Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинические и морфометрические предикторы заживления трофических язв нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом

На правах рукописи

БАЛАНДИНА КСЕНИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

□□34918В1

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ЗАЖИВЛЕНИЯ ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 4 ФЕВ 2010

АРХАНГЕЛЬСК 2010

003491861

Работа выполнена на курсе эндокринологии кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Зыкова Татьяна Алексеевна. Официальные оппопенты:

Доктор медицинских наук, главный научный сотрудник Токмакова Алла Юрьевна Доктор медицинских наук, Бреговский Вадим Борисович

Ведущая организация:

ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации".

Защита диссертации состоится_24 февраля_ 2010 года в_14.00_часов на заседании

Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.126.01 при ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологического научного центра Росмедтехнологий

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций,

доктор медицинских наук, профессор Трошина Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Быстрый рост распространенности сахарного диабета 2-го типа послужил основанием для экспертов ВОЗ объявить о пандемии этого заболевания. По прогнозу специалистов ВОЗ к 2025 году количество больных диабетом должно достигнуть 380,0 миллионов человек (Сунцов Ю.И., 2008). Всем специалистам, особенно терапевтам и врачам общей практики, которые обычно диагностируют сахарный диабет, необходимо четко знать современные стандарты лечения заболевания и профилактики его осложнений. Одним из самых частых и тяжелых хронических осложнений сахарного диабета является поражение нижних конечностей, определяемое как синдром диабетической стопы (СДС). Поражения конечностей у больных диабетом являются основной причиной инвалидности этих пациентов и наносят серьезный социально-экономический ущерб. Несвоевременная диагностика сахарного диабета и синдрома диабетической стопы, а также неправильная лечебная тактика приводят к осложненному течению заболевания и ампутации конечностей, которые фактически в мире выполняются каждые 30 секунд (Гурьева И.В., 2005).

Анализ структуры поражений нижних конечностей по данным разных исследований убедительно продемонстрировал, что трофические язвы относятся к наиболее частому проявлению СДС и выявляются у 4 - 10% больных (Boulton A.J.M. et al., 2008). Частота ампутаций конечностей составляет от 6 до 8 случаев в год на 1000 больных сахарным диабетом (Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008). Тяжесть поражений конечностей при СДС приводит к двукратному увеличению смертности этих больных относительно пациентов без этого осложнения диабета, а наиболее неблагоприятный прогноз имеют перенесшие ампутацию (Бреговский В.Б., 2004).

Помимо серьезного прогноза относительно жизни пациента, ампутация является высокозатратной частью расходов здравоохранения, так, если стоимость первичного заживления язвы составляет от $7 - до 17 тыс., то, расходы, связанные с ампутацией нижней конечности достигают $30 - 60 тыс. (Karel Bakker, 2008). В России прямые расходы на ампутацию примерно такие же существенные и эквивалентны 1000 - 1200$ (Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р., 2005). Важным для клинической практики является доказанный факт, что 85% ампутаций могут быть предотвращены при раннем выявлении СДС и проведении несложных профилактических мероприятий, снижающих риск образования язвы, а также при правильном лечении уже возникшей язвы (Гурьева И.В., Земляной А.Б., 2008).

Эпидемиологические исследования последних лет не оставляют сомнения в необходимости выработки мер по предотвращению и снижению частоты ампутаций у больных сахарным диабетом, а также по изучению и внедрению новых способов местного лечения язвенных дефектов.

Особый интерес вызывают препараты, улучшающие иммунный статус в области трофической диабетической язвы. При сахарном диабете существует дисфункция макрофагов, сопровождающаяся снижением выработки цитокинов и факторов роста (гукоуа 5., 2002), имеющих большое значение в процессе репарации. К современным иммуномодулирующим препаратам относится группа бета-глюканов, являющихся гомополисахаридами, состоящими из бета-О-глюкопиразонил единиц. Растворимый препарат бета - 1,3/1,6 - глюкан, производимый компанией «Биотек Фармакон» (Норвегия), вырабатываемый из дрожжей ЗассЬагошусез сегеу!з1ае, является наиболее активным полисахаридом, усиливающим функцию макрофагов и ускоряющим процесс заживления ран ^укоуа Б., 2002). Благодаря своей способности активировать и нейтрализовать дефекты макрофагов, имеющиеся при сахарном диабете, применение растворимого бета - 1,3/1,6 - глюкана на область диабетической язвы должно обеспечить ускорение ее заживления до полной эпителизации раны.

Также актуальными проблемами в клинической практике лечения диабетических язв остаются предикторы заживления и неблагоприятного прогноза, особенно для пациентов с высоким риском ампутации (Анциферов М.Б., 2003). Все вышеизложенное и определило актуальность проблемы, цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования

Выявить особенности клинического фенотипа пациента с сахарным диабетом, имеющего трофическую язву нижних конечностей и установить факторы, влияющие на скорость и вероятность её полного заживления, в том числе определить безопасность и эффективность местного использования растворимого геля бета-1,3/1,б-глюкана относительно геля - плацебо и стандартного алгоритма лечения. Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности фенотипа пациента с трофическими диабетическими язвами нижних конечностей.

2. Выполнить сравнительный анализ распространенности трофических язв нижних конечностей и ампутаций у больных сахарным диабетом в Архангельской области и в других регионах РФ.

3. Установить время, необходимое для полного заживления диабетической трофической язвы нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом, с оценкой

эффекта нанесения на рану геля растворимого бета - 1,3/1,6 - глюкана относительно эффекта геля плацебо на фоне стандартного алгоритма лечения.

4. Определить степень токсичности и безопасности применения геля растворимого бета - 1,3/1,6 глюкана при непосредственном нанесении на область диабетической трофической язвы после её предварительной хирургической обработки.

5. Разработать математическую модель прогноза полного заживления диабетической трофической язвы нижних конечностей с определением степени вклада в репаративный процесс индивидуального сочетания разнонаправлено влияющих клинических и морфометрических факторов и исследуемого препарата,

6. Выявить клинически значимые предикторы заживления трофических язв нижних конечностей при сахарном диабете. Научная новизна

Впервые были установлены фенотипические предикторы высокого риска образования трофической язвы у пациента с сахарным диабетом.

Впервые на базе доказательной медицины были установлены клинические предикторы полного заживления диабетической язвы и факторы прогноза конечной точки лечебного вмешательства в виде ее заживления на основе созданной нами предсказательной математической модели.

Впервые была применена новая технология местного лечения гелем растворимого бета-1,3/1,6-глюкана хронических нейропатических и нейроишемических трофических язв нижних конечностей 1 - ой и 2 - ой степени тяжести по классификации Вагнер у больных сахарным диабетом.

Впервые была выполнена оценка безопасности и дополнительного влияния исследуемого препарата на конечную точку заживления нейроишемической и нейропатической язвы относительно эффекта плацебо с определением доли участия других факторов, разнонаправлено действующих на репаративный процесс.

Впервые создана математическая модель прогноза заживления трофической диабетической язвы нижней конечности основанная на индивидуальном сочетании предикторов, влияющих на этот процесс. Практическая значимость работы

Была выполнена оценка эпидемиологической ситуации в когорте больных сахарным диабетом в Архангельской области по распространенности трофических язв и ампутаций, которая свидетельствовала о достоверно более высокой частоте выполнения больших ампутаций нижних конечностей, чем в других регионах РФ, что и определило

внедрение тактических изменений при оказании медицинской помощи пациентам с данной патологией.

В г. Архангельске нами были внедрены в первичное звено здравоохранения (кабинеты врачей общей практики и эндокринологов) процедуры регулярного скрининга диабетической нейропатии и тщательного осмотра ног у больных сахарным диабетом, что позволило улучшить диагностику и профилактику синдрома диабетической стопы.

Внедрение междисциплинарного подхода к лечению пациентов с СДС в специализированные структуры здравоохранения (поликлиники и стационары) и тактического алгоритма оказания помощи на базе преемственности между специалистами: врач общей практики - терапевт - эндокринолог - инструктор «школы-диабет» - невролог - хирург-подиатр - привело к снижению частоты высоких ампутаций нижних конечностей у больных диабетом в городе Архангельске.

Разработанная нами тактика скрининга нейропатии и лечения больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов с хроническими язвами стопы используется врачами общей практики, инструкторами «школ диабета», эндокринологами, подиатрами в кабинете «Диабетическая стопа» Городского эндокринологического центра.

В работе была доказана безопасность и эффективность использования растворимого геля бета- 1,3/1,6- глюкана для ускорения процесса заживления диабетической язвы нижней конечности и обоснована возможность местной терапии трофической язвы исследуемым препаратом. Основные положения, выносимые на защиту

1. Установлен клинический фенотип пациента высокого риска образования трофических язв нижних конечностей, характерными признаками которого являются: длительный стаж заболевания, неудовлетворительный контроль метаболизма, хроническое заболевание почек, ишемическая болезнь сердца, наличие склероза Менкеберга и проявления общего воспалительного синдрома (ускорение СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРБ).

2. Внедрение тактики междисциплинарного подхода и механизма преемственности оказания помощи пациентам с синдромом диабетической стопы в г. Архангельске позволили ускорить процесс заживления трофических язв и снизить частоту высоких ампутаций нижних конечностей.

3. В анализируемой нами выборке пациентов с диабетическими язвами, неблагоприятное влияние на процесс их полного заживления оказали следующие клинические и морфометрические факторы: большой стаж сахарного диабета, повышение систолического АД, снижение лодыжечно-плечевого индекса и наличие

склероза Менкеберга, повышение уровня креатинина и СОЭ, большая длина и ширина язвенного дефекта.

4. Установлено, что использование для местного лечения трофической язвы нижней конечности у пациента с синдромом диабетической стопы геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана является безопасным и эффективным.

5. Доказано, что использование для местного лечения трофической диабетической язвы нижней конечности 1-ой - 2-ой степени тяжести геля растворимого бста-1,3/1,6-глюкана способствовало увеличению скорости заживления и достижению полной эпителизации язвы относительно стандартного лечения и геля плацебо.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации представлены и доложены на конференциях молодых ученых СГМУ (Архангельск, 2006 г., 2007 г., 2008 г.); на международных курсах последипломного образования Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Санкт-Петербург, 2007 г.); на международном симпозиуме: "Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация" (Санкт-Петербург, 2008 г.). Внедреине результатов работы

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городского консультативного эндокринологического центра г. Архангельска (акт внедрения от 16.03.09). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на лечебном факультете кафедры факультетской терапии СГМУ и факультете ФПК и ППС (акт внедрения 13.03.09). Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200850364). Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 1 в изданиях, рекомендуемых ВАК для кандидатских диссертаций. Структура н объем диссертации

Работа изложена на 153 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 5 глав: обзор научной литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 42 источника отечественных авторов и 81 источник зарубежных авторов. Работа содержит 26 таблиц и иллюстрирована 35 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы

Материалы н методы выполнения сравнительного анализа распространенности нейроишемнческих и нейропатическнх язв н ампутаций нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Российской Федерации н в Архангельской области. Выполнение сравнительной оценки эпидемиологической ситуации в Архангельской области с целью определения распространенности трофических язв нижних конечностей при сахарном диабете, частоты выполнения малых и больших ампутаций при осложненном течении синдрома диабетической стопы проводилось по данным общероссийского и Архангельского регистров сахарного диабета, опубликованных в монографии, обобщающей опыт 5-летней деятельности научно-практического проекта «Мобильный Диабет-Центр». Выполнялся анализ распространенности диабетической нейропатии и проявлений синдрома диабетической стопы, а также сравнение частоты выполнения малых и больших ампутаций в РФ и в Архангельской области. Проводился анализ ампутаций, выполняемых в профильном отделении лечения больных с СДС (2-ое хирургическое отделение) Первой городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Архангельска за период с 2006-й по 2008-й годы. Была сделана оценка работы кабинета диабетической стопы, функционирующего в составе ГЭЦ, с анализом ежегодных отчетов посещаемости и структуры выявляемой патологии у пациентов с сахарным диабетом.

Дизайн II методы исследования пилотной фазы первичной оценки возможности использования растворимого геля бета-1,3/1,6-глюкана для местного лечения диабетических нейроишемнческих и нейропатическнх язв нижних конечностей. В исследование были включены 23 пациента с нейроишемическими и нейропатическими язвами нижних конечностей. Стаж заболевания сахарным диабетом в среднем составлял 18.7±12.50 лет. Первичный отбор пациентов осуществлялся на основании критериев включения и исключения среди больных сахарным диабетом с трофическими язвами нижних конечностей в кабинете «Диабетической стопа» «Первой городской клинической больницы скорой медицинской помощи» (ПГКБ СМП) г.

Архангельска (главный врач - народный врач СССР 1Е.К.Волосевич11в период с 2003-го по 2004-ый годы. Данный этап работы являлся слепым, рандомизированным исследованием первичной оценки возможности использования геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана для местного лечения у пациентов с диабетическими язвами. Бета-1,3/1,6-глюкан является наиболее активным полисахаридом, стимулирующим функцию макрофагов, запатентованный и производимый компанией «Биотек Фармакон»

(Норвегия). Воздействие препарата на иммунную систему происходит через рецепторы распознавания структуры фагоцитов, что запускает серию внутриклеточных сигналов, приводя к активации клеток и образованию эффекторных молекул врожденного иммунного ответа, включая хемокины, цитокины, антимикробные вещества, и их превращение в эффективные киллеры микробных агентов и стимуляторы процесса заживления. Было высказано предположение, что бета - 1,3/1,6 - глюкан может способствовать более быстрому заживлению диабетических трофических язв 1 - 2-ой степени тяжести по классификации Вагнера.

Критерии включения: информированное согласие на участие в исследовании, возраст больных от 18 до 80 лет, наличие сахарного диабета, сохранение дистального артериального кровотока (лодыжечно-плечевой индекс не менее 0,7), наличие хронической язвы нижних конечностей, купирование проявлений инфекции или целлюлита в области конечности до рандомизации в исследование, первичная хирургическая обработка язвы с удалением некротизированных тканей до рандомизации в исследование, размеры язвы должны быть более 1 кв. см и менее 40 кв.см.

Критерии исключения: наличие остеомиелита в области язвы, суммарная площадь всех язв, превышающая 100 кв.см.; наличие сопутствующей патологии, при которой необходимо использовать такие виды терапии, как облучение или химиотерапия, или применение иммунодепрессантов и кортикостероидов; беременные женщины или кормящие матери, женщины фертильного возраста, не применяющие оральную гормональную контрацепцию.

Биохимические тесты проводились для оценки качества контроля СД (пикированный гемоглобин, гликемия натощак), почечной функции (креатинин), дислипидемии (общий ХС, ЛПНП, ТГ) на аппарате «COBAS MIRA PLUS» и наличия воспалительного синдрома (СОЭ, лейкоцитоз) на аппарате «Hemolux AUTO hematology analyzer». Лодыжечно-плечевой индекс измеряли методом допплероманометрии с помощью индикатора ультразвуковой допплеровской скорости кровотока «Минидоп» фирмы «Биосс». Нейропатическими язвы считались при наличии у пациента дистальной нейропатии и показателя ЛПИ в пределах 0,9 - 1,1. При ЛПИ в пределах от 0,9 до 0,7 дополнительно выполняли дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей ультразвуковым аппаратом ALKA 4000 линейным датчиком 10 мГц для исключения клинически значимых окклюзий и стенозов сосудов. Выполнялись стандартные тесты для диагностики тактильной, температурной, болевой, вибрационной чувствительности, рефлексов. Оценивались неблагоприятные события в ходе исследования.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Скрининг пациентов

Анамнез, физикальное обследование, биохимические тесты, стопы, допплеромаиометрия, тесты на выявление дистальной нейропатии, дуплексное сканирование сосудов, бактериологическое исследование экссудата из язвы

Слепая рандомизация

Контрольная гру меколь» 1 _ а исследуемого препарата

10 больных

13 больных

Лечение в течение 12-ти недель или до полного заживления язвы

I

Стандартная хирургическая обработка через день: промывание язвы физиологическим раствором под давлением, некрэктомия, наложение либо исследуемого геля, либо мази «левомеколь» и марлевой повязки с физиологическим раствором.

Клиническая характеристика групп сравнения

У большинства пациентов имелись следующие сосудистые поражения: ИБС - у 5-ти больных, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей - у 8-ми. Микрососудистые осложнения были зарегистрированы у 21-го больного: 12 из них имели диабетическую нефропатию, 10 - диабетическую ретинопатию. Группы сравнения не имели достоверных различий по возрасту и длительности заболевания, биохимическим показателям, клиническим особенностям и размерам язвы (табл.1). У всех пациентов был неудовлетворительный контроль сахарного диабета, дислипидемия, некоторые больные имели диабетическую нефропатию. Состояние кровоснабжения нижних конечностей было сопоставимо в обеих группах: были 2 нейроишемические язвы в каждой группе, и было 11 нейропатических язв в группе исследуемого препарата и 8 в группе сравнения. По результатам дополнительного обследования не было диагностировано критических

Измерение размеров язвы (длина, ширина, глубина) и фиксирование на видеокамеру., расчет объема и площади язвы

Антибиотик по результатам бактериологического исследования

Разгрузка стопы Рис. 1. Дизайн пилотной фазы исследования

стенозов и окклюзии сосудов. Таким образом, мы имели возможность правильно оценить влияние исследуемого препарата на процесс заживления язвенных дефектов относительно стандартной местной терапии язв, а также выявить клинически значимые факторы, влияющие на скорость этого процесса.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов и язвенных дефектов в группах сравнения

в пилотной фазе исследования на момент начала терапии (Мс1;(25; 75))

Показатель Группа исследуемого препарата (п=13) Контрольная группа (п=10) Р

Возраст, годы 60,00 (57,50; 73,50) 67,00 (63,50; 71,75) 0,397

Стаж СД, годы 17,50(1,00; 25,25) 26,50 (17,00; 35,00) 0,180

НЬА1с,% 8,00 (7,10; 8,90) 8,90 (6,30; 10,95) 0,514

Глюкоза, ммоль/л 8,80(7,55; 10,85) 13,10(6,40; 16,75) 0,226

ХС, ммоль/л 6,25 (5,70; 7,11) 5,42 (4,06; 6,14) 0,058

Креатинин, ммоль/л 0,08 (0,07; 0,08) 0,10 (0,09; 0,17) 0,009

Склероз Менкеберга, абс., % 3 (23,1%) 4 (40%)

Длина, мм 11,00(6,00; 17,50) 15,50 (9,50; 28,75) 0,203

Ширина, мм 8,00 (4,00; 12,00) 11,00 (8,50; 20,50) 0,397

Глубина, мм 4,00 (2,00; 5,50) 2,50 (2,00; 4,00) 0,314

Площадь, мм2 82,62 (43,30; 233,89) 147,90 (91,04;613,97) 0,397

Объем, ммЗ 240,40(40,00; 481,52) 144,17(79,10; 1453,02) 0,670

ЛПИ 0,75 (0,69; 1,05) 0,71 (0,69;0,99) 0,418

Лейкоциты* 10% 6,10 (4,65; 6,30) 7,60 (5,30; 9,40) 0,094

Дизайн и методы исследования 2-ой двойной, слепой, плацебо контролируемой фазы оценки эффективности и безопасности геля бета - 1,3/1,6 - глюкана для местного лечения диабетической нсйроишемическон и нейропатнческон язвы нижних конечностей.

После завершения пилотной фазы и подтверждения первичной гипотезы о возможности использования исследуемого препарата для местного лечения диабетической трофической язвы нижней конечности было принято решение о выполнении двойного - слепого клинического исследования с целью оценки эффективности и безопасности этого препарата относительно использования плацебо. Вторая фаза исследования выполнялось в период с 2005-го по 2007-ой годы на базе кабинета «Диабетическая стопа» при ГЭЦ г. Архангельска. Протокол и дизайн второй фазы исследования был составлен и утвержден отделом клинических исследований компании «ВЫес РЬагтасоп АЗА», Норвегия, г. Осло, одобрен Национальным Этическим Комитетом РФ и Комитетом по Этике ГОУ ВПО СГМУ.

Критерии включения: имеющийся у пациента сахарный диабет 1-го или 2-го типа; возраст пациента более 18 лет; наличие язвы расположенной на ступне или в области нижней трети голени, существующей как минимум - 4 недели до включения, и соответствующей 1- ой или 2-ой степени по классификации Вагнер; адекватное кровоснабжение конечности, подтвержденное ЛПИ индексом не менее 0,7; размеры исследуемой язвы > 1,0 см,2 но < 20,0 см2; подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: беременность или лактация, или отсутствие адекватной контрацепции для фертильных женщин; тяжелое недоедание; клинические признаки гангрены конечности; активная или обширная флегмона; активный остеомиелит ступни с исследуемой язвой; некроз пальцев на стопе с исследуемой язвой; хирургические процедуры (за исключением санации) на ступне с исследуемой язвой, выполняемые в течение последних 21-го дня, предшествующих визиту скрининга; исследуемая язва в области сустава Шарко; признаки инфицирования глубокйх тканей в исследуемой язве на 0 визите; если не исследуемая язва располагается на исследуемой стопе, ближе 5 см от исследуемой язвы на 0 визите; уровень глюкозы в крови при случайном измерении > 25,0 ммоль/л, злоупотребление алкоголем или наркотиками.

Биохимические тесты, допплероманометрия и дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей были выполнены на той же аппаратуре, которая была использована в пилотной фазе исследования.

Дизайн исследования представлен на рисунке 2.

Скрининг пациентов

Анамнез, физикальное обследование, биохимические тесты, стопы, допплероманометрия, тесты на выявление дистальной нейропатии, дуплексное сканирование сосудов, бактериологическое исследование экссудата язвы

Слепая рандомизация: одинаковая стандартная маркировка флаконов

Контрольная группа «плацебо» Группа исследуемого препарата

(водный раствор карбоксиметилцеллюлозы)

21 пациент 21 пациент

Лечение в течение 12-ти недель или до полного заживления язвы Стандартная хирургическая обработка через день: промывание язвы физиологическим раствором под давлением, некрэктомия, наложение либо исследуемого геля, либо геля «плацебо» и марлевой повязки с физиологическим раствором.

Измерение размеров язвы (длина, ширина, глубина) и фиксирование на видеокамеру, расчет объема и площади язвы

3 курса антибактериальной терапии (клиндамицип с метронидазолом в течение 12 дней, офлоксацин с метронидазолом в течение 15 дней, аугмептин в течение 10 дней)

Разгрузка стопы

Контроль жизненно-важных функций (АД, ЧСС) и неблагоприятных событий

Контроль лабораторных анализов на 0-ой; 1-ой, 7-ой и 13-ой неделях исследования: OAK, ОАМ, сахар, HbAlc, креатинин, щелочная фосфатаза, ACT, АЛТ, общий билирубин, Г - ГТ, СРБ Рис.2. Дизайн второй двойной-слепой фазы исследования

Клиническая характеристика групп сравнения

Группы сравнения второй фазы не различались по полу, возрасту, антропометрическим показателям, стажу заболевания (табл.2). У 18-ти пациентов были проявления диабетической ретинопатии. Нефропатия имела место у 24-х больных: стадия микроальбуминурии зарегистрирована в 12 - ти случаях, протеинурии - в 7-ми, в 5-ти случаях была диагностирована хроническая почечная недостаточность. У 17-ти больных имелась ИБС, а 3 пациента перенесли ОНМК (более 6-ти месяцев назад). В обеих группах преобладали нейропатические язвы: их было 12 - в группе исследуемого препарата и 9 - в группе «плацебо»; 5 нейроишемических язв имели пациенты в группе исследуемого препарата и 7 - в группе «плацебо»; 9 язв были расположены в области голени, из них - 4 в группе исследуемого препарата и 5 - в контрольной группе, а особенностью этих язв было сочетание в патогенезе диабетической нейропатии с варикозной болезнью нижних конечностей. Склероз Менкеберга имелся у 7-ми пациентов в группе исследуемого препарата и у 8-ми - в группе «плацебо». Группы сравнения не различались по уровню лодыжечно-плечевого индекса, составу микрофлоры отделяемого трофической язвы, а также по размерам и локализации язвенных дефектов на момент начала терапии. Ни у кого из пациентов не было обнаружено клинически значимых стенозов артерий нижних конечностей. У всех пациентов были проявления хронической декомпенсации сахарного диабета в виде гипергликемии и повышенного уровня гликированного гемоглобина, имелись симптомы воспаления: умеренно повышенный уровень лейкоцитов, ускоренное СОЭ, повышение СРБ (таблица 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов и язвенных дефектов в группах сравнения

на момент начала терапии во второй фазе исследования ((М; SD), Md; (25; 75))

Показатель Группа исследуемого препарата (п = 21) Группа"плацебо" .(п=21) Р

Стаж СД, лет 15,00(13,50; 19,00) 16,00 (9,50; 26,00) 0,800

ИМТ, кг/м^ 26,60 (24,20; 33,80) 28,00 (24,00; 32,35) 0,990

ЛПИ 1,00 (0,96; 1,10) 0,92(0,81; 1,10) 0,512

Склероз Менкеберга, абс.,% 7 (33,3%) 8 (38,1%) 0,839

Варикозная болезнь, абс.,% 4(19%) 6 (28,6%) 0,474

Степень по Вагнер, абс.,% 1-я ст. - 8 (38,1%) 2-я ст.-13 (61,9%) 1-я ст. - 5 (23,8%) 2-я ст. - 16(76,2%) 0,323

Длина, мм 14,00(11,00; 22,00) 20,00 (14,00; 22,50) 0,126

Ширина, мм 11,00(10,00; 16,50) 14,00(11,00; 15,50) 0,205

Глубина, мм 2,00 (1,00; 3,00) 2,00 (1,00; 4,00) 0,589

Площадь, мм2 123,37(90,34; 253,64)- 238,00 (135,16; 328,33) 0,119

Объем, ммЗ 146,61 (47,89; 223,75) 145,27(93,92; 1068,00) 0,252

СОЭ, мм/час 27,00 (10,00; 35,50) 25,00 (20,00; 32,50) 0,706

Креатинин,ммоль/л 0,09 (0,06; 0,11) 0,08 (0,07; 0,09) 0,550

Глюкоза, ммоль/л 11,80 (8,30; 15,90) 12,20(10,10; 20,35) 0,326

Гликированный гемоглобин, % 8,80 (6,98; 9,54) 7,90 (6,92; 10,25) 0,792

Протеинурия, г/л 0,15 (0; 0,3) 0,15 (0;1,00) 0,916

СРБ, мг/л 6,00 (0; 24,00) 12,00 (0; 36,00) 0,263

Лейкоциты* 109/л 8,00(5,60; 9,15) 9,00(6,65; 12,1) 0,155

Математическая обработка данных. Проводилась с помощью программы SPSS for

Windows v.13. Все данные были проверены на нормальность распределения. Количественные признаки, имеющие нормальное распределение, обозначались как среднее со стандартным отклонением (М; SD), не имеющие нормального распределения -как медиана Md (25;75 перцентили). При сравнении статистических гипотез использовали критический уровень значимости р < 0.05. В работе применяли дисперсионный анализ АНОВА и непараметрический тест Манна-Уитни для сравнения независимых групп. Первичные конечные точки были получены с помощью анализа выживаемости с переменной «дни» до полного заживления язв, и выражены с помощью кривых выживаемости Каплан - Майер, лог-ранк теста. Медиана и среднее время до полного заживления и 95% интервалы были получены в результате статистической обработки данных. Вклад препарата в заживление трофической язвы за определенный отрезок времени был установлен с помощью Кокс - регрессионного анализа с получением 95% интервалов. Таким же образом были выявлены клинические предикторы заживления диабетической язвы. Построены регрессионные модели влияния клинических факторов и исследуемого препарата на процессы заживления язв с помощью Кокс - регрессии.

Вторичные конечные точки были определены по динамике уменьшения размеров в сравниваемых группах с помощью тестов Манна-Уитни и Уилкоксона. Были установлены относительные факторы риска появления новых язвенных дефектов и возможных ампутаций через год от начала наблюдения за пациентами в обеих группах.

Эпидемиология поражения ннжннх конечностей у больных сахарным диабетом в Архангельской области.

У больных СД 1-го типа доля малых ампутаций в Архангельской области незначительно превышала данные показатели по РФ, но, «калечащие» пациента, высокие ампутации встречались чаще (таблица 3).

Таблица 3

Распространенность СДС, нейропатии и ампутаций при СД 1-го типа в Архангельской области (АО) и других регионах РФ

Осложнения сахарного Количество Доля Средняя

диабета пациентов с осложнений в % распространенность

осложнениями СД в по данным поражений (%)

регистре по АО регистра АО в регионах РФ

Диабетическая 790 52.15% 55%

неиропатия

СДС 30 1.98% 2.2%

Малые ампутации 20 1.32% 1.2%

Большие ампутации 22 1.45% 0.4%

Как следует из представленных в таблице 4 данных в когорте больных с СД 2-го

типа в Архангельской области распространенность диабетической нейропатии и синдрома диабетической стопы была в 3 раза меньше относительно данных по РФ. Малые ампутации выполнялись в 2 раза меньше в нашем регионе, в то время как большие ампутации нижних конечностей встречались в 7 раз больше, чем по данным в РФ.

Таблица 4

Распространенность СДС, нейропатии и ампутаций конечностей при СД 2-го типа

в Архангельской области и других регионах РФ

Осложнения сахарного диабета Количество пациентов с осложнениями СД в регистре по АО Доля в % в регистре по АО Средняя распространенность поражений в % в регионах РФ

Диабетическая неиропатия 5764 26.16% 60%

СДС 115 0.52% 2%

Малые ампутации 67 0.3% 0.7%

Большие ампутации 162 0.74% 0.1%

По данным регистра Архангельской области (Старцева М.А., 2009) на протяжении

последних 6-ти лет сохраняется большая частота высоких ампутаций нижних конечностей (29-35 вновь выявленных случаев в год).

Анализ отчетов 2-то хирургического отделения ПГКБ СМ помощи г. Архангельска за последние 3 года позволил установить, что частота ампутаций и длительность койко-дня у больных с СДС в этом отделении была выше, чем в Архангельской области (по данным регистра), но при этом доля высоких ампутаций была на 33% меньше. Уверенная тенденция снижения общего количества высоких ампутаций в г. Архангельске появилась в последнее время и была обусловлена внедрением междисциплинарного подхода. к лечению и профилактике трофических язв в этом ведущем клиническом учреждении (таблица 5).

Таблица 5

Количество малых и высоких ампутаций и средний койко-день по данным 2 -го хирургического отделения ПГКБ СМ помощи г. Архангельска

Вид ампутации 2006 год 2007 год 2008 год

Малые ампутации 14 (36,8%) 17(51,5%) • 32 (61,5%)

Высокие ампутации 24 (63,2%) 16(48,5%) 20 (38,5%)

Койко-день 43.1 33.2 35.4

Анализ годовых отчетов подразделений стационара и амбулаторного звена не дает возможности точно оценить распространенность диабетических язв и ампутаций у больных СД в пределах г. Архангельска и области. Большая частота высоких ампутаций конечностей в Архангельской области у больных СД свидетельствует об отсутствии профилактических мероприятий в когорте пациентов с факторами риска СДС. Результаты собственных исследований и их обсуждение

Первичная оценка возможности использования геля бета-1,3/1,6-глюкана в качестве местного лечения ненроишсмическнх и нейропатнческих язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом относительно стандартной терапии в рамках пилотного сравнительного исследования. К концу лечебного периода в группе исследуемого препарата полностью зажили 12 язвенных дефектов из 13-ти, а в контрольной группе - 4 из 10-ти. Медиана времени полного заживления диабетической язвы была 35 дней в группе исследуемого препарата (М(1=35.00 (17.50;80.50)) и 84 дня (Мс1=84.00 (28.00; 84.00)) в группе сравнения соответственно (р=0.072). При анализе времени заживления язв с помощью «кривых выживаемости» Каплан-Майер и лог-ранк теста было установлено, что лучший результат местного лечения язвы имелся при использовании исследуемого препарата относительно стандартной терапии (р=0.017). Регрессионный анализ Кокса показал, что использование исследуемого препарата повышало шанс полного заживления язвенного дефекта в 3,46 раза (95%С1 1,10; 10,83), р=0.033, на любом временном отрезке лечения. Данное исследование убедительно продемонстрировало эффективность бета-1,3/1,6-глюкана и его способность сокращать

период заживления язвы. Отсутствие нежелательных явлений свидетельствует о безопасности данного препарата.

Длина язвы в группах сравнения на 1-ой (р=0,203) и на 13-ой неделе (р=0,379) достоверно не различалась, но была достоверная разница в середине лечебной фазы на 7-й неделе (р=0,030) с меньшим показателем в исследуемой группе (рис. 3). Ширина язвы на момент начала терапии (р=0,143) и при окончании (р=0,588) значимо не различались, но достоверную разницу уменьшения ширины язвы отметили в лечебной группе на 7-й неделе (р=0,030) (рис. 3). Динамика еженедельного уменьшения глубины язвы в группах сравнения не имела достоверных различий.

Длина трофической язвы в период лечебной фазы в группах сравнения (1-ая, 7-ая и 13-ая неделя)

р=0,030

-р=0,ЗТ9-0

ОЛевожколь ОГлюкан

Ширина трофической язвы в период лечебной фазы в группах сравнения (1-ая, 7-ая и 13-ая неделя)

=0,143

р=0,ОЗО

:

- р=0,588

о _ ' 0

□ Левомеиоль ОГлюкан;

Рис. 3. Длина и ширина трофической язвы в период лечебной фазы с 1-ой по 7-ую и 13-ую недели лечебной фазы Мы вьмвили, что под воздействием препарата достоверно уменьшались длина, ширина и площадь язвы в период с 1-ой по 7-ую недели лечения относительно результатов в группе контроля. Таким образом, результаты «пилотного» исследования подтвердили нашу гипотезу о возможности применения исследуемого препарата для местного лечения трофической язвы нижних конечностей у больных сахарным диабетом, что явилось основанием для выполнения второй фазы исследования.

Результаты оценки эффективности и безопасности геля бета -1,3/1,6 -глюкана для местной терапии нейроишемических и нейропатических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом во 2 - ой, двойной, слепой, плацебо контролируемой фазе исследования. Результаты 2-ой фазы исследования убедительно продемонстрировали, что трофическая язва нижней конечности достоверно быстрее заживала в лечебной группе, в которой среднее время составило 56 дней (М<1=56,00; 35,00: 84,00), в то время как в группе «плацебо» - 84 дня (Мё=84,00; 77,00; 84,00, р=0,019). В пределах лечебной фазы в течение 12-ти недель в группе исследуемого препарата полностью зажили 14 язв, а в группе «плацебо» только 7 язв при изначально сопоставимых размерах трофической язвы в обеих группах. При анализе времени

заживления язв с помощью «кривых выживаемости» Каплан-Майер и лог-ранк теста было установлено, что лучший результат имелся в случаях использования исследуемого препарата, наносимого непосредственно на область язвы, чем при использовании «плацебо» (р=0,018), рис.4. Регрессионный анализ Кокса позволил установить, что местное применение бета-1,3/1,6-глюкана достоверно повышало шанс полного заживления язвенного дефекта в 2,78 раза (95%С1 1,12; 6,92), р=0,028 на любом отрезке времени процесса заживления.

В случаях использования препарата геля бета-1,3/1,6-глкжана не были зафиксированы нежелательные явления, в то время как в контрольной группе произошли неблагоприятные события: у четверых пациентов развился остеомиелит пальцев с последующей ампутацией, у двоих - флегмона стопы. Также безопасность применения препарата была подтверждена результатами биохимических исследований, выполненных по окончании лечения.

Вероятность, полного заживления я^в в группах сравнения

•л

д|исап ог р1аееЬо

зо.оо 40.00 50,00 60.00 70.00 80,00

Дни до заживлении

Рис. 4. Вероятность заживления язвы в группах сравнения в период лечебной фазы (84 дня) При включении пациентов в исследование длина язвы в обеих группах достоверно не различалась (р=0,126), было зарегистрировано более быстрое уменьшение размеров язвы к середине лечения (р=0,036) и к концу исследования (р=0,029), с достоверными изменениями только в группе исследуемого препарата (рис. 5). При включении пациентов в исследование площадь язвы в обеих группах также достоверно не различалась (р=0,119). В процессе лечебной фазы было отмечено достоверное уменьшение площади язвы на 7-ой (р=0,046) и на 13-ой неделях лечения (р=0.036) в группе исследуемого препарата (рис.5).

Длина трофической швы в период лечебной фазы в группах сравнения (1-ая, 7-ая н Н-ая неделя)

Плоишь трофической язвы в период лечебной фаты в группах сравнения (1-ая, 7-ая и !3-ая нелеля)

Рис. 5. Длина и площадь трофической язвы в период лечебной фазы в группах сравнения

(1-ая, 7-ая и 13-ая неделя) При включении пациентов в исследование объем язвы в обеих группах достоверно не различался (р=0,252). В процессе лечебной фазы достоверная разница уменьшения объема язвы появилась на 7-ой (р=0,023) и на 13-ой неделях лечения (р=0,044) в группе исследуемого препарата. При проведении парного сравнения динамики уменьшения глубины язвы внутри каждой группы были получены данные о более быстром уменьшении этого показателя в группе исследуемого препарата, особенно отчетливое в период с 1-ой по 7-ую недели лечения ^=-2,86, р=0.004) и с 7-ой по 13 - ук> недели (2— 2,46, р=0.014). В группе «плацебо» достоверного снижения глубины язвы в эти периоды лечения не наблюдалось (г=-1,23, р=0,219).

К концу 12-ой недели лечения в группе исследуемого препарата не зажили 7 язвенных дефектов, а в группе «плацебо» - 14. Достоверных различий по размерам язвы к концу лечебной фазы не отмечалось, но при применении исследуемого препарата конечные параметры язвы были меньше, чем при терапии «плацебо» (табл.6). Также отмечалась статистическая тенденция в виде снижения показателей, отражающих наличие воспалительного процесса в организме в группе исследуемого препарата, о чем свидетельствовали более низкие средние показатели СРВ и СОЭ, в отличие от группы «плацебо».

Таблица 6

Размеры незажившей язвы нижней конечности в группах сравнения к концу 12-ти недельного периода лечебной фазы

Размеры язвы Группа исследуемого препарата (п = 7) Группа «плацебо» (п = 14) Р

Длина, мм 15,00 (4,00; 21,00) 23,00 (7,00; 28,50) 0,362

Ширина, мм 14,00 (3,00; 16,00) 13,00 (5,00; 19,00) 0,843

Глубина, мм 1,00(1,00; 2,00) 1,00 (1,00; 3,00) . 0,445

Площадь, мм" 244,68 (12,84;322,80) 298,10 (45,86; 449,20) 0,501

Объем, мм"' 159,99 (5,41; 203,26) ¡54,25 (21,85; 1183,78) 0,663

После завершения 2-ой фазы плацебо-контролируемого исследования мы продолжили наблюдение за больными в течение последующего года. В анализируемый промежуток времени в лечебной группе из незаживших 7-ми язв в 4-х случаях язвы полностью закрылись, одна язва не зажила, и были выполнены 2 ампутации пальцев стопы. В группе «плацебо» из 14-ти незаживших язв - 5 язв зажили, 4 язвы не зажили в ' течение года, и было выполнено 5 малых ампутаций. Таким образом, в целом в этой группе из 42-х пациентов 5 язв (11,9%) не зажили и в течение последующего года лечения. У этих пациентов было выполнено 7 малых ампутаций, что составило - 16,6%. Через год после выполнения исследования в группе лечебного препарата малые ампутации были выполнены в 8,33% случаев, а в группе «плацебо» - в 19,44% (х2 (1) = 1,65, р = 0,199). Относительный риск выполнения ампутаций оказался в группе исследуемого препарата в 2,09 раза меньше, чем в контрольной группе «плацебо» (ИЯ = 2,09, 95% С1 0,64 - 6,82). В группе исследуемого препарата вновь через год появились трофические язвы в 8,82% случаев, а в группе «плацебо» возникновение новых язв было в 20,59% случаев (х2 <1> = 1,66, р = 0,198), то есть в 2.3 раза больше, чем в группе пациентов, получавших препарат. Относительный риск появления новых язв оказался в 2,07 раза меньше в группе исследуемого препарата, чем в группе «плацебо» (БЖ = 2,07, 95% С10,64-6,70).

Клинические и морфометрнческие предикторы заживления трофических язв и оценка эффективности местной терапии гелем бета - 1,3/1,6 - глюкана по результатам двух фаз клинического исследования.

Оценка эффективности исследуемого препарата для местного лечения трофической язвы нижней конечности в объединенной выборке на базе пилотной и второй фазы исследования. С целью оценки влияния препарата бета-1,3/1,6-глюкана на время, требующееся для полного заживления язвы, мы объединили базы данных по двум фазам исследования - пилотной и 2-ой - с анализом времени заживления при помощи кривых выживаемости Каплан-Майер и «лог-ранк» теста. Мы установили значительное ускорение процесса заживления в группе применения исследуемого препарата на протяжении 12-ти недельной лечебной фазы (р=0,01) (рис. 7). Как следует из графика «кривые выживаемости Каплан-Майер», вероятность заживления язвы за 12-ти недельный период лечения (к 84 -му дню) в группах сравнения была разной. В группе без использования исследуемого препарата, эта вероятность была менее 40%, а в группе исследуемого препарата она составила почти 80%. Регрессионный анализ Кокса показал, что местное применение бета -1,3/1,6 - глюкана повышало шанс полного заживления язвенного дефекта в 3,08 раза (95%С1 1,52 - 6,28) (р=0,002) на любом отрезке лечения.

Вероятность полного заживления язи и группах сравнен ня

.о-

д1исап ог р1асеЬо д!исап

1л „»с»,

О.О —

20.00

60.00

ао.оо

дни до заживления

Рис. 7. Вероятность заживления трофической язвы нижней конечности в группах сравнения к концу лечебной фазы (к 84-му дню)

Для дальнейшей оценки факторов, влияющих на заживление язвы, все язвы нижних конечностей подразделили на 3 группы: нейропатические, нейроишемические и язвы нижней трети голени. В группу «нейропатическая язва» вошли 33 пациента, из них 19 человек получали в качестве дополнительной местной терапии на область язвы гель бета -1,3/1,6 - глюкана. Согласно данным регрессионного анализа в этой группе вероятность заживления язвы была в 2,27 (1,00; 5,37) раза выше, чем в группе «плацебо». Скорость заживления при использовании исследуемого препарата была также достоверно больше при оценке кривых выживаемости (р=0,042). В группе «нейроишемическая язва», состоявшей их 18-ти больных, 11 пациентов получали местно на область язвы исследуемый препарат. Скорость заживления нейроишемической язвы при использовании исследуемого препарата была также больше, чем в группе без его использования (р=0.049), но влияние исследуемого препарата было менее достоверным, хотя и была отмечена уверенная статистическая тенденция увеличения шанса достижения конечной точки в 6,1 раза (0,75; 49,69) в группе исследуемого препарата. Мы полагаем, что при увеличении объема выборки, статистическая значимость вероятности заживления нейроишемической язвы, возможно, могла бы усилиться. В группе трофических язв с локализацией в области нижней трети голени было 14 пациентов, при этом большая часть (10) входили в группу контроля и не получали исследуемый препарат. При анализе скорости заживления определялась положительная тенденция достижения конечной точки в лечебной группе (р=0.077), но при использовании кривых выживаемости, статистическая тенденция не достигла достоверности из-за недостаточной выборки. Использование регрессионного анализа для оценки возможности исследуемого препарата

увеличивать скорость заживления язвы также была выявлена только статистическая тенденция ускорения этого процесса в 4.1 раза (0,68; 24,63) относительно терапии без его использования.

Клинические и морфометрические предикторы заживления трофической язвы нижних конечностей у больных сахарным диабетом. Помимо воздействия исследуемого препарата на скорость заживления трофической язвы при сахарном диабете мы изучали некоторые другие клинические предикторы, ускоряющие или замедляющие этот процесс. Для определения значимых факторов заживления был выбран регрессионный Кокс-анализ, который позволил нам проанализировать влияние каждого предиктора в отдельности на процесс заживления трофической язвы в зависимости от количества затраченных на лечение дней (в нашем случае 84 дня). Для определения значимых предикторов для заживления язвы мы использовали каждый фактор в регрессии поочередно и определяли достоверность полученных коэффициентов. Среди клинико-антропометрических показателей пациентов отрицательно влияли на скорость заживления язвы стаж сахарного диабета (годы, HR = 0,93, 95% CI 0,89 - 0,97) и уровень систолического системного артериального давления (мм.рт.ст., HR = 0,98, 95% CI 0,97 -0,99). На процесс заживления трофической язвы негативно влияли скорость оседания эритроцитов, определяемая до начала лечения: (мм/час, HR = 0,97, 95% CI 0,95 - 0,99) и исходный уровень креатинина: (ммоль/л, HR = 0,001, 95% CI 0,001 - 0,768). В тоже время, предположительно клинически значимые при сахарном диабете факторы, например, такие как степень компенсации сахарного диабета на основании уровня пикированного гемоглобина: (HR = 1,02, 95% CI 0,85 - 1,23); лейкоцитоз: (HR = 0,88, 95% С1 0,77 - 1,002); С - реактивный белок: (HR = 0,99, 95% CI 0,98 - 1,01) не оказались предикторами, достоверно влияющими на скорость заживления язвы. В нашей выборке исходный уровень креатинина влиял негативно на скорость заживления язвы, хотя его значение было минимальным, а при дальнейшем анализе этот показатель не оказался значимым предиктором заживления. Корреляционный анализ и линейный регрессионный анализ не выявили статистически значимого влияния фактора «нефропатия» как её наличие, так и отсутствие (HR = 1,18, 95% CI 0,62 - 2,26) на скорость заживления трофических язв. Результаты выполненных нами исследований демонстрируют, что при увеличении показателя ЛПИ в цифровом значении шанс того, что заживление произойдет быстрее, возрастает в 12,37 раза (95% С1 2,50 - 61,17). В целом, при анализе всей выборки оказалось, что нейропатические (HR = 2,71, 95% CI 1,37 - 5,38) трофические язвы заживают быстрее, чем нейроишемические (HR = 0,61, 95% CI 0,28 - 1,33) и язвы с локализацией в нижней трети голени (HR = 0,41, 95% CI 0,16 - 1,05). В нашей работе

были получены данные о том, что наличие склероза Менкеберга отрицательно сказывается на скорости заживления трофической язвы (НЛ = 0,30, 95% С1 0,12 - 0,75), что может несколько противоречить общепринятым данным, поскольку наличие кальциноза мелких сосудов стопы рассматривается как характерное проявление нейропатических диабетических язв. Трофические язвы заживали медленнее, если изначально имели большую длину (НЫ = 0,93, 95% С1 0,89 - 0,98) и ширину (Ж = 0,94, 95% С1 0,89 - 0,99), в то время как глубина язвы - не оказала достоверного влияния на скорость заживления язвы в обсуждаемой выборке больных (НЯ= 0,93, 95% С1 0,81-1,06).

Дальнейшей нашей целью было построение математической модели прогноза заживления, которое выполнили при использовании Кокс-регрессионного анализа, учитывающего временной фактор заживления. Все вышеперечисленные отрицательные и положительные предикторы были включены в регрессию и затем автоматически убирались наименее значимые из 'них. В результате наибольшую предсказательную значимость для прогнозирования скорости заживления язвенных дефектов имели следующие предикторы: исследуемый препарат бета - 1,3/1,6 - глюкан, стаж сахарного диабета, длина язвенного дефекта, повышение систолического артериального давления. Модель была достоверной в определении конечного исхода - вероятности полного заживления язвы за определенный промежуток времени: (- 2 IX = 249, 69, х2 (4>= 30,99, р < 0,001). В данной модели вклад каждого фахтора был достоверным. При применении исследуемого геля скорость заживления увеличивалась в 2,59 раза (95% С1 1,24 - 5,39). С увеличением стажа сахарного диабета на год скорость заживления уменьшалась в 0,93 раза (95% С1 0,89 - 0,98). Также, чем больше в миллиметрах была длина раны до лечения, тем медленнее она затягивалась, если быть точными, то в 0,95 раза (95% С10,91 - 0,99). С увеличением систолического артериального давления скорость заживления язвы уменьшалась в 0,98 раза (95% С1 0,97 - 0,99) (табл. 8).

Таблица 8

Математическая модель предсказания скорости заживления язвы

Предикторы Коэффициент (В) Ехр(В) 95% СI Р

Исследуемый препарат 0,95 2,59 1,24-5,39 0,011

Систолическое АД мм рт. ст. - (0,016) 0,98 0,97 - 0,99 0,030

Стаж СД (годы) - (0,069) 0,93 0,89-0,98 0,003

Длина язвы, мм -(0,051) 0,95 0,91 -0,99 0,044

Коэффициент (В) > 1 - положительное влияние, < 1 - отрицательное влияние предиктора.

Предлагаем уравнение регрессии, определяющее вклад каждого из факторов на конечную точку - заживление язвы. Основа для уравнения - стандартная формула для регрессионного анализа с указанием временного периода (в нашем случае это 84 дня Ь0 (84) еЛ), а также каждого предиктора с коэффициентами. Уравнение регрессии на вероятность заживления трофической язвы =

[ Ь0 (84) еЛ * (0,95)*бета-1,3/1,6-глюкан + (-0,016)*систолическое АД (мм.рт.ст.) + (-0,069)*стаж СД (лет) + (-0,051)*длина язвы(мм))]. В нашей модели было небольшое количество предикторов, но она является предсказательной. Для данной мощности выборки обследованных больных такое количество предикторов является оптимальным. Применение этой модели в повседневной практике не должно составить трудностей, экономически является дешевым; но достоверным способом прогноза заживления трофической язвы нижних конечностей у больного сахарным диабетом.

ВЫВОДЫ

1. Клинический фенотип пациента сахарным диабетом и трофической язвой нижних конечностей характеризуется длительным стажем заболевания, неудовлетворительным контролем метаболизма, наличием сосудистых осложнений, особенно хронического заболевания почек и ишемической болезни сердца, а также склероза Меикеберга и проявлений общего воспалительного синдрома (увеличение СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРВ).

2. В Архангельской области на протяжении последних лет наблюдалась большая распространенность высоких ампутаций нижних конечностей у больных с СДС по сравнению со средними данными по РФ: при СД 1 типа в 3.6 раза чаще, а при СД 2 типа - в 7 раз. После создания кабинета «Диабетическая стопа» и внедрения современного стандарта лечения трофических диабетических язв нижних конечностей, базирующегося на основе междисциплинарного подхода и преемственности оказания помощи, в течение последующих трех лет (2006-2008г.) в г. Архангельске в 2 раза снизилась частота больших ампутаций с 63.2% до 38.5%.

3. Скорость репаративного процесса трофической диабетической язвы нижней конечности, а также шанс её заживления достоверно увеличивались при использовании в качестве местного лечения геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана с медианой времени до конечной точки 35 дней, в то время как при стандартном лечении и использовании плацебо этот процесс занимал 84 дня.

4. В группах применения исследуемого препарата отсутствовали нежелательные явления и признаки токсичности, что позволило сделать заключение о безопасности данного препарата при достоверном ускорении процесса заживления в среднем более чем в 3 раза.

5. Установлены разнонаправлеио влияющие клинические и морфометрические прогностические факторы заживления трофической диабетической язвы на основании которых создали математическую модель вероятности достижения конечной точки лечебного процесса: [ 1ю (84) ел * (0,95)*бета-1,3/1,6-глюкан + (-0,016)*систолическое АД (мм.рт.ст.) + (-0,069)*стаж СД (лет) + (-0,051)*длина язвы(мм))].

6. Клинически значимыми предикторами скорости заживления оказались уровень ЛПИ и систолическое артериальное давление, стаж СД, склероз Менкеберга, а также ширина и длина язвы, показатель СОЭ, увеличение которых снижало скорость заживления, в то время как она увеличивалась при нейропатической язве и применении исследуемого препарата, вклад которого был существенным и достоверным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачи общей практики, эндокринологи, терапевты и неврологи должны выявлять пациентов сахарным диабетом, имеющих клинический фенотип высокого риска образования трофических язв нижних конечностей. Пациенты высокого риска имеют такие особенности, как длительный стаж заболевания и неудовлетворительный контроль метаболизма, хроническое заболеванием почек, ишемическую болезнь сердца, наличие склероза Менкеберга и симптомы общего воспалительного синдрома (ускорение СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРБ). Эти пациенты нуждаются в профилактическом наблюдении в кабинете «Диабетическая стопа».

2. Хирургам при лечении трофических язв рекомендуется учитывать клинические и морфометрические прогностические факторы заживления трофической язвы. Прогноз заживления неблагоприятный, если у пациента имеется высокое систолическое артериальное давление, длительный стаж заболевания, большая длина язвы. В этой ситуации может быть использована математическая модель прогноза заживления язвы.

3. Для местного лечения трофической язвы нижней конечности 1- ой и 2 -ой степени тяжести по Вагнеру рекомендуется использование бета-1.3/1.6 глюкана - безопасного и нетоксичного препарата, достоверно увеличивающего скорость и вероятность полного заживления.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинические маркеры позднего заживления язв нижних конечностей у пациентов с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B., Батракова О.Г.// Бюллетень СГМУ.-2007-№1-с.14.

2. Influencing factors on ulcer's healing in patients with diabetes mellitus / Zykova T., Baiandina K., Strelkova A., Batrakova 0. // First International EASD Postgraduate Course in Clinical Diabetes, Abstract Book. - St.Petersburg. - 2007. - p.28.

3. Баландина К.А. Скорость заживления хронических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом при использовании растворимого бета -1,3/1,6 -глюкана и плацебо / Баландина К.А., Стрелкова A.B., Зыкова Т.А. // Бюллетень СГМУ. - 2008. - №1. - с. 157.

4. Особенности заживления хронических язвенных дефектов нижних конечностей у больных сахарным диабетом при использовании растворимого бета-1.3-/1.6 -глюкана или плацебо / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B., Уледева Л.В., Малейков Н.В. // Балтийский журнал современной эндокринологии-2008.-№1-с.23.

5. Новые возможности лечения трофических язв нижних конечностей при сахарном диабете в амбулаторной практике / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B.// Материалы международного симпозиума "Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация". - 2008. - с.87-88.

6. Остеопороз стопы-предиктор медленного заживления трофической язвы у пациентов с синдромом диабетической стопы / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B. // Материалы 3-го российский конгресса по остеопорозу - 2008 -

С.116.

7. Баландина К.А. Медико-социальное значение использования бета-1,3/1,6-глюкана для местной иммуномодулирующей терапии в лечении трофических диабетических язв нижних конечностей / Баландина К.А., Стрелкова A.B., Зыкова Т.А. // Экология человека. - 2009. - №5. - с.48-53.

8. Диабетическая нефропатия - значимый фактор снижения скорости заживления трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов / Зыкова Т.А., Баландина К.А., Стрелкова A.B.// Сборник тезисов всероссийского конгресса "Диабет и почки",- Москва,- 2009г. - с.31

9. Медико-социальные аспекты трофических язв нижних конечностей у больных сахарным диабетом / Баландина К.А., Зыкова Т.А.// Бюллетень СГМУ, выпуск XXII. - Архангельск. - 2009. - №1. - с.28-29

Список сокращений

АД - артериальное давление АЛТ - аланин-аминотрансфераза ACT - аспартат-аминотрансфераза • ГГТ - гамма - глутамил-трансфераза ГЭЦ - городской эндокринологический центр ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс OAK - общий анализ крови ОАМ - общий анализ мочи

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

РБГ - растворимый бета-1,3/1,б-глюкан

СГМУ - Северный государственный медицинский университет

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетической стопы

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С - реактивный белок

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечный сокращений ЩФ - щелочная фосфатаза . HbAlC - гликированный гемоглобин

Печатается в авторской редакции

Подписано а печать 15.05.09 Формат 60x84/i<;. Гарнитура Times New Roman Усл.-печ. л. 1,2. Уч.-изд. л. 1,2 Тираж 100.

«Центр документации» г. Архангельск, пр. Троицкий, 52 тел. 21-56-86.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:

Быстрый рост распространенности сахарного диабета 2-го типа послужил основанием для экспертов ВОЗ объявить о пандемии этого заболевания. По прогнозу специалистов ВОЗ к 2025 году количество больных диабетом должно достигнуть 380,0 миллионов человек (Сунцов Ю.И., 2008). Всем специалистам, особенно терапевтам и врачам общей практики, которые обычно диагностируют сахарный диабет, необходимо четко знать современные стандарты лечения заболевания и профилактики его осложнений. Одним из самых частых и тяжелых хронических осложнений сахарного диабета является поражение нижних конечностей, определяемое как синдром диабетической стопы (СДС). Поражения конечностей у больных диабетом являются основной причиной инвалидности этих пациентов и наносят серьезный социально-экономический ущерб. Несвоевременная диагностика сахарного диабета и синдрома диабетической стопы, а также неправильная лечебная тактика приводят к осложненному течению заболевания и ампутации конечностей, которые фактически в мире выполняются каждые 30 секунд (Гурьева И.В., 2005).

Анализ структуры поражений нижних конечностей по данным разных исследований убедительно продемонстрировал, что трофические язвы относятся к наиболее частому проявлению СДС и выявляются у 4 - 10% больных (Воикоп АЛ.М. е1 а!., 2008). Частота ампутаций конечностей составляет от 6 до 8 случаев в год на 1000 больных сахарным диабетом (Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В., 2008). Тяжесть поражений конечностей при СДС приводит к двукратному увеличению смертности этих больных относительно пациентов без этого осложнения диабета, а наиболее неблагоприятный прогноз имеют пациенты перенесшие ампутацию (Бреговский В.Б., 2004).

Помимо серьезного прогноза относительно жизни пациента, ампутация является высокозатратной частью расходов здравоохранения, так, если стоимость первичного заживления язвы составляет от $7 — до 17 тыс., то, расходы, связанные с ампутацией нижней конечности достигают $30 - 60 тыс. (Karel Bakker, 2008). В России прямые расходы на ампутацию примерно такие же существенные и эквивалентны 1000 - 1200$ (Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р., 2005). Важным для клинической практики является доказанный факт, что 85% ампутаций могут быть предотвращены при раннем выявлении СДС и проведении несложных профилактических мероприятий, снижающих риск образования язвы, а также при правильном лечении уже возникшей язвы (Гурьева И.В., Земляной А.Б., 2008).

Эпидемиологические исследования последних лет не оставляют сомнения в необходимости выработки мер по предотвращению и снижению частоты ампутаций у больных сахарным диабетом, а также по изучению и внедрению новых способов местного лечения язвенных дефектов.

Особый интерес вызывают препараты, улучшающие иммунный статус в области трофической диабетической язвы. При сахарном диабете существует дисфункция макрофагов, сопровождающаяся снижением выработки цитокинов и факторов роста (Zykova S., 2002), имеющих большое значение в процессе репарации. К современным иммуномодулирующим препаратам относится группа бета-глюканов, являющихся гомополисахаридами, состоящими из бета-О-глюкопиразонил единиц. Растворимый препарат бета -1,3/1,6 - глюкан, производимый компанией «Биотек Фармакон» (Норвегия), вырабатываемый из дрожжей Saccharomyces cerevisiae, является наиболее активным полисахаридом, усиливающим функцию макрофагов и ускоряющим процесс заживления ран (Zykova S., 2002). Благодаря своей способности активировать и нейтрализовать дефекты макрофагов, имеющиеся при сахарном диабете, применение растворимого бета - 1,3/1,6 - глюкана на область диабетической язвы должно обеспечить ускорение ее заживления до полной эпителизации раны.

Также актуальными проблемами в клинической практике лечения диабетических язв остаются предикторы заживления и неблагоприятного прогноза, особенно для пациентов с высоким риском ампутации (Анциферов М.Б., 2003). Все вышеизложенное и определило актуальность проблемы, цель и задачи настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить особенности клинического фенотипа пациента с сахарным диабетом, имеющего трофическую язву нижних конечностей и установить факторы, влияющие на скорость и вероятность её полного заживления, в том числе определить безопасность и эффективность местного использования растворимого геля бета-1,3/1,6-глюкана относительно геля - плацебо и стандартного алгоритма лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить клинические особенности фенотипа пациента с трофическими диабетическими язвами нижних конечностей.

2. Выполнить сравнительный анализ распространенности трофических язв нижних конечностей и ампутаций у больных сахарным диабетом в Архангельской области и в других регионах РФ.

3. Установить время, необходимое для полного заживления диабетической трофической язвы нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом, с оценкой эффекта нанесения на рану геля растворимого бета - 1,3/1,6 - глюкана относительно эффекта геля плацебо на фоне стандартного алгоритма лечения.

4. Определить степень токсичности и безопасности применения геля растворимого бета - 1,3/1,6 глюкана при непосредственном нанесении на область диабетической трофической язвы после её предварительной хирургической обработки.

5. Разработать математическую модель прогноза полного заживления диабетической трофической язвы нижних конечностей с определением степени вклада в репаративный процесс индивидуального сочетания разнонаправлено влияющих клинических и морфометрических факторов и исследуемого препарата.

6. Выявить клинически значимые предикторы заживления трофических язв нижних конечностей при сахарном диабете.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые были установлены фенотипические предикторы высокого риска образования трофической язвы у пациента с сахарным диабетом.

Впервые на базе доказательной медицины были установлены клинические предикторы полного заживления диабетической язвы и факторы прогноза конечной точки лечебного вмешательства в виде ее заживления на основе созданной нами предсказательной математической модели.

Впервые была применена новая технология местного лечения гелем растворимого бета-1,3/1,6-глюкана хронических нейропатических и нейроишемических трофических язв нижних конечностей 1 - ой и 2 - ой степени тяжести по классификации Вагнер у больных сахарным диабетом.

Впервые была выполнена оценка безопасности и дополнительного влияния исследуемого препарата на конечную точку заживления нейроишемической и нейропатической язвы относительно эффекта плацебо с определением доли участия других факторов, разнонаправлено действующих на репаративный процесс.

Впервые создана математическая модель прогноза заживления трофической диабетической язвы нижней конечности, основанная на индивидуальном сочетании предикторов, влияющих на этот процесс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Была выполнена оценка эпидемиологической ситуации в когорте больных сахарным диабетом в Архангельской области по распространенности трофических язв и ампутаций, которая свидетельствовала о достоверно более высокой частоте выполнения больших ампутаций нижних конечностей, чем в других регионах РФ, что и определило внедрение тактических изменений при оказании медицинской помощи пациентам с данной патологией.

В г. Архангельске нами были внедрены в первичное звено здравоохранения (кабинеты врачей общей практики и эндокринологов) процедуры регулярного скрининга диабетической нейропатии и тщательного осмотра ног у больных сахарным диабетом, что позволило улучшить профилактику и диагностику синдрома диабетической стопы.

Внедрение междисциплинарного подхода к лечению пациентов с СДС в специализированные структуры здравоохранения (поликлиники и стационары) и тактического алгоритма оказания помощи на базе преемственности между специалистами: врач общей практики - терапевт -эндокринолог - инструктор «школы-диабет» - невролог - хирург-подиатр -привело к снижению частоты высоких ампутаций нижних конечностей у больных диабетом в городе Архангельске.

Разработанная нами тактика скрининга нейропатии и лечения больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типов с хроническими язвами стопы используется врачами общей практики, инструкторами «школ диабета», эндокринологами, подиатрами в кабинете «Диабетическая стопа» Городского эндокринологического центра.

В работе была доказана безопасность и эффективность использования растворимого геля бета- 1,3/1,6- глюкана для ускорения процесса заживления диабетической язвы нижней конечности и обоснована возможность местной терапии трофической язвы исследуемым препаратом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Установлен клинический фенотип пациента высокого риска образования трофических язв нижних конечностей, характерными признаками которого являются: длительный стаж заболевания, неудовлетворительный контроль метаболизма, хроническое заболевание почек, ишемическая болезнь сердца, наличие склероза Менкеберга и проявления общего воспалительного синдрома (ускорение СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРБ).

2. Внедрение тактики междисциплинарного подхода и механизма преемственности оказания помощи пациентам с синдромом диабетической стопы в г. Архангельске позволили ускорить процесс заживления трофических язв и снизить частоту высоких ампутаций нижних конечностей.

3. В анализируемой нами выборке пациентов с диабетическими язвами, неблагоприятное влияние на процесс их полного заживления оказали следующие клинические и морфометрические факторы: большой стаж сахарного диабета, повышение систолического АД, снижение лодыжечно-плечевого индекса и наличие склероза Менкеберга, повышение уровня креатинина и СОЭ, большая длина и ширина язвенного дефекта.

4. Установлено, что использование для местного лечения трофической язвы нижней конечности у пациента с синдромом диабетической стопы геля растворимого бета-1,3/1,6-глюканаявляется безопасным и эффективным.

5. Доказано, что использование для местного лечения трофической диабетической язвы нижней конечности 1-ой - 2-ой степени тяжести геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана способствовало увеличению скорости заживления и достижению полной эпителизации язвы относительно стандартного лечения и геля плацебо.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Основные положения диссертации представлены и доложены на конференциях молодых ученых Северного государственного медицинского университета (Архангельск, 2006г., 2007г., 2008г., 2009г.); на международных курсах последипломного образования Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Санкт-Петербург, 2007г.); на международном симпозиуме: "Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация" (Санкт-Петербург, 2008г.).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них одна в изданиях, рекомендуемых ВАК для кандидатских диссертаций.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Результаты исследования используются в работе третьего терапевтического отделения МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городского эндокринологического центра г. Архангельска (акт внедрения от 16 марта 2009г.). Основные положения диссертации используются в учебном процессе на лечебном факультете кафедры факультетской терапии СГМУ и факультете повышения квалификации (акт внедрения 13 марта 2009 г.).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200850364).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Работа изложена на 153 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 5 глав: обзор научной литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 42 источника отечественных авторов и 81 источник зарубежных авторов. Работа содержит 26 таблиц и иллюстрирована 35 рисунками.

выводы

1. Клинический фенотип пациента сахарным диабетом и трофической язвой нижних конечностей характеризуется длительным стажем заболевания, неудовлетворительным контролем метаболизма, наличием сосудистых осложнений, особенно хронического заболевания почек и ишемической болезни сердца, а также склероза Менкеберга и проявлений общего воспалительного синдрома (увеличение СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРБ).

2. В Архангельской области на протяжении последних лет наблюдалась большая распространенность высоких ампутаций нижних конечностей у больных с СДС по сравнению со средними данными по РФ: при СД 1 типа в 3.6 раза чаще, а при СД 2 типа - в 7 раз. После создания кабинета «Диабетическая стопа» и внедрения современного стандарта лечения трофических диабетических язв нижних конечностей, базирующегося на основе междисциплинарного подхода и преемственности оказания помощи, в течение последующих трех лет (2006-2008г.) в г. Архангельске в 2 раза снизилась частота больших ампутаций с 63.2% до 38.5%.

3. Скорость репаративного процесса трофической диабетической язвы нижней конечности, а также шанс её заживления достоверно увеличивались при использовании в качестве местного лечения геля растворимого бета-1,3/1,6-глюкана с медианой времени до конечной точки 35 дней, в то время как при стандартном лечении и использовании плацебо этот процесс занимал 84 дня.

4. В группах применения исследуемого препарата отсутствовали нежелательные явления и признаки токсичности, что позволило сделать заключение о безопасности данного препарата при достоверном ускорении процесса заживления в среднем более чем в 3 раза.

5. Установлены разнонаправлено влияющие клинические и морфометрические прогностические факторы заживления трофической диабетической язвы на основании которых создали математическую модель вероятности достижения конечной точки лечебного процесса: [ Ь0 (84) еЛ * (0,95)*бета-1,3/1,6-глюкан + (-0,016)*систолическое АД (мм.рт.ст.) + (-0,069)*стаж СД (лет) + (-0,051)*длина язвы(мм))].

Клинически значимыми предикторами скорости заживления оказались уровень ЛПИ и систолическое артериальное давление, стаж СД, склероз Менкеберга, а также ширина и длина язвы, показатель СОЭ, увеличение которых снижало скорость заживления, в то время как она увеличивалась при нейропатической язве и применении исследуемого препарата, вклад которого был существенным и достоверным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачи общей практики, эндокринологи, терапевты и неврологи должны выявлять пациентов сахарным диабетом, имеющих клинический фенотип высокого риска образования трофических язв нижних конечностей. Пациенты высокого риска имеют такие особенности, как длительный стаж заболевания и неудовлетворительный контроль метаболизма, хроническое заболеванием почек, ишемическую болезнь сердца, наличие склероза Менкеберга и симптомы общего воспалительного синдрома (ускорение СОЭ, лейкоцитоз, высокий уровень СРБ). Эти пациенты нуждаются в профилактическом наблюдении в кабинете «Диабетическая стопа».

2. Хирургам при лечении трофических язв рекомендуется учитывать клинические и морфометрические прогностические факторы заживления трофической язвы. Прогноз заживления неблагоприятный, если у пациента имеется высокое систолическое артериальное давление, длительный стаж заболевания, большая длина язвы. В этой ситуации может быть использована математическая модель прогноза заживления язвы.

3. Для местного лечения трофической язвы нижней конечности 1- ой и 2 -ой степени тяжести по Вагнеру рекомендуется использование бета-1.3/1.6 глюкана - безопасного и нетоксичного препарата, достоверно увеличивающего скорость и вероятность полного заживления.