Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение естественного аутоиммунитета у пациенток с различными формами бесплодия

На правах рукописи

1111111111111111111111

003474806

Скобенникова Марина Дмитриевна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЕСТЕСТВЕННОГО АУТОИММУНИТЕТА У ПАЦИЕНТОК С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ БЕСПЛОДИЯ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009 2 3 ШЛ 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский Государственный Медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович

доктор медицинских наук, профессор Полетаев Александр Борнео Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифо

доктор медицинских наук, профессор Кузнецова Ирина Всеволод«

Ведущая организация: ГУ «Московский областной нау

исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства Здравоо нения Московской области

Защита состоится « ^Х |» |у|0_2009 года в часов на зас

нии диссертационного совета Д ¿08.041.06 при ГОУ ВПО «Московский госуда венный медико-стоматологическйй университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20\1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского госуда венного медико-стоматологического университета (127006, г. Москва, ул. Вучет

Автореферат разослан« (7 » У » 2009 год.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Умаханова М

Общая характеристика работы.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Во все времена наибольшей человеческой радостью была возможность 1еть здоровых детей. «Плодитесь и размножайтесь, и наполняйте землю...» - за-т, данный Богом. Однако в настоящее время в России частота бесплодных брада достигла критического уровня 15%-20% и приобрела статус проблемы госу-рственного значения (Кулаков В.И., 2005).

В структуре бесплодного брака репродуктивное здоровье женщин имеет особое [ачение, так как оно непосредственно связано со здоровьем будущих поколений, следовательно - с будущим государства и нации (Кулаков В.И., 2002; Фролова .Г., 2004). В 42,6 - 65,3% наблюдений бесплодие в браке обусловлено наруше-1ями репродуктивной функции женщины (Корнеева И.Е., 2002; (ЗпсЛЬ С., 2007). Наиболее распространенными формами женского бесплодия являются: трубно -¡ритонеальное 50-60%; наружный генитальный эндометриоз 20-50%; синдром зликистозных яичников от 50,2 до 73% в структуре ановуляторного бесплодия и шблизительно 20-22% в структуре причин женского бесплодия (Адамян Л.В., ухих Г.Т., 2007; Геворкян М.А., Манухин И.Б., 2006; Маргиани Ф.А., 2004). Использование современных гормональных, ультразвуковых и эндоскопиче-сих методов позволяет диагностировать форму бесплодия и определить тактику гчения больной в течение нескольких дней обследования. Анализ результатов гчения различных форм бесплодия подтверждает достаточно высокую эффектив-эсть современных высокотехнологичных методик, но частота восстановления ертильности не превышает в среднем 50 - 60%. (Кира Е.Ф., 2007). По данным целого ряда авторов, восстановление проходимости маточных труб результате оперативного лечения достигает 90-97% наблюдений, а восстановле-ие фертильности происходит не более чем у 20% пациенток (Здановский В.И, >андеева Л.В., 2000), при наружном генитальном эндометриозе после окончания вухэтапного лечения (хирургического и гормонального), беременность наступает

примерно у 60% женщин (Волков Н И., 1996; Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2С 45% (Маргани Ф.А., 2004); эффективность оперативного или сочетанного (с следующей гормональной стимуляцией) методов лечения СПКЯ достигает 60-' (Кулаков В.И., Маргиани Ф.А., Назаренко Т.А., 2001), 52,9% (Маргиани С 2004).

Основными причинами неудач при хирургическом лечении выделенных ф бесплодия, возможно, является недооценка состояния иммунной системы жен ны, а именно молекулярного (антигенного) состава организма. В условиях фж логической нормы осуществляется постоянная продукция естественных аутоа! тел, характеризующихся эмбриотропной активностью. Развитие разного рода ганной или тканевой патологии сопровождается стойкими количественными и: нениями в сывороточных наборах естественных аутоантител. В настоящее вр надежно доказано, что стойкие нарушения продукции разных эмбриотропных АТ могут лежать в основе ряда форм женского бесплодия, препятствовать фи; логическому развитию беременности, вызывать нарушения в организме ра: вающегося плода, являться причиной потерь беременности (Полетаев А.Б., 20 Следовательно, определение в сыворотке крови естественных регуляторных а) антител является важным этапом в алгоритме обследования пациенток с разл ными формами бесплодия. Более того, при наличии количественных отклонен! содержании специфических эмбриотропных аутоантител рассчитывать на вос< новление и сохранение репродуктивной функции нецелесообразно, даже при пешной коррекции других выявленных нарушений (Полетаев А.Б., Кузьме: Л.Г., 2006; Литвак О.Г., 2001; Нюнхин М.А., 2007).

Цель настоящего исследования:

Повышение эффективности восстановления репродуктивного здоровья у пац енток с различными формами бесплодия путем коррекции нарушений естественного аутоиммунитета.

Задачи исследования:

1. Определить влияние внешних и внутренних факторов в возникновении бесплодия у обследованных больных.

2. Оценить иммунореактивность (по содержанию эмбриотропных аутоанти-тел) у пациенток с различными формами бесплодия.

3. Провести анализ особенностей клинико-анамнестических и лабораторных данных обследования у пациенток с различными формами бесплодия в зависимости от содержания эмбриотропных аутоантител.

4. Обосновать влияние естественного аутоиммунитета (по содержанию естественных эмбриотропных аутоантител) на состояние репродуктивной функции у обследованных пациенток.

5. Проанализировать эффективность включения в комплексную терапию коррекции естественного аутоиммунитета у пациенток с различными формами бесплодия.

Научная новизна

Впервые проведено исследование уровня эмбриотропных аутоантител и оце-гно состояние естественного аутоиммунитета у пациенток с различными форма-и бесплодия.

На основании полученных результатов обоснована необходимость коррекции арушений в продукции естественных эмбриотопных аутоантител для восстанов-гния фертильности у пациенток с различными формами бесплодия.

Выявлена значимость состояния естественного аутоиммунитета в прогнозе |>фективности лечения различных форм женского бесплодия.

Практическая значимость исследования

С помощью иммунологического метода (ЭЛИ-П-Комплекс) проведена оценка ывороточного содержания естественных эмбриотопных аутоантител (выявление ипо-, нормо-, или гиперреактивности организма), указывающая на зависимость ричины бесплодия от уровня их выработки.

На основании определения степени иммунореактивности организма вырабо дифференцированный подход к лечению основных форм бесплодия и показ важная роль иммунокоррекции в повышении эффективности лечения бесплоди Основные положения, выносимые на защиту:

1. Определение сывороточного содержания естественных эмбриотропных тоантител у больных с основными формами бесплодия (при труб перитонеальном бесплодии, НГЭ, СПКЯ) с помощью ЭЛИ-П-Компле: позволяет составить прогноз по восстановлению фертильности.

2. Дифференцированный подход к лечению больных с основными форма бесплодия с учетом сывороточного содержания естественных эмбр] тропных аутоантител позволяет повысить эффективность восстановле? репродуктивной функции.

Личное участие:

Автором лично проведено исследование сывороток крови на содержа* компонентов естественного аутоиммунитета с помощью тест-системы «ЭЛИ-Комплекс», взятых от пациенток, включенных в исследование. В ходе сбора ма риала для диссертационной работы соискателем был составлен алгоритм oбcлe^ вания пациенток с основными формами бесплодия. Автором проведена оце* влияния отклонений аутоиммунной рефляции организма на восстановление ф< тильности, выявлены факторы, влияющие на результаты лечения.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику в] чей гинекологического отделения ГКБ №68 г.Москвы, женских консультац ЮВАО, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинеколог лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава на теоретических занятиях клиническими ординаторами, интернами, врачами.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации были представлены и доложены на: -XXVIII итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 20С

б

XIX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007;

XX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008; ой межкафедральной научной конференции по бесплодию, Москва, 2008.

XXI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009. сериалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушер-ia и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 19.03.2009 г.

Публикации:

Основные положения диссертации отражены в 14 публикациях, 2 из которых в риалах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.

Структура и объем диссертации.

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора лите-гуры, описания материалов и методов исследования, результатов собственных :ледований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя гературы; изложена на 142-х страницах машинописного текста, содержит 22 улицы и 7 рисунков. Библиография включает 164 литературных источника, в « числе 85 отечественных и 79 зарубежных авторов.

Основное содержание работы. Материалы и методы исследования. Исследование проводилось на клинической базе кафедры акушерства и ганеко-гии лечебного факультета Московского Государственного медико-эматологического университета: кабинет для консультативного приема больных, некологическое отделение родильного дома при ГКБ № 68. Иммунологические исследования проводились в лаборатории «Иммункулус» г. эсквы.

Общеклинические исследования проводились в сети лабораторий «INVITRO» г. осквы.

За период с 2005 по 2008 годы проведено обследование и лечение 220 боль-IX, обратившихся в клинику по поводу бесплодия. Разделение пациенток на уппы производилось с учетом формы бесплодия, выявленной при проведении

хирургической лапароскопии:

I группу составили 88 пациенток (40 % от общего числа больных) с труб! перитонеальной формой бесплодия. Длительность бесплодия от 1 до 16 лет, среднем 5,1 +3,6 года. Возраст пациенток варьировал от 20 до 40 лет, составляя среднем28,0+4,3 лет.

И группу составили 70 пациенток (31,8 % от общего числа больных) с нару> ным генитальным эндометриозом 1,11,III,IV степени распространения. Длител: ность бесплодия от 2 до 10 лет, в среднем 6,1+1,8 лет. Возраст пациенток вары ровал от 24 до 36 лет, составил в среднем 27+1,3 лет.

III группу составили 62 пациентки (28,2 % от общего числа больных) с СПЮ Длительность бесплодия от 2 до 10 лет, в среднем 8,1+1,4 лет. Возраст пациенток колебался от 19 до 36 лет, средний возраст в подгруппе ША соствил 25,3+1. лет, в подгруппе ШВ 26,2+1,1 лет, в подгруппе ШС достоверно отличался (р 0,05) СОСТаВЛЯЯ 31,2+1,2 года.

На основании содержания в сыворотке крови компонентов естественного и мунитета (ауто-АТ) класса , в зависимости от типа иммунореактивности о ганизма, в каждой из исследуемых основных групп выделили следующие по группы:

• А подгруппа - пациентки с нормореактивным типом реакции (уровни а -А в диапазоне от (-3 0 % до +20%) от уровня реакции внутреннего стандарта

• В подгруппа - пациентки с гиперреактивным типом реакции (уровень а-А от (+ 20 % и выше);

• С подгруппа - пациентки с гипореактивным типом реакции (уровень а -А от (-30 % и ниже).

Радиоиммунологическое исследование гормонов в сыворотке крови проводилось перед проведением хирургической лапароскопии на 3-5 день менструального цикла и включало определение содержания половых стероидов (эстра-диола, прогестерона, тестостерона), кортизола, пролактина, гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) в сети лабораторий «1ЫУ1Т1Ю» с использованием профиля №

7 (определение уровня половых и гипофизарных гормонов): ФСГ (№ 59), ЛГ >г°60), Пролактин (№ 61), Эстрадиол (№ 62), Прогестерон (№ 63), ТТГ (№ 56), естостерон (№ 64), ДЭА-SCM (№ 101).

Состояние аутоиммунитета оценивали по определению в сыворотке крови удержания ряда естественных регуляторных аутоантител (ауто-АТ) класса IgG, ^растеризующихся эмбриотропной активностью. При этом в свежеполученных авороток пациенток определяли ауто-АТ к хорионическому гонадотропину <ГЧ), двуспиральной ДНК, Р2-гликопротеину, антиидиотипы антител к Р2-1икопротеину («анти-антитела»), ревматоидный фактор (антитела к Fc-рагменту иммуноглобулинов), к коллагену, к белку S100, к белку МР-65. Ис-гседования проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с спользованием специализированных наборов реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, роизводство МИЦ «Иммункулус», Москва) в иммунологической лаборатории 1едицинского Исследовательского Центра «Иммункулус» г. Москвы.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось в процессе бследования всем больным перед назначением хирургической лапароскопии и ерез 3, 6, 12 месяцев после нее, а также при мониторинге фолликулогенеза. Ис-ледование выполняли на аппарате Aloka 2200, Siemens, относящемуся к системе онтактного сканирования с конвексным и линейными датчиками частотой 3,5 1гц (для исследования методикой наполненного мочевого пузыря) и 7,5 М Гц (при вагинальном сканировании).

Хирургическое лечение эндоскопическим доступом с использованием аппаратуры фирмы «Storz» и «Wizap» проводилось всем пациенткам по общепринятой методике под эндотрахеальным наркозом.

Гистероскопия произведена всем больным (одновременно с лапароскопией) с использованием аппаратуры фирмы «Storz» в жидкой среде.

Гистологическое исследование удаленных субстратов исследуемых больных проводили в патоморфологической лаборатории городской клинической больницы № 68.

Статистический анализ полученных результатов исследования проводился : персональном компьютере с расчетом среднего арифметического и ошибг среднего арифметического с использованием пакета программ обработки даннь медицинского исследования 8шЬзйса 6.0.

Достоверность различий показателей женщин с эндометриозом по сравнешг с контрольной группой определяли по ^критерию Стъюдента. Отличия счита/ : достоверными при значениях р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Основной причиной, побудившей пациенток обратиться в клинику, было н рушение генеративной функции. Всех 220 обследованных нами пациенток б& покоило отсутствие беременности, то есть бесплодие.

Трубно-перитонеальное бесплодие. Все пациентки (п = 88) в соответствии с оценкой сывороточного содержания ест. ственных регуляторных аутоантител класса были разделены на 3 подгрупп!

Рисунок:

Состояние иммунореактивности у всех обследованных пациенток с трубн : перитонеальным фактором бесплодия.

14,8 % (13 пациенток)

% (25 пациенток)

19 нормореактивная реакция Б гиперреактивная реакция

И гипореактивная

Длительность бесплодия колебалась от 1 года до 16 лет. Наибольшая длител ность бесплодия была в группе пациенток с гипореактивным типом иммунореаг_ рования. Как известно, стойкая поликлональная иммуносупрессия чаще всего х рактерна для длительно присутствующей в организме массивной хронической в русной и/или внутриклеточной бактериальной инфекции, что ведет к системнь изменениям в организме (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2000).

Более раннее начало половой жизни прослеживается в гипореактивной под-эуппе и составляет в среднем 15-16 лет. Раннее начало половой жизни является цной из причин высокой частоты ВЗОМТ с частыми рецидивами, соответствен-о с более длительным течением заболевания. Следствием этого явились выра-:енные изменения аутоиммунитета по гипореактивному типу. Частота перене-гнных инфекционных заболеваний (ОРВИ, детские инфекции, хронический тон-яллит и другие) у пациенток Ш и 1С подгруппы достоверно выше (р <0,05), чем 1А. Известно, что воспалительные процессы разной этиологии, могут сопровож-аться активацией аутоиммунных реакций, а при длительном течении - иммуно-супрессией (Полетаев А.Б. 2008).

При анализе репродуктивной функции отмечено: одни роды в анамнезе были 23% пациенток 1А подгруппы, 20% II подгруппы, 18% III подгруппы,28% пациенток с пониженной иммунореактивностью (1С) перенесли два и более искусственных аборта, что достоверно (р < 0,05) больше, чем в группе нормореактив-ных (1А).У 68% пациенток гипореактивной подгруппы послеабортный период осложнился острым эндометритом, сальпингоофоритом, что достоверно ( р <0,05) больше, чем в группе нормореактивных (осложнений нет). Частота самопроизвольных выкидышей в подгруппе 1В (16%) и 1С (16%), достоверно (р < 0,05) выше, чем в группе нормореактивных (ранние потери беременности не отмечены).

Обращает внимание то, что среди всех обследованных нами женщин с ОАГА физиологического уровня естественных аутоантител не отмечено. Все пациентки характеризовались аномалиями в содержании уровней исследованных естественных аутоантител. Из них 75% относились к группе гипореактивных. По данным научной литературы, частота «репродуктивных неудач» приблизительно в 6-10% наблюдений обусловлена генными или хромосомными дефектами, тогда как не менее 90% подобных ситуаций обусловливается нарушениями иммунорегулятор-ных механизмов (Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002).

и

Частота трубной беременности в анамнезе одинакова в 1В (12%) и 1С (12 . подгруппе и достоверно (р <0,05) выше по сравнению с 1А (0%), что можно оГ: яснить большой частотой рецидивирования ВЗОМТ. Как известно, эктопичесг беременность в анамнезе имеют чаще пациентки, страдающие хроническими вс палительными заболеваниями органов малого таза. Абсолютно все эти больн отличались отклонениями в содержании эмбриотропных аутоантител по гипер-гипореактивному типу.

Частота ВЗОМТ достаточно выше в 1В и 1С подгруппе, что достоверно (р 0,05) больше по сравнению с пациентками подгруппы 1А (у 2 пациенток в анамг : зе хронический сальпингоофорит без рецидивов в течение последних пяти ле Среди перенесенных ИППП примечательно, что более половины пациенток гру. пы гипореактивных -72% перенесли хламидийную инфекцию, что достовер: (р<0,05) больше таковых в группе нормореактивных - 7,7% и гиперреактивных 12%. При анализе причин ВЗОМТ пациенток с трубно-перитонеальным факторе бесплодия выявлено, что у большинства из них причиной явились ИППП, и тол ко у 33% начало заболевания было острым. Это свидетельствует, что в последн: годы чаще наблюдаются латентные формы ВЗОМТ. Поэтому часто своевреме ная диагностика и необходимая этиотропная терапия не проводится, что привода к формированию спаечного процесса, окклюзии дистальных отделов маточнь труб, разрушению эндосальпинкса.

Степень выраженности спаечного процесса оценивали во время лапароскопии по классификации ТР. Ни1ка и соавторов, (1978). Рисунок 2.

Степень выраженности спаечного процесса в зависимости от группы имму-нореактивности.

□Третья стадия онечногопроцесса

ii iii

I - нормореактивные; II - гиперреактавные; III - гипореактивные

Анализ полученных результатов в группах больных указывает на то, что наиболее выраженный спаечный процесс характерен для пациенток гипореактивной :_ эдгруппы, (р < 0,05).

Таким образом, полученные результаты исследования показывают, что длит зльное течение ВЗОМТ, несвоевременно проведенная этиотропная терапия при-~ эдит к наиболее выраженным изменениям не только аутоиммунитета по гипоре-стивному типу, рубцово-спаечному процессу, но и снижает эффективность хирургического лечения в восстановлении генеративной функции. В основном это ) асается восстановления функции эндосальпинкса, поскольку проходимость ма-•г эчных труб восстановлена у всех пациенток.

Наружный генитальный эндометриоз. Все пациентки (п = 70) в соответствии с оценкой сывороточного содержания естественных регуляторных аутоантител класса были разделены на 3 подгруппы.

Рисунок 3.

Состояние иммунореактивности у пациенток с НГЭ

37,2% (26 пациенток) 17,1% (12 пациенток)

□ нормореактианзя реакция

Ш гиперреактивная реакция

45,7% (32 пациенток) Вгипореэктивная реакция

Обращает внимание, что содержание естественных регуляторных аутоантител у 62,9% пациенток с бесплодием, обусловленным НГЭ, имело отклонение от нормативных значений, при этом у большинства из них 45,7% имели повышенное содержание эмбриотропных аутоантител и принадлежали к подгруппе с гиперреактивным состоянием иммунитета, что наиболее вероятно связано с аутоиммунным генезом заболевания.

Подавляющее большинство пациенток из подгруппы ПА (76,9%) и подгруппы ИВ (78%) страдали первичным бесплодием, что достоверно в сравнении с гипореактивной подгруппой ПС (Р<0,05). Длительность бесплодия колебалась от 2 до 10 лет. В гипореактивной подгруппе выявлена наибольшая длительность 8 и

более лет. Большинство пациенток с I степенью НГЭ были норморективны. степень распространения НГЭ достоверно чаще встречалась у пациенток IIB (] перреактивной) подгруппы. При III -IV степени НГЭ большинство пациент были гипореактивными (IIC).

Тазовые боли умеренного и выраженного характера, заметное ощущение г стоянного дискомфорта как вне, так и в течение большей части менструальнс цикла беспокоили в основном пациенток ПВ и IIC подгрупп (83,3% и 83,3% cot ветственно), что связано с преобладанием в этих подгруппах пациенток с высок степенью распространения патологического процесса (НГЭ III-IV степени рг пространения), с большим раздражением рецепторного аппарата биологичес активными веществами перитонеальной жидкости (Адамян JI.B., 2006).

Частота перенесенных заболеваний (ОРВИ, детские инфекции, хроничесю тонзиллит и другие) у пациенток подгруппы IIB и IIC достоверно выше (р 0,05), чем в подгруппе IIA, что может косвенно указывать на снижение общей с противляемости организма и явиться одним из факторов развития и прогрессир вания НГЭ, как аутоиммунного заболевания на фоне системных изменений урс ней эмбриотропных аутоантител (Баскаков В.П., 2002). У 56% пациенток гипор активной подгруппы в анамнезе проводились многократные неоправданные ку сы антибактериальной терапии. При нерациональном использовании антибиот ков почти всегда развивается дисбактериоз, снижается общий иммунитет и разв вается специфическая иммуносупрессия (Shoenfeld Y., 2004).

Анализ становления менструальной функции выявил, что средний возраст м нархе был от 13 до 15 лет, и достоверно не различался (р > 0,05) по подгруппам.

Длительность менструального цикла варьировала от 19 до 33 дней, составляя среднем в подгруппе IIA ( 27+0,3), и достоверно различалась (р< 0,05) между по, группами ПВ (23+1 дня) и IIC (25+0,5 дней) соответственно.

Продолжительность менструаций составила от 3-8 дней, в среднем 5,2 0,7дней, 7+0,9дней и 7+0,5 соответственно в подгруппах IIA, IIB и IIC. В по, группах IIB и IIC более продолжительное менструальное кровотечение в сравн

ш с подгруппой ПА (р<0, 05). Длительность цикла у обследованных пациенток в здгруппах ПВ и ПС достоверно короче, чем у пациенток ПА подгруппы. Полу-гнные данные подтверждают то, что короткий менструальный цикл и менорра-ш являются факторами риска развития наружного генитального эндометриоза.

При анализе репродуктивной функции отмечено: одни роды в анамнезе были ,7% пациенток ПА подгруппы, 6,3% ПВ подгруппы, 8,3% ПС подгруппы. В под-)уппах ПВ и ПС отмечены пациентки (18,8% и 50% соответственно), перенесшие и более артифициальных аборта, что достоверно (р < 0,05) выше по сравнению подгруппой ПА. Эти данные могут свидетельствовать о том, что изменения, эзникающие в периферических звеньях репродуктивной системы вследствие эавмы, являются благоприятным фоном для развития НГЭ как причины беспло-ия. Наиболее вероятно, большая частота абортов оказывает отрицательное влия-ие на аутоиммунитет, что проявляется гипер- и гипо- реактивным состоянием и вляется косвенным подтверждением того, что, несмотря на кажущуюся безопас-ость, процедура аборта практически всегда сопровождается долговременными |ункциональными перестройками в организме женщины, включая аномалии ак-ивности многих клонов лимфоцитов и стойкие изменения в продукции опреде-енного ряда эмбриотропных аутоантител. Согласно литературным данным, для сенщин, имеющих в анамнезе 3 и более артифициальных абортов, характерно возрастание сывороточного содержания аутоантител к Рс-фрагменту, к ДНК, к В2 гликопротеину и соответствующих антиидиотипических антител (Нюнхин М.А. 2007 г.). Частота самопроизвольных выкидышей в подгруппе ПВ 9,4%, что достоверно выше (р<0,05), чем в подгруппах ПА и ПС (выкидышей не отмечено). Обнаружено, что для женщин, имеющих самопроизвольные выкидыши на ранних сроках беременности, характерен высокий уровень сывороточного содержания всех исследовавшихся ауто-АТ. Это отражает избыточную поликлональную (генерализованную) активацию иммунной системы, что, согласно литературным данным (Гениевская М.Г., Макацария А.Д., 2000), является весьма неблагоприятным прогностическим признаком в плане нормального течения гестационного

процесса. Нарушений процесса овуляции у пациенток с НГЭ различной степе распространенности не было выявлено. Снижение уровней прогестерона в се дине II фазы цикла указывало на НЛФ у 12,6%, 15,2% и 37,8% пациенток НА, 1 и ПС подгрупп соответственно независимо от степени распространенности Ш Лютеолитическое действие перитонеальной жидкости у больных с НГЭ отмече многими авторами (Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н., 2006.). Получ< ные результаты исследования указывают также на важную роль изменений ау иммунитета в патофизиологии НЛФ и, как следствие, нарушений предимплан: ционной подготовки эндометрия. Таким образом, изменения аутоиммунитета гипер- и гипореактивному типу при НГЭ связаны с длительностью и тяжест) процесса.

Результаты исследования пациенток с СПКЯ.

Все пациентки (п = 62) в соответствии с оценкой сывороточного содержал естественных регуляторных аутоантител класса были разделены на 3 пс группы. Рисунок 4.

Состояние иммунореактивности у всех обследованных пациенток с синдромом ПОЛИКИСТОЗИЫХ ЯИЧНИКОВ. 30,6%(19паииенток)

" Пнармореактиенэяреащия

' " @гилерреактивная реакция

51,7%(32пациентки) V, 4 '^^«^^ГГ Игипореактавная реакция

Все 62 обследуемые пациентки страдали первичным бесплодием. Возраст п циенток колебался от 19 до 36 лет, средний возраст в подгруппе ША состав] 25,3+1,2 лет, в подгруппе IIIB 26,2+1,1 лет, в подгруппе IIIC достоверно отлича ся (р < 0,05) составляя 31,2+1,2 года. Длительность ановуляции колебалась от 8, 19 лет, в среднем 6,8 +_1,6 лет в ША и HIB подгруппах и 12,5+1,1 лет в IIIC по группе (р <0,05). В IIIC подгруппе хроническая ановуляция прослеживается среднем более 12 лет.

Частота перенесенных заболеваний (детские инфекции, частые ОРВИ, грип хронический тонзиллит и другие ) у пациенток III В и Ш С подгрупп достовер!

[ше, чем в подгруппе III А (нормореактивных), (р < 0,05) У пациенток нормо-активной подгруппы низкая частота перенесенных заболеваний может косвенно азывать на генетическую обусловленность формирования СПКЯ. Тогда как льшая частота нейроинфекций может быть причиной нарушения нейроэндок-нной регуляции синтеза и выделения ГнРГ с периода пубертата и привести к »рмированию СПКЯ. ( Назаренко Т.А, 2005). Наследственная отягощенность по рушениям репродуктивной функции у пациенток всех групп одинакова.

Сердечно-сосудистые заболевания достоверно чаще (р < 0,05) встречались в мьях пациенток гиперреактивной подгруппы, страдающих ожирением. ИНСД тречался в семьях обследуемых пациенток с ожирением, как по женской, так и I мужской линиям родства. Пациентки ШВ подгруппы (12,5%) и пациентки ШС ,1%) подгруппы достоверно (Р < 0,05) отличались (в подгруппе ША семейный :амнез по ИНСД не отягощен). Другие экстрагенитальные заболевания (наруше-ге функции печени, почек, дыхательных путей) встречались у (17,7%) пациен-|К, преимущественно относящихся к подгруппе гипореактивных (14,5%) откло-:ний продукции а-АТ, что достоверно (Р < 0,05) в сравнении с нормо- и гипер-:активной подгруппой. Полученные данные указывают на то, что любое заболе-цие в организме, особенно хроническое, также приводит к выраженным изме-:ниям аутоиммунитета.

Возраст менархе варьировал от 11 до 16 лет, в среднем составляя 12,8 +1,6 в [В подгруппе и 13,9+0,9 лет в ША и ШС подгруппах. У больных с СПКЯ без кирения, преимущественно у пациенток ША и ШС подгрупп, отмечалась тен-:нция к более позднему возрасту менархе. У подавляющего большинства обсле-званных пациенток, независимо от группы иммунореактивности, нарушение гнструального цикла было по типу олигоменореи (длительность цикла 35-120 *ей). Частота вторичной аменореи у пациентокШВ подгруппы достоверно выше > < 0,05), чем в ША и ПШ подгруппах, что можно объяснить выраженным влия-аем экстрагонадных половых стероидов на репродуктивную функцию при со-утствующем ожирении.

Частота перенесенной вирусной инфекции у пациенток UIC (63,6%) подгру1 достоверно (р < 0,05) выше в сравнении с пациентками IIIA (0) и IIIB (12,5%) г групп. Можно предположить, что гипореактивное состояние пациенток IIIC г группы обусловлено высоким инфекционным индексом, так как в большинс наблюдений аутоиммунные процессы провоцируются или ассоциируются с г систенцией вирусной инфекции.

Частота гиперпластических процессов эндометрия в HIB подгруппе 18,8%, достоверно больше чем в II1A (0%) и IIIC (9,1%), (р <0,05), и отмечена она у ж щин с висцеральным ожирением, где отягощающим фактором явились метабо ческие нарушения в совокупности с длительной ановуляцией Значения ИМТ больных IIB подгруппы колебались от 27 до 38, в среднем составляя 32,2+; Показана важная роль степени выраженности ожирения в гиперандрогении, ги ринсулинемии, а, следовательно, и развития метаболических нарушений у ж щин с СПКЯ (Манухин И.Б. Геворкян М.А. 2006). У большинства пациенток менения аутоиммунитета характеризуются гиперреактивным состоянием и ас циированы с метаболическим синдромом.

Полученные результаты исследования свидетельствуют, что система есте венных ауто-АТ способна отражать метаболические нарушения, поскольку nai ентки с инсулинорезистентностью, независимо от массы тела, в основном othoi лись к группе гиперреактивных отклонений аутоантител. Пациентки гипоре; тивной группы страдали хронической ановуляцией более 10 лет, средний возр! превышал 30 лет. Таким образом, состояние иммуноактивации при СПКЯ за] сит от степени метаболических и эндокринных нарушений, а иммуносупрессия от длительности заболевания.

Результаты ультразвукового исследования органов малого та

У всех больных по данным трансвагинальной эхоскопии выявили значитель* увеличение объема яичников от 11 до 31 см куб. за счет гиперэхогенной стро.\ Средние показатели величины объема яичников у пациенток IIB подгруппы достоверно выше (р<0,05).

ормонально - метаболические параметры: Уровень общего тестостерона 1 нмоль/л отмечали у 75% пациенток с СПКЯ и достоверно выше у больных с дарением. Данный факт можно объяснить не только повышенной продукцией стостерона в жировой ткани, но и сопутствующими метаболическими наруш-[ями. В ходе исследования у пациенток всех трех подгрупп производилось оп-деление базального уровня глюкозы и инсулина в крови с расчетом индекса ЭМА. Анализ результатов исследования показал, что гиперинсулинемия была ¡явлена у 82% пациенток с висцеральным ожирением и 25% пациенток с нор-шьной массой тела. Большинство инсулинорезистентных пациенток относись к подгруппе гиперреактивных по состоянию аутоиммунитета.

Анализ результатов исследования эмбриотропных аутоантител у пациенток с ПКЯ снова подтверждает неоспоримый факт, что иммунная система организма 1ляется специализированной функционально-метаболической системой, способ->й быстро и универсально реагировать на разного рода эндо- и экзогенные влия-1Я. Следовательно, не вызывает удивления тот факт, что нарушения гормонально гомеостаза, что свойственно для пациенток с СПКЯ, могут сопровождаться фушениями продукции эмбриотропных аутоантител. Таким образом, данные шнического исследования показали, что наиболее выраженные эндокринно-гтаболические проявления отмечались у больных с гиперреактивным состояни-л иммунореактивности.

Результаты лечения бесплодия у обследованных пациенток.

Эффективность лечения оценивали через 12-18 мес. после проведенной хирур-иеской лапароскопии. Хирургическое лечение явилось первым этапом лечения ациенток с бесплодием. Вторым этапом проводился поиск наиболее эффектив-ого метода восстановления репродуктивной функции в зависимости от формы

Лечение: I этап-хирургическая ЛСК

Пациенткам I группы (с трубно-перитонеальной формой бесплодия) при водилось рассечение спаек, восстановление проходимости маточных труб пос хромопертубации, при необходимости - стоматопластика, пластика фимбриа) ного отдела маточных труб. II этап - физиотерапия.

Пациенткам П основной группы (с НГЭ) при I степени распространения пат логического процесса проводили только хирургическое лечение как моноте{ пию, что является наиболее эффективным методом восстановления репрод) тивной функции, согласно данным Григоровой JI.B., 2008.

При НГЭ с наличием эндометриоидных кист (П - IV степень распростри ния патологического процесса) проводили комбинированную двухэтапную тер пию: хирургическое удаление морфологического субстрата (первый этап) + ант гонадотропная терапия: аГнРГ парентерально на 2-4 день после операции по инъекции один раз в 28 дней, курсом 4-6 инъекций.

Пациенткам Ш основной группы (с СПКЯ) при объеме ПКЯ более 24 cs производили клиновидную резекцию, при объеме ПКЯ 18-24 смЗ производи коагуляцию стромы по типу демедулляди

Пациентки гипер - и гипореактивной подгруппы получали иммунокорригиру! щую терапию в зависимости от уровня отклонений и специфики в продукц! эмбриотропных аутоантител. Средства, используемые для повышения активн ста иммунной системы, назначали пациенткам с гипореахтивным состоянием а; тоиммунитета (56,8% от всех обследованных в I группе, 17,1% - во II группе 17,7 % - в Ш группе). Предпочтение отдавалось препаратам:

• способным индуцировать синтез эндогенного интерферона: Амиксин г

' схеме 250 мг в сутки-2 дня, далее по 125 мг через день-2- 4 недели внутрь.

• иммуномодуляторы: полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 1 дней. Иммунокорригирующая терапия проводилась индивидуально п< вторным курсом, под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ» в течение 3-6 месяце: При наличии признаков ранее перенесенного АФС синдрома назначали ai

тиагреганты - ацетилсалициловая кислота 0,25 мг на ночь (под контролем коагулограммы) или Тромбо АСС 100 мг.

Пациенткам с выраженной активацией иммунных процессов (28,4% от всех . следованных в I группе, 45,7%; во II группе и 51,6% - в III группе) с целью появления активности иммунной системы, коррекции выявленных нарушений и . ;офилактики ранних потерь беременности прием гестагенов (Дюфастон 20 мг с 15 по 25 день цикла) сочетался с дополнительной терапией Глюкокортикоида-. [, назначали Метипред 2- 4 мг/ сутки) до наступления беременности.

Всем пациенткам с (17,7%), НГЭ и СПКЯ назначали гестагены (Дюфастон по !0 мг в сутки) с 16 по 25 день цикла с целью предимплантационной подготовки "л дометрия, и как иммунокорректор, продолжали до 12-16 недель беременности.

Результаты настоящего исследования показали, что у больных с бесплодием : стояние иммунореактивности во многом определяется длительностью заболе-шия. Выявлено, что у всех пациенток трех групп наблюдается закономерность: подгруппе А длительность заболевания наиболее короткая в среднем составила jt 1,5 до 4-х лет, в подгруппе В от 4-х до 8 лет, и для женщин подгруппы С ззыше 8 лет.

Рисунок 5.

Восстановление репродуктивной функдии в результате проведенного ле-: ?ния у пациенток I основной группы с трубно-перитонеальным бесплодием 7,5% от всех обследованных]

Щберемт ность н е наступила □беремен ность н асгупила

Рисунок 6.

осстановление репродуктивной функции в результате проведенного лече-ия у пациенток Ш основной группы с НГЭ (61,4% от всех обследованных).

ЕШбфвиеннасть не наступила Q (краленность наступила

Рисунок 7

Восстановление репродуктивной Функции в оез^льтате пиовеленного ле>

ния у пациенток III ochobhi

Суммарная эффективность восстановления фертильности в I основной груп...

(с трубно-перитонеальным фактором бесплодия) составила 37,5%, в II груп

(НГЭ) - 61,4% и в III основной группе (СПКЯ) - 80,6%.

Таким образом, коррекция выявленных изменений аутоиммунитета позв лила повысить частоту наступления беременностей, закончившихся рождение здоровых детей у обследованных пациенток с наиболее частыми причинами бе. плодия: трубно-перитонеальным, НГЭ, СПКЯ.

1. У всех обследованных пациенток независимо от фактора бесплодия отмечалг. высокий инфекционный индекс и большая частота экстрагенитальных забол ваний, что указывает на нарушение иммунного гомеостаза и являются фоне для бесплодия.

2. При трубно-перитонеальном бесплодии наиболее выраженные изменения а;/= тоиммунитета (в основном гипореактивный тип реакции) коррелирует с дли-! тельностью течения ВЗОМТ, и диктует необходимость проведения иммунс стимулирующей терапии.

3. У больных с НГЭ гипореактивное состояние аутоиммунитета коррелирует £ длительностью заболевания независимо от степени распространенности забс левания, гиперреактивное - с тяжестью распространения патолошческого про цесса. Этим больным необходимо проводить дифференцированную иммуно корригирующую терапию.

ных)

ВЫВОДЫ.

У больных с СПКЯ гиперреактивное состояние аутоиммунитета обусловлено сопутствующими эндокринно-метаболическими нарушениями, а гипореактив-ное состояние ассоциировано с длительностью шперандрогенной ановуляции. Установлена корреляция между степенью реактивности организма, отклонением в выработке эмбриотропных ауто-АТ и прогнозом фертильности: пациенткам нормореактивной подгруппы не требуется проведение иммунокорриги-рующей терапии; группа больных с гиперреактивным состоянием иммунной системы при повышении продукции эмбриотропных ауто-АТ являются наиболее перспективной в плане восстановления фертильности. Больные с гипореак-тивным состоянием иммунной системы при сниженном содержании эмбриотропных аутоантител являются наименее перспективны в плане восстановления фертильности.

Коррекция выявленных нарушений аутоиммунитета способствует повышению частоты наступления беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и НГЭ (37,5% и 61,4% соответственно.) Частота восстановления фертильности при СПКЯ была наиболее высокой, составляя 80,6%, что можно объяснить наименее стойкими изменениями аутоиммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: На этапе амбулаторного обследования пациенткам с бесплодием рекомендуется определение эмбриотропных аутоантител методом иммуноферментного анализа «Эли - П - комплекс», что позволит выявить нарушения иммунного гомео-стаза и своевременно провести коррекцию этих нарушений. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, наружным генитальным эндометриозом и синдромом поликистозных яичников при выявлении гипер-или гипореактивного состояния аутоиммунитета кроме основного лечения (лапароскопия, гормональная терапия) рекомендовано проведение соответствующей иммунокорригирующей терапии. Пациенткам с выраженной активацией иммунных процессов с целью подавления активности иммунной системы показана глюкокортикоидная терапия, в частности Метипред 2-4 мг/ сутки до на-

ступления беременности. При гипореактивном состоянии аутоиммунитета казано назначение индуктора синтеза эндогенного интерферона Амиксина рорально по схеме 250 мг в сутки - 2 дня, по 125 мг через 48 часов - 4 не/: и иммуномодулятора Полиоксидоний ( 12 мг интравагинально ежедневно дней) курсами под контролем «Эли - П - Теста» в течение 3-6 месяцев.

3. У пациенток с гипорективным состоянием аутоиммунитета восстановление неративной функции наименее перспективно, в связи с чем необходимо с временно рекомендовать проведение вспомогательных репродуктивных те логий.

4. При планировании беременности всем пациенткам с НГЭ и СПКЯ целее разно продолжать прием гестагенов (Дюфастон по 20 мг в сутки с 16 по 25 ;. цикла) с целью предимплантационной подготовки эндометрия и продолэ эту терапию до формирования плаценты с целью профилактики ранних по' беременности.

Список опубликованных работ:

1. Оптимизация терапии бесплодия у пациенток с наружным генитальным эн метриозом. И.Б.Манухин, М.А. Геворкян, Л.Б. Студеная, Л.В .Григорова, IV Скобенникова. // I Международный конгресс по репродуктивной медищ Москва, 2006, Глава 9, с.128-129.

2. Состояние гормонального гомеостаза у пациенток с наружным генитальн эндометриозом и бесплодием. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Григорова Л Скобенникова М.Д. // Проблемы репродукции, специальный выпуск, Мос1 2006, с.320.

3. Эффективность лечения бесплодия у пациенток с различными клини морфологическими формами синдрома поликистозных яичников. Ману? И.Б., Геворкян М.А., Раджабова З.Г., Макарищев А.Я., Скобенникова М.Д. Проблемы репродукции. -2006, М. - Спец. Выпуск-С.80-83.

4. Влияние естественного иммунитета на репродуктивную функцию у женп при различных формах бесплодия. Григорова Л.В., Скобенникова М

//Материалы XXIX Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ, март, 2007, Москва, с.90-91.

Результаты консервативных методов стимуляции овуляции у больных с СПКЯ. Манухин И.Б., Студеная Л.Б., Макаршцев А.Я., Раджабова З.Г. Макарищев А.Я., Скобенникова М.Д. //.Проблемы репродукции. - 2007. - Специальный выпуск.-С. 328-329.

Иммунопатологические изменения у женщин фертильного возраста при различных формах бесплодия И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, А.Б. Полетаев, Л.В. Григорова, Е.М. Горбунова, М.Д. Скобенникова. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (под редакцией акад. РАМН, д.м.н., проф. Л.В. Адамян), Москва, 2007, глава VII, с.300-301. Тактика лечения бесплодия при наружном эндометриозе. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Горбунова Е.М., Григорова Л.В., Скобенникова М.Д. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, 2007, с.455-456.

Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников. И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Л.Б. Студеная, А.Я.Макарищев, Е.И. Манухина, З.Г. Раджабова, МД Скобенникова. // Проблемы репродукции, № 5 - М. - 2007 г. - С. 74 - 76. Синдром поликистозных яичников. И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Л.Б. Студеная, Е.И. Манухина, А.Я. Макарищев, З.Г. Раджабова, М.Д. Скобенникова. Научно - практический журнал Акушерство и гинекология, № 5 -М.-2007, стр. 62-67.

».Выбор метода индукции овуляции у пациенток с I типом поликистозных яичников. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студеная Л.Б., Манухина Е.И., Раджабова З.Г., Скобенникова М,Д. // Рос.Вестник акушера-гинеколога. - 2008. №3 -С.84-86

.Влияние иммунореактивности на восстановление фертильности у больных с наружным генитальным эндометриозом И.Б. Манухин, М.А.Геворкян, Л.Б.

Студеная, А.Б. Полетаев, Л.В.Григорова, Е.М. Горбунова, М.Д. Скобенник // Проблемы репродукции, М.- 2008 г-Спец. выпуск - С. 338-339.

12.Повышение эффективности лечения бесплодия у пациенток с малыми фо] ми наружного генитального эндометриоза И.Б.Манухин, М.А.Геворкян, I Горбунова, Е.И. Манухина, Л.В.Григорова, В.В. Казенашев, М.Д. Скобешл ва. // Проблемы репродукции, М.- 2008 г.- Спец. выпуск-С. 339.

13.Факторы, влияющие на восстановление репродуктивной функции у пацие* с наружным генитальным эндометриозом. Манухин И.Б., Геворкян М.А., ( деная Л.Б., Горбунова Е.М., Григорова Л.В., Скобенникова М.Д. // Матери П регионального научного форума «Мать и дитя», Сочи, 2008, с. 176.

14. Естественный аутоиммунитет и прогноз фертильности у женщин с наруш генитальным эндометриозом. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Григорова Л.В., С бенникова М.Д. // Материалы 2-й Московской международной конференции. М.- 2008. С.139-141.

Заказ №1039. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Во все времена наибольшей человеческой радостью была возможность иметь здоровых детей. «Плодитесь и размножайтесь, и наполняйте землю.» -завет, данный Богом. Однако в настоящее время в России частота бесплодных браков достигла критического уровня 15%-20% и приобрела статус проблемы государственного значения [6, 37, 38, 84].

В структуре бесплодного брака репродуктивное здоровье женщин имеет особое значение, так как оно непосредственно связано со здоровьем будущих поколений, а следовательно — и с будущим государства и нации [6, 37, 38, 84]. В 42,6-65,3% наблюдений бесплодие в браке обусловлено нарушениями репродуктивной функции женщины [25, 29, 31, 32, 37].

Наиболее распространенными формами женского бесплодия являются: трубно - перитонеальное 50-60%; наружный генитальный эндометриоз 20-50%; синдром поликистозных яичников от 50,2 до 73% в структуре ановуляторного бесплодия и приблизительно 20-22% в структуре причин женского*бесплодия [6, 31,32,37,38, 45, 50].

Использование современных гормональных, ультразвуковых и эндоскопических методов позволяет диагностировать форму бесплодия- и определить тактику лечения больной в течение нескольких дней обследования-[25, 32, 37, 38, 39, 44, 45]. Анализ результатов лечения различных форм бесплодия подтверждает достаточно высокую эффективность современных высокотехнологичных методик, но частота восстановления фертильности не превышает в среднем 50 — 60% [28].

По данным целого ряда авторов, восстановление проходимости маточных труб в результате оперативного лечения достигает 90-97% наблюдений, а" восстановление фертильности происходит не более, чем в, 20% наблюдений (Здановский В.И., Фандеева JI.B., 2000), 34,6% (Маргиани Ф.А., 2004); при наружном генитальном эндометриозе после окончания двухэтапного лечения хирургического и гормонального), беременность наступает примерно у 60% женщин (Волков Н.И., 1996; Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2002); 45% (Маргани Ф.А., 2004); эффективность оперативного или сочетанного (с последующей гормональной стимуляцией) методов лечения СПКЯ достигает 60-70% (Кулаков В.И., Маргиани Ф.А., Назаренко Т.А., 2001), 52,9% (Маргиани Ф.А., 2004).

Основными причинами неудач при хирургическом лечении выделенных форм бесплодия, возможно, является недооценка состояния иммунной системы женщины, а именно молекулярного (антигенного) состава организма.

В условиях физиологической нормы осуществляется постоянная продукция естественных аутоантител, характеризующихся эмбриотропной активностью. Развитие разного рода органной или тканевой патологии сопровождается стойкими количественными изменениями в сывороточных наборах естественных аутоантител. В настоящее время надежно доказано, что стойкие нарушения продукции разных эмбриотропных а-АТ могут лежать в основе ряда форм женского бесплодия, препятствовать физиологическому развитию беременности, вызывать нарушения в организме развивающегося плода, являться причиной потерь беременности [42, 60, 61, 62, 63, 64].

Следовательно, определение в сыворотке крови естественных регуляторных аутоантител, является важным этапом в алгоритме обследования пациенток с различными формами бесплодия. Более того, при наличии количественных отклонений в содержании специфических эмбриотропных аутоантител рассчитывать на восстановление и сохранение репродуктивной функции нецелесообразно, даже при успешной коррекции других выявленных нарушений [42, 58, 60, 61, 62].

Цель настоящего исследования:

Повышение эффективности восстановления репродуктивного здоровья у пациенток с различными формами бесплодия путем коррекции нарушений естественного аутоиммунитета.

Задачи исследования:

1. Определить влияние внешних и внутренних факторов в возникновении бесплодия у обследованных больных.

2. Оценить иммунореактивность (по содержанию эмбриотропных аутоантител) у пациенток с различными формами бесплодия.

3. Провести анализ особенностей клинико-анамнестических и лабораторных данных обследования у пациенток с различными формами бесплодия в зависимости от содержания эмбриотропных аутоантител.

4. Обосновать влияние естественного аутоиммунитета (по содержанию эмбриотопных аутоантител) на состояние репродуктивной функции у обследованных пациенток.

5. Проанализировать эффективность включения в комплексную терапию коррекции естественного аутоиммунитета у пациенток с различными формами бесплодия.

Научная новизна

Впервые проведено исследование уровня эмбриотропных аутоантител и оценено состояние естественного аутоиммунитета у пациенток с различными формами бесплодия.

На основании полученных результатов проведена коррекция нарушений в продукции естественных эмбриотропных аутоантител для восстановления фертильности у пациенток с различными формами бесплодия.

На основании анализа параметров естественного аутоиммунитета можно прогнозировать эффективность лечения различных форм женского бесплодия.

Практическая значимость исследования

На основании клинико-анамнестических данных установлена возможность выявлять пациенток с различными формами бесплодия.

С помощью иммунологического метода (ЭЛИ-П-Комплекс) проведена оценка сывороточного содержания естественных эмбриотопных аутоантител выявление гипо-, нормо-, или гиперреактивности организма), указывающая на зависимость причины бесплодия от уровня их выработки.

На основании определения степени иммунореактивности организма выработан дифференцированный подход к лечению основных форм бесплодия и сделаны выводы, о её влиянии на повышение эффективности лечения бесплодия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Определение сывороточного содержания естественных эмбриотропных аутоантител у больных с основными формами бесплодия (при трубно-перитонеальном бесплодии, НГЭ, СПКЯ) с помощью ЭЛИ-П-Комплекса позволяет составить прогноз по восстановлению фертильности.

2. Дифференцированный подход к лечению больных с основными формами бесплодия с учетом сывороточного содержания естественных эмбриотропных аутоантител позволяет повысить эффективность восстановления репродуктивной функции.

Личное участие:

Автором лично проведено исследование сывороток крови на содержание компонентов естественного аутоиммунитета с помощью тест-системы «ЭЛИ-П-Комплекс», взятых от пациенток, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем был составлен алгоритм обследования пациенток с основными формами бесплодия. Автором проведена оценка влияния отклонений аутоиммунной регуляции организма на восстановление фертильности, выявлены факторы, влияющие на результаты лечения.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г.Москвы, женских консультаций ЮВАО, а также включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава на теоретических занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации обсуждались на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 19.03.09.

Материалы диссертации были представлены и доложены на XXVIII итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2006; Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва 2006; XXIX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2007; XXX итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2008; I межкафедральной конференции по бесплодию, Москва, 2008; XXXI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, Москва, 2009.

Публикации:

Основные положения диссертации отражены в 14 публикациях, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.

ВЫВОДЫ

1. У всех обследованных пациенток независимо от фактора бесплодия отмечался высокий инфекционный индекс и большая частота экстрагенитальных заболеваний, что указывает на нарушение иммунного гомеостаза и является фоном для бесплодия.

2. При трубно-перитонеальном бесплодии наиболее выраженные изменения аутоиммунитета (в основном гипореактивный тип реакции) коррелирует с длительностью течения ВЗОМТ, и диктует необходимость проведения иммунстимулирующей терапии.

3. У больных с НГЭ гипореактивное состояние аутоиммунитета коррелирует с длительностью заболевания независимо от степени распространенности заболевания, гиперреактивное — с тяжестью распространения патологического процесса. Этим больным необходимо проводить дифференцированную иммунокорригирующую терапию.

4. У больных с СПКЯ гиперреактивное состояние обусловлено сопутствующими эндокринно - метаболическими нарушениями, а гипореактивное состояние зависит от длительности гиперандрогенной ановуляции. Этой категории больных необходимо одновременно проводить коррекцию, как иммунологических, так и эндокринно-метаболических нарушений.

5. Установлена корреляция между степенью реактивности организма, отклонением в выработке эмбриотропных ауто-АТ 'и прогнозом фертильности: пациенткам нормореактивной подгруппы, не требуется проведения, иммунокоригирующей терапии, группа больных с гиперреактивным состоянием иммунной системы при повышении продукции эмбриотропных ауто-АТ являются наиболее перспективной в плане восстановления фертильности. Больные с гипореактивным состоянием иммунной системы при сниженном содержании эмбриотропных аутоантител является наименее перспективны в плане восстановления фертильности

6. Коррекция выявленных нарушений аутоиммунитета способствует повышению частоты наступления беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и НГЭ (37,5% и 61,4% соответственно.) Частота восстановления фертильности при СПКЯ была наиболее высокой, составляя 80,6%, что можно объяснить наименее стойкими изменениями аутоимманитета и одновременным проведением коррекции эндокринно-метаболических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. На этапе амбулаторного обследования пациенткам с бесплодием рекомендуется определение эмбриотропных аутоантител методом иммуноферментного анализа «Эли — П — комплекс», что позволит выявить нарушения иммунного гомеостаза и своевременно провести коррекцию выявленных нарушений.

2. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, наружным генитальным эндометриозом и синдромом поликистозных яичников при выявлении гипер-или гипореактивного состояния аутоиммунитета кроме основного лечения (лапароскопия, гормональная терапия) рекомендовано проведение соответствующей иммунокорригирующей терапии. Пациенткам с выраженной активацией иммунных процессов с целью ► подавления активности' иммунной системы показана глюкокортикоидная терапия, в частности Метипред 2-4 мг/ сутки до наступления беременности. При гипореактивном состоянии аутоиммунитета показано назначение индуктора синтеза эндогенного интерферона Амиксина (перорально по схеме 250 мг в сутки - 2 дня, по 125 мг через 48 часов - 4 недели) и иммуномодулятора Полиоксидоний ( 12 мг интравагинально ежедневно-10 дней ) курсами под контролем «Эли — П - Теста» в течение 3-6 месяцев.

3. У пациенток с гипорективным состоянием аутоиммунитета восстановлнение генеративной функции наименее перспективно, в связи с чем, необходимо своевременно5 рекомендовать проведение вспомогательных репродуктивных технологий.

4. Пациенткам с НГЭ и СПКЯ целесообразно назначение гестагенов (Дюфастон по 20-мг в сутки, с 16 по 25 день цикла) как с целью коррекции лютеиновой фазы, так и иммунокоррекции и продолжать эту терапию» до формирования плаценты (с целью профилактики ранних потерь беременности). з !