Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение возможности и применения вальпроата натрия, антиоксиданта мексидола и их комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии (клинико-экспериментальное исследование)

од

г 1 ш

На правах рукописи

Стойко Марина Игоревна

ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ВАЛЬПРОАТА НАТРИЯ, АНТИОКСИДЛНТА МККСИДОЛА И ИХ КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВТОРИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ ПРИПАДКОВ ПРИ ЭПИЛЕПСИИ (клинико-экспериментальное исследование)

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2002

Работа выполнена в Российском Государственном Медицинском Университете и Науча исследовательском институте фармакологии Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Г.Н. Авакян доктор медицинских паук, профессор Т.А. Иорошша

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Р.У. Островскаа доктор медицинских наук, профессор А.С. Пструхии

Ведущая организация - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится «_»_ 2002 года в «_» часов н

заседании диссертационного совета Д 001.024.01 в НИИ Фармакологии РАМН по адресу: 125315, Москва, ул. Балтийская, д.8.

Автореферат разослан «_»_2002 г.

С диссертацией можно ознакомиться в научной части Института.

Ученый секретарь диссертационного совета, Е.А. Вальдман

доктор медицинских наук

ОЫЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЬОТЬ!

Актуальность проблемы. Эпилепсия является одной из распространенных Золением нервной системы. В популяции число людей, страдающих эпилепсией, ¡оставляет 5-10 человек на 1000. При этом не менее одного припадка в течение жизни переносят 5% населения и у 20-30% больных заболевание является пожизненным (Е.И. Гусев и Г.С. Бурд, 1994; Карлов В.А., 2000; J1.JL Тойтмаи и соавт., 2000, Hauser, 1995, Oliveros. 19971. Несмотря на большое количество работ, посвященных медикаментозному течению эпилепсии, Солее 75% из 40 млн. больных эпилепсией не получают адекватного течения; при этом качество жизни пациентов остается неудовлетворительным (Е.И. Гусев т соавт., 1999; Yerbey, 2000). В значительной степени такое состояние вопроса связано с недостаточной эффективностью и побочным действием известных тротивоэпилептических препаратов.

Продуктивным подходом к повышению эффективности и еппжепшо побочного даЧсчния аишконвульсангав является их комбинированное использование с штиокендаитами (С.Ь. Середснин, Т.А. Воронина 1998), что обосновывается тоявившимпся в последние годы дапиыми о важной роли свободнорадикальных фонеееов в патогенезе эпилепсии (Е.И. Никушкии, 1995; YuksOcn. 2000). Однако, возможности применения такой терапии для оптимизации лечения больных эпилепсией мце недостаточно изучены и этой проблеме посвящены лишь единичные работы. В тстности, показана высокая эффективность комбинированного применения фенитоина и лексидола в эксперименте (А.Н. Алиев, Л.Н. Неробкова, 1987) и комбинации сарбамазенина и мексидола у болыгых с парциальной эпилепсией (Г.Н. Авакян. O.JI. >адалян 1998).

В настоящее время базисными противоэпилептическими препаратами широкого шекгра действия, которые могут использоваться при различных формах эпилепсии и фактически всех тинах припадков, являются вальпроагы. Однако, имеющиеся у них юбочные эффекты, усиливающиеся при длительном применении антиконвульсантов этой руппы, являются причиной снижения дозы препарата, что вызывает уменьшение ффективности лечения.

В связи с этим представляется целесообразным исследовать возможности юмбпннрованного применения вальпроата с антиоксидантом.

Для комбинированного изучения был выбран вальпроат натрия (дспакин-хроно), как дан пз наиболее эффективных и широко применяемых в России препаратов, и новый >течественный препарат мексидол с широким спектром антиоксидантных и имбрапопротекюрных свойств, разработанный в НИИ Фармакологии РАМН и

Институте Биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (Л.Д. Смирнов, K.M. Дюмаев, 1982; Т.А. Воронина, 1985, 2001).

Последние годы ознаменовались внедрением в практику таких совершенных методов нейрофизиологической информации, как цифровая ЭЭГ с компьютерными методами обработки, видео-ЭЭГ-мониторинг, полисомнографические исследования, современные методы нейровизуализации. Вместе с тем, остаются малоизученными нейрофизиологические механизмы формирования эпилептической системы и возникновения вторично-генерализованных припадков, а также пути их фармакологической коррекции.

Исходя из вышеизложенного, целью настоящей работы явилось изучение возможности применения вальпроата натрия, антиоксиданта мексидола и их комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать в эксперименте нейрофизиологические характеристики формирования эпилептической системы и определить критические параметры возникновения вторично-генерализованных тонико-клонических судорог.

2. Изучить влияние вальпроата натрия, антиоксиданта (мексидола) и их комбинации на детерминантные очаги эпилептической системы в эксперименте.

3. Определить целесообразность применения вальпроата натрия, фепитоина, мексидола, а также комбинации вальпроата и мексидола для лечения и профилактики вторично-генерализованных тонико-клонических судорог в эксперименте.

4. Изучить нейрофизиологические характеристики пациентов со вторично-генерализованными припадками методом компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга.

5. Оценить эффективность антиконвульсанта вальпроата натрия, аитиоксиданта мексидола и их комбинации для профилактики и лечения вторично-генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией.

Научная новизна. В экспериментальном исследовании показано, что для развития вторично-геперализованпых тонико-клонических судорог необходимым условием является формирование стойкой эпилептической системы с устойчивым уровнем синхронизации корковых и подкорковых структур. Впервые показано, что критическим, для возникновения стойкой эпилептической системы . и появления вторично-

генерализованных тонико-клонических судорог. является формирование детермтгаптпого" очага в гипоталамусе, а нрошвоэиилептическая активность вальнроата натрия и мексидола связана, прежде всего, с подавлением активности этого очага.

Впервые установлено, что комбинированное применение мексидола и вальнроата натрия приволит к подавлению как птоталамичсского, так и коркового очага, что существенно как для лечения, так и профилактики вторично-генерализованных топнко-клонйческих судорог. Сочетание применения вальпроата натрия с мексидолом позволяет снизить эффективттуто дозу вальпроата до 66,7%, усилить противосудорожное действие и уменьшить побочпые эффекты, что является обоснованием изучепия этой комбинации для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией.

В клиническом исследовании показано, что тип электроэнцефалограммы не зависит от формы эпилепсии и разновидности припадков, а когерентные характеристики пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга не зависят о г гипа 'метро энцефалограммы.

Впервые установлено, что наиболее характерной особенность пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга пациентов со вторично-генерализованными припадками является усиление когерентных связей в левой височной области. Под влиянием вальпроата натрия происходит угнетение генераторной активности лимбико-гиноталамических и стволово-мозжечковых структур и отмечается тенденция к перемещению зон геперации в левое полушарие, что связано с растормаживагшсм дстермтптантгшх очагов левого нолутпзрия при угнетении вторичных очагов.

Показано, что комбинированное применение вальпроата натрия и мексидола расширяет спеир воздействия препарата, в том числе пугем нормализации когерентных связей, что приводит К усилению эффективное!и терапии.

Практическая значимость. Впервые экспериментально доказана и клшшчсски подтверждена патогенетическая обоснованность применения комбинации вальпроата натрия и мексидола и сё высокая эффективность при курсовом лечении пациентов со вторично-генерализованными эпилептическими припадками.

На основании компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных дипольных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга расширены возможности диагностики вторично-генерализованных эпилептических

припадков. Разработанный подход дает возможность оценки эффективности терапии антикон вульсантом при динамическом наблюдении.

Применение антиоксиданта мексидола позволяет снизить эффективную дозу вальпроата натрия на 33,3%, избежать побочных токсических эффектов, повысить качество жизни пациента и снизить стоимость лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

Показана значимость гипоталамуса как ведущей (детерминантной) структуры патологической эпилептической системы при формировании вторично-генерализованных припадков.

Выявлена избирательность действия вальпроата натрия и мексидола на гипоталамические структуры. Показано, что комбинация вальпроата с мексидолом значительно расширяет спектр его воздействия на структуры мозга, в том числе и на корковые очаги.

Комбинированное применение вальпроата натрия и мексидола позволяет снизить дозу антиконвульсанта на 33,3 % и усилить эффект; расширить спектр воздействий препарата, прежде всего путем нормализации когерентных связей, предотвратить появление побочных эффектов антиконвульсанта, улучшить качество жизни пациента.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и рекомендованы к защите на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения РГМУ, мужского и женского неврологических отделений ГКБ №1 и лаборатории психофармакологии ПИИ Фармакологии РАМН от 12.03.2002г. Основные положения диссертации доложены и обсуждены па VII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000г.), VIII Всероссийском Съезде Неврологов (Казань, 2001 г), III Восточно-Европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Украина, Гурзуф, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна работа принята в печать.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 238 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего публикации отечественных и иностранных авторов. Работа иллюстрирована 85 рисунками, 16 таблицами; содержит 2 приложения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНПИЯ Экспериментальное исследование.

Эксперименты были выполнены на беспородных белых крысах-самцах массой тела 200-250 г. Опыты проводили в первую половину дня. Животных содержали в виварии на обычном рационе при свободном доступе к воде и корму (брикетированный корм). В экспериментальной комнате животные находились лишь во время проведения эксперимента. Все исследуемые препараты вводились впутрибрюшинно. В каждой серии jKCHupuMciiTou было использовано 10 животных.

Эпилептогенный очаг создавался аппликацией порошка металлического кобальта на поверхность двигательной области коры левого полушария мозга крыс по методике, описанной ранее (Л.Н. Неробкова и соавт., 1980,1989; N.Y. Walton, D.M. Treíman 1988, 1996, Т.А. Воронина, М.И. Стойко и соавт., 2002). Аппликация осуществлялась в соответствии со следующим координатам: 1 мм вперёд от брегмы и 1 мм в сторону от сагиттальпого шва. Дм выяснения роли различных структур головного мозга в развитии эпилептической системы животным вживлялись долгосрочные электроды в двигательную зону коры правою полушария, дорзальный отдел гиппокампа и латеральные ядра гипоталамуса. В субкортикальные структуры электроды вживлялись с помощью стсреотаксичсского прибора. Координаты подкорковых структур рассчитывались по атласу мозга крыс, приведённому Bures с соавторами (I960). Операции по вживлению электродов проводились под нембуталовым наркозом (50 мг/кг). Вторично-генерализованные тонихо-клонические судороги провоцировали виутрибрюшинным введением нсйротоксина гомоцистеипа тиолактона (HCl') в дозе 5,5 ммоль/кг па 7-8 день после аппликации кобальта.

Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась в условиях свободного передвижения животного ио экспериментальной камере монополярным способом на 17-гиканальном чернилопшнущем энцефалофафе фирмы "О.Т.Е. Биомедика", "Нейрограф-18" (Италия), с полосой пропускания от 0,3 до 50 Гц, с одновременной записью цифровой компьютерной ЭЭГ для последующей обработки данных.

Для каждого животного вычислялись следующие показатели биоэлектрической активности головного мозга: число пароксизмальных разрядов за 1 минуту; общая длительность пароксизмальных разрядов за 1 минуту; средняя длительность одного разряда; процентная представленность пароксизмальных разрядов в каждой из исследуемых структур.

Влияние вальпроата натрия, мексидола и их комбинации на формирование эпилептической системы изучали на 1, 3-4, 5-6, 7-8 дни после аппликации кобальта и в

течение 30 минут после внутрибрюшишюго введения нейротоксина гомоцистеина тиолактона.

В исследовании были использованы депакин-хроно (вальпроат натрия фирмы Sanofi-Synthclabo, Франция) в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг, мексидол (ЭПМБП Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения РФ, Москва) в дозе 50 мг/кг, фенитоин (ампулы препарата Zentropil фирмы «Nordmark», Германия) в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг, а также комбинации депакипа-хроно 20 мг/кг и мексидола 50 мг/кг. Исследуемые вещества вводили ежедневно, со дня аппликации кобальта, внутрибрюшинно.

При исследовании влияния фенитоина, вальпроата натрия, мексидола и их комбинации на вторично-генерализованные тонико-клонические судороги, спровоцированные введением нейротоксина гомоцистеина тиолактона, для каждого животного регистрировали следующие показатели: латентный период от момента введения нейротоксина до возникновения первого приступа генерализованных тонико-клонических судорог; количество. приступов генерализованных тонико-клонических судорог; длительность приступов генерализованных тонико-клонических судорог; поведенческие проявления.

После окончания опытов мозг животных подвергался морфологическому контролю для установления расположения электродов.

Клиническое исследовацие.

Исследования проведены у 97 пациентов с эпилепсией, относящихся, по Международной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (1989 год, Нью-Дели), к группе 3 - «формы эпилепсии, не имеющие четкой классификации как парциальиые или генерализованные», подгруппе 3.1. - «имеющие, как генерализованные, так и парциальные проявления», классу «другие неклассифицируемые формы эпилепсии, не определенные выше». Возраст пациентов варьировал от 20 до 54 лет и в среднем составлял 35,9 ± 10,1 лет. Мужчин было 54, женщин - 43 человека. Длительность заболевания колебалась от 5 лет до 8 месяцев. В контрольную группу вошли 20 здоровых испытуемых, сопоставимых по полу и возрасту с группой пациентов.

Исследование неврологического статуса проводилось по общепринятой схеме (Гусев Е.И. и др.,1988). Всем пациентам проводились компьютерная ЭЭГ и фармако-ЭЭГ . исследования, магнитно-резонансная или компьютерная томография. Наблюдение за пациентами продолжалось два года. Все пациенты получали монотерапию препаратом депакин-хроно 500 в индивидуально подобранных дозах. Через два года наблюдения, исходя из задач работы, более углубленное исследование проводилось 49 пациентам, у

которых" на фоне проводимой ~ монотерапии депатагаом-хроно - 500 хотя - бы 1 - раз за последнее полугодие наблюдения отмечалась вторичная генерализация припадков. Для определения типа эпилептического припадка у данных пациентов использовалась Международная классификация эпилептических припадков (ILAE, ¡981).

Запись ЭЭГ велась в течение 5-10 минут на фоне контроля уровня бодрствования. Применялся моноподяриый способ отведения потенциалов с размещением индифферентных электродов на мочках ушей. Электроды располагались по международной системе "10-20" (Jasper H.H..195S) с охнаюм основных зон полушарий мозга. В качестве референтных использовали электроды на мочках ушей (AI -А2). Помимо фонового исследования выполнялись функциональные пробы - гипервентиляция, фотостимуляция. Использовались цифровые нейрографы: 16-тиканальный «Нейросенсор» и 19-тиканальный «БИОСС», работающие на базе IBM компьютера с установленными фильтрами на 32 Гц и постоянной времени 0,03. Дизайн исследования.

1. Фоновая запись ЭЭГ ^ дспакин-хроно 500мг - 4 часа - контрольное ЭЭГ исследование.

2. Фоновая запись ЭЭГ ^ мсксидол 5%-2 мл. (100 мг) внутримышечно - 30 минут -контрольное ЭЭГ исследование.

.3. Фоновая запись ЭЭГ ^ мсксидол 5%-2 мл. (100 мг) внутримышечно - 30 минут

|депакин-хроно 500 мг - 4 часа - контрольное ЭЭГ исследование. Т

Далее в течение 10 дней пациентам проводились впутримышечные инъекции мексидола 5%-2 мл (100 мг) за 30 минут до приема депаккна-хроно 1 раз в сутки. 4. Через 10 дней после комбинированного приема мексидола и депакин-хроно по описанной вьппе схеме контрольная запись ЭЭГ проводилась через 4 часа после последнего приема депакин-хроно. Компьютерный анализ ЭЭГ осуществлялся с помощью программ!,i «BRA1NS1S» с проведением спектрально! о и корреляционного анализа ЭЭГ и статистической обработки полученных результатов.

Сравнительный' статистический анализ когерентности различных групп с использованием параметрических критериев (критерий Сгьюдента) проводили с использованием нормализованных коэффициентов когерентности.

Анализ пароксизмальной активности осуществлялся методом локализации эквивалентных дипольных источников с применением программы «BRAINLOC».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Экспериментальное исследование

Анализ динамики развития эпилептической активности в различных структурах мозга крыс после аппликации кобальта показал, что эпилептическая система со стабильным уровнем эпилептической активности формируется на 5-6 день во всех исследуемых структурах. На 7-8 день отмечался переход функции детерминантности в гиппокампально-гиноталамические структуры с сохранением высокой активности в корковом очаге, т.е. формировалась стойкая эпилептическая система (рис. 1). Введение таким животным нейротоксина являлось основой для развития вторично-генерализованных тонико-клонических судорог, что выражалось в усилении разрядной активности на ЭЭГ и моторных проявлений. В противоположность этому, при введении нейротоксина в более ранние сроки формирования эпилептической системы, вторично-генерализованных тонико-клоиических судорог не возникало.

Рисунок 1. Ведущая структура контрольной группы. .

* - различия с первьм днем достоверны при р< 0,05

Эффект вальпроата натрия на формирование эпилептической системы зависел от дозы препарата. Показано, что вальпроат в малой дозе 20 мг/кг изменял частоту разрядов и их длительность. Однако, этот эффект наблюдался лишь в первые часы после введения препарата, а через сутки эпилептическая активность не только не снижалась, а даже возрастала в сравнении с контрольными животными. Эти данные свидетельствуют о недостаточности используемой дозы вальпроата натрия а необходимости назначения более высокой, адекватной дозы препарата для получения антиэпилептического эффекта.

Вальпроат натрия в дозе 30 мг/кг оказывал выраженный противосудорожный эффект, снижая как число разрядов, так и их длительность во всех исследуемых структурах. Так, в стадии генерализации эпилептической активности, длительность

разрядов в контрольной труппе составила 6±0.8 секунд, а при применении вальпроата п дозе 30 мг/кг - от 0,8+0,07 до 1,1±0,17 секу нды в различных структурах (рис. 2). Оценивая влияние вальпроата натрия в дозе 30 мг/кг на ведущую структуру, можно отметить, что на протяжении всего периода развития эпилептической системы наблюдалось значительное упкмснис акгивпосш гипоталамуса; в меньшей степени препарат влиял на активность других структур (табл. 1).

Мексидол (50 мг/кг) обладал меньшим, в сравпстпт с вплт.проатом натрия, противосудорожным эффектом в условиях данной модели.

Рисунок 2. Длительность разрядов при терапии вальпроатом натрия в дозе 30 мг/кг.

* - различия с контролем достоверны при р< 0,05

Низкий уровень эпилептической активности гипоталамуса, на фоне введения мексидола, отмечался на всех этапах формирования эпилептической системы, что свидетельствовало о наибольшей тропности этой структуры к мексидолу. Наряду с этим, мексидол купировал развитие эпилептической активности и в корковом очаге на стадии формирования эпилептической системы (рис. 3). Однако, в стадии генерализации (на 7-8 день) активность коры существенно повышалась, что позволяет определить корковый очаг как наиболее резистентную к действию мексидола структуру (рис. 3).

Таким образом, также как и вальпроат натрия, наиболее отчетливое действие мексидол оказывал на гипоталамические структуры (табл. 1).

Рисунок 3. Ведущая структура при терапии мексидолом 50 мг/кг.

Комбинированная терапия вальпроатом натрия (в малоэффективной при монотерапии дозе 20 "мг/кг) и мексидолом (в дозе 50 мг/кг) выявила значительное потенцирующее действие мексидола на эффекты вальпроата. При использовании данной комбинации, по сравпению с вальпроатом натрия в дозе 20 мг/кг, наблюдалось достоверное снижение как числа разрядов, так и их длительности на всех этапах формирования эпилептической системы. Так, в стадии генерализации на 7-8 сутки формирования эпилептической системы, после введепия комбинации препаратов число разрядов в гипоталамусе уменьшалось в 2,7 раза (рис. 4), а длительность - в 2,9 раз (рис. 5).

* * * *

□ Контроль

Ш Вальпроат натрия 20 мг

В Вальпроат натрия 30 мг

В Мексидол 50 мг

□ Вальпроат натрия 20 мг + Мексвдол 50 мг

1 день

7-8 день

нейротоксин

Рисунок 4. Длительность разрядов (в секундах) в гипоталамусе. * - различия с контролем достоверны при р< 0,05

Рисунок 5. Число разрядов при комбинированной терапии вальпроатом натрия 20 мг/кг и мексидолом 50 мг/кг.

* - различия с вальпроатом натрия 20 мг/кг достоверны при р< 0,05

Как отмечалось выше, мексидол в дозе 50 мг/кг и вальпроат натрия в дозе 20 мг/кг, не оказывали существенного влияния на корковый очаг, который оставался резистентным на протяжении всего процесса формирования эпилептической системы. В противоположность эффектам отдельных препаратов, под влиянием их комбинации выявлено существенное снижение эпилептической активности не только в гипоталамусе, но и в корковом очаге на всех этапах развития эпилептической системы, с максимальным снижением на стадии генерализации (табл. 1).

Таблица 1

Динамика изменения ведущей структуры эпилептической системы под влиянием

препаратов.

Ведущая структура 1 день 3-4 день 5-6 день 7-8 день Нейротоксин

Контроль Кора Гипоталамус Кора Гипоталамус Гипоталамус Гиппокамп Кора 1 ипоталамус

Вхчьпроат натрия 20 мг/кг Кора Гиппокамп Кора Кора Гипоталамус Гиппокамп Кора

Вальпроат натрия 30 мг/кг Гипоталамус Кора Гиппокамп Кора Кора Гиппокамп Гиппокапм Кора

Мексидол 50 мг/кг Кора Гиппокамп Кора Кора Гиппокамп Кора Кора Гиппокамп

Вальпроат натрия 20 мг/кг + мексидол 50 мг/кг Кора Гиппокамп Кора 1 иппокамп Гиппокамп Гиппокамп Гиппокамп

Введение нейротоксина контрольным животным на 7-8 день на фоне генерализованной эпилептической активности вызывало резкое, статистически достоверное увеличение как числа, так и длительности разрядов, возникающих синхронно во всех исследуемых структурах. Электрофизиологические изменения сопровождались выраженными моторными проявлениями и изменением поведения. У всех животных появлялись приступы вторично-генерализованных тонико-клонических судорог, в количестве 3,9 в среднем для крысы. В межприступном периоде у животных отмечались фокальные и комплексные подергивания, боковое положение, «барабанный бой», одно животное погибло.

Вальпроат натрия в дозе 20 мг/кг не оказывал выражепного влияния на число вторично-генерализованных тонико-клонических судорог, особенно тех, которые возникали непосредственно после введения нейротоксина. Однако, в межприступный период почти в 2 раза сокращались такие поведенческие проявления, как комплексные движения и «барабанный бой».

Увеличение дозы вальпроата натрия до 30 мг/кг приводило к резкому усилению действия препарата на развитие вторично-генерализованных тонико-клонических судорог. При этом наиболее значимо, в 2,7 раза, по данным анализа ЭЭГ, снижалось число разрядов в гипоталамусе. В коре и гиппокампе число разрядов снижалось в значительно меньшей степени. Утрата гипоталамусом роли ведущей структуры, под влиянием вальпроата натрия в дозе 30 мг/кг, приводило к почти полному исчезновению приступов вторично-генерализованных тонико-клонических судорог. Так, если количество вторично-генерализованных тонико-клонических судорог составляло в контрольной группе 3,9 в среднем для крысы, то при применении вальпроата натрия в дозе 30 мг/кг этот показатель равнялся 0,2 (рис. 6). Наряду с умепыпепием количества судорог, снижались и моторные проявления в межприступном периоде.

Вальпроат натрия 20 мг/кг + мексидол 50 мг/кг Вальпроат натрия 20 мг/кг Вальпроат натрия 30 мг/кг Мексидол 50 мг/кг Фенитоин 100 мг/кг . *..' 4 ю --- , / -"О- ; *.' -.-; к> У ... "Г^Сч , -

Фенитоин 50 мг/кг •»к - ';4. .'

Контроль С ,"- . ' .•••'" - - , * • и» . - " . ч •'. - - 1 " - . ' ^ * \. Ч 4 - '

5 10 15 20 25 30 35 40 Число ВГГКС

Рисунок 6. Общее количество приступов генерализованных тонико-клонических судорог.

Мексидол также оказывал влияние на возникновение вторично-генерализованных тонико-клонических судорог. 11од ею влиянием отмечалось снижение как числа разрядов, так и их длительности на ЭЭГ; при этом преимущественно снижалась активность подкорковых очагов. Наряду с этим мексидол уменьшал число вторично-генерализованных тонико-клонических судорог в 1.7 раз (рис. 6) и нгачительпо снижал вес поведенческие проявления в межпристушкш периоде.

Исследованный в качестве препарата срашешы фецигоин оказывал выраженное глпяппс па распространение судорожной активности и прерывал развитие серии приступов вторично-генерализованных тонико-клонических судорог. Его иротивосудорожный эффект проявлялся как по данным ЭЭГ, так и по моторным показателям, по был менее выражен чем у валыгроага нагрия. В дозе 50 мг/кг фенитоин уменьшал число вторично-генерализованных тонико-клохшческих судорог и их продолжительность, увеличивал межприступные интервалы. Фенитоин в этой дозе таюке снижал моторные проявления судорожного приступа и нарушения двигательного поведения в межприступшле периоды, не вызывал летальных исходов. Фенитоин в дозе 100 мг/кг также обладал проптозгашепппескоН активное гыо, прерывая развитие вторично-генернлияованных юникс-клоиическнх судоро. но, в сравнении с действием фенитоипа в меньшей дозе, способствовал развитию бокового положения и увеличивал до 40% число животных с легальным исходом.

Комбинированное применение польпроата натрия в малой дозе 20 мг/кг и мексидола в дозе 50 мг/кг приводило к потенцированию эффектов антиконвулъсанта. Использование данной комбинации вызывало подавление очага эпилептической активности как в 1 шюталамусе, так и в коре, чего не наблюдалось при использовании одного вальнроата натрия, даже в дозе 30 мг/кг, а также снижение числа и длительности разрядов во всех структурах. Наиболее выражено редуцировалось число вторпчтгоченерализованных тонико-клопических судорог, которые почти полностью подавлялись. Только у одного животного отмечался единственный приступ, тогда как при использовании монотерапии валыгроатом в дозе 20 мг/кг суммарное число приступов составляло 20 (рис. 6). При комбинированном применении препаратов существенно возрастала длительность периода до возникновения приступа, почти полностью устранялись моторные проявления в межприступном периоде. Таким образом, комбинированное применение вальпроата натрия в дозе 20 мг/кг и мексидола в дозе 50 мг/кг по эффективности существенно превышало показатели монотерапии вальпроатом натрия в дозе 30 мг/кг.

Проведенные экспериментальные исследования обосновали использование данной комбинации препаратов в клинике.

Клиническое исследование

Проводимое фоновое элекгроэнцефалографическое исследование позволило разделить всех пациентов, вне зависимости от типов припадков и форм эпилепсии, по типу ЭЭГ на 4 группы: с хорошо представленным регулярным альфа-ритмом с выраженными амплитудными модуляциями и нормальным зональным распределением; с наличием фрагментарного и/или слабо модулированного альфа-ритма с сохранными зональными различиями; с дезорганизацией ЭЭГ по основному ритму и отсутствием регионарных различий на ЭЭГ; с отсутствием на ЭЭГ альфа-ритма и низкоамплитудной биоэлектрической активностью («плоские» ЭЭГ). У 32,6 % пациентов в электроэнцефалограммах преобладал фрагментарный и/или слабо модулированный альфа-ритм с сохранными зональными различиями.

Статистический анализ когерентных связей пациентов с эпилепсией не выявил четких корреляций между типом ЭЭГ и уровнем когерентности. Вместе с тем было отмечено, что, независимо от типа ЭЭГ по характеру когерентных связей, пациентов можно разделить на две группы: с исходно высоким и исходно низким уровнем когерентности (рис. 7).

Рисунок 7. Диаграммы показателей когерентности по тета-активности у больных с исходно высокими (А) и исходно низкими (Б) значениями когерентности. Черными линиями отмечены пары отведений, для которых показатели когерентности у пациентов с эпилепсией выше, чем у здоровых испытуемых.

Серыми линиями отмечены пары отведений, для которых показатели когерентности у пациентов с эпилепсией ниже, чем у здоровых испытуемых.

——. различия достоверны при р 2 0,001 ........... - различия достоверны при р £ 0,05

________________________________________________________15 _________________________________________________

Общим для обеих групп пациентов было усиление когеретпности ;щя иентралыю-височных связей левого полушария, что, с одной стороны, может быть обусловлено доминантностью левою полушария у всех обследованных пациентов, с другой - может быть характерно для пациентов с вторично-генерализованной эпилепсией.

Анализируя влияние вальпроата натрия (депакина-хроно) в дозе 500 м>, можно отметить, что у всех пациентов, независимо от типа исходной биоэлектрической активности, тгод влпятптем вальпроата наибольший прирост спектра в диапазоне альфа-частот отмечался для пика 10-12 Гц, что свидетельствовало о смещении альфа-акгавности в сторону более высоких частот. Характерным также было незначительное усиление модулированности альфа-активности, удлинепие ее веретена, уменьшение представленности медленных волн и ослабление разрядпой активности. Статистический анализ этих данных показал, что мощность спектра ЭЭГ у пациентов 2-й и 4-й групп увеличивалась достоверно в области альфа-диапазона, тогда как у пациентов 1-й и 3-й групп эти изменения не были досюверны То есть влияние вальпроата натрия на изменение спектра мощности Э'~)Г было более значимо у пациентов с недостаточно выраженным альфа-ритмом. Редукция пароксизмальных ратрядов под влиянием вальпроата у пациентов 2-й и 3-й групп сопровождалась ослаблением эквивалентных дипольмых источников в лимбико-гипоталамических структурах, особенно справа (рис. 8). Па этом фоне отмечалась тенденция к перемещению эквивалентных дшюлышл источников в левую гемисферу (рис. 8). Можно предположить, чю под влиянием вальпроата натрия происходило угпстстге вторичных очагов правого полушария и раетормажт.аняе детерминантггых очагов левог о полушария.

Рисунок 8. Локализация эквивалентных дипольных источников исходной пароксизмалыгой тета-активноеги (А) и пароксизмальной тета-азстивности через 4 часа после приема вальпроата натрия 500 мг (Б).

Анализ эквивалентных диполышх источников пароксизмальной активности пациентов с исходно «плоским» типом ЭЭГ, показал, что при применении вальпроата натрия разряды групп тета-волн, генерируемые из таламо-гипоталамической области, сохранялись, тогда как источник разрядной тета-активносги в стволово-мозжечковых структурах депрессировался, что, в данном случае, позволило предположить детерминантность таламо-гипоталамических очагов.

При применении мексидола (100 мг), также как и вальпроата натрия, у всех пациентов отмечался прирост спектра в диапазоне альфа-частот, наиболее выраженный для пика 10-12 Гц, что свидетельствовало о смещении альфа-активности в сторону более высоких частот. Характерным было незначительное увеличение процентного содержания альфа-активности, уменьшение представленности тета- и дельта-волн и ослабление разрядной активности. Статистический анализ полученных данных показал, что изменения спектра мощности ЭЭГ у пациентов 1-й, 2-й и 4-й групп не достигали достоверных значений, тогда как у пациентов 3-й группы отмечались достоверные различия в области альфа- и бета-диапазонов в сторопу увеличения, т.е. эффекты мексидола на спектр мощности ЭЭГ были более выражены у пациентов с дезорганизованной биоэлектрической активностью. Под влиянием мексидола редукция пароксизмальных разрядов, оцениваемая методом эквивалентных дипольных источников, сопровождалась для пациентов первой группы ослаблением зоны генерации эквивалентных дипольных источников тета-активности в лимбико-стволовых структурах и перемещением зоны генерации дельта-активности в передне-височные отделы правой гемисфсры головного мозга. Сходные изменения наблюдались у пациентов второй группы, однако для них характерным было перемещение зоны генерации дельта-активности в левую гемисферу. У пациентов третьей группы редукция пароксизмальных разрядов под влиянием мексидола сопровождалась ослаблением эквивалентных дипольных источников для тела- и дельта-активности в лимбико-гипоталамических структурах и усилением зон геиерации альфа-активности, отмечалась тенденция к перемещению эквивалентных дипольных источников в стволовые структуры мозга. У пациентов четвертой группы разрядная тста-активность, генерируемая в таламо-гипоталамической области, депрессировались, а источник разрядной тета-активности в височно-мозжечковых структурах сохранялся.

При однократном комбинировшшом применении вальпроата натрия 500 мг и мексидола 100 мг у всех пациентов было отмечено усиление альфа-активности.

У пациентов первой группы отмечалось уменьшение диффузных медленных волн в диапазоне тета- и дельта-частот, увеличение амплитуды альфа-активности и удлинение

альфа-веретен, преимущественно в теменно-затыло'шых отведениях, что приводило к усилению зональных различий. Это дополнительно подтверждалось статистическим анализом изменений спектрограмм мощности ЭЭГ, показавшим достоверное уменьшение мощности спектра в диапазоне тета-частот в темешю-центрально-затылочных отведениях правого полушария. Для пациентов второй группы динамика ЭЭГ также была направлена в сторону усиления альфа-активности и угнетения диффузной медленной активности в диапазоне тета- и дельта-частот. Отатиспиескпй анализ показал, что уменьшение мощности спектра в диапазоне тста-частот досгигало достоверных значений в лобно-теменных отделах обоих полушарий. У пациентов третьей группы имелась тенденция к нормализации организованности биопотенциалов мозга, значительному угнетению тета- и дельта-активности. Сходные изменепия были характерны и для пациентов четвертой группы. Статистический анализ спектрограмм мощности ЭЭГ показал достоверное уменьшение мощности спектра в диапазоне дельта-частот почти во всех отведениях и нарастание мощности спектра в диапазоне альфа-частот в теменно-загылочных отведениях.

Анализ эквивалентных дппольных источников показал значительное угнетение пароксизмальной активности во всех диапазонах с сохранением индивидуальных зон генерации.

Десятидневное курсовое применение комбинации вальпроата натрия и мексидода приводило к наиболее выраженным изменениям биоэлектрической активности. Статистический анализ данных показал, что увеличение мощности спектра ЭЭГ в диапазоне альфа-частот у пациентов 1 -и, 2-й и 4-й групп достигали достоверных значений (табл. 2), тогда как у пациентов 3-й хруппы изменения мощности спектра в диапазоне альфа- и бета-частот не достигали достоверных различий.

Таблица 2.

Изменение мощности спектра после курсового приема мексидола 100 мг и вальпроата натрия в четвертой группе пациентов.

- . .. СЗ С4 РЗ Р4 О! 02 г ТЗ Т4 Т5 Т6

Мощность (%) -1.6 -2.6 ^ -2,2 -3 -1.9 -2.7 -1.5 -1,5 -1,2 -2,1

дельта-ритм * * * *

Мощность (%) -4,7 -3,8 -8,1 -7,2 -3,4 -6,0 -5,6 -3,5 -4,6 -3,4

тета-ритм ** ** ** ** ** ** ** **

Мощность (%) 1,2 2,8 2,3 3,4 1,1 2,4 0,47 1,6 0,63 1,7

альфа-ритм * * * *

Мощность (%) 3,6 3,8 3,5 3,9 3,6 4,8 4,8 4,9 5,5 3,5

бета!-ритм ** ** ** ** ** ** ** **

* - достоверные значения при р<0,05

** - достоверные значепия при р<0,01

Вместе с тем, снижение мощности спектра в диапазоне дельта- и тета-частот достигало достоверных различий для всех групп пациентов (табл. 2), т. е. изменения в спектре мощности ЭЭГ под влиянием курсового комбинированного применения мексидола и вйлытроата были обусловлены, в основном, влиянием на патологические знаки.

Изучение пароксизмальной активности методом эквивалентных дипольных источников показало, что генераторы разрядной тета-активности после курсового комбинированного применения мексидола и валъпроата редуцировались у пациентов всех групп (рис. 9), тогда как источники дельта-активности угнетались в меньшей мере. Это дало основание предположить, что эффекты курсового комбинированного применения мексидола и вальироата натрия направлены, в первую очередь, на функциональные взаимоотношения между структурами, вовлеченными в эпилептическую систему.

и <5> О О И ПКЯ&1 ■ V-*" % <г ГГ ш 1 о ¡¿У га

И! ©

111 (ШЩ

А Б

Рисунок 9. Локализация эквивалентных дипольных источников исходной пароксизмальной тета-активности (А) и пароксизмальной тета-активностн после курса комбинированного приема валъпроата натрия и мексидола (Б).

Таким образом, можно отметить, что деиримирующие эффекты валъпроата натрия отчетливо проявлялись у пациентов с различной степенью представленности альфа-ритма (1, 2, 3 группы) и менее выражены у пациентов с «плоским» типом ЭЭГ (4 группа). Под влиянием вальироата натрия происходило угнетение лимбико-гипоталамических и стволово-мозжечковых зон генерации пароксизмальной активности. При этом имелась тенденция к перемещению зон генерации в левое полушарие, что может быть связано с растормаживанием детерминантных очагов левого полушария при угнетении вторичных очагов.

В отличие от вальироата, мексидол оказывал заметное угнетающее влияние на таламо-гипоталамические очаги пароксизмальной активности пациентов 4 группы.

19 ___________________ ____________

—- Комбинированное применение пальпроата натрия и мексидола в течение 10 дней (куре) приводило к появлению качественно новых эффектов. У пациентов 1, 2 и 3 групп отмечалась почти полная редукция парокензмалыюй активности, сопровождающаяся угнетением почта всех зон ее генерации. При этом генератор тета-активности угнетался больше, чем генератор дельта-активности. У пациентов 4 грушш, напротив, генератор дельта-активностн угнетался полностью, тогда как редукция зоны генерации тета-акгивности была несколько слабее.

Изменения пространственной организации биопотенциалов под влиянием исследуемых препаратов, определяемые с помощью когерентного анализа ЭЭГ, были наиболее показательны для определения эффективности препаратов и зависели, в первую очередь, от исходного уровня когерентности (КОГ).

Вальпроат натрия оказывал разнонаправленное действие на когерентность полюспо-полюсных височных пар отведений, снижая её показатели у пациентов с исходно высоким уровнем КОГ п увеличивая у пациентов с исходно низким уровнем КОГ. Следует подчеркнуть, что эффекты вальпроата натрия у пациентов (порой группы, с исходно низкими показателями КОГ", были более заметны и выражались в усилении показателей КОГ в обеих гемисферах. В полом можно отметить нормализующее влияние вальпроат нцгрия на пространственную организацию биопотенциалов головного мозга пациентов с эпилепсией.

Сопоставляя эффекты вальпроата и мексидола на показатели КОГ пациентов, можно отметить, что эффекты этих препаратов на межцентральные связи обеих групп, а также для ¡шутршюлушарных и межполушарных пар отведений пациенток второй группы имели сходный характер. У пациентов первой группы, с исходно высокими показателями КОГ, эффекты вальпроата натрия и мексидола на внугриполушарные связи были пеодиозначны: вальпроата снижал уровень КОГ левой гемпсферы, а мексидол -увеличивал.

Однократное комбинированное применение мексидола и вальпроата натрия у пациентов первой группы вызывало изменения пространственной организации биопотенциалов, схожее с эффектами мексидола и отличалось от эффектов вальпроата, а у пациентов второй группы приводило к кумуляции, что выражалось в достоверном увеличении показателей КОГ для большинства внутри- и межполушарных пар отведений.

Десятидневное комбинированное применение мексидола 100 мг (2 мл 5% раствора) и вальпроата натрия у пациентов второй группы привело к существенному усилению эффектов вальпроата на пространственную организацию биопотенциалов с нормализацией сниженных раннее показателей когерентности и достоверного ослабления

связей в левой височной области (рис. 10.Б), а у пациентов первой группы выявило тенденцию к снижению КОГ для полюсно-полюсных пар левого полушария, чего не наблюдалось при раздельном приеме препаратов, кроме того, значительно сократилось число внутри- и межполушарных пар отведений с высокими показателями КОГ (рис.

Рисунок 10. Изменение показателей когерентности через 10 дней комбинированного приема мексидола 100 мг и вальпроата натрия у пациентов с исходно высоким (А) и низким (Б) уровнем когерентности.

Черными линиями обозначены пары отведений, для которых отмечалось увеличение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью. Серыми линиями обозначены пары отведений, для которых отмечалось уменьшение показателей КОГ по сравнению с фоновой записью.

.............. -р^ 0,05

- - р 2 0,001

Таким образом, эффекты комбинированного примепення мексидола и вальпроата натрия во второй группе приобретали характер, сходный с эффектами у пациентов первой группы, н имели нормализующий характер.

Следует отметить, что в течение полугода после проведения 10-дневного курса дополнительного применения мексидола 100 мг (2 мл 5% раствора внутримышечно за 30 минут до приема вальпроата натрия) вторичная генерализация припадков не отмечалась ни у одного из 49 пациентов, а исходная частота припадков стала реже более чем на 50 % у 12 больных.

Сопоставляя данные, полученные в экспериментальных и клинических исследованиях, можно выявить ряд корреляций (табл. 3).

10.А).

А

Б

________________ __________*"" """"" Таблица 3

Сопоставление результатов экспериментальных и клинических исследований.

Под влиянием

вальпроата натрия

Под влиянием

вальпроата, мексидола и пх комбинация ¡

Экспериментальное

исследование _______

гипоталамус теряет роль ведущей структуры

снижение частоты и длительности разрядов

пароксизмальной активности

отмечается

Клиническое исследование

происходит угнетение

лимбико-гипоталамических зон генерации

пароксизмальной активности

уменьшение пароксизмальной активпости и ослабление или угнетение зон ее генерации

Только под влиянием комбинированной терапии мексидолом и вальпроата происходит

угнетение коркового очага

ослабление когерентных связей в левой височной области.

Совместное применение вальпроата натрия и мексидола позволяет

Использование комбинации вальпроата натрия мексидолом

предотвратить появление вторично-генерализованных тонико-клошгческнх судорог после введения нейротоксина

% животных.______

позволяет получить не только потенцирование препаратов, но и качественно новые эффекты.

предотвратить появление вторично-генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией

действия

с

■те -к -к

Успехи современной экспериментальной и клинической эпилептологии в изучении морфологических, биохимических и молекулярных нарушений в мозговой ткани при эпилепсии (Л.А.Булахова и В.Ю.Мартышок, 1987; П.П.Волошипа, 1990; Л.К.Розотова и С.Л.Яцук, 1993) указывают на необходимость комплексной, патогенетически обоснованной терапии, направленной на ключевые звенья метаболических нарушений: уменьшение гипоксии мозговой ткали (В.И.Гузева и соавт., 1995; В.К.Иоздеев, 2000), подавление активации процессов ПОЛ (В.В.Калинин и соавт., ¡998; О.Б.Бншарнна, 1995; Б.К.Шакенова, 1988), нормализации азотистого обмена и ионного дисбаланса (К.И.Погодаев, 1986; М.Н.Карпова и соавт., 1987; Wielosz et al., 1995, Maresova et al., 1999), энер] стическиго обмена (АЕ.Дубенко 1999).

Так лечение, направленное на активацию энергетического обмена, приводит как к клиническому, так и к ЭЭГ улучшению у больных эпилепсией. Оно значительно уменьшает риск развития клинической декомпенсации при ухудшении ЭЭГ-показатеяей у больных. Подобное лечение не заменяет лечения противосудорожными препаратами, а проводится параллельно с ним, повышает его эффективность и может считаться наиболее

адекватным для проведения периодического профилактического курсового лечения на фоне постоянного лечения антиконвульсантами (А.Е.Дубенко, 1999).

Перспективным препаратом в комплексной терапии эпилепсии является мексидол, механизм действия которого определяется, прежде всего, антиоксидангными, мембранопротекторными свойствами (К.М. Дюмаев с соавт., 1995; Т. А. Воронина с соавт., 2001) и способностью активировать ГАМК-А-бензодиазепнновую рецепторную систему (С.Б. Середенин и соавт., 1987). Кроме того, препарат улучшает энергетический обмен клетки, активируя энергосинтезирующую функцию митохондрий (Лукьянова Л.Д., 2000). Экспериментальные исследования показали, что мексидол обладает выраженным противосудорожным действием и оказывает отчетливое влияние как на первично-генерализованную эпилептиформную активность, так и на эпилептиформную активность мозга крыс с хроническим эпилептогенпым очагом, а также потенцирует действие противосудорожных средств (Л.Н. Неробкова, 1995; Алиев А.Н., 1987; Воронипа Т.А., 1998). В клинико-экспериментальных исследованиях была показана высокая эффективность комбинированного применения карбамазепина и мекепдола при парциальной эпилепсии (Г.Н. Авакян, О.Л. Бадалян, 1998).

Поскольку структурно-функциональные изменения в мембране усиливаются при повторном применении мексидола, наиболее значимые потенцирующие эффекты антноксиданта на действие вальнроата наблюдаются при курсовом применении этих препаратов.

Кроме того, мексидол может явиться средством профилактики и лечения многих побочных эффектов вальпроатов. В эксперименте показано, что мексидол обладает выраженным гепатопротехторным действием (К.М.Дюмаев и соавт., 1995), обладает высокой эффективностью при панкреатитах, оказывает выраженное позитивное влияние на когнитивные функции, улучшая процессы обучения и памяти (Т.А.Ворошша и соавт., 1986; Т.А.Ворошша, 2001; Т.А.Уогопша, 1994).

Таким образом, можно еще раз подчеркнуть высокую эффективность и патогенетическую оправданность курсовой комбинированной терапии мексидолом и вальпроатом натрия, подтвержденную экспериментальными и клинико-нейрофизиологическими исследованиями.

ВЫВОДЫ

1. Для формирования вторично-генерализованных припадков необходимо развитие стойкой эпилептической системы с обязательным вовлечением, наряду с корковыми, и подкорковых структур, в первую очередь гипоталамуса, являющегося ведущей детерминантной структурой.

2. Установлено, что цротивоэпилептическое действие вальпроата натрия и аптиоксиданта мексидола в эксперименте определяется подавлением детерминантного очага в гипоталамусе. Комбинированное применение этих препаратов расширяет спектр действия вальпроата натрия, что выражается в снижении частоты и длительности разрядов пароксизмальной активности не только в гипоталамусе, но и в корковых структурах.

3. Мексидол вызывает потенцирование действия малоэффективной дозы вальпроата натрия, что проявляется в предотвращении вторично-генерализованных топико-клонических судорог у 90% животных и устранением моторных проявлений (фокальных и комплексных движений, бокового положения, «барабанного боя»). Комбинация вальпроата натрия и мексидола позволяет снизить эффективную дозу вальпроата на 33,3%.

4. Показана высокая информативность метода компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных диполъных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга для определения нейрофизиологических характеристик пациентов со вторично-генерализованными припадками и оценки эффективности терапии.

5. В клиническом исследовании показано, что под влиянием вальпроата натрия происходит угнетение генераторной активности лимбнко-пшоталамнческих и стволово-мозжечковых структур и отмечается тенденция к перемещению зон генерации в левое полушарие, что связано с растормажпванием детерминаптных очагов левого полушария при угнетении вторичных очагов.

6. Курсовое применение комбинации вальпроата натрия и антиоксиданта мексидола позволяет не только усилить эффект антиконвульсапта и расширить спектр ею воздействий, в том числе путем нормализации когерентных связей, но и предотвратить появление токсических побочных эффектов и улучшить качество жизни пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Метод компьютеризированной электроэнцефалографии с анализом когерентности, локализации эквивалентных диполъных источников пароксизмальной активности и математических показателей биоэлектрической активности головного мозга является адекватным для диагностики эпилепсии и определения эффективности лечения при проведении динамического наблюдения.

При наличии в структуре припадков вторичной генерализации, рекомендуется применение антиконвульсантов группы вальпроевой кислоты (и прежде всего - депакина-хроно) в адекватных, индивидуально подобранных дозах.

Целесообразно и патогенетически обосновано курсовое применение вальпроата натрия в комбинации с антиоксидантом мексидолом для лечения и профилактики вторично-генерализованных припадков у пациентов с эпилепсией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Авакян Г.Н., Теппоне М.В., Бибикова М.В., Стойко М.И. «Оценка изменений биоэлектрической активности головного мозга при MM-волновой терапии у больных с пароксизмальными состояниями» Материалы I Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Украина, Гурзуф, 1999, стр. 97-102.

2. Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Неробкова JI.H., Крайнева В.А., Стойко М.И., Магарей P.A. «Применение фенкгоина для купирования вторично-генерализованных припадков» Материалы II Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиолошя», Украина, Гурзуф, 2000, стр. 205.

3. Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Стойко М.И. «Физическая активность и пароксизмальные состояния» Сборник тезисов Международной конференции «Медицина и физическая культура на рубеже веков», Москва, 2000, стр. 51-52.

4. Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Крайнева В.А., Стойко М.И. «Применение фенитоина для купирования вторично-генерализованных тонико-клонических судорог и эпилептического статуса в эксперименте» Тезисы докладов VI] российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва 2000 стр. 265266.

5. М.И. Стойко, Т.А. Воронина, Л.Н, Неробкова, В.А. Крайнева, Г.Н. Авакян «Купирование вторично-генерализованных тонико-клонических судорог и эпилептического статуса». Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов, Казань, 21 -24 мая 2001г., стр. 408.

6. Стойко М.И., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Крайнева В.А., Пашнин А.Г., Авакян Г.Н. «Действие фенитоина на распространение судорог и эпилептический статус у крыс с кобальтовой эпилепсией» Материалы III Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Украина, Гурзуф, 2001 стр. 28-29.

7. Т.А. Воронина, М.И. Стойко, Л.Н. Неробкова, Г.Н. Авакян, В.А. Крайнева «Анализ влияния фенитоина на распространение судорог и эпилептический статус, вызванный нейротоксином гомоцистеином тиолактоном у крыс с кобальтовой эпилепсией».

Журнал «Клиническая и экспериментальная фармакология»-том 65. №1, 2002, стр.1518. -----------

8. О.Л. Бадалян, Л.Н. Перобкова, Т.А. Воронина, Г.Н. Лвакян, Н.В. Маркина, С.Г. Бурд, М.И. Стойко, О.М. Олейникова, A.A. Митрофанов «Влияние карбамазепина на структурно-функциональные связи в развитии эпилептической системы». Журнал «Клиническая и экспериментальная фармакология» (принята в печать).

9. М.И. Стойко, Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова, В.А. Крайнева, MB. Бибикова, Г.Н. Авакян «Возможность купирования вторичноч-енералтповаппых судорог и эпилептического статуса (экспериментальное исследование)». Тезисы докладов IX российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, стр. 703.