Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клиническая эффективность и безопасность купирования фибрилляции предсердий антиаритмическим препаратом IC класса пропафеноном

На правах рукописи

ЗАХАР Абделилах Елфеккак

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КУПИРОВАНИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТОМ1С КЛАССА ПРОПАФЕНОНОМ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Томск-2004

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Попов Сергей Валентинович

Научный консультант: доктор медицинских наук

Антонченко Игорь Викторович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Мордовии Виктор Федорович

Ведущая организация: Новосибирская медицинская академия

Защита состоится «22» июня 2004 года в 9°°_часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: г. Томск, ул. Киевская, 111а

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «20» мая 2004 года Ученый секретарь

доктор медицинских наук, Татарский Борис Алексеевич

диссертационного совета, доктор медицинских наук

Введение

Актуальность темы. Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее часто встречающееся нарушение ритма сердца (НРС). По распространенности ФП уступает только экстрасистолии (Кушаковский М. С.,1999). На долю ФП приходится 80% всех суправентрикулярных тахиаритмий и примерно треть от всех госпитализаций по поводу НРС (Джанашия П.Х., 2001, Feinberg W.M. с соавт., 1997). Наблюдающееся в настоящее время увеличение распространенности ФП во всех возрастных подгруппах позволяет говорить об эпидемическом росте этого заболевания, которое называют аритмией конца XX и начала XXI века. Если в 1968-1970 годах среди мужчин 65-84 лет ФП встречалась в среднем в 3,2%, то в 1987-1989 годах уже в 9,1% случаев (Kannel W.B. с соавт., 1998). Несмотря на то, что ФП не относится к жизнеугрожаю-щим аритмиям, она является независимым фактором повышения риска смерти у различных категорий кардиологических больных, смертность больных с . ФП в среднем в два раза выше по сравнению с лицами соответствующего возраста и пола без этого НРС (Benjamin E. С соавт., 1998).

Для многих пациентов ФП приносит серьезные осложнения в результате гемодинамических нарушений, которые приводят к развитию или усугублению недостаточности кровообращения (Сулимов В.А. 1999) и тромбо-эмболическим осложнениям (Lancaster Т. с соавт., 1997). ФП может инициировать развитие угрожающих жизни аритмий. По данным Wyse D. с соавт., 1998, ФП является независимым фактором повышения риска смерти у больных с пароксизмами желудочковой тахикардии.

В течение последнего десятилетия проблема ФП явилась предметом интенсивных исследований, что позволило получить новые данные об эпидемиологии этого НРС, электрофизиологических механизмах ее возникновения и поддержания, а также методах и способах лечения. Получили клиническое применение новые антиаритмические препараты, были предложены более эффективные и безопасные способы восстановления синусового ритма сердца и предупреждения рецидивов ФП. При длительности существования ФП менее 48 часов синусовый ритм можно восстанавливать сразу антиаритмическими препаратами, без предшествующей антикоагулянтной подготовки. Восстановление синусового ритма при ФП может быть проведено элек-

трической или фармакологической

БИБЛИО С.Пет«р1 09 »0

5ЛИОТЕКА 1

соат.,

1998, Преображенский Д.В. с соавт., 2001). При недавно возникшей ФП (менее 48 часов) фармакотерапия эффективна у 40-90% больных. Восстановить синусовый ритм с помощью электроимпульсной терапии удается более чем у 80% больных с ФП. Убедительные данные относительно сравнительной эффективности и безопасности различных антиаритмических препаратов отсутствуют, так как проведенные до сих пор исследования были небольшими, редко в качестве контроля использовалось плацебо (Golzari H. с соавт., 1996). Персистирующая форма ФП может быть устранена с помощью многих антиаритмических препаратов. Однако безусловный приоритет принадлежит лишь тем средствам, эффективность и безопасность которых доказана проведенными на современном методическом уровне крупными научными исследованиями. Перечень таких антиаритмических препаратов невелик и ограничивается пропафеноном, амиодароном, флекаинидом, ибутилидом и дофети-лидом. Основными препаратами, применяемыми для восстановления синусового ритма сердца с учетом доступности антиаритмиков, являются хинидин, новокаинамид, дизопирамид, пропафенон, амиодарон, соталол (Flaker G.G. с соавт., 1995). Среди разнообразных антиаритмических препаратов наиболее эффективными считаются те, которые по своим электрофизиологическим свойствам относятся к подклассу 1С. Пропафенон - один из них. До настоящего времени изучалась эффективность внутривенного введения пропафено-на у больных с ФП (Khan I.A., 2001, Kishore A.G.R., Camm A.J., 1995), но фармакокинетика данного лекарственного средства позволяет назначать его как внутривенно, так и внутрь. Пероральное назначение пропафенона, вне всякого сомнения, имеет большое преимущество перед внутривенным лечением для купирования персистирующей ФП и дает возможность широкого применения в условиях поликлиники, стационаров общего профиля, а также амбулаторно самими пациентами.

Начиная с 1990 года пропафенон широко используется, но, как правило, опубликованные исследования посвящены оценке противорецидивного действия препарата при наджелудочковых тахиаритмиях (Яковлева Н.В. с соавт., 1996, 1997), тогда как его купирующий эффект у пациентов с ФП изучался лишь в единичных работах с небольшим количеством пациентов.

Цель исследования. Изучить клиническую эффективность, безопасность и электрофизиологические эффекты перорального приема пропафено-на в купировании фибрилляции предсердий.

Задачи:

1. Изучить клиническую эффективность и безопасность пероралыюго приема 600 мг пропафенона в купировании персистирующей формы фибрилляции предсердий.

2. Изучить влияние пропафенона на электрофизиологические показатели сердца при восстановлении синусового ритма у пациентов с персисти-рующей формой фибрилляции предсердий.

3. Провести сравнительный анализ антиаритмической активности перораль-ного приема пропафенона с хинидином и амиодароном.

4. Проанализировать антиаритмическую активность и безопасность перо-рального приема 600 и 450 мг пропафенона у больных старше 65 лет.

5. Разработать рекомендации для практического здравоохранения по применению перорального приема пропафенона в купировании персистирую-щей формы фибрилляции предсердий;

Научная новизна

1. Впервые изучены клинические эффекты разных доз пропафенона при однократном пероральном приемом для купирования персистирующей формы фибрилляции предсердий.

2. Выявлена динамика электрофизиологических показателей сердца под воздействием пропафенона, приводящая к восстановлению синусового ритма у больных с фибрилляцией предсердий.

Практическая значимость

Разработаны рекомендации для практического здравоохранения по

применению различных доз пропафенона (пероральный прием) в купировании персистирующей формы фибрилляции предсердий (в том числе и в амбулаторных условиях).

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность восстановления синусового ритма приемом 600 мг пропафенона составляет 89,4%.

2. Антиаритмический эффект пропафенона достигается при изменении следующих электрофизиологических показателей: исчезновение зоны уязвимости; увеличении эффективного рефрактерного периода атриовентрику-

лярного соединения на 51,4± 12,3 мс и увеличении частоты точки индуцирования фибрилляции предсердий на 170,5±31,3 импульса в минуту. 3. Пациентам старше 65 лет для купирования персистирующей формы фибрилляции предсердий пропафеноном предпочтение следует отдавать дозе 450 мг.

Внедрение результатов исследования:

Основные положения исследования применяются в практической работе отделения хирургического лечения нарушений ритма сердца ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и включены в лекции для слушателей, кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ СибГМУ.

Апробация работы:

Основные положения диссертации были доложены на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы электрокардиостимуляции» (Томск, 2003), VI Международном Славянском конгрессе «Кар-диостим» (Санкт-Петербург, 2004), на заседании Научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, протокол № 200, от 13 мая 2004 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов и главы их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 16 рисунков и 10 таблиц. Список литературы включает 223 источника, из них 52 - российских авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании были проанализированы результаты обследования и лечения 164 пациентов с персистирующей ФП, из них 70 (42,7%) мужчин и 94 (57,3%) женщины в возрасте от 29 до 77 лет (средний возраст 63,1±12,3 лет). Продолжительность аритмического анамнеза варьировала от четырех месяцев до 11 лет (в среднем 5,2±3,1 лет); частота рецидивирования приступов ФП варьировала от четырех раз в год до трех раз в неделю (в среднем 2,6±1,2 в месяц). В процессе клинического обследования ИБС была диагностирована у 61 (37,2%) пациентов, ИБС в сочетании с АГ III стадии -у 42 (25,7%), АГ - у 34 (20,7%), у шести (3,7%) пациентов выявлено заболевание щитовидной железы (эутиреоз), у четырех (2,4%) пациентов - миокардитиче-ский кардиосклероз, еще у четырех (2,4%) - дилатационная кардиомиопатия, и в 13 (7,9%) случаях ФП была расценена как идиопатическая («lone»). Базисная терапия основного заболевания была следующая: антиаритмические средства назначались в 91,1% случаев; антикоагулянты - всем пациентам (100%); (3-блокаторы - 30,5%; антагонисты кальция - 10,4%; ингибиторы АПФ - 45,3%; диоретики - 28%; другие препараты - 42,1%. Пациентов были разделены на две группы (таблица 1).

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов

I группа(п=104) II группа (п=60)

ИБС-61 (37,2%) 34(32,7%) 27(45%)

ИБС+АГ- 42(25,7%) 35(33,7%) 7(11,7%)

АГ-34(20,7%) 17(16,3%) 17(28,3%)

Заболевания щитовидной железы — 6(3,7%) 4(3,8%) 2(3,3%)

Миокардитический кардиосклероз -4(2,4%) 2(1,9%) ■ 2(3,3%)

Дилятационная кардимиопатия -4(2,4%) 3(2,9%) 1(1,7%)

Идиопатическая форма - 13(7,9%) 9(8,7%) 4(6,7%)

В первую группу (основную) вошло 104 пациента, из них 41 (39,4%) мужчина и 63 (60,6%) женщины, в возрасте от 29 до 77 лет (средний возраст 64,3±11,2 лет). У этих пациентов для восстановления синусового ритма применяли пропафенон однократно внутрь в дозе 450 мг или 600 мг. В зависимости от возраста пациенты этой группы были разделены на две подгруппы. В первую вошли 64 (61,5%) пациента моложе 65 лет. Для восстановления синусового ритма им назначали 600 мг пропафенона, из них 45 (43,3%) пациентов со спонтанным рецидивом ФП длительностью не более 48 часов, и у 19 (18,3%) пациентов ФП была индуцирована с помощью чреспищеводной электрокардиостимуляции. В второй подгруппе у 40 (38,5%) пациентов возраст был старше 65 лет. В момент поступления у них была документирована ФП длительностью не более 48 часов. Из них 21 (20,2%) пациенту с целью купирования ФП назначали 600 мг пропафенона однократно внутрь, а остальным 19 (18,3%) - 450 мг.

Вторую группу (группу сравнения) составили 60 пациентов (31 женщина) в возрасте от 35 до 65 лет (средний возраст 53,6±9,4 лет). Эта группа также была разделена на две подгруппы в зависимости от препарата, который использовали для фармакологической кардиоверсии: первая подгруппа, где -30 (50%) пациентам назначали амиодарон, вторая подгруппа - 30 (50%) пациентов получали хинидин (Кинидин Дурулес 200 мг). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологической форме заболеваний и аритмическому анамнезу.

Условиями включения пациентов в исследование было: документированная ФП длительностью не более 48 часов, рецидивирующие ФП в анамнезе и возраст старше 18 лет. В исследование не включались лица с ФП и: нестабильной стенокардией и изменениями сегмента 8Т и зубца Т на ЭКГ; недавно перенесенным острым инфарктом миокарда (менее шести месяцев); недостаточностью кровообращения ГГГ-ГУ степени (по КУНА); нарушением внутрижелудочковой больше 0,12 с) и/или атриовентрикулярной про-

водимости (Рр больше 200мс); синдромом слабости синусового узла; синко-пальными состояниями неясного генеза; синусовой брадикардией в анамнезе; противопоказаниями к восстановлению синусового ритма (тромбы в полостях сердца, предшествующее нарушение мозгового кровообращения); выраженными нарушениями электролитного баланса (содержание калия в сыворотке крови менее 3,5 ммоль/л); выраженной почечной/печеночной недоста-

точностью; наличием ревматической болезни сердца с декомпенсированны-ми пороками сердца; наличием обструктивных заболеваний легких; подтвержденной дисфункцией щитовидной железы.

Диагноз основного заболевания устанавливали на основании общепринятых клинико-диагностических критериев, в том числе, по данным рентгенографии органов грудной клетки, эхокардиографии, велоэргометрии, сцинтиграфии миокарда, суточного мониторирования ЭКГ по методу Холте-ра, суточного мониторирования АД, коронаровентрикулографии, чреспище-водного электрофизиологического исследования сердца (ЧПЭФИ). Кроме инструментальных методов, пациентам проводили лабораторные исследования, включающие определение липидного спектра, электролитного состава крови, уровня глюкозы крови, общего холестерина, показателей свертывающей системы крови, тиреоидных гормонов. При отсутствии данных о наличии какого-либо органического заболевания сердца выставляли диагноз идиопатическая ФП.

Велоэргометрия проводилась на аппарате Siemens Elema для определения скрытой коронарной недостаточности и толерантности к физической нагрузке. Исследование осуществляли по стандартной методике с применением ступенчато-возрастающей нагрузки, педалирование начинали с 50 Вт и увеличивали до появления клинических и/или ЭКГ признаков ИБС или достижения субмаксимальной частоты сердечных сокращений.

ЭхоКГ выполнялась на ультразвуковом аппарате «ACUSON ASPEN». Исследования проводились из стандартных эхокардиографических позиций в М- и В- режимах с определением конечного диастолического объема левого желудочка, максимальной и интегральной скорости допплеровского спектра трансаортального кровотока и площади поперечного сечения устья аорты. Фракцию выброса рассчитывали как отношение конечного систолического объема к конечному диастолическому объему и выражали в процентах. Кроме этого всем пациентам определяли сагитальный диаметр левого предсердия (ЛП), а также размеры левого и правого предсердий из четырехкамерной позиции. Оценивали функции митрального и трикуспидального клапанов. Увеличение левого предсердия считали при передне-заднем диаметре в систолу >40 мм, индекс объема левого предсердия > 20,1 см3/м2. Эти исследования выполнялись в отделении функциональных методов исследования (руководитель- профессор Дудко В.А.).

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда с

99Тс - технетрилом, 99mTc - пирфотехом проводили на гамма-камере ГКС -30IT (Россия). Равновесную радионуклидную вентрикулографию - на гамма-камере Omega 500 (ФРГ-США). Обследование проводилось в лаборатории радионуклидных методов исследований (руководитель- член-корр. РАМН Лишманов Ю.Б.).

За два часа до начала лечения пропафеноном всем пациентам начинали проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру на аппарате «MEMOPORT 4000» фирмы Marquette-Heilige с определением вегетативной регуляции сердечного ритма по его вариабельности. На фоне лечения Холте-ровское мониторирование продолжалось в течение 24-48 часов для выявления эффективности препарата и/или его проаритмического действия. В случаях учащения экстрасистолии, наличия ранее нерегистрируем ых желудочковых и/или предсердных нарушений ритма сердца, признаков дисфункции синусового узла и нарушений проводимости, действие препарата расценивали как аритмогенное.

Методика. ЧПЭФИ заключалась, в последовательном проведении учащающей и программированной стимуляции предсердий. Анализировались следующие параметры: интервалы А-А, R-R, ЭРП АВ соединения, точка Венкебаха, время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ), корригированное время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), зона уязвимости и частотная точка индуцирования ФП (ЧТИ).

Регистрация АД в течение суток проводилась осциллометрическим методом с помощью аппарата (MEDILOG СХ) фирмы Oxford Instruments Medical, согласно рекомендациям IV международной конференции по проблемам суточного мониторирования АД в амбулаторных условиях. Частота регистрации уровня АД составляла в сутки 70-75 измерений. Интервалы между измерениями АД в дневное время были по 15 минут и в ночное - по 30 минут.

Статистическая обработка результатов проводилась на ЭВМ с использованием пакета программ «STATISTICA for WINDOWS» фирмы StatSoft Inc. Версия 4.3., в соответствии с правилами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента для парных и непарных величин, непараметрического метода определения доверительных интервалов по одностороннему критерию, линейной и нелинейной корреляции. Все данные представлены как М±т, статистически значимыми считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы результаты исследования 124 пациентов с перси-стирующей формой ФП. По полученным нами данным открытого не контролируемого исследования наиболее эффективным препаратом для восстановления синусового ритма оказался пропафенон (87,5%), затем кордарон -73,3% (р<0,04) и хинидин - 66,7% (р<0,008). Оценивая эффективность антиаритмической терапии препаратами la, Ic и III класса, мы разделили больных по нозологическим заболеваниям.

Результаты лечения у пациентов, страдающих ИБС были сопоставимы при применении пропафенона - 28 (96,6%) пациентов, затем амиодарона - 13 (92,9%) (р<0,3) и хинидина - 11 (84,6%) (р<0,1). У больных с ИБС в сочетании с АГ наиболее эффективным оказался пропафенон - четыре (80%) пациента, аммиодарон - два (66,7%) (р<0,05), хинидин - два (50%) (р<0,04); при АГ пропафенон - 12 (92,3%) пациентов, амиодарон - пять (62,5%) (р<0,05), хинидин - четыре (44,4%) (р<0,005); при заболевании щитовидной железы пропафенон - два (66,7%) пациента, хинидин - один (50%); при мио-кардитическом кардиосклерозе эффективным оказался только пропафенон -один пациент (50%). При дилатационной кардиомиопатии синусовый ритм не был восстановлен ни одним из изучаемых препаратов, а у больных с идиопатическим НРС, по нашим данным, все исследуемые препараты оказали 100% эффект. Проводимое базовое лечение основного заболевания на восстановление синусового ритма эффекта не оказывало.

Для оценки клинических эффектов пропафенона были проанализированы результаты лечения 64 пациентов (35 женщин), их средний возраст составил 51,4+11,9 года (от 29 до 65 лет). Продолжительность аритмического анамнеза варьировала от четырех месяцев до 11 лет (в среднем 5,3+3,1 лет), а частота рецидивирования ФП - от четырех раз в год до трех раз в неделю (в среднем 2,6+1,2 в месяц). С целью восстановления синусового ритма всем пациентам назначали по 600 мг пропафенона однократно внутрь, эффективность лечения составила 87,5%. Время восстановления синусового ритма составило в среднем 150+20 мин. У семи (из восьми) пациентов с сохранившейся ФП при проведении ультразвукового исследования сердца передне-задний размер ЛП превышал 41 мм (в среднем 43,2+1,1 мм), что, очевидно, и повлияло на результаты лечения.

В первый час после приема пропафенона у 12 (22,2%) пациентов та-хистолическую форму ФП (ЧЖС 122,4+21,7 уд/мин) удалось трансформировать в нормосистолию (86,3+11,5 уд/мин). Ко второму часу лечения нормоси-столия с ЧЖС в среднем 82,7+15,3 уд/мин регистрировалась уже у 37 (68,5%) пациентов. К третьему часу - у 52 (96,3%) пациентов ЧЖС была в пределах 80,8+10,9 уд/мин, а у оставшихся двух пациентов ЧЖС нормализовалась к четвертому часу наблюдения (рис. 1).

Рис.1. Динамика частоты желудочковых сокращений на фоне приема 600 мг пропафенона.

Для изучения электрофизиологических свойств препарата нами обследованы 19 пациентов (11 женщин) в возрасте от 33 до 55 лет (в среднем 44,3+8,5 лет). Продолжительность аритмического анамнеза в этой группе больных варьировала от 6 месяцев до 5 лет, частота рецидивирования ФП составляла в среднем 2,6+1,2 в месяц. ЧПЭФИ проводилось дважды. Первый раз до лечения - изучались электрофизиологические показатели сердца и индуцировалась ФП, второй - после восстановления синусового ритма приемом 600 мг пропафенона. Получены следующие результаты: интервал РР достоверно (р<0,02) увеличился с 803,1+76,4 до 875,4+66,3 мс (в среднем на 72,2+15,3 мс). Интервал ЯЯ также достоверно (р<0,02) увеличился с 801,7+72,4 до 880,3+57,7 мс (в среднем на 79,5+16,1 мс). Отмечено (р<0,003)

увеличение ВВФСУ с 1205,2+47,6 до 1305,4+48,9 мс (в среднем на 100,1+21,1 мс). КВВФСУ же увеличился с 393,1+61,5 до 421,6+34,5 мс (в среднем на 28,5+10,2 мс), но эти значения не были достоверными (р>0,25). Точка Венке-баха (р<0,005) снизилась с 186,8+Ю,8 до 161,3+7,4 имп/мин (в среднем на 25,3+9,2 имп/мин). ЭРП АВ соединения (р<0,005) увеличился с 242,2+18,7 до 293,5+10,2 мс (в среднем на 51,4+12,3 мс). Зона уязвимости предсердий исчезла у 18 исследуемых, кроме одного пациента, у которого данный показатель уменьшился от 30 мс до 10 мс. ЧТИ (р<0,01) увеличился на 47,2% с 360+45,5 до 530+51,6 имп/мин (в среднем на 170,5+31,3 имп/мин).

Мы провели расчет соотношения количества рецидивов ФП и количества вызовов бригады «скорой медицинской помощи», а также времени пребывания больного в стационаре для купирования ФП за шестимесячный период наблюдения. Затем в этой же группе больных в течение следующих шести месяцев был повторно проведен расчет соотношения тех же данных, но в этот раз с учетом проведения фармакологической кардиоверсии с использованием пропафенона в домашних условиях самим больным.

Результаты лечения 25 пациентов, у которых купирование ФП приемом пропафенона (в первый раз в стационарных условиях) протекало без побочных или аритмогеных эффектов. Средний возраст пациентов - 55,3+12,2 лет (от 35 до 70 лет), из них 15 женщин. Продолжительность аритмического анамнеза была в среднем 5,4+4,7 лет, а частота рецидивирования ФП - в среднем 1,8+ 1,2 в месяц. В течение первых шести месяцев у этих пациентов были зарегистрированы 226 рецидивов ФП, что составило в среднем по 9,0+1,8 для каждого пациента. Пациенты обращались за скорой медицинской помощью в 217(97%) случаях, а в 75(33,2%) случаях были повторные вызовы, в 37(16,4%) случаях обращений было трижды. В итоге, пациенты вызывали бригады «скорой медицинской помощи» 329 раз (145,6%) в 111(49,1%) случаях получали лечение в стационарных условиях. В течение следующих 6 месяцев, когда сами пациенты проводили фармакологическую кардиоверсию с использованием пропафенона в домашних условиях, было зарегистрировано 187 рецидивов ФП, что составило в среднем 7,5+1,6 рецидива за полгода для каждого пациента. Пациенты обратились за экстренной. помощью в 35 (18,7%) случаев, а в семи случаях были повторные вызовы, что дополнительно составило 3,7%. Таким образом, пациенты вызывали бригаду «скорой медицинской помощи» 42 раза (22,5%) из 187 рецидивов ФП что оказалось достоверно (р<0,007), в 23 (12,3%) случаях пациенты получали лечение (восста-

новление синусового ритма) в стационарных условиях (р<0,004). Таким образом, по нашим данным использование пропафенона в амбулаторных условиях существенно снижает количество обращений пациентов за медицинские помощью, что с одной стороны уменьшает время между началом ФП и лечением, повышая эффективность последнего, с другой стороны сокращаются затраты на экстренную помощь этой группе пациентов.

Аритмогенный эффект пропафенона, применяемого в дозе 600 мг, в нашем исследовании был выявлен у 18 (21,2%) пациентов при эффективности 89,4%. У 8 (9,4%) пациентов прием препарата привел к трансформации ФП в трепетание предсердий. Еще у 8 (9,4%) пациентов мы регистрировался арест синусового узла с асистолией для желудочков более 3000 мс. У одного (1,2%) пациента в момент купирования ФП отмечался узловой ритм с частотой сокращений желудочков 56 уд/мин. Еще у одного (1,2%) пациента была зарегистрирована преходящая АВ блокада II степени с частотой 64 уд/мин. Эти осложнения выявлялись у пациентов старше 65 лет в связи, с чем мы оценили эффективность и переносимость меньшей дозы препарата для восстановления синусового ритма у пациентов старшей возрастной групп.

В этот раздел работы включено 40 пациентов (28 женщин), средний возраст которых составил 68,3±5,5 лет (от 65 до 77 лет). Продолжительность аритмического анамнеза варьировала от двух до 10 лет (в среднем 6,4±4,5 лет), а частота рецидивирования приступов - от одного раза в два месяца до одного раза в неделю (в среднем 3,4±1,7 в месяц). Пациенты были разделены на две группы в зависимости от назначаемой дозы препарата: первая группа - 21 (52,5%) пациент (пропафенон назначали в дозе 600 мг), вторая группа -19 (48,5%) пациентов, которые с целью купирования ФП получали 450 мг препарата. В первой группе синусовый ритм был восстановлен у 20 (95,2%) пациентов, во второй - у 15 (79%). Время до восстановления синусового ритма в первой группе составило в среднем 170+40 мин., во второй - 150+20 мин (р>0,3). У семи (33,3%) пациентов, получавших 600 мг пропафенона, в момент восстановления синусового ритма на ЭКГ регистрировался арест синусового узла с асистолией для желудочков более 3000 мс, у трех (14,3%) из них асистолия продолжалась более 6000 мс. Еще у одного (4,8%) пациента, в момент восстановления синусового ритма отмечался арест синусового узла с паузой 2607 мс, а спустя 25 минут после восстановления работы синусового узла с частотой 70 уд/мин был повторно зарегистрирован его отказ с асистолией для желудочков 3200 мс. Еще у одного (4,8%) пациента зарегистриро-

вана трансформация ФП в трепетание предсердий с проведением на желудочки 2:1 и последующим восстановлением синусового ритма. Во второй группе только у одного (5,3%) пациента в момент купирования ФП мы зарегистрировали паузу, обусловленную отказом синусового узла длительностью 4061 мс и у одного (5,3%) пациента прием пропафенона привел к трансформации ФП в трепетание предсердий (рис.2)

Таким образом, у пациентов старше 65 лет прием пропафенона в дозе 450 мг оказался сопоставим по эффекту с дозой 600 мг (79% и 95% соответ-ственно,(р>0,06)), но как аритмогенные так и побочные эффекты лечения встречались значительно реже (р<0,02 и р<0,04 соответственно).

□ Побочное дейстаи*

□ аритаогоный аффекты

Рис.2. Побочные и аритмогенные эффекты при приеме 600 и 450 мг пропафенона у пациентов старше 65 лет.

Эффективность лечения персистирующей ФП амиодароном (первая группа сравнения) была нами изучена у 30 пациентов (16 женщин). Средний возраст пациентов составил 55± 10 лет. Для купирования ФП, использовали 5% раствор амиодарона в дозе 5-7 мг/кг внутривенно капельно с последующим назначением 200 мг внутрь каждые 4 часа. Время наблюдения, в течение которого оценивали эффект амиодарона, составило 48 часов. Медикаментозная кардиоверсия амиодароном оказалась эффективной у 22 (73,3%). Время купирования ФП в среднем составило 450±80 мин. По данным суточного мо-ниторирования ЭКГ по Холтеру у одного (3,3%) пациента во время восстановления синусового ритма сердца была зарегистрирована синоатриальная блокада II ст., которая продолжалась 35 минут.

Вторую группу сравнения составили 30 пациентов (15 женщин), которые для купирования ФП получали хинидин. Средний возраст этих пациентов составил 51,5±7,2 лет. Для лечения мы использовали по 200 мг препарата каждый час до восстановления синусового ритма или до дозы 1200 мг (максимальная суточная доза). Время наблюдения, в течение которого оценивали эффект хинидина также составило 48 часов. Синусовый ритм был восстановлен у 20 (66,7%) пациентов. Время купирования ФП в среднем составило 210±50 мин. Аритмогенные эффекты при приеме хинидина отмечены у шести (20%) пациентов. У четырех (13,3%) больных хинидин привел к трансформации ФП в трепетание предсердий, у двух из них регистрировалось трепетание предсердий с блокадой ножек пучка Гиса. Еще у одного (3,3%) пациента в момент купирования ФП отмечалась преходящая АВ блокада II степени и еще у одного (3,3%) пациента мы зарегистрировали нестойкий пароксизм желудочковой тахикардии в течение шести секунд (рис.3).

Рис. 3. Соотношение эффективности и безопасности амиодарона (А) и хинидина (Б) при восстановлении синусового ритма сердца у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таким образом, нами было обследовано 164 пациента с персисти-рующей формой ФП. Эффективность пропафенона составила 87,5%. Наибольшая активность препарата отмечена при купировании ФП у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) из 21 пациента этой группы прием 600 мг пропа-фенона привело к восстановлению синусового ритма у 20 (95,2%), у более

молодых лиц - 87,5%. При приеме же 450 мг препарата у пациентов старше 65 лет восстановление синусового ритма произошло в 79% случаев. По нашим данным, пропафенон обладает более высокой антиаритмической эффективностью, чем кордарон - 73,3% (р<0,04) и хинидин - 66,7% (р<0,008). Эффективность пропафенона, как и других препаратов, связана с влиянием на уязвимые параметры устранения ФП: увеличение длительности ЭРП миокарда предсердий и замедление скорости проведения электрического импульса по предсердиям. Но действие пропафенона развивалось значительно раньше, и, следовательно, этому препарату требовалось устранить меньшее число дочерних волн фибрилляции, которые увеличиваются при продолжительных приступах.

Выявлено, что после приема пропафенона точка Венкебаха снизилась на 13,7% (в среднем на 25,3+9,2 имп/мин, (р<0,005)), ЭРП АВ соединения увеличился на 21,2% (в среднем на 51,4+ 12,3 имп/мин, (р<0,005)). Исчезла зона уязвимости предсердий и увеличилась частотная точка индуцирования ФП на 47,2% (в среднем на 170,5+31,3 имп/мин, (р<0,01)). Этих электрофизиологических изменений достаточно для купирования ФП, которая продолжается менее 48 часов.

Электрофизиологическое и особенно анатомическое ремоделирова-ние предсердий при их фибрилляции уменьшает эффективность антиаритмических препаратов в том числе и пропафенона.

Наш опыт применения пропафенона для купирования ФП позволяет сделать вывод о том, что пероральное использование этого препарата - достаточно высокоэффективый метод для восстановления синусового ритма, учитывая особенности фармакокинетики у лиц пожилого возраста, доза препарата должна быть уменьшена до 450 мг, что позволяет сделать прием препарата более безопасным для применения.

ВЫВОДЫ

1. При приеме пропафенона в дозе 600 мг синусовый ритм восстанавливается в 89,4% случаев, побочные эффекты при этом проявляются в — 20%, аритмогенные в - 21,2%.

2. Электрофизиологическими критериями антиаритмической эффективности пропафенона являются: прирост частоты точки индуцирования фибрилляции предсердий на 170,5+31,3 имп/мин., исчезновение зоны уязвимости предсердий и увеличение ЭРП АВ соединения на 51,4+12,3 мс.

3. Купирование персистирующей формы фибрилляции предсердий про-пафеноном на 12% эффективнее амиодарона (р<0,04) и на 24% хини-дина (р<0,008), при этом проаритмическое действие амиодарона составляет 3,3%, а хинидина - 20% (р<0,01).

4. У пациентов старше 65 лет прием пропафенона в дозе 600 мг приводит к восстановлению синусового ритма в 95,2%, а 450 мг только в 79% (р> 0,06), но в тоже время проаритмическое действие препарата проявляется в 42,9 и 10,5% случаев, соответственно (р<0,01).

5. Время до восстановления синусового ритма после, приема пропафенона составляет 150+20 мин, амиодарона - 450+80 мин, хинидина - 210+20 мин.

ПРАКТИЧСЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Амбулаторное восстановление синусового ритма однократным приемом 600 мг пропафенона у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий высокоэффективно и безопасно, но первое назначение этого препарата должно проводиться под врачебным контролем.

2. Для пациентов старше 65 лет для купирования фибрилляции предсердий предпочтительной является доза в 450 мг в связи с меньшей ее аритмогенностью.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние пропафенона на функцию синусового узла у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий./ Тез. докл. Сибирский конгресс «Человек и лекарство»// Красноярск. - 2003. С. 76. (Соавт. И.В.Антонченко, Е.В.Борисова, И.О.Курлов, С.В.Попов)

2. Влияние пропафенона на функцию проводящей системы сердца у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий / Акт. вопросы ин-вазивной и консервативной кардиологии// Ханты-Мансийск. - 2003. С. 66. (Соавт. И.В.Антонченко, Е.В.Борисова, И.О.Курлов, С.В.Попов)

3. Сравнение эффективности и безопасности перорального купирования фибрилляции предсердий пропафеноном и хинидином / Акт. проблемы электрокардиостимуляции// Томск. - 2003. С. 43-44. (Соавт. И.В.Антонченко, Е.В.Борисова, Г.М.Савенкова, И.О.Курлов, И.ГЛТлеханов)

4. Эффективность и безопасность перорального купирования фибрилляции предсердий у пациентов пожилого возраста / Акт. проблемы электрокардиостимуляции// Томск. - 2003. С. 44-45. (Соавт. И.ВАнтонченко, Е.В.Борисова, С.В.Попов, И.О.Курлов)

5. Пропанорм в купировании фибрилляции предсердий/ Кардиология СНГ// - 2003. Том I. С 98-99. (Соавт. И.В.Антонченко, Е.В.Борисова, С.В.Попов, И.О.Курлов)

6. Клиническая эффективность и безопасность купирования пароксизмов фибрилляции предсердий пропанормом/ Российский национальный конгресс кардиологов// Москва. - 2003. С. 127. (Соавт. И.В.Антонченко, Е.В.Борисова, С.В.Попов, И.О.Курлов)

7. Эффективность и безопасность перорального купирования фибрилляции предсердий пропафеноном/ Сибирские медицинский журнал. № 1. Том 2// - 2003. С. 96-99. (Соавт. И.ВЛнтонченко, Е.В.Борисова, С.В.Попов, И.О.Курлов)

8. Клиническая эффективность и безопасность купирования пароксизмов фибрилляции предсердий пропафеноном/ Российский кардиологиче-

ский журнал. №4// - 2003. С. 59-62. (Соавт. И.В.Антонченко, Е.В.Борисова, С.В.Попов, И.О.Курлов) 9. Аритмогенные и побочные эффекты перорального купирования пароксизмов фибрилляции предсердий пропафеноном у пациентов различных возрастных групп/ Акт. проблемы кардиологии// Тюмень. - 2003. С. 53-54. (Соавт. И.В.Антонченко, Е.В.Борисова, С.В.Попов, И.О.Курлов) -

Ю.Сравнение эффективности и безопасности перорального купирования фибрилляции предсердий - пропафеноном и амиодароном/ VI карди-. стим. Панславянские международные конгресс// Санкт-Петрбург. -2004. С. 108. (Соавт. И.ВАнтонченко, Е.В.Борисова, С.В.Попов, И.Г.Плеханов)

Список сокращении

АТ -АД

ВВФСУ -КВВФСУ

ЛП -НРС -ФП -ЧЖС -ЧПЭФИ-

ЧТИ -ЭКГ -ЭРП -

артериальная гипертония артериальное давление

время восстановления функция синусового узла корригированное время восстановления функции синусового узла левое предсердие нарушение ритма сердца фибрилляция предсердий частота желудочковых сокращений чреспищеводное электрофизиологическое исследование

частотная точка индуцирования электрокардиограмма эффективный рефрактерный период

Отпечатано на участке оперативной полиграфии Редакционно-издательского отдела ТГУ Лицензия ПД №00208 от 20 декабря 1999 г.

Заказ № от ".21 " 2004 г. Тираж ЮО экз.

»14216

Актуальность проблемы

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречающееся нарушение ритма сердца (НРС). По распространенности ФП уступает только экстрасистолии [26]. На долю ФП приходится 80% всех суправентрикулярных тахиаритмий [15] и примерно треть от всех госпитализаций по поводу НРС [137]. Наблюдающееся в настоящее время увеличение распространенности ФП во всех возрастных подгруппах позволяет говорить об эпидемическом росте этого заболевания, которое называют аритмией конца XX и начала XXI века [15]. Если в 19681970 годах среди мужчин 65-84 лет ФП встречалась в среднем в 3,2%, то в 1987-1989 годах уже в 9,1 % случаев [180]. Несмотря на то, что ФП не относится к жизнеугрожающим аритмиям, она является независимым фактором повышения риска смерти у различных категорий кардиологических больных, смертность больных с ФП в среднем выше в два раза по сравнению с лицами соответствующего возраста и пола без этого НРС [144]. Фибрилляция предсердий — это хаотическое возбуждение участков миокарда предсердий с высокой частотой и непрерывно изменяющейся последовательностью, сопровождающееся аритмичным возбуждением желудочков сердца и прекращением насосной функции предсердий [43].

Для многих пациентов ФП приносит серьезные осложнения в результате гемодинамических нарушений, которые приводят к развитию или усугублению недостаточности кровообращения [7-50] и тромбоэмболическим осложнениям [203]. ФП может инициировать развитие угрожающих жизни желудочковых аритмий. У больных со злокачественными желудочковыми тахиаритмиями ФП непосредственно предшествует развитию фибрилляции желудочков в 18% случаев и желудочковой тахикардии в 3% [116]. По данным Wyse D. [69],

ФП является независимым фактором повышения риска смерти у больных с пароксизмальпой желудочковой тахикардей.

В течение последнего десятилетия проблема ФП явилась предметом интенсивных исследований, что позволило получить новые данные об эпидемиологии этого НРС, электрофизиологических механизмах ее возникновения и поддержания, а также методах и способах лечения. Получили клиническое применение новые антиаритмические препараты, были предложены более эффективные и безопасные способы восстановления синусового ритма сердца и предупреждения рецидивов ФП. Если ФП не сопровождается значимыми клиническими расстройствами и не требует экстренной помощи, восстановление синусового ритма проводится в плановом порядке. При длительности существования ФП менее 48 часов синусовый ритм можно восстанавливать сразу антиаритмическими препаратами, антикоагулянтная подготовка не требуется, однако целесообразно внутривенное введение 5000 ед. гепарина [207]. Длительность ФП более 48 часов служит показанием к назначению антикоагулянтной терапии [221], а восстановлению синусового ритма сердца для предотвращения тромбоэмболи-ческих осложнений должен предшествовать не менее, чем трехнедельный курс лечения антикоагулянтами с продолжением профилактического приема в течение четырех недель [8]. Восстановление синусового ритма при ФП может быть проведено электрической или фармакологической кардиоверсией [33-43]. При недавно возникшей ФП, менее 48 часов, фармакотерапия эффективна у 40-90% больных. Восстановить синусовый ритм с помощью электроимпульсной терапии удается более, чем у 80% больных с ФП. Убедительные данные относительно сравнительной эффективности и безопасности различных антиаритмических препаратов отсутствуют, так как проведенные до сих пор исследования были небольшими, редко в качестве контроля использовалось плацебо [80]. Персистирующая форма ФП может быть устранена с помощью многих антиаритмических препаратов. Однако безусловный приоритет принадлежит лишь тем средствам, эффективность и безопасность которых доказана проведенными на современном методическом уровне крупными научными исследованиями. Перечень таких антиаритмических препаратов невелик и ограничивается пропафе-ноном, амиодароном, флекаинидом, ибутилидом и дофетилидом. Трех последних препаратов в настоящее время нет на фармацевтическом рынке России [15]. Основными препаратами, применяемыми для восстановления синусового ритма сердца с учетом доступности анти-аритмиков, являются хинидин, новокаинамид, дизопирамид (ритми-лен), пропафенон (пропанорм, ритмонорм), амиодарон (кордарон), со-талол (соталекс) [8]. Для восстановления синусового ритма сердца препараты IA и 1С классов более эффективны, чем препараты III класса (по классификации V.Williams) [175]. Среди разнообразных антиаритмических препаратов наиболее эффективными считаются те, которые по своим электрофизиологическим свойствам относятся к подклассу 1С класса. Пропафенон — один из препаратов этого класса, показан при купировании персистирующей ФП [51]. Наиболее интенсивно изучалась эффективность внутривенного введения пропафенона у больных с ФП [38,141,186,199]. Фармакокинетика данного лекарственного средства позволяет назначать его как внутривенно, так и внутрь в нагрузочной дозе. Пероральное назначение пропафенона, вне всякого сомнения, имеет большое преимущество перед внутривенной терапией для купирования персистирующей ФП и дает возможность rt широкого применения в условиях поликлиники, стационаров общего профиля, а также амбулаторно самими пациентами.

Начиная с 1990 года пропафенон широко используется, но, как правило, опубликованные исследования посвящены оценке противо-рецидивного действия препарата при наджелудочковых тахиаритмиях [51-52], тогда как его купирующий эффект у пациентов с ФП изучался лишь в единичных работах с небольшим количеством пациентов [40].

В связи с вышеизложенным, нами была поставлена цель: изучить клиническую эффективность, безопасность и электрофизиологические эффекты перорального приема пропафенона в купировании фибрилляции предсердий.

Для решения этой цели были определены следующие задачи:

1. Изучить клиническую эффективность и безопасность перорального приема 600 мг пропафенона в купировании персистирующей формы фибрилляции предсердий.

2. Изучить влияние пропафенона на электрофизиологические показатели сердца при восстановлении синусового ритма сердца у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий.

3. Провести сравнительный анализ антиаритмической активности перорального приема пропафенона с хинидином и амиодароном.

4. Проанализировать антиаритмическую активность и безопасность перорального приема 600 и 450 мг пропафенона у больных, старше 65 лет.

5. Разработать рекомендации для практического здравоохранения по применению перорального приема пропафенона в купировании персистирующей формы фибрилляции предсердий.

Научная новизна

Впервые изучены клинические эффекты разных доз пропафенона при однократном пероральном приеме для купирования персистирующей формы фибрилляции предсердий.

Выявлена динамика электрофизиологических показателей сердца под воздействием пропафенона, приводящая к восстановлению синусового ритма у больных с фибрилляцией предсердий. ь

Практическая значимость

Разработаны рекомендации для практического здравоохранения по применению различных доз пропафенона (пероральный прием) в купировании персистирующей формы фибрилляции предсердий (в том числе и в амбулаторных условиях).

Положения, выносимые на защиту:

Эффективность восстановления синусового ритма приемом 600 мг пропафенона составляет 89,4%.

Антиаритмический эффект пропафенона достигается при динамике следующих электрофизиологических показателей: исчезновение зоны уязвимости; увеличении эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного соединения на 51,4±12,3 мс и увеличении частоты точки индуцирования фибрилляции предсердий на 170,5±31,3 импульса в минуту.

Пациентам старше 65 лет для купирования персистирующей формы фибрилляции предсердий пропафеноном предпочтение следует отдавать дозе 450 мг.

Внедрение результатов исследования:

Основные положения исследования применяются в практической работе отделения хирургического лечения нарушений ритма сердца ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и включены в лекции для слушателей кафедры кардиологии ФПК и ППС ГОУ СибГМУ.

Публикации и апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Основные положения диссертации доложены на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы электрокардиостимуляции» (Томск, 2003), VI Международном Славянском конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2004), на заседании Научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.39.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (протокол № 200) 13 мая 2004 года.

Выводы

1.Пропафенон при приеме внутрь в дозе 600 мг восстанавливает синусовый ритм' в 89,4% случаев, побочные эффекты при этом проявляются в 20%, аритмогенные в 21,2%.

2. Электрофизиологическими критериями антиаритмической эффективности пропафенона являются: прирост частоты точки индуцирования ФП на 170,5+31,3 имп/мин, исчезновение зоны уязвимости предсердий и увеличение ЭРП AB соединения на 51,4+12,3 имп/мин.

3. Купирование персистирующей формы фибрилляции предсердий пропафеноном на 12% эффективнее амиодарона (р< 0,04) и на 24% хинидина (р< 0,008), при этом проаритмическое действие амиодарона составило 3,3%, а хинидина — 20% (р<0,01).

4. У пациентов старше 65 лет прием пропафенона в дозе 600 мг приводит к восстановлению синусового ритма в 95,2%, а 450 мг в 79% (р> 0,06), но в тоже время проаритмическое действие препарата проявляется в 42,9 и 10,5% случаев соответственно (р< 0,01).

5. Время до восстановления синусового ритма после приема пропафенона составило 150+20 мин, амиодарона - 450+80 мин, хинидина - 210+20 мин.

Практические рекомендации

1. Амбулаторное восстановление синусового ритма однократным приемом 600 мг пропафенона у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий высокоэффективно и безопасно. Но первое назначение этого препарата должно проводиться под врачебным контролем.

2. Для пациентов старше 65 лет для купирования фибрилляции предсердий предпочтительной является доза в 450 мг в связи с меньшей ее аритмогенностью.