Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клиническое значение смешанной криоглобулинемии

На правах рукописи УДК: 616.61-07

РГ Б ОД

3 С СЕН 1593

МАЛЫШКО

Елена Юрьевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СМЕШАННОЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ

14.00.9 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова

Научный руководитель:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н. А. Мухин

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор В. С. Моисеев доктор медицинских наук, профессор А. С. Мелентьев

Ведущее учреждение:

Московский Медицинский Стоматологический Институт им. Н. А. Семашко

Защита состоится «----»---------1999 год в — часов на заседании диссертационного

Совета Д 074.05.01 Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова по адресу : Москва, ул. Б. Пироговская, д 2/6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова по адресу: Москва, Зубовская площадь, д. 1.

Автореферат разослан----------------1999 год

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук В. И. Подзолков

Г

Актуальность исследования.

Смешанная криоглобулинемия (КГ) после её первого упоминания Wintrobe М. и Buell М. (1933) постоянно привлекает внимание исследователей. Особенно большой интерес к изучению этой проблемы возник в последние годы, когда была установлена тесная связь смешанной КГ (по классификации Brouet J., 1974; Чернохвостовой, В. Г., 1979) с инфекцией вирусом гепатита С. Начиная с 1990 года, большим числом исследователей показано, что при смешанной КГ антитела к вирусу гепатита С выявляются у 70 - 91%, HCV RNA в сыворотке - у 71 - 86 % и в криопреципитатах - у 93% - 99% больных. ( Agnello V., 1992; Lunel F., 1994; Fern С., 1995). Более того, смешанная криоглобулинемия II типа с моноклональным IgMk при хронической HCV-инфекции отражает особый тип взаимодействия вируса с иммунной системой организма человека. ( Agnello V., 1997).

С другой стороны, криоглобулинемия является основой для развития клинического симптомокомплекса, прежде всего, в рамках системного криоглобулинемического васкулита, важного в практическом отношении. Описанная Meitzer М. и Franklin Е. в 1966 году клиническая тирада - пурпура, артралгии и прогрессирующая слабость в рамках смешанной КГ в настоящее время дополняется новыми клиническими вариантами.

Особенно важное значение имеет поражение почек, которое наблюдается по разным данным (Johnson R., 1994; D Amico G., 1998) у 15-54% больных и может определять прогноз заболевания. Однако, не менее значимы и редкие клинические варианты с поражением сосудов кишечника, легких и других органов, что при определении их патогенетической связи с КГ позволяет использовать эффективные методы терапии, направленные на элиминацию этиологического фактора (HCV), экстракорпоральное удаление криоглобулинов и улучшение периферической микроциркуляции.

Однако несмотря на интенсивное изучение многие вопросы, касающиеся спектра клинических проявлений КГ в зависимости от этиологии, количественной оценки и качественной характеристики белкового состава криоглобулинов остается до конца нерешенными.

Цель исследования.

Дать клиническую характеристику смешанной криоглобулинемии для улучшения методов её диагностики.

Задачи исследования:

1. Провести у больных с криоглобулинемией количественное определение уровня криоглобулинов в сыворотке крови и оценить типы криоглобулинемии.

2. Определить у больных с количественно подтвержденной криоглобулинемией спектр маркеров вирусов гепатита €, В, герпеса, Эпштейна-Барр и цитомегаловируса в сыворотке крови, при наличии виремии НСУ - в криопреципитатах. Выявить распространенность криоглобулинемии среди больных хроническим гепатитом С.

3. Установить частоту развития криоглобулинемического синдрома и охарактеризовать отдельные его клинические проявления в зависимости от уровня и типа криоглобулинемии. Уточнить особенности и ранние проявления поражения почек в рамках криоглобулинемии.

4. На основании анализа полученных данных определить факторы риска развития криоглобулинемического синдрома.

Научная новизна.

Впервые предложен комплексный клинико-лабораторный подход к оценке смешанной КГ с количественной оценкой уровня криоглобулинов в сыворотке крови и определением типов КГ, спектра связанных с ней этиологических факторов. Показано, что так называемая «эссенциальная» смешанная КГ является частым (37%), а при наличии ^Мк (II тип КГ) и специфическим маркером НСУ-инфекции.

Установлена связь частоты выявления клинических проявлений смешанной КГ с уровнем и типом КГ. Длительно сохраняющийся высокий уровень КГ в сыворотке крови, особенно II типа, является фактором риска развития клинического синдрома при смешанной КГ.

Показано, что гломерулонефрит в рамках смешанной КГ II типа, клинически отличается высокой частотой артериальной гипертонии (АГ) и имеет характерные морфологически черты (наличие гиалиновых тромбов, диффузное утолщение и удвоение БМК, очаговая пролиферация мезангиоцитов, при иммуногистихимическом исследовании - фиксация ^М, IgA и СЗ на

базальной мембране очагового гранулярного характера), позволяющие выделить его в отдельный тип «криоглобулинемического» нефрита.

Впервые у больных с КГ без клинически значимых признаков поражения почек изучена экскреция с мочой /?2-микроглобулина (Д2-МГ) и микроальбуминемии (МА). Высокий уровень Д2-МГ в моче является ранним маркером вовлечения почек при КГ.

Практическая значимость.

Результаты проведенного исследования имеют значение для улучшения диагностики смешанной КГ и обоснования целенаправленной терапии. Определены факторы риска развития связанного с КГ клинического симптомокомплекса,

включающего триаду Meitzer, синдром Рейно, поражение почек и нервной системы. Показано, что наиболее тяжелые органные поражения, особенно поражение почек развиваются у лиц с высоким уровнем и наличием II типа КГ с моноклональным IgMk.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в практической работе отделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова, при чтении лекций, проведении элективов, семинарских занятий со студентами, ординаторами, курсантами факультета после вузовского образования. По теме диссертации опубликовано 4 работы, одна работа готовится к печати.

Апробация работы.

Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедры терапии и профзаболеваний и кафедры нефрологии и гемодиализа ММА им. И. М. Сеченова.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на .... страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и библиографии,

включающей .... отечественных и ..... зарубежных источника. Диссертация

иллюстрирована таблицами и.... рисунками.

Основной базой выполнения работы являлись кафедра терапии и профзаболеваний и клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова (зав. кафедрой и директор клиники - академик РАМН, профессор Н. А. Мухин), морфологическое исследование проводились проф. В. А. Варшавским на кафедре патологической анатомии ММА ( зав. кафедрой - академик РАМН, профессор М. А. Пальцев), количественное и качественное определение криоглобулинемии выполнены сотрудником Семеновой Е. Н. на кафедре экспериментальной физики медико-биологического факультета Российского государственного медицинского университета им Н. И. Пирогова ( зав. кафедрой - профессор Н. А. Константинова), вирусологическое исследование проводилось в лаборатории генной диагностики НИИ физико-химической медицины МЗ и МП РФ ведущим научным сотрудником, к. м. н. Гущиным А. Е. (зав. - канд. биол. наук Говорун В. М.), определение уровня Д2-МГ в моче выполнено ведущим научным сотрудником, к. м. н. Борисовой А. Г. в межклинической иммунологической лаборатории ММА им. И. М. Сеченова ( зав. лаб. - Кудряшова Н. М.), которым автор выражает глубокую благодарность. Особую благодарность за помощь в работе автор выражает профессору кафедры терапии и профзаболеваний Лысенко Л. В., заведующим отделениями клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова Мирошниченко Н. Г., Успенской Л. П., всем сотрудникам различных подразделений клиники.

Характеристика обследованных лиц и методы исследования.

Обследовано 50 больных со смешанной КГ, из них 39 с поражением печени вирусной этиологии, госпитализированных в отделение гепатологии клиники

терапии и профзаболеваний им. Е. М. Тареева в период с 1997 по 1998 год, и 11 больных других отделений клиники, у которых наличие КГ и связь её с вирусами были установлены в процессе обследования. Все изученные больные имели так называемую «эссенциальную» форму смешанной КГ. Больные с вторичной КГ в исследование не включались.

Среди 50 больных с КГ женщин было 29, мужчин - 21. Возраст обследованных колебался от 16 до 25 лет (средний возраст: 43,97 ± 12,66 лет); 50% составили лица старше 50 лет с преобладанием женщин.

Помимо общеклинического обследования у всех больных был изучен уровень КГ методом спектрофотометрии после предварительного выделения криопрецшштатов по методу Kalovidoris А. и Johnson R., тип криоглобулинемии методом иммуноэлектрофореза с установлением моноклонального компонента (IgMk) - II тип и поликлонального компонента - III тип (по классификации Brauet J.), AT к вирусу гепатита С и маркеры вируса гепатита В иммуноферментным методом. Кроме того, у 38 больных с AT к вирусу гепатита С проведено изучение HCV РНК в сыворотке крови и в криопреципитатах и у отдельных больных - в ткани почек методом ПЦР. У 10 больных с отсутствием маркеров вируса гепатита С и В исследовались AT к вирусу герпеса, Эпштейна-Барр и цитомегаловирусу. У 38 больных была произведена биопсия печени, у 8 больных с клинически выраженным поражением почек - биопсия почек. Для выявления ранних маркеров вовлечения почек у 36 больных исследованы /72-микроглобулин (иммуноферментный метод) и микроальбумин в моче (экспресс-метод с помощью полосок «Micral-Test II»).

Кроме того у 130 больных гепатологического отделения с установленным диагнозом хронического вирусного гепатита С было проведено когортное исследование криоглобулинемии качественным методом (по методике Чернохвостовой В. Г.).

Статистическая обработка результатов проводилась с непараметрического корреляционного анализа по методу многофакторного логистического регрессионного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение.

I. Количественная оценка и типы криоглобулинемии.

При анализе результатов количественного исследования КГ нами отмечено бимодальное распределение больных в зависимости от её уровня. У большинства (64%) больных ( 1 группа) повышение уровня криоглобулинов в сыворотке крови было умеренным - от 100 до 660 мкг/мл. Высокий уровень (от 660 до 6000 мкг/мл.) (2 группа) выявлен у меньшей части - 18 (36%) больных, (в среднем по группе уровень КГ составил 875,32 ± 761,61 мкг/мл). (рис.№ 1).

При оценке типов КГ оказалось, что среди 50 больных с КГ III тип с поликлональным анти-IgG отмечен у 36 (72%) и II тип с моноклональным анти-IgG - у 14 (28%) больных, (рис. № 2). При этом большинство больных - 10 из 14 человек со II типом КГ - относились к 2 группе больных (с высоким уровнем КГ).

Полученные результаты о меньшей частоте II типа КГ согласуются с данными литературы. Полагают, что переключение с полиоональной на моноклональную продукцию криоглобулинов, содержащих IgMk со свойствами РФ, происходит под влиянием стимуляции B-лимфоцитов вирусом гепатита С, возможно участие вируса Эпштейна-Барр и других пока неизвестных факторов с отбором специфического клона клеток, обозначаемого как В1. Необходима длительная персистенция вируса, прежде чем возникнет специфическая иммунологическая реакция с избыточной продукцией иммуноглобулинов, обладающих свойствами криобелков.

применением Spearmen и

II. Спектр вирусов, ассоциированных с криоглобулинемией.

Бимодальное распределение больных в зависимости от уровня в сыворотке крови

75-100 100-200 200-380 380-660 680-800 800-1000 1000-2000 2000-3000 3000-6000

Уровень криоглобулинов (мкг/мл)

Рис. 1

Умеренный уровень КГ Высокий уровень КГ

1 группа 2 группа

У 76 % изученных больных с КГ были обнаружены AT к вирусу гепатита С, из них в 28% в сочетании с маркерами вируса гепатита В. Изолированные AT к вирусу гепатита В были отмечены у 4% обследованных, маркеры других вирусов (Эпштейна-Барр, вирусов герпеса и цитомегаловируса) - у 8%. У 12% больных ни один из выше перечисленных вирусов не был обнаружен, (рис. № 3).

Среди больных с AT к вирусу гепатита С у большинства (62%) была обнаружена HCV РНК в сыворотке крови и у 36% - в криопреципитатах. При учете только КГ II типа частота обнаружения HCV РНК в криопреципитатах в нашем исследовании составила 63%. В литературе последних лет (Agnello V., 1998) образование криопреципитатов рассматривают как активный иммунологический процесс, при котором связывание HCV РНК в криопреципитатах зависит, прежде всего, от свойств монокл опального IgMk РФ, обладающего в 84% КГ II типа кросс-идиотипом WA.

Поскольку отдельной задачей было установление частоты КГ в группе больных с хроническим гепатитом С, были обследованы 130 больных с установленным диагнозом вирусного гепатита С. Среди этих больных криоглобулины выявлены у 48, что составило 37%. Полученные данные практически не отличаются от приводимых в литературе. Так, частота КГ среди лиц, инфицированных HCV, в Европе оценивается от 34% в Италии до 54% во Франции, (Angello V., 1997).

III. Клинические проявления смешанной криоглобулинемии (криоглобулинемический синдром).

Среди 50 обследованных больных с КГ различные клинические проявления отмечены у 34 больных, что составило 67%. У оставшихся 16 больных, из них 5 принадлежали к группе больных с высоким уровнем, каких-либо клинических

симптомов не отмечено, однако динамическое наблюдение за частью этих больных показало, что персистенция КГ (свыше 1000 мкг/мл) является фактором риска формирования клинического симптомокомплекса - у 4 больных в течение ближайших 6-8 месяцев отмечено появление таких клинических признаков, как синдром Рейно, геморрагические элементы на коже и артралгии.

В группе больных с клиническими проявлениями КГ наиболее часто наблюдались поражения кожи - изолированная сосудистая пурпура (у 40% ), и в составе триады Meitzer (у 33%), реже, но достаточно часто отмечались поражение почек (у 28%), нервной системы в виде периферической полинейропатии с преимущественным нарушением чувствительности (у 22%) и синдром Рейно (у 20%), характеризующийся изменением цвета кожи и парастезиями на холоде. Синдром Шегрена, проявляющийся сухостью во рту, жжением в глазах, ощущением инородного тела в глазу, в ряде случаев светобоязнью был отмечен у 10% больных. Среди редких проявлений криоглобулинемического синдрома нами наблюдались тяжелый кожный васкулит с развитием сухой гангрены пальцев рук и ног и поражение легких с отложением криопреципитатов в мелких ветвях легочной артерии, (рис. № 4).

Повышение уровня ревматоидного фактора (РФ) выявлено у 28 (56%) больных и снижение уровня общей гемолитической активности комплемента - у 22 (42%) больных.

Статистический анализ показал, что из перечисленных выше клинических симптомов, прежде всего, частота выявления пурпуры высоко достоверно коррелировала с уровнем КГ (R=0,83, р<0,0001). Важно отметить прямую зависимость между частотой выявления пурпуры и уровнем КГ.

Особенно отчетливо эта зависимость проявлялась при сравнении клинических признаков в группах с разным уровнем КГ. Так, в группе больных с более низким уровнем КГ (1 группа) частота выявления пурпуры составила 22%, у больных с высоким уровнем (2 группа) - 72%.

Во второй группе больных с высоким уровнем КГ пурпура выявлялась не только чаще, но была и более выраженной. При использовании специальной системы оценки пурпуры в баллах, предусматривающей выделение 4 степени (по количеству элементов и их распространенности), оказалось, что частота пурпуры, оцениваемая высоким баллом (3-4) в 1 группе составила 29% , во второй - 69%.

Статистически значимая прямая зависимость от уровня КГ прослеживалась и в отношении других клинических признаков: частоты выявления нейропатии, синдрома Рейно, сухого синдрома, особенно при сравнении их в группах с разным уровнем КГ . В то же время не выявлено связи между уровнем КГ и частотой поражения почек. И в первой, и во второй группе она была одинаковой, составляя 28%. (табл. № 1).

Частота клинических признаков в зависимости от уровня криоглобулинемии.

Частота выявления 1группа 2 группа Р

клинических (п=32) (п=18)

признаков

Частота пурпуры 7 (22%) 13(72%) 48,26 < 0,0001

Частота поражения 9 (28%) 5 (28%) - -

почек

Частота нейропатии 3(9%) 6 (33%) 27,8 < 0,001

Частота синдрома Рейно 2 (6%) 8 (44%) 70,5 < 0,0001

Частота сухого 1 (3%) 4 (22%) 49,18 < 0,0001

синдрома

При сопоставлении выраженных клинических симптомов с типом КГ было установлено, что у всех больных со II типом имелись клинические признаки КГ. Возможно, это объясняется принадлежностью большинства из них (71%) к группе больных с высоким уровнем КГ. Частота поражения почек, которая не зависела от уровня КГ, в целом не коррелировала и с типом КГ. Однако тип КГ влиял на

выраженность клинических проявлений. Так, все больные с тяжелым поражением почек имели II тип. Эти результаты согласуются с точкой зрения, высказываемой в литературе (О Б Алисо и соавторы, 1998) о важной роли в генезе поражения почек II типа КГ, и особенно его моноклонального \УА ^Мк, обладающего повышенной тропностью к почечной ткани. Гломерулонефрит, развивающийся в рамках «эссенциальной» КГ II типа, клинически отличается высокой частотой АГ и имеет характерные морфологически черты (наличие гиалиновых тромбов, диффузное утолщение и удвоение БМК, очаговая пролиферация мезангиоцитов, при иммуногистихимическом исследовании - фиксация ^М, ^А и СЗ на

базальной мембране очагового гранулярного характера), позволившие выделить его в отдельный тип - «криоглобулинемический» нефрит.

IV. Особенности поражения почек при смешанной криоглобулинемии.

Поражение почек отмечено нами у 14 больных со смешанной КГ. Средняя длительность течения нефрита составила: 6,25 ± 4,6 лет.

Частота основных нефрологических симптомов приведена в таблице № 2.

Основные нефрологические синдромы при гломерулонефрите в рамках криоглобулинемии.

Клинический признак Частота выявления (п=14)

Умеренная мочевой синдром Нефротический синдром 7/14 4/14

Остронефритический синдром 3/14

Креатининемия 5/14

Артериальная гипертония 12/14

У половины больных отмечен умеренный мочевой синдром с небольшой протеинурией от 0,25 до 2,5 г/сут. ( в среднем 1,6 ± 0,6 г/сут. ) в сочетании с эритроцитурией (от 10 до 50-80 эритроцитов в п/зр., и по Нечипоренко: от 250 до 25000 в 1 /мл., в среднем 10400 ± 6880 в 1/мл), у 6 из 7 больных без изменений белковых показателей крови.

Нефротический синдром (НС), выявленный у 4 больных, характеризовался высокой протеинурией > 3,5 г/сут. ( в среднем 5,6 ± 2,87 г/сут.), гипопротеинемией (уровень альбумина сыворотки крови колебался от 2,0 до 2,6 г %), гиперхолестеринемией у 3 больных (от 420 до 480 мг %), у 2 больных отеки достигали степени анасарки.

У 3 больных нефрит дебютировал остронефритическим синдромом -выраженная протеинурия (4,8 ± 2,3 г/сут.), эритроцитурия ( по Нечипоренко 38000 ± 230 в 1/мл) и АГ ( колебания систолического от 170-190 до 240-250 и диастолического от 100-110 до 120-130 мм. рт. ст..) с последующим быстро прогрессирующим течением нефрита (БПГН) - со значительным увеличением уровня креатинина до 6-8 мг/дл за короткий срок (от 6 недель до 5-6 месяцев), стойко высокой с чертами злокачественной артериальной гипертонией. Наступление летального исхода, несмотря на проводимое лечение, включавшее программный гемодилиз, было характерно для всех 3 больных с БПГН: - один больной умер через 1,5 года пребывания на программном гемодиализе при явлениях обострения криоглобулинемического васкулита, другая больная с олигоурической острой почечной недостаточности (ОПН) - вскоре после перевода на гемодиализ от осложнения АГ (острое нарушение мозгового кровообращения), у третьей больной с уремией и злокачественной гипертонией смерть наступила дома от повторного кровоизлияния в мозг.

Помимо быстропрогрессирующей почечной недостаточности, выявленной у 3 больных с БПГН, у 2 больных с НС была отмечена умеренная и преходящая азотемия (1,8 - 2,3 мг/дл).

Обращает на себя внимание частота артериальной гипертонии, отмеченная у подавляющего числа больных - у 12 из 14 больных, чаще умеренная (у 6 из 7 больных с латентной формой нефрита и у 3 из 4 больных с НС). У всех 3 больных с БПГН АГ имела черты злокачественной: колебания систолического от 170-190 до 240-250 и диастолического от 100-110 до 120-130 мм. рт. ст.. и изменения на глазном дне, характерными для III и IV стадии ангиопатии.

Отмечена разница течения нефрита в зависимости от типа КГ. Среди 14 больных с поражением почек в нашем наблюдении II тип КГ выявлен у 9 больных (из них у 7 с HCV- инфекцией, 1 с инфекцией цитомегаловирусом и 1 больной без вирусных маркеров) и III тип КГ - у 5 больных ( все в ассоциации с HCV).

Ни у одного больного с поражением почек в ассоциации с HCV-инфекцией HCV РНК не обнаружена в криопреципитатах, возможно из-за преимущественного связывания с криоглобулинами в почках. Трем больным проведено определение HCV РНК в ткани почек, у одного из 3 этих больных результат оказался положительным, однако определить точную локализацию HCV РНК в почечных структурах нам не удалось.

Из 9 больных со II типом КГ у 7 наблюдались тяжелые формы нефрита - с НС у 4 (28%) , БПГН - у 3 (22%) и только у 2 (14%) больных - латентный нефрит. У всех 5 больных с III типом наблюдался латентный нефрит, (табл. № 3), (рис. № 5).

Характер течения поражения почек в зависимости от типа криоглобулинемии

II тип III тип

Типы криоглобулинемии

Рис. 5

Течение ГН в зависимости от типа криоглобулинеиии.

Характер течения (форма) ГН II тип III тип Всего (п=14)

Быстропрогрессирующий ГН (БПГН) 3 - 3/14

С нефротическим синдромом (нефротическая форма) 4 - 4/14

Латентный ГН (латентная форма) 2 5 7/14

Итого 9 5 14

Морфологическое исследование ткани почек выполнено у 7 больных, имевших II тип КГ ( с нефротическим синдромом - 4 больных, с БПГН - 3 больных) и у 1 с III типом КГ (обострение латентного гломерулонефрита). У всех больных со II типом выявлен мезангиокапиллярный ГН (МКГН) и у 1 больного с III типом -мезангиопролиферативный КГ. Среди 7 больных с МКГН у 5 были отмечены типичные признаки «криоглобулинемического» нефрита: наличие гиалиновых тромбов, диффузное утолщение и удвоение БМК, дольчатость сосудистого пучка, очаговый склероз мезангия, очаговая пролиферация мезангиоцитов, кроме того, белковая дистрофия и очаговая атрофия эпителия извитых канальцев, очаговый склероз стромы, умеренный артериолосклероз. При иммуногистихимическом исследовании была обнаружена фиксация IgG, IgM, IgA и СЗ на базальной мембране очагового гранулярного характера. У 2 оставшихся больных с МКГН ( оба с нефротическим синдромом) превалировал диффузный склероз стромы.

О роли КГ II типа в генезе криоглобулинемического ГН свидетельствует тот факт, что у некоторых больных с высоким уровнем КГ II типа при нарастании клинических проявлений поражения почек уровень криоглобулинов в сыворотке крови значительно снижался (в 3-4 раза).

Среди 36 больных без клинических признаков поражения почек у 16 нами была отмечена экскреция с мочой /32 -МГ от 51,6 до 880 нг/мл. ( в среднем: 156,85

M M

Рис. 6

± 128,63 нг/мл.), у 7 этих больных экскреция /32-МГ была выше 200 нг/мл., что не наблюдается у здоровых лиц. У 2 больных последней группы экскреция /?2-МГ с мочой достигала уровня 760-880 нг/мл., сравнимого только с уровнем /32-МГ у больных тяжелыми формами поражения почек, при чем у одного из них в сочетании с микроальбуминурией (75 мг/л). ( рис. № 6). В связи с этим высокий уровень экскреции /32-МГ с мочой можно рассматривать как раннюю стадию поражения почек у больных с КГ.

Заключение.

В результате проведенного исследования нами показано, что комплексная оценка смешанной КГ с определением уровня, типа КГ, спектра вирусных маркеров в сыворотке, в криопреципитах и в ткани почек с одной стороны способствует диагностике хронической инфекции вирусом гепатита С, а с другой стороны открывает путь к правильной трактовке клинических проявлений, в том числе и поражение почек, возникающих в рамках смешанной криоглобулинемии, что в свою очередь определяет соответствующую тактику ведения больных и меры профилактики.

Выводы:

1. У пациентов со смешанной криоглобулинемией (уровень криоглобулинов в сыворотке крови от 75 до 6000 мкг/мл (в среднем: 875,32 ±761,61) II тип КГ с моноклональным IgMk выявляется с меньшей частотой - у 28% больных, чем III тип с поликлональным IgM - у 72%.

2. Основными клиническими признаками смешанной КГ, обнаруживаемыми у 67% пациентов с КГ, являются сосудистая пурпура (у 40%), в том числе и в рамках триады Meitzer (у 33%), поражение почек (у 28%), синдром Рейно (у 20%), поражение нервной системы (у 22%), синдром Шегрена (у 10%), более редко

язвенно-некротическое поражение кожи (у 2%) и диффузное поражение легких с отложением криопреципитатов в мелких ветвях легочных артерий ( у 2%);

3. Отмечается связь между уровнем КГ и частотой основных клинических проявлений, наиболее сильная прямая корреляция обнаруживается между уровнем КГ и частотой выявления кожной пурпуры.

4. Смешанная КГ чаще ассоциируется с инфекцией вируса гепатита С в 76%: HCV RNA в сыворотке крови выявляется в 62% и в криопреципитатах - в 36%; реже обнаруживается связь с другими вирусами - вирусом гепатита В (в 4%), вирусами (Эпштейна-Барр, герпеса, цитомегаловируса ( в 8%). По результатам когортного исследования частота КГ среди 130 больных с хроническим гепатитом С составляет 37%.

5. Больные с длительной персистенцией и высоким уровнем КГ представляют группу риска развития КГ синдрома, включая поражение почек, ранними признаками которого являются повышенная секреция /32-МГ.

6. Поражение почек проявляется латентным нефритом (у 7 больных), нефротической формой (у 4 больных), быстропрогрессирующим ГН (у 3 больных); наиболее тяжелые клинические формы нефрита - с НС и БПГН (морфологически - МКГН с чертами криоглобулинемического васкулита) наблюдаются в группе больных со смешанной КГ II типа с моноклональным IgMk. Особенностью всех вариантов является высокая частота артериальной гипертонии (у 12 больных).

Практические рекомендации.

1. У больных с симптомокомплексом смешанной КГ рекомендуется исследовать маркеры вируса гепатита С, так же как у больных с хронической HCV-инфекцией (вирусным гепатитом С) -изучать КГ в динамике, в том числе и при отсутствии системных проявлений (пурпура и другие).

2. Риск развития клинических проявлений (криоглобулинемический синдром) -кожного васкулита, периферической нейропатии, поражения ЖКТ резко увеличивается при длительном персистировании КГ (более 6 месяцев) и её уровне более 600-1000 мкг/мл..

3. Развитие криоглобулинемического гломерулонефрита более вероятно у пациентов со II типом КГ с моноклональным IgMk.

4. Ранними признаками вовлечения почек при смешанной КГ является повышенная экскреция с мочой /72-МГ (более 200 нг/мл) и присоединение микроальбуминурии.

5. Установление связи клинически значимой смешанной КГ с HCV или другими вирусными агентами служит основанием для изучения эффективной этиологической противовирусной терапии, в том числе возможной комбинации с иммунодепрессантами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. «Клиническое течение гломерулонефрита с криоглобулинемией». Сборник работ Научно-практической конференции. - Тула. - 1997. - стр. 65 ( в соавт. с Гордовской Н. Б., Артемьевой В. Б., Константиновой Н. А. и др.).

2. The kidney diseases during hepatitis С virus with cryoglobulinemia. Abstracts of 14lh Danube Symposium on Nephrology, 1998. - p. 64. (N. A. Mukhin, L. V. Lysenko, N. A. Konstantinova et al.).

3. Glomerulonephritis with cryoglobulinemia. Abstracts of XXXV Congress of ERA-EDTA on Nephrology, 1998. - p. 127. (N. A. Mukhin, L. V. Lysenko, N. B. Gordovskaya et al.).

4. Cryoglobulinemia and hepatitis С virus. Abstracts of Falk Symposium « New Aspects in Hepatology and Gastroenterology», 1998. - p. 177. (N. A. Mukhin, L. V. Lysenko, T. M. Ignatova et al.).

5. Готовиться к печати: «Клиническое значение смешанной криоглобулинемии». -Клиническая медицина - 1999. (в соавт. с Мухиным Н. А., Лысенко Л. В. и др.)

Список сокращений:

кг- криоглобулинемия

АГ- артериальная гипертония

РФ- ревматоидный фактор

НС- нефротический синдром

БПГН - быстро прогрессирующий гломерулонефрит

ОПН- острая почечная недостаточность

Р2-МГ - /?2-микроглобулин

МА- микро альбуминурия

МКГН- мезангиокапиллярный гломерулонефрит

Зак. 2047 Тирах 100 экз. ПИК ВИНИТИ