализ). На рис. 3 представлен классификатор течения эпилепсии по возрасту пациента, возрасту начала эпилепсии и продолжительности болезни.

Анализ показал, что наиболее значимым в этой классификационной категории является возраст пациента в текущее время. «Границей» между молодыми и «стареющими» пациентами с эпилепсией получен возраст 29 лет. Пациенты распределились по группам в равной степени - 49,9% и 50,1% соответственно. В «младшей» возрастной группе чаще достигаются ремиссии эпилепсии, реже наблюдается абсолютная резистентность (гистограмма внутри каждого кластера на рис. 3).

Течение эпилепсии

1Чо<* в О 1алп в.701

Овхг. Э.2В7

I

> 1 ОО -О

гаслогао в.701

— ^^ ^^ядДД^—

Возраст пациента

Рис. 3. Классификатор течения эпилепсии по возрасту В «старшей» возрастной группе количество ремиссий меньше, значительно больше пациентов с относительной и абсолютной резистентностью и редкими припадками.

Другие классификационные подходы с включением параметра «форма эпилепсии» как базового возраста начала заболевания, продолжительности заболевания, результатов ЭЭГ и возраста пациента подтвердили возраст «перехода» двух возрастных групп - 28 лет.

Таким образом, можно утверждать, что часто обсуждаемое в литературе понятие «поздняя» эпилепсия, по нашим данным, имеет возрастную границу 29 лет. Полученные данные позволяют утверждать, что резистентные эпилепсии, начавшиеся в молодом возрасте, трансформируются в возрасте около 30 лет в инволюционный вариант и, по нашему мнению, должны рассматриваться как качественно другой процесс.

Для группировки массива обрабатываемых данных по всем клиническим данным был использован двухшаговый классификатор. В качестве переменных использовали продолжительность заболевания, факторы риска, возраст начала заболевания, течение заболевания, возраст пациента в момент ocMoipa. Кроме того, учитывали данные ЭЭГ. Результаты МРТ головного мозга не включались ввиду тесной корреляционной связи с формой эпилепсии, а варианты терапии (моно- или политерапия) имели тесную корреляционную связь с течением заболевания.

В результате анализа были получены 4 кластера с приблизительно равным количеством пациентов (рис. 4). Проанализировав структуру каждого кластера, мы условно обозначили их следующим образом:

1. Эпилепсия незрелого мозга.

2. Эпилепсия незрелого поврежденного мозга.

3. Эпилепсия стареющего (инволюционного) мозга.

4. Эпилепсия атрофичного и поврежденного мозга.

20,30% 28,80% ■ 1

■щИШЛ ■ II

... 28,20% А III

■ IV

Рис. 4. Распределение анализируемых пациентов по кластерам Первый кластер включает пациентов молодого возраста, заболевших на первом (5,0%) и втором (95,0%) десятилетиях жизни с минимальными изменениями при нейровизуализации, максимально часто (по сравнению с другими кластерами) регистрируемой генерализованной пик-волновой активностью на ЭЭГ как первично, так и в виде вторичной билатеральной синхронизации. Кроме того, в этой группе пациентов

максимальное количество ремиссий (40,9% - в кластере и в 47,3% - всех ремиссий). Доброкачественный характер заболевания у больных этой группы подтверждается и анализом продолжительности заболевания.

Пациентов с продолжительностью заболевания более 20 лет не зарегистрировано; от 10 до 20 лет - 24,1%; от 1 до 10 лет - равномерно в каждом году (от 6,2% до 12,4%). Когнитивных нарушений в этой группе не отмечено. Идиопатические эпилепсии составляют 41,6% в кластере и 61,1% - всех идиопатических эпилепсии. Криптогенные эпилепсии -37,1% и 21,1% соответственно. Симптоматические - 21,3% и 14,0% соответственно. Срывы ремиссий в первом кластере отмечались в 28,3% всех срывов ремиссий (у 3,1% пациентов кластера), а ввиду низкой комплаентности - в 42,3% (у 5,3% в кластере). Абсолютная резистентность отмечена у 4,3% пациентов (11,5% всех абсолютно резистентных эпилепсий). Учитывая полученные результаты статистической обработки, мы условно охарактеризовали эту группу пациентов как «эпилепсия незрелого мозга».

Второй кластер включал в себя пациентов разного возраста, но заболевших преимущественно на первом (52,2%) и втором (33,9%) десятилетиях жизни. Наиболее значимым признаком для этой группы оказалась продолжительность заболевания. Все пациенты страдали эпилепсией более 10 лет (45,1%) и более 20 лет (53,9%). Распределение больных по кластерам в зависимости от продолжительности заболевания представлено на рис.5.

Рис. 5. Распределение пациентов по кластерам в зависимости от продолжительности

заболевания 18

В этой группе отмечено наибольшее количество резистентных форм эпилепсии. Абсолютная резистентность составила внутри кластера 25,4%, а в целом - 66,2% всех пациентов с резистентной эпилепсией. Относительная резистентность внутри кластера составила 30,1%. Ввиду низкой комплаентности резистентная эпилепсия развилась у 1,7% больных этой группы. Тем не менее, за время наблюдения во втором кластере количество пациентов в ремиссии достигло 22,4% внутри группы и 19,5% всех ремиссий.

Особенностью в этой группе явилась наибольшая частота ремиггирующего течения эпилепсии как варианта течения заболевания у 6,6% пациентов (60,0% больных с ремиттирующим течением эпилепсии), а также вследствие низкой комплаентности пациентов - 4,4% (34,6% больных со срывами длительных ремиссий ввиду некомплаентности). Идиопатическими генерализованными эпилепсиями страдали 86,8% пациентов с ремиттирующим течением и низкой комплаентностью.

Идиопатические эпилепсии отмечены у 16,3% пациентов в группе и у 23,5% всех идиопатических эпилепсий, криптогенные - у 44,2% и 34,0% соответственно, симптоматические - у 39,5% и 25,5%. Распределение форм эпилепсии по кластерам представлено на рис. 6.

Процент в пределах кластера

Рис. 6. Распределение этиологических причин эпилепсий по кластерам.

Изменения структуры головного мозга по данным нейровизуализации; во втором кластере весьма полиморфны. Так, у 58,6% пациентов выявлены изменения в виде внутренней (симметричной и асимметричной) гидроцефалии, наружной гидроцефалии, комбинированной гидроцефалии. У 13,1% больных выявлены аномалии развития коры головного мозга в виде фокальных кортикальных дисплазий, гетеротопий различной локализации и др. У 9,7% пациентов отмечены локальные атрофические изменения коры головного мозга, зоны глиоза. Доля больных с отягощенным перинатальным анамнезом составила в этой группе 78,2%. Когнитивные нарушения достигали степени умеренных у 35,9%, выраженных - у 9,1% больных. В эту группу вошли все пациенты с эпилептическими энцефалопатиями. Таким образом, второй кластер представлен пациентами с наиболее тяжелым вариантом течения эпилепсии, с морфологическими изменениями головного мозга, когнитивными нарушениями, выраженными нарушениями на ЭЭГ, заболевшими преимущественно в раннем детском, дошкольном и школьном возрасте. По совокупности данных эту группу пациентов мы охарактеризовали как «эпилепсию незрелого поврежденного мозга».

Третий кластер представлен пациентами, заболевшими эпилепсией на третьем и четвертом десятилетиях жизни (65,5% и 34,5% соответственно). Течение эпилепсии у этой группы больных отличается достижением ремиссий до 24,5% в кластере (23,1% всех ремиссий). Абсолютно резистентных эпилепсии было 6,1% (12,7% всех абсолютно резистентных эпилепсий). Пациентов с низкой комплаентностъю в этой п)уппе было мало -1,2%. Идиопатических эпилепсий в третьем кластере - 13,3% (15,4% всех идиопатических эпилепсий), криптогенных - 41,8% (25,9% всех крипгогенных эпилепсий), симптоматических - 44,8% (23,3% всех симптоматических эпилепсий). Продолжительность заболевания в этой группе у 27,3% составила до 1 года, что говорит о высокой социальной активности и своевременной обращаемости за медицинской помощью. Более 10 лет наблюдали 17,3% пациентов, причем все они были с выраженными локальными повреждениями головного мозга травматического либо опухолевого генеза. Больные с отсутствующими или минимальными атрофическими изменениями головного мозга составили 56,1%, с умеренными и выраженными - 29,8%.

Таким образом, третий кластер представлен пациентами с течением эпилепсии на фоне легкого церебрального атрофического процесса с локальными повреждениями, а также умеренного или выраженного атрофического процесса без очагового поражения. Целесообразно рассматривать такой вариант как «инволюционную эпилепсию».

Четвертый кластер представлен пациентами зрелого и пожилого возраста, заболевшими в возрасте старше 40 лет. Продолжительность болезни до 1 года была у 32,2%

20

пациентов, более 10 лет - у 15,9%. В этой группе отмечены наиболее выраженные изменения головного мозга при нейровизуализации, причем в равной степени они представлены диффузным атрофическим процессом (умеренным или выраженным) - 32,5% и локальными повреждениями (последствия ОНМК, опухоли, травмы) - 43,2%, а у 8,6% больных выявлен атрофический процесс с локальными повреждениями.

Когнитивные нарушения в кластере также были наиболее выраженными, хотя наличие локального повреждения коры головного мозга и нарастающего церебрального атрофического процесса до возникновения эпилептических припадков не позволяют связать их с начавшейся эпилепсией. Однако текущая несколько лет симптоматическая эпилепсия, вероятно, значимо усиливает имеющийся когнитивный дефицит.

Идиопатических эпилепсий в четвертом кластере не выявлено, криптогенные составили 20% в кластере (11,1% всех криптогенных эпилепсий), симптоматические - 80% в кластере (37,2% всех симптоматических эпилепсий). В четвертом кластере зафиксирована самая высокая комплаентность. Ремиссии достигнуты у 11,5% пациентов (10,2% всех ремиссий); абсолютная резистентность зарегистрирована у 5,1% пациентов (9,6% всех резистентных эпилепсий). Таким образом, четвертый кластер представлен вариантами эпилепсии, развившимися на фоне выраженного церебрального атрофического процесса и/или локальных повреждений коры головного мозга. Пациенты этой группы «отвечают» на терапию антиконвульсантами, но она ограничена сопутствующей патологией и/или переносимостью средних и высоких доз ПЭП. Заболевание этой группы больных был охарактеризовано как «эпилепсия атрофичного и поврежденного мозга».

Изменения на ЭЭГ имели различную специфичность в каждом кластере. Так, генерализованная пик-волновая активность была представлена только в первом кластере. В остальных кластерах регистрировалась и дезорганизованная кривая (IV тип, по Е.А. Жирмунской), и локальная эпиакгивностъ в виде острых волн, спайков, комплексов пик-волна, реже - локального замедления. Достоверной связи патологической эпилептической активности с конкретным кластером не получено. Результаты изменений на ЭЭГ в каждом кластере представлены на рис. 7.

Кластер

Рис. 7. Степень выраженности изменений на ЭЭГ в каждом кластере Проведенный анализ результатов рутинных методик во всех возрастных группах не выявил четких критериев вероятности развития стойкой ремиссии эпилепсии. Основным фактором, определяющим стойкость ремиссии, являются временной фактор и нормальные показатели ЭЭГ. Для пациентов с частыми приступами и грубыми изменениями на ЭЭГ такие критерии являются приемлемыми. У больных с редкими припадками, негрубыми изменениями на ЭЭГ и/или с короткими ремиссиями решить вопрос о достаточности дозировок антиконвульсантов и о стойкости ремиссии трудно даже с использованием видео-ЭЭГ-мониторинга, поэтому поиск методики, позволяющей с высокой степенью достоверности оценить эффективность проводимой терапии, вероятность риска срыва ремиссии, но не требующей длительного временного наблюдения, привели нас к анализу диагностической ценности вызванных потенциалов головного мозга.

Использование зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) в качестве модели было мотивировано фундаментальными нейрофизиологическими исследованиями, доказавшими связь морфофункциональной зрелости коры головного мозга и компонентов различной формы вызванного ответа коры. Результаты исследований показали, что синаптические структуры коры головного мозга, участвующие в генерации вызванного ответа, созревают гетерохронно. Стадийность созревания корковых синаптических систем обусловливает изменение частотно-амплитудных характеристик негативных и позитивных компонентов вызванного ответа.

В нашем исследовании при использовании вызванных потенциалов мы не ставили задачу оценки состояния отдельных анализаторов (зрительного, слухового, сенсорной системы и др.). Исходя из механизма формирования вызванного коркового ответа, мы использовали методику исследования вызванных потенциалов для оценки «реактивности» головного мозга, состояния возбуждающих и тормозящих влияний на кору головного мозга.

На основании полученных данных рассчитывали коэффициент соотношения негативной и позитивной составляющих, который и характеризовал стабильность системы и риск «катастрофы» (быстрый переход на патологический уровень функциональной активности головного мозга) в виде эпилептического припадка. Мы использовали методику длиннолатентных зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн как методику, сочетающую методическую простоту и низкую вероятность провокации приступов, и в редких случаях - на вспышку. Параметры стимуляции применяли стандартные. Тщательно оценивали остроту зрения пациентов перед исследованием. Исследование проведено 76 пациентам. Для анализа были выбраны больные с парциальными височными эпилепсиями (криптогенными и симптоматическими), наиболее частыми как в пожилом, так и в юношеском возрасте, и юношеские идиопатические генерализованные эпилепсии (миоклонические и генерализованные судорожные пробуждения) как наиболее частый вариант эпилепсии юношеского возраста, который может быть использован в качестве модели первично-генерализованного припадка. Симптоматические эпилепсии не сопровождались грубыми морфологическими повреждениями головного мозга. Были исключены пациенты с опухолями головного мозга, ишемическими и геморрагическими инсультами, травматическими и инфекционными поражениями.

В первую группу вошли 34 пациента 18-25 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией (табл. 3), во вторую - 62 больных с парциальной височной эпилепсией (из них 26 - в возрасте 18-25 лет и 36 - в возрасте 58-70 лет).

Таблица 3

Распределение исследованных больных по возрасту

Вид эпилепсии Возраст в годах Всего

18-25 58-70

Идиопатические генерализованные эпилепсии 34 - 34

Парциальные височные эпилепсии (криптогенные и симптоматические) 26 36 62

Итого 60 36 96

Идиопатических генерализованных эпилепсий в пожилом возрасте не наблюдали. Дня анализа использованы результаты обследования пациентов с височной эпилепсией и умеренным атрофическим процессом по данным нейровизуализации. У 27 пациентов исследование проводили дважды: до назначения терапии или на фоне частых приступов и после достижения ремиссии заболевания.

Получены стандартные результаты в виде латентностей и амплитуд компонентов N75, Р100, N145, Р200. Было выявлено достоверное уменьшение латентности N145 компонента (р<0,005) до 131±8 мс (норма 150.6±6.6мс) у пациентов с частыми приступами и/или не получавших антиконвульсанты. Остальные описанные компоненты выделялись и практически не отличались от нормальных во всех возрастных группах. Полученные стандартные результаты не могли быть использованы в клинической практике, что согласуется с данными литературы.

В результате анализа получены данные, которые отличались в группе молодых и пожилых пациентов. Наиболее типичная динамика изменения параметров вызванного ответа до начала лечения и по достижении ремиссии у пациентов с идиопатической юношеской генерализованной эпилепсией с приступами пробуждения приведена на рис. 8. Следует обратить внимание на шкалу амплитуды колебаний (цена деления на левом рисунке - 2мкВ, на правом - 1мкВ).

Рис. 8. Динамика зрительных ВП пациента с идиопатической генерализованной эпилепсией до назначения терапии и через 1 год ремиссии

Динамика параметров вызванного ответа у пациентки с симптоматической височной эпилепсией с частыми комплексными парциальными вторично-генерализованными припадками показана на рис. 9.

Рис. 9. Динамика зрительных ВП пациентки с височной эпилепсией до назначения терапии и через 1 год ремиссии После моделирования отмечено, что у пациентов с идиопатической юношеской генерализованной эпилепсией до начала терапии выявляется смещение всех компонентов в позитивную сторону (все выявленные компоненты находятся ниже изолинии). Описанные изменения подтверждают морфофункциональную незрелость синаптических связей коры головного мозга. ВП на фоне достигнутой ремиссии, напротив, «сбалансирован», негативные и позитивные компоненты симметричны относительно изолинии, амплитуда меньше исходной, латентности и абсолютные показатели амплитуд в норме (табл. 4).

Таблица 4

Динамика изменения ВП до лечения и на фоне терапии

Параметры ВП\ Формы эпилепсии До лечения На фоне терапии

вр/йп 8 общая Эр/Эп 3 общая

Идиопатические генерализованные эпилепсии 11.69±1.25 1449.19±37б.26 4.25±3.22 665.45±59.72

Парциальные эпилепсии I группа 4.60±1.20 911.86±432.44 2.86±0.64 721.25±132.94

II группа 0.28±0.17 1018.83±14.28 1.52±0.41 752.62±324.84

У пациентов с парциальными эпилепсиями различных возрастов выявлены два варианта вызванных зрительных потенциалов. Первый совпадал с описанным выше «юношеским» вариантом. Во втором варианте были выявлены преобладание негативных компонентов, увеличение латентностей всех компонентов в фазе подбора антиконвульсантов.

При достижении нестойкой медикаментозной ремиссии отмечена менее выраженная тенденция к стабилизации компонентов, нормализации латентностей, уменьшению амплитуды основных компонентов. Достоверных различий по возрасту в этой группе получено не было, следовательно, связать инволюционные процессы в головном мозге с конкретной возрастной группой невозможно. У молодых пациентов инволюционный процесс запускается и/или ускоряется неконтролируемыми приступами, у пожилых больных эпилепсия является проявлением выраженного атрофического процесса. Церебральный атрофический процесс может запустить эпилептогенез по «юношескому» типу или же при выраженной инволюции и локальных повреждениях - по «пожилому» типу.

Выявленные варианты изменений ВП у пожилых пациентов с парциальными вторично-генерализованными припадками указывают на различные варианты течения атрофического процесса головного мозга по типу гиперинтеграции (ЭЭГ - гиперсинхронная кривая) или дезинтеграции (ЭЭГ - десинхронная кривая). Следует отметить, что у пациентов молодого возраста с парциальными припадками при резистентном течении происходит «инверсия» вызванного ответа с позитивного на негативный, что, вероятно, является маркером неблагоприятного течения эпилепсии с абсолютной резистентностью и нарастающими когнитивными нарушениями. К сожалению, небольшое количество наблюдений этой группы не дало статистически достоверных результатов. Соотношение позитивного и негативного компонентов вызванного зрительного потенциала головного мозга образуют коэффициенты, которые были использованы нами для создания математической модели устойчивости нейродинамического состояния мозга и риска развития эпилептического припадка.

Для определения диагностической ценности результатов исследования зрительных вызванных потенциалов головного мозга до начала терапии и по достижении медикаментозной ремиссии был использован ЯОС-анализ. В качестве бинарного показателя использовали текущую эпилепсию (нет) и ремиссию эпилепсии (да). В качестве переменных использовали коэффициент соотношения площадей позитивной и негативной составляющей вызванного ответа и общую площадь ответа. В результате анализа были построены три ЯОС-кривые (рис. 10,11,12).

Рис. 10. ЯОС-кривая чувствительности/специфичности для идиопатической генерализованной эпилепсии ЛОС-кривые показали, что проанализированные результаты моделирования вызванных потенциалов обладают высокой чувствительностью и специфичностью и, следовательно, могут быть использованы в клинической практике. Наиболее значимым является соотношение площадей позитивного и негативного компонентов ВП (вр/вц). Отмеченная низкая чувствительность у пациентов с эпилепсией на фоне выраженного церебрального атрофического процесса обусловлена поставленной задачей и является чувствительной для атрофического процесса головного мозга (рис. 11).

Рис. 11.1ЮС-кривая чувствительности/специфичности для пожилых пациентов с выраженными атрофическими изменениями головного мозга 27

о.2 о.л о.е

Специфичность

Рис. 12. ROC-кривая чувствительности/специфичности для пациентов с начальными признаками атрофии головного мозга

Вызванные потенциалы у пожилых больных исследовали до назначения терапии и на фоне проводимого лечения. Общепринятые критерии наступления ремиссии позволяли считать пациентов, получавших терапию и не имеющих приступов, находящимися в ремиссии, но полученные данные свидетельствуют о нестабильной ремиссии у части больных и «инертности» течения эпилепсии в этой возрастной группе, что послужило основанием для продолжения статистического анализа. Первичный (описательный) статистический анализ вызванных потенциалов показал большую дисперсию результатов. Для определения нормативных показателей обработанных данных был использован классификатор с анализом распределения общей площади вызванного ответа, соотношения позитивной и негативной составляющих в зависимости от достижения ремиссии.

Результаты в группе с начальными признаками церебральной атрофии представлены на рис. 13. По результатам анализа следует считать показатель соотношения Sp/Sn в группе с начальными или отсутствующими атрофическими изменениями более 3,0 как патологический, с высоким риском эпилептического припадка.

В группе с выраженным церебральным атрофическим процессом классификатор результатов определил нижнюю границу нормы Sp/Sn на уровне более 0,5. От 0,2 до 0,5 -сомнительный (в равной степени успех и неудача ремиссии), а ниже 0,2 - как патологический (рис. 14).

VAR00008

Node О

Category % п

■ п 54.5 18

■ Р 45,5 15

Total 100.0 33

ШВШ |

1 ь1

VAR00009 Adj. P-value=0,001, Chi-square-16.242, df=1

<= 3,00 I 1 > 3,00

Node 1 Node 2

Category % n Category % n

■ n 8.3 1 ■ n 81,0 17

■ P 91.7 11 ■ P 19.0 4

Total 36.4 12 Total 83.6 21

_Г 1 1ЁШ_,

Рис. 13. Классификатор результатов ВП у пациентов с отсутствием или с начальными проявлениями церебрального атрофического процесса

Таким образом, по результатам статистического анализа можно утверждать, что исследование вызванных зрительных потенциалов на обращенный шахматный паттерн можно использовать для контроля эффективности проводимой терапии и определения варианта эпилептогенеза в пожилом возрасте.

Нормальными показателями следует считать соотношение Эр/Зп от 0,5 до 3,0. Свыше 3,0 определяется риск эпилептического припадка у пациента с незрелостью головного мозга, ниже 0,5 - риск эпилептического припадка у пациента с выраженными инволюционными изменениями.

Рис. 14. Классификатор результатов ВП у пациентов с выраженным атрофическим процессом головного мозга Человеческий организм представляет собой сложную систему, организованную во времени и пространстве. При многих заболеваниях нормальная организация нарушается и заменяется аномальной динамикой - динамическими болезнями (Гласс Л., Мэки М., 1991). В таких случаях можно ожидать, что адекватное математическое описание соответствующей системы физиологического регулирования сможет выявить качественные изменения в динамике, связанные с началом заболевания.

Во многих клинических ситуациях, в которых встречается аномальная динамика, ей предшествуют патологические структурные нарушения и изменения параметров физиологического регулирования. Взаимодействие структурных изменений и изменений параметров регулирования в создании аномальной динамики является сложной проблемой, требующей в отдельных случаях детального анализа.

Возможное объяснение инициации и прекращения биологических ритмов заключается в том, что основной ритм поддерживается непрерывно, но организм может входить в этот ритм или выходить из него путем изменения регулирующего параметра. В случае эпилепсии регулирующим параметром является функциональное состояние головного мозга (например, депривация сна) и/или провоцирующие факторы (например, фотостимуляция). При некоторых значениях параметров патологические колебания существуют, тогда как при других значениях их нет. Математическое обоснование возможности использования модели теории нестабильности систем («теория катастроф») для регистрации ЭЭГ и вызванных потенциалов у больных эпилепсией приведено в приложении 5 диссертации. При значениях регулирующего параметра (совокупность генетических и провоцирующих факторов) с<0 существует единственное стационарное

состояние, которое является устойчивым и глобально притягивающим, то есть способным «гасить» любые всплески патологической биоэлектрической активности головного мозга. Однако при с>0 стационарное состояние становится неустойчивым, возникают устойчивые автоколебания в виде пароксизмальной активности на ЭЭГ и эпилептический припадок. При с<0 существует единственное стационарное состояние, а при с>0 -неустойчивое стационарное состояние г=0 и устойчивый предельный цикл г=с '/2. По мере увеличения с при переходе через О возникает предельный цикл, имеющий первоначально малую амплитуду и конечную частоту (рис. 15). Хотя такого рода бифуркация была известна Пуанкаре, принято называть ее закритической бифуркацией Хопфа, или мягким возбуждением.

По сценарию мягкого возбуждения при увеличении параметра возникает устойчивый предельный цикл, который первоначально имеет низкую амплитуду. В данном случае на ЭЭГ фокальная эпилептическая активность запускает («раскачивает») вторичную билатеральную синхронизацию. По другому сценарию, по мере увеличения параметра внезапно возникают устойчивые колебания большой амплитуды. Один из возможных способов их возникновения называется докритической бифуркацией Хопфа или жестким возбуждением (рис. 16). В этом случае на ЭЭГ регистрируется первично-генерализованная эпилептическая активность.

А *

г

Рис. 15. Мягкое возбуждение (закритическая бифуркация Хопфа).

х

2

О

г

о

Рис. 16. Жесткое возбуждение (докритическая бифуркация Хопфа).

31

Тот тип, который мы наблюдали, зависит от предыстории стимуляции (гистерезисный эффект). Таким образом, чтобы различить качественные особенности возникновения и прекращения колебаний, необходимо проводить экспериментальные наблюдения при изменении регулирующих параметров как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.

Исследование вызванных потенциалов головного мозга у пациентов с эпилепсией в различных возрастных группах является исследованием с изменяемыми регулирующими параметрами систем в различном функциональном состоянии. Созревание головного мозга и инволюционные изменения изменяют функциональное состояние головного мозга (каждое из них неустойчиво с точки зрения колебательной системы) и создают различные условия скачкообразного («катастрофа») изменения биоэлектрической активности головного мозга с высоким риском развития эпилептического припадка при достижении критических параметров.

Проведенные сопоставления позволяют утверждать, что генерация эпилептических припадков в различные возрастные периоды протекает по разным вариантам. Эпилептические припадки у пожилых на фоне умеренного и выраженного атрофического процесса головного мозга развиваются по сценарию мягкого возбуждения. Эпилептические приступы, развивающиеся в незрелом мозге, протекают по варианту жесткого возбуждения. Математическое моделирование подтверждает гипотезу о возможности различных патогенетических вариантов эпилептогенеза и позволяет использовать его в клинической практике при помощи современного программного обеспечения.

Таким образом, доработка программного обеспечения комплексов регистрации вызванных потенциалов позволит повысить диагностическую ценность исследования до качественно другого уровня. На наш взгляд, целесообразно удлинить эпоху анализа зрительного ВП до 750 мс, использовать сглаживания с помощью рядов или интегралов Фурье, что сложнее, но может дать лучший результат, так как при этом лучше удаляются высокочастотные колебания. Интеграция нового алгоритма анализа вызванного ответа в программное обеспечение электроэнцефалографов позволит одновременно проводить сопоставление ЭЭГ и последующей регистрации ВП. Использование зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн проще интегрировать в ЭЭГ-комплексы. Реализованный диагностический комплекс позволяет прогнозировать течение эпилепсии у конкретного пациента и модифицировать фармакотерапию для быстрого достижения стойкой ремиссии.

выводы

1. Эпилепсия является актуальной проблемой во всех возрастных группах; пик распространенности эпилепсии приходится на детский возраст. Пациенты в возрасте до 30 лет составляют 56,7%, старше 50 лет - 14,2%, по данным Самарского областного противоэпилептического центра. Эпидемиологические исследования распространенности эпилепсии показывают более высокий уровень у пожилых, что указывает на недостаточный уровень диагностики в этой возрастной группе врачами общей практики в регионе. Морфофункциональная незрелость головного мозга в детском возрасте и его ускоренные инволюционные изменения в пожилом возрасте модифицируют течение эпилепсии. Эпилепсия молодых является «эпилепсией незрелого мозга», а эпилепсию в старшей возрастной группе («поздняя эпилепсия») целесообразно рассматривать как «эпилепсию инволюционного мозга».

2. Возрастным критерием «поздней» эпилепсии, согласно результатам математического моделирования, следует считать возраст 29 лет. В «младшей» возрастной группе чаще достигаются ремиссии эпилепсии, реже наблюдается абсолютная резистентность, за исключением раннего детского возраста с катастрофическими по течению эпилепсиями и эпилептическими синдромами. В «старшей» возрастной группе количество ремиссий меньше, значительно больше пациентов с относительной и абсолютной резистентностью и редкими припадками.

3. Основными методами диагностики эпилепсии являются электроэнцефалография и МРТ головного мозга. «Поврежденность» головного мозга является наиболее значимым фактором, влияющим на течение эпилепсии в раннем детском возрасте (81,4% резистентного течения), и менее значимым - в пожилом возрасте (43,2% резистентного течения). Рутинная ЭЭГ не всегда позволяет определить вариант эпилепсии и прогнозировать течение заболевания. Видео-ЭЭГ-мониторинг значительно расширяет диагностические возможности. ЭЭГ больного с эпилепсией не только отражает наличие специфических эпилептических ЭЭГ-паттернов, но и позволяет прослеживать динамику формирования биоэлектрической активности головного мозга как проявление «созревания» и «старения» головного мозга. Специфичные для эпилептических энцефалопатий ЭЭГ-патгерны указывают на высокую вероятность фармакорезистентного течения в активной фазе эпилептического процесса, в остальных случаях достоверной связи ЭЭГ-паттернов и течения эпилепсии не выявляется, но первичная диагностическая ценность методики неоспорима.

4. Наиболее доброкачественно течет эпилепсия у заболевших в юношеском и зрелом возрасте, имеющих минимальные структурные изменения головного мозга по

33

данным MPT. Так, при идиопатических генерализованных эпилепсиях частота ремиссий достигает 67,3%. Выраженные морфологические изменения головного мозга наиболее часто определяют медикаментозно-резистентное течение эпилепсии с манифестацией в раннем детском и в пожилом возрасте. Наличие церебрального атрофического процесса при эпилепсии, по данным методов нейровизуализации, определяется в возрасте 31-50 лет в 19,7%, старше 50 лет - в 28%. Ремиссии при таких формах заболевания у детей достигаются только в 6,8% наблюдений, у пожилых - в 12% случаев. Уровень достоверности для всех опубликованных данных - р<0,05.

5. Исследование вызванных зрительных потенциалов с расчетом соотношения площадей позитивного и негативного компонентов ответа можно использовать для дополнительного (в контексте результатов ЭЭГ- исследований) контроля эффективности проводимой терапии и определения варианта эпилептогенеза. Нормальными показателями следует считать соотношение Sp/Sn от 0,5 до 3,0. Свыше 3,0 вероятен риск эпилептического припадка у пациента с незрелостью головного мозга, ниже 0,5 - риск эпилептического припадка у больного с выраженными церебральными инволюционными изменениями.

6. Фактором, который может повлиять на выбор стратегии противоэпилептической терапии и принятие решения о ее эффективности, является моделирование патогенетического варианта эпилепсии с использованием результатов исследования вызванных зрительных потенциалов головного мозга и математического аппарата теории нестабильности систем («теория катастроф»). Проведенные сопоставления показывают, что генерация эпилептических припадков в различные возрастные периоды протекает неоднородно, что проявляется клиническими и электрофизиологическими особенностями. Эпилепсия у пожилых на фоне умеренного и выраженного церебрального атрофического процесса развивается по сценарию «мягкого возбуждения» (закритическая бифуркация Хопфа) с доминированием простых фокальных приступов и редкой вторичной генерализацией. Эпилептические припадки, развивающиеся в незрелом мозге, протекают по варианту «жесткого возбуждения» (докритическая бифуркация Хопфа) с первично-генерализованными приступами или быстрой вторичной генерализацией припадка при фокальных эпилепсиях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К диагностике эпилепсии в каждой возрастной группе рекомендуется подходить дифференцированно. Как в детском, так и пожилом возрасте, необходимо привлечение родственников и/или свидетелей и видеозаписей приступов для тщательного и целенаправленного сбора анамнеза заболевания, в том числе семейного, анализ структуры припадка и возможных факторов риска и провокации. Целесообразно учитывать возраст

34

пациента с эпилепсией не только на момент манифестации заболевания при диагностике различных вариантов возрастзависимых идиопатических эпилепсий и эпилептических синдромов, но и при выборе или коррекции терапии с учетом смоделированной границы «поздней» эпилепсии в 29 лет.

2. Стандартными инструментальными методиками в диагностике эпилепсии целесообразно считать, кроме МРТ головного мозга и электроэнцефалографии (с использованием видео-ЭЭГ-мониторинга), исследование зрительных вызванных потенциалов головного мозга на обращенный шахматный паттерн с расчетом соотношения площадей позитивного и негативного компонентов ответа. В случае ограниченной возможности использования видео-ЭЭГ-мониторинга этот метод позволяет оптимизировать диагностический алгоритм эпилепсии в различных возрастных группах, контролировать вместе с другими клиническими и электрофизиологическими данными достижение и стабильность ремиссии эпилепсии с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью (более 70%). Необходимо проведение исследования до назначения терапии, по окончании титрования антиконвульсанта для подтверждения вместе с другими результатами обследования достижения ремиссии (особенно в случае редких приступов), в ходе контроля стойкости ремиссии 1 раз в 6 месяцев.

3. Совершенствование программного обеспечения для современного нейрофизиологического оборудования с использованием методов математического моделирования результатов ЭЭГ и вызванных потенциалов головного мозга может способствовать определению патогенетического варианта развития эпилепсии в различных возрастных группах и служить одним из факторов, влияющих на выбор наиболее рационального варианта терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эпилептический статус как неотложное состояние / И.Е.Повереннова, В.А. Калинин,

A.B. Якунина и др. // Неотложные состояния в неврологии: материалы научно-практической конференции. - Оренбург, 2005. - С. 33-36.

2. Организация помощи больным эпилепсией на современном этапе / И.Е. Повереннова,

B.А. Калинин, A.B. Якунина и др. // Материалы DC Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 537.

3. Повереннова И.Е., Якунина A.B., Калинин В.А. Опьгг применения препарата «Конвулекс 500» пролонгированного действия для лечения больных эпилепсией // Новые лекарственные препараты. - 2006. - Выпуск 3. - С. 3 - 7.

4. Фармакоэкономические аспекты противоэпилептического лечения / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин и др. // Актуальные вопросы неврологии. Междисциплинарные взаимоотношения: матер, научно-практической конференции.

- Тольятти, 2007. - С.154 -158,

5. Повереннова И.Е., Калинин В.А. Клинико-электрофизиологические и патогенетические особенности эпилепсии в детском и пожилом возрасте / Эпилепсия и другие заболевания нервной системы: сб. научных трудов. - Самара, 2007. - С. 8-11.

6. Повереннова И.Е., Якунина A.B., Калинин В.А. Фенотропил в комплексной терапии симптоматической постгравматической эпилепсии / Эпилепсия и другие заболевания нервной системы: сб. научных трудов. - Самара, 2007. - С. 15-17.

7. Эпилептологическая служба в Самарской области. Исторические вехи и перспективы развития / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин и др. // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии: матер. научно-практической конференции. - Саратов, 2007. - С. 94-98.

8. Якунина A.B., Калинин В.А., Куров М.В. Посттравматическая эпилепсия: прогнозирование возникновения, критерии диагностики, тактика лечения и профилактики / Избранные вопросы неврологии: сб. науч. трудов межобластной науч.-практ. конф. - Оренбург-Бугуруслан, 2008. - С. 29-33.

9. Калинин В.А., Якунина A.B., Повереннова И.Е. Патофизиологические особенности эпилепсии в различных возрастных группах / Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - №3 (21). - С. 77-80.

10. Эпилепсия и беременность / A.B. Якунина, И.Е. Повереннова, В.А. Калинин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, приложение к журналу. - 2008.

- Вып №3. - С. 41-46.

11. Якунина A.B., Калинин В.А., Куров М.В. Особенности катамнеза посттравматической эпилепсии // Сб. статей XII межобластной науч.-практ. конф. неврологов и нейрохирургов. - Самара, 2009. - С.57-60.

12. Клинико-электрофизиологические особенности эпилепсии в различные возрастные периоды / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин, JI.E. Чуева // Аллергология и иммунология. - 2009. - Том 10, №1. - С. 109.

13. Карбамазепин и окскарбазепин: итоги и перспективы применения в эпилептологии / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин, H.H. Савельева // Фарматека. - 2009.

- №7 (181).-С. 47-50.

14. Современные подходы к достижению ремиссии при эпилепсии / A.B. Якунина В. А. , Калинин, И.Е. Повереннова, М.В. Куров // Медицинский альманах. - 2010. - №2 (11). -С.35-38.

15. Фенотрошш в комплексной терапии симптоматической постгравматической эпилепсии / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин, М.В. Куров // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Том 111, вып. 2. - С.81 -83.

16. Kalinin V., Yakunina A. Major Malformations associated with maternal use of antiepileptic drugs in Samara region // The 9th European congresson on epileptology. - Rhodes, June гт^Ыу 1st 2010.-P.245.

17. Оптимизация достижения ремиссии при эпилепсии / В.А. Калинин, A.B. Якунина, И.Е. Повереннова, Т.В. Кузнецова // Сборник научных трудов, посвященный 80-летию неврологической службы в Рязани. - Рязань, 2010. - С.136-140.

18. Якунина A.B., Калинин В.А. Оптимизация фармакотерапии эпилепсии / Врач. - 2010. - №9,-С. 18-21.

19. Применение лирики (прегабалин) при фокальной фармакорезистентной эпилепсии у взрослых / П.Н. Власов, О.В. Андреева, A.B. Якунина, В.А. Калинин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Том 110, № 12. - С.53-59.

20. Эффективность и переносимость пантогама актив у больных парциальной эпилепсией / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин, H.H. Савельева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Том 111, № 2. - С.54-59.

21. Оптимизация тактики ведения женщин детородного возраста, страдающих эпилепсией / Е.И. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин и др. // Медицинский альманах.-2011,- №1 (14).-С.180-183.

22. Особенности возникновения и течения посттравматической эпилепсии / A.B. Якунина, В.А. Калинин, М.В. Куров и др. // Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова. - 2011. - Том Ш. - С. 118- 120.

23. Результаты лечения эпилепсии в различных возрастных группах / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин и др.//Фарматека. - 2011. - №19 (232). - С. 85-89.

24. Якунина A.B., Калинин В.А., Захаров A.B. Эпилепсия и нарушения сна // Сб. трудов XV межрегиональной конф. неврологов Самарской и Оренбургской областей. -Тольятти, 2011. - С.77-80.

25. Калинин В.А. Диагностика и лечение эпилепсии у детей раннего возраста / Аспирантский вестник Поволжья. - 2011. - № 1-2 - С.22-27.

26. Вызванные потенциалы мозга в диагностике эпилепсии у пациентов разных возрастных групп / В.А. Калинин, И.Е. Повереннова, A.B. Якунина и др. //

37

Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. Спецвыпуск. Эпилепсия. - 2012. - №1. - С.39-42.

27. Повереннова И.Е., Якунина A.B., Калинин В.А. Итоги работы Самарского областного противоэпилептического центра за десятилетний период / Эпилепсия в современных условиях: матер, конф. - Самара-Тольятти, 2012. -С.36-39.

28. Результаты работы противоэпилептической службы на территории Самарской области / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Том 8, №2. - С.505-509.

29. Калинин В.А., Повереннова И.Е., Якунина A.B. Длиннолатентные зрительные вызванные потенциалы в диагностике стабильности течения эпилепсии в различных возрастных группах / Актуальные вопросы практической нейрохирургии и неврологии: матер, юбилейной науч.-пракг. конф: - Балаково, 2012. - С.240-243.

30. Актуальные вопросы профилактики и лечения эпилептического статуса / И.Е. Повереннова, A.B. Якунина, В.А. Калинин, Е.М. Бекетова // Актуальные вопросы неотложных состояний в работе многопрофильной больницы: матер, науч.-пракг. конф. - Димитровград, 2013. - С.96-98.

31. Калинин В.А. Моделирование патогенеза эпилепсии в различных возрастных группах по результатам зрительных вызванных потенциалов головного мозга на обращенный шахматный паттерн / Проблемы техники и технологий телекоммуникаций: матер. XIV Международной научно-технической конференции. - Самара, 2013.-С.562-565.

32. Калинин В.А., Повереннова И.Е., Якунина A.B. Эволюция механизмов эпилептогенеза в возрастном аспекте / Актуальные вопросы эпилептологии в неврологической и психиатрической практике: матер. Всерос. науч.-практ. конф. -Казань,2014.-С. 76-79.

ПАТЕНТЫ

Полезная модель:

1. Устройство для предотвращения травматизации языка и профилактики асфиксии при эпилептическом припадке: пат. №82418 Рос. Федерация. №2008149742; заявл. 16.12.2008; опубл. 27.04.2009, Бюл. № 12.2 с.

2. Устройство для фиксации языка в полости рта при эпилептическом припадке: пат. №85087 Рос Федерация. № 2008150538; заявл. 19.12.2008; опубл. 27.07.2009, Бюл. №21.2 с.

Программы и базы данных:

1. База данных показателей пациентов с эпилепсией: свидетельство №2013620329 Рос. Федерация. №2013620056; заявл. 09.01.2013; опубл. 20.03.2013.1 с.

38

2. Программа для ввода, обработки и анализа показателей пациентов с эпилепсией, связанной с мальформациями развития коры головного мозга: свидетельство №2013614381 Рос. Федерация. №2013612035; заявл. 14.03.2013; опубл. 20.06.2013.1 с.

3. Компьютерная программа математической обработки результатов анализа исследования зрительных вызванных потенциалов мозга на обращенный шахматный паттерн больных эпилепсией: свидетельство №2014610858 Рос. Федерация. №2013660728; заявл. 21.11.2013; опубл. 20.02.2014. 1 с.

Подписано в печать 13.01.2015. Формат 84x62 1/16.

Объем 1,25 печ. л. Тираж 100 шт. Заказ №178. Отпечатано в ООО «Центр документации» по адресу: 443022, г. Самара, пр. Кирова, 24.