Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Клинико-экспериментальное обоснование оптимизации технологий лимфологического профиля в лечении больных туберкулезом легких

На правах рукописи

Пеленёва Ирина Михайловна

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕХНОЛОГИЙ ЛИМ-ФОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ ЛЁГКИХ

14.00.26 - Фтизиатрия 14.00.02 - Анатомия человека

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г. Новосибирск, 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Пермской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Васильевна Бурухина доктор медицинских наук, профессор Надежда Александровна Гаряева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Татьяна Анатольевна Колпакова доктор медицинских наук, профессор Юрий Петрович Чугаев доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Машак

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение Уральский НИИ фтизиопульмонологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится _¿Г ю. ОТ_ на заседании

диссертационного совета Д 208.06.201. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Новосибирской медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию (630040, г. Новосибирск, Красный пр., д. 52) в_в

_часов.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО НГМА Россздра-ва

Автореферат диссертации разослан_< ^ _2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.062.01, кандидат медицинских наук, доцент

Н.Г. Патурина

з <34

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Перед отечественной и мировой медициной по-прежнему стоит нерешенная проблема борьбы с такой социально значимой болезнью как туберкулёз (A. Zumla, 1998; G.B. Migliofi, 1999; G.L Rider, 2001; M.C. Ravglione, 2001; М.И. Перельман, 2001; М.А. Карачунский, 2001; В. Якубовяк, 2002; М.В. Шилова, 2004). Неблагополучие эпидемиологической ситуации по туберкулёзу в России сохраняется на протяжении более 10 лет.

В Пермской области сохраняется неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по туберкулёзу. Выше среднероссийского уровня находятся показатели заболеваемости туберкулёзом и смертности от него. Вследствие отрицательного патоморфоза чаще встречаются остропрогрессирующие варианты со склонностью к генерализации, внелёгочному поражению, хронизации. Недостаточно эффективное лечение заболевания приводит к ежегодному пополнению резервуара инфекции бактериовыделителями с хроническими формами туберкулёза. Причинами сложившейся ситуации является позднее выявление больных вследствие дефектов в организации противотуберкулёзных мероприятий, иммунные и генетические нарушения, длительное сохранение активности специфического и усиление неспецифического компонентов воспаления из-за токсико-аллергических реакций и сопутствующей неспецифической инфекции, лекарственная устойчивость возбудителя, экзо- и эндоэкологическое неблагополучие. При неэффективной терапии увеличиваются количество летальных исходов, уровень инвалидизации, затраты на лечение из-за увеличения его длительности, необходимости включения в схемы химиотерапии резервных препаратов (В.И. Чуканов, 2001, 2003; Г.Б. Соколова 2000, 2002; С.Е. Борисов, 2001; В.Ю. Мишин 2002, 2003; В. А. Краснов, 2004). Поэтому в центре внимания фтизиатрической науки находится поиск методов лечения, которые, с одной стороны, обеспечивали бы воздействие на микобактерии туберкулёза, особенно расположенные внутриклеточно, а с другой - усиливали резистентность организма. Таких лечебных технологий в клинике легочного туберкулёза пока недостаточно. Обеим задачам отвечают методы лимфологического профиля, прямая и непрямая эндолимфатическая (лимфотропная) терапия. Несмотря на то, что уже в течение 20 лет ее используют как путь доставки противотуберкулёзных АБП к очагу воспаления (А.М. Убайдуллаев, 2000; В.Я. Джугостран, 2001; М.С. Рабинович, 2001 и др.), лимфотропная терапия пока не получила повсеместного распространения. Всестороннее теоретическое обоснование ЛТТ стала приобретать лишь недавно (Ю.М. Левин, 1986, 2001; Ю.И. Бородин, 2001; H.A. Гаряева, 2005), что является сдерживающим фактором для ее широкого применения в практическом здравоохранении вообще и в лечении туберкулёза в частности. Следовательно, необходимы разносторонние экспериментально-методологические подходы, обосновывающие механизм лечебного действия лимфотропной терапии, в частности, при заболеваниях лёгких.

Лимфатическая система лёгких и средостения служит мишенью для МВТ, так как они липофильны и лимфотротия. Лимфатическая система первично поражается у детей, участвует в реактайщтшщот^^ввании тубер-

I ß J

кулёза, обусловливает характер течения специфического процесса у взрослых (В.Г. Штефко, 1937; А.И. Струков. 1948). Она же обеспечивает механизмы са-ногенеза, выполняя дренирующую, защитную, метаболическую функции (Ю.И. Бородин, 1998, 2005). Дренирующая функция лимфатической системы -это отведение из околоклеточного пространства крупномолекулярных соединений, в частности, токсинов, микробных тел, по лимфатическим сосудам. Защитная функция обеспечивается барьерными и иммунными свойствами лимфатических узлов. Метаболическая функция реализуется через возможности лимфатической системы регулировать водный и энергетический гомеостаз. Следовательно, для успешной химиотерапии при туберкулёзе важно восстановить функции лимфатической системы.

Лимфатическая система начинается прямо от интерстиция, содержащего несосудистые пути микроциркуляции, проводящие прелимфу (Г.Ф. Иванов, 1937; J. Casley-Smith, 1980; Ю.И. Бородин, 1998, 2001). Интерстиций - это не просто окружающая работающие клетки соединительная ткань, но и активная среда, модулирущая их функцию. Именно в интерстиции разворачиваются экологически зависимые и иммунные заболевания лёгких. С патологическими процессами в лёгочном интерстиции связывают возникновение многих заболеваний: туберкулёз, саркоидоз, альвеолиты, пневмокониозы и т.д. (SJ. Lai-Fook, 1991; А.Д. Таганович, 1998; R.J. Mason, 1998; Б.Т. Величковский, 2000;

A.Б. Шехтер, 2000) С состоянием интерстиция связано прогрессирующее и хроническое течение воспалительных процессов в лёгочной ткани. Вместе с тем интерстиций является наименее изученной частью системы микроциркуляции, интимно связанной с лимфатической системой. Ведутся дискуссии между морфологами и физиологами о существовании «интерстициальных каналов» для внеклеточной жидкости (Г.Ф. Иванов, 1937; В.В. Федяй, 1957; J. Casley-Smith, 1977; С. Wiederhielm, 1977; A.C. Guyton, 1980; P.A. Гареев, 1991;

B.В. Банин 2000; М.Р. Сапин, 1986-2004). Недостаточно изучены процессы массопереноса в интерстиции. Вместе с тем, при проведении лимфотропной терапии одним из необходимых условий является продвижение препарата от места подкожного введения (интерстиция зоны лимфатического доступа) в сосудистую часть лимфатического русла, а затем в орган-мишень.

Дальнейшая оптимизация лечебных технологий во фтизиатрии, по мнению М. А. Пальцева (2004), связана с'развитием фундаментальных наук. Методики лимфатического доступа должны усовершенствоваться вместе с развитием нового направления в лимфологии - интерстициологии (H.A. Гаряева, 2000). Доказано, что именно физико-химические свойства матрикса интерстиция обеспечивают транспортные процессы по потребности региона. Следовательно, для улучшения интерстициального транспорта препаратов, вводимых лимфотропно, необходимо достичь активного функционирования тканей (Ю.И. Бородин, 1998,2001; M.JI. Кононова, H.A. Гаряева, 2001).

Прямое и непрямое эндолимфатическое введение лекарственных средств позволяет обеспечить более длительное сохранение высокой концентрации противотуберкулёзных препаратов в пораженном органе и санировать лимфатический регион органов дыхания (М.Ф. Губкина, 1996; Ю.М. Левин, 1986-

2004). Большинство методов предусматривает введение 10% изониазида и имеет свои достоинства и недостатки. Известны несколько транскутанных доступов к лимфатическому региону органов дыхания для лимфотропного введения: подмышечная впадина, претрахеальная клетчатка, позадимечевидная клетчатка, предложены межостистые промежутки (A.A. Смагин, 2001). Однако неясно, какие из них следует предпочесть при проведении лечения. До сих пор не разработаны методологические подходы к выбору тактики при лимфотропной химиотерапии.

Среди причин прогрессирования и неполного заживления специфического процесса особое место занимают нарушения нереспираторных функций лёгких, включая повреждение сурфактантной системы лёгких. Её дефект обусловлен дисметаболическими механизмами, развивающимися при специфическом воспалении. Нарушение лёгочного сурфактанта приводит к дистелектазам в очаге воспаления (E.H. Нестеров, 2000; J.S. Ferguson, 2000; В.В. Ерохин, 2000, JI.H. Лепеха, 2003), предрасполагает к прогрессированию туберкулёза, длительному сохранению бактериовыделения, массивному фиброобразованию, неполному рассасыванию, отсутствию рубцевания полостей. До сих пор патология лёгочного сурфактанта не рассматривалась как суть синдрома метаболических нарушений лёгкого при туберкулёзе и причина неблагоприятного течения заболевания. Функционирование сурфактантной и лимфатической систем лёгких взаимосвязаны, но пока не изучены.

Таким образом, технологии лимфатического доступа при туберкулёзе лёгких нуждается в глубоком теоретическом и практическом обосновании. Изучение закономерностей и особенностей интерстициального транспорта, определение показаний, сроков начала, длительности терапии позволит создать прочное основание для широкого внедрения в клинике этой патогенетически обоснованной терапии, что качественно изменит подход к методам лечения больных туберкулёзом лёгких.

Цель исследования: разработать клинико-экспериментальное обоснование технологиям лимфатического доступа, раскрывающее механизмы лечебного действия непрямой эндолимфатической терапии и направленное на повышение эффективности лечения больных туберкулёзом лёгких.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить топографоанатомические взаимоотношения путей лимфотранспор-та и органа-мишени для лимфатического региона органов дыхания с помощью прижизненных и постмортальных методов визуализации.

2. Морфологически охарактеризовать подкожную клетчатку анатомических доступов к лимфатическому региону органов дыхания с помощью гистологических и морфометрических методик.

3. Выявить факторы, влияющие на создание активного функционирования ин-терстиция зон лимфатического доступа с помощью комплекса физиологических методов исследования.

4. Исследовать распределение изониазида в тканях и лимфатических узлах при лимфотропном введении биохимическим методом.

5. Оценить состояние сурфактантной системы лёгких в эксперименте и клиническом исследовании при проведении лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких в материалах экстрактов лёгких лабораторных животных и бронхоальвеолярных смывов пациентов хроматографически.

6. Сравнить результаты стационарного этапа лечения больных инфильтратив-ным и диссеминированным туберкулёзом лёгких при лимфотропном и традиционном путях введения препаратов.

7. Изучить состояние плевральных полостей ультразвуковым методом у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких и их изменения при лимфотропной терапии.

8. Исследовать отдаленные результаты лимфотропного лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.

Научная новизна исследования. Впервые на основании анатомотопо-графических данных предложена тактика выбора анатомических доступов при лимфотропной терапии. Установлено, что окологрудинная зона и позадимече-видная клетчатка характеризуются большей емкостью интерстиция и способностью к формированию депо препарата при лимфотропном введении.

Впервые проведено комплексное морфофункциональное исследование, включающее сравнительное изучение морфологии и физиологии анатомических зон лимфатического доступа. Обнаружены существенные различия в строении интерстиция подкожной клетчатки зон-доступов к лимфатическому региону лёгких.

Впервые доказано значение активного функционирования интерстиция зон лимфотропного введения в лимфотранспорте изонизида.

Впервые обоснована и применена окологрудинная зона в региональной лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких, как один из близких к воротам лёгких доступов, дополняющих загрудинные. Показана необходимость сочетания зон лимфотропного введения в условиях длительной химиотерапии при туберкулёзе лёгких и при плохой ее переносимости.

При исследовании фармакологических свойств изониазида впервые определено его содержание в лимфатических узлах в сопоставлении лимфотроп-ных и традиционных путей введения. Установлено, что при лимфотропном введении изониазида его концентрацйя в лёгких и прикорневых лимфатических узлах превышает бактерицидный уровень, что способствует адекватной санации региональных к легким лимфатических узлов, лимфопротекции и усилению противовоспалительного эффекта лимфотропной терапии.

Впервые изучены косвенные показатели лимфоинтерстициальных взаимоотношений на модели сурфактантной системы лёгких. Показан сурфактант-негативный эффект изониазида, и снижение его интенсивности при лимфотропном введении препарата. Подчеркнуто значение легочного сурфактанта в течении и исходах специфического процесса, исследованы прогностические характеристики соотношений фосфолипидов лёгочного сурфактанта.

Экспериментально разработана смесь изониазида с контролируемым уровнем рН (6,9-7,4). Его применение у больных инфильтративным туберкулё-

зом лёгких способствует более быстрому рассасыванию инфильтрации, закрытию полостей деструкции и прекращению бактериовыделения.

Впервые выявлена реакция листков плевры, как на стороне специфического поражения, так и на противоположной. Отмечено усиление противовоспалительного и антифибротического эффекта лимфотропного введения изо-ниазида на плевру.

Впервые прослежены отдаленные результаты лимфотропного лечения больных туберкулёзом лёгких в сравнении с традиционными путями применения изониазида.

Теоретическая и практическая значимость работы. Создана новая методология изучения лимфотропной терапии для других лимфатических регионов. Новые данные о структуре интерстиция зон лимфатического доступа в сопоставлении с их функциональными характеристиками, а также сведения о регулирующей роли рН и химической структуры вводимых препаратов на гидравлическую проводимость интерстиция вносят вклад в развитие теории ин-терстициального массопереноса и самой интерстициологии. Полученные сведения о топографоанатомических взаимоотношениях лимфотранспорта и органа-мишени позволяют сформировать базовые представления о путях поступления препаратов в лёгкое при непрямом эндолимфатическом введении. Экспериментальные данные служат теоретическим обоснованием лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких, но могут быть учтены при разработке методов непрямого эндолимфатического лечения при других заболеваниях лёгких, а также при заболеваниях специфической и неспецифической этиологии различных органов и систем. Обнаруженные закономерности функционирования интерстиция помогут в разработке методик лимфотропного введения для других препаратов. Физиологические методы исследования интерстиция необходимы для тестирования препаратов, предполагаемых для непрямого эндолимфатического введения. Предложенная нами модель для изучения лимфоинтерстици-альных взаимоотношений по особенностям метаболизма лёгочного сурфактан-та может быть использована для прижизненной оценки состояния лёгочного интерстиция как в эксперименте, так и в клинике.

Проведенные исследования являются методологической базой, позволяющей практикующим врачам использовать принципы эффективности непрямой эндолимфатической терапии, а также определить показания, противопоказания, выбрать доступы, составить растворы для лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких. Данные клинических исследований позволяют применить лимфотропную антибиотикотерапию пациентам с плохой переносимость химиопрепаратов при традиционных путях введения. Включение в схемы химиотерапии лимфотропного введения противотуберкулёзных препаратов способствуют снижению материальных затрат на лечение.

Положения, выносимые на защиту.

1. Выбор тактики лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких зависит от морфофункционального состояния подкожной клетчатки зон лим-

фатического доступа, а также отдаленности от места лимфотропного введения до ворот лёгких.

2. Для достижения эффекта лимфотропности решающее значение имеет создание активного функционирования интерстиция зон анатомического доступа к лимфатическому региону органов дыхания.

3. Санация региональных к лёгким лимфатических узлов обеспечивает противовоспалительный эффект лимфотропной терапии и лежит в основе успешного ее применения при туберкулёзе лёгких.

4. Лимфотропная терапия улучшает лимфоинтерстициальные взаимоотношения, уменьшает мембранотоксический эффект изониазида, нормализует метаболизм сурфактантной системы лёгких.

5. Независимо от наличия отягощающих факторов, лимфологические методы лечения улучшают непосредственные и отдаленные результаты лечения больных туберкулёзом лёгких.

Апробация работы и публикации Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на научных сессиях Центрального НИИ туберкулёза и Уральского НИИ фтизиопульмонологии; в работе научных сессий 111МА; научных конференциях с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии» (Новосибирск, 2002, 2003, 2004); I и II съездов лимфологов России (Москва, 2003); I и II межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению» (Пермь, 2001,2003), IV съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья (Казань, 2003). О ходе работы над докторской диссертацией доложено на заседании республиканской проблемной комиссии 53.03 «Морфология» (Пермь, 2003).

Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 34 работы, из них 7 - в центральных рецензируемых изданиях, 9 - в республиканских сборниках, 8 - в региональной и межрегиональной печати, 4 патента на изобретение, 1 интеллектуальный продукт.

Структура и объем диссертацйи. Работа изложена на 340 страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, и 111 рисунками. Список литературы содержит 539 наименование работ, в том числе 377 отечественных и 162 зарубежных.

Содержание работы Материалы и методы

Экспериментальная часть. Для обоснования эффективности лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких в работе был проведен ряд экспериментов, которые позволили создать представление о путях и механизмах рас-

пространения лекарственных веществ при региональном лимфотропном введении. Эксперименты проводились на 95 крысах, 10 собаках, 4 кошках (табл. 1).

Таблица 1.

Экспериментальные методы исследования и использованные лабораторные животные

Методы Животные Количество

Методы изучения путей распространения красителя из зон лимфатического доступа (хро-нолимфоскопия) собаки взрослые, самцы, беспородные массой 10-12 кг 10

крысы-самки, белые, нелинейные, 3 мес., 160-180 г 5

Метод исследования распространения рент-генконтрастного вещества из яремной впадины кошки, самки, 10-12 мес., 1500-2000 г 4

Гистологические методы исследования подкожной клетчатки зон лимфатического доступа крысы-самцы, белые, нелинейные,3 мес., 160-180 г 15

крысы-самки, белые, нелинейные,3 мес., 160-180 г 5

Биохимические методы изучение фармакоки-нетики изониазида и состояния метаболизма лёгочного сурфактанта при различных путях введения изониазида крысы-самки, белые, нелинейные,3 мес., 160-180 г 45

Физиологические методы изучение гидравлической проводимости интерстиция для изониазида крысы-самки, белые, нелинейные^ мес., 160-180 г 20

Физиологические методы изучения набухания клетчатки зон лимфатического доступа в различных инкубационных растворах крысы-самцы, белые, нелинейные,3 мес., 160-180 г., 6 мес., 250-280 г. 15

Всего животных крысы 95

собаки 10

кошки 4

Для изучения путей распространения красителей из зон лимфатического доступа к органам дыхания были использованы интерстициальные инъекции метиленовой сини и черной туши загрудинно в подмышечную впадину собак (15 мл), окологрудинно у крыс (0,3 мл), с исследованием анатомо-топографических взаимоотношений через 3 и 24 часа. Прижизненная их визуализация производилась с помощью инъекций урографина (1,0 мл) в смеси с 0,25% раствором новокаина (3,0 мл) в яремную ямку кошек и серии рентгенологических снимков до и через 1,3 и 24 часа после его введения.

Для морфологической характеристики клетчатки зон лимфатического доступа (подкожная клетчатка подмышечной впадины, окологрудинная зона, позадимечевидная клетчатка, клетчатка спины на уровне 2 грудного позвонка) использовали метод гистологических срезов с окраской гематоксилином и эозином, по Ван Гизон в парафиновых срезах, Суданом III в замороженных сре-

зах. Морфометрическое исследование проводилось на комплексе «Leica DMLB», оснащенном видеокамерой JVC ТК-С1380 color video. Обработка цифрового изображения производилась с помощью программного продукта UTHSCSA «Image Tool» Version 2.0 Alpha 3. Для характеристики транспортных путей интерстиция мы сочли показательными следующие критерии: средняя ширина пучков соединительнотканных волокон (СВ), средняя площадь и относительная площадь тканевых щелей в расчете на площадь среза, средняя площадь жировых клеток. Вычислялась средняя ширина всех пучков СВ, расположенных в плоскости среза. Для средних величин в счёт включалось максимально возможное количество жировых клеток и тканевых щелей (пространств между СВ без эндотелиальной выстилки) в поле зрения. Для вычисления относительной площади тканевых щелей (ОПТЩ) определяли общую площадь щелей на срезе (в кадре, имеющем площадь 4,5 мм2), затем высчитывали среднее арифметическое общих площадей, выражали в % и получали ОПТЩ.

В серии физиологических экспериментов изучали гидравлическую проводимость (ГП) интерстиция для изониазида на модели брыжейки тонкой кишки крысы с учетом регулирующей роли pH. Определение ГП производили в специально разработанном устройстве по методу Кононовой M.JI. и Осипова А.П. (1991).

Измерения потока жидкости проводили в течение 5-10 минут при разности гидростатического давления 10 см вод. ст., что соответствует условиям повышенного тканевого давления после интерстициального введения раствора препарата. Объем прошедшей жидкости измеряли путем взвешивания фильтра, « на который поступала жидкость из капилляра ячейки, с измеренными ранее весами фильтра и капли жидкости с известным объемом. Изучалась гидравлическая проводимость (ГП) для изониазида и физиологического раствора с разным уровнем pH. Провели 5 серий опытов по определению: 1) ГП 10% раствора изониазида; 2) ГП 1% раствора изониазида; 3) ГП 1% изониазида с гепарином (100 ед на 1,0 мл); 4) ГП физиологического раствора с pH 7,30-7,40 (1-й контроль); 5) ГП физиологического раствора с pH 6,70-6,80 (2-й контроль). В качестве контрольных инкубационных растворов использовали 0,9% раствор NaCl, модифицированный добавлением изотоничных растворов трисаминоме-тилметана и HCl для достижения должной величины pH.

Для функциональной характеристики интерстиция в зонах лимфотропно-го введения была проведена серия экспериментов по определению коэффициента набухания тканей. Изучалось набухание клетчатки подмышечной впадины, окологрудиной зоны, спины 6 месячных крыс-самцов. Для этого использована методика Гареева P.A. (1989). Образцы тканей инкубировали в 10% и 1% растворах изониазида и в физиологическом растворе с pH 7,4, 6,9, 6,0. Экспозиция набухания всех кусочков тканей в растворах составляла 15, затем 30 минут. До и после инкубации кусочки взвешивались. Затем вычислялся коэффициент набухания по приросту массы образца (К).

Изучение распределения изониазида в тканях при лимфотропном пути введения проводилось в сравнении с традиционными методами. Изониазид

вводился в виде 1% раствора с добавлением гепарина (100 ЕД на 1 мл раствора) в объеме 0,2 мл за мечевидный отросток, в виде 10% официнального раствора в позадимечевидную клетчатку, окологрудинно подкожно во П межребе-рье справа, в объеме 0,02 мл, а также внутримышечно и внутривенно в дозировке 10 мг/кг массы тела. Изучали содержание изониазида в гилюсном комплексе, лёгочной ткани и печени через 1 час, 3 часа, 24 часа после введения (по 3 крысы на каждый срок) по методике Морозова A.B. (1991). Параллельно у этих же крыс проводилось изучение легочного сурфактанта в материале легочных экстрактов хроматографически.

Клиническая часть. В клинике ОПКД «Фтизиопульмонология» было проведено открытое контролируемое когортное проспективное исследование. Объектом исследования явились 140 впервые выявленных больных инфильт-ративным туберкулёзом лёгких. Из них 1-ю группу составили 36 больных инфильтративным туберкулёзом, которым вводили 50-60 мл 1% раствора изониазида; 2-я группа - 38 больных инфильтративным туберкулёзом, в лечении которых применяли модифицированный метод интерстициального введения изониазида в составе лекарственной смеси с pH 6,9-7,4. 32 пациента получали изониазид методом местной лимфотропной терапии с помощью игольно-струйных инъекций (группа ИСИ). 34 пациента составили контрольную группу К с традиционным внутримышечным введением 10% раствора изониазида. Группы больных были сопоставимы по фазе и распространенности процесса, бактериовыделению, лекарственной устойчивости МБТ, скорости инактивации ГИНК, полу, возрасту, социальным характеристикам (р>0,05, у?). За исключением группы ИСИ, где распад легочной ткани был у 100% пациентов. Средний возраст обследованных больных составил 38,7±1,0 г. Для сравнительного изучения состояния легочного сурфактанта были обследованы 30 больных диссе-минированной формой лёгочного туберкулёза и 12 практически здоровых лиц.

В совокупность методов обследования вошли общепринятые и специальные методы, обеспечивающие возможность комплексной оценки общего состояния больного и сурфактантной системы лёгких в частности. Всем пациентам проводилась фибробронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ) до и через 2 месяца от начала лечения. В БАС определяли общеизвестными методами содержание общего белка по Лоури, общих фосфолипидов методом Фолча, фракций фосфолипидов методом тонкослойной хроматографии с применением компьютерной обработки хроматограмм по разработанной нами методике (свидетельство об интеллектуальном продукте № 73200400041). В БАС и сыворотке крови определяли малоновый диальдегид (МДА). Для характеристики эндотоксикоза изучали содержание молекул средней массы (СМ). В БАС оценивали концентрации активного ГИНК. Цитологически изучали жидкость до и клеточный осадок БАС после центрифугирования. Определяли цитоз (количество клеток в 1 мл), жизнеспособность альвеолярных макрофагов (ЖАМ), эндопульмональную цитограмму (ЭПЦГ), используя методики ЦНИИТ. Для оценки нереспираторных функций лёгких нами изучалась поверхностная активность БАС, отражающая антиателектатическую функцию лёгочного сурфактанта. Был использован метод динамического изучения поверхностного на-

тяжения на желобковых весах типа Вильгельми-Ленгмюра. У всех пациентов 2-й группы и 20 больных группы К до начала лечения и у 3/4 - через 2,5-3 месяца проводилось ультразвуковое сканирование плевральных полостей с обеих сторон с помощью аппарата "Aloka" с применением датчиков 3,5 и 7,5 МГц. Метод региональной непрямой эндолимфатической терапии (лимфо-тропной терапии) был применен у 83 пациентов. У 32 больных введение препарата осуществлялось местным лимфотропным методом. Лимфотропные инъекции осуществлялись последовательно в область яремной ямки, за мечевидный отросток, в подмышечную впадину, а во 2-й группе вместо подмышечной впадины - в окологрудинную зону (патент на изобретение № 2234320 «Способ лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких»).

Во всех группах наблюдения изониазид вводился в дозировке 10 мг/кг массы тела. В 1-й группе изониазид в 1% концентрации на физиологическом растворе вводился в количестве 50-60 мл капельно со скоростью 6-8 капель в минуту после предварительного введения 5 мл 0,25% раствора новокаина с 5 тыс. ЕД гепарина. Скорость введения имеет принципиальное значение для создания эффекта лимфотропности. Инфузии проводились в позадимечевидную, яремную, подмышечную зоны, а у пациентов с осумкованным плевритом - в межреберные промежутки на фоне введения 32-64 ЕД лидазы. При введении лекарственных смесей в позадимечевидную зону инъекционная игла изгибалась на расстоянии 0,5 см от канюли на 30°. Доступы чередовались от сеанса к сенсу ЛТТ. Курс лечения включал введение изониазида 3-5 раза в неделю в количестве от 20 до 35 лимфотропных инъекций.

Раствор лекарственных веществ, вводимый больным 2-й группы состоял < из 10% раствора изониазида в суточной дозировке, 2,5-5 тыс. ЕД гепарина, 2,0 мл 1% диоксидина, 2,0 мл 2,4% эуфиллина, 0,25% новокаина, которым доводился общий объем лекарственной смеси до 15-17 мл. Лекарственная смесь подбиралась с учетом рН раствора, который составлял 6,9-7,4. Лимфотропное введение осуществлялось шприцом, медленно. Курс лечения состоял из 25-30 инъекций. В группе ИСИ вводился 10% раствор изониазида в количестве 1,0 мл в межреберье в проекции фокуса воспаления с помощью полуавтоматического комбинированного игольно-струйного инъектора ИСИ-1. Курс лечения состоял из 30 ежедневных внутрилёгочных инъекций. У больных групп К и Д использованы схемы химиотерапии для впервые выявленных больных. Применялись сочетания препаратов: H+R+Z+E; H+R+Z+K; H+R+Z+Pa в сочетании с аналогичной во всех группах патогенетической терапией.

Полученные экспериментальные и клинические данные обрабатывались статистически с помощью ряда параметрических и непараметрических критериев (Стьюдента t, Манна-Уитни U, парного критерия Вилкоксона Т, углового преобразования Фишера <р*, сопряженности Пирсона коэффициентов ранговой корреляции Спирмена rs. и парной корреляции г). Все эксперименты, клинические исследования и статистическая обработка материала выполнялись автором лично.

Основные результаты исследования и их обсуждение

Экспериментальное обоснование ЛТТ при туберкулёзе

Для доказательства лимфогенного распространения растворов при лим-фотропном введении важно знать анатомо-топографические взаимосвязи, особенно в пределах лимфатического региона органов дыхания.

Вскрытие животного при введении туши из верхнего загрудинного доступа через 3 часа показало, что наблюдается равномерное пропитывание клетчатки верхнего средостения. Каудальнее его в клетчатке определяются содержащие краситель претрахеальные, паратрахеальные, бифуркационные и прикорневые лимфоузлы. В крупных бифуркационных и прикорневых лимфоузлах контраст определялся так же в приносящих и выносящих лимфатических сосудах. При нижнем доступе через 3 часа красителем была пропитана клетчатка нижнего средостения и загрудинная клетчатка в каудо-краниальном направлении с контрастированием передневерхних загрудинных лимфоузлов. Контраст был обнаружен в обеих плевральных полостях, в синусах и на поверхности лёгких. При дальнейшем осмотре обнаружены: контрастированные грудной проток, прикорневые, бифуркационные, паратрахеальные и претрахеальные лимфоузлы и некоторые приносящие лимфососуды.

При использовании верхнего загрудинного доступа отмечается большая емкость клетчатки верхнего средостения, по сравнению с нижним. Диффузия красителя в каудальном направлении происходит против хода крупных лимфатических сосудов. При использовании нижнего доступа отмечается малая емкость клетчатки нижнего средостения, но высокая скорость распространения красителя в каудо-краниальном направлении. Распространение красителя в клетчатке проходит по ходу крупных лимфатических сосудов. Определяется транссудация красителя в плевральные полости и резорбция его висцеральной плеврой. Красящее вещество не визуализируется в парааортальной и околопищеводной клетчатке. Таким образом, при использовании загрудинных доступов через 3 часа краситель инфильтрирует клетчатку и попадает во все лимфоузлы средостения и грудной проток, интенсивно окрашивает прикорневые лимфатические узлы.

При инъекции туши в подмышечную впадину и 3-х часовой экспозиции краситель определяется только местно, макроскопически в тканях средостения не обнаруживается. При экспозиции 1 сутки наблюдается следующее: краситель заполняет клетчатку подмышечной впадины с четкими границами распространения. Ткани, адвентиций сосудов и периневрий нервов, выходящих из верхней апертуры грудной полости свободны от красителя. В клетчатке средостения красителя нет, но визуализируются сегментарно окрашенные лимфоузлы (претрахеальные, паратрахеальные, прикорневые и бифуркационные) и отдельные приносящие к ним лимфатические сосуды. Кроме того, обнаружено периваскулярное распространение контраста в паренхиму легкого и субплевральное мелкоточечное его накопление. Следовательно, инъекции в подмышечную впадину также могут использоваться в качестве лимфотропных доступов к органам грудной полости, но с отсроченным попаданием контраста в

средостение. Концентрация его в лимфоузлах существенно ниже, о чем говорит эффект сегментарного заполнения лимфатических узлов.

При введении туши окологрудинно обнаружено наличие депо туши в подкожной клетчатке окологрудинной зоны с четкими границами с инфильтрацией мышц передней грудной стенки. При вскрытии грудной клетки выявлено окрашивание клетчатки верхнего средостения как непосредственно за трахеей, так и позади нее. При гистологическом исследовании лёгочной ткани и прикорневых лимфатических узлов обнаружено, что в лёгочной ткани вне сосудистого русла определялись частицы краски. При микроскопическом исследовании ткани лимфатического узла, в его синусах, капсуле определялись частицы туши. Кристаллы краски были видны и в цитоплазме макрофагов. Следовательно, при введении красителя окологрудинно создаются условия для накопления препарата в региональных к легким лимфатических узлах (1 эшелона), как и при загрудинных доступах.

Метод хронолимфоскопии показал лимфогенное распространение красителя из лимфотропных зон, большую скорость продвижения красителя и заполнения лимфоузлов при использовании загрудинных доступов, особенно по-задимечевидной клетчатки. В продвижении инъекционных масс имеют значение как сосудистые, так и несосудистые интерстициальные пути транспорта. Обнаружены отличия при заполнении лимфоузлов красителем во времени и характере распространения красителя в клетчатке средостения и степени заполнения лимфоузлов (тотальное и сегментарное). В связи с этим можно предполагать, что более эффективны для воздействия на лимфатический регион органов грудной полости интерстициальные инъекции в верхнее и нижнее средо-1 стение, умеренная эффективность характерна для окологрудинной зоны и низкая эффективность точки при лимфотропном введении - для подмышечной впадины. Учитывая необходимость длительной химиотерапии при туберкулёзе, результаты исследования дают основание последовательно включать в схемы региональной ЛТТ несколько доступов и улучшить переносимость лечения.

Полученные нами данные подтверждают результаты исследований Т.Ж. Султанбаева с соавт. (1985) и Л.Е. Гедымин с соавт. (1997), в которых проводилось подобное изучение путей лимфотранспорта красителя. Но при этом авторы не показали хронологической зависимости распространения краски из загрудинных лимфотропных зон к лимфатическим узлам средостения. В нашей работе помимо загрудинных доступов изучено распространение красителя из подмышечной впадины и из окологрудинной зоны, обнаружены зависимость характера распространения туши от расстояния между местом лимфотропного введения и корнями лёгких и участие в этом процессе перибронхиальных и пе-риваскулярных несосудистых путей.

Серия экспериментов по визуализации распространения рентгеноконтра-стного вещества из яремной впадины в прижизненных условиях показала, что урографин распространяется по клетчатке верхнего средостения и контрастирует загрудинные лимфатические узлы. Полученные результаты согласуются с исследованиями по распространению красителя. И в том, и в другом случае время и визуализируемые структуры совпадают. В отличие от результатов ис-

следований A.A. Смагина с соавт. (2001), в которых рентгеноконтрастные и лекарственные вещества при межостистом введении проникают в лёгочную ткань гематогенно и минуют прикорневые лимфатические узлы, метод, который применили мы, позволяет проследить вовлечение внутригрудных лимфатических узлов в распространение препарата.

На основании анализа исследований ряда ученых и собственных экспериментальных данных, нами впервые обоснована и предложена для практического применения в качестве доступа к лимфатической системе органов дыхания окологрудинная зона. Она может быть включена в схемы ЛТТ как адекватная зона лимфатического доступа. Из окологрудинной клетчатки препараты поступают в лёгкие по 3 возможным путям: по лимфатическим сосудам при условии возможности ретроградного тока лимфы; по несосудистым интерсти-циальным путям перибронхиально и периваскулярно; при ортоградном токе лимфы в правый лимфатический проток (если препарат вводился справа) или в грудной лимфатический проток (если препарат вводился слева), а затем в правый или левый венозный угол, в правые отделы сердца и малый круг кровообращения.

Рисунок 1. Некоторые морфометрические показателя подкожной клетчатки лимфотропных зон.

Проведенное нами морфофункциональное исследование ткани из областей лимфотропного доступа показало, что исследуемые области отличаются друг от друга по ширине пучков СВ, средней и относительной площади межволокнистых щелей, количеству и средней площади жировых клеток (рис. 1); гидрофильность подкожной клетчатки связана с морфологическими особенностями клетчатки, разным содержанием в ней рыхлой соединительной и жировой тканей. Между пучками СВ определялись пространства, не имеющие эндо-телиальной выстилки - межволокнистые (тканевые) щели. Чем плотнее располагались пучки волокон, тем большего размера обнаруживались щели, и их было меньше.

0,25 т~

□ подмышеч

Ширина пучков (мм) Площадь щелей (мм2) Площадь жировых

клеток (мм2)

чевидная

Напротив, при более рыхлом расположении волокон в пучках, их ширина была меньше, и в препарате определялось большее количество мелких щелей. Подкожная клетчатка подмышечной области крысы характеризовалась массивностью пучков коллагеновых волокон, умеренно выраженными тканевыми щелями (средняя площадь 0,016±0,004 мм2, ОПТЩ 1,02±0,56%), крупными жировыми клетками с умеренной насыщенностью в препаратах.

Подкожная клетчатка окологрудинной зоны также обладала массивностью волокнистых структур, средней величины тканевыми щелями (0,020±0,005 мм2), количество которых было больше, чем в других зонах, поэтому ОПТЩ составила 2,62+0,64%, более мелкими, чем в предыдущей точке жировыми клетками, более редко расположенными (рис. 1). Особенности подкожной клетчатки спины заключались в том, что выявлялись пучки СВ небольшой толщины, средних размеров тканевые щели (0,027±0,07 мм2, ОПТЩ 1,98±0,76%) и жировые клетки, но распространение жировых клеток в тканях высокое, кровоснабжение наименее выражено. Клетчатка позадимечевидного пространства крысы характеризуется умеренными размерами фибриллярных образований, наиболее крупными тканевыми щелями (0,066±0,022 мм25 с высокой относительной плотностью этих образований в тканях (ОПТЩ 5,16±1,34%), высокой насыщенностью средних размеров жировыми клетками (рис. 1).

По нашему мнению, крупные тканевые щели отражают активное состояние интерстиция исследуемой зоны в соответствии с данными о том, что несосудистая микроциркуляция может находиться в трех функциональных состояниях: покой, напряжение, недостаточность (Ю.И. Бородин, 1998, 1999; Н.А. Гаряева 2002,2003).

Нами выявлены различия в интенсивности набухания окологрудинной клетчатки в физиологическом растворе с разным уровнем рН (рис. 2). Коэффициент набухания был достоверно выше при рН 6,0 (р<0,05,1). При инкубации во всех растворах была изучена равномерность набухания. Как в первую, так и во вторую половину исследования при рН 6,9 набухание происходило с одинаковой скоростью. В отличие от него, при инкубации в 1% и 10% растворах изониазида общий коэффициент набухания был значимо ниже (р<0,05, кроме того, с большей скоростью набухание происходило в первые 15 минут эксперимента, как и при рН 6,0. В растворе с рН 7,4 наблюдалась обратная зависимость - интенсивность набухания была выше во вторую фазу.

При изучении набухания клетчатки подмышечных впадин мы установили, что существенных различий в набухании интерстиция при инкубации в растворах с рН 6,9 и 7,4 нет. При снижении рН раствора до 6,0 коэффициент набухания увеличивается (р<0,05, набухание в отличие от других растворов происходит более равномерно. В отличие от окологрудинной зоны, клетчатка подмышечной области характеризуется большей интенсивностью набухания в инкубационном растворе изониазида, особенно в 1% концентрации, и наличием неравномерности набухания не только в растворах изониазида, но и в физиологическом растворе с рН 6,9, рН 7,4.

Рисунок 2. Коэффициент набухания клетчатки окологрудинной зоны при инкубации в растворах изониазида и в физиологическом растворе с разным уровнем рН

При изучении гидрофильное™ клетчатки лимфотропных зон установлена наибольшая интенсивность набухания в клетчатке окологрудинной зоны, наименьшая в подмышечной области. Вместе с тем, у клетчатки окологрудинной зоны самый низкий коэффициент набухания в изониазиде. Интересно, что именно в клетчатке окологрудинной зоны наименьшие относительные площади межволокнистых щелей и жировых клеток, а в подмышечной клетчатке относительная площадь щелей наибольшая.

-0Г089"

Рисунок 3. Морфометрические показатели в окологрудинной клетчатке после набухания

12

10

10,5<\

в

Л&1.

в

г

4

2--

О

'0% 1% рН 7,4 рН 6,9 рН6,0

Рисунок 4. ОПТЩ в окологрудинной клетчатке после набухания

Можно утверждать, что набухание клетчатки происходит не столько за счет заполнения тканевых щелей (процесс кратковременный), сколько за счет набухания пучков СВ. На процессы диффузии жидкости в интерстиции при инкубации в физиологическом растворе оказывает влияние и рН растворов и химическая структура лекарственного вещества.

Морфологические изменения в подкожной клетчатке после инкубации в растворах характеризуются как отек различной степени выраженности. При сравнении показателей при инкубации в различных растворах выявлено, что наибольшая ширина пучков отмечена во всех точках после набухания в растворах изониазида (например, в окологрудинной клетчатке - рис. 3, 4). Наименьшая ширина наблюдалась при инкубации в физиологическом растворе с рН 6,9, физиологичном для интерстиция. Все различия статистически досто- ( верны (р<0,01, г).

Увеличение средней площади тканевых щелей было более выражено при инкубации в растворах изониазида со статистически значимыми различиями по сравнению с показателями растворов с рН < 7,4 во всех изучаемых лимфотроп-ных точках. Мы установили, что наибольшая относительная площадь щелей оказалась в подмышечной области после инкубации в растворах изониазида, в окологрудинной зоне - изониазида и физиологического раствора с рН 6,0, в межпальцевых промежутках - 1% изониазида, при рН 6,6 и 6,0, в области спины - 1% изониазида. Относительная площадь тканевых щелей после набухания увеличивалась в 10% растворе изониазида в среднем в 10,5 раз, в 1% растворе препарата - в 8,8 раз, при рН 7,4 - в 9,5 раз, при рН 6,9 - в 3,5 раз, при рН 6,0 -в 5,3 раз.

Полученные нами морфометрические показатели подтверждают данные физиологических исследований. Результаты проведенного морфометрического исследования показывают, что ширина пучков СВ существенно уменьшается после набухания во всех растворах. Набухание происходит за счет разволокне-ния пучков СВ, появления новых мелких тканевых щелей одновременно с увеличением существующих. По-видимому, это результат давления связанной воды (или «давления набухания», Оиу1оп, 1971) в крупных межволокнистых щелях. Предполагаем, что, при набухании ткани, жидкость связывается гликоза-

миногликанами, заполняющими тканевые щели. Известно, что повышение кислотности среды способствует разволокнению коллагена (J. Musil, 1981).

В окологрудинной клетчатке и подмышечной впадине выявлена положительная корреляционная связь средней силы между шириной пучков и коэффициентом набухания в 10% растворе изониазида, rs=0,445 при р<0,05; между площадью щелей и коэффициентом набухания в 10% растворе изониазида найдена корреляционная связь умеренной силы, гь=0,338 при р<0,05. Сильная корреляционная зависимость была обнаружена между средней площадью тканевых щелей и коэффициентом набухания в 1% растворе изониазида, rs=0,998 при р<0,01; между площадью тканевых щелей и коэффициентом набухания в растворе с рН 6,0, rs=0,801 при р<0,05. Обратная сильная корреляционная связь найдена между пучками волокон и коэффициентом набухания в растворе с рН 6,0, rs=-0,9, при р<0,05.

При изучении гидравлической проводимости обнаружено, что на поток изониазида через брыжейку оказывает влияние и рН, и химическая структура самого изониазида (рис. 5.). Изониазид в концентрации 1% достоверно уменьшает тканевую проницаемость для воды. Это воздействие может быть связано со снижением рН интерстиция. 10%-й раствор изониазида вызывает двухфазный эффект: повышение проницаемости сменяется значимым снижением. Добавление в 1%-й раствор изониазида гепарина многократно повышает тканевую проницаемость для воды. Подобная периодичность наблюдается и при набухании тканей в 10% растворе изониазида. За счет такой динамики изониазид в более высокой концентрации, возможно, может задерживаться в месте ин-терстициального введения, поэтому в первые минуты после инъекции препарат распределяется в большом объеме интерстиция, затем его распространение по межклеточным пространствам замедляется, и он переходит в лимфатическое русло.

Рисунок 5. Гидравлическая проводимость через изолированную брыжейку тонкой кишки крысы для различных инкубационных растворов

Результатом процессов создания интерстициального депо препарата, поступления в сосудистое русло, является достижение лекарственным веществом легочной ткани. Концентрация изониазида в гилюсном комплексе и лёгких при лимфотропном пути введения, как правило, превышала его содержание при внутримышечных и внутривенных инъекциях (рис. 6). При этом зоны лимфотропного введения отличались по своим проводниковым свойствам. Через 1 час после введения уровень изониазида в корнях достоверно не различался, хотя выявлена тенденция к его наибольшему содержанию при введении в окологрудинную точку.

□ 1% загрудинно

010% загрудинно

В10% парастернально

□ 10% внутримышечно

11110% внутривенно

корни легкие печень

Рисунок в. Концентрация изониазида в тканях через 3 часа при различных путях введения

Через 3 часа достоверно большая концентрация обнаруживалась при введении препарата за мечевидный отросток при сравнении с тремя другими путями (р<0,05,1), поступление лекарства через окологрудинный доступ так же статистически значимо преобладало над традиционными путями введения (р<0,05, 1) (рис. 6). Следовательно, для санации прикорневых лимфатических узлов при окологрудинном доступе создаются лучшие условия. Это подтверждается высоким уровнем изониазида в корнях через 24 часа.

В лёгочной ткани соотношение уровня изониазида было несколько иное: его определялось достоверно большее количество при введении за мечевидный отросток по сравнению с остальньши путями во все сроки исследования (рис. 6). В печени, где происходит инактивация изониазида и часто формируется токсический эффект, при внутримышечном и внутривенном доступах во всех экспозициях определялась значительно более высокая концентрация препарата по сравнению с лимфотропными (а при внутривенном достоверно больше, чем при внутримышечном) (рис. 6). Быстрее из печени препарат выводился при окологрудинном введении. Лимфотропная область мечевидного отростка (нижний загрудинный доступ) связана как с регионом органов дыхания, так и с брюшной полостью, поэтому препарат распространялся именно в сторону живота. Скорее всего, этим объясняется большее накопление изониазида в печени при введении за мечевидный отросток.

Кроме того, для распределения изониазида в тканях имела значение и концентрация вводимых растворов. Так, в гилюсном комплексе через 1 час она была наибольшей при введении 1% изониазида за мечевидный отросток и 10% раствора окологрудинно. По истечении суток большее количество изониазида определялось в корнях при введении 1% изониазида загрудинно и 10% окологрудинно (р<0,05,1). При сравнении содержания изониазида в тканях при введении 1% раствора и 1% с гепарином загрудинно, оказалось, что гепарин на местном уровне способствует более выраженному перераспределению препарата в брюшную полость с более высокой концентрацией его в печени. Добавление гепарина к 1% изониазиду не увеличило его концентрацию в ткани лёгкого и гилюсном комплексе.

При изучении изменения фосфолипидного обмена легочного сурфактан-та при введении изониазида обнаружено, что в водных экстрактах лёгочной ткани интактных крыс определялись 4 основные фракции фосфолипидов: СФМ, ФХ, ФЭ, КЛ. Преобладающим фосфолипидом является ФХ. При введении изониазида в фосфолипидном спектре происходили существенные изменения. Через 1 час появлялась минорная фракция ЛФХ. Накопление ЛФХ после введения изониазида было наиболее выражено при внутривенном введении, но имело место при внутримышечном и лимфотропном применении в по-задимечевидную клетчатку 10% и 1 % растворов изониазида. Интересно, что в спектре фосфолипидов сурфактанта отсутствовал ЛФХ при введении 1% изониазида с гепарином. При исследовании спектра фосфолипидов через 3 часа после введения изониазида выявились те же закономерности, что и через 1 час, но более выраженные (рис. 7). Через сутки после введения препарата выявленные тенденции сохранялись. Состав фосфолипидов, подобный спектру интактных животных, сохранялся при введении 1% изониазида с гепарином, произошла нормализация при лимфотропном введении 10% изониазида, не произошло - при 1% растворе без гепарина, сохранялись неблагоприятные изменения при внутримышечном и внутривенном путях введения. Результаты согласуются с предыдущей серией экспериментов, где в лёгочной ткани максимальный уровень изониазида наблюдался при внутримышечном и лимфотропном введении 1% изониазида.

0,8 -

1%+геп 10% в/м в/в

Рисунок 7. Уровень фосфолипидов сурфктанта при различных путях введения изониазида через 3 часа.

Полученные экспериментальные данные были применены в непрямой эндолимфатической терапии больных туберкулёзом органов дыхания. Разработаны схемы лимфотропной терапии с включением окологрудинного доступа, состав лекарственных смесей с регулируемым уровнем рН (6,9-7,4).

Сурфактантпротективный эффект лимфотропной терапии и состояние легочной вентиляции

Одним из показателей, характеризующих активность воспалительного процесса в лёгких, является общий белок (ОБ) БАС. В группах пациентов 1-й, 2-й, К, ИСИ перед началом терапии наблюдалось существенное возрастание уровня ОБ по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05,1). В процессе лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких через 2 месяца отмечается нормализация уровня ОБ, а значит уменьшение активности специфического воспаления в 1-й, 2-й, и ИСИ группах, тогда как в группе К, напротив, произошло его увеличение, отличия при сравнении с другими группами достоверны (р<0,05,1).

По уровню общих фосфолипидов (ОФЛ) у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, достоверных различий при сравнении пациентов исследуемых групп со здоровыми лицами, между собой, до и после лечения не получено. То есть количество лёгочного сурфактанта существенно не менялось.

У больных диссеминированным туберкулёзом лёгких определялись аналогичные изменения содержания ОБ и ОФЛ в БАС. Уровень ОБ до лечения был существенно повышен в группе Д по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05, Уровень ОФЛ в БАС больных диссеминированным туберкулёзом лёгких не претерпевал существенных изменений.

1

0,9 0,8 07

0,6 £ 05 04 0,3 02 0,1 0

_________ I л

га 1

1

щ

772 И а Шп-. »тг-™__

ИДо лечения

□ После традицион ного лечения

§ После ЛТТ

СФ ФХ ФС ФГ ФЭ X КЛ Рисунок 8. Фосфолипидный спектр БАС

С помощью тонкослойной хроматографии в липидном экстракте БАС здоровых и больных туберкулёзом лиц определяется разное количество пятен, обычно это сочетание сфингомиелина (СФМ), фосфатидилхолина (ФХ), фос-фатидилсерина (ФС), фосфатидилэтаноламина (ФЭ), фосфатидилглицерола (ФГ), кардиолипина (КЛ) и Х-фосфолипида, который не был нами идентифицирован. Нашей находкой явилось обнаружение в БАС здоровых лиц и больных туберкулёзом лёгких значительной доли кардиолипина. Наиболее часто

встречались сочетания ФХ+КЛ, СФМ+ФХ+ФС+КЛ, ФХ+ФС+КЛ, СФМ+ФХ+КЛ.

Важные данные получены при изучении количественного уровня фосфо-липидов ЛС (рис. 8). В БАС наибольшая концентрация найдена у ФХ и КЛ. Исходный уровень ФХ, по сравнению с группой здоровых, был ниже во всех изучаемых категориях больных инфильтративным туберкулёзом лёгких. Нормализация содержания ФХ через 2 месяца лечения произошла во всех группах больных инфильтративным туберкулёзом, кроме К. Уровни СФМ, исходно не отличающиеся от показателя здоровых лиц, уменьшались во всех группах с лимфотропной терапией, а в группе К, напротив, его содержание увеличивалось. Следовательно, в группах с лимфотропным введение АБП наблюдались позитивные сдвиги в спектре фосфолипидов легочного сурфактанта. а при традиционном лечении - негативные.

Для интегральной оценки состояния мембраны легочного сурфактанта мы вычисляли соотношение фракций фосфолипидов: ФХ/КЛ и ФХ/СФМ (табл. 2). Оказалось, что у наблюдаемых пациентов коэффициент ФХ/КЛ, сниженный по сравнению со здоровыми лицами, повышался в группе с лимфотропным введением 1% изониазида (1-я группа), не менялся при лечении изониазидом в растворах с рН 7,4 (2-я группа), в группах ИСИ и Д, еще более уменьшался в группе К. Другой коэффициент, ФХ/СФМ, претерпевал противоположные изменения. В 1-й группе снижался, в группах 2-й, 3-й, Д не изменялся, находясь в пределах показателей здоровых, в группе К значительно повышался. Полученные данные свидетельствуют о различной динамике минорных фракций фосфолипидов в процессе лечения и о влиянии на этот процесс состояния ( лимфопроводящих путей.

Таблица 2.

Коэффициенты ФХ/КЛ и ФХ/СФМ до и после лечения больных исследуемых групп __(М±ш) _

Группы ФХ/КЛ ФХ/СФМ

до | после до | после

Здоровые 1,137+0,278 4,0510,59

1 0,43910,158 1 0,775±0,103 3 s 5,88+1,25 3,5011,49 5

2 1,687±0,273 1,62310,217 '-5 2,8610,21 1 2,3610,34 145

ИСИ 0,323+0,100 1 0,330±0,069 и 5,3012,11 9,9413,53

к 0.533+0,126 1 0,394+0,119 1 4,4711,11* 11,1513,23 1

д 0,596+0,119' 0,83110,215 4,1810,56 5,0311,23

Примечание- * - различия при сравнении показателей до и после лечения достоверны

(р<0,05, г, Т); различия достоверны (р<0,05,1, Т) при сравнении показателей : ' - с группой здоровых,2 - 1 группой,3 - 2 группой, 4 - с группой ИСИ, - с группой К.

Отмечено, что чем выше уровень ФХ/КЛ, тем чаще наступает рассасывание инфильтрации, рубцевание полостей и прекращение бактериовыделения у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких (рис. 9). Существенно, что при высоком уровне ФХ/СФМ >1,0 благоприятный исход чаще наступал в ос-

новной группе, чем в контрольной по критериям общих итогов стационарного этапа лечения, и, особенно, по рассасыванию инфильтративного компонента. Эффект по критерию прекращения бактериовыделения был выше так же у группы О при уровне ФХ/КЛ <0,5. К сурфактантзависимым осложнениям при инфильтративном туберкулёзе лёгких с нашей точки зрения следует относить замедленное рассасывание инфильтративного компонента.

Г ~ Т~" Г" "Т .......]

! 1 1

¡!11!1!111111111111111 .................................. !1||!1|111|!П!1 1Н11.||1:!|!1Л 100 !

..............; .......... ........... 66,7 ШРассас инфильт

...................... 1 1111163.6 вмрекр мь 1 +

13313 □ Закр полостей

--

0 20 40 60 80 100 120 %

Рисунок 9. Эффективность лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в группе К в зависимости от соотношения фосфолипидов ФХ/КП

Нами была изучена корреляционная взаимосвязь между фосфолипидны-ми коэффициентами и рядом признаков. Выявлена сильная положительная корреляционная зависимость между самими коэффициентами ФХ/КЛ и ФХ/СФМ (1у=0,867, при р<0,01); между абсолютным количеством альвеолярных макрофагов в БАС и соотношение ФХ/КЛ (г5=0,873, при р<0,01); между коэффициентом ФХ/КЛ и индексом стабильности Клементса (ИС), характеризующим поверхностную активности ЛС (гу=0,863, при р<0,01); между ФХ/КЛ и показателем фактической жизненной емкости лёгких (ФЖЕЛ) (г5=0,901, при р<0,01) и фактической мощностью выдоха (ФМВ) (г5=0,893, при р<0,0 Дисбаланс фосфолипидов, показанный нами выше, приводит к снижению поверхностной активности и повышению поверхностного натяжения БАС больных исследуемых групп.

Таблица 3.

Показатели поверхностной активности ЛС у больных инфильтративным туберкулёзом

легких до и после лечения (Н/м)

Показа- 1 2 К иси

тель Зд до после ДО после до после до после

26,9± 32,7± 29,0± 29,1± 33,1± 39,0+ 27,7± 29,4± 33,0±

ПН тт 1,8 1,7- 2,3~* 3,7 1,2- 2,0- 1,3 1,6 0,5*

45.5+ 47,6± 37,5± 46,0± 48,0± 47,5± 40,0+ 46,5± 48,8+

ПН шах 1,8 3,7 1,5- 3,4 1,5' 1,7 2,2 2,3 2,2-'

0,501 + 0,3 78± 0,260± 0,460+ 0,371 ± 0,310± 0,464± 0,463+ 0,344±

ИС 0,039 0,057- 0,046*~ 0,103' 0,021- 0,052- 0,098'- 0,015' 0,032**-

Примечание. * - достоверные различия показателя до и после лечения (р<0,05,0, ** - достоверные различия показателя до и после лечения (р<0,01,0, 1 - достоверные различия по сравнению с 1 группой, (р<0,05,1), ~ - достоверные различия показателя при сравнении с группой здоровых (р<0,05,1).

Минимальное ПН, исходно превышающее значения группы здоровых, выявлено в 1-й и 2-й группах, после лечения нормализация этого показателя произошла в 1-й группе (р<0,05, t), в группе ИСИ обнаружено увеличение ПН min через 2 месяца лечения (р<0,05, t) (табл. 3). Максимальное ПН статистически значимо уменьшалось лишь в 1-й группе больных, несколько снижалось в группе К, в группах же 2-й и ИСИ имело тенденцию к повышению. При интерпретации результатов исследования поверхностной активности БАС больных ■< инфильтративным туберкулёзом лёгких следует учитывать, что БАЛ выпол-

нялся не в районе туберкулёзного поражения, а в 9 сегменте контралатерально-го легкого. Тем самым мы создали условия для оценки резервных возможно-V стей ССЛ. Наиболее важным критерием, отражающим поверхностную актив-

ность ЛС, является ИС Клементса. Он был исходно снижен практически у всех больных инфильтративным туберкулёзом лёгких по сравнению со здоровыми лицами. Показатель ИС отличается от данных литературы, даже у здоровых он находится на среднем уровне. Этот факт объясняется тем, что, во-первых, группу здоровых составили лица без патологии ТБД, но умеренно курящие, во-вторых, в весах мы использовали только 5-6 мл центрифугированного БАС. В процессе лечения наблюдалось повышение ИС в К группе, в 1-й, 2-й и ИСИ группах ИС существенно снижался. ПН min не меняется в процессе лечения в группе Д. ПН max находится на уровне здоровых лиц до и после лечения у больных группы Д, имея тенденцию к увеличению. ИС так же находился в пределах показателей группы здоровых в группе Д, не менялся в процессе лечения.

Дополнительными критериями состояния альвеолярной поверхности явилось определение конечного продукта ПОЛ МДА и концентрации изониа-зида в БАС. Оказалось, что у больных 2-й и ИСИ групп достоверно увеличивается концентрация препарата в БАС в процессе лечения, в отличие от контрольной группы (0,0056 и 0,0028 мкг/мл, соответственно). При сопоставлении направленности изменений величин МДА и изониазида в БАС оказалось, что они однонаправлены. То есть, с увеличением концентрации изониазида на поверхности альвеол усиливается ПОЛ в мембранах альвеолярного, бронхиального эпителия и мембране легочного сурфактанта. Сравнивая результаты экспериментальных исследований содержания изониазида в легочной ткани и фосфолипидного обмена легочного сурфактанта, можно утверждать, что любой путь введения препарата отрицательно воздействует на метаболизм легочного ' сурфактанта, что проявляется в появлении ЛФХ, усиливающего ПОЛ, однако

благодаря саногенетическому воздействию ЛТТ, улучшению детоксикацион-ной и дренажной функций лимфатической системы неблагоприятный эффект удается нивелировать. Так, результаты, полученные в клинической части исследования могут свидетельствовать о том, что лимфотропное введение изониазида приводит к большему депонированию препарата в лимфатической системе лимфотроиных зон, органов дыхания, тем не менее, сохраняет функционирование ССЛ. Однако, как видно из представленных данных, изменения в ЛС при разных методах лечения неоднозначны, что отражает сложность и

разнообразие метаболических сдвигов в пораженном туберкулёзом организме в указанные сроки, когда туберкулёзное воспаление еще не затихло.

Среди больных инфильтративным туберкулёзом отмечалось повышение цитоза БАС как до, так и после 2 месяцев лечения во всех обследованных группах по сравнению с нормальными показателями (табл. 4). Однако статистически значимых различий по сравнению с группой здоровых лиц не получено ни в одной из групп. Во всех 4 группах цитоз в процессе лечения нарастал. Аналогично цитозу БАС, ЖАМ у больных инфильтративным туберкулёзом не отличалась от группы здоровых, хотя была снижена по сравнению с данными литературы. При лечении уровень ЖАМ имел тенденцию к повышению в 1 -й, 2-й, К и ИСИ группах В структуре ЭПЦГ до начала лечения отмечалось снижение доли АМ по сравнению с нормой, при сопоставлении со здоровыми лицами статистически значимые различия обнаружены во 2-й группе, содержание АМ было выше, чем у здоровых лиц (р<0,05,1). В процессе лечения доля АМ снижалась у больных 1 -й, 2-й групп и повышалась у групп К и ИСИ (р>0,05,1), была достоверно выше, чем у здоровых во 2-й группе и ниже в 1-й. Абсолютное количество АМ превышало показатель здоровых в 1-й и 2-й группах. В ходе терапии содержание АМ в БАС увеличивалось во 2-й (выше, чем у здоровых, р<0,05,1), К, ИСИ группах, а в 1-й уменьшалось.

Таблица 4.

Клеточный состав БАС больных инфильтративным туберкулезом лёгких _до и после лечения_

Показатель Зд 1 2 К ИСИ

ДО после до после до после до после

Цитоз, * 109/л 3,52± 0,7 7,9± 2,8 15,5± 10,0 3,4± 1,4 6,4± 2,5 2,7± 0,5 6,9+ 2,7 3,8+ 1,2 14,2± 8,6

ЖАМ, % 65,9± 3,69 55,6± 9,5 58,0± 13,1 64,9± 11,9 67,9± 3,55 59,7± 7,3 61,5± 8,6 59,0+ 4,9 62,7± 5,9

АМ, % 59,9± 8,3 53,3± 17,5 19,7± 4,1~4 86,0± 8,5-' 77,7+ 5,4~5 54,5± 7,7 61,5± 8,6 59,0± 4,9 62,7± 5,9

АМ, *109/л 1,78+ 0,41 3,57± 1,30 2Д7± 0,99 3,13± 1,39 3,37± 0,74- 1,28± 0,405 3,3 9± 1,43 1,26± 0,215 2,24+ 0,67

Лц, % 11,75± 2,84 5.0+ 2,7* 3,3± 1,8- 3,5+ 0,9- 7,8г 4,6 8,8+ 2,9 8,1± 3,1 8,3± 2,5 5,4+ 2,9

Лц, *109/л 0,3 7± 0,14 0,12± 0,056 0,18± 0,03 0,09± 0,002 2,43± 0,47* 0,16± 0,05 0,33+ 0,65 0,28± 0,10 0,19± 0,8

Нф, % 30,58± 6,74 41,3± 16,7 77,0± 5,9*~4 10,5± 7,9~5 14,1± 3,9- 36,6± 5,9 25,4± 13,5 35,4± 13,8 52,6± 12,0

Нф, *10% 1,3 3± 0,59 4,17+ 3,08 13,02± 9,11 0,18± 0,08' 0,61± 0,18" 0,79± 0,23' 3,17± 2,73 2,25± 1,42 10,02± 7,34

Эф, % 0,75+ 0,51 2,1± 1,5 0 0 4,23+ 3,8 1,2± 0,7 0 0 0

Эф, *10'/л 0,03± 0,02 0,07± 0,07 0 0 0,01 + 0,01 0,01± 0,01 0 0 0

Примечание. * - достоверные различия показателя до и после лечения (р<0,05,1),

достоверные различия по сравнению с 1 группой,г - достоверные различия по 2 - сравнению со 2 группой, 1 - достоверные различия по сравнению с группой ИСИ,4 - достоверные различия по сравнению с К группой,5 - с группой Д (р<0,05,0, ~ - достоверные различия показателя при сравнении с группой здоровых (р<0,05. Ц

Доля лимфоцитов не превышала показателей нормы и была меньше, чем у здоровых лиц во всех исследуемых группах больных. Через 2 месяца лечения в 1-й (ниже, чем у здоровых, р<0,05, 0 и ИСИ группах наблюдалась тенденция к снижению доли Лц в ЭПЦГ, а во 2-й, напротив, к повышению (выше, чем у здоровых, р<0,05, В абсолютном количестве лимфоцитов в БАС достоверных различий с группой здоровых не наблюдалось, выявлено существенное увеличение их количества во 2-й группе после лечения. Таким образом, более выраженные положительные сдвиги ЭПЦГ наблюдались у больных с лимфо-тропным введением изониазида в составе лекарственной смеси с регулируемым уровнем рН.

Доля нейтрофилов превышала нормальные показатели, но находилась на уровне здоровых лиц во всех наблюдаемых группах, за исключением 2-й. При лечении доля нейтрофилов увеличивалась в 1-й, 2-й, ИСИ группах, снижалась в группе К, оставаясь ниже уровня здоровых во 2-й группе, и выше - в 1-й (р<0,05,1). По абсолютному содержанию нейтрофилов в БАС между группой здоровых и остальными группами достоверных различий не выявлено. В ходе лечения отмечено нарастание количества нейтрофилов во всех группах больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.

У больных диссеминированным туберкулёзом лёгких в группе Д до и после лечения обнаружено статистически значимое увеличение цитоза по сравнению с практически здоровыми лицами. Важно, что по остальным относительным и абсолютным показателям ЭПЦГ различий с группой здоровых лиц не установлено. При лечении больных отмечались тенденции к увеличению{ содержания альвеолярных макрофагов, лимфоцитов и снижению нейтрофилов в группе Д в относительном и абсолютном выражении.

Обнаруженное нами нарастание содержания клеточных элементов в БАС больных 1-й, 2-й групп не связано с воспалением в видимой части ТБД, скорее всего оно обусловлено процессами на альвеолярной поверхности и в мелких бронхах. При туберкулёзном воспалении нейтрофилы выполняют роль «немых свидетелей». Однако, известно, что активированные макрофаги способны привлекать нейтрофилы к месту формирования гранулемы. Возможно, лимфотропное введение препаратов оказывает стимулирующее влияние на местную альвеолярную клеточную защиту в указанные сроки лечения.

Установлено, что в процессе лечения уменьшается доля лиц с неспецифическим поражением бронхов, статистически значимо в 1-й, 2-й, К, Д группах, кроме того, при сравнении 1-й и К групп (р<0,05, х2), в группе ИСИ имелась тенденция к увеличению бронхиальной патологии. При лечении уменьшался удельный вес эндобронхитов высокой степени интенсивности (I и II степени) 1-й, К и ИСИ группах. Эти положительный сдвиги в группах с лимфо-тропным введением изониазида мы связываем с воздействием препарата на пе-рибронхиальную лимфатическую сеть.

Среди показателей, характеризующих функцию вдоха, мы исследовали жизненную емкость лёгких, а именно, долю фактически полученной ЖЕЛ к должной. У больных инфильтративным туберкулёзом до начала лечения на-

блюдалось небольшое снижение этого показателя ниже нормы (I степени) в 1-й, К и ИСИ группах. После проведенного лечения ЖЕЛ статистически значимо восстановилась у больных 1-й группы (р<0,05, 1), во 2-й - сохранилась на прежнем нормальном уровне. В группе К показатель имел тенденцию к снижению (табл. 5).

Таблица 5

Показатели функции внешнего дыхания у больных инфилътративным

туберкулёзом лёгкие до и после лечения

Показатель 1 2 К ИСИ

ДО после до после до после до после

ЖЕЛ должная, л 4,56± 0,21 4,5 8± 0,29 4,73± 0,10 6,52± 1,79 4,54± 0,14 4,56± 0,22 4,56± 0,15 4,38+ 0,35

ЖЕЛ фактическая, л 3,63± 0,35 3,98± 0,26 4,01± 0,16 4,06± 0,19м 3,3 5± 0,16 3,25± 0,28 3,42± 0,20 3,41± 0,44

ЖЕЛ%к цолжная 73,59± 3,612 82,83± 7,68* 82,36± 2,37 79,62± 5,404 74,91± 2,32 73,13± 5,18 77,35± 2,97 76,84± 5,40

МВ должная, я/с 6,64± 2,21 4,95± 0,13 6,80± 2,34 4,3 7± 0,13 4,05± 0,19 4,07± 0,40 4,23± 0,18 4,12± 0,25

МВ фактическая, л/с 3,17± 0,26 3,74± 0,86 6,56± 2,23 4,42± 0,21*4 2,85± 0,16 3,06± 0,44 3,11± 0,19 3,3 5± 0,44

МВ % к должной 73,26± 2,76 79,40± 8,94*2 92,80± 2,83 99,29± 2,87м 67,61± 2,69 70,57± 6,31 78,09± 3,47 77,51± 6,86

Проба Тиффно, % 84,93± 4,67 93,10± 0,1 о*2-4 84,84± 1,36 83,54± 1,704 78,53± 2,49 80,93± 3,23 87,29± 2,99 98,50± 2,13*

Примечание: * - достоверные различия показателя до и после лечения (р<0,05,1),

** - - достоверные различия показателя до и после лечения (р<0,01,0, 1 - достоверные различия по сравнению с 1 группой,2 - достоверные различия по сравнению со 2 группой, 5 - достоверные различия по сравнению с группой ИСИ, 4 - достоверные различия по сравнению с К группой (р<0,05,0.

Из величин, отражающих обструктивные вентиляционные нарушения, мы исследовали мощность выдоха и пробу Тиффно. Снижение мощности выдоха зарегистрировано при поступлении в стационар у больных 1-й, К и ИСИ групп. Для большинства больных было характерно снижение объема форсированного выдоха за 1 с, нарушение бронхиальной проходимости на уровне средних и мелких бронхов, что соответствовало эндоскопически выявленным признакам поражения бронхов. При применении различных видов лечения в течение 2 месяцев позитивные изменения мощности выдоха произошли во всех исследуемых группах больных инфилътративным туберкулёзом лёгких, за исключением группы ИСИ. Статистически значимыми сдвиги были в 1-й группе (р<0,05,1). Во 2-й группе показатель мощности выдоха сохранялся на высоком уровне. В процессе лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких наблюдалось существенное повышение индекса Тиффно в 1-й и ИСИ группах (р<0,05,0.

Таким образом, в соответствии с найденными корреляционными связями, положительные изменения в легочном сурфактанте при лимфотропных методах лечения привели к стимуляции альвеолярной и бронхиальной клеточной защиты, санации ТБД, улучшению респираторных функций лёгких у больных инфильтративным и диссеминированным туберкулёзом лёгких.

Клиническое обоснование лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких

Нами оценивались субъективные критерии, физикальные и рентгенологические данные состояния здоровья пациентов на протяжении всего стационарного этапа лечения. Длительность лечения в стационаре составляла в 1 -й группе 167,5±20,9 койко-дня, во 2-й - 118,8±11,8, в группе ИСИ - 166,8±8,8, в группе К - 137,1±8,2 койко-дней. Различия в длительности пребывания в стационаре между 2-й группой и 1 -й, 2-й и ИСИ, ИСИ и К статистически достоверны (р<0,05, критерии I и у?).

В течение лечения в стационаре мы отмечали более быструю редукцию интоксикационных жалоб у больных, получающих препараты лимфотропно, в среднем, на 2 недели. Респираторная симптоматика по окончании стационарного этапа лечения сохранялась у больных групп К (12%), ИСИ (10%), и 1-й (15%) (р<0,05, /_2). Тогда как во 2-й группе, несмотря на большую выраженность респираторного синдрома перед началом лечения, наступало полноценное его купирование.

По окончании стационарного этапа лечения лучшие результаты по основным критериям получены у больных инфильтративным туберкулёзом с лимфотропным лечением. Во 2-й группе достоверно быстрее происходило рубцевание полостей распада и прекращение бактериовыделения (через 2 месяца в сравнении с контрольной и другими группами).

| инф | I I

Рисунок 10. Итоги стационарного лечения больных инфильтративным туберкулёзом

лёгких

Эффективность стационарного этапа лечения по показателям рубцевания полостей деструкции и прекращения бактериовыделения была более высокой в группах с применением лимфотропных техник по сравнению с традиционными методами лечения, независимо от начала терапии (рис. 10). Более убедительные результаты получены при лечении больных 2-й группы с модифицированным методом лимфотропной терапии. Данные, представленные в таблице 2, свидетельствуют о том, что рубцевание полостей деструкции наступало, как

правило, уже через 2 месяца, а прекращение бактериовыделения через 1 месяц от начала применения лимфотропных методов лечения. Наиболее убедительно иллюстрирована более высокая эффективность лечения во 2-й группе с модифицированной лимфотропной терапией по сравнению с другими лимфотроп-ными техниками и традиционным лечением.

Необходимо отметить, что гепатотоксический эффект от химиотерапии при применении лимфотропных методов встречался в 3 раза реже (11,3%), чем при традиционном лечении (32,5%), а аллергические в 1,5 раза реже (9,2% и 16,4%).

Примечательно, что назначение регионального или внутрилегочного введения изониазида было эффективно даже при неудачном предыдущем лечении, при отсутствии положительной рентгенологической динамики и сохранении бактериовыделения, что и являлось показаниям для интенсификации химиотерапии лимфотропным введением изониазида.

У больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, получающих лимфо-тропное лечение (1-я, 2-я группы), достоверно чаще (в 100% случаев) достигается прекращение бактериовыделения по сравнению с контрольной группой (р<0,05, х2)- Важно, что прекращение бактериовыделения с мокротой или экс-пекторатом зарегистрировано у большинства больных 1-й и 2-й групп уже через 1 месяц от начала лечения.

В соответствии с установленными корреляционными связями, положительные изменения в легочном сурфактанте при лимфотропных методах лечения привели к стимуляции альвеолярной и бронхиальной клеточной защиты, санации ТБД, улучшению респираторных функций лёгких у больных инфильтративным и диссеминированным туберкулёзом лёгких. Как результат улучшения метаболических функций лёгких, эффективность лечения в группах с применением лимфотропных техник по сравнению с традиционными методами лечения выше независимо от начала терапии. У больных инфильтративным туберкулёзом лёгких получавших ХТ с применением 1% раствора изониазида и его в составе смеси с рН 6,9-7,4 чаще наблюдается рубцевание полостей распада, быстрее происходит негативация мокроты, полнее рассасывается воспалительная инфильтрация в лёгком с наименьшими остаточными изменениями, реже возникает необходимость в хирургическом лечении, редко возникает неблагоприятное течение специфического процесса, несмотря на более высокую долю лекарственной устойчивости МВТ. Более убедительные результаты получены при лечении больных 2-й группы с модифицированным методом лимфотропной терапии. На результаты стационарного этапа лечения помимо течения болезни и применяемых методов лечения оказывают влияние и другие факторы, такие как пол и возраст (у женщин результаты лечения в 1,2-1,3 раза лучше, чем у мужчин, а у лиц старше 40 лет - в 1,7-1,8 раз хуже, чем у больных до 40 лет). Наши исследования дополняют целый перечень положительных результатов применения лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких. Вместе с тем, переносимость больными предлагаемых нами методов ЛТТ, лучше, чем у других ученых.

Полученные нами данные о состоянии плевральных полостей свидетельствуют о том, что благодаря единству лимфатической системы органов дыхания при активном туберкулёзе лёгких плевральные полости с обеих сторон одинаково реагирует как на воспаление, так и на лечение. Они имеют характер адгезивного плеврита разной степени выраженности. После лимфотропного лечения ультразвуковые критерии плевральной полости в основном соответствуют показателям здоровых лиц, за исключением ширины плевральной щели. После традиционного лечения наблюдается значительное уменьшение всех ультразвуковых показателей, даже по сравнению с нормой, что мы связываем с нарастанием склеротических процессов в плевральной полости. При течении экссудативного плеврита со склонностью к осумкованию, осложняющего легочный специфический процесс, патогенетически обоснована и клинически эффективна лимфотропная терапия. Нами был применен межреберный доступ, усиленный воздействием ультразвука для создания эффекта лимфотропности. Известно, что озвучивание места инъекции способствует более быстрому продвижению препарата в тканях. По нашему мнению, он пригоден для местного воздействия на париетальный листок плевры, а не для региональной ЛТТ.

Одной из поставленных задач, решенных в данной работе, явилось улучшение отдаленных результатов применения различных вариантов лимфо-тропной терапии (оценивались в соответствии с приказом МЗ РФ № 324). Они позволяют снизить длительность основного курса лечения до минимума, как у пациентов с модифицированным методом лимфотропного введения изониази-да. В 1-й группе он составил 16,7 месяцев, во 2-й - 14,6, в группе К - 16,9 и в группе ИСИ- 16,7 месяцев.

У больных инфильтративным туберкулёзом лёгких сокращаются сроки пребывания на 1 ГДУ у пациентов с применением 1% раствора изониазида в 1,5 раза, при лечении модифицированным методом лимфотропной терапии - в 2 раза (рис. 11,12).

Рисунок 11.

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30%

[7,4

йзгду

■ 2ГДУ

■ 1 ГДУ

20% -

10% 0%

1 2 К ИСИ

Группы диспансерного учета через 2 года после

* окончания ОКЛ

1

ИСИ

Рисунок 12.

Обнаружено, что частота формирования больших остаточных изменений у больных инфильтративной формой туберкулёза с лимфотропными путями введения АБП была ниже. По ее нарастанию группы можно расположить в

следующем порядке: 1-я - 16,7%, 2-я - 20,8%, ИСИ - 35,2%, группа К - 41,2%,

При анализе случаев неблагоприятного течения специфического процесса выявлено, что прогрессирование чаще наблюдалось у пациентов группы К (12,5%) и 1-й группы (10,5%), реже во 2-й группе (3%) и группе ИСИ (3,5%). Случаев раннего редидива зарегистрировано не было. Причины неблагоприятного течения в большинстве случаев были связаны с уклонением больных от лечения, алкоголизмом, лекарственной устойчивостью МБТ. Существенно, что наименьшей доля лекарственной устойчивости МБТ была в группе К (17,4%), а наибольшей в 1-й группе (50,0%) и группе ИСИ (46,1%). Приведенные факты свидетельствуют о более стойком терапевтическом эффекте у больных с лекарственной устойчивостью МБТ в группах с модифицированным лимфотропным лечением и цнутрилёгочным введением изониазида.

За время наблюдения смертельные исходы зарегистрированы у 8,3% больных группы К и 10,5% больных 1-й группы. В большинстве случаев причины смерти не связаны с туберкулёзом. В 1-й группе 1 пациентка умерла от прогрессирования специфического процесса в единственном легком.

Излечение больных туберкулёзом зависит от двух взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся микобактериальной популяции с помощью химиопрепаратов и регрессии специфических воспалительных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов. Оба условия выполняются при лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких. Во-первых, лимфотропное введение АБП легко встраивается в стандартные и альтернативные схемы химиотерапии, регламентированные приказом МЗ РФ № 109, поскольку является дополнительным путем введения препаратов (не только изонизида, но и аминогликозидов, капреомицина, рифампицина, возможно, фторхинолонов) и сохраняет обязательную их дозировку. Хотя непрямое эндо-

р<0,05,Х2.

лимфатическое введение АБП, благодаря прицельному введению и формированию высоких концентраций АБП в лёгких, позволяет снизить дозу, уменьшить 1фатность введения и обеспечить фармакоэкономический эффект. Во-вторых, лимфотропная терапия при туберкулёзе лёгких является патогенетически обоснованным методом лечения, поскольку воздействие на МБТ, размножающиеся и персистирующие в органах лимфатической системы, обеспечивает детоксюсацию лёгких, оказывает метаболический эффект, тем самым способствует процессам заживления специфического поражения лёгких. Поэтому непрямая эндолимфатическая терапия должна занять достойное место в химиотерапии и патогенетическом лечении больных активным туберкулёзом органов дыхания и получить более широкое распространение, особенно у впервые выявленных больных в наиболее ранние сроки. На основании наших исследований региональная лимфотропная терапия может быть рекомендована не только в начале лечения, но и на более поздних этапах.

Выводы

1. Разработана тактика выбора анатомического доступа при лимфотропной терапии больных инфильтративным туберкулёзом лёгких: целесообразно сочетание загрудинных и окологрудинного доступов.

2. В соответствии с морфофункциональными характеристиками интерстиция зон лимфатического доступа для создания «мобильного интерстициального депо» вводимых лимфотропно препаратов наиболее адекватны позадимече-видная и окологрудинная зоны.

3. Интерстициальная проводимость лекарств в зонах анатомического доступа' к лимфатическому региону органов дыхания имеет решающее значение в проникновении препаратов из межволокнистых пространств в лимфатическое русло. Она регулируется уровнем рН инкубационных растворов и химической структурой вводимого лимфотропно лекарственного вещества. В частности, при лимфотропном введении изониазида рН вводимых растворов необходимо поддерживать на уровне 6,9-7,4.

4. При лимфотропном введении 1% и 10% растворов изониазида как в легочной ткани, так и в прикорневых лимфатических узлах создаются концентрации препарата, превышающие бакгериостатические, в отличие от внутривенного и внутримышечного путей введения.

5. Лимфотропное введение изониазида уменьшает токсический эффект препарата на сурфактантную систему лёгких; оптимизирует метаболические процессы выработки и секреции легочного сурфактанта, позитивно меняя качественные показатели легочного сурфактанта, способствуя устранению дисбаланса фосфолипидов, не влияя на их количество, что улучшав результаты лечения.

6. На основании изучения ЭПЦГ, флоготестов и содержания ГИНК в бронхо-альвеолярных смывах, эндоскопической картины и функции внешнего дыхания установлено, что лимфотропное введение изониазида активизирует клеточную защиту альвеолярной поверхности, в 2 раза чаще способствует

санации трахеобронхиального де эяармАШИбншце восстанавливает функ-

ВИЕЛМОТЕКА , СЯстс?*у*г

О* М «Г V

цию внешнего дыхания у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, чем внутрилегочное и внутримышечное.

7. У больных инфильтративным туберкулёзом лёгких имеются адгезивные изменения плевры, как на стороне поражения, так и на противоположной. Применение лимфотропной терапии предотвращает склерозирование плевральных листков.

8. Лимфотропная терапия изониазидом существенно улучшает непосредственные результаты лечения: на 22+7 дней быстрее снижается активность специфического воспаления, наступает более быстрое (67±16 дней) и полное рассасывание инфильтративных изменений вследствие санации лимфатической системы лёгких, на 43±9 дней раньше прекращается бактериовыделе-ние, на 58±19 дней раньше рубцуются полости деструкции.

9. Применение различных вариантов лимфотропного введения изониазида больных инфильтративным туберкулёзом лёгких улучшает отдаленные результаты лечения в различной степени. Наилучшие результаты в отдаленном периоде получены при использовании модифицированного лимфотропного введения изониазида в лекарственной смеси с рН 6,9-7,4. В группе больных с модифицированным методом лимфотропного введения изониазида происходит в 1,5 раза более быстрое продвижение по группам ДУ, на 20% реже формируются большие остаточные изменения, на 10% реже возникает необходимость в хирургическом лечении, в 2,3 раза реже наблюдается неблагоприятное течение специфического процесса, включая больных с лекарственной устойчивостью МБТ.

Практические рекомендации

1. Основные теоретические положения работы рекомендуется ввести в курс обучения студентов медицинских ВУЗов, слушателей ФУВ по фтизиатрии, пульмонологии, слушателей ФПК на кафедрах анатомии человека, нормальной физиологии, фтизиопульмонологии.

2. Необходимо тестировать лекарственные вещества на предмет гидравлической проводимости через интерстиций на представленной нами модели.

3. Представленные характеристики интерстиция анатомических зон лимфатического доступа необходимо учитывать при проведении НЭЛТ больных не только туберкулёзом, но и другими заболеваниями лёгких.

4. Данные о регулирующей роли рН в интерстициальном массопереносе при лимфотропном введении препаратов следует использовать при составлении инфузионных растворов, рекомендуется в условиях клинических лабораторий измерять уровень рН лекарственных веществ.

5. Содержание антибиотиков необходимо исследовать не только в крови и тканях, но и органах лимфатической системы, в частности, лимфатических узлах, поскольку для выздоровления при туберкулёзе лёгких большое значение имеет восстановление функций лимфатической системы.

6. Изучение метаболизма и поверхностной активности легочного сурфактанта может быть использовано как в эксперименте, так и в клинических исследо-

ваниях в качестве модели для оценки метаболической и детоксикационной функций лимфатической системы лёгких.

7. Поскольку на течение и исход специфического воспаления оказывает влияние состояние сурфактантной системы лёгких, при лечении больных туберкулёзом органов дыхания необходимо применять сурфактантпротективные методы лечения.

8. При значении коэффициента ФХ/КЛ ниже 0,5 прогнозируется неблагоприятные результаты лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.

9. Рекомендуется раннее начало ЛТТ (сразу после выявления) с неограниченной длительностью проведения, но не менее 30 ежедневных введений, в стационарных или амбулаторных условиях. Возможно проведение противоре-цидивных курсов лечения с лимфотропным введением изониазида.

Ю.Региональная лимфотропная терапия эффективна не только в начале лечения, но и на более поздних этапах.

11 .При проведении антибактериальной ЛТТ при туберкулёзе лёгких рекомендуется использовать 10% раствор изониазида в составе смеси с рН 6,9-7,4.

12. Анатомические зоны лимфатического доступа при ЛТТ следует чередовать, отдавая предпочтение претрахеальной, окологрудинной и позадимечевидной областям.

13.Достаточное и длительное поступление изониазида в лимфатические узлы и легочную ткань при ЛТТ позволяет снижать кратность введения препарата до 3 раз в неделю.

14.У взрослых больных туберкулёзом лёгких ЛТТ наиболее показана при любых формах туберкулёза у подростков и лиц до 25 лет; у впервые выявленных больных с наличием более или менее выраженного экссудативного компонента воспаления (инфильтративный туберкулёз, очаговый туберкулёз в фазу инфильтрации, поражение плевры); у пациентов с прогрессированием специфического процесса в виде нарастания инфильтративного компонента и деструктивных изменений; при процессах с гиперплазией ВГЛУ, поражением крупных бронхов, трахеи, гортани; при рецидивном туберкулёзе лёгких; при плохой переносимости АБТ; при наличии сопутствующих заболеваний печени и/или лекарственного гепатита.

Внедрение результатов работы в практику.. Результаты диссертационного исследования внедрены в лекционные курсы и циклы практических занятий для студентов лечебного, педиатрического, медико-профилактического факультетов, интернов и ординаторов фтизиатров, терапевтов, педиатров на кафедрах фтизиопульмонологии и анатомии человека с курсом клинической лимфологии ПГМА, а также в рабочие программы циклов общего, тематического усовершенствования и первичной специализации по фтизиатрии на ФУВ ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава». Включены в методические рекомендации «Диагностический бронхоальвеолярный лаваж во фтизиатрии и пульмонологии» (Пермь, 2002).

Результата научного исследования внедрены в практику ОПКД «Фти-зиопульмонология» г. Перми. По материалам работы получены: свидетельство

об интеллектуальном продукте «Компьютерный способ количественного определения фосфолипидов при тонкослойной хроматографии», удостоверение на рационализаторское предложение «Способ определения содержимого плевральной полости при туберкулёзных экссудативных плевритах, в том числе пневмоплевритах», 4 патента на изобретения «Способ диагностики адгезивного туберкулёзного плеврита», «Способ лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких», «Способ лечения больных осумкованным туберкулёзным плевритом», «Способ дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулёза лёгких и затяжной бактериальной пневмонии. Изобретения внедрены в практику ОПКД «Фтизиопульмонология» г. Перми.

Основные работы, опубликованные по теме диссертации

1. Бурухина JI.B. Оценка информативности определения малонового диальдегида в крови и БАЛЖ в диагностике активности процесса у больных туберкулёзом лёгких / Л.В. Бурухина, И.В. Перминова, М.С. Ждакаев, A.A. Шурыгин, И.М. Пеленёва // Материалы юбилейной конференции кафедры эпидемиологии.- Пермь, 2001,- С. 113-117.

2. Бурухина Л.В. Патоморфоз современного диссеминированного туберкулёза лёгких / Л.В. Бурухина, В.А. Черкасов, И.В. Перминова, И.М. Пеленёва и др.// Сб. трудов ЦНИИТ.-М., 2001,- С. 42-44.

3. Пеленёва И.М. Опыт применения лимфотропного введения язониазида в лечении больных туберкулёзом лёгких / И.М. Пеленёва // Материалы науч.-практ. конф. «Фундаментальная и клиническая лимфология практическому здравоохранению».- Пермь, 2001.- С 94-96.

4. Пеленёва И.М. Содержание фосфолипидов в бронхоальвеолярных смывах, сыворотке крови и конденсатах выдыхаемого воздуха больных туберкулёзом лёгких / И.М. Пеленёва, Л.В. Бурухина, В.М. Аксёнова // Клиническая лабораторная диагностика.- 2001.- № 10,-С. 49.

5. Черкасов В.А. Особенности состояния сурфактантной системы у больных туберкулёзом лёгких кониозоопасных профессий / В.А. Черкасов, Л.В. Бурухина, В.М. Аксёнова, И.М. Пеленёва // Медицина труда и промышленная экология. - 2001.- № 12. - С. 32-34.

6. Завгородний И.Г. Анатомо-топографическое обоснование и применение метода лимфо-тропной терапии при инфильтративном туберкулёзе лёгких / И.Г. Завгородний, H.A. Гаряева, И.М. Пеленёва, A.A. Акатова // Пробл. экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии: сб. материалов.- Новосибирск, 2002.- С. 156-159.

7. Пеленёва И.М. Влияние лимфотропного введения изониазида на интенсивность воспаления при туберкулёзе лёгких / И.М. Пеленёва // В сб. Материалы научной сессии ПГМА,-Пермь, 2002.- С. 68-69.

8. Пеленёва И.М. Оптимизация непрямого эндолимфатического введения изониазида при туберкулёзе лёгких / И.М. Пеленёва, H.A. Гаряева, Л.В. Бурухина, И.Г. Завгородний и др. // Пробл. туберкулёза,- 2002,- №11,- С. 24-26.

9. Гаряева H.A. Местные и системные эффекты лимфотропной терапии / H.A. Гаряева, И.Г. Завгородний, И.М. Пеленёва // «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению»: сб. материалов научно-практич. конф,- Пермь, 2003.- С. 5458.

10. Кононова М.Л. К вопросу об изучении гендерных аспектов лимфотропной терапии / М.Л. Кононова, И.М. Пеленёва, H.A. Гаряева // Материалы II межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению».- Пермь, 2003.- С. 69-72.

11. Пеленёва И.М. Коррекция метаболизма легочного сурфактанта с помощью лимфотроп-ной терапии при туберкулёзе лёгких / И.М. Пеленёва // Материалы П межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению».- Пермь, 2003,- С. 110-113.

12. Пеленёва И.М. Случай проведения основного и противорецидивных курсов противотуберкулёзной терапии с применением длительного лимфотропного введения препаратов / И.М. Пеленёва, H.A. Гаряева, И.Г. Завгородний // Материалы П межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология - практическому здравоохранению».- Пермь, 2003.- С. 113-116.

13. Пеленёва И.М. Воспалительные изменения плевры у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких и их коррекция с помощью лимфотропной терапии / И.М. Пеленёва, Л.И. Чеклецова, В.А. Черкасов // Пермский медицинский журнал.- 2003.- Том 20, № 2.- С. 254-257.

14. Чеклецова Л.И. Ультразвуковые критерии адгезивного плеврита / Л.И. Чеклецова, И.М. Пеленёва // Эхография. Тезисы докладов IV съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья,- Казань, 2003.- С. 334.

15. Черкасов В.А. Клинико-морфологические сопоставления при туберкулёзе лёгких больных кониозоопасных производств / В.А. Черкасов, Н.С. Ефимова, Л.В. Бурухина, И.М. Пеленёва и до. // Пробл. туберкулёза.- 2003,- № 2.- С. 41-42.

16. Бурухина Л.В. Клинические аспекты современного диссеминированного туберкулёза лёгких / Л.В. Бурухина, И.В. Перминова, Н.И. Попова, И.М. Пеленёва, М.С. Ждакаев // Пермский медицинский журнал.- 2004.- № 1,- С.

17. Пеленёва И.М. Влияние изониазида на метаболизм лёгочного сурфактанта при различных путях введения в эксперименте / И.М. Пеленёва // Материалы межрегиональной конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулёзом», посвященной 40-летию кафедры туберкулёза.- Пермь, 2004.- С. 165-175.

18. Пеленёва И.М. Изучение набухания интерстиция лимфотропных точек при воздействии различного уровня pH и изониазида / И.М. Пеленёва, М.Л. Кононова, H.A. Гаряева // Материалы научной конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения и 50-летию научно-педагогической деятельности академика Ю.И. Бородина «Проблемы лимфологии и интерстициального массопереноса».- Т. 10, ч. 2.- Новосибирск, 2004.-С. 17-19.

19. Пеленёва И.М. Морфологическая характеристика интерстиция точек зон лимфатического доступа к региону лёгких в эксперименте / И.М. Пеленёва // Пермский медицинский журнал.- 2004.- № .- С. 12-17.

20. Пеленёва И.М. Особенности фармакокинетики изониазида при различных путях его введения в эксперименте / И.М. Пеленёва И Пермский медицинский журнал.- 2004.- № 3,- С. 5-8.

21. Пеленёва И.М. Отдаленные результаты лечения больных туберкулёзом лёгких с применением технологий лимфатического доступа / И.М. Пеленёва // Материалы межрегиональной конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулёзом», посвященной 40-легию кафедры туберкулёза.- Пермь, 2004,- С. 158-165.

22. Пеленёва И.М. Сравнительное изучение эффективности внутрилегочного и регионального лимфотропного введения изониазида при инфильтративном туберкулёзе лёгких / И.М. Пеленёва, Л.В. Бурухина, H.A. Гаряева, Г.А. Горовиц // Материалы научной сессии Уральского НИИ фтизиопульмонологии.- Екатеринбург, 2004,- С. 145-147.

23. Пеленёва И.М. Эффективность стационарного этапа лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких с применением интерстициального лимфотропного введения противотуберкулёзных препаратов / И.М. Пеленёва II Материалы научной сессии ПГМА,-Пермь, Ижевск, 2004.- С. 51-53.

24. Пермякова Н.В. Изучение зависимости нарушений липидного обмена и легочного сурфактанта от распространенности специфического процесса у больных инфильтративным

туберкулёзом лёгких / Н.В. Пермякова, И.М. Пеленёва // Материалы научной сессии ПГМА,- Пермь, Ижевск, 2004,- С. 94-95.

25. Кононова М.Л. Физиологические основы лимфотропного введения изониазида / M.JI. Кононова, И.М. Пеленёва, М.В. Федорышин, В.В. Литвинов //11 нац. конгр. «Человек и лекарство».- М., 2004,- С. 799.

26. Пеленёва И.М. Морфологическое обоснование использования окологрудинной точки при лимфотропной терапии заболеваний лёгких / И.М. Пеленёва, H.A. Гаряева // Сб. тр. X научн.-практ. конф. «Актуальные вопросы хирургии и клинической анатомии».-Пермь, 2004.- С. 206-208.

27. Пеленёва И.М. Динамика концентрации изониазида в тканях крысы при лимфотропном введении и его влияние на гидравлическую проводимость / И.М. Пеленёва, М.Л. Кононова// Материалы научной сессии ПГМА.- Пермь, 2005.- С. 28-31.

28. Пеленёва И.М. Флоготесты бронхоальвеолярного смыва как критерий эффективности лимфотропного лечения болышх туберкулёзом лёгких / И.М. Пеленёва, О.Н. Богданова // Мат. Всероссийской научн.-гграктич. конф. с междунар. участием «Эфферентная, им-мунокорригирующая и интенсивная терапия в клинической практике»,- Ижевск, 2004,-

29. Пеленёва И.М. К вопросу о морфофункциональной характеристике области лимфотропного интерстициального введения / И.М. Пеленёва, М.Л. Кононова // Тез. докл. П съезда лимфологов России,- СПб, 2005,- С. 224-225.

30. Способ диагностики адгезивного туберкулёзного плеврита / В.А. Черкасов, И.М. Пеленёва, Л.В. Бурухина, Л.И. Чеклецова // Патент на изобретение № 2234249 от 20.08.2004.

31. Способ лечения больных инфильтративным туберкулёзом легких / В.А. Черкасов, И.М. Пеленёва, Л.В. Бурухина, H.A. Гаряева // Патент на изобретение № 2234320 от 20.08.2004.

32. Способ лечения больных осумкованным туберкулёзным плевритом лёгких / В.А. Черкасов, И.М. Пеленёва, Л.В. Бурухина, H.A. Гаряева // Патент на изобретение № 2239437 от 10.11.2004.

33. Способ дифференциальной диагностики инфильтративного туберкулёза лёгких и затяжной бактериальной пневмонии // Патент на изобретение № 2252703 от 09.02.2004 (Со-авт. Бурухина Л.В., Гаряева H.A., Завгородний И.Г., Попов П.В.)

34. Компьютерный способ количественного определения фосфолипидов при тонкослойной хроматографии / И.М. Пеленёва, И.Ю. Макарихин // Свидетельство об интеллектуальном продукте № 73200400041 от 12.02.2004.

Автор сердечно благодарит всех, кто оказал помощь и поддержку в работе над диссертацией: коллектив кафедры фтизиопульмонологии ПГМА (заведующая профессор JI.B. Бурухина), коллектив кафедры анатомии человека с курсом клинической лимфологии (заведующая профессор H.A. Гаряева), особо доцента кафедры анатомии человека с курсом клинической лимфологии И.Г. Завгороднего, сотрудников ОПКД «Фтизиопульмонология» (главный врач В.В. Рейхардт), доцента кафедры нормальной физиологии, к.м.н. M.JI. Кононову, заведующую патологоанатомическим отделением ОКДБ, к.м.н. Е.С. Патлусо-

С. 70-73.

ву.

Тираж 100 экз Подписано в печать 08.09.05. Отпечатано в ООО "Печатный салон "Гармония" " г. Пермь, ул. Кирова, 34 т. 212-82-09, 212-01-13

РНБ Русский фонд

2006-4 10982

Перед отечественной и мировой медициной по-прежнему стоит нерешенная проблема такой социально значимой болезни как туберкулёз (А. Zumla, 1998; G.B. Migliori, 1999; G.L Rider, 2001; M.C. Ravglione, 2001; M.B. Шилова, 2000; М.И. Перельман, 2001; М.А. Карачунский, 2001; В. Якубовяк, 2002). Неблагополучие эпидемиологической ситуации по туберкулёзу в России сохраняется на протяжении более 10 лет.

В Пермской области в 2004 году вновь зарегистрирован рост заболеваемости туберкулёзом и смертности от него (109,4*100 тыс. и 22,9*100 тыс. населения соответственно). Вследствие отрицательного патоморфоза туберкулёз приобрел неблагоприятное течение. Чаще встречаются остропрогрессирующие варианты со склонностью к генерализации, внелёгочному поражению, хронизации. Недостаточно эффективное лечение заболевания приводит к ежегодному пополнению резервуара инфекции бактериовыделителями с хроническими формами туберкулёза. Причинами сложившейся ситуации является позднее выявление больных вследствие дефектов в организации противотуберкулёзных мероприятий, иммунные и генетические нарушения, длительное сохранение активности специфического и усиление неспецифического компонентов воспаления из-за токсико-аллергических реакций и сопутствующей неспецифической инфекции, лекарственная устойчивость возбудителя, экзо- и эндоэкологическое неблагополучие. При неэффективной терапии увеличиваются количество летальных исходов, уровень инвалидиза-ции, затраты на лечение из-за увеличения его длительности, необходимости включения в схемы химиотерапии резервных препаратов (В.И. Чуканов, 2001, 2003; Г.Б. Соколова 2000, 2002; С.Е. Борисов, 2001; В.Ю. Мишин 2002, 2003; В. А. Краснов, 2004). Поэтому в центре внимания фтизиатрической науки находится поиск методов лечения, которые, с одной стороны, обеспечивали бы воздействие на микобактерии туберкулёза, особенно расположенные внутриклеточно, а с другой - усиливали резистентность организма. Таких лечебных технологий в клинике легочного туберкулёза пока недостаточно. Обеим задачам отвечают методы лимфологического профиля, прямая и непрямая эндолимфатическая (лимфотропная) терапия. Несмотря на то, что уже в течение 20 лет ее используют как путь доставки противотуберкулёзных АБП к очагу воспаления (A.M. Убайдуллаев, 2000; В.Я. Джугостран, 2001; М.С. Рабинович, 2001 и др.), лимфотропная терапия пока не получила повсеместного распространения. Всестороннее теоретическое обоснование J1TT стала приобретать лишь недавно (Ю.М. Левин, 1986, 2001; Ю.И. Бородин, 2001; H.A. Гаряева, 2003), что является сдерживающим фактором для ее широкого применения в практическом здравоохранении вообще и в лечении туберкулёза в частности. Следовательно, необходимы разносторонние экспериментально-методологические подходы, обосновывающие патогенетич-ность ЛТТ, поскольку известно, что лимфатическая система обусловливает развитие и исход любого патологического процесса, в том числе специфического.

Лимфатическая система лёгких и средостения служит мишенью для МБТ, так как они липофильны и лимфотропны. Лимфатическая система первично поражается у детей, участвует в реактивации и прогрессировании туберкулёза, обусловливает характер течения специфического процесса у взрослых (В.Г. Штефко, 1937; А.И. Струков. 1948). Она же обеспечивает механизмы саногенеза, выполняя дренирующую, защитную, метаболическую функции (Ю.И. Бородин, 1998). Дренирующая функция лимфатической системы - это отведение из околоклеточного пространства крупномолекулярных соединений, в частности, токсинов, микробных тел, по лимфатическим сосудам. Защитная функция обеспечивается барьерными и иммунными свойствами лимфатических узлов. Метаболическая функция реализуется через возможности лимфатической системы регулировать водный и энергетический гомеостаз. Следовательно, для успешной химиотерапии при туберкулёзе важно восстановить функции лимфатической системы.

Лимфатическая система начинается прямо от интерстиция, содержащего несосудистые пути микроциркуляции, проводящие прелимфу (Г.Ф.

Иванов, 1937; J. Casley-Smith, 1980; Ю.И. Бородин, 1998, 2001). Интерсти-ций - это не просто окружающая работающие клетки соединительная ткань, но и активная среда, модулирущая их функцию. Именно в интерстиции лёгких разворачиваются экологически зависимые и иммунные заболевания лёгких. С патологическими процессами в лёгочном интерстиции связывают возникновение многих заболеваний лёгких: туберкулёз, саркоидоз, альвеолиты, пневмокониозы и т.д. (S.J. Lai-Fook, 1991; А.Д. Таганович, 1998; R.J. Mason, 1998; Б.Т. Величковский, 2000; А.Б. Шехтер, 2000) С состоянием интерсти-ция связано прогрессирующее и хроническое течение воспалительных процессов в лёгочной ткани. Вместе с тем интерстиций является наименее изученной частью системы микроциркуляции, интимно связанной с лимфатической системой. Ведутся дискуссии между морфологами и физиологами о существовании «интерстициальных каналов» для внеклеточной жидкости (Г.Ф. Иванов, 1937; В.В. Федяй, 1957; J. Casley-Smith, 1977; С. Wiederhielm, 1977; A.C. Guyton, 1980; P.A. Гареев, 1991; B.B. Банин 2000; М.Р. Сапин, 19862004). Недостаточно изучены процессы массопереноса в интерстиции. Вместе с тем, при проведении лимфотропной терапии одним из необходимых условий является продвижение препарата от места подкожного введения (ин-терстиция зоны лимфатического доступа) в сосудистую часть лимфатического русла, а затем в орган-мишень.

Дальнейшая оптимизация лечебных технологий во фтизиатрии, по мнению М. А. Пальцева (2004), связана с развитием фундаментальных наук. Методики лимфатического доступа должны усовершенствоваться вместе с развитием нового направления в лимфологии - интерстициологии (H.A. Га-ряева, 2000). Доказано, что именно физико-химические свойства матрикса интерстиция обеспечивают транспортные процессы по потребности региона. Следовательно, для улучшения интерстициального транспорта препаратов, вводимых лимфотропно, необходимо достичь активного функционирования тканей (Ю.И. Бородин, 1998, 2001; М.Л. Кононова, H.A. Гаряева, 2001).

Прямое и непрямое эндолимфатическое введение лекарственных средств позволяет обеспечить более длительное сохранение высокой концентрации противотуберкулёзных препаратов в пораженном органе и санировать лимфатический регион органов дыхания (М.Ф. Губкина, 1996; Ю.М. Левин, 1986-2004). Большинство методов предусматривает введение 10% изониази-да и имеет свои достоинства и недостатки. Известны несколько транскутан-ных доступов к лимфатическому региону органов дыхания для лимфотроп-ного введения: подмышечная впадина, претрахеальная клетчатка, позадиме-чевидная клетчатка, предложены межостистые промежутки (A.A. Смагин, 2001). Однако неясно, какие из них следует предпочесть при проведении лечения. До сих пор не разработаны методологические подходы к выбору тактики при лимфотропной химиотерапии.

Среди причин прогрессирования и неполного заживления специфического процесса особое место занимают нарушения нереспираторных функции лёгких, включая повреждение сурфактантной системы лёгких. Её дефект обусловлен дисметаболическими механизмами, развивающимися при специфическом воспалении. Нарушение лёгочного сурфактанта приводит к дисте-лектазам в очаге воспаления (E.H. Нестеров, 2000; J.S. Ferguson, 2000; B.B. Ерохин, 2000, JI.H. Лепеха, 2003), предрасполагает к прогрессированию туберкулёза, длительному сохранению бактериовыделения, массивному фиб-рообразованию, неполному рассасыванию, отсутствию рубцевания полостей. До сих пор патология лёгочного сурфактанта не рассматривалась как суть синдрома метаболических нарушений лёгкого при туберкулёзе и причина неблагоприятного течения заболевания. Функционирование сурфактантной и лимфатической систем лёгких взаимосвязаны, но пока не изучены.

Таким образом, технологии лимфатического доступа при туберкулёзе лёгких нуждаются в глубоком теоретическом и практическом обосновании. Изучение закономерностей и особенностей интерстициального транспорта, определение показаний, сроков начала, длительности терапии позволит создать прочное основание для широкого внедрения в клинике этой патогенетически обоснованной терапии, что качественно изменит подход к методам лечения больных туберкулёзом лёгких.

Цель исследования: На основании комплекса экспериментальных и клинических методов исследования разработать клинико-экспериментальное обоснование технологиям лимфатического доступа, раскрывающее механизмы лечебного действия непрямой эндолимфатической терапии и направленное на повышение эффективности лечения больных туберкулёзом лёгких.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить топографоанатомические взаимоотношения путей лимфотранс-порта и органа-мишени для лимфатического региона органов дыхания с помощью прижизненных и постмортальных методов визуализации.

2. Морфологически охарактеризовать подкожную клетчатку анатомических доступов к лимфатическому региону органов дыхания с помощью гистологических и морфометрических методик.

3. Выявить факторы, влияющие на создание активного функционирования интерстиция зон лимфатического доступа с помощью комплекса физиологических методов исследования.

4. Исследовать распределение изониазида в тканях и лимфатических узлах при лимфотропном введении биохимическим методом.

5. Оценить состояние сурфактантной системы лёгких в эксперименте и клиническом исследовании при проведении лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких в материалах экстрактов лёгких лабораторных животных и бронхоальвеолярных смывов пациентов хроматографически.

6. Сравнить результаты стационарного этапа лечения больных инфильтра-тивным и диссеминированным туберкулёзом лёгких при лимфотропном и традиционном путях введения препаратов.

7. Изучить состояние плевральных полостей ультразвуковым методом у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких и их изменения при лимфотропной терапии.

8. Исследовать отдаленные результаты лимфотропного лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.

Научная новизна исследования. Впервые на основании анатомотопо-графических данных предложена тактика выбора анатомических доступов при лимфотропной терапии. Установлено, что окологрудинная зона и поза-димечевидная клетчатка характеризуются большей емкостью интерстиция и способностью к формированию депо препарата при лимфотропном введении.

Впервые проведено комплексное морфофункциональное исследование, включающее сравнительное изучение морфологии и физиологии анатомических зон лимфатического доступа. Обнаружены существенные различия в строении ннтерст'иция подкожной клетчатки зон-доступов к лимфатическому региону лёгких.

Впервые доказано значение активного функционирования интерстиция зон лимфотропного введения в лимфотранспорте изонизида.

Впервые обоснована и применена окологрудинная зона в региональной лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких, как один из близких к воротам лёгких доступов, дополняющих загрудинные. Показана необходимость сочетания зон лимфотропного введения в условиях длительной химиотерапии при туберкулёзе лёгких и при плохой ее переносимости.

При исследовании фармакологических свойств изониазида впервые определено его содержание в лимфатических узлах в сопоставлении лимфо-тропных и традиционных путей введения. Установлено, что при лимфотропном введении изониазида его концентрация в лёгких и прикорневых лимфатических узлах превышает бактерицидный уровень, что способствует адекватной санации региональных к легким лимфатических узлов, лимфопротек-ции и усилению противовоспалительного эффекта лимфотропной терапии.

Впервые изучены косвенные показатели лимфоинтерстициальных взаимоотношений на модели сурфактантной системы лёгких. Показан сур-фактантнегативньш эффект изониазида, и снижение его интенсивности при лимфотропном введении препарата. Подчеркнуто значение легочного сурфактанта в течении и исходах специфического процесса, исследованы прогностические характеристики соотношений фосфолипидов лёгочного сур-фактанта.

Экспериментально разработана смесь изониазида с контролируемым уровнем рН (6,9-7,4). Его применение у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких способствует более быстрому рассасыванию инфильтрации, закрытию полостей деструкции и прекращению бактериовыделения.

Впервые выявлена реакция листков плевры, как на стороне специфического поражения, так и на противоположной. Отмечено усиление противовоспалительного и антифибротического эффекта лимфотропного введения изониазида на плевру.

Впервые прослежены отдаленные результаты лимфотропного лечения больных туберкулёзом лёгких в сравнении с традиционными путями применения изониазида.

Теоретическая и практическая значимость работы. Создана новая методология изучения лимфотропной терапии для других лимфатических регионов. Новые данные о структуре интерстиция зон лимфатического доступа в сопоставлении с их функциональными характеристиками, а также сведения о регулирующей роли рН и химической структуры вводимых препаратов на гидравлическую проводимость интерстиция вносят вклад в развитие теории интерстициального массопереноса и самой интерстициологии. Полученные сведения о топографоанатомических взаимоотношениях лимфотранспорта и органа-мишени позволяют сформировать базовые представления о путях поступления препаратов в лёгкое при непрямом эндолимфатическом введении. Экспериментальные данные служат теоретическим обоснованием лимфотропной терапии при туберкулёзе лёгких, но могут быть учтены при разработке методов непрямого эндолимфатического лечения при других заболеваниях лёгких, а также при заболеваниях специфической и неспецифической этиологии различных органов и систем. Обнаруженные закономерности функционирования интерстиция помогут в разработке методик лимфотропного введения для других препаратов. Физиологические методы исследования интерстиция необходимы для тестирования препаратов, предполагаемых для непрямого эндолимфатического введения. Предложенная нами модель для изучения лимфоинтерстициальных взаимоотношений по особенностям метаболизма лёгочного сурфактанта может быть использована для прижизненной оценки состояния лёгочного интерстиция как в эксперименте, так и в клинике.

Проведенные исследования являются методологической базой, позволяющей практикующим врачам использовать принципы эффективности непрямой эндолимфатической терапии, а также определить показания, противопоказания, выбрать доступы, составить растворы для лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких. Данные клинических исследований позволяют применить лимфотропную антибиотикотерапию пациентам с плохой переносимость химиопрепаратов при традиционных путях введения. Включение в схемы химиотерапии лимфотропного введения противотуберкулёзного препарата способствуют снижению материальных затрат на лечение. Положения, выносимые на защиту.

1. Выбор тактики лимфотропной терапии больных туберкулёзом лёгких зависит от морфофункционального состояния подкожной клетчатки зон лимфатического доступа, а также отдаленности от места лимфотропного введения до ворот лёгких.

2. Для достижения эффекта лимфотропности решающее значение имеет создание активного функционирования интерстиция зон анатомического доступа к лимфатическому региону органов дыхания.

3. Санация региональных к лёгким лимфатических узлов обеспечивает противовоспалительный эффект лимфотропной терапии и лежит в основе успешного ее применения при туберкулёзе лёгких.

4. Лимфотропная терапия улучшает лимфоинтерстициальные взаимоотношения, уменьшает мембранотоксический эффект изониазида, нормализует метаболизм сурфактантной системы лёгких.

5. Независимо от наличия отягощающих факторов, лимфологические методы лечения улучшают непосредственные и отдаленные результаты лечения больных туберкулёзом лёгких.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на научных сессиях Центрального РЖИ туберкулёза и Уральского НИИ фтизиопульмонологии; в работе научных сессий ПГМА; научных конференциях с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфоло-гии» (Новосибирск, 2002, 2003, 2004); I и II съездов лимфологов России (Москва, 2003); 1-й II межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Фундаментальная и клиническая лимфология — практическому здравоохранению» (Пермь, 2001, 2003), IV съезда врачей ультразвуковой диагностики Поволжья (Казань, 2003). О ходе работы над докторской диссертацией доложено на заседании республиканской проблемной комиссии 53.03 «Морфология» (Пермь, 2003).

Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 34 работы, из них 7 - в центральных рецензируемых изданиях, 9 - в республиканских сборниках, 8 - в региональной и межрегиональной печати. Получены 4 патента на изобретение и 1 свидетельство на интеллектуальный продукт.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 302 страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, и 111 рисунками. Список литературы содержит 539 наименование работ, в том числе 377 отечественных и 162 зарубежных.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в лекционные курсы и циклы практических занятий для . студентов лечебного, педиатрического, медико-профилактического факультетов, интернов и ординаторов фтизиатров, терапевтов, педиатров на кафедрах фтизиопульмонологии и анатомии человека с курсом клинической лимфологии ПГМА, а также в рабочие программы циклов общего, тематического усовершенствования и первичной специализации по фтизиатрии на ФУВ ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава». Включены в методические рекомендации «Диагностический бронхоальвеолярный лаваж во фтизиатрии и пульмонологии» (Пермь, 2002).

Результаты научного исследования внедрены в практику ОПКД «Фти-зиопульмонология» г. Перми. По материалам работы получены: свидетельство об интеллектуальном продукте «Компьютерный способ количественного определения фосфолипидов при тонкослойной хроматографии», удостоверение на рационализаторское предложение «Способ определения содержимого плевральной полости при туберкулёзных экссудативных плевритах, в том числе пневмоплевритах», 4 патента на изобретения «Способ диагностики адгезивного туберкулёзного плеврита», «Способ лечения больных инфильтра-тивным туберкулёзом лёгких», «Способ лечения больных осумкованным туберкулёзным плевритом», «Способ дифференциальной диагностики ин-фильтративного туберкулёза лёгких и затяжной бактериальной пневмонии. Изобретения внедрены в практику ОПКД «Фтизиопульмонологпя» г. Перми.

Автор сердечно благодарит всех, кто оказал помощь и поддержку в работе над диссертацией: коллектив кафедры фтпзиопульмонологии ПГМА (заведующая профессор J1.B. Бурухина), коллектив кафедры анатомии человека с курсом клинической лимфологии (заведующая профессор H.A. Гаряева), особо доцента кафедры анатомии человека с курсом клинической лимфологии И.Г. Завгороднего, сотрудников ОПКД «Фтизиопульмонология» (главный врач В.В. Рейхардт), доцента кафедры нормальной физиологии, к.м.н. M.J1. Кононову, заведующую патологоанатомическим отделением ОКДБ, к.м.н. Е.С. Патлусову.

298 Выводы

1. Разработана тактика выбора анатомического доступа при лимфотропной терапии больных инфильтративным туберкулёзом лёгких: целесообразно сочетание загрудинных и окологрудинного доступов.

2. В соответствии с морфофункциональными характеристиками интерстиция зон лимфатического доступа для создания «мобильного интерстициального депо» вводимых лимфотропно препаратов наиболее адекватны позадимече-видная и окологрудинная зоны.

3. Интерстициальная проводимость лекарств в зонах анатомического доступа к лимфатическому региону органов дыхания имеет решающее значение в проникновении препаратов из межволокнистых пространств в лимфатическое русло. Она регулируется уровнем рН инкубационных растворов и химической структурой вводимого лимфотропно лекарственного вещества. В частности, при лимфотропном введении изониазида рН вводимых растворов необходимо поддерживать на уровне 6,9-7,4.

4. При лимфотропном введении 1% и 10% растворов изониазида как в легочной ткани, так и в прикорневых лимфатических узлах создаются концентрации препарата, превышающие бактериостатические, в отличие от внутривенного и внутримышечного путей введения.

5. Лимфотропное введение изониазида уменьшает токсический эффект препарата на сурфактантную систему лёгких; оптимизирует метаболические процессы выработки и секреции легочного сурфактанта, позитивно меняя качественные показатели легочного сурфактанта, способствуя устранению дисбаланса фосфолипидов, не влияя на их количество, что улучшае результаты лечения.

6. На основании изучения ЭПЦГ, флоготестов и содержания ГИНК в бронхо-альвеолярных смывах, эндоскопической картины и функции внешнего дыхания установлено, что лимфотропное введение изониазида активизирует клеточную защиту альвеолярной поверхности, в 2 раза чаще способствует санации трахеобронхиального дерева, на 20% чаще восстанавливает функцию внешнего дыхания у больных инфильтративным туберкулёзом лёгких, чем внутрилегочное и внутримышечное.

7. У больных инфильтративным туберкулёзом лёгких имеются адгезивные изменения плевры, как на стороне поражения, так и на противоположной. Применение лимфотропной терапии предотвращает склерозирование плевральных листков.

8. Лимфотропная терапия изониазидом существенно улучшает непосредственные результаты лечения: на 22±7 дней быстрее снижается активность специфического воспаления, наступает более быстрое (67±16 дней) и полное рассасывание инфильтративных изменений вследствие санации лимфатической системы лёгких, на 43 ±9 дней раньше прекращается бактериовыделе-ние, на 58±19 дней раньше рубцуются полости деструкции.

9. Применение различных вариантов • лимфотропного введения изониазида больных инфильтративным туберкулёзом лёгких улучшает отдаленные результаты лечения в различной степени. Наилучшие результаты в отдаленном периоде получены при использовании модифицированного лимфотропного введения изониазида в лекарственной смеси с рН 6,9-7,4. В группе больных с хмодифицированным методом лимфотропного введения изониазида происходит в 1,5 раза более быстрое продвижение по группам ДУ, на 20% реже формируются большие остаточные изменения, па 10% реже возникает необходимость в хирургическом лечении, в 2,3 раза реже наблюдается неблагоприятное течение специфического процесса, включая больных с лекарственной устойчивостью МВТ.

Практические рекомендации

1. Основные теоретические положения работы рекомендуется ввести в курс обучения студентов медицинских ВУЗов, слушателей ФУВ по фтизиатрии, пульмонологии, слушателей ФПЕС на кафедрах анатомии человека, нормальной физиологии, фтизиопульмонологии.

2. Необходимо тестировать лекарственные вещества на предмет гидравлической проводимости через интерстиций на представленной нами модели.

3. Представленные характеристики интерстиция анатомических зон лимфатического доступа необходимо учитывать при проведении НЭЛТ больных не только туберкулёзом, но и другими заболеваниями лёгких.

4. Данные о регулирующей роли рН в интерстициальном массопереносе при лимфотропном введении препаратов следует использовать при составлении ипфузионных растворов, рекомендуется в условиях клинических лабораторий измерять уровень рН лекарственных веществ.

5. Содержание антибиотиков необходимо исследовать не только в крови и тканях, но и органах лимфатической системы, в частности, лимфатических узлах, поскольку для выздоровления при туберкулёзе лёгких большое значение имеет восстановление функций лимфатической системы.

6. Изучение метаболизма и поверхностной активности легочного сурфактанта может быть использовано как в эксперименте, так и в клинических исследованиях в качестве модели для оценки метаболической и детоксика-ционной функций лимфатической системы лёгких.

7. Поскольку на течение и исход специфического воспаления оказывает влияние состояние сурфактантной системы лёгких, при лечении больных туберкулёзом органов дыхания необходимо применять сурфактантпротек-тивные методы .лечения.

8. При значении коэффициента ФХ/КЛ ниже 0,5 прогнозируется неблагоприятные результаты лечения больных инфильтративным туберкулёзом лёгких.

9. Рекомендуется раннее начало ЛТТ (сразу после выявления) с неограниченной длительностью проведения, но не менее 30 ежедневных введений, в стационарных или амбулаторных условиях. Возможно проведение проти-ворецидивных курсов лечения с лимфотропным введением изониазида.

10.Региональная лимфотропная терапия эффективна не только в начале лечения, но и на более поздних этапах.

11 .При проведении антибактериальной ЛТТ при туберкулёзе лёгких рекомендуется использовать 10% раствор.изониазида в составе смеси с рН 6,97,4.

12.Анатомические зоны лимфатического доступа при ЛТТ следует чередовать, отдавая предпочтение претрахеальной, окологрудинной и позадиме-чевидной областям.

13.Достаточное и длительное поступление изониазида в лимфатические узлы и легочную ткань при ЛТТ позволяет снижать кратность введения препарата до 3 раз в неделю.

14.У взрослых больных туберкулёзом лёгких ЛТТ наиболее показана при любых формах туберкулёза у подростков и лиц до 25 лет; у впервые выявленных больных с наличием более или менее выраженного экссудативного компонента воспаления (инфильтративный туберкулёз, очаговый туберкулёз в фазу инфильтрации, поражение плевры); у пациентов с прогрессиро-ванием специфического процесса в виде нарастания инфильтративного компонента и деструктивных изменений; при процессах с гиперплазией ВГЛУ, поражением крупных бронхов, трахеи, гортани; при рецидивном туберкулёзе лёгких; при плохой переносимости АБТ; при наличии сопутствующих заболеваний печени и/или лекарственного гепатита.

302