Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-диагностическое и прогностическое значение генов HLA II класса у больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения

На правах рукописи

005015080

Исрапилова Заира Магомедовна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕНОВ НЬАII КЛАССА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ИНГИБИТОРОМ ТИРОЗИНКИНАЗ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

п \ПР ІШ

005015080

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального, развития Российской Федерации

Научный руководитель кандидат медицинских наук, доцент

Заклякова Людмила Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Давыдкин Игорь Леонидович

доктор медицинских наук, профессор Полунина Ольга Сергеевна

Ведущая организация: Государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится « 15_ » шарча 2012 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (414000 г. Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в научной. библиотеке ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан « //» (9 2012 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д 208.005.01 кандидат медицинских наук, доцент

Л.В.Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Процесс онкогепеза заключается в патологических изменениях вначале на молекулярном, а затем на клеточном уровне, а предрасположенность к злокачественным новообразованиям и опухолевая профессия могут модифицироваться аллельным полиморфизмом генов (Бочков II. П., 2002; Т^аНг^ат Б. А., 2006; Имянитов Е. Н,, 2007). Система тканевых антигенов НЬА является одной из наиболее полиморфных генетических систем человека. Установление ее связи с заболеваниями позволяет использовать гены НЬА и их продукты не только в качестве маркеров наследственной предрасположенности к развитию различной патологии, но и прогнозировать особенности течения заболеваний (А1екзее\' Ь.Р., 1999; ■Вге\\,еЛоп Б.А., 2003; Баранов А.А. с соавт, 2003; Левитан.Б.Н., Попов Е.А., 2004). ..

Изучению распределения антигенов НЬА у больных с гемо-бластозами посвящено большое количество работ (Тананов А.Т., 1986; Л.А.Тимонова, 1989; А.С.Беркас, 1996; Е.Г.Хамаганова, Ю.М.Зарец-кая, 2006). Показано, что молекулы НЬА II класса более чем молекулы НЬА I класса, ассоциируются с резистентностью к развитию хронического миелолейкоза (ХМЛ) (Хамаганова Е.Г.,2006).

Несмотря на улучшение результатов терапии ХМЛ, связанных с применением ингибиторов тирозинкиназ, не все больные достигают оптимального, полного нитогенетического и молекулярного ответов (Волкова М.А. 2001, Вассагаш М, Ш^о Б с соавт., 2003, Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. 2008).

В литературе нет работ по изучению генов НЬА II класса у больных хроническим миелолейкозом, маркирующих резистентность к лечению гливеком и достижение полных цитогенетических и молекулярных ответов.

Таким образом, поиск маркёров благоприятного и неблагоприятного исходов ХМЛ с целью определения прогноза заболевания свидетельствует об актуальности темы исследования.

Связь темы исследования с планом научных работ ГБОУ ВПО «Астраханская государственная .медицинская академия» Мииздравсоцразвнтнн России

Тема диссертационной работы является фрагментом комплексной темы: «Современные аспекты диагностики, мониторинга лечения и прогноза у больных хроническим миелолейкозом в отдельных популяциях Южного Федерального округа», номер госрегистра-

ции - 01201000902, протокол №45 Центральной проблемной комиссии от 26.10.2009 г., утверждена на Учёном совете 09.12.2009 г. Комплексная тема выполняется в рамках Проблемы ГБОУ В ПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразви-тия России: «Белки-маркёры и молекулярные основы патологических процессов», Код ГРНТИ 31.27.03.

Цель исследования

Определить клинико-диагностическое'и прогностическое значение генов НЬА II класса локуса ВЯ у больных хроническим миело-лейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкиназ первого поколения (гливеком).

Задачи исследования

1. Определить клинические факторы, влияющие на результаты терапии гливеком у больных хроническим миелолейкозом в течение первых 24 месяцев лечения

2. Доказать наличие специфичностей НЬА-ВЫП, маркирующих резистентность к развитию ХМЛ, а также гены, кодирующие особенности течения заболевания

3. Выявить генеральные маркёры достижения и недостижения оптимальных ответов на лечение гливеком в контрольные сроки

4. Установить ассоциативные связи аллельных вариантов генов НЬА II класса локуса ОЯВ1 . у больных хроническим миелолейкозом с достижением полных цитогенетических и полных молекулярных ответов на 24 месяца терапии

5. Определить маркёры, прогнозирующие недостижение полного пито генетического и полного молекулярного ответов на 24 месяца терапии гливеком из специфичностей НЬА-ОЯВ1

Научная новизна исследования

Определены ассоциативные связи генов НЬА II класса с резистентностью к развитию ХМЛ на примере русской популяции нижневолжской геногеографической зоны.

Впервые установлены ассоциативные связи аллельных вариантов генов НЬА II класса локуса БЯВ1 с вариантом ответа на терапию гливеком у больных ХМЛ.

Впервые установлены маркеры риска неудачи терапии гливе-ком и маркеры благоприятного прогноза ХМЛ с достижением полного патогенетического и молекулярного ответов из числа специфичностей НЬА класса II.локуса 1ЖВ1.

Разработаны новые дополнительные иммуногенетическне критерии для оценки степени риска развития ХМЛ и прогнозирования ответа на терапию гливеком.

Практическая ценность исследования

Выявлены генеральные маркёры из специфичностей НЬА II класса локуса БЯ по прогнозированию достижения и недостижения оптимального ответа, ПЦО, Г1МО, маркёр раннего достижения ПЦО.

Полученные данные целесообразно использовать для разработки индивидуального долгосрочного прогноза возможного варианта течения ХМЛ на фоне терапии гливеком, а также для обоснования перевода больных на ингибиторы тирозинкиназ II поколения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы гематологической службы ГУЗ «Александре - Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани, на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Низкий прогностический риск по 18ока1 ассоциирован с достижением полных цитогенетических ответов на 24 месяца терапии

2. При ХМЛ определены ассоциативные связи с генами НЬА. Резистентность к развитию заболевания и особенности его течения генетически детерминированы и определяются набором специфичностей НЬА II класса

3. Выявлены «генеральные» маркёры благоприятного и неблагоприятного течения хрошгческого миелолейкоза

4. Имеются специфичности НЬА-ВЛШ, маркирующие развитие полного цитогенетического и полного молекулярного ответов

5. Определены специфичности НЬА-ВЛВ1 неблагоприятного прогноза - недостижения полного цитогенетического и полного молекулярного ответов

Публикации и апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (г. Санкт-Петербург, 2009 года); 86-й, 87-й, 88-й итоговых научно-практических конференциях (г, Астрахань, 2009г., 2010г., 2011г.), конференциях «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2010г., 2011г.); конференциях «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний крови и лимфатической ткани» (г. Санкт-Петербург, 2010г., 2011 г,). По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в т.ч., 2 работы в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедр ГБОУ ВПО АГМА Мин-здравсоцразвития Российской Федерации.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописи и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 90 отечественных и 116 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 40 таблицами, 10 рисунками и 4 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Обследованы больные, находившиеся на лечении в гематологическом отделении и поликлинике ГУЗ «Александро-Мариинская областная клиническая больница» г. Астрахани, в отделении гематологии ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1» в период с 2007 по 2010 гп В исследование включены 50 больных XMJI. Возраст больных колебался от 23 до 78 лет, большинство составили лица среднего возраста - 41-60 лет. Средний, возраст составлял 50,3 ± 15,0 лет, соотношение мужчин и женщин в исследовании 1:1 (25 мужчин; 25 женщин).

Критерии включения в исследование: хроническая фаза хронического миелолейкоза (В03-2008г.); терапия гливеком в течение 24 месяцев (без учёта предлеченности и длительности заболевания до назначения гливека); пациенты русской национальности.

Критерии исключения из исследования: больные XMJI, не получающие гливек или получающие гливек менее 24 месяцев; больные XMJI в стадии акселерации и бластного криза; пациенты, имеющие в анамнезе заболевания, ассоциированные с генами HLA.

Дли диагностик» ХМЛ и мониторинга лечения гливеком у всех больных проводились исследования согласно критериям Европейского общества по изучению хронического миелоленкоза European Leukemia Net (ELN-2009):

1. Исследование общего анализа периферической крови

2. Цитологическое изучение костного мозга (миелограмма)

3. Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга

4. Молекулярно-цитогенетическос исследование костного мозга -флуоресцентная in situ гибридизация хромосом (FISH) с ДНК зондом к слитному гену BCR-ABL (при невозможности проведения стандартного цитогенетического исследования)

5. Молекулярно-генетическое исследование крови методом ПЦР в реальном времени (количественная оценка экспрессии химерного гена BCR-ABL тина р210)

В таблице 1 представлен анализ результатов терапии гливеком по достижению клинических ответов, согласно критериям ELN-2009.

Таблица 1

Мониторинг терапии гливеком согласно критериям ELN-2009

Мониторинг Оптимальный Субоптималькьш Неудача тера-

ответ (группа 1) ответ(группа 2) пии (группа 3)

чел./% ' чел./% чел./%

6 мес. 27 (54%)* 8 (16 %) 15(30%)*** .

(Х2=14,4 (x2=U (Х2=5,04

р=0,0001) р 1=0,19) ' р2-0,01)

12 мес. 17(34%) 13(26%) 20 (40%)

(/2=0,44 (Х2=0,26 (Х2=0,0

р=0.5!) pl=0,61). р2=1,0)

IS мес. 1-7 (34%)* 5 (10%)**. 28 (56%)***

(х2-7,1 . №=21,9 (Х2=4,04

р=0,008) pl=0,0001) р2=0,04)

Примечание: * - р<0,05, достоверность различия показателей между группой 1 и 2 **- р1<0,05, достоверность различия показателей между группами 2 и 3 ***- р2<0,05, достоверность различия показателей между группами-1 и 3

Проведенный анализ показал, что на ранних этапах лечения гливеком - через б месяцев терапии отмечен наибольший процент достижения оптимального ответа - 54% и прогрессивное его снижение к 18 месяцам терапии за счёт роста субоптимального ответа и неудачи терапии. Нами был проведен анализ увеличения дозы гливека: начальная доза гливека в группе наблюдения составляла 400 мг в сутки. Число пациентов, получавших гливек в дозе 600 мг, возросло с 22% до 70% к 24 месяцам лечения. Мы изучили зависимость достижения ответа на лечение у больных ХМЛ от дозы гливека (табл. 2).

Таблица 2

Анализ влияния увеличения дозы гливека до 600 мг на достижение клинических ответов у больных ХМЛ__

Месяцы Доза, мг Оптимальный.ответ (группа 1), чел. Субоптимапьный ответ (группа 2), чел. . Неудача терапии (группа 3), чел.

6 мес. 400 25* (Х2=19;55) р=0,0001 5 (Х2=0,75) • р1=0,38' 9*** (х2=11,73) р2=0,0006

600 2 0(2=0,0) р=1,0 3 (х2=0,49) р 1=0,48. 6 (х2=1,22) р2=0,27

12 мес. 400 16*(х2=3,61) . р=0,05 7 (Х2=0,0) р1=1,0 8 (Х2=2,69) р2-0,1

600 1 (х2=2,46) р=0,11 6 (х2=0,69) р 1=0,2 12***(х2=8,84) р3=0,003

18 мес. 400 12* (х2=6,75) р=0,01) 2 Сх2=0,96) р1=0,16 7(Х2=1,04) р2=0,3

600 5 (х2=0,14) р=0,71 3**(х2=14,54) р1=0,0001 20*** (х2=10,52) р2=0,001

Примечание: * - р<0,05, достоверность различия показателей между группой 1 и 2 **- р1<0,05, достоверность различия показателей между группами 2 и 3 ***- р2<0,05, достоверность различия показателей между группами 1 и 3

Как представлено в таблице 2, выявлены достоверные различия в период 6 месяцев терапии: в группе оптимального ответа большее количество больных ХМЛ принимали гливек в дозе 400 мг. На срок 18 месяцев терапии дозу 600 мг принимают в подавляющем числе больные с неудачей терапии. Далее, согласно задачам нашего исследования, мы изучили ответ на терапию гливеком у больных ХМЛ через 24 месяца лечения: процент достижения ПЦО в исследуемой нами группе больных составляет 50%, отсутствие ПЦО регистрируется у 50% больных. ПМО регистрируется у 32% больных, не достигает ПМО 68% больных.

Таким образом, нами показано, что в исследуемой группе Зольных ХМЛ, несмотря на увеличение дозы гливека до 600 мг, остается группа больных, резистентных к лечению гливеком. Нами не доказано влияние ряда клинических факторов (возраста на момент диагностики заболевания, общей длительности заболевания, предлеченно-сти) на достижение оптимального, субоптимального ответов, неудачи терапии, достижения ПЦО, ПМО у больных ХМЛ, получающих на лечение гливеком. Проведенный анализ показал лишь достоверно высокий процент больных ХМЛ с низкой группой риска Л.Бока! при достижении полного цитогенетического ответа через 24 месяца терапии гливеком по сравнению с группой промежуточного и высокого риска (68% против 8% и 24% соответственно, р<0,05). Проведенный нами клинический анализ подтверждает необходимость создания но-

вых, дополнительных критериев, позволяющих прогнозировать течение XMJI.

ИЗУЧЕНИЕ АЛЛЕЛЫЮГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ IILA II КЛАССА

ЛОКУСА DRB1 У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ

У всех больных осуществлялся забор периферической крови для исследования продуктов генов HLA II класса (аллельные варианты генов DRB1). Определение проводилось с помощью набора PCR-SSP «Biotest» (Германия) для ДНК-типировапия методом полимераз-ной цепной реакции. Исследование выполнено в иммуногенетической лаборатории ЗАО «Межрегиональный центр иммуногенетики и гисто-типирующих реагентов «Гиссанс» (г. Санкт-Петербург). Проводилось определение следующих 13 групп аллелей:

DRB1 *01,*03,*04,*07,*08,*09,*10,*11,*12,*13,*14,*15,* 16.

Контрольную группу составили 94 здоровых донора - коренных жителя астраханской геногеографической зоны русской национальности. Данные популяционного контроля опубликованы в 2005 году в журнале «Иммунология» совместной группой научных сотрудников ФГУ «Научно-исследовательский институт по изучению лепры Росздрава» (г. Астрахань) и ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» (г. Москва).

При оценке полученных результатов проводилась статистическая обработка материала. Была использована статистическая программа STATISTICA 7. Для определения показателя достоверности результатов были использованы непараметрические критерии - критерий Манна-Уитни и X2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Критерий X2 вычислялся по формуле Holdene, учитывая малый объем выборок, была применена модифицированная формула с поправкой Yates на непрерывность выборки. Значение X2, превышающие 3,841 (что соответствует р<0,05), рассматривалось как показатель достоверной разницы между частотами в сравниваемых группах. Помимо показателя статистической достоверности, использовался показатель силы ассоциации - RR (relative risk) - относительный риск, этиологической фракции - EF (для RR>1), превентивной фракции - PF (для RR<1). Величина RR, равная 1, указывает на отсутствие ассоциации. RJI>1 (положительная ассоциация) означает, что ген чаще встречается у больных; если RR<1, это указывает на снижение частоты гена у больных.

ИЗУЧЕНИЕ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ НЬА II КЛАССА ЛОКУСА ШЛИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ

Мы провели изучение аллельного полиморфизма генов НЬА II класса локуса Ш.В 1 у больных хроническим миелолейкозом на различных этапах лечения гливеком. Выявление иммуногенетических маркеров предрасположенности или резистентности к ХМЛ чрезвычайно важно и позволит при установлении диагноза выработать наиболее оптимальный, индивидуальный алгоритм ведения больного. Для решения поставленных задач было обследовано 50 больных ХМЛ русской национальности. Нами были изучены закономерности распределения аллелей генов НЬА-Б11В1 у больных хроническим миелолейкозом по сравнению с контрольной группой. Распределение специфич-ностей представлено в таблице 3.

Таблица 3

Ассоциации аллелей НЬА-РЯВ1 с хроническим миелолейкозом

Аллели НЬА ХМЛ п=50 Контроль п=94 та Ш1 ЕР РГ

■1 % и %

ВКВ1*01 9 18 14 14,9 0,06 1,27 0,038 -

ОИВ1* 15(02) 8 16 27 28,7 3,61 0,49 - 1 0,149

ОКВ1*1б(02) - 5 10 5 5,3 0,50 1,97 0,049 -

01*В1*17(03) 10 20 10 10,6 1,67 2,09 0,104 -

011В1*04 7 14 ' 19 20,2 1,32 0,67 - 0,067

шгв1*П(05) 17 34 31 32,9 0,00 1,05 0,017 -

Ш1В1*12(05) 2 4 3 3,2 0.05 1,35. 0,010 -

ОКВ1*13(06) и 22 36 38,3 4,71 р<0.05 0,47 - 0,219

01*81*14(06) 3 6 0 0 3,19 13,93 0,056 -

Ш1В1*07 17 34 30 31,9 0,00 1,10 0,032 -

011В1*08 4 8 4 4,3 .0,30 1,95 0,039 -

01?В1*09 3 6 5 5,3 0,05 1,20 0,010 -

БЯВ1*10 0 0 3 3,2 .3,57 0,26 0 0

011В1*х 4 8 • н/д н/д - - - -

Примечание: н/д-нет данных

Из представленной таблицы 3 следует, что резистентность к развитию ХМЛ маркируется наличием в фенотипе специфичности П11В1*13. Риск развития ХМЛ в 13,93 раза выше при наличии в генотипе специфичности БИВ 1*14(06), однако различия не достигли достоверного уровня.

Далее мы распределили больных по статусу: «жив»-«умер», пытаясь найти общие маркеры благоприятного и неблагоприятного прогноза ХМЛ.

Таблица 4

Генный профиль HLA -DRB1 у больных XMJ1: статус «жив» '

Аллели H LA Жив n=44 Контроль n=94 Х2 RR EF PF

n % л %

I)RB1*01 6 13,6 14 14,9 0,21 0,91 - 0,009

DK1И * 15(02) 8 18,2 27 28,7 2,36 0,57 - 0,126

DRB1*16(02) 5 11,4 5 5,3 0,85 2.27 0,063 -

DRB1*17(03) 8 18,2 10 10,6 0,91 1.87 0,085 -

DRB1*04 7 15,9 19 20.2 0,70 0,77 - 0,046

DRB1*11(05) 15 34,1 31 32,9 0,00 1,06 0,019 -

DRB1*12(05) 1 2,3 3 3,2 0,71 0,90 - 0,003

DRB1*13(06) 9 20,5 36 38,3 5,19 р<0,025 0,43 - 0,232

DRB1* 14(06) 3 6,8 0 0 3,73 15.9 0,064 -

DRB1*07 15 34,1 ЗО! 31,9 0,00 1,11 0,034 -

DRB1*0S 4 9.1 4 4.3 0,55 2,23 0,050 -

DRB1*09 3 6,8 5 5,3 0,00 1,37 0,019 -

DRB1*10 0 0 3 3.2 3,33 0,29 0 0

DRBl*x 4 9,1 н/д н/д - - - -

Примечание: н/д-нет данных

Таблица 5

Аллельный полиморфизм HL A -PRB 1 у больных ХМЛ: статус «умер»

Аллели IILA Умер n=6 Контроль n=94 ■а RR EF FF

n % n %

DRIJ1*01 3 50 14 14,9 2,75 5,55 0,410 -

DRB1* 15(02) 0 0 27 28,7 4,04 р<0,05 0,19 0 0

L)RB1* 16(02) 0 0 5 5,3 2,39 1,25 0 0

DRB1 *17(03) 2 33,3 10 10,6 1,02 4,47 0,259 -

1)RB1*Û4 0 0 19 20,2 3,10 0,30 0 0

DRB1*11(05) 2 33,3 31 32,9 0,18 1,12 0,036

DRB1*12(05J_ 1 16,7 3 3.2 0,31 7.13 0,143 -

DRB1*13(06) 2 33,3 36 38,3 0,46 0,89 - 0,045

DRB 1*14(06) 0 0 0 0 - - - -

DRB1*07 2 33,3 зо 31.9 . 0,14 1,17 0,050 -

DRB1*08 0 0 4 4,3 2,53 1,55 0 0

DRB 1*09 0 0 5 5,3 2,39 1,25 0 0

DRB1*10 0 0 3 3,2 2,82 2,01 0 0

DRBl^x 0 0 1 н/д н/д - - - -

Примечание: н/д - нет данных

Анализ таблицы 4 показал достоверное снижение частоты НЬА-011В1* 13(06) по сравнению с контрольной группой - 20,5% против 38,3% (ЯЯ-0,43, РР-0,232, р<0,025). Это подтверждает ранее сделанное нами заключение об отрицательной ассоциации ХМЛ с данным геном.

Как представлено в таблице 5, у умерших больных ХМЛ, получавших лечение гливеком, имеется достоверное снижение по сравнению с контролем частоты НЬА-ВН.В1 * 15(02) - 0% против 28,7% (НЛ-0,19, р<0,025). Из этого следует, что ген ВКВ1 * 15(02) маркирует благоприятный прогноз ХМЛ. Необходимо отметить, что риск неблагоприятного течения ХМЛ с летальным исходом в 5,5 раза выше при наличии в генотипе группы аллелей НЬА-ВЯВРО! (КЯ-5,55, ЕР-0,41) и в 7,13 раза выше при НЬА-БЕШ1* 12(05) (1111-7,13, ЕР-0,143), однако различия не достигли статистической значимости.

Далее мы сравнили антигенный профиль больных ХМЛ: статус «жив» и «умер» между собой (табл. 6).

Таблица 6

Сравнение аллельного полиморфизма НЬА-РЩЗ1 у больных ХМЛ

Аллели 11ЬА Жив п=44 Умер п=6 /2 ЕР РГ

її % п %

Ш1В1*01 6 13,6 3 50 7,51 р<0,01 0,17 - 0,043

Ш*В1*15(02) 8 18,2 0 0 0,30 3,03 1;122 -

ШШ*16(02) ' 5 11,4 0 0 0,21 1,81 0,051 -

ВШН*17(03) .8 18,2 2 33,3 2,00 0,42 - 0,215

Б1Ш*04 7 15,9 0 о: 0,18 2,60 0,098 -

ШШ*11(05) 15 34,1 2 33,3 0,18 0,95 - 0,022

ШШ*12(05) 1 2,3 1 16,7 7,83 р<0,01 0,13 - 0,136

0!ЇВ1*13(06) 9 20,5 2 ' 33,3 1,54 0,48 - 0,194

ШЇВ1*14(06) 3 6,8 0 0 0,07 1,10 0,006 -

01Ш*07 15 34,1 2 33,3 0,18 0,96 - 0,022

ШШ*08 4 9,1 0 0 0,001 1,44 0,028 -

ОИВ1*09 3 6,8 0 0 0,07 1,10 0,006 -

ШШ*10 0 0 0 0 - - - -

01*В1*х 4 9,1 .0 0 0,001 . . 1,44 0,028 -

Проведённый анализ показал достоверное снижение в группе больных ХМЛ - «жив» по сравнению с группой «умер» частоты НЬА-011В1*01- 13,6% против 50% (1111-0,17, РР-0,043, р<0,01) и НЬА-БИВ 1*12(05) -2,3% против 16,7% (И1-6,13, РР-0,136, р<0,01. Можно сделать вывод, что у больных ХМЛ, получающих лечение гливеком,

наличие генов НЬА-1ЖВ1*01 и НЬА-ОКВ 1*12(05) предполагает быструю прогрессию заболевания с летальным исходом.

Далее был проведен анализ аллельного полиморфизма генов НЬА у больных ХМЛ на различных этапах лечения гливеком. Ответ на терапию гливеком мы оценивали согласно критериям (ЕЬМ-2009).

На первом этапе мы проанализировали распределение аллелей в группе оптимального ответа на терапию гливеком в срок 6 месяцев лечения в сравнении с контрольной группой. Статистически значимым было повышение в группе больных ХМЛ с оптимальным ответом через 6 месяцев терапии группы аллелей БЕ1В1 * 17(03) по сравнению с контрольной группой - 29,6% против 10,6% (1111-3,51, ЕР-0,212, р<0,05). Затем, мы проанализировали. распределение генов НЬА у больных, не достигших оптимального ответа через 6 месяцев терапии гливеком. Выявлено достоверное повышение по сравнению с контролем частоты НЬАТЖВ 1*14(06) - 13% против 0% (Ш1-32,3, ЕР-0,126, р<0,005) и снижение НЬА-БЯВ 1*15(02) - 8,7% против 28,7% '(ЯЯ-0,29, РР-0,183, р<0,025).

Далее мы сравнили частоту генов в обеих группах и провели статистический анализ (табл.7).

Таблица 7

Сравнительный анализ генного профиля НЬАТЖВ! у

больных ХМЛ через 6 месяцев терапии гливеком

Оптн- Нет ОПТ11-

маль-ный маль-пого

Аллели НЬА ответ ответа Х2 ІШ ЕР РР

п =27 п= =23

її % п %

окві*оі 3 11,1 6 26,1 3,04 0,38 - 0,155

01Ш*15(02) 6 22,2 2 8,7 0,83 2,60 0,137 -

ІШВ1* 16(02) 4 14,8 1 4,3 0,57 2,87 0,097 -

ШШ*17(03) 8 29,6 2 8,7 2,22 3,75 0,217 -

Ш1В1*04 2 7,4 5 21,7 3,48 0,33 0,133

011131*11(05) 6 22,2 И 47,8 4,86 р<0,05 0,33 - 0,348

ОКВ1*12(05) 0 0 2 8,7 5,23 р<0,025 0,16 0 0

ШШ*13(06) 6 22,2 5 21,7 0.09 0,004 -

ШШ1 »14(06) 0 0 3 13 ■ 6,41 р<0,025 0,11 0 0

ШїВ1*07 11 40,7 6 26,1 0,63 1,88 0,190. -

Ш1В1*08 4 14,8 0 0 1,96 9,00 0,132, -

Ш*В1*09 2 7,4 ! 4,3 0,02 1,47 0,024 -

ШШ*10 0 0 0 0 - -

ШШ*у 2 7,4 2 ' 8,7 0,48 ' 0,84 - 0,014

Через 6 месяцев (табл. 7) в группе с оптимальным ответом регистрируется достоверное снижение по сравнению с группой, не достигшей оптимального ответа на терапию: НЬА-ВКВ1*11(05) - 22,2% против 47,8% (ЯЯ-0,33, РР-0,348, р<0,05), НЬА-БКВ 1*12(05) - 0% против 8,7% (Ш1-0,16, р<0,025), НЬА-Б1Ш1* 14(06) - 0% против 13% (RR-0.11, Р<0,025).

Далее был проведен анализ ассоциативных связей аллелей HLA-DRB1 с ответом на лечение гливеком через 12 месяцев терапии. У больных ХМЛ, достигших оптимального ответа через 12 месяцев в терапии гливеком, регистрируется достоверное повышение по сравнению с контрольной группой НЬА-БКВ 1*16(02) - 23,5% против 5,3% (РЛ-5,42, ЕР-0,192, р<0,05).

У больных ХМЛ, не достигших оптимального ответа через 12 месяцев терапии гливеком, имеется достоверное повышение по сравнению с контролем частоты НЬА-ОЯВ 1*14(06) - 9,1% против 0% (ИЯ-21,69, ЕР-0,087, р<0,025) и снижение НЬА^В1*15(02) - 9,1% против 28,7% (ЯЯ-0,28, РЕ-0,1-93, р<0,025).

Затем мы сравнили распределение специфичностей НЬА у больных ХМЛ с различным ответом на терапию гливеком через 12 месяцев между собой (табл. 8).

Таблица 8

Сравнительный анализ генного профиля НЬА-1ЖВ1 у

больных ХМЛ через 12 месяцев терапии гливеком

Аллели НЬА Оптимальный ответ п=17 Нет оптимального ответа п=33 а 1Ш ЕР РГ

п % п %

01*1)1*01 2 11,8 7 21,2 1,47 0,57 - 0,083

ШШ*15(02) . 5 29,4 3 9,1 2,10 3,83 0,217 -

ОШИ*1<5(02) 4 23,5 1 3 3,21 7,22 0,203 -

01*В1 »17(03) 4 23,5 6 18,2 0,01 1,41 0,068 -

01<В1*04 1 5,9 6 18,2 2,62 0,38 0,067

ОШП*11(05) 3 17,6 14 42,4 ' 4,27 р<0,05 0,32 ■ - 0,289

ШШ*12(05) 0 0 2 6,1 3,2.3 0,36 0 0

01Ш*13(06) . 3 17,6 8 24,2 0,80 0,72 - 0,066

1ЖШ*14(06) 0 0 3 9,1 3,65 0,25 0 0

ПШ51*07 7 41,2 10 30,3 0,2! 1,60 0,154 -

01*151*08 3 17,6 1 3 1,57 5,23 0,143 -

01Ш*09 1 5,9 2 6,1 0,43 1,15. 0,007 -

01Ш1*10 0 0 0 0 - - - -

Ш1В1*х 1 5,9 3 9.1 0,90 0,79 ■ - 0,015

Из представленной далее таблицы 8 следует, что отмечено достоверное снижение в группе больных ХМЛ с оптимальным ответом на лечение гливеком через 12 месяцев по сравнению с группой, не достигших этого ответа,. НЬА-ОЛВ 1*11(05) - 17,6% против 42,4% (Ш1-0,32, РР-0,289, р<0,05).

Следующим этапом работы был анализ ассоциативных связей НЬА с ответом на терапию гливеком через 18 месяцев терапии. У больных ХМЛ, достигших оптимального ответа через 18 месяцев терапии гливеком отмечается достоверное повышение по сравнению с контрольной группой НЬА-БКВ 1*16(02) - 23,5% против 5,3% (Ш1-5,42, ЕР-0,192, р<0,05).

У больных ХМЛ, не достигших оптимального ответа через 18 месяцев терапии гливеком, имеется достоверное повышение по сравнению с контролем частоты НЬА-Б1Ш 1*14(06) - 9,1% против 0% (1111-21,69, ЕР-0,087, р<0,025) и снижение НЬЛ-РЯВ 1*15(02) - 12,1% против 28,7% (1111-0,37, РР-0,174, р<0,05).

Затем мы сравнили распределение специфичностей НЬА у больных ХМЛ с различным ответом на терапию гливеком через 18 месяцев между собой (табл. 9).

Таблица 9

Сравнительный анализ генного профиля НЬА-1ЖВ1 у больных ХМЛ через 18 месяцев терапии гливеком

Аллели НЬА Оптимальный ответ п=17 Нет оптимального ответа п=33 Х2 ГШ Е1 рр

п % п %

01*В1*01 2 11,8 7 21,2 1,47 0,57 - 0,083

ОШИ*15(02) 4 23,5 4 12,1 0,40 2,19 0.128 -

ШШ*16(02) 4 23,5 1 3 3,21 7.22 0,203 -

ШШ*17(03) 3 17,6 7 21,2 0,45 0,85 - 0,031

01Ш*04 2 11,8 5 15,2 0,57 0,84 0,023

ОШН* 11(05) 4 23,5 13 39,4 2,06 0,51 - • 0,205

Ш*В1*12(05) 0 0 2 6,1 3,23 0,36 0 0

окв1*13(об) 3 17,6 8 24,2 0,80 0,72 - 0,066

01Ш*14(06) 0 0 3 9,1 3,65 0,25 0 0

ШШ*07 7 41,2 10 30,3 0,21 1,60 0,154 -

01*81*08 . 3 17,6 1 3 1,57 5,23 0,143 -

ОКВ1*09 0 0 3 9,1 3,65 0,25 0 0

01Ш*10 0 0 0 0 - -

ШШ*х 2 11,8 2 6,1 . 0,02 2,03 0,060 ■ -

Как представлено в таблице 9. специфичность HLA-DRB1 * 14(06) регистрируется у больных с недостижением оптимального ответа в 4 раза чаще, чем у больных с оптимальным ответом (RR-0,25), специфичность HLA-DRB1* 16(02) в 7 раз чаще у больных с оптимальным ответом. Данные созвучны с предыдущим анализом, но не достигли достоверных величин. Анализируя данные об особенностях распределения аллелей генов HLA у больных XMJI через 18 месяцев терапии гливеком можно сделать следующий вывод: иммуногенетиче-скими маркерами благоприятного прогноза XMJT через 18 месяцев лечения гливеком являются гены HLA-DRB 1*15(02), DRB1* 16(02), неблагоприятного прогноза - DRB1*14(06).

Таким образом, «генеральными маркерами» благоприятного исхода XMJI с развитием в контрольные сроки оптимального ответа от применения гливека, являются специфичности DRB1* 15(02), DRB 1*16(02). «Генеральными» маркерами неблагоприятного прогноза (недостижение оптимального ответа) . являются -специфичности DRB1*11(05), DRB1*34(06). Маркером раннего (6 месяцев лечения) благоприятного прогноза можно считать специфичность DRB1 * 17(03).

Таблица 10

Маркеры прогноза исходов терапии гливеком на различных сроках лечения (контрольные сроки согласно критериям ЕЬ>1-2009)

Срок лечения HLA маркеры хорошего прогноза HLA маркеры плохого прогноза

6 месяцев DRB1* 17(03) DRB1* 15(02) DRB 1*11(05) DRB 1*12(05) DRB1* 14(06)

12 месяцев DRB1*15(02) DRB 1*16(02) DRB1* 11(05) DRB 1*14(06)

18 месяцев DRB1* 16(02) DRB1*15(02) DRB1*14(06)

Для дальнейшего поиска возможных ассоциативных связей с генами НЬА мы проанализировали два ведущих параметра, характеризующих ответ на терапию гливеком: цитогенетический и молекулярный ответы. У больных ХМЛ, достигших полного цитогенетиче-ского ответа через 24 месяца терапии гливеком, отмечается увеличение частоты встречаемости по сравнению с контрольной группой специфичности DRB 1*16(02), значения близки достоверным 20 % против 5,3% (RR-4,37, ЕР-0,154) и подтверждают заключения, сделанные при анализе клинических ответов. У больных ХМЛ, пе достигших

полного цитогенетического ответа через 24 месяца терапии гливеком, значительное повышение частоты встречаемости по сравнению с контролем гена НЬА ВИВ Р 14(06) - 12% против 0% (Ш1-29,4 ЕР-0,116, р<0,01). Отмечено достоверное снижение регистрации аллели ВЯВ1* 15(02) в данной группе по сравнению с контролем - 8% против 28,7% (1111-0,26 РР-0,188, р<0,025), что говорит о протектнвном эффекте данного гена. Далее мы провели сравнительный анализ распределения специфичностей НЬА-ОЯВ1 у больных хроническим миело-лейкозом в зависимости от достижения полного цитогенетического ответа через 24 месяца терапии гливеком (табл. 11).

Таблица 11

Сравнительный анализ генного профиля ПЬА-ОКВ1 у больных ХМЛ с различным цитогенетическим ответом через 24 месяца терапии гливеком

Аллели НЬА ПЦО 11=25 Нет ПЦО п=25 Х2 ЕР РР

11 % п %

ОШИ*01 4 16 5 20 0,54 0,78 - 0,045

Ш{В1*15(02) 6 24 2 8 1,34 3,13 0,163 -

ОКВ1*16(02) 5 20 0 0 3,56 13,68 0,185 -

Ш*В1*17(03) '5 20 5 20 . 0,13 1,00 0 0

БКВ1*04 2 8 5 20 2,66 0,40 - 0,110

ВКВ1*11(05) 5 20 12 48 5,70 р<0,025 0,29 - 0,363

ВКВ1*12(05) 0 0 2 8 4,69 р<0,05 0,18 0 0

шдапз<об) . 5 20 6 24 0,46 0,80 - 0,049

01Ш*14(06) 0 0 3 12 5,67 р<0,025 0,13 0 0

01{В1*07 11 44 6 24 1,43 2,38 0,255 -

01Ш*08 4 16 0 0 2,45 10,67 0,145 -

о!Ш*о9 2 8 1 4 0,00 1,74 0.034 -

ОКВ1*Ю 0 0 0 0 - - - -

01Ш*х 1 4 3 12 2,45 0,39 - 0,058

Из таблицы 11 следует, что при сравнении генного профиля НЬА-В11В1 у больных ХМЛ с ПЦО и с отсутствием ПЦО через 24 месяца терапии гливеком, обнаружены статистически значимые отрицательные ассоциации со специфичностью 011В1*11(05) - 20 % против 48% (М1-0,29, РР-0,363, р<0,025); ОЯВ1* 12(05) - 0 % против 8% (ИЛ-0,18, р<0,05); Б11В 1*14(06) - 0 % против 12% (И1-0,13, р<0,025). Присутствие данных аллелей в генотипе больного ХМЛ определяет

неблагоприятный прогноз заболевания, неспособность достичь ПЦО даже в более отдаленные сроки - через 24 месяца терапии гливеком.

На следующем этапе работы мы проанализировали аллельный спектр НЬА-Б11В1 у больных ХМЛ в зависимости от молекулярного ответа через 24 месяца терапии гливеком. У больных ХМЛ, достигших полного молекулярного ответа через 24 месяца терапии гливеком, отмечается увеличение более, чем в 3 раза по сравнению с контролем частоты встречаемости специфичности Э11В 1*16(02) 18,6 % против 5,3% (И1-4,22, ЕР-0,143). Значения не достигли уровня достоверности, однако полученные данные подтверждают наше заключение о том, что специфичность БИВ 1*16(02) является маркером благоприятного исхода ХМЛ, с развитием молекулярной ремиссии.

Анализ аллельного полиморфизма НЬА-ОКВ1 у больных ХМЛ, не достигших полного молекулярного ответа через 24 месяцев терапии гливеком представлен в таблице 12.

Таблица 12

Ассоциации аллелей НЬА-ОЛВ1 у больных ХМЛ, не достигших полного.молекулярного ответа через 24 месяца терапии гливеком

Аллели ИЬА Нет ПМО п=34 Контроль п=94 7.2 ІІІЇ ЕР РГ

її % її %

ВІЇВ1*01 7 20,6 І4 14,9 0,25 1,51 0,070 -

ШШ*15(02) 3 8,8 27 28,7 6,68 р<0,01 0,27 - 0,195

ВКВ1* 16(02) 2 5,9 5 5,3 0,10 1,25 0,012 -

01Ш*17(03) 7 20,6 10 10,6 1,37 2,19 0,112 -

01Ш1*04 5 14,7' 19 20.2 0,92 0,72 - 0,055

шгві*п(05) 14 41,2 31 32,9 0,42 1,43 0,123 -

БПВ1*12(05) 2 5,9 3 3,2 0,03 2,01 0,030 -

ШШ*13(06) 8 3,8 36 38,3 3,11 0,51 0,200

14(06) 3 8,8 0 0 5,08 р<0,025 21 0,084 -

1ЖВ1*07 и 32,4 30 31,9 0,03 1,03 0,011 -

1)ШИ*08 1 2,9 4 4,3 0,73 0,90 - 0,003

ОКВ1*09 2 5,9 5 5,3 0,10 1,25 0,012 -

1ЖВ1*10 0 0 3 3,2 2,94 0,38 0. 0

БІШРх 3 8,8 н/д н/д - - - -

Примечание: н/д - нет данных

Из таблиць: 12 следует, что имеется достоверное повышение по сравнению с контролем частоты НЬА-ЕЖВ 1*14(06) - 8,8% против 0% (И1-21, ЕР-0,084, р<0,025) и снижение НЬА-ОЛВ 1*15(02) - 8,8% против 28,7% (Ю1-0,27, РР-03195, р<0,01). Результаты анализа под-

твердили протективную роль специфичности 1ЖВ 1*15(02). Ген 011В 1*14(06) вновь продемонстрировал себя как маркер неблагоприятного прогноза - имеющие его больные, не смогли достичь молекулярной ремиссии через 24 месяца терапии гливеком.

Наглядно итоговые результаты анализа представлены в таблице 13.

Таблица 13

Прогностические маркеры цитогенетического и молекулярного ответа у больных ХМЛ через 24 месяца терапии гливеком

Полный ци-тогенетический ответ Нет полного цитогенетического ответа Полный молекулярный ответ Нет полного молекулярного отвеТа

ІЖВ1* 16(02) Ш1В1*15(02) ШШ*14(06) ОІІВ1*11(05) ОЯВ 1*12(05) 01*151*16(02) ІЖВ1* 15(02) 01*В1*14(06)

Подводя итог анализу распределения аллелей ОИВІ у больных ХМЛ в зависимости от достижения полного цитогенетического и молекулярного ответов через 24 месяца терапии, можно сделать вывод:

- маркером неблагоприятного прогноза ХМЛ, прогнозирующим невозможность достигнуть полного цитогенетического и полного молекулярного ответов через 24 месяца терапии гливеком, является специфичность ВКВ1*14(06)

- маркерами неблагоприятного прогноза ХМЛ, характеризующими отсутствие полного цитогенетического ответа через 24 месяца терапии гливеком, являются специфичности БЛВ1 *11(05), ОЇШ 1*12(05)

- маркером благоприятного прогноза, характеризующим достижение полного цитогенетического и молекулярного ответов через 24 месяца терапии гливеком, является специфичность БІІВ 1*16(02)

- специфичность БІІВ 1*15(02) обладает протективным свойством и характеризует благоприятный исход ХМЛ с достижением полного цитогенетического и полного молекулярного ответов через 24 месяца терапии гливеком.

выводы

1. В первые 24 месяца лечения гливеком низкий прогностический • риск по ТБока! ассоциирован с достижением полного цитогенетиче-ского ответа у 68% больных хроническим миелолейкозом

2. Резистентность к развитию ХМЛ маркируется наличием в фенотипе специфичности НЬА-БКВ] * 13(06). Маркерами быстрой прогрессии ХМЛ с летальным исходом являются специфичности НЬА-ОЯВ1 *01 и НЬА-ОЯВ 1*12(05). Ген ПЕА-1ЖВ 1*15(02) обладает протективным эффектом и характеризует благоприятный исход хронического миело-лейкоза

3. «Генеральными маркерами»■благоприятного исхода ХМЛ, с развитием в контрольный срок оптимального ответа на лечение гливеком, являются специфотности ВКВ] * 15(02), БЯВ 1*16(02). «Генеральными» маркерами неблагоприятного прогноза, характеризующими недостижение оптимального ответа в контрольные сроки, являются специфичности 011В1*11(05), БИВ 1*14(06). Маркером раннего (6 месяцев лечения) благоприятного прогноза можно считать специфичность ВЯВ 1*17(03).

4. Маркером благоприятного прогноза, характеризующим достижение полного цитогенетического и полного молекулярного ответов через 24 месяца терапии гливеком, является специфичность БИВ 1 * 16(02); специфичность ОЯВ 1*15(02) обладает протективным свойством и характеризует благоприятный исход ХМЛ с достижением полного цитогенетического и полного молекулярного ответов через 24 месяца терапии гливеком.

5. Маркерами неблагоприятного прогноза ХМЛ, характеризующими отсутствие полного цитогенетического ответа через 24 месяца терапии гливеком являются специфичности 01*81*11(05), БИВ 1*12(05), полного молекулярного ответа ОЯВ1 * 14(06).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано включение в план лабораторного обследования больных ХМЛ метода молекулярного НЬА-типирования аллельных вариантов генов БКВ1 для улучшения качества прогнозирования ответа на терапию ингибитором тирозинкиназ первого поколения (гли-

веком). Иммуногенетическое исследование рекомендуется проводить на начальных сроках лечения, так как установлен маркер раннего (6 месяцев лечения) благоприятного прогноза - специфичность ГЖВ1* 17(03).

2. У больных ХМЛ с оптимальным ответом на терапию гливеком присутствие в генотипе специфичности НЬА-1ЖВ 1*15(02), НЬА-ОЮЗ 1*16(02) маркирует благоприятный исход заболеваниях сохранением достигнутых. в срок ответов на лечение

3. У больных ХМЛ, не достигших оптимального ответа в контрольные сроки и имеющих иммуногенетйческий маркер неблагоприятного прогноза ХМЛ - специфичности НЬА-Б11В 1*11(05), 01Ш1*14(06) рекомендуется в кратчайшие сроки пересмотреть тактику лечения и выбрать альтернативную ингибитору тирозинкиназ первого поколения терапию в связи с высоким риском неудачи терапии

4. Специфичность 1ЖВ 1*16(02) следует рассматривать как маркер благоприятного прогноза, характеризующего достижение полного цитогенетического и полного молекулярного ответов через 24 месяца терапии гливеком

5. Специфичность 011В1*15(02) следует считать геном-протектором, характеризующим благоприятный исход ХМЛ с достижением полного цитогенетического и полного молекулярного ответов через 24 месяца терапии гливеком.

6. Специфичности . ОЯВ1*11(05), ОКБ 1*12(05) являются генами-маркерами неблагоприятного прогноза ХМЛ, характеризующими невозможность достигнуть полного цитогенетического ответа; специфичность БКВ1*14(06) является геном-маркером недостижения.полного молекулярного ответа через 24 месяца терапии гливеком

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ цитогенетического ответа у больных хроническим мие-лолейкозом в Астраханской области / Е.Г. Овсянникова, А.К. Сарсен-галиева и др. // Астраханский медицинский журнал,- 2010,- №3.-С.96-98.

2. Аллельный полиморфизм гена НЬАЛЖВ1 при хроническом миелолейкозе / Овсянникова Е.Г., Исрапнлова З.М., Заклякова Л.В., Попов Е.А.//. «Фундаментальные исследования».- 2011. - № 10 (часть 3).-С. 538-541.

3. Результаты лечения больных хроническим миелолейкозом в Астраханской области 7 Е.Г.Овсянникова, Л.В.Заклякова, Л.Я. Ален-чикова, И.С. Ковалинская, З.М. Исрапнлова // Труды Астраханской

государственной медицинской академии. - Том 40 (LXIV). - Актуальные вопросы современной медицины. — Астрахань, 2009,- С.236.

4. Эффективность применения гливека у больных хроническим миелолейкозом в Волгоградской области / Л.В. Заклякова, Е.Г. Овсянникова, К.Д. Капланов, Т.Ю. Клиточенко, А.К. Сарсенгалиева, Д.А. Лунев, Э.Б. Накстхоева, З.М. Исрапллова, И.С. Ковалинская/ Материалы VIII межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека». - Астрахань, 2009.-G.64-65.

5. Инновационные подходы к диагностике и прогнозированию течения хронического миелолейкоза: возможность применения генов HLA II класса и маркёров апоптоза каспазы 9, цитохрома С / Е.Г. Овсянникова, А.К. Сарсенгалиева, З.М. Исрапллова, И.С.Ковалинская, Д.А. Лунёв, Э.Б.Накстхоева, Л.В Заклякова // Вестник гематологии.-2010.-Т. VI, №2.- С.71-72.

6. Результаты лечения больных хроническим миелолейкозом: оценка через 24 месяца терапии гливеком/ Е.Г. Овсянникова, И.С. Ковалинская, Д.А. Лунев, А.К. Сарсенгалиева, З.М. Исрапилова, Э.Б. Накстхоева // Бюллетень Федерального центра Сердца, Крови и Эндокринологии им. В.А.Алмазова. - Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». -С.-Пб, №2,- апрель 2010.-С.156-157.

7. Оценка прогноза течения хронического миелолейкоза и токсичности гливека / А.К.Сарсенгалиева, Е.Г. Овсянникова, И.С. Ковалинская, Э.Б. Накстхоева, З.М. Исрапилова // «Актуальные вопросы медицины».- Труды АГМА,- Том 41,- Материалы 87- итоговой научно-практической конференции, - 2010г.-С.57.

8. Оценка достижения оптимального, субопгималыгого ответа и. неудачи терапии иматинибом у пациентов хроническим миелолейкозом: данные пятилетнего наблюдения в Астраханской области/ И.С.Ковалинская, Е.Г.Овсянникова, З.М.Исрапилова, Д.А.Лунев, Э.Б.Накстхоева // Вестник гематологии. -2011.- Т. VII, №1.- С.26.

9. Оценка эффективности гливека при лечении хронического миелолейкоза в срок до 24 месяцев терапии/ Е.Г.Овсянникова, И.С.Ковалинская, З.М.Исрапилова, Л.В.Заклякова, Е.А.Попов //Материалы X Международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» 13-14 октябрь 201 ІГ.-С.79-81

10. Прогностическое значение генов HLA II класса в оценке исходов терапии гливеком хроніпіеского миелолейкоза /Е.Г, Овсянникова, З.М. Исрапилова, Л.В Заклякова, Б.Н.Левитан, Е.А.Попов // Труды

Астраханской государственной медицинской академии. - Том 42 (ЬХУІ).- Актуальные вопросы современной медицины. - Астрахань, 2011.-С.-65.

11. Новые возможности диагностики и прогнозирования исходов высокотехнологичного лечения: хронического миелолейкоза /Е.Г.Овсянникова, З.М.Исрапнлова, Э.Б.Накстхоева, Т.Ю.Клито-ченко, Д.А.Лунев, И.С.Ковалинская, К.Д.Капланов, Л.В.Заклякова, Е.А.Попов, Б.Н.Левитан // Тезисы международной научио-практической конференции: Многопрофильная клиника XXI века. Передовые медицинские технологии /14-16 сентября 2011г. С-Петербург, - С.145-146.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМО - большой молекулярный ответ

ПГО-полный клинико-гематологический ответ

ПМО - полный молекулярный ответ

ПЦО - полный цитогенетический ответ

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ЕЕ - этиологическая фракция

НЬ А - человеческий лейкоцитарный антиген

РЕ- превентивнаяй фракция

ЯЯ - относительный риск

Исрапилова Заира Магомедовна

Клинико-диагностическое и прогностическое значение генов НЬАII класса у больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение ингибитором тирозинкшшз первого поколения

14.01.04-внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 06.02.2012. Заказ № 3181. Бумага офсетная Тираж 100 экз.

Издательство Г'БОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121