Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОБИЦИДНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ И ФИБРОНЕКТИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ АРБОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ

На правах рукописи

КИМИРИЛОВА Ольга Геннадьевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОБИЦИДНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ

И ФИБРОНЕКТИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ АРБОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14. 00.09 - педиатрия

Астрахань - 2009

003461978

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ЧЕРКАСОВ Николай Степанович

Научный консультант доктор медицинских наук

БУРКИН Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ПРАХОВ Андрей Валерьевич доктор медицинских наук, доцент БАШКИНА Ольга Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Волгоградский

государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится М&рГЮ^ 2009 г. в час на заседании

диссертационного совета Д 208.005.01 по защите докторских и кандидатских диссертаций при ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» по адресу: (414000, г.Астрахань, ул.Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия».

Автореферат разослан « 5 » 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.005.01, кандидат медицинских наук,

доцент Л.В. Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В последнее десятилетие в Астраханской области отмечается тенденция к увеличению числа вирусных менингитов (ВМ). На их долю приходиться до 60% от общего числа нейро-инфекций у детей (В.Ф. Учайкин, 2004; С.П. Конорева, 2007; В.В. Чалов, 2007; L.D. Kramez et al., 2001; P. Caitlin, 2003). Несмотря на сравнительно благоприятное течение ВМ в острый период заболевания у каждого второго реконвалесцента отмечаются остаточные явления в виде функциональных нарушений снижающих возможность социальной адаптации (Б.П. Богомолов, 2000; Н.В. Скрипченко с соавт, 2000; Н.П. Куприна с соавт., 2001; С.П. Конорева, 2007).

У детей фагоцитоз и обеспечивающие его завершенный характер микробицидные системы лейкоцитов (MC) оказывают влияние на течение и исход заболевания (B.C. Нагоев и соавт., 1992; O.A. Башкина, 1999; А.В.Прахов, 2007). Воспалительный процесс изменяет функциональные свойства лейкоцитов, способствует выходу из нейтрофилов катионных белков (КБ) и миелопероксидазы (МП) и их участию в обезвреживании вне-клеточно расположенных баотерий и вирусов (Б.С. Нагоев, 1992; Н.Г. Соболева, 2006; Б.В. Пинегин, 2007; О.В., Порвимко, 2008). HCT - тест в педиатрической практике используется как показатель в дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций, оценке функциональной активности и определении резерва метаболических процессов в нейтрофилах (А.Н. Маянский,1983; И.А. Антонеева, 2008). Основной функцией фибронектина (ФН) плазмы крови принято считать опсо-ническую. Он способен стимулировать фагоцитоз разнообразных обьектов. (В.А. Попова и соавт., 1990; М.С. Одижария и соавт., 1992; Т.И. Раздолькина и соавт., 1993).

Этиотропная терапия ВМ окончательно не разработана. В последние годы появились публикации об использовании в педиатрической практике циклоферона при различных заболеваниях (Ю.В. Морозова и соавт., 2006; Т.В. Сологуб, 2006; Д.Ф. Сергиенко и соавт., 2006; O.A. Башкина, 2008). Препарат явля-

ется низкомолекулярным индуктором интерферона с полифункциональным действием, что практически значимо при лечении вирусных заболеваний. В доступной нам литературе отсутствуют данные об изучении показателей МС и фибронектина плазмы крови и их изменении при вирусных менингитах у детей. Остаются до конца не решенными вопросы прогнозирования течения и исходов данных заболеваний.

Таким образом, изучение показателей МС лейкоцитов, фибронектина плазмы крови, разработка и совершенствование способов лечения при ВМ у детей является актуальной проблемой и обуславливает необходимость клинико-лабораторных исследований в этой области.

Цель исследования

Совершенствование методов диагностики и лечения ар-бовирусных менингитов у детей с учетом результатов комплексного изучения компонентов микробицидной системы лейкоцитов, фибронектина плазмы крови и применения препарата «Циклоферон».

Задачи исследования

1. Установить этиологическую структуру, особенности клиники, течения и исходы вирусных менингитов у детей в Астраханской области на современном этапе

2. Определить диагностическую и прогностическую ценность изучаемых показателей МС лейкоцитов и ФН плазмы крови при различном течении арбовирусных менингитов у детей

3. Изучить сравнительную клинико-иммунологическую характеристику арбовирусных менингитов у детей при разных терапевтических режимах

4. Разработать и обосновать показания к назначению рациональной схемы лечения этой патологии у детей с использованием Циклоферона

Научная новизна

Впервые при арбовирусных менингитах у детей получены данные о полипотентном характере функционирования ней-

трофилов в связи с их участием в процессах фагоцитоза, элиминации, повреждения, иммунного воспаления.

Определен комплекс показателей, позволяющих оценивать состояние МС и выделять дисбаланс отдельных её звеньев.

Определены новые клинико-лабораторные критерии прогнозирования характера течения и исходов арбовирусных менингитов по показателям МС лейкоцитов ФН плазмы крови, которые могут быть использованы для клинических и научных целей.

На основе полученных данных разработаны рекомендации по оптимизации лечения ВМ у детей.

Установлено стимулирующее влияние циклоферона на показатели микробицидной системы лейкоцитов.

Практическая значимость работы

Практическое внедрение результатов исследования позволит прогнозировать характер течения, возможный исход, повысить эффективность лечения вирусных менингитов у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

• В структуре вирусных менингитов у детей в Астраханской области превалируют менингиты, вызванные вирусом ЛЗН и энтеровирусами.

• Уровень цитохимических показателей крови детей с менингитами, вызванными арбовирусами, является критерием тяжести и прогноза заболевания.

• Низкие показатели в период разгара и обратного развития заболевания отрицательно коррелируют с выраженностью и продолжительностью ведущих клинических синдромов. Наиболее информативными являются показатели НСТ - теста, фагоцитарного резерва и фибронектина плазмы крови.

• Параметры компонентов микробицидной системы лейкоцитов и фибронектина плазмы крови являются критериями контроля эффективности проводимой терапии.

• Циклоферон оказывает стимулирующее воздействие на микробицидную систему лейкоцитов и является эффективным препаратом в лечении арбовирусных менингитов у детей.

Внедрение результатов исследования

Положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах педиатрии, детских болезней факультета усовершенствования врачей, детских инфекций АГМА. Метод лечения ВМ циклофероном, внедрен в практику работы Областной инфекционной больницы г.Астрахани.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены в докладах на:

конференции молодых ученых и студентов Южного Федерального округа, Краснодар, 2004;

научно-практической конференции «Актуачьные вопросы инфекционной патологии Юга России», Ростов-на-Дону, 2005;

конгрессе педиатров России, Москва 2003,2008;

конгрессе педиатров - инфекционистов, Москва 20062008;

научных сессиях сотрудников Астраханской медицинской академии и врачей Астраханской области, 2006-2007-2008;

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 19 рисунков, 21 таблицу, 16 выписок из историй болезни, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованных больных, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 210 отечественных и 77 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Нами были проанализированы истории болезни 670 детей, в возрасте до 14 лет, лечившихся в областной инфекционной клинической больнице г.Астрахани с диагнозом вирусный менингит. Среди них по данным обследования этиологический

фактор заболевания был установлен у 512 больных (76,4%). По результатам данного этапа исследования была дана клинико-эпидемиологическая характеристика наиболее часто встречающихся менингитов у детей в Астраханской области. На следующем этапе работы была сформирована группа из 120 больных с арбовирусным менингитом, в возрасте от 4 до 14 лет, для исследования клинических данных и цитохимических показателей крови. Этиологический диагноз в группе исследования подтверждался выделением вирусных РНК из крови и ликвора методом ПЦР, серологическим исследованием - ИФА с использованием парных сывороток крови для определения антигенов и антител. Диагностическим считался титр ^ М 1:800. При общем количестве больных в группе исследования 120 у 98 (81,7%) заболевание было вызвано вирусом Западного Нила, у 12 (10%) штаммами 913=64, у 10 (8,3%) штаммами "Астрахань-12". Дети в возрасте от 7 до 14 лет составили 68,3% от общего числа обследованных. В первые сутки от начала заболевания было госпитализировано 84 больных (70%), на 2-3 сутки заболевания 36 детей (30%). Среднетяжелые формы менингита составили 68,3% (82 больных). Тяжелые 31,7 % (38 больных). Критериями степени тяжести являлись выраженность симптомов интоксикации, поражения ЦНС, нарушения гемодинамики, сознания. Контрольная группа состояла из 50 здоровых детей в возрасте от 3 до 14 лет.

Оценку эффективности препарата "Циклоферон" проводили у 40 детей с арбовирусными менингитами в возрасте от 7 до 14 лет. Группа сравнения состояла из 40 больных и была репрезентативной по возрасту, полу, срокам, форме и тяжести заболевания. Оценивалось влияние препарата "Циклоферон" на выраженность и длительность сохранения общемозговой симптоматики, менингеапьного синдрома и показатели МС лейкоцитов и ФН плазмы крови.

Исследование показателей КБ, МП, НСТ-теста и ФН плазмы крови проводили в динамике заболевания: 1-3; 7-10; 1620 сутки от начала заболевания.

Для определения КБ лейкоцитов применялась методика В.Е. Пигаревского (1978) при внесении изменений в окраску ядер (Ф.Э. Вишневецкий и соатв., 1981). Результаты оценивали

по проценту положительно реагирующих форменных элементов. Кроме того, выводились коэффициенты. Коэффициент 1 -соотношение лейкоцитов с высокой и умеренной активностью КБ. Коэффициент 2 - процент лейкоцитов с высокой активностью КБ (от общего количества КБ положительных лейкоцитов).

Определение миелопероксидазы проводили бензидино-вым способом. Результаты оценивались по проценту положительно реагирующих форменных элементов. Соотношение лейкоцитов с различной степенью активности МП определялось коэффициентами 1 и 2.

Для постановки НСТ-теста применяли упрощенную модификацию метода Park и соавт. (1970) в спонтанном и стимулированном эндотоксином вариантах.

Определение фибронектина плазмы крови проводили методом твердофазного иммуноэнзимного микроанализа, используя кроличьи аффинные антитела к фибронектину человека, коньюгированные с пероксидазой. Результаты регистрировали на микрофотоэлектроколориметре.

Анализ результатов проводился при помощи t-критерия Стьюдента (двухсторонний t-тест для средних значений признака) и регрессионного анализа входящего в аналитический и графический пакеты Microsoft Excel 97 (Windows 98), погрешность количественной характеристики в исследовании не превышала 5% (Р<0,05).

Результаты исследования

Структура верифицированных вирусных менингитов у детей в Астраханской области, за период с 1987 по 2007гг., была представлена следующим образом: энтеровирусные менингиты 42,2%, арбовирусные 37,7%, паротитные 11,3%, аденовирусные 5,3 %, коревой, ветряночный, цитомегаловирусный 3,5% (рис 1). Число больных арбовирусным менингитом в 2007 г. выросло по сравнению с 1997г. в 5 раз. Рост или снижение заболеваемости менингитами, вызванными энтеровирусами и арбовирусами в первую очередь связан с постинфекционным иммунитетом населения в эндемичных районах, а таковыми для арбовирусных инфекций являются дельтовые районы Астраханской области, Володарский, Икрянинский, Лиманский, а так же г.Астрахань.

Несмотря на преобладание в этиологической структуре (рис 1) энтеровирусных менингитов, существует реальная тенденция к росту арбовирусных менингитов в ближайшие годы. По результатам периодического анализа увеличение числа арбовирусных менингитов может отмечаться в течении 3-5 ближайших лет. Для арбовирусных менингитов характерна летне-осенняя сезонность с максимальным пиком больных в августе, сентябре, октябре. Рост заболеваемости совпадает с пиком активности комаров Culex pipiens. В 2000 году нами совместно с сотрудниками Астраханской противочумной станции из крови лихорадящего больного, был изолирован вирус «Астрахань-12», близкий по антигенной структуре к группе неклассифицированных арбови-русов представленных штаммами 64 и 913.

5,27% 3,5%

42,2%

11,3%

¡¡И арбовирусы (п=193) .—.

„ И вирус паротита (п=58)

Ш энтеровирусы (Коксаки В, ECHO п=216)

jggjj коревой, ветряночный, щгтомегаловирусный (n=18) ü§ аденовирусы (п=27)

Рисунок 1 Структура уточненных вирусных менингитов у детей в Астраханской области (п=512)

На основе антигенов вируса «Астрахань-12» была разработана диагностическая тест-система ИФА для обнаружения антител класса М и О в сыворотках крови больных и реконва-лесцентов. При этиологической расшифровке лихорадочных заболеваний в Астраханской области с 1997 по 2007гг у 193 больных были обнаружены антитела к арбовирусам, в том числе у 160 (82,9%) к возбудителю лихорадки Западного Нила, у 19 (9,8% от общего числа) больных выявлена диагностическая динамика иммуноглобулинов класса Мивк вирусу 913=64, у 14 (7,25%) к вирусу «Астрахань - 12»

Поскольку в литературе отсутствуют сведения о клинической картине заболевания вызываемого вирусом 913=64 и "Астрахань-12" нами было составлено подробное его описание как острого инфекционного, природно-очагового, трансмиссивного заболевания, характеризующегося лихорадочным состоянием, катаральными явлениями, менингиальным и гепатотокси-ческим синдромом. Установлен предположительный резервуар вируса среди позвоночных (птицы домашние, дикие и синан-тропные виды грызунов), а так же переносчики - орнитофиль-ные и синантропные виды комаров С.р1р1епз. Определены зоны высокого риска заражения: Приволжский, Икрянинский, Наримановский районы и г.Астрахань. Арбовирусные менингиты, по данным нашего катамнестического наблюдения в течении 3 лет, заканчиваются у 56,7% больных различными функциональными и органическими поражениями ЦНС.

В первые 3 месяца превалировали астеноневротический, диэнцефальный, гипертензионный синдромы, в поздние сроки (бмес.-Згода) - очаговые симптомы, эпилепсия, мигрень. Приведенные исходы требовали длительной нейрореабилитационной терапии. У здоровых детей количество КБ положительных лейкоцитов 56,9+1,4%. К] -1,76, а К2 - 63,6%. Количество лейкоцитов, реагирующих на МП - 93,6+2,14%, К , - 3,53, а К 2 - 77,8%. Количество формазан положительных клеток по НСТ-тесту 8,6+0,72%, а ФР- 14,6+0,6%. Показатель ФН плазмы крови 101,0+2,0 мкг/мл. Нами установлен стереотипный характер метаболической адаптации в системе МС при арбовирусных менингитах, независящий от штамма возбудителя вызвавшего заболевание, но меняющийся в зависимости от степени тяжести и периода заболевания (таб1). Общим для острого периода СМ, вызванного вирусом ЛЗН, являлось увеличение количества лейкоцитов с «выходом» КБ за пределы клетки и существенное снижение удельного веса лейкоцитов с высоким содержанием КБ, что приводило к снижению коэффициентов 1 и 2.

Таблица 1

Показатели ФН плазмы крови и компонентов микробицидной системы лейкоцитов при арбовирусных менингитах у детей

Клинические группы ФН мкг/мл НСТ-тест спонтанный % ФР% КБ % мп%

Здоровые дети (п=30) 101,0+2,0 8,6+0,72 14,6+0,6 56,9+1,4 93,6+2,14

Острый период

Средне-тяжелые (п=80) 64,8+3,5 13,2+0,7 5,8+0,9 57,9+0,7 80,1+1,4

Тяжелые (п=30) 56,9+4,0 12,7+1,1 4,4+0,7 52,7+0,9 71,3+1,5

С латентным дефицитом МС(п=7) Р 21,2+3,7* 7,4+0,6* 3,1+0,4 50,5+2,6 48,6+1,5*

1-й вариант гранулоцитопатии

Критическая ситуация (п=3)Р 13,6+2,5* 6,5+0,8* 3,0+0,6 48,6+3,1 42,4+2,6*

2-й вариант гранулоцитопатии

Период реконвалесценции

Средне-тяжелые (п=82) 112,1+4,9 11,0+0,7 4,6+0,6 56,0+1,1 80,0+1,5

Тяжелые (п=33) 98,5+6,2 10,4+0,9 4,2+0,5 51,1+1,5 76,3+1,6

Затяжное течение (п=4)Р0 49,6+3,7* 7,5+0,6 3,5+0,4 46,2+1,3* 66,9+10,4*

2-й вариант гранулоцитопатии

Летальный исход (п=1) 8,0 5,0 2,0 34,0 38,0

Примечание: Р - достоверность относительно показателей без исходной супрессии тяжелых форм меньше 0,05*

Ро- достоверность латентного дефицита к затяжному течению меньше 0,05*

Установлена зависимость между тяжестью состояния и исходным уровнем КБ: тяжелым формам соответствовало сни-

жение общего количества положительно реагирующих на КБ лейкоцитов до 51,6+0,6% (Р<0,05), за счет увеличения числа лейкоцитов с умеренным содержанием КБ, которые составляли у них 37,0+1,2% (Р<0,001) и уменьшения количества лейкоцитов с высокой активностью. К[ при тяжелых формах снижался до 0,2 т.е. в 8,8 раза, а К2 с 63,6 до 14,3, т.е. в 4 раза.

Отличительной чертой тяжелых форм СМ вызванных штаммами 913=64 и «Астрахань-12» являлось увеличение, а не снижение количества лейкоцитов с высоким содержанием КБ до 26,3+0,9 % в остром периоде заболевания и более высокие показатели коэффициентов 1 и 2 в периоде реконвалесценции, по сравнению с аналогичными показателями при СМ вызванных вирусом ЛЗН.

Таким образом, для острого периода заболевания характерны нарушения соотношения клеток с различной степенью активности и увеличение количества клеток с «выходом» КБ за пределы цитоплазмы, что фиксировалось К) и Кг.

Нормализации показателей КБ в период реконвалесценции не происходило, причем отклонения коррелировались с тяжестью перенесенного заболевания (таб1).

Острый период СМ вызванных вирусом ЛЗН характеризовался снижением общего числа положительно реагирующих на МП лейкоцитов параллельно степени тяжести. Одновременно менялось соотношение лейкоцитов с различной активностью МП.

Число лейкоцитов с высоким содержанием снижалось в 2-3 раза, с умеренным количеством увеличивалось почти в 2 раза, а с «выходом» превышало контроль в 40-50 раз. Данные изменения активности лейкоцитов фиксировались К] и К2 снижение которых шло параллельно степени тяжести. Так при средне-тяжелых формах К] снижался в 4,1 раза, при тяжелых 5,6 раза, а К2 соответственно снижался в 1,9 и 2,3 раза по сравнению с нормой. Нормализации показателей МП в период реконвалесценции не происходило. Сохранялся параллелизм между изменениями показателей и тяжестью перенесенного заболевания (таб1). Информативными критериями изменений активности МП являлось не только процентное выражение различных степеней активности, но и К1 и К2 отражающие их соотношение.

Показатели активности МП при СМ вызванных штаммами 913=64 и «Астрахань-12» существенных отличий по сравнению с СМ вызванными вирусом ЛЗН не имели.

Сохранение низких показателей КБ и МП в периоде ре-конвалесценции имело коррелятивную связь с последующим затяжным течением заболевания. Полученное в нашем исследовании падение уровня КБ и МП гранулоцитов при СМ объясняется их выходом в межклеточные пространства или кровь в начальной стадии фагоцитоза. Фагоцитоз сопровождается переносом компонентов МС из цитоплазматических гранул в фагоцитарную вакуоль, что вызывает гибель возбудителя и его распад, в результате электростатического взаимодействия между анионными компонентами вируса и КБ и их галогенезирования мие-лопероксидазной системой. Показатель спонтанного НСТ-теста в остром периоде СМ вызванного вирусом ЛЗН повышался и превышал показатель нормы в 1,7-1,6 раза (таб1). Величина стимулированного НСТ-теста снижалась соответственно степени тяжести в 1,1-1,3 раза. ФР также был ниже нормы в 2,5-3,6 раза. В периоде реконвалесценции показатель спонтанного НСТ-теста снижался по сравнению с острым периодом, но продолжал оставаться выше контроля. Показатели стимулированного НСТ-теста и ФР также снижались составляя при средне-тяжелой форме 15,3+0,4% и 4,5+0,45% при величине острого периода 20,4+1,1% и 6,1+0,95%. При тяжелой форме стимулированный НСТ-тест был равен 14,5+0,5%, а ФР - 4,0+0,64%, недостоверно отличаясь от показателя острого периода. Сохранение повышенных показателей НСТ-теста на фоне клинического благополучия могло указывать на возможность развития осложнений, а так же склонность заболевания к затяжному течению. Снижение уровня ФР указывало на возможность развития вторичных гранулоцитопатии (таб1). Изменения в группе больных с серозными менингитами, вызванными штаммами 913=64 и «Астрахань-12» были аналогичными. Сопоставление компонентов МС по исходной активности гранулоцитов, длительности течения и исходу заболевания позволило выявить достоверные отличия, которые максимально проявлялись при тяжелых формах, в критических ситуациях, летальных исходах, а так же затяжном течении заболевания.

При затяжном течении процесса показатели спонтанного НСТ-теста, КБ оставались низкими, величина ФР недостоверно повышалась по сравнению с показателем острого периода (таб1). Показатель МП повышаясь по сравнению с острым периодом, оставался ниже контроля в 1,4 раза, т.е. имела место гранулоцитопатия, характеризующаяся дефицитом обеих систем (2-й вариант гранулоцитопатии). Латентный дефицит МС выявленный нами у 7 больных характеризовался уменьшением ФР и МП при стабильности других показателей, что указывало на развитие 1-го варианта гранулоцитопатии, характеризующегося недостаточностью оксидазной МС и МП при нерезких нарушениях активности КБ (таб.1). У больного с летальным исходом показатель НСТ-теста снижался до 5%, ФР до 2%.одновременно количество КБ положительных лейкоцитов снижалось до 34% , а МП до 38%, что указывало на развитие второго варианта гранулоцитопатии, характеризующегося дефицитом как кислородо-зависимой, так и кислородонезависимой МС (таб1).

Общепринятым мнением считается увеличение количества НСТ - положительных клеток при бактериальных инфекциях и отсутствие такового феномена при вирусных заболеваниях. Увеличение величины спонтанного НСТ-теста, при одновременном снижении стимулированного и ФР может обуславливаться стимуляцией арбовирусами реакции восстановления НСТ в нерастворимый формазан вследствие повреждения оболочки лейкоцитов, повышения активности лизосомальных ферментов. Низкий уровень НСТ-теста при тяжелых формах СМ является следствием истощения резерва фагоцитоза, после фазы гиперактивности. Нельзя не учитывать, кроме прямого влияния на нейтрофилы вирусов и их токсинов, значительного воздействия гипоксии и других расстройств, свойственных токсикозу.

Проведенные статистические сопоставления цитохимических показателей дают основание предполагать, что нарушение активности даже одного из компонентов МС может привести к снижению фагоцитарной активности лейкоцитов, что влечет за собой снижение общей резистентности организма. При изучении ФН плазмы крови у больных СМ выявлен ряд характерных изменений: снижение исходных показателей у всех больных независимо о степени тяжести, с максимально низкими

величинами при тяжелых формах- 56,9+4,0 мкг/мл, при норме 101,0+2,0 мкг/мл (таб1). В течение заболевания происходило повышение данного показателя, который приближался к норме при тяжелых формах 98,5+6,2 мкг/мл и превышал ее при заболеваниях средней тяжести 112,1+4,9 мкг/мл. Исходная фибро-нектинемия, выявленная у 6,4% больных, от общего числа обследованных, прямо коррелировала с затяжным течением заболевания и сохранением низких показателей ФН (49,6+3,7 мкг/мл) в периоде реконвалесценции. Величина данного показателя была в 2 раза ниже нормы. У больного с летальным исходом показатель ФН оставался монотонно низким и в терминальной стадии снижался до 8 мкг/мл т.е. почти в 13 раз. Выявленное уменьшение концентрации ФН в плазме крови могло обуславливаться рядом моментов связывания с микроорганизмами, функциональной недостаточностью клеток, вырабатывающих ФН, участия в процессе фагоцитоза и т.д. Независимо от приведенных выше причин, недостаток ФН в плазме крови приводил к нарушению опсонизации микроорганизмов и снижению напряженности фагоцитоза. Развивающиеся при СМ гранулоцито-патии сопровождались гипофибронектинемией. Так величина ФН при втором варианте гранулоцитопатии, в остром периоде заболевания, составляла от 13,6 до 21,2 мкг/мл (таб1).

Сочетание разных вариантов недостаточности компонентов МС и ФН плазмы крови указывало на развитие у данных больных иммунологической толерантности или иммунодепрес-сии. Аномалии иммунитета предрасполагали к развитию вторичных бактериальных осложнений. Таким образом, у детей с различными степенями тяжести арбовирусных менингитов вызванных вирусом ЛЗН, 913=64, «Астрахань-12» установлено, что параметры дисбаланса МС нейтрофилов и ФН плазмы крови могут служить объективными и точными критериями адаптационного синдрома, отражающего неспецифическую резистентность и состояние системы фагоцитоза.

■ Установлено, что при нарастании величины показателя НСТ-теста, КБ и снижении МП не более чем на 15%, а ФР и ФН в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой можно прогнозировать острое течение заболевания.

■ Критериями прогноза затяжного течения могут служить: снижение показателя НСТ-теста и КБ на 12-15%, при более существенном снижении ФР, ФН в 4-5 раз и МП в 2 раза по сравнению с нормой.

■ Прогностически неблагоприятным признаком является резкое снижение всех рассматриваемых в работе показателей МС и ФН плазмы крови. Так у больного с летальным исходом показатель НСТ снижался в 1,7, ФР в 7,6, КБ в1,7, МП в 2,5 и ФН в 12,6 раза по сравнению с нормой (таб1).

Идентификация каждого из изученных показателей несет прогностическую информацию и может использоваться в практическом здравоохранении. Применение в комплексной терапии арбовирусных менингитов у детей препарата Циклоферон в первые 3 дня заболевания сопровождалось сокращением длительности проявлений интоксикации и менингеального синдрома. Так в контрольной группе на 3-й день лечения повышение температуры тела сохранялось у 37,5% больных, у получавших циклоферон - в 17,5%. Аналогичная динамика отмечалась и по длительности сохранения симптомов интоксикации, менингеального синдрома.

В целом, при оценке критериев лечебной эффективности препарата циклоферон, отличный результат получен у 3 больных (7,5%), хороший у 21 ребенка (52,5%) и удовлетворительный - у 16 (40%), что позволило сократить сроки пребывания больных в стационаре в среднем на 3 дня. Использование в комплексной терапии арбовирусных менингитов у детей циклофе-рона показало стимулирующее влияние препарата на функционально-метаболическую активность лейкоцитов (рис 2, 3).

В отличие от показателей группы сравнения величина КБ достоверно увеличивалась и приближалась к норме составляя при тяжелых формах 56,0+0,8%, а при заболеваниях средней тяжести 56,8+1,1%, при норме 56,9+1,4%, одновременно увеличивались К1 и Кг в 1,5-2 раза. Показатель МП увеличивался при тяжелых формах с 70,96+1,4% до 89,5+1,6%, при среднетяжелых с 80,0+1,2% до 88,0+1,3%, при норме 93,6+2,14%. К, и К2 при тяжелых формах СМ увеличивались в 1,3-1,5 раза, а при заболеваниях средней тяжести в 1,5-2 раза.

контрольная группа получавшие циклоферон здоровые период период

Дети острый реконвалес- остРый реконвалес-ценции Ценции

■ КБ 0МП □НСТ-спонтанный Ш НСТ-стимулированный ШФР

Рисунок 2 Показатели микробицидной системы лейкоцитов у детей с арбовирусными менингитами, находившихся на разных терапевтических режимах (среднетяжелые формы п=22)

Отмечалось увеличение стимулированного НСТ теста в 1,2-1,3 раза. Величина ФР при тяжелых формах возрастала с 4,7+03% до 6,3+0,9%, при среднетяжелых с 6,4+0,6 до 7,0+0,3%, что отражало усиление метаболической активности фагоцитов. Полученные данные доказывают иммуномодулирующее действие циклоферона при арбовирусных менингитах у детей. Курсовое применение препарата является клинически эффективным, что позволяет рекомендовать данный препарат в комплексную терапию ВМ у детей.

Заканчивая обсуждение результатов работы, можно сказать, что предпринятая нами попытка комплексного анализа некоторых показателей микробицидной системы лейкоцитов и фибронектина плазмы крови при арбовирусных менингитах у детей позволила определить диагностическое и прогностическое значение цитохимических показателей крови при данной патологии, а внедрение разработанной нами тактики лечения повы-

сить эффективность терапии арбовирусных менингитов у детей, улучшить исходы заболевания и сократить длительность стационарного лечения больного.

100 Т

здоровые контрольная группа получавшие циклоферон

дехи период период

острый реконвалес- острый реконвалес-

ценции ценции

ШНКБ ИМП □ нет-спонтанный ЭНСТ-стимулированый ИФР

Рисунок 3 Показатели микробицидной системы лейкоцитов у детей с арбовирусными менингитами, находившихся на разных терапевтических режимах (тяжелые формы п=18)

ВЫВОДЫ:

1. В структуре заболеваемости вирусными менингитами у детей в Астраханской области преобладают менингиты, вызванные энтеровирусами (41,18 %) и арбовирусами (37,7 %). Среди арбовирусных менингитов в 81,7% случаев заболевание вызывается вирусом Лихорадки Западного Нила.

2. Установлено, что вирус «Астрахань-12» выделенный из крови лихорадящих больных, вызывает острое инфекционное, при-родно-очаговое, трансмиссивное заболевание, характеризующееся лихорадочным состоянием, катаральными явлениями, менингеальным синдромом и поражением печени. Менингит, вызванный вирусом «Астрахань-12» протекает тяжелее, чем менингит, вызванный вирусом ЛЗН.

3. Снижение показателей катионных белков, миелопероксида-зы, НСТ -теста, фагоцитарного резерва и фибронектина плазмы

крови в период разгара заболевания отрицательно коррелируют с выраженностью и продолжительностью основных клинических синдромов арбовирусных менингитов.

4. Сохранение низких показателей микробицидной системы лейкоцитов и фибронектина плазмы крови в периоде реконва-лесценции соответствует тяжелому и затяжному течению заболевания. Наиболее чувствительными и информативными являются показатели НСТ-теста, фагоцитарного резерва и фибронектина плазмы крови.

5. Терапия арбовирусных менингитов у детей циклофероном способствует быстрому уменьшению симптомов токсикоза, ме-нингеального синдрома, сокращает длительность стационарного лечения, стимулирует функционально - метаболическую активность лейкоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные возрастные нормативы показателей МС гра-нулоцитов КБ, МП, НСТ-теста, ФР и ФН плазмы крови у детей рекомендуются для практических и исследовательских целей.

2. Уровни НСТ-теста, ФР, КБ, МП и ФН плазмы крови могут использоваться как критерии оценки степени тяжести вирусных менингитов, а так же при диагностике вторичных гранулоцито-патий.

3. Рекомендуется применение в комплексной терапии вирусных менингитов препарата Циклоферон: при средне-тяжелых формах внутрь, при тяжелых в/м и в/в. В таблетках от 300 до 600 мг в сутки в зависимости от возраста (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 дни) курс 10 дней. В/м или в/в из расчета 6-10 мг/кг, курс 11 дней (1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 дни).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Клинико-эпидемиологические аспекты арбовирусных инфекций в Астраханской области/Кимирилова О.Г. , Г.А. Хар-ченко, В.И. Журавлев, Ю.В. Оганесян, О.В. Назарочкина // Сб.: Первый конгресс педиатров-инфекционистов России - Москва -2002-С.203.

2. Экологические и клинико-эпидемиологические аспекты арбовирусных инфекций в Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харченко, В.И. Журавлев, О.В. Назарочкина // Сб. трудов АГМА - Астрахань - 2002 - С.362.

3. Экологические аспекты природно-очаговых инфекций в Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харченко, Ю.В. Оганесян, О.В. Назарочкина //Сб.: Первый конгресс педиатров-инфекционистов России - Москва - 2002 - С.202.

4. Арбовирусная инфекция у детей в Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , О.В. Назарочкина //Сб. трудов ежегодной научно-практической конференции молодых ученых Астраханской области - Астрахань - 2003 - С.96.

5. Арбовирусная инфекция в Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , О.В. Назарочкина //Сб.: «Губерния в XXI веке -взгляд молодого поколения» - Астрахань - 2003 - С.32.

6. Клинические особенности вирусных менингитов у детей/ Кимирилова О.Г. , О.В. Назарочкина //Сб. трудов ежегодной научно-практической конференции молодых ученых - Астрахань-2003-С.94.

7. Природно-очаговые инфекции как актуальная проблема педиатрии/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харченко, Ю.В. Оганесян, Л.П.Родина //Науч. практ. журнал Союза педиатров России.-Т.1.-прил.№1 - Москва - 2003 - С.388.

8. Природные очаги арбовирусов на территории Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харченко, О.В. Назарочкина, Л.П.Родина //Сб.: Третий конгресс педиатров-инфекционистов России - Москва - 2004 - С.250.

9. Роль арбовирусов в инфекционной патологии детей Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харченко, Ю.В. Ога-

несян, O.B. Назарочкина //Сб.: Третий конгресс педиатров-инфекционистов России - Москва - 2004 - С.250.

10. Вирусные поражения ЦНС и новые природно-очаговые инфекции Юга России/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харченко, О.В. Назарочкина //Сб.: Третий конгресс педиатров-инфекционистов России - Москва - 2004 - С.249.

11. Арбовирусная инфекция у -детей (клинико-эпидемиолгические аспекты) / Кимирилова О.Г., Г.А. Харченко, В.И. Журавлев //Сб.: Третий конгресс педиатров-инфекционистов России - Москва - 2004 - С.248.

12. Фибронектин плазмы крови при стафилакокковой инфекции у детей/ Кимирилова О.Г. , Ю.В. Оганесян, Л.П.Родина, Л.Н. Степанченко, И.А. Ратьева //Сб.: Третий конгресс педиатров-инфекционистов России - Москва - 2004 - С. 169.

13. Характеристика природных очагов арбовирусных инфекций в Астраханской области/ Кимирилова О.Г., Г.А. Харченко, О.В. Назарочкина //Сб. трудов АГМА - Астрахань - 2004 - С.96.

14. Новые природно-очаговые инфекции Юга России/ Кимирилова О.Г. , О.В. Назарочкина //Сб.: «Актуальные вопросы клинической и эксперементальной медицины» - СП6-2004-С.38.

15. Вирусные поражения центральной нервной системы у детей в Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , О.В. Назарочкина //Сб. трудов конференции молодых ученых и студентов Южного Федерального округа - Краснодар - 2004 - С.56.

16. Энтеровирусная инфекция у детей в Астраханской области/ Кимирилова О.Г., Г.А. Харченко, Ю.В. Оганесян, И.Ф. Плиске-вич, О.В. Назарочкина //Сб.: Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России - Ростов-на-Дону - Краснодар -2005.-С.124.

17. Исходы серозных менингитов, вызванных вирусом Западного Нила у детей/ Кимирилова О.Г., Г.А. Харченко, Л.Н. Степанченко, В.А. Кудрявцев, И.А. Марусева //C6.:VI конгресс детских инфекционистов России - Москва - 2007. - С. 169.

18. Природно-очаговые инфекции Юга России как актуальная проблема в педиатрии/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харченко, В.И. Журавлев, Л.Н. Степанченко, О.В. Назарочкина //C6.:VI конгресс детских инфекционистов России - Москва - 2007. - С. 171.

19. Клиническая эффективность препарата Циклоферон при Лихорадке Западного Нила у детей/ Кимирилова О.Г. , О.В. На-зарочкина //Сб.:ХН конгресс педиатров России - Москва - 2008. -С.150.

20. Заболеваемость эпидемически значимыми арбовирусами у детей в Астраханской области/ Кимирилова О.Г. , Г.А. Харчен-ко, В.И. Журавлев //Сб.:ХП конгресс педиатров России - Москва -2008.- С..362.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВМ- вирусный менингит

ИФА - иммуноферментный анализ

МС - микробицидная система

КБ - катионные белки

ЛЗН - Лихорадка Западного Нила

МП - миелопероксидаза

НСТ- тест - тест восстановления нитросинего тетразолия СМ - серозный менингит ФН - фибронектин плазмы крови ФР - фагоцитарный резерв

КИМИРИЛОВА Ольга Геннадьевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОБИЦИДНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ

И ФИБРОНЕКТИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ АРБОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тираж 100 экз. Подписано в печать 2.02.09. Заказ № 2527_

Издательство ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия», 414000, г.Астрахань, ул.Бакинская, 121

Актуальность проблемы

Инфекционные заболевания нервной системы являются важной проблемой клинической медицины [110, 188, 200,134]. В настоящее время отмечается тенденция к увеличению числа вирусных менингитов и менингоэнцефали-тов. На их долю приходится более 60% от общего числа острых нейроинфек-ций у детей, что с учетом тяжести острого периода, их исходов и эпидемической ситуации делает данную патологию очень актуальной [104, 105, 106, 141, 8, 68, 78, 88, 65, 241]. Как правило, вирусные поражения центральной нервной системы (ЦНС) характеризуются полиморфной клинической картиной заболевания, массивностью, с охватом в короткий срок больших групп населения, разнообразием возбудителей и возможностью некоторых изменений генома возбудителей и их биологических свойств [141, 45, 37, 79, 241]. Несмотря на сравнительно благоприятное течение вирусных менингитов, в острый период заболевания, при последующем диспансерном наблюдении, у каждого второго реконвалесцента отмечаются остаточные явления в виде функциональных нарушений, снижающих возможность социальной адаптации (поведенческие нарушения, головная боль, вегетативные расстройства), цереброастенический и гипертензионный синдромы, очаговая микросимптоматика и другие [97, 100, 173, 176, 11,88, 179].

Астраханская область, в силу своих природных условий представляет большой интерес в отношении арбовирусов и их роли в патологии человека. К настоящему времени на территории Астраханской области установлена циркуляция 10 арбовирусов: Крымской геморрагической лихорадки, Западного Нила, Тягиня, Инко, Батаи, Синдбис, Укуниеми, штамм 64, Дхори, Бханджа [39, 155, 208, 86, 95, 152, 96]. Впервые лабораторно подтвержденные случаи Лихорадки Западного Нила (J13H) выявлены в Астраханской области в 1967г. До 1999г. заболеваемость носила спорадический характер и представляла интерес ввиду преобладания менингоэнцефалитических форм над легкими грип-поподобными. Вспышка заболеваемости JI3H в Астраханской области отмечена в 1999 году. Последующие годы характеризовались сохранением высокой заболеваемости J13H, вспышки которой отмечались ежегодно в летне-осенний период [72, 86].

У детей фагоцитоз и обеспечивающий его завершенный характер интерлейкоцитарные микробицидные системы (ИМС) оказывают существенное влияние на течение и исход заболевания [129, 181, 29, 69, 70, 148, 274]. Воспалительный процесс изменяет функциональные свойства лейкоцитов, способствует выходу из нейтрофилов катионных белков и миелопероксидазы и их участию в обезвреживании внеклеточно расположенных бактерий и вирусов, что сопровождается уменьшением внутриклеточного содержания нефермент- ' ных катионных белков и миелопероксидазы [12, 144, 203, 46, 70, 272]. Известно, что уровень функциональной активности ИМС варьирует в зависимости от формы, фазы и течения заболевания [12, 129, 126, 85, 69]. НСТ-тест в педиатрической практике используется как показатель в дифференциальной диагно-. стике бактериальных и вирусных инфекций, оценке функциональной активности и определении резерва метаболических процессов в нейтрофилах. Уменьшение показателей НСТ-теста находятся в прямой зависимости от снижения бактерицидной способности гранулоцитов [119, 145, 21, 41, 125, 34, 177, 90, 167, 217]. Основной функцией фибронектина (ФН) плазмы крови принято считать опсоническую. Он способен стимулировать фагоцитоз разнообразных объектов, осуществляя совместно с клетками РЭС неспецифическую защиту организма еще до включения иммунной системы [93, 7, 70, 267].

Среди медицинских аспектов вирусных менингитов большая роль отводится совершенствованию лечебных мероприятий [40, 128, 187, 160, 9]. Этио-тропная терапия вирусных менингитов окончательно не разработана, хотя большинство исследователей большое значение придают комплексному лечению с использованием препаратов, сочетающих в себе свойства ингибитора вирусной репликации и эффективного модулятора иммунных нарушений. Такими свойствами обладают рекомбинантные интерфероны и индукторы их синтеза. Многолетние исследования по применению экзогенных интерферо-нов выявили ряд недостатков и побочных эффектов, ограничивающих их использование в клинике [202, 97]. В последние годы в литературе появились публикации об использовании в педиатрической практике циклоферона при различных заболеваниях [10, 183, 59, 207, 14, 122, 18, 52, 60, 61, 98, 123, 159, 166, 168, 175, 15, 16, 17, 28, 58, 92, 164, 20, 160]. Препарат является низкомолекулярным индуктором интерферона с полифункциональным действием -стимуляция гена а/(3 интерферона обеспечивает специфичность действия препарата как индуктора I типа, Циклоферон как регулятор цитокинов и стимулятор образования дефектных частиц (ДН-частиц), обеспечивает противовирусное, иммунокоррегирующее, противовоспалительное действие, что практически значимо при лечении вирусных заболеваний. В доступной нам литературе отсутствуют данные об изучении показателей ИМС и фибронектина плазмы крови и их изменении при вирусных менингитах у детей. Остаются до конца не решенными вопросы ранней дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных менингитов, прогнозирования течения и исходов данных заболеваний, а также вопросы этиотропной терапии [50, 63, 184, 157, 25, 80, 81, 108, 117, 131, 151].

Таким образом, изучение показателей ИМС лейкоцитов, фибронектина плазмы крови, разработка и совершенствование способов лечения при вирусных менингитах являются актуальной проблемой, и обосновывает необходимость клинико-лабораторных исследований в этой области.

Своевременность работы подтверждается её выполнением по плану научных исследований Астраханской Государственной медицинской Академии в соответствии с научными программами:

- «улучшить охрану здоровья детей и совершенствование лечебно-профилактической помощи детям » s

- «приоритетные научно-практические исследования по борьбе с актуальными инфекционными процессами и обеспечение эпидемиологического благополучия в Астраханской области» Цель исследования:

Совершенствование методов диагностики и лечения арбовирусных менингитов у детей с учетом результатов комплексного изучения компонентов микробицидной системы лейкоцитов, фибронектина плазмы крови и применения препарата «Циклоферон» Задачи исследования:

1. Установить этиологическую структуру, особенности клиники, течения и исходы вирусных менингитов у детей в Астраханской области на современном этапе

2. Определить диагностическую и прогностическую ценность изучаемых показателей МС лейкоцитов и ФН плазмы крови при различном течении арбовирусных менингитов у детей

3. Изучить сравнительную клинико-иммунологическую характеристику арбовирусных менингитов у детей при разных терапевтических режимах

4. Разработать и обосновать показания к назначению рациональной схемы лечения этой патологии у детей с использованием Циклоферона Научная новизна работы

Впервые при арбовирусных менингитах у детей получены данные о по-липотентном характере функционирования нейтрофилов в связи с их участием в процессах фагоцитоза, элиминации, повреждения, иммунного воспаления.

Определен комплекс показателей, позволяющих оценивать состояние МС и выделять дисбаланс отдельных её звеньев.

Выделены новые клинико-лабораторные критерии прогнозирования характера течения и исходов арбовирусных менингитов по показателям МС лейкоцитов ФН плазмы крови, которые могут быть использованы для клинических и научных целей

На основе полученных данных разработаны рекомендации по оптимизации лечения ВМ у детей

Установлено стимулирующее влияние циклоферона на показатели мик-робицидной системы лейкоцитов.

Практическая значимость работы

Практическое внедрение результатов исследования позволит прогнозировать характер течения, возможный исход, повысить эффективность лечения вирусных менингитов у детей Внедрение в практику

В качестве первичного звена внедрения практические разработки, основанные на результатах исследования, использованы в приказах Астраханского областного министерства, городского управления здравоохранения и применялись с целью улучшения диагностики, лечения, прогноза арбовирусных менингитов у детей.

Разработанный способ лечения арбовирусных менингитов у детей цик-лофероном апробирован и внедрен в практику работы областной инфекционной клинической больницы города Астрахани и республиканской больницы Калмыкии. Положения и выводы диссертации используются в учебном процессе (лекции, практические занятия) для студентов 5-6 курсов, врачей-интернов, клинических ординаторов, слушателей ФУВ на кафедрах педиатрии, детских болезней факультета усовершенствования врачей, детских инфекций АГМА.

Положения, выносимые на защиту

1. В структуре вирусных менингитов у детей в Астраханской области превалируют менингиты, вызванные вирусом J13H и энтеровирусами.

2. Уровень цитохимических показателей крови детей с менингитами, вызванными арбовирусами, является критерием степени тяжести и прогноза заболевания.

3. Низкие показатели в период разгара, обратного развития заболевания отрицательно коррелируют с выраженностью и продолжительностью ведущих клинических синдромов. Наиболее информативными являются показатели НСТ-теста, фагоцитарного резерва, ФН плазмы крови.

4. Параметры компонентов микробицидной системы лейкоцитов и ФН плазмы крови являются критериями контроля эффективности проводимой терапии.

5. Циклоферон оказывает стимулирующее воздействие на микробицидную систему лейкоцитов и является эффективным, патогенетически обоснованным препаратом в лечение арбовирусных менингитов у детей.

Апробация работы

Основные положения диссертации изложены в центральной печати, представлены в докладах на: конференции «Губерния в 21 веке: взгляд молодого поколения» Астрахань, 2003; конференции молодых ученых и студентов Южного федерального округа, Краснодар, 2004; научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России», Ростов-на-Дону,2005; конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва 2006-2007гг.);

XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва 2008г); по материалам работы сделаны доклады на итоговых научных конференциях Астраханской государственной медицинской академии (2006-2007гг.), заседаниях Астраханской ассоциации инфекционистов и иммунологов (2006-2008 гг.)

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 20 работ, в том числе одна в , научных изданиях, выпускаемых центральными и республиканскими издательствами по списку, утвержденному ВАК. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, содержит 19 рисунков, 21 таблицу, 16 выписок из историй болезни. Состоит из ввеи дения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованных больных, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 210 отечественных и 77 зарубежных источников.

Весь материал, представленной диссертации получен, обработан и проанализирован лично автором. Разработка и внедрение схемы лечения цикло-фероном проводилась совместно с ассистентом кафедры детских инфекций к.м.н. О.В. Назарочкиной. Эпидемиологические аспекты работы, вопросы лабораторной диагностики арбовирусных менингитов и теста диагностики штамма Астрахань-12 выполнялись совместно с сотрудником Астраханской противочумной станции, к.м.н. В.И. Журавлевым.

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболеваемости вирусными менингитами у детей в Астраханской области преобладают заболевания, вызванные энтеровирусами (41,18 %) и арбовирусами (37,7 %). Среди арбовирусных менингитов в 81,7% случаев заболевание вызывается вирусом Лихорадки Западного Нила.

2. Установлено, что вирус «Астрахань-12» выделенный из крови лихорадящих больных, вызывает острое инфекционное, природно-очаговое, трансмиссивное заболевание, характеризующееся лихорадочным состоянием, катаральными явлениями, менингеальным синдромом и поражением печени. Менингит, вызванный вирусом «Астрахань-12» протекает тяжелее, чем менингит, вызванный вирусом Лихорадки Западного Нила.

3. Снижение показателей катионных белков, миелопероксидазы, теста восстановления нитросинего тетразолия, фагоцитарного резерва и фибронектина плазмы крови в период разгара заболевания отрицательно коррелируют с выраженностью и продолжительностью основных клинических синдромов арбовирусных менингитов.

4. Сохранение низких показателей микробицидной системы лейкоцитов и фибронектина плазмы крови в периоде реконвалесценции соответствует тяжелому и затяжному течению заболевания. Наиболее чувствительными и информативными являются показатели теста восстановления нитросинего тетразолия, фагоцитарного резерва и фибронектина плазмы крови.

5. Терапия арбовирусных менингитов у детей циклофероном способствует быстрому уменьшению симптомов токсикоза, менингеального синдрома, сокращает длительность стационарного лечения, стимулирует функционально -метаболическую активность лейкоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Установленные возрастные нормативы показателей микробицидной системы гранулоцитов, катионных белков, миелопероксидазы, теста восстановления нитросинего тетразолия, фагоцитарного резерва и фибронектина плазмы крови у детей рекомендуются для практических и исследовательских целей.

2. Уровни теста восстановления нитросинего тетразолия, фагоцитарного резерва, катионных белков, миелопероксидазы и фибронектина плазмы крови могут использоваться как критерии оценки степени тяжести вирусных менингитов, а так же при диагностике вторичных гранулоцитопатий.

3. Рекомендуется применение в комплексной терапии вирусных менингитов препарат Циклоферон: при средне-тяжелых формах внутрь, при тяжелых в/м и в/в. В таблетках от 300 до 600 мг в сутки в зависимости от возраста (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 дни) курсом 10 дней. В/м или в/в из расчета 6-10 мг/кг, курсом 11 дней (1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 дни).