Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение растворимого Fas-антигена (sFas) и Fas-лиганда (FasL) у больных опухолями яичников

На правах рукописи

ВБРУЛАШВИЛИ Tea Гурамовна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАСТВОРИМОГО Fas-АНТИГЕНА (sFas) и Fas-ЛИГАНДА (FasL) У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амирхан Михайлович доктор медицинских наук, профессор Дамиров Михаил Михайлович

Ведущая организация:

Российскийуниверситет дружбы народов

Защита состоится. часов на

заседании диссертационного совета К208.04.01 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

По адресу: г.Москва, ул. Долгоруковская, д. 11. Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

_2005_год.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ММ. Умаханова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Без преувеличения можно сказать, что самым тяжелым и коварным заболеванием у женщин остается рак яичников. Проблема своевременной диагностики и соответствующей тактики лечения данной патологии остаются дискутабельными. У большинства больных заболевание выявляется на поздних стадиях, а результаты их лечения остаются неутешительными. Специфичность многих современных высокочувствительных методов диагностики недостаточна для дифференциации доброкачественного и злокачественного процессов в яичниках. Эффективный скрининг для раннего выявления злокачественного процесса отсутствует. Все ныне существующие статистические данные о частоте опухолей яичников в женской популяции касаются только их злокачественных форм, поскольку установление точных данных заболеваемости доброкачественными опухолями яичников затруднено всвязи с отсутствием их централизованного учета (Серов В.Н. 1999, Урмачеева А.Ф.2001).

С целью дальнейшего, более углубленного, понимания патогенеза рака яичников необходимо изучение роли биологически активных веществ в механизмах регуляции биологического поведения опухоли, а именно, ее роста, инвазии в окружающие ткани и метастазирования. На основании этих исследований необходимо разработать новые методы лекарственной патогенетической терапии рака яичников, которые целенаправленно подавляют продукцию рост-стимулирующих факторов и активность их рецепторов в клетках-мишенях опухоли.

Особое внимание в последние годы исследователи уделяют изучению апоптоза - регулируемой формы программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками (Suda I., Nagata S. 1994).

Как известно, опухолевый рост, в том числе в тканях репродуктивной системы, является результатом дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптоза В механизмах апоптоза нормальных и измененных тканей активное участие принимает ряд факторов, среди которых выделяют ключевой рецептор апоптоза Fas/Apo-1/CD95- гликопротеин из семейства рецепторов фактора некроза

опухоли, и его лиганд- FasL (Takahashi Т. 1994, Аббасовя С.Г.1999). В условиях патологии усиленно экспрессируется растворимый Fas(sFas)- продукт альтернативного сплайсинга, который после взаимодействия с его лигандом или с агонистическим моноклональным антителом против Fas ингибирует Fas-опосредованный апоптоз. Fas экспрессируется практически во всех органах и тканях человека (Watanabe-Fukunaga R. 1992). Кроме этого, этот рецептор также экспрессирован на многих опухолях, в том числе и раке яичников (Аббасова С.Г., Кушлинский Н.Е. 1999), а так же вирус-инфицированных клетках (Hsieh S.C 1997). FasL преимущественно экспрессируется в активированных лимфоцитах и есстественных киллерах (Moller P.1994,Nagata S. 1995). Исследования показали наличие Fas/FasL системы в яичниках, а именно, участие их в апоптозе клетки гранулезы, атрезии фолликулов (Nakuno N. 1996) и желтого тела (Quirk S.M. 1998). Первые исследования по изучению растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда появились в России в 1999 году (Обушева М.Н. 1999).

Анализ литературных данных показывает, что лиганд-рецепторная система Fas является мощным регулятором клеточного роста и индуктором гибели клеток разных типов в яичниках (Quirk SM.1998, Gharemani M.1998).

In vivo поверхностные эпителиальные клетки яичника до наступления овуляции подвергаются запрограммированной гибели и быстро пролиферируют для восстановления поверхности фолликула после овуляции (Quirk S.M. 1998). Стоит отметить то, что большинство вариантов рака яичника происходит из поверхностных эпителиальных клеток яичника. Таким образом, Fas/Apo-1 возможно не только передает сигналы апоптоза, но и играет большую роль в контроле роста как в нормальной ткани яичника, так и в процессе онкогенеза,

В связи с этим анализ концентрации sFas и FasL в сыворотке крови больных с злокачественными и доброкачественными опухолями яичников позволит выяснить взаимосвязь их с особенностями клинического течения рака яичников и прогнозом заболевания.

Цель настоящего исследования - Выбор оптимального объема оперативного лечения и прогнозирование течения заболевания на основании изучения содержания растворимого Fas-антигена (sFas) и Fas-лиганда (FasL) в сыворотке крови у больных опухолями яичников.

Задачи исследования:

1. Оценить особенности клинического течения у больных новообразованиями яичников.

2. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, а также у практически здоровых женщин (группа контроля).

3. Изучить связь между содержанием растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных новообразованиями яичников с учетом их основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

4. Провести анализ содержания растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови у больных раком яичников.

5. Оценить связь растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови с прогнозом болезни и злокачественным потенциалом новообразований яичников и объемом оперативного лечения.

Научная новизна работы:

На основании проведенного исследования впервые проведен сравнительный анализ содержания растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания, а также изучена связь растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда с клиническими характеристиками заболевания.

Практическая значимость работы

Настоящая работа представляет практический интерес роли растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в оценке прогноза заболевания больных опухолями яичников.

Количественное определение уровня растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных опухолями яичников, в сочетании с другими клинико-биохимическими показателями является дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников. Высокие уровни этих показателей могут указывать на злокачественный потенциал опухолей яичников и требуют повышенной онкологической настороженности, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства и тактике лечения. Положения, выносимые на защиту:

1. Определение экспрессии Fas-антигена и Fas-лиганда может являться дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников.

2. Экспрессия Fas-антигена и Fas-лиганда у больных злокачественными новообразованиями отражает степень распространенности опухолевого процесса, что может иметь значение при выборе лечебной тактики у больных с данной патологией.

3. Экспрессия Fas-антигена и Fas-лиганда у больных злокачественными новообразованиями имеет специфические особенности у больных репродуктивного возраста и в постменопаузе.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение: Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологического отделения ГВВ №2 г. Москвы, а также включены в учебную программу для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Московский государственный медико-

стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 22 апреля 2005 года Публикации. По материалам диссертации опубликованных 8 научных работ, 1 из них в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 4-х глав, обсуждения полученных результатов, выводов, и указателя литературы; изложена на 145-ти страницах машинописного текста, содержит 39 таблицу, 30 диаграмм и 2 рисунков. Библиография включает 176 литературных источника, в том числе 58 отечественных и 118 зарубежных авторов.

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования.

В соответствии с целью и задачами работы нами обследовано 91 больных новообразованиями яичников в возрасте от 16 до 82 лет, находившихся на стационарном лечении в гинекологическом отделении Госпиталя для ветеранов войн № 2 г. Москвы (Главный врач - Заслуженный врач Российской Федерации, кандидат медицинских наук Г.М. Местергази) и в НИИ клинической онкологии Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина РАМН за период с 2002 по 2004 год. Иммуноферментные исследования с определением концентрации растворимого Fas- антигена (sFas) и Fas- лиганда (FasL) в сыворотке крови были выполнены в лаборатории клинической биохимии ГУ российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина.

Среди 91 обследованных пациенток были выделены две основные группы. В 1-ю группу вошли 74 больных с доброкачественными новообразованиями яичников (81,3%), во 2-ю группу - 17 пациентки злокачественными новообразованиями яичников (18,7%). Средний возраст пациенток в основных

группах составил 44,4±1,7 года. В группу контроля вошли 16 практически здоровых женщин, соответствующего возраста.

Все больные, поступившие в стационар в плановом порядке, прошли общеклинические и специальные гинекологические исследования с изучением жалоб, анамнеза (менструальная, половая, детородная, мочевыделительная функции, перенесенные гинекологические заболевания и операции, сопутствующая патология и перенесенные хирургические операции), также производились рентгенологическое и эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта (гастроскопия, колоноскопия, ирригоскопия), ультразвуковое исследование органов брюшной полости с использованием трансвагинального и линейного датчиков, эхокардиография, исследование функции внешнего дыхания. По показаниям производили биопсию шейки матки, гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание слизистой полости матки.

Изучение репродуктивного статуса у пациенток новообразованиями яичников показало, что 59,3 % находились в репродуктивном возрасте с регулярным менструальным циклом, из них 15 больных в 1 фазе менстр. цикла, 39 во 2 фазе менстр. цикла и 43% пациенток находились в постменопаузе.. 36 больных (39,6%) новообразованиями яичников находились в постменопаузе длительностью от 1 года до 31 лет (средняя длительность постменопаузы составляла 11,0±7,8 лет). В основной группе преобладали пациентки с числом родов 1-2 (60,5%) и половина обследованных женщин (50,5%) не прибегала к медицинскому аборте в анамнезе.

Средняя длительность основного заболевания у больных новообразованиями яичников равнялась 14,0±1,9 месяцев, то есть у половины больных отмечали срок менее 1 года от появления первых симптомов заболевания до установления диагноза.

Изучая данные гинекологического анамнеза у обследованных больных новообразованиями яичников показал, что у половины больных в анамнезе не было гинекологического заболевания. Среди пациенток, имевших таковое в анамнезе, наиболее часто отмечали такие заболевания как эктопия

шейки матки (27,5%), миома матки (25,3%), хронический сальпингоофорит (18,7%), внематочная беременность (5%), бесплодие (5%), гиперпластические процессы эндометрия (2%), гидросальпинкс (2%),кисты яичников (12,1%). 29 пациенток (31,9%) отметили сочетание перенесенных гинекологических заболеваний в анамнезе.

Все больные новообразованиями яичников получили различные по объему виды хирургического лечения основного заболевания, при этом 39 пациенток были прооперированы лапаротомным доступом и 52 пациенток лапароскопическим доступом. Лапароскопию осуществляли по традиционной методике с использованием 10- миллиметрового лапароскопа фирмы «Karl Storz» с 30° оптикой. Гистологическое исследование проводилось в патогистологической лаборатории ГВВ №2 и РОЩ им. ЕНБлохина РАМН.

Иммуноферментные исследования с определением концентрации растворимого в сыворотке крови

больных новообразованиями яичников проводили до лечения. Забор крови осуществляли натощак из кубитальной вены с 800 до 900 часов утра. После свертывания крови пробирки центрифугировали при 500xg в течение 10 минут, сыворотку отбирали и разливали в промаркированные пробирки и хранили при температуре -20° С до проведения исследования sFas и FasL. Концентрацию FasL и sFas определяли в образцах сыворотки крови с помощью иммуноферментного метода наборами реактивов фирмы «DRG» (США).

Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ SPSS для персональных компьютеров. При анализе признаков рассчитывали следующие статистические параметры: среднее значение - М, ошибку среднего - минимальное и максимальное значения, медиану. Для оценивания разброса рассчитывали отношение m/М. Сравнения средних значений проводили по критерию Стьюдента, Манн-Уитни. Корреляционные связи оценивали при помощи коэффициента рангов Спирмена. Различие частот оценивали по критерию и

точному критерию Фишера для малых выборок.Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование содержания Fas -антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови проведено у 91 больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников, которые составили основную группу. У всех 91 больных диагноз был установлен впервые, подтвержден данными гистологического исследования удаленного хирургическим методом новообразования. До проведения биохимического исследования лечения не получали. Группу контроля составили 16 практически здоровых женщин.

С учетом морфологического диагноза были выделены следующие подгруппы больных:

1-кисты яичников 24,1%;

2-текоматоз яичников 6,6%;

3-цистаденоми яичников 40,7%;

4-зрелая тератома яичников 9,9%;

5-пограничные опухоли яичников 2,2%;

6- злокачественные опухоли яичников 16,5%;

Среди 91 обследованных пациенток преобладали больные с кистами (24,1%) и цистаденомами (40,7%) яичников. Пограничные опухоли представлены псевдомуцинозной цистаденомой и папиллярной цистаденомой. В группе больных злокачественными новообразованиями отмечена папиллярная пистаденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, дисгерминома яичников, низкодифференцированный переходно-клеточный рак, эндометриоидная аденокарцинома.

Средний возраст больных доброкачественными новообразованиями яичников (на момент выставления соответствующего диагноза) практически не отличался от среднего возраста больных злокачественными опухолями яичников (44,1±1,9 и 45,9±3,6 лет соответственно) (р>0,05), не различались и медианы в этих группах (43 и 47 лет, соответственно). При сопоставили больных

доброкачественными и злокачественными образованиями яичников в различных возрастных интервалах показал, что наибольшее число больных доброкачественными новообразованиями яичников было в возрастном интервале до 30 лет, что составило 25,7% (каждая четвертая пациентка). Число больных злокачественными новообразованиями яичников было одинаково частым в возрастном интервале до 30 лет, а также в интервалах 40-50 лет и 50-60 лет (по 23,5%). Следует отметить, что достоверно различался средний возраст у больных новообразованиями яичников с учетом морфологического диагноза(р<0,05). Средний возраст в подгруппе больных с тератомой (31,4±3,6 лет), как и больных с кистами яичников (40,9±3,2 лет) был достоверно меньше среднего возраста больных цистаденомами яичников (46,7±2,7 лет), текоматозом яичников (58,8±6,4 лет), а также больных пограничными (55,5+5,5 лет) и злокачественными (44,6±4,0 лет) новообразованиями яичников. Так же отмечено, что у больных злокачественными новообразованиями яичников средний возраст достоверно увеличивался с ростом показателя распространенности заболевания Т (система ТОМ) (р<0,001) и равнялся с показателем Т131,4±3,3 лет, а при Тг.з55,4±3,5 лет.

Средняя длительность заболевания у больных доброкачественными новообразованиями яичников была достоверно меньшей, чем у больных злокачественными новообразованиями яичников (22,3±7,3 против 15,8± 8,5 мес, медианы равнялись 22 и 16 месяцев соответственно). Длительность заболевания, может, объясняется малосимптомным клиническим течением опухолей и опухолевидных образований яичников, что определяет трудности своевременной диагностики и высокую частоту осложнений. У пациенток злокачественными новообразованиями яичников меньшая длительность заболевания вероятно обусловлена агрессивным клиническим течением и быстрым ростом опухоли.

Анализ среднего размера опухоли показал, что у больных злокачественными новообразованиями были достоверно большие размеры по сравнению с больными доброкачественными новообразованиями яичников (р<0,0001). Почти у 2/3 пациенток (61,1%) раком яичников в период обследования были выявлены новообразования с размером более 25 см. Средний его показатель

равнялся 14,0±2,5 см, медиана равнялась 15 см, нижние и верхние квартили равнялись 6 и 17 см соответственно. Большой размер опухолей яичников объясняется тем, что пациентки обратились за медицинской помощью на поздней стадии опухолевого процесса, когда размеры образования превышали 10-15 см. У одной из пациенток с папиллярной цистаденокарциномой размеры опухоли достигали 30 см в диаметре.

Из 107 выполненных исследований, экспрессия sFas была выявлена у всех больных новообразованиями яичников, а также у всех женщин группы контроля.Содержание sFas в сыворотке крови больных новообразованиями яичников колебалось от 0,895 до 701,99 нг/мл, и в среднем составило 157,2+12,0 нг/мл; содержание sFas в сыворотке крови женщин контрольной группы колебалось от 31,68 до 274 нг/мл и составляло в среднем 105,3±16,2 нг/мл. Различия средних значений концентраций sFas в группе больных новообразованиями яичников и в группе практически здоровых женщин были достоверны (р<0,05). Анализ содержания sFas в сыворотке крови больных доброкачественными (144,4±12,6 нг/мл) и злокачественными (212,7±30,6 нг/мл) новообразованиями яичников показал достоверные различия (р<0,05). Средние концентрации этого показателя в группе больных доброкачественными новообразованиями яичников (144,4±12,6 нг/мл) и в контрольной группе (105,3±16,2 нг/мл) статистически не различались (р>0,05). Анализ содержания sFas в сыворотке крови больных злокачественными (212,7±30,6 нг/мл) новообразованиями яичников и группой контроля (105,3±16,2 нг/мл) показал достоверные различия (р<0,01). Последнее свидетельствует о том, что продукция Fas-антигена у больных новообразованиями яичников, независимо от их гистогенеза, ниже чем в контроле и, вероятно, имеет тесную связь с развитием опухолей в том органе, а также возможно за счет относительно низкой готовности опухолевых клеток к экспрессии Fas-антигена и капоптозу(табл.1,рис.1).

Таблица 1.

Содержание sFas в сыворотке крови (нг/мл) больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников, а _также у женщин контрольной группы_

Исследуемые группы Число наблюде НИЙ sFas, M±m Мив.-максим. значение Медиана

Контроль 16 105,3±16,2 31,684-274,0 105,6

Больные новообразованиями яичников 91 157,2+11,9 0,875-701,884 128

Доброкачественные новообразования яичников 74 144,4±12,6 0,875-701,884 124,5

Злокачественные новообразования яичников3 17 212,7±30,6 62,55-492,0 162,6

Примечание- 0-1: р<0,05; 0-2. р>0,05; 0-3: р<0,01; 2-3: р<0,05.

Рис1.Средние значения sFas в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников, а также в группе контроля.

Концентрации Ра81 в сыворотке крови определяли у 107 женщин. Концентрации Ра81 в сыворотке крови выявлены у 30 обследованных, что составило 28,0% от общего числа исследований. Концентрации Ба81 в сыворотке

крови варьировали от 0 до 1,31 нг/мл, в среднем составляя 0,08 нг/мл. У наибольшего числа обследованных женщин группы контроля (93,8%) не было выявлено концентрации Fasl в сыворотке крови, у больных доброкачественными новообразованиями яичников концентрации были выявлены у 28,4% обследованных, в группе больных злокачественными новообразованиями яичников у 47,1%. Таким образом, концентрация Fasl в сыворотке крови преобладала у больных злокачественными новообразованиями яичников, что может указывать о тесной связи Fas-лиганда с гитогенезом опухолей яичников, и в первую очередь, с их злокачественной трансформацией (ри.2).

■Раз1«0 ®Рав1>0

120% 100%

г «о%

к

ж

I 8014

I

I 404

3 20%

0%

контроль ДОЯ ЗОЯ

обследованные группы

Рис 2. Частота выявления концентраций в сыворотке крови у больных доброкачественными и злокачественными образованиями яичников, а также в группе контроля.

Анализ содержания sFas в сыворотке крови больных новообразованиями яичников с учетом морфологического диагноза показал, что самые высокие уровни sFas у больных пограничными опухолями и раком яичников (416,0±31,0нг/мл и 173,6±23,2нг/мл). Концентрации между доброкачественными новообразованиями с учетом морфологического диагноза и контрольной группы достоверно не различались. В то же время средние концентрации у больных кистами яичников, текоматозом и цистаденомами яичников были достоверно

ниже, чем раком и пограничными опухолями яичников. Следует отметить, что самые высокие концентрации 8ра8 среди больных доброкачественными новообразованиями обнаружили у больных цистаденомами яичников, а самые низкие -у больных зрелой тератомой (100,9±22,4нг/мл), последние практически не отличались от группы контроля (105,3±16,2) (табл.2).

Таблица 2.

Содержание sFas в сыворотке крови (нг/мл) больных новообразованиями _яичников с учетом морфологического диагноза_

Исследуемые группы Число наблюде ний Мш Мнн.-максим. значение Медиан а

0 - контроль 16 105,3±16,2 31,68-274,0 105,6

1-кисты яичников 22 138,5±14,9 48,8-366,2 124,5

2 - зрелая тератома яичников 9 100,9±22,4 0,875-205,46 105,1

3 - цистаденомы 37 158,7122,6 24,84-701,88 114,2

4 - текоматоз яичников 6 143,5±22,8 38,54-193,82 149,9

5 - пограничные опухоли яичников 2 461,0±31,0 430-492 461,0

6-рак яичников 15 179,6±23,2 62,55-319 147,0

Примечание: 0-5: р<0,05; 0-6: р<0,01; 1-5: р<0,01; 2-5: р<0,05; 2-6: р<0,05; 3-5:р<0,05.

Анализ содержания Ра81 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников с учетом морфологического диагноза показал, что частота выявления была наибольшей в группе больных пограничными опухолями (50%) и раком яичников(53,3%), а наименьшей у больных зрелой тератомой(83,3%). Самые низкие концентрации этого показателя обнаружили у больных текоматозом яичников (0,06нг/мл) и зрелой тератомой (0,09нг/мл), а самые высокие у больных с цистаденомами яичников (0,4нг/мл). (табл.3). Следовательно, это может указывать на тесную связь данного фактора с гистогенезом опухолей яичников и в первую очередь со злокачественной трансформацией этих новообразований. Следует отметить, что полученные низкие показатели Ра8Ь у больных зрелой

тератомой указывают на низкии злокачественный потенциал данной опухоли и дают возможность выполнения этим пациенткам консервативных органосохраняющих операций.

Таблица 3

Средние концентрации Fasl в сыворотке крови у больных новообразованиями яичников сучетом морфологического1 диагноза

Группы

FasM)

а Г/о)

Fast» О

FasX), нг/мл

М±т

Контроль

15

(93,8%)

0,35

Кисты яичников

16

(72,7%)

0,23±0,0 9

Текоматоз яичников

5

(55,6%)

0,06±0,0 1

Цистаденоми яичников

27

(73,0%)

10

0,40±0,1 6

Зрелая тератома яичников

5

(83,3%)

0,09

Пограничные опухоли яичников

1

(50,0%)

0,12

Раки яичников

8

(53,3%)

0,27±0,0 9

Всего

77

30

0,27±0,0 6

В доступной литературе имеются сведения о том, что возрастное повышение концентрации гонадотропинов в крови может сочетаться с увеличением заболеваемости ОЯ (Дильман ВМ., 1989). Вместе с этим из литературных данных известно, что экспрессия Fas- антигена на лимфоцитах у новорожденных выражена очень слабо, у детей старшего возраста и взрослых отмечается повышение экспрессии, которое затем прогрессивно повышается с возрастом (Miyawaki T. Et aL,1992) Анализируя полученные данные иммуноферментных исследований содержания sFas в сыворотке крови, можно заключить, что во всех обследованных группах значения концентрации этого показателя возрастали с увеличением возраста (р<0,05). При исследовании

концентраций Fasl обнаружено, что концентрации нарастали до 60 лет, затем вновь уменыпались(р<0,05). Наибольшую частоту значений Fasl обнаружили у больных с новообразованиями яичников в возрастном диапазоне 40-50 лет (52,6%), а наибольшая концентрация этого показателя была в возрастном диапазоне 50-60 лет. Средние концентрации sFas у больных репродуктивного возраста с доброкачественными новообразованиями яичников были самыми низкими (128,7±15,0 нг/мл), а в группе больных злокачественными новообразованиями находившихся в постменопаузе - самыми высокими (237,9+36,8 нг/мл) (р<0,001). Наиболее различались экспрессии sFas у больных в репродуктивном периоде и в постменопаузе у больных кистами яичников, цистаденомами яичников и раком яичников, причем, в группе больных кистами яичников различия были достоверны (р<0,05). Концентрации sFas у больных раком яичников были связаны корреляционной зависимостью как с возрастом пациенток, так и с возрастом менархе (г=0,59; р<0,05) и возрастом наступления постменопаузы (г=0,3, р>0,05). Повышение уровня sFas с возрастом у больных со злокачественными опухолями, по-видимому, отражает общую тенденцию к увеличению клеточной гибели в организме и соответствует гипотезе о неопухолевом или не только об опухолевом происхождении sFas в сыворотке крови. Данная зависимость в первую очередь связана с продукцией sFas опухолевыми клетками, особенно злокачественными и возможно связано со снижением противоопухолевого иммунитета с возрастом пациенток, когда иммунная система функционирует менее эффективно.Этой трактовке противоречат данные по уровню Fasl. Тем не менее высокий уровень sFas и Fasl в постменопаузе у данной группы больных может указывать на злокачественный процесс. Значит, объем оперативного вмешательства в данном случае должен быть радикальным.

репродуктивный возраст постменопауза

возрастные группы

Рис.3. Концентрации зРаз в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников с учетом репродуктивного статуса.

eFasl>0 (среднее) ^-sFa«l>0 (%)

О -1-(---1-1—-Ь-1-0%

до 30 30-40 40-50 5Ь60 60-70 70и более возраст, годы

Рис4.Частота выявления концентраций Fast и среднее значение Fasl в сыворотке крови больных новообразованиями яичников.

Нами оценена связь уровней 8ра8 и ра81 с показателем распространенности заболевания системы ТММ. Обнаружили достоверное повышение концентраций в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями яичников в зависимости от показателя распространенности заболевания Т (р=0,01), N (р<0,05), М (р>0,05) (табл.4). Стадия заболевания достоверно была связана с величиной концентраций Ба81 (р<0,05) Концентрация ра81 составила при Т1 -0,16±0,05 нг/м, Т2.3 - 0,56+0,16 нг/мл, N1 - 0,725 нг/мл и N0 - 0,20±0,06 нг/мл. Концентрация Ра81 и 8ра8 повышалась по мере увеличения стадии заболевания, вероятно это может указывать на плохой прогноз и агрессивность течения заболевания.

Таблица 4,

СодержаниеsFas (нг/мл) в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями яичников с учетом

Показатель Число 8ра8 Миним. и

распространенности наблюдений М±т максим,

заболевания Т значении

т, 7 124,5±16,9 62,6-186,9

Т -Т 1 2 1 3 8 227,9±32,9 86,6-319,0

N0 13 159,7±21,8 62,5-312,6

N. 2 309,0±10,0 299,0-319,0

Мо 13 163,2+23,4 62,5-319

№ 2 286,4±26,3 260,0-312,6

Особый интерес представляло определение содержания и Ра81 в сыворотке крови больных новообразованиями яичников с учетом размера опухоли. Выявили достоверные различия средних концентраций у больных новообразованиями яичников с учетом размера новообразования (р<0,05). Так, при размерах опухоли до 5 см средняя концентрация 8ра8 составила 133,3±16,6 нг/мл, при размерах от 5 до 10 см его концентрация равнялась 150,9+15,1 нг/мл,

при размерах от 10 до 15 см средняя концентрация составляла 250,7±53,5 нг/мл. Однако у 8 больных с размерами новообразования свыше 15 см концентрация 8раз вновь понижалась, составляя в среднем 136,9±31,1 нг/мл. Эти закономерности были обнаружены как у больных доброкачественными, так и злокачественными новообразованиями яичников. Детальный анализ показал, что в группе больных кистами и текоматозом яичников средние концентрации этого показателя у больных с размерами опухоли до 5 см и от 5-10 см практически не различались. У больных цистаденомами яичников концентрации 8раз росли с ростом размера опухоли, однако у больных с наиболее крупными размерами концентрации были самыми низкими. В группе больных пограничными опухолями и раком яичников средние концентрации 8ра8 в сыворотке крови были одинакого высокие, независимо от роста размера опухоли. Различия были достоверны (р<0,05).Корреляционная зависимость между концентрациями 8ра8 и размером новообразований отсутствовала во всех группах больных. Концентрации Ра81 в сыворотке крови достоверно увеличивались пропорционально размеру новообразования (р<0,05). Коэффициент корреляции между этими показателями был наибольшим в группе больных раком яичников (г=0,3; р>0,05). На основании полученных нами данных, можно предположить, что 8ра8 и Ра81 продуцируются клетками опухоли и их уровень в сыворотке крови зависит от опухолевой массы.

Сопоставление концентраций 8ра8 и Ра81 в основных группах больных новообразованиями яичников, а также в группах с учетом морфологического диагноза показало, что средние концентрации 8ра8 были достоверно более низкими при отсутствии ра81 (139,8± 12,6 нг/мл) и более высокими при выявленнии ра81 (174,1± 19,3 нг/мл) в группе больных доброкачественными опухолями яичников. Однако у больных пограничными опухолями и раком яичников обнаружили противоположную тенденцию. Коэффициент корреляции между концентрациями 8ра8 и ра81 в сыворотке крови больных раком яичников равнялся г=0,61; р>0,05. Корреляционная зависимость между этими показателями в других группах отсутствовала Полученные наши данные свидетельствует о

важной роли РаБ-ассоциированного апоптоза в опухолевой трансформации клеток.

Анализируя содержания БраБ в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников с учетом числа медицинских абортов в анамнезе, выявлено, что у больных с абортами в анамнезе концентрации БраБ в группе пациенток со злокачественными образованиями яичников (219,9±41,2) были достоверно выше по сравнению с группой больных с доброкачественными образованиями яичников (131,7+13,1) (р=0,01). Сопоставление средних концентраций РаБ1 в сыворотке крови больных с новообразованиями яичников, не имевших аборты в анамнезе (0,24±0,08, 18 пациенток) и имевших таковые (0,31±0,12 нг/мл, 11 пациенток) не выявило достоверных различий (р>0,05).Связь концентрации БраБ с таким известным неблагоприятным фактором в развитии новообразований яичников, как медицинский аборт, подтверждает роль этого антигена в развитии данной патологии.

Изучение прогностической ценности исследованных нами уровней БраБ и РаБ1 в сыворотке крови показало, что низкий уровень БРаБ и РаБ1 у больных пограничными опухолями яичников в репродуктивном периоде может свидетельствовать о возможности выполнения органосохраняющих операций у молодых женщин, желающих сохранить детородную функцию. По данным нашего исследования высокий уровень БраБ и РаБ1 у больных пограничными и злокачественными опухолями яичников в постменопаузе, свидетельствует о злокачественном потенциале опухолей и указывает на необходимость радикального объема оперативного лечения.

В настоящее время, остается малоизученной роль гиперпластических, процессов яичников и их биологическая сущность, а именно роль текоматоза, как предшественника опухолей яичников или источника гормонов в развитии гиперпластических процессов эндометрия, предрака и рака эндометрия. По гистологической классификации ВОЗ текоматоз относят к опухолевидным

процессам. Однако, этой трактовке противоречат полученные нами данные, свидетельствующие о низких концентрациях sFas и Fasl в сыворотке крови у больных текоматозом яичников.

В доступной литературе мы встретили сведения о том, что серозная пистаденома, особенно папиллярная, подвергается малигнизации (Гилязутдинова З.Ш. и соавт., 2000; Манухин И.Б. и соавт., 2003), а эндометриоидная болезнь имеет опухолевую природу (Адамян Л.В.,1992). Следует указать при этом актуальность тактики ведения больных с небольшими серозными цистаденомами в постменопаузе, так как последнее время некоторыми исследователями пропагандируется выжидательная тактика ведения этих пациенток (Савельева Г.М., 2001). Наши исследования свидетельствуют о том, что высокий уровень sFas и Fasl у данной группы больных указывает на повышенный онкогенный потенциал, что требует обязательного оперативного лечения, а выжидательная тактика у этих больных не допустима

Подводя итоги исследования, следует отметить, что содержание sFas и Fasl в сыворотке крови практически здоровых женщин значительно ниже, чем у пациенток новообразованиями яичников. Течение рака и пограничных опухолей яичников сопровождаются более высоким содержанием sFas и Fasl в сыворотке крови, чем доброкачественных опухолях яичников, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства. Их уровень в сыворотке крови неоднозначно связан с клинико-морфологическими особенностями новообразований яичников и патогенезом опухоли. По-видимому, высокие уровни sFas и Fasl в сыворотке крови могут рассматриваться только как вспомогательный дифференциально-диагностический критерий или фактор прогноза рака яичников, а также планировать выбор объема оперативного лечения в зависимости от возраста и гистотипа опухоли.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что доброкачественные новообразования яичников чаще встречались у молодых пациенток, тогда как злокачественные и пограничные опухоли яичников больших размеров встречались чаще у пациенток после 50 лет с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

2. Выявлены достоверно высокие средние уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови у больных злокачественными новообразованиями яичников по сравнению с концентрациями данных показателей у больных доброкачественными новообразованиями яичников (р<0,005), а также у практически здоровых женщин контрольной группы (р<0,01).

3. С учетом гистологического диагноза самые высокие показатели Fas-антигена наблюдались у больных раком яичников (179,6±32,2 нг/мл) и пограничными опухолями яичников (461,0±31,0 нг/мл), а Fas-лиганд у больных с цистаденомами яичников (0,4±0,16нг/мл). Это свидетельствует о том, что продукция Fas-антигена и Fas-лиганда связаны с гистогенезом опухолей яичников, особенно с их злокачественной трансформацией.

4. В постменопаузе и в репродуктивном возрасте у пациенток злокачественными новообразованиями яичников концентрация Fas -антигена значительно превышала значения этого показателя, по сравнению с больными доброкачественными опухолями яичников (184,4±50,9нг/мл и 128,7±15,0 нг/мл против 237,9±0,6 нг/мл и 171,9±22,6нг/мл соответственно) (р<0,001).

5. Уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями яичников достоверно повышались с ростом показателя распространенности заболевания T,N,M (система TNM) (Р<0.05).

6. Высокие уровни раз-антигена и раз-лиганда подтверждают их агрессивную роль в развитии опухолей яичников, особенно при раке яичников и пограничных опухолях яичников, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В репродуктивном возрасте, у пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников, показано выполнение консервативных органосохраняющих операций лапароскопическим доступом при невысоких уровнях раз-антигена и раз-лиганда

2. Наличие новообразований яичников у пациенток в постменопаузе, независимо от нормальных показателей онкомаркеров и небольших размеров опухоли, является показанием к оперативному лечению на основании повышенных уровней раз-антигена и раз-лиганда, который свидетельствует о злокачественном потенциале этих опухолей.

3. У пациенток с пограничными опухолями яичников в репродуктивном возрасте при высоких показателях раз-антигена и раз-лиганда, допустима односторонняя аднексэктомия с биопсией контрлатерального яичника и резекцией большого сальника В постменопаузе - пангистерэктомия и резекция большого сальника

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. Авалиани Х.Д., Верулашвили Т.Г., Кахриманова (Абачева) М.Ф.Опухоли яичников и лапароскопическая гистерэктомия 5-и летный опыт.//Сборник трудов XXVI Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва,2004.-С.59-60.

2. Кахриманова (Абачева) М.Ф., Манухин И.Б., Высоцкий ММ, Синельникова Т.И., Верулашвили Т.Г. Возможности малоинвазивной хирургии при начальных стадиях рака яичника//Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва,2004.-С.186.

3. Манухин И.Б., Высоцкий М.М.,Кайтукова Е.Р.,Харлова О.Г.,Кахриманова (Абачева) М.Ф., Верулашвили Т.Г. Клиническое значение ингибитора и активатора ангиогенеза у больных опухолями яичников.// Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», Москва, 2004.-С.319.

4. Обушева М.Н., Аббасова С.Г.,Высоцкий М.М., Верулашвили Т.Г.,Манухин И.Б., Кушлинский Н.Е. Растворимый Fas-антиген (sFas) в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников.// Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва,2003.-С295.

5. Высоцкий М.М., Обушева М.Н., Чеснокова А.А., Аббасова С.Г., Верулашвили Т.Г., Дворова Е.К., Манухин И.Б., Липкин В.М. SFas в крови больных серозной аденокарциномой яичников.// Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва,2004.-С116.

6. Высоцкий М.М.,Обушева М.Н., Верулашвили Т.Г., Чеснокова А.А., Манухин И.Б.,Липкин В.М. Растворимый Fas-антиген (sFas) в сыворотке крови больных раком и простыми кистами яичников.// Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва,2004.-С.И5.

7. И.Б.Манухин,Н.Е.Куп1Линский,М.М.Высоцкий,Т.Г.Верула111вили. Современное состояние проблемы Fas-опосредуемого апоптоза в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы.//Научно-практический журнал «Вопросы акушерства, гинекологии и перинаталогии».Москва,2005.том4,№З.С.25-30.

8. Верулашвили Т.Г.Юшническое значение растворимого Раз-антигена^Рав)

у больных с опухолями яичников.//Сборник трудов XXVI Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва,2005.- С.32-33.

Заказ №342. Объем 1 ил. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а,тел. 250-92-06

www.postator.ra () 2

Актуальность темы. Достигнутые за последние десятилетия успехи в совершенствовании методов диагностики и терапии рака яичников, к сожалению, не улучшили отдаленных результатов его лечения [23,24,28,30,44].

С целью дальнейшего, более углубленного понимания патогенеза рака яичников необходимо изучение роли биологически активных веществ в механизмах регуляции биологического поведения опухоли, а именно ее роста, инвазии в окружающие ткани и метастазирования. На основании этих исследований необходимо разработать новые методы лекарственной патогенетической терапии рака яичников, которые целенаправленно подавляют продукцию ростстимулирующих факторов и активность их рецепторов в клетках-мишенях опухоли.

Особое внимание в последние годы исследователи уделяют изучению апогггоза - регулируемой формы программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками[150,151,158].

Апоптоз - исключительно важный механизм поддержания гомеостаза многоклеточного организма. Благодаря апоптозу из многоклеточного организма удаляются поврежденные, завершившие свой жизненный путь, а также «нежелательные» клетки, без повреждения клеточного микроокружения [102,161,162,165].

Нарушение процессов клеточной гибели может приводить к возникновению патологических состояний, к числу которых относятся и онкологические заболевания. Различные патологические процессы, активирующие механизмы, ингибирующие апоптоз, могут приводить к выживанию клеток с онкогенными мутациями [7,110,113,134].

В последние годы стало известно, что одной из ключевых молекул, запускающих в клетке апогггоз, является Fas-рецептор. Fas является трансмембранным гликопротеином I типа (синонимы APO-I, CD95) и индуцирует апоптоз в клетке после взаимодействия с Fas-лигандом (FasL) или агонистическими моноклональными антителами против Fas [127,131,137,165].

Вместе с тем известно, что Fas экспрессирован практически во всех типах тканей. Повышенная экспрессия Fas наблюдается в почках, печени, сердце и тимусе [170,171,172]. Кроме этого, этот рецептор экспрессирован на многих опухолях, в том числе и раке яичников [2,45,51,149,145], а также вирус-инфицированных клетках [104,105,106].

Причиной устойчивости различных типов клеток к Fas-зависимому апоптозу может быть повышенная продукция растворимого Fas этими клетками. Растворимый Fas является продуктом альтернативного сплайсинга [72,73,75] и способен ингибировать апоптоз, индуцированный агонистическими моноклональными антителами против Fas или FasL. Повышенная концентрация растворимого Fas была показана при аутоиммунных заболеваниях, таких как системный туберкулез кожи [120,122] и болезнь Грэйвса (аутоиммунное заболевание щитовидной железы) [59,60,61]. Повышенный уровень растворимого Fas наблюдали также при гепатоцеллюлярной карциноме, причем у пациентов с множественной гепатоцеллюлярной карциномой концентрация растворимого Fas была выше по сравнению с больными с локализованной солидной опухолью [123,125]. Первые исследования по изучению растворимого Fas-антигена (sFas) появились в России в 1999. [38].

В связи с этим анализ концентрации sFas и FasL в сыворотке крови больных со злокачественными и доброкачественными опухолями яичников позволит выяснить их взаимосвязь с особенностями клинического течения рака яичников и прогнозом заболевания.

Цель настоящего исследования: выбор оптимального объема оперативного лечения и прогнозирование течения заболевания на основании изучения содержания растворимого sFas и FasL в сыворотке крови у больных опухолями яичников.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач: 1. Оценить особенности клинического течения у больных с новообразованиями яичников.

2. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания ББаБ и БазЬ в сыворотке крови больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, а также у практически здоровых женщин (группа контроля).

3. Изучить связь между содержанием вРав и РаэЬ в сыворотке крови больных с новообразованиями яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

4. Провести анализ содержания ББаБ и РавЬ в сыворотке крови у больных раком яичников.

5. Оценить связь растворимого БаБ-антигена и РаБ-лиганда в сыворотке крови с прогнозом болезни и злокачественным потенциалом новообразований яичников и объемом оперативного лечения.

Объекты и объем исследования. В настоящей работе иммуноферментным методом определено содержание эРаэ и РавЬ в сыворотке крови у 91 больной со злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников с учетом основных морфологических характеристик опухолей и выявлено значение исследуемого показателя в прогнозе заболевания.

Полученные результаты оценены с помощью математических программ статистической обработки данных медицинского исследования.

Научная новизна исследования. Впервые проведен сравнительный анализ содержания Брав и РаэЬ в сыворотке крови больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания, а также изучена их связь с клиническими характеристиками заболевания.

Практическая значимость исследования. Настоящая работа представляет практический интерес в связи с выяснением роли БРаБ и РавЬ в сыворотке крови в прогнозе течения заболевания у с больных опухолями яичников.

Количественное определение уровня вРав и БавЬ в сыворотке крови больных опухолями яичников в сочетании с другими клинико-биохимическими показателями является дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников. Высокие уровни этих показателей могут указывать на злокачественный потенциал опухолей яичников и требуют повышенной онкологической настороженности, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства и тактике лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение экспрессии Раз-антигена и Баз-лиганда может являться дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников.

2. Экспрессия Раз-антигена и Раэ-лиганда у больных со злокачественными новообразованиями отражает степень распространенности опухолевого процесса, что может иметь значение в выборе лечебной тактики у больных с данной патологией.

3. Экспрессия Раз-антигена и Баз-лиганда у больных со злокачественными новообразованиями имеет специфические особенности у больных репродуктивного возраста и в постменопаузе.

Структура и объем диссертации. Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы; изложена на 139 страницах, содержит 38 таблиц, 31 диаграмму и 2 рисунка. Библиография включает 176 литературных источников, в том числе 58 отечественных и 118 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что доброкачественные новообразования яичников чаще встречались у молодых пациенток, тогда как злокачественные и пограничные опухоли яичников больших размеров встречались чаще у пациенток после 50 лет с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

2. Выявлены достоверно высокие средние уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови у больных со злокачественными новообразованиями яичников по сравнению с концентрациями данных показателей у больных с доброкачественными новообразованиями яичников (р<0,005), а также у практически здоровых женщин группы контроля (р<0,01).

3. С учетом гистологического диагноза самые высокие показатели Fas-антигена наблюдались у больных раком яичников (179,6+32,2 нг/мл) и с пограничными опухолями яичников (461,0±31,0 нг/мл), а Fas-лиганда у больных с цистаденомами яичников (0,4±0,16нг/мл). Это свидетельствует о том, что продукция Fas-антигена и Fas-лиганда связана с гистогенезом опухолей яичников, особенно с их злокачественной трансформацией.

4. В постменопаузе и в репродуктивном возрасте у пациенток со злокачественными новообразованиями яичников концентрация Fas -антигена значительно превышала значения этого показателя, чем у больных с доброкачественными опухолями яичников (184,4+50,9 нг/мл и 128,7±15,0 нг/мл против 237,9±0,6 и 171,9±22,6 нг/мл соответственно) (р<0,001).

5. Уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных со злокачественными новообразованиями яичников достоверно повышались с ростом показателя распространенности заболевания Т,Ы,М (система ТОМ) (¿<0,05).

6. Высокие уровни Раз-антигена и Рая-лиганда подтверждают их агрессивную роль в развитии опухолей яичников, особенно при раке яичников, пограничных опухолях яичников, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В репродуктивном возрасте у пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников показано выполнение консервативных органосохраняющих операций лапароскопическим доступом при невысоких уровнях Раз-антигена и Раз-лиганда.

2. В группу риска по возникновению рака яичников необходимо отнести пациенток с высокими показателями Раз-антигена и Раз-лиганда. Проявляя высокую онкологическую настороженность к данной группе пациенток, выбор оптимального объема оперативного лечения необходимо решить интраоперационно, по результатам экспресс диагностики макропрепарата.

3. Наличие новообразований яичников у пациенток в постменопаузе независимо от нормальных показателей онкомаркеров и небольших размеров опухоли является показанием к оперативному лечению на основании повышенных уровней Раз-антигена и Раз-лиганда, которые свидетельствуют о злокачественном потенциале этих опухолей.

4. У пациенток с пограничными опухолями яичников в репродуктивном возрасте при высоких показателях Раз-антигена и Раз-лиганда на первом этапе допустима односторонняя аднексэктомия с биопсией контрлатерального яичника и резекцией большого сальника, в постменопаузе - пангистерэктомия и резекция большого сальника.