Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинические и лабораторно-инструментальные критерии патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни

003483478

На правах рукописи

Сущенко Марина Александровна

Клинические и лабораторно-инструментальные критерии патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2009

1 3 НОЯ

003483478

Работа выполнена в Государстве»,';.;« образовательном учреждении высшего профессионального образоряш-* «Саратовский государственный медицинский университет имени, В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ирина Вадимовна Козлова. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аркадий Александрович Шептулин; доктор медицинских наук, профессор Елена Нгоревна Кашкина.

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский медико-стоматологический университет Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «2 » декабря 2009 года в _ ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, Саратов, Б. Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан « »_2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Алкогольная болезнь является одной из самых актуальных медико-социальных проблем современного общества. Злоупотребление алкоголем -универсальный фактор риска возникновения и тяжелого течения большинства хронических заболеваний, одна из причин смертности и ранней инвалидизации лиц молодого и наиболее трудоспособного населения [Бабаян Э.А., 1983; Сидоров П.И., 2003; Овчинников C.B., Цыганков Б.Д. и соавт., 2008]. Опасно высокий уровень распространенности соматической алкогольиндуцированной патологии находится в прямой зависимости от уровня потребления алкоголя в популяции [Вовк Е.И., Зайратьянц О.В. и соавт.. 2006]. По данным ВОЗ, за 2008 год в России потребление алкоголя на одного человека в год составляет 16,2 л; насчитывается более 30 млн. больных алкоголизмом. 60% мужчин, злоупотребляющих алкоголем, умирают в возрасте до 50 лет [Хазанов А.И., Плюсшш C.B. и соавт., 2008]. В настоящее время проблема алкогольной болезни широко обсуждается даже в средствах массовой информации в России и за рубежом: «New York Times, август 2008г.», «Комсомольская правда, июль 2009 г.».

Алкогольная болезнь — прогредиентное заболевание, в основе которого лежат патологическое влечение к спиртным напиткам, развитие абстинентного синдрома при прекращении употреблении алкоголя, стойкие соматические расстройства, психическая деградация личности [Альтшулер В.Б., 2002; Goodman Z, 2007].

Существует понятие «металкогольные заболевания», к которым относятся патологические заболевания, вызванные токсическим действием алкоголя и его метаболитов и характеризующиеся тяжелыми медицинскими последствиями для организма в целом [Андреев В.Н., 2004; Römstedt M., 2003]. Особую актуальность приобретает проблема влияния алкоголя на развитие патологии гастродуоденальной зоны, поскольку органы желудочно-кишечного тракта выполняют барьерную функцию на пути проникновения алкоголя в организм и первыми испытывают его негативное воздействие.

Нозологическая специфичность алкогольиндуцированной патологии органов пищеварения подтверждена в рубриках МКБ. Выделены хронический алкогольный гастрит (К29.2), алкогольная болезнь печени (шифр К70), которая включает несколько форм: алкогольную жировую дистрофию печеш! (жирная печень) (К70.0); алкогольный гепатит (К70.1); алкогольный фиброз и склероз печени (К70.2), алкогольный цирроз печени (К70.3), алкогольную печеночную недостаточность (К70.4), алкогольную болезнь печени неуточненной этиологии (К70.9).

Клиницисты неоднократно обращали внимание на особенности течения заболеваний гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни, их резистентность к традиционным методам терапии, склонность к частому развитию желудочно-кишечных кровотечений и других осложнений, которые становятся фатальными для пациента [Катаев С.С., 1998; Тапилина B.C., 2006; Norstrom Т., 2004; Auroux J., Limirque D., Roudot-Thoraval F. et al., 2007]. В то же время многие клинические особенности и механизмы поражения гастродуоденальной зоны не до конца изученны: так, дискутируется роль Helicobacter pylori в развитии патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни [Кузнецов A.C., 2001; Маев

И.В., Вьюнова Е.С. и соавт., 2004; Sarin S.K., Weinstein В., Moss S., 2001]. Практически отсутствуют сведения о роли биогенных аминов и пептидных гормонов в развитии патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни. Особое внимание исследователей привлекают эпителиоциты слизистой оболочки желудка (СОЖ), иммунопозитивные к сшггазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону [Климов П.К., 1993; Осадчук М.А., Кветной И.М., 2008]. Сведения об участии этих гормонов в развитии патологии гастродуоденальной зоны немногочисленны, а результаты их противоречивые [Ивашкин В.Т., 2000; Кветной И.М., 2000; Аруин Л.И., 2002]; Отсутствуют данные о состоянии пролиферативной активности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни. Требуют уточнения клинико-диагностические критерии заболевания гастродуоденальной зоны в зависимости от стадии алкогольной болезни, вовлечении печени в патологический процесс.

Все вышеизложенное послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования Оптимизировать клиническую и лабораторно-инструментальную диагностику заболеваний гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Задачи исследования У больных с алкогольной болезнью:

1) определить частоту встречаемости и клинические особенности заболеваний гастродуоденальной зоны при различной длительности абстиненции;

2) изучить эндоскопические, морфологические, гистобактериоскопические особенности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны;

3) исследовать морфометричсские характеристики эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, определять показатели клеточного обновления эпителия желудка;

4) определить клшшко-лабораторные и инструментальные особенности поражения гастродуоденальной зоны при алкогольиндуцировашюй патологии печени;

5) иа основе полученных данных сформировать новые диагностические критерии заболеваний гастродуоденальной зоны;

6) определить клиническую эффективность комплексной терапии с включением метадоксила в лечение патологии желудка и двенадцатиперстной кишки при алкогольной болезни печени.

Научная новизна работы Впервые при алкогольной болезни определены частота встречаемости, клинические и морфологические особенности течения заболеваний гастродуоденальной зоны, связь клинико-морфологических особенностей и сроков абстиненции, наличия патологии печени. Впервые определено клинико-диагностическое и прогностическое значение количественной плотности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунореактивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, Н.р.-статуса в развитии различных вариантов патологии гастродуоденальной зоны у лиц с алкогольной болезнью.

Впервые определено клиническое значите клеточного обновления эпителиоцитов в развитии и прогрессировали! заболеваний гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Впервые проанализированы особенности клинической и эндоскопической эволюции эрозивно-язвенных дефектов гастродуоденальной зоны у пациентов с алкогольной болезнью печени при включении в комплексную терапию метадоксила.

Практическая значимость работы

Практическому врачу предложены новые клинические, инструментальные и лабораторные критерии диагностики патологии гасгродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Полученные результаты позволяют прогнозировать течение различных форм алкогольного гастрита, пептических язв и эрозий в зависимости от сроков абстиненции и наличия различных клинических вариантов патология печени.

Впервые дана оценка эффективности комплексной терапии при включении метадоксила в лечение эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны при алкогольном циррозе печени.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На фоне П стадии алкогольной болезни формируются различные клинические, эндоскопические и морфологические варианты поражения гастродуоденальной зоны, которые во многом определяются сроками абстиненции, наличием патологии печени.

В ранние сроки абстиненции (первые 1-5 суток) независимо от вовлечения печени в патологический процесс типичны острые эрозии пищевода и желудка, линейные разрывы слизистой оболочки пищеводно-желудочного соединения (с. Мэллори-Вейсса) и геморрагический гастрит. При увеличении сроков абстиненции более 3 месяцев, а также на фоне алкогольной болезни печени с формированием алкогольного цирроза нарастают атрофические изменения в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, на фоне которых формируются малосимптомные пептические дефекты.

2. Воспалительные, деструктивные и атрофические процессы в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны ассоциированы с увеличением количественной плотности эпителиоцитов, кммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону. Изменения соотношения пролиферативной способности эпителиоцитов на фоне возрастания индекса апоптоза эпителиоцитов - один из значимых факторов формирования пептических дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

3. Препарат «Метадоксил» в дозе 1500 мг/сутки, назначенный на срок до 14 дней в комплексной терапии эффективен у пациентов с алкогольной болезнью печени с эрозивно-язвекиыми дефектами слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Такая схема способствует более быстрой эпителизации дефектов слизистой оболочки, нормализации биохимических показателей печени.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в лечебную практику гастроэнтерологического отделения Городской клинической больницы Ка 5; гастроэнтерологического отделения Дорожной клинической больницы; гастроэнтерологического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского

Росздрава», используются в учебном процессе на кафедрах терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета, психиатрии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Росздрава».

Апробация материалов диссертации Основные положения диссертации доложепы и обсуждены на научно-практической конференции Саратовского государственного медицинского университета «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2008); на III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации по сочетанным заболеваниям внутренних органов в терапевтической практике» (Москва, 2008); 14-15-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008, 2009); П-й научно-практической конференции Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2009); на 63-й итоговой научной конференция молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета с международным участием (Ростов-на-Дону, 2009); на III межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009); на XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2009); i 1-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гасгро-2009» (Санкт-Петербург, 2009); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

По теме диссертационного исследования опубликовано 14 работ, из которых 2 статьи в журпалах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Струетура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 193 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 41 рисунком. Список литературы содержит 272 источника, из них 211 отечественных и 61-зарубежных авторов.

СОДЕРЖАЩЕЕ РАБОТЫ Материалы н методы исследования

Обследование и лечение больных с патологией ГДЗ на фоне АБ проводились на базе гастроэнтерологических отделений Клинической больницы №5; НУЗ «Дорожная клиническая больница» станции Саратов-2 в период с 2007 по 2009гг. Диагноз АБ был выставлен при консультации нарколога.

В исследование включены 199 пациентов с заболеваниями ГДЗ на фоне II стадии алкогольной болезни: 131 мужчина и 68 женщин. Все пациенты были разделены на две группы. В I группу вошли 62 пациента, имеющие заболевания гастродуоденальной зоны без патологии печени. Во II группу вошли 137 пациентов, имеющих заболевания гастродуоденальной зоны на фоне патологии печени: 72 пациента — с алкогольным сгеатогепатитом и 65 пациентов — с алкогольным циррозом печени. Группу сравнения составили 45 пациентов с заболеванием ГДЗ, не злоупотребляющие алкоголем (мужчин — 32, женщин - 13). В контрольную группу вошли 25 практически здоровых лиц.

Основной контингент обследованных составили лица трудоспособного возраста Средний возраст пациентов с заболеваниями ГДЗ на фоне алкогольной болезни без патологии печени - 43,68±1,05 года; пациентов с АСГ - 43,39±1,0 года; пациентов с АЦП - 44,12±1,03. Среди обследованных во всех группах преобладали мужчины - 65,8%.

Длительность хронического злоупотребления алкоголем колеблется от 8 до 30 лет. Средний «стаж» злоупотребления алкоголем у пациентов с заболеваниями ГДЗ без патологии печени составил 14,73±0,88 года, у пациентов с АСГ - 16,63±0,8 года, у пациентов с АЦП -17,78±0,93 года.

Критерии включения: наличие патологии гастродуоденальной зоны, верифицированная наркологом алкогольная болезнь II стадии с длительностью абстиненции 1-5 дней и свыше 3 месяцев, отсутствие острых и хронических алкогольных психозов, деменции, а также подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: острые и хронические вирусные и аутоиммунные заболевания печени; алкогольные психозы; алкогольная деменция; сахарный диабет; онкологические заболевания; желчнокаменная болезнь; воспалительные заболевания кишечника; заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной и мочеаыделительной систем в фазе декомпенсации; отказ больного от обследования.

Диагностика заболеваний ГДЗ базировалась на критериях, рекомендованных РГА [Москва, 1998, 2005].

Ключевым в диагностике АБ являлись сбор анамнеза и выявление характерных соматоневрологичсских и лабораторных стигм [Иванец H.H., 2005; Никифоров И.А., 2006; Зеренин А.Г., 2007]. Алкогольный анамнез изучался при опросе больных, их родственников, с анализом суточной дозы потребляемого алкоголя, характера предпочитаемых алкогольных напитков, «стажа» употребления алкоголя.

Дм подтверждения диагноза АБ с целью выявления скрытого влечения к алкоголю, использовался тест CAGE и Мичиганский скрининг-тест, наиболее чувствительные, специфичные и широко используемые тесты-опросники [Довгий A.B., 1990; Никифоров И.И, 2005].

При изучении клинических особенностей патологии ГДЗ при АБ проводилось анкетирование всех пациентов с помощью разработанной нами анкеты-опросника.

После верификации АБ пациентам проводили дополнительные исследования, включающие клинические, лабораторные исследования биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени (холестерин, общий белок и его фракции, общий билирубин и его фракции, трансаминазы, щелочная фосфатаза, гаммаглутаминтранспептидаза), эндоскопические, морфологические исследования биоптатов слизистой оболочки антралыюго отдела желудка; иммуногистохимические, морфометрическяе методы с оценкой количественной плотности эпителиоцитов, иммунопозитивных к NO-сишгазе, эндотелину-1, мелатонипу и глюкагону, а также оценку пролиферативной активности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка (СОЖ). Дтя оценки стадии фиброза и верификации алкогольного цирроза печени использовали прибор «Фиброскан», (Echosens, Франция).

Материал для гистологического исследования забирали прицельно при ЭГДС из антрального отдела желудка на расстоянии 1-2 см от пилорического канала передней или задней стенки нижней трети тела желудка. Для общеморфологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином.

Для верификации компонентов ДЭС в качестве первичных антител использовали моноклональные мышиные антитела к NO-синтазе (1:150, Novocastra), к эндотелину-1 (Sigma, St. Louis, USA ,титр 1:200), поликлональные кроличьи антитела к глюкагону (Novocastra, Великобритания, тигр 1:200), поликлональные кроличьи антитела к мелатонину (1:100, CIDtech Res. Сотр.), моноклональные мышиные антитела к белку Ki-67 (Novocastra, Великобритания; готовые к использованию). Для выявления апоптозных ядер использовали метод импрегнации по Мозеру (1995), который представляет собой модификацию окрашивания гистологических срезов нитратом серебра в присутствии метенамина по Гомори. Количество клеток подсчитывали в 10 полях зрения при указанном увеличении; цифровые данные пересчитывали на 0,1 кв. мм слизистой оболочки желудка с помощью пакета прикладных морфометрических программ «Видеотест-Морфология 4.0». В препаратах при 400-кратном увеличении микроскопа определяли индекс пролиферации (ядерная метка Ki-67) (I и-67) и индекс апоптоза (Iapopt) как долю (в %) положительно окрашенных ядер эпителиоцитов слизистой оболочки желудка. Подсчет индексов апоптоза и пролиферации проводили в 10 полях зрения по трем срезам исследуемой биопсии антрального отдела желудка. Тестовая площадь для определения индексов включала не менее 2000 клеточных ядер.

Идентификация Helicobacter pylori (Н.р.) в СОЖ проведена гистобактериоскопически, а также с помощью быстрого уреазкого теста (тест-система «Хелпил», «Ассоциация Медицины и Аналитики», г. Санкт-Петербург).

Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью пакета программ «EXCEL» и «STATISTICA». определяли средние значения, ошибку, доверительный интервал. При сравнении средних показателей между различными группами использовали критерии Стьюдента. Для оценки межгрупповых различий применяли непараметрический критерий Манна-Уитни и критерий Фишера. Наличие и силу связи между количественными признаками одной совокупности определяли путем вычислений критерия Пирсона для количественных и коэффициента ранговой корреляции Спирмена - для качественных показателей.

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в обследовании пациентов с алкогольной болезнью заведующему кафедрой психиатрии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского д.м.н., профессору Владимиру Борисовичу Вильянову; в проведении морфометрических и иммуногистохимических исследований заведующему отделом клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, д.м.н., профессору Игорю Моисеевичу Кветному.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В ходе клинического обследования пациентов с АБ, были выделены различные психопатологические и вегетативные синдромы, которые характеризовали изменения личности при АБ. У 72% пациентов отмечались

раздражительность, иногда апатия, депрессивный синдром, снижение памяти. Из вегетативных нарушений выявлены тремор рук, потливость, сосудистая дистония.

Особое внимание было уделено стигмам регулярного употребления алкоголя: гиперемия лица с расширением сети подкожных капилляров, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, тремор, полинейропатия, мышечная атрофия, телеангиэктазии, пальмарная эритема.

Анализ клинической картины патологии ГДЗ, по данным анкетирования, выявил малосимптомность и «стертость» клинических проявлений. По мере вовлечения печени в патологический процесс клиническая симптоматика еще более минимизировалась, уменьшалась интенсивность болевого синдрома. Так, гастралгию пациенты с АЦП отмечали достоверно реже (р<0,05), чем больные с АСГ: 9 (13,8%) и 18 (25%) соответственно, и также существенно реже (р<0,05), чем пациенты с алкогольной болезнью без патологии печени - 26 (41,9%) пациентов. Синдром желудочной диспепсии также изменялся в зависимости от наличия алкогольного поражения печени: при АБ без патологии печени - 51,6%, при АСГ -41,7%, при АЦП - 36,9% случаев (табл. I).

Таблица !

Клинические признаки поражения гастродуоденальной ____зоны у пациентов с ачкогольной болонью_

Группа пациентов

Признак или симптом Пациенты с алкогольной болезнью без патологии Пациенты с алкогольным Пациенты с алкогольным

стеатогепатитом, п=72 циррозом печени, л=6 5

печени, п=62

Локализация боли:

- эпигастральная область 23(37,1) 16(22,2)* 8(12,3)*#

-верхняя половина живота 3 (4,8) 2 (2,8)* 1 (1,5)*#

Характер боли: -голодная 4 (6,5) 4 (5,6)* 2(3,1)*#

-после еды 12(19,4) 6(8,3)* 4 (6,2)*#

-постоянная 10(16,1) 8(11,1)* 3 (4,6)*#

Дискомфорт в эпигастральной области 27 (43,5) 30(41,7)* 34 (47,2)*#

Отрыжка 32 (51,6) 30(41,7)* 24 (36,9)*#

Изжога 33 (53.2) 15(20,8)* 8 (12,3)*#

Тошнота 30 (48,4) 27(37,5)* 19 (29,2)*#

Рвота 45 (72,6) 30(41,7)* 38 (58,5)*#

Анорексия 36 (58,1) 43 (59,7)* 45 (69,2)*#

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени; # - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с алкогольным стеатогепатитом (р<0,05).

Для 82% пациентов с АБ, независимо от вовлечения печени в патологический процесс, были характерны анорексия, похудание, спонтанная рвота без предшествующей тошноты.

При анализе субъективных признаков поражения ГДЗ в зависимости от длительности абстиненции были выявлены достоверные различия (р<0,05) в частоте встречаемости таких синдромов, как болевой и диспепсический. Так, на 35-е сутки абстиненции достоверно чаще (р<0,05) регистрировалась боль в

эпигасгралыюй области (64,3% случаев); она носила постоянный характер, либо возникала после приема пищи. У пациентов с длительностью абстиненции свыше 3 месяцев преобладали симточы желудочного дискомфорта (50% случаев). Диспепсический синдром отмечен у пациентов с ЛБ на ¡-5-е сутки абстиненции: отрыжка - 75% случаев, непереносимость жирной и жаренной пиши - 71,'4%. тошнота - "?1,4 % обследованных. Изолированная рвота была достоверно чаше (р<0.05) отмечена у пациентов с абстиненцией до 5 дней - у 26 (92.9%) •обследованных.

Эндоскопические особенности гастродуодекальной зоны у пациентов с алкогольной болезнью представлена в таблице 2.

Таблица 2

Эндоскопические особенности гастродуоденалыюй зоны у пациентов с

алкогольной болезнью

■ Признак или симптом | Группа пациентов

Пациенты с алкогольной болезнью без патологии печени, п~62 (%) Пациенты с алкогольным стеатогепатнтом, п-72(%) 18(25)* 15 (20,8)* 0 Пациенты с алкогольным циррозом печени, п=65 __________1%>........ 20 (30,8)*« 18 (27,7)*# 65 (100)*#

! Эзофагит: | -катаральный | -эрозивный (острые эрозии) ; -варикозное расширенные вен пишерода ¡5(24,2) 10(16,1) 0

Хронический гаирит: -очаговый атрофический -диффузнын(мультнфока'1ьныП) атрофический -поверхностный (катаральный) -геморрагический гастрит 56 (90,3) 16(23,8) 20 (32,3) 10(16.1) 10(16,1) 66(91,7)* 20(27,8)* 23 (31,9)* 9(12,5)* 14(19,4)* 63 (96,9)*# 20(30,8)*« 24 (36,9)*# 4 (6,2)*# 15(23,1)*#

Линейные разрывы слизистой оболочки шццеводно-желудочного соединения (синдром Мэллори-Вейса) 5(8,1) 6(8,3)* 6 (9,2)*й

Д^'оденит ______12(19.4)_____ 16(25,8) 6(9,7) 17(23,6)* [ 19 (29,2)*#

-Хронические эрозии и пептическнс язвы желудка и двенадцатиперстной кишки - Острые эрозии желудка 21 (29,2)* 12(16,7)* 27 (41,5)*# 14 (21,5)*#

Рубиовоязвенная деформация желудка и двенадцатиперстной кишки 6 (9,7) »(11,1)* 11 (16,9)**

Ду оде ног'астрал ь н ы й рефл ю кс 12 (19,4) 15(20,8)* 16(24,6)*#

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с алкогольно» болезнью без патологии печени: £ - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с алкогольным стеатогепатнтом (р<0,05)

В ходе эндоскопического и морфологического исследований наблюдалась мозаичиость поражения ГДЗ, которая во многом определялась как длительностью абстиненции, так и наличием или отсутствием патологии цеченн. Гак,

эндоскопическая картина в ранние сроки абстиненции характеризовалась появлением острых эрозий в пищеводе - у 16,1% - при АБ без патологии печени, у 20,8% - при АСГ и 27,7% - при АЦП; острых эрозий в желудке - у 9,7% - при АБ без патологии печени, 16,7% - при АСГ й 21,5% - при АЦП; синдрома Мэллори-Вейса - 8,1% - при АБ без патологии печени, 8,2% при АСГ и 9,2% - при АЦП; геморрагического гастрита - 16,1% - при АБ без патологии печени, 19,4% - при АСГ и 23,1%-при АЦП.

В зависимости от степени вовлечения печени в патологический процесс наблюдается увеличение частоты и изменение характера патологии ГДЗ. Эндоскопически значимая патология СО ГДЗ была достоверно чаще выявлена при АЦП - в 96,9% случаев, чем при АСГ, - 91,7% случаев и чем при АБ без патологии печени - в 90,3% случаев (р<0,05).

Также были отмечены различия в частоте встречаемости клинико-эндоскопических вариантов хронического гастрита в зависимости от вовлечения печени в патологический процесс. Так, у пациентов с АБ без патологии печени в ранние сроки абстиненции в СОЖ преобладали изменения воспалительного характера С увеличением сроков абстиненции свыше 3 месяцев, при вовлечении в патологический процесс печени и при ее цирротической трансформации происходило нарастание атрофических процессов в СОЖ, на фоне которых регистрировались пешические язвы и эрозии.

При сопоставлении клинических и эндоскопических показателен отмечено, что частота «бессимптомного течения» эрозий и пептических язв СО ГДЗ при АБ без патологии печени составила 9,7%, при АСГ — 15,3%, при АЦП - 35,4% случаев. Хронический гастрит не имел проявлений желудочной диспепсии при АБ без патологии печени в 19,4% случаев, при АСГ - в 37,5%, при АЦП - в 44,6% случаев. При сопоставлении клинических проявлений поражения ГДЗ с морфологическими данными при АБ отмечено, что в целом среди пациентов с АЦП частота бессимптомных вариантов патологии ГДЗ была выше, чем при АСГ и АБ без патологии печени. Таким образом, вовлечение в патологический процесс печени с трансформацией АСГ в АЦП частота субъективных проявлений патологии СО ГДЗ снижается. Минимизация проявлений во многом коррелировала с развитием энцефалопатии.

Дуоденогастральный рефлюкс чаще обнаруживался при ЦП (24,6% случаев), чем при АСГ (20,8% случаев) и АБ без патологии печени (19,4% случаев). В связи с тем, что рефлюкс - это один из важных факторов повреждения СОЖ, при котором заброс агрессивного содержимого двенадцатиперстной кишки снижает резистентность СОЖ, можно предположить, что одной из причин более частого обнаружения эрозивно-язвенных дефектов СОЖ при АЦП, чем при АСГ и АБ без патологии печени, становится высокая частота ДГР у данной группы пациентов.

Таким образом, у пациентов с АБ без патологии печени и пациентов с АБГ1 при трансформации АСГ в АЦП прогрессируют патологические процессы в СО желудка и ДПК с нарастанием атрофии и частым развитием на ее фоне эрозивно-язвенных дефектов, что в значительной степени связано с портальной гипертензией при АЦП. При сравнительном анализе морфологической картины СОЖ у пациентов с АЦП в зависимости от стадии портальной гипертензии, установлено, что проявления ПГ коррелировали с морфологическими признаками мультнфокального активного атрофического гастрита (г= 0,661). При Ш стадии ПГ

достоверно чаще (р<0,05) встречался ХГ с поражением желез с атрофией, и в меньшей степени - поверхностный XI*.

При АБ регистрировалась высокая частота контаминации СОЖ Helicobacter pylori с постепенным увеличением степени обеемененности при вовлечении печени в патологический процесс. Н.р. ассоциированная патология выявлена при заболеваниях ГДЗ у 61,3% при АБ без патологии печени, у 63,9% при АСГ и у 80% при АЦП. При увеличении длительности абстиненции также происходит увеличение степени обеемененности СОЖ Н.р. Нами определена корреляционная связь средней силы между степенью обеемененности СОЖ Н.р. и длительностью употребления алкоголя (г, = 0.380). а также наличием гастрита (г2 = 0,409), степенью атрофии (г3 = 0,365) и пептическими дефектами (г4 = 0.317). Очевидно, алкоголь как экзогенный токсин снижает колонизационную резистентность СОЖ {Шептулнн А.А., 2008J.

Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования эшпедиоцитов желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе, эндотслнну-1, мелатонину и глкжагону, у пациентов с патологией гастродуоденальной зоны на фоне алкогольной болезни, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Количественная характеристика эпителионитов желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе. эндотелину-1, мелатонину и глкжагону, у пациентов с патологией

гастродуоденальной зоны на фоне алкогольной болезни

' Группы пациентов ( ) NO-синтаза-и.ммунопозн-тивные клетки End-1-иммуио- ] НС|- клетки позитивные | (мелатонин) клетки i L-клегки (глюкагон!

Практически здоровые лица. п=25 9,2*1,0 22.Ы.З | 14,03=1,1 i 8,4±0,7

Пациенты, с алкогольной болезнью без патологии печени. п=62 18,31=1,2* 34,8t2,l* 29,3±l,4* 19,0±1,2*

Пациенты с алкогольным стеатогепатнтом, п=-72 27,5±1,2*# 40,2±1,7*ff 35,6±1,1*# ^ 25,5il,4*#

1 ¡аиненты с алкогольным циррозом печени, п=65 40,2±1,4*# Pi <0,05 49,2±2,2*# pi <0,05 39,4±1,4*# pi <0,05 31,7il,3*# Pi<0,05

Примечание: расчеты приведены на 0,! кв мм слизистой оболочки желудка; * - показатели имеют достовернее различия со значениями в группе практически здоровых лиц; И - различия показателей со значениями в группе больных с алкогольной болезнью (р<0,05), р.- различия показателей со значениями в группе больных с алкогольным стеатогепатитом (р<0,05)

При АБ при трансформации АСГ в АЦП, а также при увеличении длительности абстиненции отмечается гиперплазия эпителноиитов желудка, иммунореактивных к КО-синтазе, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону. Наиболее выраженные изменения компонентов ДЭС наблюдались при АЦП (рис. !)•

0 Практически здоровье лица

Ш Пациенты с алкогольной болезнью без патологии печени

□ Пациенты с алкогольным сгеатогепатитом

□ Пациенты с алкогольным циррозом печени

N0- ЕясИ- ЕО-1 -клетки Ь-клетки синтаза- клетки клетки

Рис. ). Количественная плотность эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к ЫО-сшггазе, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, у пациентов с патологией гастродуоденальной зоны на фоне алкогольной болезни (на 0.1 кв мм слизистой оболочки антрального отдела желудка)

Нами выявлена корреляционная связь между количественной плотностью эпителиоцитов, продуцирующих NO-синтазу, эндотелии-1, мелатонин и глюкагон, с наличием гастрита (г,= 0,655, т2= 0,694, г3= 0,639, г4= 0,631 соответственно), его активностью (г,= -0,645, г2= 0,631, г3= -0,663, г4= 0,653 соответственно) и наличием пептических дефектов (Т[= 0,426, г2= -0,693, г3= 0,411, г4= -0,586 соответственно). Также в работе были установлены корреляционные связи различной направленности между количественной плотностью эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунореактивных к NO-синтазе, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, и атрофией в СОЖ: г,= 0,606, г2= -0,665, т3= 0,593, г4= -0,649 соответственно. В группе пациентов с АСГ И АЦП были получены данные о тесной корреляционной связи между стажем употребления алкоголя и морфометрическими показателями клеток, иммунореактивных к NO-синтазе (ri= 0,541, т2= 0,507), эндотелину-1 (rt= 0,664, г2= 0,639), мелатонину (г,= 0,652, г2= 0,578) и глюкагону (г,= 0,660, г2= 0,516), а также наличием гастрита (п= 0,627, г2= 0,374), степенью атрофии (ri=0,594, г2= 0,604), частотой регистрации пептических дефектов 0,623, г2= 0,643).

Увеличение количественной плотности эпителиоцитов, иммунопозитивных к NO-синтазе, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, по мере трансформации АСГ в АЦП и усугубления ПГ ведет к развитию более выраженных дефектов СО ГДЗ с нарушением репаративных процессов. Нами получены данные о тесной корреляционной зависимости между степенью варикоза вен нижней трети пищевода и количественной характеристикой эпителиоцитов, иммунопозитивных к NO-синтазе (г=0,566), эндотелину-1 (г=0,642), что дает возможность думать об участии этих компонентов ДЭС в формировании и прогрессировали! ПГ, а следовательно, и патологии ГДЗ, учитывая их сосудистые эффекты.

Формирование патологии СО ГДЗ, в особенности пептических дефектов при АБ, можно объяснить не только непосредственным влиянием этанола, но и биологическими эффектами эндотелина-1, NO, мелатонина и глюкагона. В основе структурных и функциональных нарушений ГДЗ лежит дисбаланс между факторами агрессии и защиты. Эндотелин-1 оказывает защитное действие на СО ГДЗ, уменьшая продукцию соляной кислоты и повышая секрецию желудочной слизи, он обладает вазоактивным действием и повышает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ (Журбенко А.Н., 2002]. Оксид азота разнонаправленно влияет на кислотно-пептический фактор и цитопротекцию: снижает продукцию желудочной слизи, снижает кислотопродукцию, способствует снижению гастропротективного действия простагландинов, обладает антимитогенным и антипролиферативным действием [Виноградов H.A., 1997; Зенков Н.К., 2000; Пальцев М.А., 2008]. Мелатонин оказывает подавляющее действие на регуляцию секреторной функции ЖКТ, моторики, пролиферативных процессов, местного иммунитета, функции сосудистого русла [Комаров Ф.И., Раппопорт С.И. и соавт. 2003]. Глюкагон регулирует моторику ЖКТ, пролиферативную активность, снижает секрецию соляной кислоты, обладает гепатопротективным действием и способствует расширению артериол, уменьшению общего периферического сопротивления, уменьшает агрегацию тромбоцитов [Осадчух М.А., 2005]. Очевидно, что увеличение количественной плотности эндотелин-1 и глюкагон -иммунопозитивных клеток усугубляет воспалительные и геморрагические изменения СОЖ. При нарастании изменений количественной плотности эпителиоцитов, иммнореакгивных к NO-синтазе и мелатонину, происходят

снижение активности воспалительного процесса в СОЖ и нарастание атрофии с формированием эрдаивно-язвенных дефектов СОЖ. поскольку меиатонин. обладая антидролиферативной активностью, затрудняет репаративные процессы в ткани Очевидно, что алкоголь - один из стимуляторов изменения количественной плотности компонентов ДЭС. Разнонаправленное изменение продукции эндотелина-1. оксид аадта, мелатонина и гякжагона может быть дополнительным фактором риска развития патологии СО ГДЗ.

У пациентов с патологией ГДЗ выявлены снижение пролиферативной способности эпителиоцитов СОЖ и увеличение индекса апоптоза: изменения коррелировали со степенью вовлечения в патологический процесс структур печени, а также с длительностью абстиненции (рис.2, 3). Так при АЦП наблюдается снижение пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ по сравнению с АСГ и АБ без патологии печени. Такие же изменения наблюдаются и при абстиненции свыше 3 месяцев.

0 Пациенты, не злоупотребляющие агкогалем Э Пациенты с алкогольной болезнью без патологии печени □ Пациенты с алкогольны« стеатогепатитом В Пациенты с алкогольным циррозом печени

I ИЗ-67

Рис. 2. Пролифератквная активность эпителиоцитов слизистой оболочки желудка > пациентов с патологией гастродуоденальной зоны на фоне алкогольной болезни (на 0,1 кв.мм слизистой оболочки антрального отдела желудка).

0 Пациенты, не злоупотребляющие алкоголем Ш Пациенты с алкогольной болезнью без патологии печени

□ Пациенты с алкогольный сгеатогепатитом

□ Пациенты с алкогольный циррозом печени

! арорЛ

Рис. 3. Активность апоптоза эпителиоцитов желудка у пациентов с патологией гастродуоденальной зоны на фоне алкогольной болезни (на 0,1 кв.мм слизистой оболочки антрадьного отдела желудка).

В основ« явлений атрофии, метаплазии и дисплазии, определяющихся при различной патологии ГДЗ на фоне АБ, по опубликованным в литературе данным, могут лежать нарушения клеточного обновления, связанные с дисбалансом пролиферации эгштелиоцитов и их гибелыо.Это подтверждают полученные нами данные о тесной корреляционной связи между индексами пролиферации и апоптоза и наличием гастрита (Г)= 0,654, г2= 0,577), его активностью (Г|= -0,667, г2= 0,564). Были установлены также корреляционные связи различной направленности между атрофией в слизистой оболочке желудка и индексами пролиферации (г = -0,698) и апоптоза (г = 0.554).

Также нами установлена прямая корреляционная связь между наличием обсемененности Н.р.-инфекцией СОЖ и индексом пролиферации (г = -0,147) и индексом апоптоза (г = 0,201). Это можно объяснить тем, что Н.р.-инфекция является стимулирующим фактором апоптоза и подавления пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ,

Таким образом, очевидно алкоголь обладает как способностью к прямой инициации апоптоза и подавлению пролиферации, так и опосредованно влияет на эти процессы через изменение функциональной активности эпителиоцитов, иммунореактивных к NO-синтазе, а также на увеличение степени контаминации Н.р.

Существуют различные подходы к лечению патологии печени алкогольного генеза с использованием различных гепатопротекторов {Калинин A.B., 2001; Винницкая Е.В., 2007; Day С., 2006]. Однако до настоящего времени нет универсальных рекомендаций по лечению патологии гастродуоденалыюй зоны у пациентов с алкогольной болезнью. Имеются публикации о «чуде» абстиненции, когда при воздержании от алкоголя происходит спонтанная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов, обратное развитие патологического процесса в печени [Катаев С.С., 1996; Андреев В.Н., 2004; Leung W.K., Lin S.R., Ching J.Y., 2004]. Однако необходимо отметить, что выявленные в нашем исследовании малосимпгомные пептические дефекты слизистой оболочки желудка сохранялись даже спустя 3 месяца абстиненции. Поэтому мы поставили перед собой задачу проанализировать эволюцию эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка у пациентов с алкогольной болезнью при различных схемах терапии.

Среди пациентов с АБ без патологии печени, с АБП и среди пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, были выделены следующие группы: пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, не ассоциированной с Н.р.; пациенты с язвенной болезнью желудка и ДПК, ассоциированной с Н.р.; пациенты с эрозивным гастритом, ассоциированным с Н.р. и эрозивным гастритом, не ассоциированным с Н.р.

Все пациенты с эрозивно-язвенными дефектами, не ассоциированными с Н.р., получали блокатор протоновой помпы омепразол 40 мг/сутки, а пациенты с эрозивно-язвенными дефектами, ассоциированными с Н.р., получали эрадикационную терапию 1 линии: омепразол 40 мг/сутки, амоксициллин 2000 мг/сутки, кларнтромицин 1000 мг/сутки. Кроме того, все пациенты с АБП были разделены на 2 группы, 16 пациентов с АСГ и 20 пациентов АЦП получали в комплексной терапии препарат метадоксил 500 мг 3 раза в день, 17 пациентов с АСГ и 21 пациент с АЦП не получала.

Результаты терапии оценивали в динамике через 14 и 28 дней.

Анализ клинической картины через 7 дней показал, что у пациентов с АБ без патологии печени, а также у пациентов с АСГ И АЦП не получавших метадоксил регистрируется лишь некоторое уменьшение субъективных симптомов заболевания, тогда как у части пациентов с АСГ и АЦП на фоне приема метадоксипа отмечается практически полное купирование признаков гастралгии и желудочной диспепсии, рвоты и улучшение аппетита, что практически приближается к показателям у лиц, не злоупотребляющих алкоголем.

Через 14 дней терапии контрольное эндоскопическое исследование показало, что у пациентов с АБП при использовании метадоксила наблюдается почти полная эпителизация эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки, что практически соответствует показателям динамики эпителизации у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, тогда как у пациентов с АБ без патологии печени и пациентов с АБП, которые не принимали препарат метадоксил, эффективность эпителизации и рубцевания эрозивно-язвенных дефектов наблюдалась лишь на 3-й неделе терапии.

При морфометрическом анализе компонентов ДЭС у пациентов с АСГ и АЦП, принимавших препарат «метадоксил», выявлено снижение показателей количественной плотности эпитслиоцитов, иммунопозитивных к NO-еинтазе, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, по сравнению с исходными данными. Они приближаются к показателям компонентов ДЭС у пациентов с АБ без патологии печени и пациентов с АБП не принимавших метадоксил, однако сохраняется их гиперплазия по отношению к практически здоровым лицам. В то же время у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, количество эпитслиоцитов, иммунопозитивных к NO-синтазе, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, почти достигло показателей практически здоровых лиц.

Эффективность метадоксила в комплексном лечении пептических дефектов у пациентов с АБ определяет возможность его применения у лиц, имеющих сочетанную патологию печени и гастродуоденальной зоны.

ВЫВОДЫ

1. Клинические признаки поражения гастродуоденальной зоны у пациентов со II стадией алкогольной болезни во многом определялись сроками абстиненции и характеризовались наличием атипичного болевого синдрома, а также спонтанной рвоты без предшествующей тошноты и анорексии.

2. Эндоскопическая и морфологическая картина слизистой оболочки гастродуоденальной зоны определялась как длительностью абстиненции, так и наличием патологии печени. В рашше сроки абстиненции определялись острые эрозии в пищеводе (16,1% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени; 20,8% - с алкогольным стеатогепатитом и 27,7% - с алкогольпым циррозом печени); острые эрозии в желудке (9,7% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени; 16,7% - с алкогольным стеатогепатитом и 21,5% - с алкогольным циррозом печени), наличием геморрагического гастрита (16,1% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени; 19,4% - с алкогольным стеатогепатитом и 23,1% - с алкогольным циррозом печени). У 4,8% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени, 6,9% - с алкогольным стеатогепатитом и 9,2% - с алкогольным циррозом печени отмечались короткие линейные разрывы слизистой оболочки пшцеводно-желудочного соединения, которые сопровождались минимальным кровотечением. В сроки абстиненции свыше 3 месяцев эндоскопическая и морфологическая картипа характеризовалась сочетанием мультифокального атрофического гастрита с псптическими дефектами (67,7% обследованных).

3. Обсемененность Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка у пациентов с алкогольной болезнью увеличивалась в зависимости от кпинико-морфологического варианта патологии печени, длительности абстиненции. Максимальные показатели контаминации Helicobacter pylori наблюдались у пациентов с алкогольным циррозом печени в сроки абстиненции свыше 3 месяцев - 88,6%.

4. Клинико-эндоскопические и морфологические изменения гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни сопровождаются гиперплазией эпителиоцигов желудка, иммунореактивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, причем структурные изменения слизистой оболочки желудка определялись разнонаправленным

действием компонентов диффузной эндокринной системы. Изменения количественной плотности изучаемых эпителиоцитов прогрессировали по мере вовлечения в патологический процесс структуры печени, при трансформации алкогольного стеатогепатита в цирроз печени.

5. Одним из факторов формирования атрофических процессов и пептических дефектов слизистой оболочки гасгродуоденальной зоны является снижение пролиферативной способности эпителиоцитов на фоне возрастания индекса алоптоза эпителиоцитов желудка, который максимален при алкогольном циррозе печени.

6. Применение метадоксила в комплексном лечении зрозивно-язвеиных дефектов слизистой оболочки гасгродуоденальной зоны при алкогольной болезни печени способствует более быстрой репарации слизистой оболочки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования пациентов с алкогольной болезнью для выявления патологии гастродуоденальной зоны необходимо включать эндоскопическое исследование с прицельной биопсией и иммуногистохимическим, морфометрическим исследованиями эпителиоцитов, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону.

2. Изменение количественной плотности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунореакгквных к синтазе оксида азота, эндотедину-1, мелатонину и глюкагону, а также пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов желудка, могут использоваться как дополнительные критерии диагностики патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

3. Применение - метадоксила у пациентов с алкогольной болезнью в комплексной" терапии эрозивно-язвенных дефектов способствует более быстрой их эпителизащш пептических дефектов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сущенко, М.А. Патология желудка и двенадцатиперстной кишки при алкогольной болезни: клинико-морфологичсскис особенности / М.А. Сущенко// «Молодежь и наука: итоги и перспективы»: Материалы 70-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых СГМУ. — Саратов, 2008. - С. 46.

2. Сущенко, М.А. Кликико-морфологические особенности патологии эзофагогасгродуоденальной зоны при хронической алкогольной интоксикации / М.А. Сущенко, И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнгерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. -18 . - № 5. - С. 46.

3. Сущенко, М.А. Клинико-морфологические особенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при хронической алкогольной интоксикации / М.А. Сущенко // «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации»: Материалы Ш национального конгресса терапевтов по сочетанным заболеваниям внутренних органов в терапевтической практике. - М. 2008. - С.118.

4. Сущенко, М.А. Пролиферативная активность эпителиоцитов слизистой оболочки желудка при алкогольной болезни / М.А. Сущенко, И.В. Козлова //:

Вятский медицинский вестник. Специальный выпуск. «Молодежь и медицинская наука в XXI веке»: Материалы XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. - Киров, 2009. - С.19-20.

5. Сущенко, М.А. Особенности поражения желудка при острой и хронической алкогольной интоксикации / М.А. Сущенко// «Молодые ученые -здравоохранению региона»: Материалы 70-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых СГМУ. - Саратов, 2009. - С. 110111.

6. Сущенко, М.А. Показатели клеточного обновления и алоптоза эпителиоцитов слизистой оболочки желудка при алкогольной болезни: клинико-морфологические параллели / М.А. Сущенко, И.В. Козлова // Вестник РГМУ. - 2009.-№3. - С. 43- 44.

7. Сущенко, М.А. Клинические особенности патологии эзофагогастродуоденальной зоны при алкогольной болезни печени / М.А. Сущенко, И.В. Козлова // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: Материалы Ш межрегиональной конференции. -Иркутск, 2009.-С.56-57.

8. Сущенко, М.А. Эпителиоциты желудка, иммунопозитивпые к синтазе оксида азота и эндотелину-1 при хронической алкогольной интоксикации: клинико-морфологические параллели / М.А. Сущенко И Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2009. - № 4: Материалы 11-го международного СлавяноБалтийского научного форума «Саша-Петербург — Гастро-2009». — Спб., 2009.-С. 82.

9. Сущенко, М.А. Мелатонин и глюкагон, иммунопозитивные клетки слизистой оболочки желудка при алкогольной болезни / М.А. Сущенко, И.В. Козлова // Материалы 63-й итоговой научной конференции молодых ученых с международным участием Ростовского государственного медицинского университета. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 80.

10. Сущенко, М.А. Эффективность применения метадоксила в лечении алкогольного стеатогепатита / М.А. Сущенко, И.В. Козлова // Человек и лекарство: Материалы XVI Российского национального конгресса. - М., 2009,- С. 268.

11. Сущенко, М.А. Клинико-морфологические особенности хронического гастрита при алкогольной болезни / М.А. Сущенко, И.В. Козлова ¡1 Молодежь и наука: Материалы научно-практической конференции. -Ташкент, 2009.-С.67.

12. Сущенко, М.А. Риск развития осложнений заболеваний желудочно-кишечного тракта при алкогольных циррозах печени / М.А. Сущенко, И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. -19,- № 5.-С. 102.

13. Сущенко, М.А. Алкогольиндуцированная патология эзофагогастродуоденальной зоны / И.В. Козлова, М.А. Сущенко // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - № 2. - С. 41- 45.

14. Сущенко, М.А. Клинико-диагностическое значение показателей апоптоза и пролиферации эзофагогастродуоденальной зоны при алкогольной болезни печени / И.В. Козлова, М.А. Сущенко // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5. - № 3. - С. 347-352.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ЭГДЗ - эзофагогастродуоденальная зона

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ДГР ~ дуоденогастральный рефлюкс

ДПК - двенадцатиперстная кшпка

ХГ - хронический гастрит

ДЭС - диффузная эндокринная система

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ПГ - портальная гипертензия

СО - слизистая оболочка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

ГТТП - гаммаглутамилтранспептидаза

АБ - алкогольная болезнь

АБП - алкогольная болезнь печени

ААС — алкогольная абстиненция

АСГ — алкогольный стеатогепатит

АЦП — алкогольный цирроз печени

Н.р. - Helicobacter pylori

Endi -клетки — клики, иммунореактивные к эндотелину-1

КО-синтаза- синтаза оксида азота

ECj - клетки - клетки, иммунопозитквкые к мелатонину

L-клетки - клетки, нммунопозитивные к глгокагону

1 Ki-67 - индекс пролиферации

I apopt - индекс апоптоза

Подписано в печать 28.10.2009 г. Объем - 1 печ. лист.

Тираж 100. Заказ № 753

Отпечатано в типографии по адресу:

ОООп «Орион», ул. Московская 62, т.: 23-60-18

Актуальность проблемы. Высокая частота употребления алкоголя, сопровождающаяся многообразными социальными и медицинскими последствиями, осложнениями алкогольной болезни, являющиеся нередко фатальными для самого больного, сложность выявления и своевременной адекватной терапии данных заболеваний, высокая частота инвалидизации в основном наиболее молодого и трудоспособного населения, а также экономический ущерб, наносимый злоупотреблением алкоголя, определяет в настоящий момент актуальность изучаемой проблемы [18, 132, 143, 180].

По данным ВОЗ, в России потребление алкоголя на одного человека в год составляет 16,2 л, насчитывается более 30 млн. больных алкоголизмом. 60% мужчин, злоупотребляющих алкоголем, умирают в возрасте до 50 лет [99, 168,179].

Алкоголизм — прогредиентное заболевание, в основе которого лежит патологическое влечение к спиртным напиткам, развитие абстинентного синдрома при прекращении употреблении алкоголя, а также стойкие соматоневрологические расстройства и психическая деградация личности. Таким образом, алкоголизм как болезнь является составной частью более широкой социально-медицинской проблемы самых различных не только психических, но и соматических заболеваний, связанных со злоупотреблением алкоголем [4, 95, 100, 222].

В настоящее время существует понятие «металкогольные заболевания». Это заболевания вызванные токсическим действием алкоголя и его метаболитов, и характеризующиеся тяжелыми медицинскими последствиями для организма в целом [18, 52, 157]. В настоящее время приобретает особую актуальность проблема влияния алкоголя на развитие патологии гастродуоденальной зоны; на состояние печени и ассоциированных с ней гастродуоденальных заболеваний.

Многие клиницисты обращают внимание на особенности течения заболеваний гастродуоденальной зоны при алкоголизме, их резистентность к традиционным методам терапии и склонность к частому развитию желудочно-кишечных кровотечений, которые становятся фатальными для пациепта [22, 23, 84, 88, 90, 97, 116]. До настоящего времени остается недостаточно изученной роль

Helicobacter pylori в развитие патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Неоднозначной является и роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой (ДЭС) в развитии патологии гастродуоденальной зоны. Особое внимание исследователей в последнее время привлекает изучение эпителиоцитов слизистой оболочки желудка (СОЖ), иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону [30, 76, 139, 154, 219]. Сведения об участие этих гормонов в развитие патологии гастродуоденальной зоны немногочисленны, а результаты их противоречивые. Отсутствуют данные о количественной плотности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, об их связи с клинико-морфологическими вариантами патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни. Не определены показатели пролиферативной активности и апоптоза эпителиоцитов слизистой оболочки желудка при патологии гастродуоденальной зоны при злоупотреблении алкоголем. Также отсутствуют сведения о роли эндокринного дисбаланса в нарушениях пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов слизистой оболочки желудка в развитии патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Очевидно, что исследования в этой области позволят расширить представления о клинических особенностях поражения гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни и механизмах их формирования.

Все вышеизложенное послужило основанием для настоящего исследования.

Цель работы: Оптимизировать клиническую и лабораторно-инструментальную диагностику заболеваний гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Задачи исследования.

У больных с алкогольной болезнью: 1) определить частоту встречаемости и клинические особенности заболеваний гастродуоденальной зоны при различной длительности абстиненции;

2) изучить эндоскопические, морфологические, гистобактериоскопические особенности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны;

3) исследовать морфометрические характеристики эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, определить показатели клеточного обновления эпителия желудка;

4) определить клинико-лабораторные и инструментальные особенности поражения гастродуоденальной зоны при алкогольиндуцированной патологии печени;

5) на основе полученных данных сформировать новые диагностические критерии заболеваний гастродуоденальной зоны;

6) определить клиническую эффективность комплексной терапии с включением метадоксила в лечение патологии желудка и двенадцатиперстной кишки при алкогольной болезни печени.

Научная новизна работы. Впервые при алкогольной болезни определены частота встречаемости, клинические и морфологические особенности течения заболеваний гастродуоденальной зоны, связь клинико-морфологических особенностей и сроков абстиненции, наличия патологии печени. Впервые определено клинико-диагностическое и прогностическое значение количественной плотности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунореактивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, Н.р.-статуса в развитии различных вариантов патологии гастродуоденальной зоны у лиц с алкогольной болезнью.

Впервые определено клиническое значение клеточного обновления эпителиоцитов в развитии и прогрессировании заболеваний гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Впервые проанализированы особенности клинической и эндоскопической эволюции эрозивно-язвенных дефектов гастродуоденальной зоны у пациентов с алкогольной болезнью печени при включении в комплексную терапию метадоксила.

Практическая значимость работы. Практическому врачу предложены новые клинические, инструментальные и лабораторные критерии диагностики патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

Полученные результаты позволяют прогнозировать течение различных форм алкогольного гастрита, пепгических язв и эрозий в зависимости от сроков абстиненции и наличия различных клинических вариантов патологии печени.

Впервые дана оценка эффективности комплексной терапии при включении метадоксила в лечение эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальной зоны при алкогольном циррозе печени.

Положения, выносимые на защиту.

1. На фоне II стадии алкогольной болезни формируются различные клинические, эндоскопические и морфологические варианты поражения гастродуоденальной зоны, которые во многом определяются сроками абстиненции, наличием патологии печени.

В ранние сроки абстиненции (первые 1-5 суток) независимо от вовлечения печени в патологический процесс типичны острые эрозии пищевода и желудка, линейные разрывы слизистой оболочки пищеводно-желудочного соединения (с. Мэллори-Вейсса) и геморрагический гастрит. При увеличении сроков абстиненции более 3 месяцев, а также на фоне алкогольной болезни печени с формированием алкогольного цирроза нарастают атрофические изменения в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны, на фоне которых формируются малосимптомные пептические дефекты.

2. Воспалительные, деструктивные и атрофические процессы в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны ассоциированы с увеличением количественной плотности эпителиоцитов, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону. Изменения соотношения пролиферативной способности эпителиоцитов на фоне возрастания индекса апоптоза эпителиоцитов - один из значимых факторов формирования пептических дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

3. Препарат «Метадоксил» в дозе 1500 мг/сутки, назначенный на срок до 14 дней в комплексной терапии эффективен у пациентов с алкогольной болезнью печени с эрозивно-язвенными дефектами слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Такая схема способствует более быстрой эпителизации дефектов слизистой оболочки, нормализации биохимических показателей печени.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в лечебную практику гастроэнтерологического отделения Городской клинической больницы № 5; гастроэнтерологического отделения Дорожной клинической больницы; гастроэнтерологического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава», используются в учебном процессе на кафедрах терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета, психиатрии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Росздрава».

Апробация материалов диссертации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Саратовского государственного медицинского университета «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2008); на III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации по сочетанным заболеваниям внутренних органов в терапевтической практике» (Москва, 2008); 14-15-х российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2008, 2009); научно-практической конференции Саратовского государственного медицинского университета «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2009); па 63-й итоговой научной конференция молодых ученых Ростовского государственного медицинского университета с международным участием (Ростов-на-Дону, 2009); на III межрегиональной конференции. «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009); XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2009); 11-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

По теме диссертационного исследования опубликовано 14 работ, из которых 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

выводы

1. Клинические признаки поражения гастродуоденальной зоны у пациентов со II стадией алкогольной болезни во многом определялись сроками абстиненции и характеризовались наличием атипичного болевого синдрома, а также спонтанной рвоты без предшествующей тошноты и анорексии.

2. Эндоскопическая и морфологическая картина слизистой оболочки гастродуоденальной зоны определялась как длительностью абстиненции, так и наличием патологии печени. В ранние сроки абстиненции определялись острые эрозии в пищеводе (16,1% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени; 20,8% - с алкогольным стеатогепатитом и 27,7% - с алкогольным циррозом печени); острые эрозии в желудке (9,7% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени; 16,7% - с алкогольным стеатогепатитом и 21,5% - с алкогольным циррозом печени), наличием геморрагического гастрита (16,1% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени; 19,4% - с алкогольным стеатогепатитом и 23,1% - с алкогольным циррозом печени). У 4,8% пациентов с алкогольной болезнью без патологии печени, 6,9% - с алкогольным стеатогепатитом и 9,2% - с алкогольным циррозом печени отмечались короткие линейные разрывы слизистой оболочки пищеводно-желудочного соединения, которые сопровождались минимальным кровотечением. В сроки абстиненции свыше 3 месяцев эндоскопическая и морфологическая картина характеризовалась сочетанием мультифокального атрофического гастрита с пептическими дефектами (67,7% обследованных).

3. Обсемененность Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка у пациентов с алкогольной болезнью увеличивалась в зависимости от клинико-морфологического варианта патологии печени, длительности абстиненции. Максимальные показатели контаминации Helicobacter pylori наблюдались у пациентов с алкогольным циррозом печени в сроки абстиненции свыше 3 месяцев - 88,6%.

4. Клинико-эндоскопические и морфологические изменения гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни сопровождаются гиперплазией эпителиоцитов желудка, иммунореактивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, причем структурные изменения слизистой оболочки желудка определялись разнонаправленным действием компонентов диффузной эндокринной системы. Изменения количественной плотности изучаемых эпителиоцитов прогрессировали по мере вовлечения в патологический процесс структуры печени, при трансформации алкогольного стеатогепатита в цирроз печени.

5. Одним из факторов формирования атрофических процессов и пептических дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны является снижение пролиферативной способности эпителиоцитов на фоне возрастания индекса апоптоза эпителиоцитов желудка, который максимален при алкогольном циррозе печени.

6. Применение метадоксила в комплексном лечении эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни печени способствует более быстрой репарации слизистой оболочки

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования пациентов с алкогольной болезнью для выявления патологии гастродуоденальной зоны необходимо включать эндоскопическое исследование с прицельной биопсией и иммуногистохимическим, морфометрическим исследованиями эпителиоцитов, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону.

2. Изменение количественной плотности эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, иммунореактивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину и глюкагону, а также пролиферативной активности и апоптозной гибели эпителиоцитов желудка, могут использоваться как дополнительные критерии диагностики патологии гастродуоденальной зоны при алкогольной болезни.

3. Применение метадоксила у пациентов с алкогольной болезнью в комплексной терапии эрозивно-язвенных дефектов способствует более быстрой их эпителизации пептических дефектов.