Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-дозиметрическое обеспечение гарантии качества лучевой терапии онкологических больных

На правах рукописи

Лебеденко Ирина Матвеевна

i

КЛИНИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ГАРАНТИИ КАЧЕСТВА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

14.00.14-Онкология 14.00 19-Лучевая диагностика и лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва 2005 г.

Работа выполнена в Государственном Учреждении Российский Онкологический Научный Центр им. H.H. Блохина РАМН (директор - академик РАМН и РАН, профессор М.И. Давыдов)

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор Р.В. Ставицкий.

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор Б.Я. Наркевич доктор биологических наук, профессор А.Г. Коноплянников доктор медицинских наук, профессор Г.Г. Матякин

Ведущее учреждение: Московский Научно-исследовательский Онкологический Институт им. П. А. Герцена МЗРФ

Защита диссертации состоится 22 сентября 2005 г. в УЗ часов На заседании диссертационного совета ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан августа 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Ю.В.Шишкин

33 if 82

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Лучевая терапия злокачественных опухолей относится к числу специальных методов лечения, применяемых как с радикальной, так и с паллиативной целью Лучевая терапия может быть одним из компонентов комплексного лечения онкологического больного [Алиев Б M ,1978г., Киселева Е.С.,1996, Гол-добенко Г.В.,1996, Трахтенберг А X , Дарьялова С Л ,1989, Важенин А В ,2001 и др.]. В России лучевую терапию получают менее 30% онкологических больных, в развитых странах - 70% в плане самостоятельного, комбинированного или комплексного лечения [Цыб А Ф , Мардынский Ю С , Паньшин Г А ,2001, Ратнер Т.Г., Фадеева М.А , 1982, Переслегин И А , Саркисян Ю X ,1973 и др.] В стране для этих целей функционирует 130 отделений лучевой терапии, эксплуатируется 175 гамма-терапевтических установок, 40 ускорителей заряженных частиц и более 300 рентгено-терапевтических аппаратов [Ставицкий Р В , 2000].

Задача подведения канцероцидной дозы к опухоли является первостепенной. Однако развитие лучевых методов лечения в значительной мере ограничено ранними лучевыми реакциями и поздними лучевыми повреждениями нормальных, окружающих патологический очаг, тканей. Лучевые повреждения, в конечном счете, повышают риск возникновения индуцированных раков, могут привести к гибели больных [НКДАР ООН, 1993] Изучение частоты лучевых повреждений кожи и подлежащих тканей, окружающих патологический очаг, проведенное сотрудниками Отделения лучевых повреждений МРНЦ РАМН в г. Обнинске показало, что, спустя 5 лет и более после облучения, местные лучевые повреждения отмечены у 41,5% больных [Киселева Е С., Голдобенко Г В., Канаев C.B. и др ,1996, НКДАР 0011, 1993] В настоящее время частота поздних лучевых повреждений кожи и подлежащих тканей в нашей стране колеблется в пределах 10%, что соответствует аналогичному показателю в других странах. Установлен также факт наличия отчетливой дозовой зависимости подавляющего большинства изменений, вызываемых облучением в организме, в

том числе, гематологических [Воробьев А.И, Лорие Ю.И, 1979, Гительзон И.И.,1990, Зубрихина Г.Н.,1971, Козлов В.А, Исамов Н.Н, Грудина Н.В., 2001 и ДР-]-

Задача снижения лучевых повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии, поиск методов, позволяющих предупредить и количественно зарегистрировать их, актуальна в настоящее время.

Хорошо развита структура мероприятий и методов снижения лучевых нагрузок на органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных. В этой связи в области клинической дозиметрии в шестидесятые годы в Европе начало интенсивно развиваться направление, главной целью которого было развитие комплекса мероприятий по повышению качества лучевого лечения больных - Гарантия качества лучевой терапии (ГКЛТ) Программа включала в себя комплекс технических, дозиметрических, метрологических, клинических и организационных мероприятий. Кроме этого, в течение нескольких десятилетий интенсивно развиваются радиобиологические методы регистрации и ограничения дозовых нагрузок при лучевой терапии онкологических больных. Тем не менее, актуальность темы снижения лучевых повреждений возрастает, в том числе, для больных с патологиями опорно-двигательного аппарата в сочетании с использованием инородных материалов в качестве им-плантатов и эндопротезов.

Применение инородных материалов у этой категории больных сопряжено само по себе с высокой частотой ранних и поздних осложнений (гнойно-воспалительных и механических), которые составляют до 52% [Трапезников Н Н., Алиев М.Д., 1992г, Алиев М.Д., Тепляков В.В., 2000г. и др ]. Имплантаты при воздействии ионизирующего излучения становятся источниками вторичного излучения, что вызывает дополнительные лучевые повреждения. Требуются расширенные исследования при подготовке таких больных к облучению в связи с лучевыми повреждениями, обусловленными использованием инородных материалов.

Первостепенной по-прежнему является задача обеспечения качества облучения опухоли повреждающей дозой при сохранении высокого терапевтического индекса В этой связи актуально развитие аналитических методов, осуществляющих количественную регистрацию динамики опухоли и состояния организма больного в процессе лечения и позволяющих развить клиническую составляющую гарантии качества лучевой терапии. Цель исследования.

Повышение гарантии качества лучевого лечения и снижение лучевых повреждений онкологических больных за счет новых теоретических разработок и клинико-дозиметрического обеспечения лучевой терапии. Задачи исследования.

1. Разработать комплекс методик и мероприятий, направленных на снижение лучевых повреждений онкологических больных при сохранении канце-роцидной дозы в опухоли.

2. Разработать новые критерии допустимых дозовых нагрузок на окружающие патологический очаг органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных.

3. Предложить способы практической реализации новых критериев толерантности на установках для дистанционной лучевой терапии.

4. Разработать для практического использования новые таблицы значений толерантных доз в единицах ВДФ и НСД, соответствующие новым критериям толерантности.

5. Адаптировать новые методы и средства предварительной экспериментальной оценки лучевых повреждений у больных с имплантатами: аппаратом Илизарова, костным цементом, транспедикулярными фиксаторами

6. Сопоставить физико-дозиметрические экспериментальные оценки проведения лучевой терапии онкологических больных с имплантатами с клиническими наблюдениями.

7 Разработать новые количественные критерии оценки изменения опухолевой и нормальной тканей по рентгеновским изображениям.

8. Адаптировать в онкологической практике клиническую составляющую гарантии качества лучевой терапии, включающую индивидуальную оценку состояния организма в процессе лечения. Научная новизна.

Разработан комплексный подход снижения лучевых повреждений у онкологических больных и обеспечения гарантии качества лучевой терапии, включая клиническую составляющую

Впервые адаптированы в клиническую дозиметрию новые методы и средства оценки физико-дозиметрических свойств инородных материалов в онкологической ортопедии при проведении лучевой терапии.

Впервые предложены новые критерии допустимых дозовых нагрузок на разные органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных.

Получены для практического использования новые таблицы толерантных значений доз ВДФ и НСД, соответствующие новым критериям толерантности

Проведен анализ и выбор оптимальных, с точки зрения дозовых нагрузок на здоровые органы и ткани, планов облучения больных в соответствии с новыми критериями толерантности.

Впервые разработаны новые количественные критерии оценки изменения опухолевой и нормальной тканей по рентгеновским изображениям.

Проведены пилотные исследования клинической составляющей гарантии качества лучевой терапии (метод АКС), позволяющей численно оценить непосредственную индивидуальную реакцию больного на лучевое и комплексное лечение.

Практическая значимость.

Новая регламентация толерантности позволит снизить лучевые нагрузки на окружающие патологический очаг органы и ткани, попадающие в зону облучения Это уменьшает вероятность возникновения лучевых осложнений.

Полученные предельные значения ВДФ и НСД позволят использовать новые критерии толерантности для различных режимов фракционирования лучевой терапии.

Новые методы и средства оценки физико-дозиметрических свойств и химического состава инородных материалов в онкологической ортопедии при проведении лучевой терапии онкологических больных позволяют предупредить лучевые повреждения.

Разработанная методика компьютерной обработки рентгеновских изображений обладает более высокой чувствительностью регистрации изменений в опухоли и нормальных тканях по рентгеновским изображениям и компьютерным томограммам по сравнению с традиционными методами.

Клиническая составляющая программы гарантии качества лучевой терапии, включающая оценку состояния организма в процессе лечения, позволяет определить статус онкологического больного при проведении лучевого и комплексного лечения Эти сведения являются ценными для прогноза исхода заболевания.

Конкретное личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации.

Автор начал заниматься проблемой в 1994 году Автором самостоятельно выбрано направление, спланированы все этапы работы Все экспериментальные исследования, измерения, расчеты, таблицы, денситометрический анализ динамики опухоли, ретроспективный и проспективный количественный анализ общего состояния больных во время лечения организованы и выполнены автором самостоятельно. Вся обработка и научный анализ материала выполнены при его непосредственном участии Положения, выносимые на защиту.

На защиту вынесены четыре новых направления улучшения качества лучевой терапии онкологических больных.

- новые критерии допустимых дозовых нагрузок на органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных,

- методы и средства оценки физико-дозиметрических свойств инородных материалов в онкологической ортопедии при проведении лучевой терапии онкологическим больным;

- количественные критерии оценки изменения опухолевой и нормальной тканей в процессе проведения лучевой терапии по рентгеновским изображениям;

- технология, позволяющая численно оценить непосредственную инди- « видуальную реакцию больного на лучевое и комплексное лечение.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на' международной конференции «Биомедприбор-98», Москва, октябрь 1998; международной конференции «Радиология -2000», Москва, июнь , 2000; втором съезде онкологов СНГ, «Онколо-гия-2000», Киев, 2000; международной конференции «Биомедприор-2000», Москва, 2000г; первом Евразийском конгрессе, Москва, 2001; заседании Отдела радиологии, июнь 2002; декабрь , 2003; лекции студентам кафедры онкологии 1ММИ им. Сеченова, ноябрь 2004; совместной научной конференции отделений и лабораторий НИИ КО ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и РНЦ РР МЗ РФ 14 января 2005 года.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 257страницах машинописного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы (152 отечественных и 74 иностранных). Иллюстрирована 54 таблицами и 75 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Методика установления новых критериев толерантности здоровых органов и тканей.

Сопоставлены принятые в лучевой терапии значения толерантности со значениями толерантности, полученными в радиационно-гигиенической практике - пороговыми дозами детерминированных эффектов.

Значения доз детерминированных эффектов получены из Публикаций Научного Комитета по Действию Атомной Радиации ООН (1993) и докладов Международного Комитета по Радиационной Защите № 41(1987г) и № 60 (1994г)

Проведен сопоставительный анализ значений толерантных доз и доз детерминированных эффектов Это позволило разработать новую систему стандартных значений НСД и ВДФ для отдельных групп органов и тканей.

Материалы и методы исследования имплантатов и инородных материалов

Рассматриваются используемые в онкологической ортопедии конструкции: аппарат Илизарова, полимер метилметакрилат, или костный цемент и транспедикулярные фиксаторы Каждую из этих конструкций можно отнести к категории «имплантат», так как они или их элементы оказываются помещенными в биологическую ткань и участвуют в процессе биологического взаимодействия.

Для полноценной характеристики лучевого поражения кожи с аппаратом Илизарова исследован ход кривых возрастания ионизации для фотонного излучения (^Со, тормозное излучение с энергиями 6 и 18 МВ) при проведении лучевого лечения онкологическим больным.

Для изучения свойств костного цемента применены два метода. Первый предназначен для экспериментальной оценки радиационной стойкости материала при проведении лучевой терапии онкологическим больным. Второй позволяет оценить изменение его денситометрических свойств непосредственно в биологической ткани больного.

Первый метод реализован совместно с НИИ пластических масс им Г С Петрова (Испытательная лаборатория пластмасс и полимерных материалов, аттестат аккредитации N РОСС ГШ 0001.21 12 67). Для этой цели прецизионно изготовлены и облучены соответствующей терапевтической дозой образцы из

материала «костный цемент». Проведены испытания физико-механических свойств полимерного материала метилметакрилат «на сжатие» Такое механическое воздействие испытывает тело позвонка с костным цементом Это позволяет оценить изменение его механических параметров при накоплении им дозы в пределах лучевого воздействия.

Методика количественной оценки реального изменения денситометри-ческих (плотностных) характеристик полимера костного цемента, помещенного " в биологическую ткань (тело больного), при дозах терапевтического воздействия разработана совместно с Лабораторией дозиметрических исследований 1 j РНЦ РР МЗ РФ (зав. лаб. профессор Р.В.Ставицкий). Технология заключается в том, что полученные в процессе лучевого лечения через каждые 10 Гр дозы контрольные рентгеновские КТ-изображения больного, выполненные на уровне заполненного костным цементом позвонка, подвергаются двумерному ден-ситометрическому анализу с помощью специальной программы на базе персонального компьютера (автор В.Н.Васильев). В результате можно наблюдать динамическую картину изменения плотности материала в реальных условиях в абсолютных единицах физической плотности [г/см3]

Для изучения структурных изменений в костях позвоночника под воздействием ионизирующего излучения, а также для анализа исходного спектрального химического состава титана применены исследования, проведенные в Лаборатории микроанализа Научного центра волоконной оптики Института общей физики РАН (Зав. лаб.С.В. Лаврищев).

Микроскопическое исследование и увеличенное изображения образцов получено на сканирующем электронном микроскопе JSM-5910LV фирмы JEOL, Япония.

Для установления химического состава применен метод рентгеноспек-трального микроанализа (спектрометр ЖСА, Oxford Instruments,США) с использованием энергодисперсионного детектора Link Pentafet и программного обеспечения INCA Energy.

Объектом исследования служили аутопсированные фрагменты позвонка, в каждый из которых вмонтирован титановый стержень (фирмы МаШуБ, Швейцария). Образцы облучены дозой 25 и 50Гр Проведен микроскопический анализ Титановый стержень и кость предварительно порознь поперечно прецизи-онно спилены После каждого облучения проводился микроскопический анализ.

Материалы и методы исследований размера и плотности опухоли по рентгеновским изображениям.

Для автоматизации обработки маммограмм, рентгеновских томограмм и рентгеновских компьютерных томограмм и получения дифференциального и интегрального показателей была использована специальная программа, разработанная совместно с Лабораторией дозиметрических исследований РНЦ РР МЗ РФ (автор В.Н Васильев)

Контроль изменения состояния опухоли в процессе лучевой терапии проводится на основе анализа профилей плотности опухоли и биологических тканей вдоль заранее выделенных направлений В качестве материала для такого анализа используются рентгеновские томограммы или рентгенограммы, получаемые в процессе лечения

Представлен анализ изменения размера и плотности опухолевой и нормальной тканей в процессе выполнения курса лучевой терапии. Это отражает эффективность облучения опухоли и лучевые повреждения в окружающих опухоль органах и тканях

Метод количественной оценки состояния организма больного и его систем в

процессе лечения.

Для контроля за статусом больного в процессе лечения использована система АКС, или Автоматизированная Классифицирующая Система [Патент № 2135997, регистрационное удостоверение МЗРФ№29/04061299/1595-01]. Пере-

чень показателей крови, поступающих с анализатора крови следующий' гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, лимфоциты, моноциты, эозино-филы.

Алгоритмическую основу АКС составляет метод распознавания образов и вычисления оценок с использованием процедуры кластерного анализа.

Программное обеспечение АКС создано на базе Лаборатории дозиметрических исследований РНЦ РР МЗ РФ, Институтом системных исследований РАН, экспериментальным научным объединением по физике, информатике и технике (МИФИ) - ЭНОФИТ Программа утверждена Комитетом по новой технике министерства здравоохранения РФ (Регистрационный номер удостоверения 29/04061299/1595-01 от 20.05 2001).

Программа включает 2 этапа: этап обучения и этап решения Обучение осуществляется по 4-х классной схеме.

Объем обучающей выборки составляет порядка 20-60 описаний объектов исследования на каждый из заданных классов, или всего для 9 систем от 800 до 2400 человек.

Общая характеристика клинического материала.

Для количественной оценки динамики опухоли и нормальных тканей в процессе проведения курса лучевой терапии в исследование вовлечена группа из 95пациенток раком молочной железы в возрасте от 30 до 60 лет (табл 1) Из них: с первой стадией -7, со второй-31, с третьей-39 человек Группа больных, которым проводилась продольная рентгеновская томография по поводу рака легкого, составила 6 человек Группа больных, по рентгеновским изображениям которых проведен денситометрический анализ, составила 40 человек Из них' раком легкого с распространением на корень легкого - 16, раком легкого с поражением л/у средостения - 3, метастазами в легкие - 8, опухолью мягких тканей - 3, метастазами в забрюшинные л/у и головной мозг - 7,раком пищевода-3

В обучающую выборку Автоматизированной классифицирующей системы по 4 классу было включено 195 онкологических больных с различными но-

зологическими формами опухолей, прошедших лечение в отделениях РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН с 1985 по 2000г.

В динамическое исследование состояния организма, или статуса больного, при лучевом и комплексном лечении с помощью АКС включены больные'

-раком легкого - 22 пациента в возрасте от 50 до 70 лет. Прошли лучевую терапию в 1996-1998 и 2001-2002 годах в режиме стандартного и динамического фракционирования в ГУ РОНЦ РАМН и РНЦ РР МЗРФ. Суммарная очаговая доза (СОД) составила 40-60 Гр Облучение проводилось тремя полями под углом и встречными полями на гамма-терапевтических аппаратах РОКУС (Россия) и ускорителе электронов Philips SL-5-75 (Англия);

-раком молочной железы после радикальной резекции -50 пациенток в возрасте от 50 до 72 лет, прошедшие лучевую терапию в режиме стандартного фракционирования в ГУ РОНЦ РАМН,

-раком молочной железы с метастазами в кости и различные органы - 54 пациентки, подверженные комплексному химиолучевому и хирургическому лечению в Отделении общей онкологии с 1989 по 1997гг., включая лучевое лечение в Отделе радиологии ГУ РОНЦ РАМН;

Таблица 1.

Общая характеристика клинического материала

Нозологическая форма опухоли (НФО) Годы Количество

больных

Оценка динамики опухоли

Рак МЖ 1991-1994 95

Рак легкого 1992 6

Рак легкого и метастазы в легкие 1995-1997 27

Опухоли мягких тканей 1995-1997 3

Рак пищевода 1995- 3

Метастазы в злбрюшннные л/у и головной 1997 7

мозг

Обучающая выборка АКС

Различные НФО 1985-2000 195

Оценка статуса с помощью АКС 1996-1998

Рак легкого 2001-2002 22

Рак МЖ после радикальной резекции 1989-2002 50

Рак МЖ с метастазами в кости и органы 1990-1997 58

Рак почки 2003 1

Лимфогранулематоз 2002 1

«In vivo» дозиметрия проведена 1992-2002 194

Итого' 662

-«In vivo» дозиметрия за период с 1992 по 2002 год проведена для 194 пациентов.

Таким образом, в исследование вовлечено всего 662 пациента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

НОВЫЕ КРИТЕРИИ ДОПУСТИМЫХ ДОЗОВЫХ НАГРУЗОК НА ЗДОРОВЫЕ ОРГАНЫ И ТКАНИ

Учет степени радиационного повреждения органов и тканей в лучевой терапии осуществляется по толерантным дозам [Жолкивер К.И., 1983, Холин В.В., 1979, Ellis F., 1967, Cohen L., 1983]. При установлении величин толерантных доз в качестве критерия облучения здоровых органов или тканей использовались сведения о клинических проявлениях результата лучевой терапии, которые возникают при значительных дозах облучения [Публикации МКРЗ, № 41, 1987, № 60,1994, НКДАР ООН, 1993] При этом лучевые осложнения в процессе лучевой терапии большинства онкологических заболеваний сохраняются [Алиев Б.М., 1978, Колосов А.Е., 1995, Киселева Е.С., 1993].

С другой стороны, в отличие от клинических подходов к оценке толерантных доз, имеется иной критерий оценки степени повреждения здоровых органов и тканей при радиационном (однократном и фракционированном) воздействии. В практике радиационной безопасности существует понятие «дозы детерминированного эффекта» [Публикации НКДАР ООН, 1993, МКРЗ №41, 1987 г., № 60,1994г.], то есть ближайшего эффекта облучения.

По существу, толерантные дозы и дозы детерминированных эффектов -одно и то же понятие, отражающее предельные значения доз облучения органов и тканей. Отличие заключается в том, что первые получены в результате наблюдения за больными, прошедшими лучевую терапию по поводу онкологических заболеваний. Вторые - для популяционных категорий, подверженных облучению в принципиально иных условиях, а именно: пациентов, облученных по поводу неонкологических заболеваний; профессионалов, работающих на ядерных установках (при авариях); населения, пострадавшего при ядерных взрывах

При этом существует количественное различие в толерантных дозах и дозах детерминированных эффектов облучения В работе предлагается новый подход учета вреда облучения отдельных органов и тканей, заимствованный из практики радиационной защиты и основанный на понятии «дозы детерминированного эффекта» для использования его в практике лучевой терапии. Это сделано потому, что количественные характеристики доз детерминированных эффектов получены в результате более подробного анализа лучевых повреждений, включающем современные молекулярные, клеточные, органные исследования.

На основании тщательно проведенного анализа перечня публикаций и, в частности, материалов Научного Комитета по Действию Атомной Радиации ООН и Международного Комитета по Радиационной Защите [Публикации НКДАР ООН, 1993-2001, МКРЗ 1987-1994г] нами сделано заключение о том, дозовые пороги детерминированных эффектов ниже уровней толерантных доз (табл 2) Для удобства также представлены значения коэффициента К отношения толерантной дозы к дозе детерминированного эффекта для перечисленных органов. Необходимо отметить, что для органов и тканей, не приведенных в таблице, пе определялось различие между толерантным значением дозы и дозой детерминированного эффекта В этом случае, значение коэффициента К близко или равно 1 Для снижения дозы облучения здоровых органов в процессе проведения курса лучевой терапии необходимо вносить поправку в значения НСД и ВДФ, соответствующие величинам коэффициента К

Для большинства органов и тканей отношение «К» составляет величину большую единицы Даже за один сеанс лучевой терапии на прилегающие к опухоли органы и ткани может быть подведена доза, превышающая пороговый уровень. При расчете плана лучевой терапии и в соответствии с новыми критериями толерантности необходима поправка на толерантную дозу с учетом коэффициента К. При этом необходимо выполнение условия:

Д* < Дт/К (1),

Таблица 2.

Связь между толерантными и дозами детерминированных эффектов для разных органов [МКРЗ, публ.№60, 1994г., Рудерман А.И. и др., 1977г., Чехонадский В.Н. ,1999г.].

Вид ткани Толерантная доза ДгГр Доза детерминированного эффекта ДдХр к=дуд,

Соединительная ткань и кожа 50-65 20 30

Головной мозг

малый объем 66,5 45,0 1,5

большой объем 38,0 20,0 1,9

Легкие(пневмониты) 40,0 30,0 1,33

Кишечник 45,0 40,0 1,13

Почки 13,0 10,0 1,3

Костный мозг 9,0 0,5-1,5 4,5

Печень

малый объем 50,0 30,0 1,7

большой объем 30,0 20,0 1,5

где Дк - доза облучения контролируемого Т-органа.

Следует отметить, что в мировой практике установлены пределы толерантное та (НСД, ВДФ) для четырех видов тканей [Ellis F., 1968-1971, Cohen L., 1983, Cohen L.,Creditor M.,1983, Чехонадский В.H.,1984]. Использование значений доз детерминированных эффектов позволило увеличить их количество до семи.

При определении НСДК или ВДФК для контролируемого органа также необходимо соблюдение условия:

НСДк = НСД / К;

ВДФ* = ВДФ / К (2)

В работе рассматриваются возможности практической реализации новых критериев толерантности с использованием хорошо известных приемов использования многопольного, ротационного, секторного ротационного облучения.

РЕЗЮМЕ

Представленный материал и рассмотренные случаи планов облучения больных свидетельствуют о реальной возможности практического применения новых критериев толерантных доз в практике лучевой терапии и клинической дозиметрии. Реализация осуществляется на терапевтических лучевых уста-

новках с использованием как широко распространенных (гамма-аппараты и ускорители электронов БЬ-75-5 на 6 МВ), так и менее распространенных и наиболее современных средств проведения лучевой терапии, в частности, ускорителей с многолепестковым коллиматором.

ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ИМПЛАНТАТАМИ

«

Имплантаты, металлические конструкции и инородные материалы, помещенные внутри тела человека, могут быть причиной повреждений окружаю" щих их тканей, возникающих при проведении дистанционной лучевой терапии Лучевые повреждения возникают как в местах соприкосновения искусственных материалов имплантата с биологической тканью человека, так и при внешнем расположении металлических конструкций Возникновение повреждений связано с возмущением дозного распределения на границе объектов с различающимися атомными номерами.

Указанную группу больных составляют:

- пациенты, подвергающиеся лечению методом чрескостного остеосинтеза («имплантатом» оказываются спицы аппарата Илизарова, вплотную прилегающие к биологическим тканям человека),

- пациенты после операции заполнения пораженной кости костным цементом,

- пациенты с транспедикулярным фиксатором (ТПФ).

Дозиметрическое обеспечение дистанционной лучевой терапии I больных после остеосинтеза аппаратом Илизарова.

Для равномерных сред глубина области возрастания ионизации меняется соответственно изменению энергии фотонного излучения Кривую возрастания дозы получают экспериментальным путем в условиях коллимированного облучения тканеэквивалентной среды. Получены кривые возрастания дозы для трех энергий фотонного излучения с энергиями 1,25; б и 18 МВ для различных положений конструкции аппарата по отношению к центру поля (рис 1).

Со-60, аппарат Илизарова в ■ 20x20 см'

-Со-60 без конструкции •• Со-вО с конструкцией

6х, аппарат Илизарова Э = 20x20 см*

115 105

* 95

* 85

* 7585 55

- бх без конструкции -6х с конструкцией

б

в

Рис. 1. Кривые возрастания дозы в кожном покрове человека для пучков фотонного излучения с энергиями 1,25 (а), 6 (б) и 18 (в) МВ для открытых полей и с элементами конструкции аппарата Илизарова в пределах поля облучения

РЕЗЮМЕ

-Присутствие элементов конструкции аппарата Илизарова в поле излучения в боковой части поля не влияет на ход кривых возрастания дозы пучков фотонного излучения с энергиями 1,25, 6 и 18 МВ

-Присутствие конструкции в поле излучения по центру пучка практически не влияет на ход кривой возрастания дозы пучка фотонного излучения с энергией 1,25 МВ, и смещает кривую к поверхности примерно на 1мм для пучков с энергиями 6 и 18 МВ, что соответствует увеличению поверхностной дозы примерно на 4-5%.

-Отсутствие смещения (для фотонного излучения 60Со) или указанное небольшое (4-5% для фотонного излучения с энергиями 6 и 18 МВ) смещение максимума дозы к поверхности на экспериментальной кривой позволяет не опасаться усиления кожных реакций от попадающих в зону облучения внешне расположенных конструкций аппарата Илизарова у такого рода больных, т.е. усиления накопления дозы в радиочувствительных слоях кожи человека. -Уменьшения абсолютного значения дозы непосредственно под- и вдоль крепежного стержня аппарата Илизарова приводит к заключению о том, что эта часть конструкции должна быть выведена за пределы поля во время процедуры облучения или при монтаже.

-Все сказанное справедливо для указанного в работе инструментария Клинические наблюдения за 20 больными, прошедшими лучевую терапшо после остеосинтеза аппаратом Илизарова, подтвердили правильность сделанных заключений.

Физико-дозиметрическое обеспечение лучевой терапии больных с костным цементом. В практике онкологической ортопедии для лечения первичных и

метастатических опухолей позвоночника все шире используется костный цемент. Для его исследования использованы нестандартные методики и технологии оценки дозозависимых характеристик, денситометрической оценки материалов инородных материалов, их физико-механических свойств и свойств радиационной стойкости.

В состав репггенокоитраситого костного цемента Surgical Simplex -р (Limerick,Ireland) пходит полимерный материал метилметакрилаг (mcthylmetliacry-late), N-диметил (N-chmethylpare toluidine), гидрокинон USP (hydroqumone) в соотношении для полной дозы 19,5мл ,5мл ,5мг Компоненты смешиваются, смесь отвердевает Костный цемент в ортопедической онкологии используется для фиксации эндоиротезов, пломбирования полостей гигантоклеточных опухолей, заполнения литических метастатических полосой костей, в том числе позвонков, кист и т д

Известно действие ионизирующего излучения на полимеры [Верещин-ский И В , Пикаев А К ,1963] При этом в полимерах протекают процессы образование химических связей между молекулярными центрами (процесс сшивания); деструкция и распад макромолекул, что проявляется в снижении молекулярного веса, изменение концентрации и характера двойных связей, окислительные и другие реакции. Химические превращения приводят к изменению физических и механических свойств полимеров Наблюдается изменение степени кристалличности, растворимости, удельного веса, электрических свойств, модуля упругости, прочности и других свойств.

Тела позвонков (в том числе, заполненных костным цементом) испытывают нагрузку «на сжатие» Поэтому тело позвонка с костным цементом было подвергнуто испытанию на механические нагрузки «на сжатие» без облучения и под воздействием ионизирующего излучения.

Для изучения свойств радиационной стойкости из метилметакрилата были изготовлены образцы в виде цилиндров различной величины, из которых прецизионно нарезаны столбики равной величины (рис. 2) размером 10x15 мм Сопоставление вида кривой сжатия (рис.3) с видом образца, который в характерной точке имеет множество трещин, позволяет трактовать характерную точку как точку разрушения. Результаты эксперимента на исходных образцах и после облучения приведены на рис. 4. Анализировались данные, полученные на образцах, обладающих лучшим качеством: без пустот, с гладкой поверхностью. Следует отметить, что значения величин прочности сжатия при различ-

ных дозах облучения для композиционного материала костного цемента ст = 89101 МПа в 2-2,5 раза превышают значение предела прочности при сжатии для кости, которое составляет а =35-45 МПа

Анализ величин прочности и относительной деформации костного цемента при сжатии позволяют сделать вывод о том, что эти величины не зависят от дозы облучения.

Технология оценки денситометрических параметров того же материала, помещенного в биологическую ткань заключается в том, что полученные в процессе лучевого лечения через каждые 1 ОГр терапевтической дозы контрольные рентгеновские КТ-изображения больного, выполненные на уровне заполненного костным цементом позвонка, подвергаются двумерному денситометриче-скому анализу с помощью специальной программы 01АС ГМАС на базе персонального компьютера В результате молено наблюдать динамическую картину изменения плотности материала в реальных условиях в абсолютных единицах физической плотности [г/см3].

Обработка рентгеновских КТ-томограмм с помощью примененной технологии показала, что физические параметры плотности материала костного цемента, помещенного в биологическую ткань, также не изменяются в зависимости от дозы облучения (рис.5,6)

Оценена физическая плотность костного цемента, которая близка к плотности костей позвоночника в пределах 10% и составляет 1,57 г/см3. Это важно при планировании облучения

' ■ 1 т

. 1

Рис.2. Образцы из материала метилметакрилата для проведения испытаний в виде цилиндров равной величины, прецизионно подготовленные к проведению эксперимента.

3: * ■

ч

к

о &

» »

Время сжатия, мин.

Доза облучения, Гр

Рис. 3. Характеристика прочности Рис.4. Зависимость прочности при сжатии при сжатии от дозы облучения

Рис. 5. Рентгенограмма и КТ больного Б.

Рис. 6. Рентгеновские КТ и денситометрическая характеристика тела позвонка с костным цементом больного Б

РЕЗЮМЕ.

Проведенные исследования физико-механических и денситометрических свойств полимерного материала костного цемента свидетельствуют о радиационной стойкости материала, и позволяют сделать заключение о его безопасности для больных при клиническом радиационном использовании.

Использование электронного микроскопического анализа для оценки структурных изменений в костях позвоночника при проведении лучевой терапии онкологическим больным с транспедикулярными фиксаторами.

Транспедикулярные фиксирующие устройства (ТПФ), используемые в онкологической ортопедии, изготавливаются из титана и медицинской стали. На рис.7 представлены схематические выборочные изображения транспедику-лярных винтов (винтов Шанца) и общий вид фиксирующей системы. Основными показаниями применения ТПФ являются: задний артродез, межтеловой поясничный артродез, стабилизация переломов в остром периоде травмы, стабилизация при опухолях, дегенеративной патологии межпозвоночных дисков, нестабильности позвоночного столба в целом и т.д.

Под воздействием ионизирующего излучения в результате существенной разницы электронных плотностей пограничных материалов «титан - кость» могут возникать структурные изменения. Структурные изменения в кости могут привести к ослаблению жесткости фиксации и травматизации онкологического больного.

Интересным также является вопрос определения исходного спектрального химического состава материала фиксатора из титана, его биоактивного покрытия, которое широко не рекламируется фирмами - изготовителями, и в большинстве случаев исходно точно не определены

Исходя из сказанного, поставлены и реализованы задачи:

- проведения анализа структурных изменений в пограничных с металлом костях позвонка при лучевой терапии (в пределах доз от 0 до 50Гр);

- проведения анализа исходного химического спектрального состава материала титанового имплантата транспедикулярного фиксатора и его покрытия

■ 1 ' | . и

. /1 ¿?л /1 да

то

(V

ч.

| «готроДГ^'

Ь-ОМУ

Рис. 7. Схематическое изображение транспедикулярных винтов (винтов Шанца) и общий вид фиксирующей системы

Рис.8. Общий вид тела позвонка с титановым стержнем.

Объектами микроскопического анализа служили аутопсированные фрагменты позвонка, в каждый из которых вмонтирован титановый стержень (фирмы «МаЛуэ», Швейцария) (рис 8). Контрольный образец не облучался. Остальные образцы облучены. После каждого облучения проводился микроскопический анализ. Всего проведено 25 микроскопических исследований.

Тест-объектом для нахождения исследуемой зоны на электронном изображении одного из образцов служит небольшой кусочек титана в пограничной области «кость-титан», оторвавшийся при спиливании стержня и застрявший в кости. Он служит ориентиром правильного выхода в одну и ту же зону исследования (рис.9). На фотографиях кусочек титана выглядит как яркое пятно, расположенное в левой части изображения недалеко от стержня, расположенного в нижней его части (рис.9: а - ОГр, б - 25Гр, в - 50Гр).

Изображения получены в одинаковых условиях и масштабе. Тем не менее, можно различить явные отличия в структуре костной ткани на границе с титаном при динамическом наблюдении после облучения дозами 25 и 50Гр А именно: изменение рельефа костной ткани, равномерное увеличение пограничного расстояния между титаном и костью от 0 до 125 микрон (табл.3), усиление кальцинации кости с увеличением дозы.

Таблица 3.

Зависимость расстояния между титаном и костью от дозы облучения.

Доза, Гр 0 25 50

Расстояние между титаном и костью, цш 0 50 125

Для подтверждения правильности сделанных заключений о том, что причиной структурных изменений является ионизирующее излучение и исключения влияния условий эксперимента на полученный результат (высыхание кости ли при создании вакуума в камере) проведен электронный микроскопический анализ необлученного образца (рис 10)

г- Рис. 9а. Общий вид границы тела позвонка с титановым стержнем,

Рис.96. Общий вид границы тела позвонка с титановым стержнем, доза

Рис.9в. Общий вид границы тела позвонка с титановым стержнем, доза

Д=50Гр

б

Рис.10. Общий вид границы тела позвонка с титановым стержнем.

Без облучения. Титан справа. Тест-объект (игла) в углу слева, а - первый эксперимент, б - повторный эксперимент.

При анализе в правой части микроскопических фотографий рис 10 а, б можно рассмотреть кистеобразный костный фрагмент в виде листа и прилежащие структуры, которые практически не изменяются в процессе эксперимента.

Таким образом, структурные изменения в кости позвоночника на границе с титаном четко выражены при воздействии излучения и возникают, вероятнее всего, в результате пограничного эффекта на границе материалов с различным атомным номером (кость-титан). Условия эксперимента (создание вакуума и

высыхание кости) практически не оказывают влияния на структуры необлу-ченной кости.

Проведен спектральный химический анализ состава имплантата титана (рис.11).

Рис 11 Результаты исходного (Д=0Гр) спектрального химического состава в точке 1-«титан» По вертикальной оси - счет в импульсах

РЕЗЮМЕ.

1 Впервые в практике клинической дозиметрии для исследования дозозависи-мых характеристик тканевых материалов применен микроскопический электронный анализ.

2. При радиационном воздействии на костную ткань с титановым компонентом происходит изменение костной ткани Причем степень изменения пропорциональна дозе облучения. Наблюдается разрыхление рельефа кости, равномерное увеличение пограничного расстояния между титаном и костью, усиление кальцинации кости.

Фактически это означает, что вокруг титана происходит деструкция костной ткани, то есть изменение ее прочности

Это также означает, что присутствие титанового компонента в костях, подверженных облучению, может привести к ослаблению фиксации конструкции в костях.

3. При отсутствии радиационного воздействия на кость с титановым компонентом не наблюдается существенных структурных изменений в костной ткани 4 Исходный химический состав имплантата указанной фирмы включает титан, ниобий, алюминий и некоторые добавки и, как и ожидалось, не изменяется под воздействием ионизирующего фотонного излучения в пределах от 0 до 50Гр 5. Сопоставление химического состава используемого в клинике изученного титанового имплантата с международным стандартом свидетельствует о соответствии его химического состава, примерного процентного содержания элементов и не токсичности международным стандартам, что подтверждает безопасность применения его в клинике.

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ОПУХОЛИ И НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ ПО РЕНТГЕНОВСКИМ ИЗОБРАЖЕНИЯМ.

Важнейшей задачей лучевой терапии является задача поражения опухоли, подведения к опухоли канцероцидной дозы, и, в конечном итоге, излечение больного. Воздействие ионизирующего излучения на нормальные ткани может резко снизить терапевтический индекс, характеризующий собой соотношение эффекта лечения опухоли и побочных эффектов терапии Предлагается метод, позволяющий оценить изменения в опухоли при терапевтическом воздействии, а также оценить количественное соотношение повреждений опухолевой и нормальной тканей.

Денситометрическая обработка рентгеновских изображений гомогенных объектов

Рассмотрен принцип формирования рентгеновского изображения гомогенного объекта (рис 12). Гомогенной называется среда, в которой злокачественное образование окружено близкими, но, тем не менее, отличающимися по плотности тканями (например, опухоли молочной железы) Негомогенной называется среда, в которой злокачественное образование окружено структурами, существенно отличающимися по плотности (например, опухоли легкого).

О'т Яг DV

а

б в г

Рис.12. Схематическое преставление условий формирования рентгеновского

изображения.

Доза излучения за гомогенным объектом на приемнике рентгеновского излучения (0Кр) может быть определена в соответствии с законом ослабления излучения из выражения (3) (рис 12)'

Do - доза в воздухе (рис 12а); F - расстояние источник-поверхность; d - толщина облучаемого объекта; ц- линейный коэффициент ослабления излучения гомогенным облучаемым объектом толщиной d, Хпр - фактор накопления на уровне приемника рентгеновского излучения.

После перехода от дозы на приемнике к оптической плотности почернения (S) рентгеновской пленки (в пределах линейного участка характеристической кривой) и соответствующих преобразований получим:

То есть, изменение оптической плотности почернения при рентгенографии гомогенного объекта пропорционально изменению физической плотности ткани Это дает основание считать, что контроль оптической плотности почернения является контролем изменения плотности биологической ткани. Таким образом, при соблюдении постоянства геометрических условий проведения рентгенографии (расстояние источник-поверхность, источник-приемник, размер поля облучения) для данного типа рентгеновской пленки разница оптических плот-

Г F Т

(3)

bS«fj,mbp

(4)

ностей почернения под гомогенным и гетерогенным участками определяется только различием линейных коэффициентов ослабления и толщиной гетерогенности. Это имеет практическое значение, так как, во-первых, позволяет проводить денситометрическуго оценку любых гетерогенных включений и, во-вторых, учитывает изменение плотности (линейного коэффициента ослабления) и толщины гетерогенного включения линейно, что отражает приращение плотности почернения ДБ.

То есть, разница в оптических плотностях почернения под гомогенным и гетерогенным участками определяется только изменением их плотности и толщины гетерогенности. Изменение линейного коэффициента ослабления за счет изменения плотности ткани равно:

* = (5)

ауп

Согласно выражению (5) на изменение оптической плотности почернения ДБ оказывает влияние не только изменение линейного коэффициента ослабления (I, но и толщины исследуемого объекта Ь Учет этого параметра производится двумя способами: а) фиксацией постоянной толщины с помощью специальных тубусов и б) производством рентгенограмм в двух проекциях, на одной из которых можно измерить величину Ь. При продольной томографии учет и постоянство величины Ь фиксируется автоматически выбором угла поворота излучателя.

Денситометрическая оценка рентгенотомографических изображений гетерогенных объектов.

На рис. 13 приведены условия формирования дозы на приемнике рентгеновского изображения при выполнении продольной томографии. В этом случае доза в точке 0 может быть выражена следующим образом:

X

х(<р) ■ сов НО е™'*" г1

л (6)

«

н

Рис.13. Схема получения томографического изображения

где Бпр - доза на уровне приемника рентгеновского излучения, х(ф) - дозовый фактор накопления, величина которого зависит от массы облучаемого объекта, которая, в свою очередь, определяется углом качания рентгеновской трубки (поэтому %- х(<р)), Х0 - мощность дозы рентгеновского излучения на расстоянии 100 см от фокуса рентгеновской трубки, <р,„ - максимальный угол перемещения рентгеновской трубки, - линейный коэффициент ослабления рентгеновского излучения в теле пациента, с! - толщина тела пациента, Н - расстояние фокус-приемник.

Выбираем толщину томографического слоя ёЭф, таким образом, чтобы все слои, лежащие выше и ниже томографируемого слоя, создавали только дополнительную вуаль на пленке Тогда оптическая плотность почернения пленки Б может быть выражена:

(7)

Разница оптических плотност

где 50 - вуаль, обусловленная "размыванием" изображения во всех слоях, кроме ¡-того, Дц- изменение линейного коэффициента ослабления в ткани томографи-руемого слоя. Следовательно, изменение оптической плотности почернения при томографическом исследовании прямо пропорционально изменению линейного коэффициента ослабления рентгеновского излучения в исследуемой ткани, выделяемой при томографии, т. е. в томографируемом слое (1эф.

Приведенные аналитические выражения, в конечном счете, показывают, что томографическое изображение по качеству (изменению оптической плотности почернения) подчиняется тем же законам, что и обычное рентгеновское изображение (выражение 5), что позволяет провести количественную оценку оптической плотности почернения томографируемого слоя. Это означает, что оптическая плотность почернения томограммы пропорциональна плотности и структуре (линейному коэффициенту ослабления) ткани в пределах томографируемого слоя. Кроме того, анализируя выражение 8, можно констатировать, что величина ДБ определяется изменением толщины и линейного коэффициента ослабления только в пределах томографируемого слоя. На нее не может оказывать влияние ткани, расположенные над и под томографируемым слоем, то есть отсутствует суперпозиция изображения отдельных органов и тканей, которая имеет место при рентгенографии и рентгеноскопии.

С учетом теоретического обоснования проведен денситометрический анализ рентгеновских томограмм (рис 14). Приведем денситометрические характеристики больной С., леченной по поводу рака легкого, при проведении й лучевой терапии.

При рентгенологическом и томографическом исследовании органов грудной клетки больной С., в момент госпитализации в клинику через 3 недели для проведения II этапа дистанционной гамма-терапии установлена выраженная положительная динамика со стороны первичной опухоли. Денситометрическая оценка томограмм, выполненных перед II этапом лучевой терапии, показала, что: в перерыве между этапами лучевой терапии регрессия опухоли существенна. Это подтверждается данными табл. 4.

а 6

Рис 14 Денситометрические характеристики опухоли при проведении лучевой терапии больной С. а - первый этап; б - второй этап

Таблица 4.

Динамика параметров опухоли больной С.

Доза на очаг, Гр Размер тени по томограмме см Изменение интенсивности тени Относительная оптическая плотность, %

До лечения 3,0x2,5x3,0 - 13,3

10 3,5x2,5x3,5 Не изменилась 21,5

20 3,5x3,2x3,5 Не изменилась 21,5

30 3,0x2,5x3,0 Уменьшилась 30,0

Перед 2 этапом 2,2x2,2x2,2 Уменьшилась 44,0

40 1,9x2,2x1,9 Без изменений 37,5

50 1,9x2,2x1,9 Без изменений 34,0

Денситометрия рентгеновских компьютерных томограмм.

В качестве инструментального средства автоматизации обработки данных КТ и получения количественных интегральных показателей размера и плотности опухоли была использована программа 01а§1та£е, которая позволяет обрабатывать изображения, поступающие непосредственно с КТ, а также копировать их с помощью сканера со снимков в память компьютера Возможности и функции программы подробно описаны в разделе Материалы и методы.

На рис. 15а представлены компьютерные томограммы больного А. раком средней доли правого легкого при очаговых дозах 0, 15, 30 и 45 Гр

На изображении поперечного сечения грудной клетки на уровне центра патологического очага видны восемь тест-объектов из тканеэквивалентных материалов, позволяющие осуществить калибровку по плотности. Наблюдается существенное изменение конфигурации и размеров патологического очага в процессе лечения. Плотностные характеристики, полученные с компьютерных томограмм больного А., представлены на рис. 156.

Программа позволяет определить линейные, плоскостные и объемные размеры, обеспечивает определение плотностных показателей исследуемого объема данного больного. В табл 5 приведены значения количественного показателя изменения плотности и размера опухоли в процессе лечения Моп для больного А. Можно отметить существенный результат изменения плотности и размера опухоли, измеренные вдоль выбранного направления, достигаемый при очаговой дозе 45Гр.

Особенный интерес представляют данные, полученные в тех случаях, когда во время выполнения курса лучевой терапии фактически не меняется геометрический размер патологического очага, но появляются островки ткани в пределах тех же границ опухоли. В качестве примера рассмотрим денситомет-рические результаты анализа способом "по видимой площади" того же больного А. (табл.6).

Из представленных в табл. 6 данных видно, что при двумерном анализе компьютерных томограмм информация об изменении размера и плотности патологического очага носит более ярко выраженный характер. Причем, количественные интегральные показатели, полученные по результатам одномерного и двумерного анализа, кореллируют.

Принципиальная блок-схема программы обработки представлена на рис. 16.

Г ¿0*4*

1Л

ГУ

¡1 <

ш

1' \ I

¡1 '."-Ид

' ' ! I, - .я , { «'-« г

1П

Рис 15 Компьютерные томограммы (а) и плотностные кривые (б) больного А , построенные способом «вдоль выбранного направления».

Таблица 5

Значения интегрального показателя изменения размера и плотности опухоли, полученные способом «вдоль выбранного направления», М „„ в зависимости от дозы больного А

Д,гР М „„

0 1,00

15 1,05

20 -

30 1,14

45 2,02

Сканирование пленок

Работа с

графическим

файлом

Л

£Г

;

Установка начала координат_

Установка горизонтали

Установка масштаба

О «

Резервирование

изображения

*.Ьтр

Геометрическая калибровка

Сохранение

геометр.

калибровки

Отображение геом. координат

Ввод точек и построение калибр, кривой

Калибровка

плотностей

Построение профилей

Отображение плотности в точке

V V

Сглаживание Нормировка

Ввод и редактирование профилей

Расчет и вывод интегралов

Распечатка гистограмм, профилей и изображений

Ввод и редактирование 20 областей

N

Расчет и построение гистограмм

Расчет площади области и интеграла плотности

Сохранение результатов всех видов

Вывод гистограмм, профилей и таблиц на дисплей

Рис.16.Блок-схема программы "DiagImage" для определения линейных и плоскостных плотностных распределений

Таблица 6

Зависимость количественного показателя изменения размера и плотности опухоли Мр от очаговой дозы при двумерном анализе «по видимой площади»

Доза, Гр Мр

А Е Л Р

0 1,00 1,00 1,00 1,00

10 1,23 1,52 1,02 -

20 - 1,55 - 1,04

30 1,83 - 0,85 -

40 2,57 2,82 0,91 1,28

50 - - 0,80 1,03

В случае больного А. диаметр патологического очага не изменен до и в процессе лечения (СОД=ЗОГр, <^=(12=3,Осм), следовательно, не изменяется и площадь опухоли в данном сечении (Т1=Т2=28,27 см2). Тем не менее, из данных КТ обследования в сечении легких наблюдается существенное изменение оптической плотности почернения в ряде участков опухоли, которые свидетельствуют об изменении плотности опухоли. Это подтверждают и результаты расчета интегрального показателя "по видимой площади" (Мр=1,83, табл 6,7) Рассмотренный случай больного А. наглядно демонстрирует преимущества принятых способов оценки изменения размеров и плотности опухоли.

Таблица 7.

Количественные показатели изменения размеров и плотности опухоли больного А.' традиционным способом - по изменению внешнего размера К^ по изменению размера и плотности методом «вдоль выбранного } направления» М<,п, методом « по видимой площади» - Мр.

Д,Гр Кь Мо„ Мр

30 0,93 1,14 1,83

Таким образом, двумерный анализ компьютерных томограмм является на 15-30% более чувствительным в сравнении с методом «вдоль выбранного направления» и традиционными методами.

РЕЗЮМЕ.

Разработанная методика предоставляет пользователю интегральные сведения о наличии или отсутствии изменений в патологическом очаге и окружающих его нормальных тканях в процессе воздействия лучевого лечения или лекарственной терапии Наблюдаемые динамические изменения в опухоли отражают соответствие или несоответствие подведенной дозы канцероцидной. Динамические изменения в окружающих опухоль органах отражают степень их повреждения ионизирующим излучением.

Разработанные методики компьютерной обработки компьютерных томограмм предоставляют новую плотностную индивидуальную количественную информацию об изменениях в патологическом очаге и окружающих его тканях. Эта информация может быть полезна врачу при решении вопроса об эффективности лучевой терапии, необходимости применения дополнительных мер.

КЛИНИЧЕСКАЯ СОСТАВЛЯЮЩАЯ ГАРАНТИИ КАЧЕСТВА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ. ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.

Математическая основа АКС.

Существует прямая связь между поглощенной дозой, жизнеспособностью организма и степенью облучения активной кроветворной ткани в нем [Зубри-хина Г.Н., 1971, Гительзон И.И ,1990, Ставицкий Р.В с соавт., 1975 и др ]. Тем не менее, в клинике отсутствует такая система дозиметрической информации, которая позволяет зарегистрировать поглощенную энергию излучения во всем теле больного, его органах и тканях с учетом неравномерности их облучения

Многочисленные исследования показали, что для оценки тканевых доз облучения наиболее удобным и информативным материалом является периферическая кровь. Известно также, что на основании динамической картины изменения одного показателя крови нельзя судить об изменениях во всем организме человека. Лишь совокупность показателей (не менее 5) может отражать изменения гомеостаза. На основании этих данных группой исследователей

(рук. проф. Р.В. Ставицкий) разработана система дозиметрической информации, получившая название Автоматизированной Классифицирующей Системы («АКС-ЭНОФИТ», в дальнейшем АКС) Эту систему можно также назвать методом биологической дозиметрии.

Представим результаты пилотных исследований использования АКС для оценки статуса онкологических больных.

В качестве входных параметров используются следующие показатели крови: WBC-лeйкoциты, ЯВС-эритроциты, НОВ-гемоглобин, ЬУМРМ-лимфоциты, МОИО-моноциты, ЕОБ-эозинофилы, ВАЗО-базофилы.

В основу синтеза алгоритмов распознавания и классификации, используемых в программе АКС, заложена идея специальной системы гиперсфер, покрывающих множество распознаваемых объектов. Использование алгебраических методов распознавания образов позволяет строить алгоритмы, решающие задачи распознавания безошибочно [Журавлев Ю.И.,1977-1979; Журавлев Ю.И., Исаев И.В., 1979; Исаев И.В.,1983,1984; Айзерман М.А. и др, 1970, Хальд А.,1956 и др ]. Такие алгоритмы принято называть корректными.

Все формализованные описания пациентов представляется фиксированным и упорядоченным множеством значений показателей крови, полученных в результате лабораторного анализа Значения показателей крови представляются вещественными числами. Основные отличия разработанного математического аппарата таковы:

-для рассматриваемых биофизических задач аппарат теории распознавания образов применяется впервые;

-разработанный аппарат учитывает особенности исходных данных рассматриваемых биофизических задач;

-реализация созданного аппарата в виде программ для персонального компьютера с дружественным интерфейсом позволяет любому желающему использовать его везде, где есть компьютер и автоматический анализатор периферической крови.

Разработанный математический аппарат обладает некоторыми преимуществами, так как позволяет: реализовать высокоэффективную упрощенную методику оценки повреждения организма; выявлять и численно оценивать вредное внешнее воздействие на организм; оценить значимость каждой из характеристик для классификации; сделать предположение о разбиении объектов на классы, когда схема разбиения неясна даже эксперту; обойтись без значительных технических ресурсов- математический аппарат легко реализуется на персональных компьютерах соответствующей мощности.

По существу задача сводится к реализации алгоритма распределения исследуемых объектов по классам Назовем его динамическим кластерным анализом Динамический кластерный анализ представляет собой неиерархическую классифицирующую процедуру в многомерном признаковом пространстве Динамический кластерный анализ позволяет выявить, например, в рамках заданной обучающей выборки отдельные «сгустки» объектов, принадлежащих одному и тому же классу. Такие «сгустки» объектов и называют кластерами Программа включает этапы обучения и решения

При построении обучающей выборки, основанной на параметрах периферической крови, было выбрано 9 основных систем организма, обучение по которым было разделено на 4 класса. Следует подчеркнуть, что все выбранные системы организма могут характеризоваться рядом заболеваний, имеющих различную тяжесть Врачами - консультантами были выбраны наиболее характерные заболевания всех систем и разделены на 4 класса Всего в обучающей выборке было зарегистрировано 118 заболеваний Для каждого вида заболевания подобрано 20-30 пациентов с четко верифицированным диагнозом.

Оценка принадлежности исследуемого объекта к классу осуществляется математическим путем, перебором и сравнением сведений об объекте со всем комплексом данных обучающей выборки.

Обучающая выборка - это «закрытая» система. Ни один объект не вносится и не извлекается из нее после завершения формирования обучающей выборки и появления сведений о новом исследуемом объекте.

Принятые 4 класса обучающей выборки имеют оцифрованные границы первый класс- «норма» (от 0 до20 %.) - соответствует состоянию условно здорового человека; второй класс-«легкое отклонение от нормы» (от 20 до 50%) соответствует легкому отклонению от нормы; третий класс - «выраженное отклонение от нормы» (от 50 до 80%.)- соответствует выраженному отклонению от нормы, четвертый класс - «стойкое отклонение от нормы» (от 80 до 100 %) -► соответствует стойкому отклонению от нормы.

Таким образом, все возможные варианты распределения показателей периферической крови искусственно помещены в границы от 0 до 100% Путем сопоставления исследуемого набора показателей периферической крови с наборами, характерными для каждой системы и их классов в обучающей выборке, определяются варианты принадлежности к классам

При исследованиях возможностей системы АКС оценки статуса больных в информации, передаваемой лечащему врачу, содержатся данные по всем системам и классам. Эти сведения нельзя назвать диагностическими, так как они свидетельствую лишь о наличии степени « не нормы» (степени поражения) в той или иной системе. Диагноз больному не ставится. Это позволяет врачу проводить направленное комплексное обследование больного не только «ведущей системы», но и других отклоненных от нормы систем.

Использование метода АКС для количественной оценки статуса онкологических больных в процессе лечения.

Представим результаты непосредственного индивидуального «ответа на лечение» больных с костио-деструктивными процессами при генерализованном раке молочной железы, полученные с помощью АКС

Для иллюстрации приведем случай больной А , 45 лет, прошедшей комбинированное лечение с применением метода чрескостного остеосинтеза, и динамические количественные характеристики в процессе и на исходе лечения, полученные методом АКС Прослеженность 2,5 года Диагноз' Рак правой молочной железы, метастазы в подмышечные лимфоузлы справа, кости.

Исследования

Рис. 17. Больная А. Зависимость показателя состояния организма от времени, %.

На рис.17 представлена зависимость показателя состояния организма во времени. Очевидно, что длительный промежуток времени (вплоть до 17.10.97) состояние больной существенно не менялось и принадлежало к 4 классу стойкого отклонения от нормы, что, вероятнее всего, можно объяснить иммуноде-прессивным воздействием химио-лучевого лечения. После 30.07.97 регистрируется «ответ на лечение», возврат к норме, за счет подключения регуляторно-компенсаторных резервов организма при проведении терапевтических процедур. Далее наблюдается попытка возврата в гомеостатическое состояние: первый пик устремленности к норме приходится на 14.01.99, второй - на 22.04.99. Но на фоне прогрессирования заболевания состояние больной ухудшается и возвращается в 4 класс стойкого отклонения от нормы.

Несмотря на чрезвычайную тяжесть и течение заболевания, исходно резервные гомеостатические возможности больной велики, что в сочетании с проведенными терапевтическими мерами, позволило вернуться ей на длительный для онкологического больного период времени (почти на год) из тяжелого состояния в норму, вести активный образ жизни, работать.

Случай больной С., 25 лет. Диагноз: рак почки. Состояние спустя 2 месяца после нефрэктомии (03.07.03). Метастаз в печень размером 0,9 см. Госпита-

лизирована 03.09 03 24 09 03 проведена термоабляция Незадолго до окончания термоабляции больная начала проявлять беспокойство Внезапно развился альвеолярный отек легких, систолическая дисфункция левого желудочка, острая митральная регургитация

Картина клинического состояния здоровья проиллюстрирована с помощью количественных характеристик АКС При оценке исходного общего состояния здоровья больной С (Рис 18) зарегистрировано 75% отклонение от нормы.

Рис 18 Количественный показатель общего состояния организма больной С , % Общее состояние организма несколько улучшилось за время пребывания в стационаре с 03 09 03 по 24 09 03, затем резко ухудшается, начиная с 24 09 03 до 100% не нормы. Стабилизируется к 29.09 03 до 50% и переходит в 25%

Количественная характеристика общего состояния организма больной С полностью соответствует клинической картине состояния здоровья РЕЗЮМЕ.

1 Автоматизированная классифицирующая система АКС не предназначена для установления диагноза или стадии онкологического заболевания больного АКС используется для получения информации о наличии изменений в организме или его системах Это позволяет ориентировать клиницистов на проведе-

ние клинических исследований тех систем, где программа показала отклонение от нормы.

2. Количественные показатели состояния организма, полученные с помощью АКС, согласуются с качественными клиническими оценками 3 Полученные количественные результаты свидетельствуют и качественно подтверждают различие в индивидуальной чувствительности пациентов к применяемым идентичным методам лечения онкологических заболеваний.

4. АКС предоставляет значительные объемы дополнительной количественной информации для клинициста - об исходном состоянии больного и в процессе лечения.

5. АКС позволяет зарегистрировать исходное состояние больного, зачастую не отраженное в истории болезни Такое исследование проводится «по показаниям». Это важный информационный момент, так как исходное состояние организма больного является существенным прогностическим признаком

6. Количественные оценки состояния организма в процессе лечения могут быть использованы для решения вопроса о рациональности дальнейшего терапевтического воздействия и эскалации доз. Особенно это касается тех случаев, когда ожидаемая эффективность лечения может оказаться значительно ниже ожидаемой токсичности. В этих случаях использование АКС может оказаться экономически выгодным

7.Фактически программа АКС позволяет оценить степень качества проводимого лечения онкологических больных, предоставляя информацию о реакции организма на лечение и степени системного поражения.

ВЫВОДЫ.

1 Разработан комплекс усовершенствованных методик, направленных на повышение качества лучевой терапии онкологических больных

2. Предложены новые пределы толерантности для семи нормальных тканей при проведении лучевой терапии и способы практической реализации. Новые

* пределы толерантности, полученные для кожи, кишечника, почек, легких, головного мозга, печени, костного мозга, - примерно в 1,5 раза меньше, ранее используемых

3. Впервые предложены новые технологии получения количественных дозоза-висимых характеристик, не изученных ранее имплантатов: аппарата Илизарова, костного цемента, транспедикулярного фиксатора.

4 Результаты дозиметрических исследований аппарата Илизарова, радиационных прочностных и денситометрических характеристик костного цемента подтверждены данными клинических наблюдений

5. Значения величин прочности на сжатие при различных дозах облучения для композиционного материала костного цемента в 2-2,5 раза превышают значение предела прочности на сжатие для кости

6. Впервые в практике клинической дозиметрии для исследования дозозависи-мых характеристик тканевых материалов применен микроскопический электронный анализ.

* 7. При радиационном воздействии на костную ткань с титановым компонентом происходит изменение костной ткани Степень изменения пропорциональна дозе облучения. Это означает, что вокруг титана происходит деструкция костной ткани, то есть изменение ее прочности Это может привести к ослаблению фиксации конструкции в костях.

8. Использование данных спектрального химического анализа предоставляет дополнительную информацию о плотностях имплантатов, необходимую при планировании облучения, что повышает точность расчета.

9 Впервые предложены и обоснованы количественные критерии оценки изменения плотности опухоли и нормальных тканей в процессе лечения Разработаны методики продольного и плоскостного анализа рентгеновских изображений и рентгеновских компьютерных томограмм с помощью персонального компьютера. Чувствительность методики превышает чувствительность традиционных методов оценки динамики опухоли на 15-30%

10 Проведены пилотные исследования применения в онкологической клинике Автоматизированной классифицирующей системы (АКС) для количественной оценки состояния организма и его систем в процессе лечения по данным периферической крови. Математическая оценка статуса 132 больных подтвердила соответствие клинических наблюдений количественным показателям состояния организма в процессе лечения, полученным с помощью АКС.

11 Автоматизированная классифицирующая система позволяет получить сведения об индивидуальной реакции больного на проводимое лечение Использование АКС в клинике может оказаться экономически выгодным в случаях, когда эффективность лечения ниже токсичности терапевтических мер.

12. Предложенный комплекс методик и технологий позволяет повысить качество лучевого лечения онкологических больных, а следовательно, обеспечить повышение ее гарантии качества.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. И.М. Лебеденко. Проведение дозиметрического контроля при использовании средств иммобилизации. Мед. рад., 1990, №8,с.24.

2. И.М. Лебеденко, P.A. Горячева. Использование электронных пучков с набором пластин из плексигласа для облучения поверхностных новообразований. Матер всес. науч конф «Стандартизация методов лучевой терапии», Ленинград, 1991г., с.43.

3.И.М. Лебеденко, В.Г. Сахаровская, Т.П. Чуприк-Мапиновская. Фиксирующие устройства для дистанционного облучения головы-шеи. Сб тезисов. Гарантия качества ЛТ. Обнинск, 1991, с. 53-54

4.И.М.Лебеденко, Г Г. Пичугина, И. А Карпова. Подготовка полупроводниковых детекторов для проведения дозиметрического контроля на больных. Мед. техн., 1992, с.25.

5 И М Лебеденко. Некоторые аспекты проведения измерений доз на больных Мед. техн.,1992,с.25.

б.И.И.Бурдина, И.М. Лебеденко, Р.В Ставицкий Рентгеноденситометрические данные в оценке изменения структуры ткани. Мед.рад. и рад. безоп., 1996, №1, с.58-61.

7 В.Н.Васильев, И.М Лебеденко, Р.В Ставицкий Использование компьютерной томографии для оценки эффекта лечения онкологических заболеваний. Матери-го Укр. конгр. радиологов, Киев,1995,с.127.

» 8 Р.В Ставицкий И И. Бурдина, И М Лебеденко, Е В.Хмелевский К вопросу о

методике количественной оценки изменений тканей при лечении рака молочной железы. Маммология, 1994,№3,с.39-42.

9.Р.В.Ставицкий, В.Н.Васильев, И.М. Лебеденко, И И. Бурдина и др. Динамика изменения патологического очага и состояния организма при проведении курса лучевой терапии. Матер, межд. симп. «Актуальные проблемы дозиметрии», Минск, 1997,с.131-138.

10.Р В.Ставицкий, Ю И.Воробьев, Т.Б Кузьмина, И,М, Лебеденко. Количественная оценка эффекта лучевой терапии злокачественных опухолей. Мед рад. и рад. безоп.,1994,№2,с.54-59.

11.Р.В Ставицкий, А.А. Коконцев,Л.З Калмыков, И.М. Лебеденко. Метрологическое обеспечение клинической дозиметрии Вестник рентгенол. и радиол , 1996, №4, с. 189.

12. Р.В.Ставицкий, А.А. Коконцев, Л.З Калмыков, И М. Лебеденко Метрологическое обеспечение клинической дозиметрии. Мед.техн.,1996,№5,с.5-10.

13.Р.В.Ставицкий, И.М. Лебеденко. Количественная оценка эффекта лучевой терапии с помощью компьютерной томографии Матер межд.конф. «Медицинская физика-95». Мед. физ.,1995,№2,с.24.

Н.Р.В.Ставицкий, И.М. Лебеденко, И.И. Бурдина. Применение рентгеновской денситометрии и компьютерной томографии для оценки эффекта лечения опухоли. Мед.техн.,1995, №2,с.20-29.

15.Р.В.Ставицкий, Н И. Рожкова, В.Ю Дошанский, В И. Серяков и др Применение программного комплекса для сопоставления рентгеновских изображений тканей в процессе лечения Мед техн ,1997, №5, с.9-11

16.I.M. Lebedenko. Quantitative evaluation of dynamics of tumours by means of CT. Med.phys.lOOyears after the discovery of X rays. The 10 Congress of the Polish Society of Med. Phys. Krakow, Poland,Sept 15-18,1995,с 223

17.1 M. Lebedenko,R.V Stavitsky,I E Sergeyev,W P Guslistyi et al The estimation of the effect of therapy using physical and analytical methods Med.Phys.and Bio-med.Engineering,1997, №9,с 10.

18.И.М.Лебеденко, З.П.Михина, Р.В.Ставицкий и др. Количественная оценка эффективности лучевой терапии. Мед.техн., 1998,№4, с.3-5

19. И.М. Лебеденко, ЗПМихина, Р В.Ставицкий и др Количественный метод оценки эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований по данным компьютерной томографии.Мед.техн.,1998,№4,с.5-9.

20.Р.В.Ставицкий, ИМ. Лебеденко Количественные показатели регистрации изменения размера и плотности опухоли по данным компьютерной томографии. Тез. докл. межд. конф. «Биомедприбор-98»,1998,с.58-59.

21. Р.В.Ставицкий, В.П. Гуслистый, И.М Лебеденко и др Аналитический контроль состояния здоровья в процессе лучевой терапии злокачественных новообразований. Тез. докл. межд конф «Биомедприбор-98»,1998,с.181-182 .

22.Р.В.Ставицкий, В.П.Гуслистый, В.В. Кешелава, И.М. Лебеденко и др Использование АКС для создания «паспорта здоровья» каждого жителя. Мед. техн., 2001г., № 5.

23. ИМ.Лебеденко Р.В Ставицкий Снижение дозовых нагрузок на здоровые ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных .Тез. докл. 2-го съезда. онк.СНГ «Онкология -2000»,Киев,2000, №346.

24. R.V.Stavitsky, IМ. Lebedenko, Kokontsev А.А et al. The radiation treatment planning for photon beam on the basis of estimation of determined threshold dozes for healthy tissies. Phisica Medica, Risa-Roma ,V.15,№3,1999,3.163.

25. И.М. Лебеденко Р.В.Ставицкий, Г А Паньшин. Представление о толерантных дозах и дозах детерминированных эффектов при лучевой терапии онкологических больных. Сб.тез. межд конф. «Радиология -2000»,М ,2000, с.357-358.

26. И.М Лебеденко Р В.Ставицкий .Использование аналитической обработки показателей периферической крови для установления реакции организма на облучение. Сб.тез. Пленума правл.Всерос. научн. мед. общ. онкол. Ростов-на Дону, 1999г., с.217.

27.И.М.Лебеденко, Р.А. Горячева. К вопросу об оснащении и надежности работы техники для дистанционного облучения больных. Сб.тез. Пленума правл Всерос. науч. мед. общ. онкол , Ростов-на Дону, 1999г., с.344.

28.А.А.Селиверстов, Р.В.Ставицкий, И.М.Лебеденко. Снижение облучения здоровых тканей при лучевой терапии злокачественных новообразований. Межд.мед.журн.,2000,№1,с.55-60.

29.Р.В.Ставицкий, Л.А.Лебедев, Т.В. Жанина, А.А.Селиверстов, И.М. Лебеденко. Формирование дозовых нагрузок и кривых доза-эффект для пациентов, подвергающихся рентгенологическим исследованиям. Мед техн.,1999,№5,с.17-20

30.Р.В.Ставицкий, Г.А.Паньшин, И.М. Лебеденко, В.П. Гуслистый. Контроль за состоянием патологического очага и состоянием здоровья больного в процессе выполнения лучевой терапии. Вопросы онкологии, 1999,т 45,№1, с 42-48.

31 .Р.В.Ставицкий, В.П. Гуслистый, В.В. Кешелава, И.М. Лебеденко. Динамика наблюдения за здоровьем с помощью автоматизированной классифицирующей системы АКС. Межд.меджурн ,1999,№1-2,с.27-32.

32.Р.В.Ставицкий, В.Н.Васильев, И.М. Лебеденко. Динамика измерения патологического очага и состояния организма при проведении курса лучевой терапии. Матер межд. симп., Минск, 1997, с 131-138,приложения.с.1-8.

33.И.М.Лебеденко. Оценка индивидуальной реакции организма на лучевое ле-чение.Матер. 5 всес.съезда онк., Казань,2000,т. 1,с. 186-188.

34.В В Тепляков, С И Ткачев, И М Лебеденко Чрескостный остеосинтез в лечении патологических переломов длинных трубчатых костей Матер.5 всес съезда онк., Казань,2000,т.З,с.376-377.

35. И.М. Лебеденко. Метрологическое обеспечение лучевой терапии Мед техн., 2000,№6, с.52-53.

36.И.М.Лебеденко. Формирование кривых возрастания ионизации фотонного излучения при облучении больных с аппаратом Илизарова, леченных методом чрескостного остеосинтеза Труды междконф. «Биомедприбор 2000»,т. 1с. 194195.

37 И.М.Лебеденко. Количественная оценка «ответа на лечение» больных раком легкого методом АКС. Труды межд.конф «Биомедприбор 2000»,т.1,с 195-197. 38.Р.В.Ставицкий, А А Селиверстов, Г А.Паньшин, И.М Лебеденко и др.. Оценка изменения состояния организма в процессе лечения В кн «Кровь-индикатор состояния организма и его систем» под ред Р.В.Ставицкого.Гл 4, М.,МНПИ,1999, с 46-59.

39 Р В Ставицкий, Л А Лебедев, И М Лебеденко и др Контроль состояния организма при радиационном воздействии. В кн. «Кровь-индикатор состояния организма и его систем» под ред Р В Ставицкого Гл.5, М ,МНПИ,1999, с 60-139 40.Р.В.Ставицкий, Л А.Лебедев, И М Лебеденко и др.Метрологическое обеспечение лучевой терапии В кн «Аспекты клинической дозиметрии»од ред. Р.В. Ставицкого. Гл.2, М , МНПИ, 2000, с.42-79.

41 Р В.Ставицкий ,Г А Паньшин, И М. Лебеденко и др. Условия формирования доз при лучевой терапии В кн «Аспекты клинической дозиметрии»под ред. Р.В. Ставицкого. Гл.5, М., МНПИ, 2000, с.165-247.

42 Р.В Ставицкий, В Н Васильев, И М Лебеденко и др Рентгено-денситометрический метод контроля изменения облучаемого патологического очага. В кн. «Аспекты клинической дозиметрии» под ред Р.В.Ставицкого. Гл 6, М.,МНПИ, 2000, с.251-281

43.ИМ.Лебеденко Гарантия качества в лучевой терапии В кн «Аспекты клинической дозиметрии» под ред Р В. Ставицкого Гл.8, М., МНПИ, 2000, с.337-370

44.В.В.Тепляков, И М. Лебеденко, Н.С Малаева, Е.Е.Ковалевский. Использование метода АКС для количественной оценки «ответа на лечение» онкологических больных. Современная онкология ,2002,т 4,№4,с 202-206

45.И.М.Лебеденко, В.В.Тепляков, Е.Е.Ковалевский, Н С. Малаева. Количественная оценка состояния систем жизнеобеспечения и качества жизни при комплексном лечении больных диссеминированным раком молочной железы Вопросы онкологии , 2002, т.48, №6, с.728-731

46 И.М. Лебеденко, В.В.Тепляков, Е.Е.Ковалевский, Н С Малаева. Количественное представление «ответа на лечение» организма, систем жизнеобеспечения и качества жизни онкологических больных. Межд.мед.журн.,2001г,№5,с.297-302

47.Р.В.Ставицкий, Л.А.Лебедев, ИВ Ермолаева, И.М Лебеденко, A.C. Мехее-чев, Г.А.Паньшин, В.М.Сотников. Системный подход к диагностике сопутст-

вующей патологии организма при лечении основного заболевания. Межд.мед.журн.,2001 г,№5,с.З19-320.

48.Р.В.Ставицкий, Г.А.Паньшин, И.М. Лебеденко. Современные проблемы клинической радиологии и дозиметрии В сб тез.7Всер съезда рентгенологов и радиологов. М.,2001г.,с.116-117.

49.И.М.Лебеденко, Р.В.Ставицкий, Н.С. Малаева. Количественная оценка эффекта лечения. Матер.Швраз. конгр. Мед физ.,2001г.,ч.8,№11,с 67-68.

50.И.М.Лебеденко, Р.В.Ставицкий, В.В.Тепляков, Е Е.Ковалевский, Н.С. Малаева. Индекс поражения систем жизнеобеспечения при комплексном лечении онкологических больных. Матер. Швраз.конгр. Мед.физ ,2001, ч.8,№11,с.68-69.

51.Р.В.Ставицкий, Л.А.Лебедев, И.М. Лебеденко, А.А.Селеверстов, И.И. Лапы-това, Н.С. Малаева. Системный контроль лечения заболеваний с учетом индивидуальной чувствительности Матер. Швраз конгр. Мед.физ., 2001,ч 8, №11,с.79-80.

52.Р.В.Ставицкий, А.Д. Каприн, И.И. Лапытова, Н.С. Малаева, И.М.Лебеденко, Л.А.Лебедев, К.В. Иваненко. Использование анализаторов мочи для оценки состояния здоровья с помощью автоматизированной классифицирующей системы. Мед. рад., 2002, №2, с.46.

53.И.М. Лебеденко, В.Т. Самосадный, ВМ Сотников, Г.АПаньшин, Н.А.Бесперстова, Т.Р.Измайлов, Н.В.Ермолаев. Использование Автоматизирующей Классифицирующей Системы АКС для динамического наблюдения за эффектом лечения онкологических больных Межд мед. журн, 2002г.,№3, с.248-251.

54.М.Д.Алиев, И.М.Лебеденко, В.В. Тепляков, А.К. Валиев, С.Е.Малыгин. Дозиметрическое обеспечение снижения лучевых повреждений путем учета гете-рогенностей имплантатов при подготовке к облучению онкологических больных. Матер. 6 Рос.онк.конф., М.,2002, с.202.

55. В.В.Водяник, И.А.Гладилина, И.М.Лебеденко, С.А. Малыгин Снижение лучевых повреждений путем учета гетерогенностей при подготовке к облучению больных раком молочной железы с имплантатами. Матер. 6 еж. Рос.онк. конф., М.,2002, с.203.

56.И.М.Лебеденко, С.В. Винокурова, С.А.Руденко. Дозиметрическое обеспечение лучевой терапии на внутриполостных гамма-терапевтических аппаратах АГАТ-В. Матер. 6 еж. Рос. онк. конф., М.,2002, с.205.

57.А Ю.Смыслов, И.М.Лебеденко, В Г.Румянцев, Н.И. Москвин, В.А Юхневич Дозиметрическое обеспечение лучевой терапии. Тестирование анализаторов дозного поля. Матер. 6 еж. Рос.онк. конф., М.,2002, с.206.

58.Tepliakov V.V,.Lebedenko I.M,.Kovalevskii Е.Е, Aliev M.D. Transosseus Osteosynthesis in the treatment of pathological fractures Abstracts EMSOS congress,2002, V.6,sup. 1, Leiden, Netherland.

59.И.М. Лебеденко Гарантия качества в лечении больных раком мочевого пузыря (лучевая терапия) Пути практического решения В кн Харченко В П, Каприн А.Д., Ставицкий Р.В., Паньшин Г.А., Костин А.А. Интервенционная радиология. Рак мочевого пузыря, М.,2002.

60 Р.В Ставицкий, И M Лебеденко, Г А Паньшин, В M Сотников, И.Е.Сергеев, Т.Г. Измайлов, А.Ф Телиянц Зависимость дозовых нагрузок на отдельные ткани при разных методах лучевой терапии больных периферическим раком легкого. Межд мед.журн.,2002, №5, с.461-463.

61 Ионизационные дозиметрические камеры, сканирующие системы и калибровочные фантомы для дозиметрии. Перевод Лебеденко И.М, Смыслова А Ю. статьи L.I. Humphries, J A Purdy. Ion chamber dosimetry instrumentation, beam scanning system and calibration phantoms for radiation dosimetry In' Advances in radiation oncology physics. AAPM, monograph №19, 1990, p.l 11-147. Мед.физ.,

2003,№3(19), с. 16-37.

62 А.Л Томашук, M M. Бубнов, E.M Дианов, И M Лебеденко, M В Яшков, А H Гурьянов. На пути к созданию волоконно-оптического дозиметра для радиотерапии. Сб.тез. конф. «Фундаментальные науки - медицине». M , 2003, с. 105107.

63.Г.А. Паньшин, В.M Сотников, И.М. Лебеденко, M Д Алиев, В В.Тепляков Использование стандартных показателей периферической крови для оценки состояния здоровья и эффекта лечения. В кн. «Медицинская рентгенология технические аспекты, клинические материалы, радиационная безопасность».M , МНПИ. 2003, с. 110-133.

64.И.М.Лебеденко, В.А. Миленкин, Р.А.Горячева, А О. Русанов. Стабильность работы линейного ускорителя электронов PRIMUS (SIEMENS) Матер. 7 Рос. онкол. конф. М., 2003,с.183.

65.И.М. Лебеденко, В.В. Тепляков, А К Валиев, Д Ю Павлюк, В Г. Сахаров-ская, M Д. Алиев Физико-техническое обеспечение снижения повреждений при проведении лучевой терапии онкологическим больным с костным цементом. Вестник РОНЦ, 2003,№2, с.89-92.

66.В.А. Ковязин, Л.А.Степанова, Л.А. Лебедев, Р.В. Ставицкий, M К Ставицкая , М.В. Кравченко , И М. Лебеденко. Аналитическая оценка влияния показателей периферической крови на состояние организма и его систем Мед техника. M ,

2004,№2,с.13-16.

67.И.М.Лебеденко, А.Ю.Смыслов, В Г. Румянцев, Н.И Москвин, В А.Юхневич Анализаторы дозного поля' рекомендации по комплектности и тестированию Мед. физ., 2004, №2(22), с 41-51

68.В.А. Миленкин, И.М. Лебеденко, Т.Г. Ратнер. Введение дозиметрических данных о пучках электронов в систему планирования и их проверка по программе гарантии качества. Мед физ , 2004, №1(21),с.24-30.

69.Р В.Ставицкий, Г. А.Паньшин , ТВ Юрьева, И M Лебеденко Стандартизованные программы лечения онкологических заболеваний с применением фотонного излучения. Методические рекомендации МЗ РФ. M , 1999г.

70. А.К.Валиев, О.М Мелузова, А.В.Кукушкин, И.М Лебеденко Вертебропла-стика в плане комбинированного лечения больных с опухолевым поражением позвоночника. Вестник РОНЦ , 2003,№2,с 49-52.

71.И.М Лебеденко, В Ю Косырев, Б.И Долгушин, В Н.Шолохов. Количественная оценка состояния организма и его систем в процессе лечения онкологических больных. Матер, науч.-практич. конф к 90-летиюЦКБ №2 им. Н И.Семашко ОАО «Российские железные дороги» «Современные достижения и проблемы патогенеза диагностики и лечения важнейших заболеваний» М, 2004г., с.719-724.

72.С А Руденко, И.М. Лебеденко. Влияние повышенной влажности на динамику радиационных и электрических параметров при проведении лучевой терапии на ускорителе электронов PHILIPS-SL-20. Мат. 1конгр онкологов Респ. Узбекистан. «Актуальные проблемы онкологии». Ташкент,2005,с.439-440.

73.И.М Лебеденко, Ю.В.Журов, А.К. Валиев, В.В Тепляков,С.В. Лаврищев Использование электронного микроскопического анализа для оценки структурных изменений в костях позвоночника и материале транспедикулярного фиксатора при проведении лучевой терапии Мат 1конгр. онкологов Респ. Узбекистан «Актуальные проблемы онкологии». Ташкент,2005,с 456-457.

74 Е А Чернышева, И М Лебеденко, И П Яжгунович Использование возможностей системы дозиметрического планирования TMS HELAX для снижения лучевых повреждений при конформном облучении больных раком молочной железы. Мат.1конгр. онкологов Респ. Узбекистан «Актуальные проблемы онкологии». Ташкент, 2005,с.455.

Служба множительном техники ГУ 1'ОПЦ им III! Блохчна РАМИ

Подписано в печать2A-Q d.O^ Заказ № f Q Тираж 100 экз

i

РНБ Русский фонд

200М; 37238"

Актуальность проблемы.

Лучевая терапия злокачественных опухолей относится к числу специальных методов лечения, применяемых как с радикальной, так и с паллиативной целью. Лучевая терапия также является одним из компонентов комплексного лечения онкологического больного [Алиев Б.М.,1978г., Киселева Е.С.,1996, Голдобенко Г.В.,1996, Трахтенберг А.Х., Дарьялова С.Л.,1989, Важенин А.В.,2001]. В России лучевую терапию получают менее 30% онкологических больных, в развитых странах - 70% в плане самостоятельного, комбинированного (облучение+операция) или комплексного (облучение+химиотерапия) ле-^ чения [Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С., Паньшин Г.А.,2001, Ратнер Т.Г., Фадеева М.А., 1982, Переслегин И.А., Саркисян Ю.Х.,1973]. В России для этих целей функционирует 130 отделений лучевой терапии, эксплуатируется 175 гамма-терапевтических установок, 40 ускорителей заряженных частиц и более 300 рентгено-терапевтических аппаратов [Ставицкий Р.В., 2000].

Задача подведения канцероцидной дозы к опухоли является первостепенной. Однако развитие лучевых методов лечения в значительной мере ограничено ранними лучевыми реакциями и поздними лучевыми повреждениями нормальных, окружающих патологический очаг, тканей. Задача снижения лучевых повреждений здоровых органов и тканей при проведении лучевой терапии, по-Ь иск методов, позволяющих предупредить и количественно зарегистрировать их, актуальна в настоящее время. Лучевые повреждения, в конечном счете, повышают риск возникновения индуцированных раков, могут привести к гибели больных.

Изучение частоты лучевых повреждений кожи и подлежащих тканей, окружающих патологический очаг, проведенное сотрудниками Отделения лучевых повреждений МРНЦ РАМН в г. Обнинске показало, что, спустя 5 лет и более после облучения, местные лучевые повреждения отмечены у 41,5% боль-| ных. [Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др.,1996, НКДАР ООН, 1993]. В настоящее время частота поздних лучевых повреждений кожи и подлежащих тканей в нашей стране колеблется в пределах 10%, что соответствует аналогичному показателю в других странах. Установлен также факт наличия отчетливой дозовой зависимости подавляющего большинства изменений, вызываемых облучением в организме, в том числе, гематологических [ Воробьев

A.И., Лорие Ю.И., 1979, Гительзон И.И.,1990, Зубрихина Г.Н.,1971, Козлов

B.А, Исамов Н.Н, Грудина Н.В., 2001].

Хорошо развита структура мероприятий и методов снижения лучевых нагрузок на органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных. В этой связи в области клинической дозиметрии в шестидесятые годы в Европе начало интенсивно развиваться направление, главной целью которого было развитие комплекса мероприятий по повышению качества лучевого лечения больных - Гарантия качества лучевой терапии (ГКЛТ). Программа включала в себя комплекс технических, дозиметрических, метрологических, клинических и организационных мероприятий [ESTRO report, 1995, ААРМ TG №40,45,1994,ААРМ TG № 35, TG № 50,1993, J.Purdy,1996, ESTRO report,1998, Горлачев Г.Е.,Ратнер Т.Г., Лебеденко И.М.,1999, Ставицкий Р.В., Лебеденко И.М.,2000, A.Dutreix, S.Derreumaux et al.,1999,Z.Kolitsi,O.Dahl, R.Van.Loon et al,1997].

Кроме этого, в течение нескольких десятилетий интенсивно развиваются радиобиологические методы регистрации и ограничения дозовых нагрузок при лучевой терапии онкологических больных. Основной задачей радиобиологии является разработка оптимальных режимов лучевых методов лечения опухолей с учетом кинетики биологических процессов, определяющих различия в реакциях опухолевых и нормальных клеток на облучение, то есть, радиочувствительности [Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Календо Г.С., 1976, Cohen L.,Creditor М., 1983, Чехонадский В.Н., 1999, Эмануэль Н.М., 1977, NCRP, report №64, МКРЗ №60, Харченко В.П., 1994, Ставицкий Р.В. с соавт., 2000, Пе-тин В .Г и др., 1989, Borger J.H., Kemperman Н., Smitt Н., 1994, Акоев И.Г., Максимов Т.К., Тяжелова В.Г., 1981].

Тем не менее, актуальность темы снижения лучевых повреждений возрастает, в том числе, для больных с патологиями опорно-двигательного аппарата в сочетании с использованием инородных материалов.

В результате усовершенствования знаний об особенностях опухолей костей, успехов хирургии, разработки методов химио-лучевого лечения, получили признание сохранные операции: сегментарные резекции с замещением ауто, аллотрансплантатом, эндопротезирование различных сегментов с последующим применением лучевого лечения [Алиев М.Д., 1992, Зацепин С.Т., 1984, Трапезников Н.Н., 1990].

Развивающиеся в онкологической хирургии тенденции по замещению дефектов, костей и фиксации костных фрагментов; применению инородных материалов у больных в виде искусственных имплантатов и эндопротезов сопряжено само по себе с высокой частотой ранних и поздних осложнений (гнойно-воспалительных и механических), которые составляют до 52% [Трапезников Н.Н., Алиев М.Д., 1992г, Алиев М.Д., Тепляков В.В., 2000г.]. Количество больных с имплантатами, подверженных лучевой терапии, от общего числа проходящих лучевую терапию составляет. 1%. Требуется нетрадиционный подход и расширенные исследования при подготовке таких больных к облучению в связи с лучевыми повреждениями, обусловленными инородными материалами и которые, тем самым, могут усугубить положение больного.

Лучевые повреждения при облучении больных с имплантатами возникают как в местах соприкосновения искусственных тканей имплантата с тканью человека, так и при внешнем (по отношению к телу человека) расположении металлических конструкций. Возникновение повреждений связано с возмущением дозного распределения на границе объектов с сильно различающимися атомными номерами, которое может изменяться от 20 до 60% в зависимости от состава пограничных материалов и энергии излучения [Ставицкий Р.В., Хе-теев М.В., 1974г, Горлачев Г.Е., 1997г, ААРМ, 2003г.]. Для обеспечения качества лучевого лечения этой категории больных необходима оценка механических свойств костных имплантатов после воздействия на них ионизирующего Ф излучения в условиях «ношения».

Первостепенной по-прежнему является задача обеспечения качества облучения опухоли повреждающей дозой при сохранении высокого терапевтического индекса. В этой связи актуально развитие аналитических методов, осуществляющих количественную регистрацию динамики опухоли и состояния организма больного в процессе лечения и позволяющих развить клиническую составляющую гарантии качества лучевой терапии. Цель исследования.

Повышение гарантии качества лучевого лечения и снижение лучевых повреж-^ дений онкологических больных за счет новых теоретических разработок и клинико-дозиметрического обеспечения лучевой терапии. Задачи исследования.

1. Разработать комплекс методик и мероприятий, направленных на снижение лучевых повреждений онкологических больных при сохранении адекватной дозы в опухоли.

2. Разработать новые критерии допустимых дозовых нагрузок на окружающие патологический очаг органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных.

3. Предложить способы практической реализации новых критериев толе-Ш рантности на гамма - установках и ускорителях.

4. Разработать для практического использования новые таблицы значений толерантных доз в единицах ВДФ и НСД, соответствующие новым критериям толерантности.

5. Адаптировать новые методы и средства предварительной экспериментальной оценки лучевых повреждений у больных с имплантатами: аппаратом Илизарова, костным цементом, транспедикулярными фиксаторами.

6. Сопоставить физико-дозиметрические экспериментальные оценки ) проведения лучевой терапии онкологических больных с имплантатами с клиническими наблюдениями.

7. Разработать новые количественные критерии оценки изменения опухо-^ левой и нормальной тканей по рентгеновским изображениям.

8. Адаптировать в онкологической практике клиническую составляющую гарантии качества лучевой терапии, включающую индивидуальную оценку состояния организма в процессе лечения.

Научная новизна.

Разработан комплексный подход снижения лучевых повреждений онкологических больных и обеспечения гарантии качества лучевой терапии, включая клиническую составляющую.

Впервые адаптированы из других областей физики в клиническую дози-^ метрик» новые методы и средства оценки физико-дозиметрических свойств инородных материалов в онкологической ортопедии при проведении лучевой терапии онкологических больных.

Впервые предложены новые критерии допустимых дозовых нагрузок на органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных.

Получены для практического использования новые таблицы толерантных значений доз ВДФ и НСД, соответствующие новым критериям толерантности.

Проведен анализ и выбор оптимальных, с точки зрения лучевых нагрузок на здоровые органы и ткани, планов облучения больных в соответствии с новыми критериями толерантности, t Впервые разработаны новые количественные критерии оценки изменения опухолевой и нормальной тканей по рентгеновским изображениям.

Проведены пилотные исследования клинической составляющей гарантии качества лучевой терапии (метод АКС), позволяющей численно оценить непосредственную индивидуальную реакцию больного на лучевое и комплексное лечение.

Практическая значимость.

Новая регламентация толерантности позволит снизить лучевые нагрузки Р на окружающие патологический очаг органы и ткани, попадающие в зону облучения. Это уменьшает вероятность возникновения лучевых осложнений.

Полученные новые значения ВДФ и НСД позволят использовать, новые критерии толерантности для различных режимов фракционирования лучевой терапии.

Новые методы и средства оценки физико-дозиметрических свойств и химического состава инородных материалов в онкологической ортопедии при проведении лучевой терапии онкологических больных позволяют предупредить лучевые повреждения.

Разработанная методика компьютерной обработки рентгеновских изображений обладает более высокой чувствительностью регистрации изменений в опухоли и нормальных тканях по рентгеновским изображениям и компьютерным томограммам по сравнению с традиционными методами.

Клиническая составляющая программы гарантии качества лучевой терапии, включающая оценку состояния организма в процессе лечения, позволяет определить статус онкологического больного при проведении лучевого и комплексного лечения. Эти сведения являются ценными для прогноза исхода заболевания и качества жизни больного.

Конкретное личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации.

Автор начал заниматься проблемой в 1994 году. Автором самостоятельно выбрано направление, спланированы все этапы работы. Все экспериментальные исследования, измерения, расчеты, таблицы, денситометрический анализ динамики опухоли, ретроспективный и проспективный количественный анализ общего состояния больных во время лечения организованы и выполнены автором самостоятельно. Вся обработка и научный анализ материала проведены при его непосредственном участии. Положения, выносимые на защиту.

На защиту вынесены четыре новых направления повышения гарантии качества лучевой терапии онкологических больных: новые критерии допустимых дозовых нагрузок на органы и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных; методы и средства оценки физико-дозиметрических свойств инородных материалов в онкологической ортопедии при проведении лучевой терапии онкологическим больным; количественные критерии оценки изменения опухолевой и нормальной тканей по рентгеновским изображениям; технология, позволяющая численно оценить непосредственную индивидуальную реакцию больного на лучевое и комплексное лечение.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на следующих научных заседаниях и конференциях:

Количественные показатели регистрации изменения размера и плотности опухоли по данным компьютерной томографии» и «Аналитический контроль состояния здоровья в процессе лучевой терапии злокачественных новообразований»- на международной конференции «Биомедприбор-98», Москва, октябрь 1998г;

Представление о толерантных дозах и дозах детерминированных эффектов при лучевой терапии онкологических больных»-на международной конференции «Радиология -2000». Москва, июнь ,2000г;

Снижение дозовых нагрузок на здоровые и ткани при проведении лучевой терапии онкологических больных» - на втором съезде онкологов СНГ, «Он-кология-2000». Киев, 2000г;

Формирование кривых возрастания ионизации в коже человека при фотонном облучении онкологических больных с аппаратом Илизарова, леченных методом чрескостного остеосинтеза» и «Количественная оценка ответа на лечение больных раком легкого методом АКС»- на международной конференции «Биомедприор-2000».Москва,2000г;

Индекс поражения систем жизнеобеспечения при комплексном лечении онкологических больных. Количественная оценка эффекта лечения» - на первом Евразийском конгрессе. Москва, 2001 г;

Количественный контроль состояния организма и его систем при лучевом и комплексном лечении онкологических больных» - на заседании Отдела радиологии. Июнь 2002г; декабрь ,2003г;

Новые методы и средства дозиметрических и клинических исследований в клинической дозиметрии»- на лекции студентам кафедры онкологии 1ММИ им. Сеченова. Ноябрь 2004г.

На совместной научной конференции отделений и лабораторий НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и РНЦ РР МЗ РФ 14 января 2005 года.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 74 печатных работы, из них 4 монографии и методические рекомендации.

Внедрение результатов работы.

Результаты работы используются в клинической практике Отделения лучевой топометрии и клинической дозиметрии Отдела радиологии и Хирургического отделения общей онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и в Лаборатории дозиметрических исследований Российского научного центра рент-гено-радиологии МЗ РФ.

13

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Развитие методов клинической радиологии в совокупности с хирургическим и химиотерапевтическим лечением онкологических больных за многие десятилетия мировой онкологической практики дало значительные положительные результаты. Более 70% онкологических больных в клиниках мира подвергаются лучевой терапии. В странах СНГ и США пятилетняя выживаемость онкологических больных, прошедших курс лечения, достигает 55-87% для ряда заболеваний. Это свидетельствует о необходимости дальнейшего развития методов лучевой терапии злокачественных заболеваний. Появление таких сравнительно новых способов лечения больных как лучевая терапия онкологических больных с имплантатами является результатом развития общей тенденции расширения контингента онкологических больных, подвергающихся лучевому лечению. Естественно в этих случаях возможны негативные последствия облучения здоровых органов и тканей, попадающих в сферу действия первичного и рассеянного излучения. До настоящего времени этой проблеме уделялось недостаточно внимания, несмотря на то, что пограничные эффекты, то есть эффекты скачкообразного изменения дозы на границе двух сред с различными атомными номерами (в данном случае кость-металл имплантата) начиная с пятидесятых годов изучались и продолжали привлекать внимание физиков.

Стандартное представление о толерантных дозах облучения, принятое в клинической практике, слабо развито в вопросе лучевого лечения больных с имплантатами. Следует отметить, что вообще представление о толерантных дозах и критериях их количественного представления в виде НСД (номинальной стандартной дозы) и ВДФ (время-доза-фракционирование) не обладает необходимым качеством и информативностью, обеспечивающими отсутствие необратимых повреждений здоровых органов и тканей. Действительно, до настоящего времени в клинике приняты единые значения НСД и ВДФ для всех органов и тканей. При разработке этих критериев за основу взяты наиболее изученные повреждения кожи и соединительной ткани.

Накопленный клинический материал свидетельствует о том, что НСД=1800 и ВДФ=100, как предельное значение толерантности не могут быть приняты для обладающих различной радиационной чувствительностью органов и тканей. Попытки детализировать предельные значения для отдельных органов и тканей оказались недостаточными. По-видимому, в основном, это определяется следующим:

-отсутствием данных о соотношениях доза-эффект для большого числа органов и тканей, подвергающихся радиационному воздействию в процессе лучевой терапии злокачественных новообразований;

-недостатком клинического материала и более детальных сведений о начальных этапах повреждения тканей при малых дозах облучения в процессе лучевой терапии;

- отсутствием количественной информации о состоянии организма и систем онкологического больного в процессе лучевой терапии.

Указанные причины, определяющие появление повреждений здоровых органов и тканей при лучевой терапии онкологических больных, являются объектами внимания гарантии качества лучевой терапии (ГКЛТ).

К сожалению, до настоящего времени проблемой ГКЛТ, в основном, занимаются медицинские физики, обращающие основное внимание на техническое обеспечение лучевой терапии. Хотя в самой формулировке понятия ГКЛТ включены физико-технические, дозиметрические, клинические, кадровые и организационные мероприятия, главным смыслом которых является излечение опухоли и снижение лучевых повреждений в процессе проведения лучевой терапии онкологическим больным.

Можно подчеркнуть, что при лучевой терапии онкологических больных с имплантатами не до конца решены вопросы дозиметрического обеспечения. В частности: не определено влияние внешнерасположенных металлических конструкций имплантатов на характер дозного распределения, не проконтролирована радиационная стойкость и денситометрические характеристики имплантатов, подвергающихся облучению первичным и рассеянным фотонным излучением, не установлен спектральный химический состав и т.д.

Таким образом, весь перечисленный комплекс задач гарантии качества лучевой терапии является объектом научного исследования данной работы и который необходимо решить в настоящее время для снижения вероятности появления повреждений здоровых органов и тканей при лучевой терапии вообще и при лучевой терапии больных с имплантатами, в частности. Указанные направления являются новыми научными направлениями в решении задач лучевой терапии онкологических больных

Более четкая формулировка научной проблемы выглядит следующим образом:

1 .Дозиметрический контроль влияния конструкции аппарата Илизарова на дозное распределение в теле больного фотонного излучения разных энергий.

2.Физико-дозиметрическая и денситометрическая оценка материала костного цемента, используемого при вертебропластике, включая прочностные дозиметрические характеристики и радиационной стойкости.

3. Изучение микроскопического химического состава костей позвоночника и материала имплантата транспедикулярного фиксатора при проведении лучевой терапии.

4. Разработка новых допустимых уровней дозовых нагрузок на здоровые органы и ткани при лучевой терапии онкологических больных.

5.Разработка клинической составляющей гарантии качества лучевой терапии онкологических больных - метода количественной оценки динамики опухолевой и нормальной тканей по рентгеновским изображениям в процессе лечения.

6.Разработка клинической составляющей гарантии качества лучевой терапии онкологических больных - метода количественной оценки статуса онкологического больного в процессе лечения.

В результате выполнения комплексной программы научных исследований по обеспечению гарантии качества лучевой терапии онкологических больных получены следующие результаты (в порядке, соответствующем перечисленным пяти направлениям):

1.Проведено с помощью специальной установки исследование влияния присутствия в первичном пучке излучения аппарата Илизарова на характер кривой возрастания ионизации, определяющей дозовую нагрузку на кожный покров. Показано различие дозы в центре (под конструкцией) и на краях дозного поля, достигающего 20% для фотонного излучения с энергией 1,25МВ. Для фотонного излучения с энергией 6 и 18 MB присутствие металлического стержня в прямом пучке излучения меняет поверхностную дозу на ±4-5%. Рекомендуется устанавливать аппарат Илизарова или поля облучения таким образом, чтобы крепежный стержень аппарата находился вне оси пучка излучения.

Подтверждена практическая возможность безопасного проведения лучевой терапии больным с аппаратом Илизарова. Клинические наблюдения за реакцией облученной кожи 20 пациентов с аппаратом Илизарова позволили подтвердить правильность сделанных экспериментальных заключений об отсутствии дополнительных кожных повреждений, обусловленных наличием аппарата Илизарова в первичном пучке при проведении лучевой терапии.

2. Для установлении прочности костного цемента и его радиационной стойкости были изготовлены специальные образцы из материала костного цемента, которые подвергались испытаниям на сжатие без радиационного воздействия и при дозах до бОГр. Испытания проводились на разрывной машине «Zwick»(TepMaHmi) в режиме одноосного сжатия. В результате установлена высокая прочность образцов при сжатии(от 89 до 101 мПа), которая в 2-2,5 раза выше прочности кости. Относительная деформация при сжатии в зависимости от дозы не превышает ±1-1,5%.

Изменение внутренней структуры материала костного цемента производилось методом денситометрии компьютерных томограмм участков тела больного, содержащего костный цемент. Для денситометрических исследований с помощью сканера и ЭВМ была разработана специальная программа DIAGIMAG. Определены физические параметры костного цемента, помещенного в биологическую ткань, практически не изменяются в пределах ±10 % в зависимости от дозы облучения и составляет 1,57 г/см3' что в тех же пределах совпадает с плотностью костной ткани .

3.В первые в практике клинической дозиметрии в процессе лучевой терапии проведен анализ спектрального химического состава костей позвоночника и материала титана транспедикулярного фиксатора.

Показано, что при увеличении дозы ионизирующего излучения от 0 до 50 Гр наблюдается разрыхление рельефа костной ткани, усиление кальцинации кости. Показано также, что химический состав титанового имплантата включает титан, ниобий, алюминий и некоторые другие добавки. Соответствует составу по международным стандартам, нетоксичен и безопасен для применения в клинике.

4. В процессе лучевой терапии онкологических заболеваний облучению подвергаются здоровые ткани. В клинической практике ограничение степени радиационного воздействия на здоровую ткань производится путем ограничения дозовой нагрузки в пределах толерантных доз. Толерантные дозы устанавливаются по видимым клинически проявляющимся повреждениям, подтвержденными известными методами визуализации. Ограничение толерантных доз производится с помощью параметров НСД (номинальная стандартная доза) и ВДФ (время-доза-фракционирование), которые установлены для кожи и соединительной ткани и составляют, соответственно, НСД=1800, ВДФ=100. В то же время в радиологической практике существует иной критерий ограничения облучения здоровых тканей доза детерминированного (непосредственного) эффекта. Нижний порог детерминированных эффектов известен и составляет 0,ЗГр. Следует отметить, что детерминированные эффекты установлены путем анализа изменений на клеточном уровне. Это определяет то, что при равных условиях радиационного воздействия порог проявления детерминированных эффектов для разных тканей в 1,5раза меньше толерантных доз. В то же время можно считать, что по существу толерантные дозы и дозы детерминированных эффектов -равнозначные понятия, определяющие степень радиационного повреждения здоровых органов и тканей. К этому можно добавить, что данные о дозах детерминированных эффектов более тщательно проанализировано, чем толерантных. Это позволило нам установить допустимые пределы НСД и ВДФ для нескольких органов и тканей на базе значений доз детерминированных эффектов. Использование предложенных критериев ВДФ для контроля облучения здоровых органов и тканей при лучевой терапии онкологических больных позволило путем подбора соответствующих программ облучения снизить их повреждение. Показано, что новые пределы толерантности практически достижимы на всех видах радиационных установок - гамма-аппаратах, ускорителях электронов с выходом фотонного излучения, ускорителях с многолепестковыми коллиматорами. Новые значения НСД и ВДФ соответственно составили: для кожи и соединительной ткани - НСД=520, ВДФ=24; головного мозга -НСД=1200, ВДФ=67; кишечника - НСД=1327, ВДФ=71; почек - НСД=358, ВДФ=10; легких - НСД= 842, ВДФ=37; печени - НСД=929, ВДФ=45; костного мозга - НСД= 56, ВДФ=2.

Таким образом, снижены значения НСД и ВДФ, а, следовательно, и поглощенные дозы на здоровые органы и ткани, но и разграничены пределы разных тканей. Предложенный подход ограничений принят МЗРФ и реализован в методических рекомендациях.

5. Наиглавнейшей задачей лучевой терапии является задача излечения опухоли. Методы регистрации результатов лечения дополнены нами количественным методом интегральной регистрации размера и плотности опухоли по диагностическим рентгеновским изображениям. Метод предоставляет на 15-30% больше информации об изменениях структур опухоли в сравнении с традиционными данными рентгеновских изображений.

6. Гарантия качества лучевой терапии онкологических больных характеризуется не только высоким качеством топометрического, технического и дозиметрического обеспечения процесса облучения. Необходимо также расширение средств и методов контроля клинической составляющей результатов лечения, а именно: состоянием организма больного в процессе облучения.

Естественно, что от состояния всего организма и его систем в значительной степени зависит результат лечения, сроки жизни больного. В настоящее время в клинической практике преимущественно используются методы контроля за состоянием отдельных систем. Доминирует описательное клиническое представление о состоянии организма. Лишь частично присутствуют количественные достоверные оценки жизнедеятельности организма. 4

В настоящей работе впервые в практике лучевой терапии онкологических заболеваний использован метод распознавания образов с кластерным анализом (АКС - автоматизированная классифицирующая система), позволяющий путем аналитической обработки стандартных показателей периферической крови количественно определить состояние здоровья организма Для всего организма регистрируются четыре класса состояния: 1 класс - условно здоровые- норма -от 0 до 20%; 2 класс- легкое отклонение от нормы - 20-50%; 3 класс -выраженное отклонение от нормы - 50-80%; 4 класс - стойкое отклонение от нормы - 80-100%. Программа рекомендована МЗ РФ.

К четвертому классу относятся тяжело больные и больные с онкологическим диагнозом. Именно для четвертого класса нами были подобраны сведения о 7 показателях периферической крови (посчитанных на анализаторе крови «Техникон-Н1», Австрия) онкологических больных с верифицированным диагнозом по девяти системам организма, за исключением сердечно-сосудистой системы ( опухолевые заболевания сердца крайне редки). Для этой цели были использованы материалы 195 историй болезни ГУ РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН. На основе полученных данных сформирован четвертый класс обучающей выборки системы АКС.

С помощью системы АКС были проанализировано состояние здоровья организма 58онкологических больных с костно-деструктивными процессами при генерализованном раке молочной железы, 50 больных раком молочной железы после секторальной резекции, 22 больных раком легкого, больного раком почки, больного лимфогранулематозом.

В процессе проведения лучевой терапии и комплексного лечения больных диссеминированным раком молочной железы наблюдается пульсация изменения состояния организма во времени, включая периоды улучшения состояния с последующим ухудшением вплоть до гибели.

Состояние пациентов раком молочной железы после секторальной резекции на начальной стадии лучевой терапии (первые две недели) сопровождается общим улучшением. В дальнейшем, наблюдается некоторое ухудшение общего состояния вплоть до окончания лучевой терапии. Тем не менее, при лучевой терапии в самостоятельном варианте общее состояние организма лучше, чем при применении комплексного массированного воздействия, когда практически подавлены и отсутствуют резервные возможности организма.

Таким образом, с помощью АКС можно осуществить наблюдение за состоянием больных, включая исходное состояние, предпринимая дополнительные средства поддержания организма и его систем.

При наблюдении за больной раком почки при проведении процедуры термоабляции количественные возможности АКС полностью подтвердили клиническую картину неадекватного реагирования больной на примененный метод. Выявили не проявленные неблагополучные исходные состояния. Применение метода для обработки показателей крови больного с лимфогранулематозом позволило зарегистрировать улучшение состояние организма больного и ремиссию в ответ на имплантацию костного мозга после высокодозной химиотерапии значительно раньше, зарегистрировано клинически.

1. Разработан комплекс усовершенствованных методик, направленных на повышение качества лучевой терапии онкологических больных.

2. Предложены новые пределы толерантности нормальных тканей при проведении лучевой терапии и способы практической реализации. Новые пределы толерантности, полученные для кожи, кишечника, почек, легких, головного мозга, печени, костного мозга, - примерно в 1,5 раза меньше, ранее используемых.

3. Впервые предложены новые технологии получения количественных дозозависимых характеристик, не изученных ранее имплантатов: аппарата Илизарова, костного цемента, транспедикулярного фиксатора.

4. Результаты дозиметрических исследований аппарата Илизарова, радиационных прочностных и денситометрических характеристик костного цемента подтверждены данными клинических наблюдений.

5. Значения величин прочности при сжатии при различных дозах облучения для композиционного материала костного цемента в 2-2,5 раза превышают значение предела прочности при сжатии для кости.

6. Впервые в практике клинической дозиметрии для исследования дозозависимых характеристик тканевых материалов применен микроскопический электронный анализ.

7. При радиационном воздействии на костную ткань с титановым компонентом происходит изменение костной ткани. Степень изменения пропорциональна дозе облучения. Это означает, что вокруг титана происходит деструкция костной ткани, то есть изменение ее прочности. Это может привести к ослаблению фиксации конструкции в костях.

8. Использование данных спектрального химического анализа предоставляет дополнительную информацию о плотностях имплантатов, необходимую при планировании облучения, что повышает точность расчета.

9. Предложены и обоснованы количественные критерии оценки изменения размера и плотности опухоли и нормальных тканей в процессе лечения. Разработаны методики продольного и плоскостного анализа рентгеновских изображений и рентгеновских компьютерных томограмм с помощью персонального компьютера.

Чувствительность методики превышает чувствительность традиционных методов оценки динамики опухоли.

10. Проведены пилотные исследования применения в онкологической клинике для количественной оценки состояния организма в процессе лечения по данным периферической крови Автоматизированной классифицирующей системы (АКС). Математическая оценка статуса 130 больных подтвердила соответствие клинических наблюдений количественным показателям состояния организма в процессе лечения, полученным с помощью АКС.

11 .Автоматизированная классифицирующая система позволяет получить сведения об индивидуальной реакции больного на проводимое лечение. Использование АКС в клинике может оказаться экономически выгодным в случаях, когда эффективность лечения ниже токсичности терапевтических мер.