Изучение путей модуляции синаптической пластичности в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов

Фирстова, Юлия Юрьевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение путей модуляции синаптической пластичности в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Фирстова, Юлия Юрьевна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение путей модуляции синаптической пластичности в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов

На правах рукописи

Фирстова Юлия Юрьевна

ИЗУЧЕНИЕ ПУТЕЙ МОДУЛЯЦИИ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ В НЕЙРОХИМИЧЕСКОМ МЕХАНИЗМЕ ДЕЙСТВИЯ НООТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ

14,00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 о ч ^ ^

МОСКВА - 2008

003452454

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Ковалев Георгий Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Воронина Татьяна Александровна

доктор биологических наук Иноземцев Анатолий Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится « Ц »2008 г. в «. и » часов на заседании диссертационного совета Д 001.024.01 при ГУ НИИ фармакологии им В. В. Закусова РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в Ученой части ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН по адресу: 125315, г. Москва, ул. Балтийская, д.8.

Автореферат разослан «_»_2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Вальдман Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Поиск новых ноотропных средств обладающих большей фармакологической активностью и избирательностью действия на когнитивные процессы является актуальной задачей психофармакологии.

Ноотропные препараты объединены общностью терапевтического действия, но отличаются отсутствием общего молекулярного механизма действия, мишени для действия веществ чрезвычайно разнообразны, многие препараты способны реализовывать свой эффект, воздействуя на несколько мишеней (Воронина, 2007). До сих пор в нейропсихофармакологии остается неясным, через какие молекулярные мишени и синаптические механизмы ноотропы осуществляют свое модулирующее действие на когнитивные процессы, какие звенья в нейрохимическом механизме действия являются общими для всех ноотропов, а какие специфическими, и есть ли вообще универсальные для действия всех ноотропов фармакологические мишени.

Принято считать, что в основе различных форм обучения и формирования памяти лежат процессы синаптической пластичности (Cooke, 2006). Синаптическая пластичность означает способность синапсов к функциональным и морфологическим перестройкам в процессе нейрональной активности (Lynch, 2004). Ключевую роль в этом процессе отводят глутаматергическим рецепторам NMDA подтипа и никотиновым ацетилхолиновым рецепторам, через которые регулируется ток ионов Са2+ (Lipton, 2004; Levin 2005; Villmann, 2007). Ноотропные препараты улучшают когнитивные функции путем увеличения активности nACh и/ или NMDA-рецепторов при различных нарушениях памяти, при которых наблюдается редукция этих нейромедиаторных систем (Danysz, 2003; Narahashi, 2004; Levin, 2005; Geerts, 2006). Кроме нейромедиаторных систем важную роль в модуляции синаптической пластичности, а соответственно и памяти, играет BDNF - нейротрофический фактор-регулятор роста и дифференцировки мозга (Bloom, 2005). BDNF является регулирующим звеном процесса пластичности, запуская каскад реакций, направленных на активацию транскрипционных факторов (Carvalho, 2007). Холинергическая и глутаматергическая нейромедиаторные системы тесно взаимодействуют с BDNF в модуляции различных форм синаптической пластичности (Bloom, 2005; Carvalho, 2007; Downey, 2008). Существенно, что в пределах гиппокампа холинергические и глутаматергические терминатш действуют синергично, совместно регулируя и определяя нейрональную пластичность (Jerusalinsky, 1997; Tong, 2008). Существующая функциональная связь между холинергической и глутаматергической нейромедиаторными системами и BDNF, по-видимому, играет важную роль в этиопатогенезе различных нейродегеяеративных расстройств, сопровождающихся нарушением когнитивных функций

В настоящее время в экспериментальной фармакологии ноотропов наиболее часто применяются инвазивные методы моделирования психопатологии - электрокожное

раздражение, использование токсинов и блокаторов рецепторов (Воронина и Островская, 2000). Вместе с тем, появляется все больше работ, применяющих неинвазивные модели когнитивного дефицита, которые могут существенно дополнять методы изучения процессов, происходящих в головном мозге в норме и под воздействием психофармакологических препаратов (Thiel, 1999; Pawlak, 2002; Gorisch, 2006; Antoniou, 2008). Метод типирования животных по врожденным способностям к когнитивной деятельности способен наиболее полно отражать специфику нейрохимических механизмов действия ноотропных средств, проявляющих свои эффекты в условиях патологии (Chamberlain, 2006). Учитывая сложность соотношения высших интегративных функций человека и животных, необходим поиск экспериментальных моделей когнитивной недостаточности. В этой связи наиболее подходящим критерием представляется реакция особи на новизну обстановки -исследовательское поведение, которое составляет часть высших интегративных процессов, и непосредственно связано с различным типом поведения и нейрохимическим профилем мозга (Ковалев Г.И., 2007; Antoniou, 2008).

Таким образом, для изучения модулирующего характера действия ноотропов из различных классификационных групп на нейромедиаторные системы и BDNF в данной работе был применен комплексный поведенческо-нейрохимический подход к изучению индивидуально-типологического рецепторного профиля препаратов с использованием неинвазивной методики типирования животных по уровням эффективности исследовательского поведения в крестообразном лабиринте.

Цель исследования. Целью данного исследования явилось изучение путей модуляции синаптической пластичности, а также поиск общих и специфических фармакологических мишеней в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов различных классов - пирацетама, фенотропила, нооглютила, пантокальцина, семакса, меклофеноксата.

Основные задачи исследования.

1. Изучить с помощью метода радиолигандного связывания in vitro влияние ноотропных препаратов на основные группы рецепторов, участвующих в процессах обучения и памяти -глутаматные (NMDA) рецепторы в гиппокампе и ацетилхолиновые (nACh) рецепторы коры больших полушарий.

2. Оценить влияние ноотропных препаратов в режиме субхронического введения на параметры поведения в субпопуляциях мышей линии 1 CR, типированных по эффективности исследовательского поведения в крестообразном лабиринте.

3. Исследовать с помощью метода радиолигандного связывания ex vivo влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики NMDA- рецепторов в пшлокампе субпопуляций мышей с различной эффективностью исследовательского поведения.

4. Исследовать с помощью метода радиолигандного связывания ex vivo влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики nACh- рецепторов в

коре больших полушарий субпопуляций мышей с различной эффективностью исследовательского поведения.

5. Определить уровень BDNF методом иммуноферментного анализа в гиппокампе и коре больших полушарий мышей с различной эффективностью исследовательского поведения до и после субхронического введения ноотропных препаратов.

Научная новизна работы. Впервые методом радиолигандного связывания т vitro было обнаружено сродство препаратов рацетамового ряда к а4р2 подтипу nACh рецепторов коры мозга. Впервые показано модулирующее воздействие ноотропных препаратов на подсистему глутаматных (NMDA) рецепторов гиппокампа и никотиновых ацетилхолиновых (nACh) рецепторов коры мозга у мышей с врожденным когнитивным дефицитом, проявляющееся в изменении плотности рецепторов Вти без изменения их аффинности К^ к селективным лигандам в указанных структурах. Показано, что субхроническое введение всех исследованных ноотропных препаратов приводит к повышению показателей эффективности исследовательского поведения только у животных с низким уровнем ориентирования в крестообразном лабиринте. Установлено, что нейрохимический профиль мышей с низкой эффективностью исследовательского поведения характеризуется меньшей плотностью NMDA-рецепторов и меньшим количеством BDNF в гиппокампе и большей плотностью nACh в коре мозга по сравнению с субпопуляцией мышей с высокой эффективностью исследовательского поведения. Определено, что общей мишенью модулирующего действия ноотропных препаратов являются глутаматные рецепторы NMDA-подгипа, а модулирующий эффект на nACh рецепторы и BDNF проявляется неодинаково у препаратов из различных классификационных групп.

Научно-практическая значимость. Полученные результаты существенно расширяют имеющиеся представления о характере нейрохимического и нейрорецепторного механизма действия различных ноотропных препаратов. Обнаруженные эффекты ноотропов на глутаматергическую и ацегилхолиновую нейромедиаторные системы и систему BDNF выявили общие и специфические фармакологические мишени для препаратов, улучшающих когнитивные функции, но различающихся по спектру действия и химическому строению. Обнаруженные различия эффектов ноотропных препаратов на поведенческие и нейрохимические характеристики могут способствовать оптимизации фармакотерапии психопатологий различного генеза.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены на III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» Санкт-Петербург (сентябрь, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель, 2008), заседании ученого совета ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН (апрель, 2008), V международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» Судак (июнь, 2008), XXVI конгрессе CINP Мюнхен (июль, 2008), научной конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования

адаптивных и патологических состояний мозга» Санкт-Петербург (сентябрь, 2008), межлабораторной конференции ГУ НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН (сентябрь, 2008), II съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» Кишинев (октябрь, 2008), 12-ой международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века» Пущино (ноябрь, 2008), симпозиуме, посвященному 45-летию МВФ РГМУ, Москва (ноябрь 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 статьи в центральных журналах и 7 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах компьютерного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, список литературы, включающий 65 отечественных и 213 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 29 рисунками.

Материалы и методы.

1. Животные.

Исследования по радиолигандному связыванию и изучению уровня содержания BDNF в структурах мозга проводили на 360 самцах мышей аутбредной линии ICR (питомник «Столбовая») массой 30-35 г. После предварительного тестирования в крестообразном лабиринте, для проведении экспериментов ex vivo, животным посредством внутрибрюшинных инъекций в течение 5 дней (субхроническое введение), один раз в сутки вводили физиологический раствор (контрольная группа - NaCl, 0.9%), либо препарат (опытная группа). По истечении 5 дней животных повторно тестировали в лабиринте и забивали через 24 часа после последней инъекции. С помощью цервикальной дислокации с последующей декапитацией, из головного мозга выделяли гшшокамп и кору больших полушарий.

2. Препараты и дозы

Пирацетам -200 мг/кг/день (UCB); Фенотропил -100 мг/кг/день и Пантокальцин- 200 мг/кг/день (ФГУП СКТБ «Технолог»); Меклофеноксат (Ацефен) - 100 мг/кг/день (Merck), Семакс - 0,6 мг/кг/день (ОХВАВ ИМГ РАН), Нооглютил - 50 мг/кг/день (синтезирован в ГУ НИИ фармакологии РАМН). Препараты были использованы в эквипотенциальных дозах, проверенных в ранее проведенных экспериментах в тесте УРПИ и микродиализе по антиамнестичесому эффекту (Ковалев Г.И., 1993).

2. Тест исследовательского поведения в закрытом крестообразном лабиринте

Для оценки исследовательского поведения животных использовали закрытый крестообразный лабиринт (Салимов, 1988). Крестообразный лабиринт состоял из 4-х прозрачных пластмассовых закрытых пустых отсеков, которые имели номера 1-4 и соединялись с таким же центральным отсеком с помощью входных отверстий (Salimov, 1995; 1996; Salimov, Sinclair 1995). Мышь помещали в центральный отсек лабиринта и в полуавтоматическом

режиме с помощью программы Behaviour регистрировали последовательность и продолжительность ее переходов из одного рукава в другой.

Последующий анализ данных позволял выделить ряд показателей поведения, наиболее информативными из которых являются:

1. Длина первого и второго цикла патрулирования (количество заходов), а также число циклов патрулирования являются показателями эффективности исследовательского поведения и используются для оценки ноотропного действия вещества.

2. Общее время пребывания животного в центральном и боковых отсеках лабиринта, отражает уровень двигательной активности животного, а также характеризует интенсивность обследования новой среды и могут быть использованы для оценки стимулирующего или, наоборот, седативного эффекта вещества (Salimov, 1996; Salimov, 2000; Markina, 2004).

3. Латентный период и продолжительность первого визита в боковой отсек. Эти показатели отражают уровень тревожности животного в новой обстановке и могут рассматриваться как показатель баланса между любопытством и тревогой животного в новой обстановке (Beizung, 1994; Salimov, 1996; 1999), и быть использованы для оценки транквилизирующего (анксиолитического) эффекта веществ (Salimov, 1999).

3. Радиолигандное связывание.

3.1 Радиолигандиый анализ NMDA рецепторов

В эксперименте использовали меченный тритием (+)МК-801, с удельной активностью 210 Кюри/ммоль. Реакционная смесь (конечный объем 0.5 мл) содержала 200 мкл буфера (5mM HEPES, 4.5 тМ Tris, pH 7.6), 50 мкл меченного лиганда (в диапазоне концентраций от 0.1 до 30 нМ) и 250 мкл белкового раствора. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 50 мкл немеченого лиганда (+)МК-801 (1цМ), которое составляло 12-14% от общего. Специфическое связывание рассчитывали как разницу между общим и неспецифическим связыванием. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании инкубации пробы фильтровали через стекловолокнистые фильтры GF/B (Whatman), предварительно смоченные в 0.3% полиэтиленимине в течение 2 часов при 4°С. Каждую пробирку промывали один раз холодным буфером, затем фильтры промывали три раза тем же объемом буфера. Фильтры просушивали на воздухе и переносили в сцинтилляционные флаконы. Фильтры заливали 5 мл сцинтилляционной жидкости на основе толуола (4 г РРО, 0.2 г РОРОР на 1 л толуола).

3.2. Радиолигапдный анализ nACh рецепторов

В экспериментах по радиолигандному связыванию использовали меченый тритием (±)-Никотин с удельной активностью 140 Кюри/ммоль. Инкубационная смесь (конечный объем) содержала 50 мкл [03Н]-Никотина (от 0.1 до 30 нМ), 250 мкл буфера (Hepes, 50 mM; NaCl, 118 тМ; СаС12, 2.5 тМ; KCl, 4.8 тМ; MgS04, 1.2 тМ; pH 7.4) и 200 мкл белковой суспензии мембран, для неспецифического связывания добавляли 50 мкл немеченного лиганда в

концентрации 10 цМ . Специфическое связывание рассчитывали как разницу между общим и неспецифическим связыванием. Пробирки термостатировали в твердотельном шейкере-инкубаторе «Термит» (НПО «ДНК-технология») при 37°С в течение 40 минут. Процесс связывания останавливали помещением пробирок с реакционной смесью в лед на 20 минут. Фильтрацию проводили холодным буфером через фильтры GF/C, предварительно смоченные в 0.3% растворе полиэтиленимина при 4°С. Фильтры сушили при комнатной температуре и заливали сцинтилляционной жидкостью (реактив Брея) на основе диоксана и переносили во флаконы для сцинтилляционного счета.

Для анализа насыщения и получения характеристик связывания Вшах и Kj измеряли специфическое связывание в диапазоне концентраций от 0.01 до 30 нМ. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 50 мкл немеченого лиганда (20 мкМ).

IC50 по отношению к связыванию [ХЗ-3Н]-лигандов определяли при добавлении в инкубационную среду 50 мкл исследуемых соединений в конечных концентрациях в диапазоне 10'3-10"9 М. Объем инкубационной смеси составлял 500 мкл.

Радиоактивность определяли на счетчике Tri-Carb 2900TR (Percin elmer) с эффективностью счета 42-46%. Концентрацию белка измеряли по стандартной методике Лоури(1951).

4. Определение уровня BDNF методом нммуноферментного анализа

Количественное содержание BDNF в различных отделах мозга мышей ICR определяли методом иммуноферментного анализа (BDNF Emax® Immunoassay System) в модификации ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) по протоколу фирмы Promega (США).

Приготовление мембранных препаратов: мышей после субхронического приема препаратов декапитировали в соответствии со схемой эксперимента, немедленно извлекали головной мозг и на холодной подложке выделяли гиппокамп и кору больших полушарий. Образцы замораживали в жидком азоте и хранили при -70°С для приготовления экстрактов и последующего определения количества BDNF методом иммуноферментного анализа.

Для приготовления экстрактов ткань гомогенизировали при температуре +4'С политроном (Tissue Tearor™ Biospec products, inc) в экстракционном буфере, содержащем 100 mM Tris-HCl (pH 7.7), 400 тМ NaCl, Triton и ингибиторы протеаз (PMSF, aprotinin, leupeptin, benzamidine). Центрифугировали 10 мин. при 15000g в центрифуге Eppendorf.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка экспериментальных данных проводилась с помощью программы Statistica 6.0. При обработке полученных результатов использовали методы параметрической и непараметрической статистики (t-тест Стьюдента, х-квадрат, F-критерий Фишера) согласно «Методическим рекомендациям по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2000). На графиках представлены

средние значения с учетом стандартной ошибки среднего (mean±S.E М.). Обозначения уровней значимости: * - р<0.05, - р<0.01, *** - р<0.001.

Для обработки результатов радиолигандного связывания использовали программу Graphpad Prism 4 Demo. Результаты представлены в виде «mean ± S.E.M.».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Автор выражает глубокую благодарность за техническое и консультационное содействие в.н.с., д.б.н. Р. М. Салимову, в.н.с., к.б.н. О. В. Долотову, д.х.н., профессору Ю. А. Золотареву ОХВАВ ИМГ РАН (зав. акад. РАН Н. Ф. Мясоедов) и коллективу лаборатории молекулярной генетики соматических клеток (зав. лаб., д.б.н. И. А. Гривенников).

1. Изучение эффектов ноотропных препаратов на радиолигандное связывание in

vitro

Результаты экспериментов in vitro оценивали с помощью рассчитанной величины IC50, представляющей собой концентрацию, в которой препарат на 50% ингибирует специфическое связывание лиганда с соответствующим рецептором. Было изучено влияние пирацетама, фенотропила, меклофеноксата, семакса, пантокальцина и нооглютила на связывание селективного канального лиганда фенщшшдинового сайта [G-3H] (+)МК-801 (дизоцилпина) с глутаматными рецепторами NMDA-подпша мембран гиппокампа мышей. Исследуемые ноотропы не обнаружили эффекта конкуренции с МК-801 за рецепторные места связывания с этим подтипом глутаматных рецепторов (Рис. I.A.).

В экспериментах по связыванию селективного лиганда nACh-рецепторов [G-3H] Никотина в коре больших полушарий мозга было обнаружено, что пирацетам и фенотропил в концентрациях менее 10 мкМ подавляют связывание радиолиганда. Из графика видно, что влияние стандартного агониста этого типа рецептора (-)Никотина (селективного к a4ß2 подтипу рецепторов) описывается классической кривой и характеризуется величиной ICso=12 нМ. Внесение в среду инкубации как пирацетама, так и фенотропила демонстрирует значимый эффект конкуренции за рецепторные места связывания. Величина IC50 для фенотропила составила 5,86 мкМ и для пирацетама 8,13 мкМ (Рис. 1. Б.).

Косвенное подтверждение прямого действия рацетамов на nACh-рецепторы было получено в исследованиях, в которых нефирацетам и анирацетам оказались способны потенцировать ионные токи через a4ß2 подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов коры, ио не воздействовали на а7 подтипы рецепторов (Zhao, 2001; Narahashi, 2004). Поскольку в наших исследованиях был использован в качестве меченого лиганда (-)никотин, являющийся агонистом nACh-рецепторов и способный селективно активировать высокоаффинный подтип рецепторов a4ß2 из общей популяции рецепторов в коре мозга (Wonnacott, 2007), то можно предположить, что пирацетам и фенотропил действительно

имеют структурное сродство именно к данному подтипу никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

К ■

X ■ я со 3

се

4»

О С

^— I- -н 1 • г1ираи!етам

о шентЬотто и

г \ о ОемакЬ

\ 1 л Меклйфеш ксат

* Патхжалы ИШ

1 1 * Нсюглклш

\ КипИоОм кМ

V ЛЛМ ЙЛ1

N Ч. | МГу-ВШ

I I

10 - 9 - 8 - 7 6 - 5 - 4 -3 -2 - 1 0

А.

Концентрация вещества (^М)

110-

£ 2 80-а> я

® 3 60-

н £ 50 40-

о ьм о* «

2010-О

1» Шнгфальрин

|Р иемар

1 (о, |Х Цоглртш!

[а /^цефрн |

N м 1

\ "!• I \ т ирацета^

к ^50=4.13 лрсМ

_То ( >еноггропил

....... :50=Ьб МШ 1 1

■ (-1 Никотий

^0=0.012 Ьп^

-И -10 -9-8-7-6-5-4 -3 -2 -1 О Концентрация вещества (^М)

Б.

Рис.1. Влияние ноотропных препаратов на связывание селективных лигандов с №Ш)А-рецепторами гиппокампа (А.) и пАСЬ-рецепторами коры мозга (Б.) мышей (т ± в.Е.М.).

2. Изучение эффективности исследовательского поведения мышей в закрытом крестообразном лабиринте

Индивидуальная реакция животного на незнакомую обстановку связана с различным нейрохимическим профилем мозга (Ковалев Г.И., 2007; Antoniou, 2008). Для оценки характера влияния исследуемых ноотропных веществ на спонтанную ориентацию (реакцию на новизну обстановки) как часть высших интегративных процессов использовали метод закрытого крестообразного лабиринта. Данный метод не является инвазивным и основан на врожденной способности каждого животного к различной степени эффективности исследовательского поведения в новой обстановке (Салимов, 1988).

2.1. Разделение популяции мышей линии ICR на субпопуляции с различной эффективностью исследовательского поведения

На предварительном этапе исследований общая популяция генетически гетерогенных аутбредных мышей линии ICR по результатам тестирования в крестообразном лабиринте статистически достоверно разделяется на две субпопуляции с высокой (ВЭИП) и низкой (НЭИП) эффективностью исследовательского поведения, для которых частотное распределение по признаку числа заходов в тупики при 1-м посещении лабиринта описывается двухвершинной кривой и отличается (Критерий х2 (df=6) = 33,6, р=0,00001) от нормального распределения Гаусса (Рис.2.).

140

120

Тип ВЭИП

Число заходов

Рис.2. Частотное распределение числа заходов в тупики лабиринта в течение первого патрулирования у самцов мышей линии ICR.

При сравнении поведения между двумя субпопуляциями наблюдалось статистически значимое отличие и по критерию числа заходов, и по общему числу патрулирований -показателям эффективности исследовательского поведения. Важно подчеркнуть, что при этом по показателям, характеризующим двигательную активность и степень тревожности, субпопуляции не различались. Таким образом, способ разделения животных в крестообразном лабиринте по эффективности исследовательского поведения можно было использовать в качестве неинвазивной модели когнитивного дефицита для изучения действия фармакологических препаратов с ноотропным типом действия.

2.2. Эффекты субхронического введения ноотропных препаратов на поведенческие характеристики субпопуляций мышей с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте

Показатели величин 1-го, 2-го цикла патрулирования и число циклов патрулирования используются для оценки ноотропного действия веществ (Салимов, 1988; Магкюа, 2004).

Чем большее число заходов (величина цикла патрулирования) требуется животному, чтобы посетить все 4 боковых рукава, то есть совершить один цикл патрулирования, тем менее эффективно исследование лабиринта. Чем больше циклов патрулирования успевает совершить животное, тем выше эффективность его исследовательского поведения. Между субпопуляциями мышей установлено статистически значимое отличие в контрольных группах (р<0.0005) (НЭИП- 8.69^0.59 и ВЭИП- 6.06±0.35). В результате повторного тестирования в группах мышей с НЭИП под воздействием субхронического введения исследуемых ноотропных препаратов наблюдалось достоверное снижение числа заходов в отсеки лабиринта по сравнению с контрольной группой (Рис.3 .А., Таб.1.). В этих же условиях в группах с ВЭИП не наблюдалось статистически значимых изменений числа заходов в отсеки лабиринта.

По критерию числа патрулирований также наблюдалось существенное отличие (р<0.0005) между субпопуляциями с НЭИП и ВЭИП (1.39±0.11 и 1.89±0.04). Общее число патрулирований отсеков в группах с НЭИП, получавших препараты, в среднем увеличивалось на 50% по сравнению с контрольной группой (Рис.З.Б., Таб.1.). В группах с ВЭИП, получавших препараты, достоверных отличий от контрольной группы не наблюдалось.

Показателями двигательной активности является продолжительность пребывания мышей в центральном и тупиковом отсеках. Достоверных отличий между субпопуляциями не было обнаружено. Субхроническое ведение препаратов не отразилось на двигательной активности животных, отсутствовал психомоторный эффект действия.

11 —----------.-.— 2.6

Рис.3. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на длину 1-го цикла патрулирования (число заходов) А. и на количество циклов патрулирований (полных обходов) Б. у мышей линии 1 СИ с низкой (НЭИП) и высокой (ВЭИП) эффективностью исследовательского поведения в тесте крестообразного лабиринта (т±8.Е.М.).

Примечание:# р<0,0005 статистически значимое отличие между субпопуляциями;

* р<0, 05 статистически значимое отличие от контрольной группы ^-критерий Стьюдента)

Показателями тревожности является время латентного периода 1-го захода и продолжительность 1-го захода в боковой отсек. Достоверных отличий между субпопуляциями также не было обнаружено. Субхроническое введение препаратов не влияло на уровни тревожности животных (Таб. 1.).

Таким образом, ноотропный эффект не связан с изменением двигательной активности и тревожности. Исключение составляет действие пантокальцина, у которого проявляется компонент тревожности и как следствие - снижение двигательной активности.

Таб. 1. Влияние субхронического (в/б) введения ноотропных препаратов на параметры поведения мышей линии 1 СК с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте

Ноотропная активность Двигательная активность Тревожность

э и п Группы Длина 1-го цикла патрулирова кия (число заходов) Длина 2-го цикла Патрулирования (число заходов) Количество циклов патрулирова ний (полных обходов) Время пребывания в центральном отсеке (сек) Время пребывания в боковом отсеке(сек) Время латентного периода 1-го захода (сек) Продолжит ельность 1-гозахода в боковой отсек(сек)

II э и п Контроль 8.69±0 59 4 55±0.24 1.39±0.11 50.92*10 17 139.72±21.19 9.41*3 00 18.62*6.56

2 Пирацетам 5.88±0.75* 5.75±0.61 1.90*0.01» 38.01*3.04 ЮЗ.В6±9.51 5 03*101 9.51*1.91

3 Фенотропил «.(М±0Л2* 4.50±0.22 1.8Й<Ш» 59 73*10 68 138.|0±26.47 8.23±2 02 1608*3 85

4 Мекпофеноксат 6ЛШ22' 6.66±0.61» 1.8Ш01* 42.96*10.99 137.55±19.00 7.95*2.73 29.66422 1

5 Пакто кальцин 63Ш.61* 5.16±0 40 1.75±0.01* 44.08*5.13 9081*10.46 10.06tl.33 32.6518.60

6 Семакс $.55±0.95» 5 25±0.41 2.05±0.16» 63.51±10 82 99.25*18.91 4.81*1 43 1268±3.33

7 Нооглютил 6.12±0.54* 5.33±0.33 1.7540.02» 50.13±8.40 109 06*21.58 4.45±1.02 15.90±7.83

в э и п 1 Контроль 6.06±0.35* 5 24±0.19 1.89*0.04' 56.71±14 44 115.04±8.30 6.09±0 89 10.45±1.3

2 Пирацетам 5.00±0.33 5.25±0.25 2 00±0.16 36.78*3.51 120 63±24 64 5.06*1.16 13 05±2.1

3 Фенотропил 6.36±0.52 5.1б±047 1.8(Ш).16 44.16*4.90 121.81±15Л1 6.91*1 02 13.70*1.4

4 Меклофенокхат 5.80±0.51 4.37±0.18* 1.90*0.12 47,43*4.74 142.78*23.88 6.13±0.82 11.72±1.1

Пактокалыдин 5.50±0.40 5.22±0.32 2.01*011 4493±6.19 179ЛШ1.11" 10.07*3.50 31.04i7.93

6 Семакс 6 38±0.41 4.40±0.16* 1.80*0.10 36.02i3.23 84.18*10.12 4.70*0.70 14.49*3.

7 Нооглютил 5.66*0.54 5.77±0.57 1.92±0.Н 48.76fc6.20 121.60*24.82 441±0.20 14.04*2 9

#р<0.0005 - статистически значимые отличия между субпопуляциями; * р<0.05; **р<0.005 - статистически значимые отличия от контроля ((-критерий Стьюдента)

3. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики связывания селективных лигандов с рецепторами, вовлеченными в процессы обучения и памяти ex vivo.

Результаты экспериментов ex vivo оценивали с помощью рассчитанных величин Ка и Вшах, отражающих степень сродства рецептора к лиганду (нМ) и количество мест связывания лиганда (фмоль/мг белка), соответственно. Величины, полученные для контрольных (физраствор) и опытных групп, были обработаны статистически и протестированы на достоверность различий с помощью программ Statistica 6.0 и GraphPad 4.0 Prism.

3.1. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики связывания [G3H]MK-801 с NMDA-рецепторами гиппокампа мышей с различной эффективностью исследовательского поведения ex vivo

Величины Вшах для данного типа рецепторов представлены на Рис.4, в виде столбчатых диаграмм, отражающих количество мест связывания для [G3H]MK-801 с NMDA-рецепторами на миллиграмм белка мембран гиппокампа. Величины IQ в мембранах гиппокампа не различаются статистически значимо между группами (Таб.2.) и не отражены на рисунке.

Установлено, что у мышей с низкой эффективностью исследовательского поведения плотность NMDA-рецепторами в гинпокампе на 58% меньше, чем у мышей с высокой исследовательской активностью (Рис.4., Таб. 2.). Уменьшение числа мест связывания NMDA-рецепторов в гиппокампе субпопуляции с НЭИП соответствует имеющимся данным, что при различных нейродегенеративных процессах может наблюдаться снижение числа NMDA-рецепторов в различных отделах мозга (Narahashi, 2004; Geerts, 2006).

Обнаружено, что величина Вши в результате субхронического введения пирацетама, фенотропила, семакса, пантокальцина и нооглютила значимо увеличивается в субпопуляциях с низкой эффективностью исследовательского поведения (Рис.4., Таб. 2.). Лишь под действием меклофеноксата происходит увеличение BmaXi в субпопуляциях с высокой исследовательской активностью.

На основании полученных данных можно выдвинуть предположение, что обнаруженная способность большинства исследованных ноотропов увеличивать плотность NMDA рецепторов может вносить определенный вклад в улучшение эффективности исследовательского поведения у животных с врожденно низкой исследовательской активностью.

Рис. 4. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики радиорецепторного связывания [G-3H] МК-801 с NMDA-рецепторами гиппокампа мышей ICR с различной эффективностью исследовательского поведения ex vivo.

Примечание: # р<0.01 - статистически достоверное отличие между субпопуляциями; * pO.OOl - статистически достоверное отличие от контроля. F-критерий Фишера

3.2. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики связывания [G3H] Никотина с nACh-рецепторами коры мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения ex vivo

В экспериментах по связыванию [й-3Н]-Никотина с nACh-рецепторами целой коры головного мозга мышей были получены кривые насыщения с высокоаффинным (Вмах|) и низкоаффинным (Вмахг) центрами связывания. Можно предположить, что (-)никотин являясь агонистом nACh-рецепторов, способен связываться с обоими существующими в коре мозга подтипами рецепторов - высокоаффинным а4Р2 и низкоаффинным а7 (Wonnacott, 2007). Обнаружено, что величины Kj для селективного лиганда nACh-рецепторами [G-3H] Никотина в мембранах целой коры мозга между группами мышей не различаются статистически значимо.

На Рис. 5. полученные величины BMaxi и Вмах2 представлены в виде двойных столбчатых диаграмм. При сравнении величин В„ах между субпопуляциями установлено достоверное

увеличение ВмаХ2 (506±39 фмоль/мг) у субпопуляции с низкой эффективностью исследовательского поведения по сравнению с животными с высокой исследовательской активностью (ВмаХ2 = 405±34 фмоль/мг, соответственно) (Рис.5., Таб.2.). Наблюдаемое увеличение числа мест связывания nACh-рецепторов у субпопуляции с НЭИП может свидетельствовать о функциональном холинергическом дефиците, компенсируемом увеличением плотности рецепторов (Zhao, 2001; Levin, 2005).

Установлено, что число мест связывания BMaxi и Вмах2 (количество активных рецепторов) после 5-дневного введения пирацетама и фенотропила достоверно снижается у особей с низкой эффективностью исследовательского поведения. После субхронического введения семакса и меклофеноксата наблюдается снижение величины ВМах2 У животных с низкой исследовательской активностью. Пантокальцин, напротив, увеличивал ВмаХ] и Вма*2 У животных с НЭИП. Субхроническое введение нооглютила не отразилось на количестве мест связывания nACh-рецепторов в коре мозга мышей (Рис.5., Таб.2.).

В НЭИП-1 Ш НЭИП-2 Ш ВЭИГТ-1 т ВЭИП-2

Рис. 5. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики радиорецепторного связывания Никотина с nACh-

рецепторами целой коры мозга мышей ICR с различной эффективностью исследовательского поведения ex vivo.

Примечание: # р<0.01 - статистически достоверное отличие между субпопуляциями; * р<0.001 - статистически достоверное отличие от контроля. F-критерий Фишера

Таблица. 2. Влияние субхронического введения ноотронных препаратов на характеристики рецепторного связывания лигандов в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения (ш±8.Е.М.)

эип Группы ММ!)А рецепторы пАСЬ рецепторы

ка ^ша! К(1

НЭИГ1 Контроль 2710±162 9.4±1.3 201±25 506±39 64±8 57±7

Пирацетам 3875±182* 11.2±1.7 137±22* 305±24* 43±5 42±5

Фенотропил 3777±362* 9.8±1.5 130±25* 330±35* 58±7 51±8

Меклофеноксат 3120±360 9.7±1.8 195±24 348±27* 52±6 56±6

Пантокальцин 4193±401* 10.3±1.8 367±39* 870±53* 52±5 50±4

Семакс 5120±48* 9.8±2.5 139±20 385±29* 54±7 55±6

Нооглютил 4944±346* 10±3.2 218±26 500±37 56±8 52±5

вэип Контроль 3835±332* 8.3 ±1.8 140±22 405±34# 54±7 50±6

Пирацетам 3670±339 12.0±2.5 129±21 290±23* 46±6 45±5

Фенотропил 3958±357 8.4±1.6 139±22 228±31 * 56±8 55±5

Меклофеноксат 5609±352* 9.6±1.7 138±21 346±27 48±6 49±6

Пантокальцин 4000±432 9.8±1.9 184±26 627±44* 49±4 48±4

Семакс 3295±375 9.3±2.2 136±19 400±32 53±7 50±6

Нооглютил 3787±386 10±2.5 140±21 400±33 53±7 50±6

# р<0.05 - статистически значимые отличия между субпопуляциями

* р<0.05- статистически значимые отличия от контроля (Р-критерий Фишера)

4. Оценка влияния субхронического введения ноотропных препаратов на уровень BDNF в структурах мозга мышей линии ICR с различной эффективностью исследовательского поведения

4.1. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе мышей с различной эффективностью исследовательского поведения

Установлено, что субпопуляция мышей с высокой эффективностью исследовательского поведения отличается на 94% большим содержанием BDNF в гиппокампе, чем субпопуляция с НЭИП (НЭИП- 0.091±0.005 и ВЭИП-0.177±0.005 пк/мкг) р<0.0005. В группах животных с ВЭИП, получавших препараты, достоверного изменения уровня BDNF в гиппокампе после введения ноотропов не обнаружено. Напротив, в группах с НЭИП под действием ряда ноотропных препаратов установлено статистически значимое увеличение уровня BDNF (Плацебо-0.091±0.005; пирацетам- 0.115±0.004; фенотропил- 0.119±0.006; семакс- 0.123±0.007; меклофеноксат- 0.122±0.009 пг/мкг), (Рис.6.).

0,22

0,06

Контроль Фенотропил Семакс Меклофеноксат

Пирацетам Пантокальцин Нооглютил

I НЭИП I ВЭИП

Группы

Рис. 6. Уровень содержания BDNF (пг/мкг) в гиппокампе мышей линии ICR с различной эффективностью исследовательского поведения после субхронического введения препаратов

Примечание: * р<0.0005 - статистически значимые отличия между субпопуляциями, * р<0.05, **р<0.005 - статистически значимые отличия от контроля (t-критерий Стьюдента).

4.2. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на уровень В1)№ в коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения

Установлено, что субпопуляции мышей с различной эффективностью исследовательского поведения не отличаются между собой по уровню содержания ВБОТ в коре целого мозга. Однако, обнаружено статистически значимое увеличение ВО№ в группах животных с НЭИП после субхронического введения пирацетама и семакса (Плацебо-0.071±0.003; пирацетам- 0.083±0.003 и семакс- 0.093±0.008 пг/мкг), тогда как в группах с ВЭИП под действием этих и других ноотропных препаратов значимых изменений не обнаружено (Рис.7.).

Модулирующее воздействие фенотропила и меклофеноксата направлено на увеличение ВП№ только в гиппокампе животных с НЭИП, а модулирующий эффект пирацетама и семакса отражается на увеличении уровня ВПОТ и в гиппокампе, и в коре больших полушарий мьппей с НЭИП.

0,11

0,04

Контроль Фенотропил Семакс Мекпофеноксат ^^

Пирацетам Пантокальцин Нооглютил b§g НЭИП

И ВЭИП

Группы

Рис. 7. Уровень содержания BDNF (пг/мкг) в коре мозга мышей линии ICR с различной эффективностью исследовательского поведения после субхронического введения препаратов

Примечание: * р<0.05, **р<0.005 - статистически значимые отличия от контроля (t-критерий Стьюдента). ,

1. пирацетам, 2. пантокальцин 3. нооглютил

фенотропил,

1.1 меклофеноксат, семакс

Суммируя полученные данные, можно предположить наличие прямой функциональной связи между низкой эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте и рядом нейрохимических показателей состояния нейронов: снижением числа К'МЕ>А рецепторов и уровня ВО№ в гиппокампе и увеличением числа пАСЬ- рецепторов в коре (Рис.8. А.).

А.

Рис. 8. Нейрохимические профили мозга мышей 1 СИ с НЭИП и ВЭИП до введения ноотропов (А.) и изменение нейрохимического профиля мышей с НЭИП под действием ноотропов (Б.)

По характеру влияния исследованных ноотропов на эти функциональные ключевые звенья синаптической пластичности предлагается составить следующие группы препаратов. В первую группу можно включить пирацетам, фенотропил и семакс, меклофеноксат, воздействующие на ВО№, КМГОА и пАСИ рецепторы; во вторую группу - пантокальцин, в нейрохимическом механизме которого проявляется действие на обе нейромедиаторные системы, и к третьей группе - можно отнести нооглютил, как препарат с выраженным глютаматергическим компонентом (Рис.8. Б.).

Рис. 9. Общие и специфические пути модуляции синаптической пластичности в механизмах действия ноотропных препаратов.

Таким образом, полученные данные позволяют выделить как общие, так и специфические свойства исследованных ноотропных препаратов из различных классификационных групп. Результаты исследований показывают, что для всех исследованных ноотропных препаратов, несмотря на разность химической природы, характерно модулирующее действие на МУГОА рецепторы, при этом изменение их числа наблюдается у животных с низкой эффективностью исследовательского поведения, хотя прямого влияния на сами рецепторы не происходит. Это заключение убедительно дополняет имеющееся предположение о том, что ИМЭА рецепторы являются ключевым звеном в процессах нейрональной пластичности (ТЛрЬт, 2004; УШтапп, 2007) и по-видимому, определяют общую направленность действия ноотропов. Напротив, модулирующий эффект на пАСЬ- рецепторы проявляется у исследованных ноотропов неодинаковым образом. На уровень ВО№ ноотропы также оказывают дифференцированное действие (Рис.9.).

Обнаруженные различия эффектов ноотропных препаратов на поведенческие и нейрохимические характеристики могут способствовать оптимизации фармакотерапии психопатологии различного генеза.

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что по выраженности исследовательской активности в крестообразном лабиринте мыпш линии ICR разделяются на субпопуляции с низкой и высокой эффективностью поведения. Субпопуляции с низкой эффективностью соответствует меньший уровень BDNF и NMDA- рецепторов в гиппокампе, а также больший уровень nACh- рецепторов в коре, по сравнению с животными с высокой эффективностью исследовательского поведения.

2. Все исследованные ноотропные препараты (пирацетам, фенотропил, меклофеяоксат, пантокалыщн, семакс, нооглютил) оказывают положительный модулирующий эффект на спонтанное ориентировочное поведение мышей с исходно низкой эффективностью исследовательской активности в крестообразном лабиринте и не влияют на животных с высокой эффективностью исследовательского поведения.

3. В экспериментах in vitro обнаружено, что ноотропы рацетамовой группы пирацетам

(1С5о=8,13 мкМ) и фенотропил (ICso=5,86 мкМ) оказывают прямое влияние на о4р2 подтип никотиновых холинорецепторов коры мозга мышей.

4. Установлено, что после субхронического введения ноотропных препаратов (пирацетама, фенотропила, пантокальцина, семакса, нооглютила, кроме меклофеноксата) увеличение количества NMDA-рецепторов наблюдается лишь в гиппокампах особей с низкой эффективностью исследовательского поведения.

5. Обнаружено, что после субхронического введения модулирующий эффект на никотиновые холинорецепторы коры мозга мышей с низкой эффективностью исследовательского поведения осуществляется пирацетамом и фенотропилом через воздействие на плотность как высокоаффинного сайта (а4р2), так и низкоаффинного сайта (аТ), а меклофеноксатом и семаксом - только на плотность низкоаффинного сайта (а7).

6. Показано, что модулирующий эффект на животных с низкой эффективностью исследовательского поведения сопровождается увеличением BDNF в гиппокампе при использовании фенотропила, пирацетама, семакса и меклофеноксата, а также в коре мозга - после введения пирацетама и семакса.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Фирстова, Ю.Ю. Влияние фенотропила на нейрохимические особенности и поведение у мышей с высокой и низкой эффективностью исследовательского поведения в лабиринте [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Р.М. Салимов, Г.И. Ковалев // Материалы III съезда фармакологов России «Фармакология - практическому Здравоохранению», 23-27 сентября 2007, Санкт Петербург.- СПб., 2007.- С. 1992.

2. Ковалёв, Г.И. Изучение ауто- и гетерорецепторных путей модуляции пресинаптического транспорта дофамина в механизме действия нового противопаркинсонического препарата гимантана' in vitro [Текст] / Г.И. Ковалёв, Д.А. Абаимов, М.В. Воронин, Ю.Ю. Фирстова, О.В. Долотов // Нейрохимия.- 2007.- Т.24, №2,- С. 150-156.

3. Kovalev, G.I. Study of auto- and heteroreceptor components of the presynaptic dopamine reuptake modulation in the mechanism of the in vitro action of the novel antiparkinsonian drug Hemantane [Текст] /G.I. Kovalev, D.A. Abaimov, M.V. Voronin, J.Yu. Firstova, O.V. Dolotov // Neurochemical Journal.- 2007.- Vol.1.- No.3. -P. 253-259.

4. Ковалёв, Г.И. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи [Текст] / Г.И. Ковалёв, В.И. Ахапкина, Д.А. Абаимов, Ю.Ю. Фирстова // Журнал Атмосфера. Нервные болезни.- 2007.- №4.- С. 1-4.

5. Ковалев, Г.И. Влияние пирацетама и ацефена на NMDA и никотиновые рецепторы мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте [Текст] / Г.И. Ковалев, Ю.Ю. Фирстова, P.M. Салимов // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2008.-Т. 71, №1.-С. 12-17.

6. Ковалёв, Г.И. Влияние фенотропила на различные типы рецепторов основных нейромедиаторов ЦНС [Текст] / Г.И. Ковалёв, В.И. Ахапкина, Д.А. Абаимов, Ю.Ю. Фирстова // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 14-18 апреля 2008, Москва,- М., 2008.- С. 160.

7. Фирстова, Ю.Ю. Влияние ноотропных препаратов на связывание с NMDA и никотиновыми рецепторами в мозге мышей с различной эффективностью исследовательского поведения [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Е.А. Кондрахин, P.M. Салимов, Г.И. Ковалев // Материалы 4-го международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии», 10-20 июня 2008, Судак, Крым.-М.: МАКС Пресс, 2008,- С. 310.

8. Kovalev, G.I. Effects of cognitive enhancing drugs on brain NMDA and nicotinic receptors in mice diverging for exploratory efficacy in the cross-maze test [Текст] / G.I. Kovalev, R.M. Salimov, J.Yu. Firstova // XXVI CINP Congress, 13-17 July, 2008, Germany. - Munich, 2008.- P. 169.

9. Фирстова, Ю.Ю. Влияние рацетамовых ноотропных препаратов на NMDA и nACh рецепторы мозга грызунов [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Е.А. Кондрахин, Г.И. Ковалев // Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга: конференция с международным участием. Тезисы докладов, 9-12 сентября 2008, Санют Петербург- Колтуши.- СПб.: Институт физиологии им. И П. Павлова РАН, 2008. -С.150.

10. Фирстова, Ю.Ю. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в структурах мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Е.А. Кондрахин, О.В. Долотов, Е.В. Дубинина, И.А. Гривенников, Г.И. Ковалев // П-Съезд физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека», 29-31 октября, 2008, Кишинев,- М., 2008,- С. 168.

11. Фирстова, Ю.Ю. Действие ноотропных препаратов на основные нейромедиаторные системы вовлеченные в когнитивные процессы и уровень BDNF в гиппокампе и коре мозга мышей линии 1 CR [Текст] / Ю.Ю. Фирстова, Е.А. Кондрахин, Г.И. Ковалев // Тезисы докладов 12-ой международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология-наука XXI века», 10-14 ноября 2008, Пущино. - М., 2008,- С. 132.

Подписано в печать 30.10.2008 г. Исполнено 31.10.2008 г.

Заказ № 593. Типография "Медлайн-С" 125315, г. Москва, Ленинградский пр-т, д.78, к.5 Тел. 152-00-16 Тираж 100 шт.

Оглавление диссертации Фирстова, Юлия Юрьевна :: 2008 :: Москва

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакология ноотропных препаратов 11 1.1.1 .Общая характеристика ноотропных средств

1.1.2. Фармакологические свойства ноотропных препаратов

1.1.3. Основные механизмы действия ноотропных препаратов

1.1.4. Ноотропные препараты в клинической практике

1.1.5. Классификация ноотропных средств

1.1.6.Фармакологические эффекты и нейрохимические свойства ряда ноотропов

1.1.6.1. Пирролидоновые ноотропные препараты

1.1.6.2. Вещества, влияющие на систему ВАК

1.1.6.3. Вещества, влияющие на систему ГАМК

1.1.6.4. Пептиды и их аналоги

1.1.6.5. Препараты с антиоксидантным действием

1.2. Нейрофизиология и нейропатология памяти

1.2.1. Пространственно-временная организация памяти

1.2.2. Минимальная кратковременная память

1.2.3. Промежуточная память

1.2.4. Пожизненная долговременная память

1.2.5. Моделирование расстройств памяти

1.2.5.1. Инвазивные модели нейропатологических состояний мозга

1.2.5.2. Неинвазивные модели нейропатологических состояний мозга

1.3. Нейрохимические основы памяти

1.3.1. Синаптическая пластичность

1.3.1.1. Механизмы индукции долговременной потенциации

1.3.1.2. Роль ЫМОА-реценторов в механизме долговременной потенциации

1.3.2. Модуляция синаптической пластичности

1.3.2.1. Регуляция синаптической пластичности посредством ВБЫГ

1.3.2.2. Модуляция NMDA-peцeптopoв посредством ВБОТ

1.3.3. Роль холинергической нейромедиаторной системы в процессах обучения и памяти 44 1.3.3.1. Холинергическая гипотеза нейродегенеративных заболеваний

1.3.3.2. Молекулярные изменения в холинергической нейропередаче при нейродегенеративных заболеваниях

1.3.4. Роль глутаматергической нейромедиаторной системы в процессах обучения и памяти

1.3.4.1. Глутаматергическая гипотеза нейродегенеративных заболеваний

1.3.4.2. Регуляция активности NMDA-рецепторов с помощью лекарственных веществ

1.3.5. Функциональное взаимодействие между холинергической и глутаматергической нейромедиаторными системами

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.1.1. Животные

2.1.2. Вещества

2.2. Методы

2.2.1. Тест исследовательского поведения в закрытом крестообразном лабиринте

2.2.2. Радиолигандный анализ

2.2.2.1. Выделение плазматических мембран гиппокампа

2.2.2.2. Выделение плазматических мембран коры мозга

2.2.2.3. Радиолигандный анализ NMDA рецепторов

2.2.2.4. Радиолигандный анализ nACh рецепторов

2.2.2.5. Определение концентрации белка методом Лоури

2.2.3. Определение уровня BDNF методом иммуноферментного анализа

2.2.3.1. Приготовление мембранных препаратов

2.2.3.2. Иммуноферментный анализа в модификации ELISA

2.2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изучение влияния ноотропных препаратов на NMDA и nACh рецепторы in vitro

3.1.1. Влияние ноотропных препаратов на связывание

G -Н]МК-801 с NMDAрецепторами гиппокампа мышей in vitro

3.1.2. Влияние ноотропных препаратов на связывание

G -H] Никотина с nAChрецепторами коры мышей in vitro

3.2. Изучение эффективности исследовательского поведения мышей линии

ICR в закрытом крестообразном лабиринте 61 3.2.1. Разделение популяции мышей линии ICR на субпопуляции с различной эффективностью исследовательского поведения

3.2.2. Эффекты субхронического введения ноотропных препаратов на поведенческие характеристики субпопуляций мышей с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте

3.2.2.1. Влияние ноотропных препаратов на эффективность исследовательского поведения мышей

3.2.2.2. Эффекты ноотропных препаратов на уровень двигательной активности мышей

3.2.2.3. Эффекты ноотропных препаратов на уровень тревожности в новой обстановке мышей

3.2.2.4. Эффекты ноотропных препаратов на спонтанное стереотипирование мышей

3.3. Влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики связывания селективных лигандов с NMDA и nACh ex vivo

3.3.1. Влияние ноотропных препаратов на характеристики связывания [G3H]MK-801 с NMDA-рецепторами гиппокампа мышей с различной эффективностью исследовательского поведения ex vivo

3.3.2. Влияние ноотропных препаратов на связывание [G Н]Никотина с nACh-рецепторами коры мышей с различной эффективностью исследовательского поведения ex vivo

3.4. Исследование влияния субхроничсского введения ноотропных препаратов на уровень BDNF в структурах мозга мышей

3.4.1. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе мышей с различной эффективностью исследовательского поведения

3.4.2. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в коре мышей с различной эффективностью исследовательского поведения

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Фирстова, Юлия Юрьевна, автореферат

Актуальность проблемы. Последние десятилетия отмечены ростом исследовательской деятельности, направленной на поиск и изучение механизмов действия новых и уже имеющихся ноотропных препаратов. До сих пор продолжаются поиски базисной гипотезы действия ноотропов, способной интегрировать уже известные разнонаправленные аспекты механизма действия ноотропных средств и определить их дальнейшую судьбу. Актуальным является поиск новых препаратов, которые обладали бы большей фармакологической активностью и оказывали бы избирательное действие на интегративные функции головного мозга, улучшая психопатологическое состояние пациентов, умственную активность и ориентацию в повседневной жизни. С годами меняются взгляды на природу нарушений познавательной деятельности, расширяется круг ноотропных агентов. Поэтому, учитывая все большую актуализацию борьбы с когнитивной патологией, возникает необходимость в подробном изучении нейрохимических механизмов действия ноотропных препаратов, поиска общих и специфических мишеней модуляции.

Отличительная особенность, ноотропных препаратов — их своеобразная амфотропность, отсутствие возможности оказывать влияние на высшую нервную деятельность и психику человека при его нормальном (здоровом) состоянии, улучшать течение этих процессов при имеющихся функциональных или морфологических нарушениях (Ковалев Г.В, 1990). У здоровых людей и животных с помощью аналитических методов, применяемых сегодня в фармакологии, очень трудно установить значительные изменения в поведении, биохимических процессах в нервных тканях под действием ноотропных препаратов (Арушанян, 2004). Кроме того, ноотропы способны оказывать лечебное действие как стимуляторы процесса познавания после длительной курсовой терапии. В настоящее время группа НП (ноотропных препаратов) включает семейства веществ из различных групп химических соединений с разными спектрами фармакологических эффектов и механизмами действия. НП объединены общностью терапевтического эффекта, но отличаются отсутствием общего молекулярного механизма действия. Многие ноотропы способны реализовывать свой эффект, воздействуя сразу на несколько мишеней (Воронина, 2007).

До сих пор в нейропсихофармакологии остается неясным: через какие молекулярные мишени и синаптические механизмы ■ ноотропы осуществляют свое модулирующее действие на когнитивные процессы: какие звенья в нейрохимическом механизме действия являются общими для всех ноотропов, а какие специфическими, и есть ли вообще универсальные для действия всех ноотропов фармакологические мишени.

Кроме нейромедиаторных систем важную роль в модуляции синаптической пластичности, а соответственно и памяти играет BDNF - нейротрофический фактор-регулятор роста и дифференцировки мозга (Bloom, 2005). Который является пусковым фактором процесса пластичности, запуская каскад реакций, направленных на активацию транскрипционных факторов (Carvalho, 2007). Холинергичская и глутаматергическая нейромедиаторные системы тесно взаимодействуют с мозговым нейротрофическим фактором (BDNF) в модуляции различных форм синаптической пластичности (Bloom, 2005; Carvalho, 2007; Downey, 2008). Также существенно, что в пределах гиппокампа холинергические и глутаматергические терминали действуют синергично, совместно регулируя и определяя нейрональную пластичность (Jerusalinsky, 1997; Tong, 2008). Активация никотиновых рецепторов, локализованных на пресинаптических глутаматергических нейронах, в присутствии экстраклеточного Са2+, стимулирует высвобождение глутамата и увеличивает активность NMDA-рецепторов на постсинаптических нейронах (Gold, 2005). BDNF увеличивает экспрессию субъединиц NMDA (Liu, 2004) и нейрональных ацетилхолиновых рецепторов в гиппокампе (Massey, 2006). Активация trkB рецепторов BDNF потенцирует ионные токи через NMDA-рецепторы (Bloom, 2002). Анализ генетических маркеров человека, ассоциированных с когнитивными дисфункциями, указывает на локусы, содержащие BDNF и рецепторы ацетилхолина и глутамата (Payton, 2006). Таким образом, существующая функциональная связь между холинергической и глутаматергической нейромедиаторными системами и BDNF, по-видимому, играет важную роль в этиопатогенезе различных нейродегенеративных расстройств, сопровождающихся нарушением когнитивных функций. В связи с чем, поиск путей модуляции ноотропными препаратами различных звеньев синаптической пластичности представляет особый интерес.

Мы предполагаем, что одним из возможных механизмов действия ноотропных препаратов является их способность модулировать — такие ключевые звенья синаптической пластичности как глутаматные NMDA-рецепторы, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nACh), и BDNF.

В лаборатории радиоизотопных методов исследований ГУ НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН на протяжении ряда лет разрабатывается концепция о модулирующем влиянии ноотропов на эффективность синаптической передачи, осуществляемом по различным механизмам. Согласно данной гипотезе, ноотропы как нейромодуляторы не являются прямыми лигандами рецепторов нейромедиаторов, но способны изменять показатели активности рецепторов, что ведет к адекватному изменению эффективности синаптической нейропередачи (Ковалев Г.И., 1993).

Для определения общих и специфических свойств ноотропов было необходимо исследовать препараты из различных классификационных групп, отличающихся как по химическому строению, так и по механизмам действия, но объединенных одним фармакологическим эффектом (Ковалев Г.И., 1993). По последней классификации, предложенной Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным (2007) были взяты препараты из различных групп наиболее часто использующиеся в клинической практике: активаторы метаболизма мозга и белково-нуклеинового синтеза - пирролидоны (Пирацетам и Фенотропил); вещества, влияющие на систему ВАК (Нооглютил); вещества, влияющие на систему ГАМК (Пантокальцин); нейропептиды и их аналоги (Семакс); препараты с антиоксидантным компонентом действия (Меклофеноксат).

В настоящее время в экспериментальной фармакологии ноотропов широко используются инвазивные методы моделирования психопатологии - электрокожное раздражение, использование токсинов и блокаторов рецепторов (Воронина и Островская, 2000). Вместе с тем, появляется все больше работ, применяющих неинвазивные модели когнитивного дефицита, которые могут существенно дополнять методы изучения процессов, происходящим в головном мозге под воздействием психофармакологических препаратов (Thiel, 1999; Pawlak, 2002; Gorisch, 2006; Antoniou, 2008). Метод типирования животных по врожденным способностям к когнитивной деятельности способен наиболее полно отражать специфику нейрохимических механизмов действия ноотропных средств, проявляющих свои эффекты в условиях патологии (Chamberlain, 2006). Учитывая сложность соотношения высших интегративных функций человека и животных, необходим поиск экспериментальных моделей когнитивной недостаточности. В этой связи наиболее подходящим критерием является реакция особи на новизну обстановки (исследовательское поведение), которая составляет часть высших интегративных процессов, и непосредственно связана с различным типом поведения и нейрохимическим профилем организма (Ковалев Г.И., 2007; Antoniou, 2008).

Таким образом, для изучения модулирующего характера действия ноотропов из различных классификационных групп на нейромедиаторные системы и BDNF, играющих важную роль в процессах обучения и памяти, в данной работе был применен комплексный поведенческо-нейрохимический подход к изучению индивидуально-типологического рецепторного профиля препаратов с использованием оригинальной неинвазивной методики типирования животных по уровням эффективности исследовательского поведения в крестообразном лабиринте.

Цели и задачи исследования. Целью данного исследования явилось изучение путей модуляции синаптической пластичности, а также поиск общих и специфических фармакологических мишеней в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов различных классов. Для достижения указанной цели были сформулированы и поставлены следующие задачи:

1. Изучить с помощью метода радиолигандного связывания in vitro влияние ноотропных препаратов на основные группы рецепторов, участвующих в процессах обучения и памяти - глутаматные (NMDA) рецепторы в гиппокампе и ацетилхолиновые (nACh) рецепторы коры больших полушарий.

3. Исследовать с помощью метода радиолигандного связывания ex vivo влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики NMDA- рецепторов в гиппокампе субпопуляций мышей с различной эффективностью исследовательского поведения.

4. Исследовать с помощью метода радиолигандного связывания ex vivo влияние субхронического введения ноотропных препаратов на характеристики nACh- рецепторов в коре больших полушарий субпопуляций мышей с различной эффективностью исследовательского поведения.

Научная новизна. Впервые методом радиолигандного связывания in vitro было обнаружено сродство препаратов рацетамового ряда к а4|52 подтипу nACh рецепторов коры мозга. Впервые показано модулирующее воздействие ноотропных препаратов на подсистему глутаматных (NMDA) рецепторов гиппокампа и никотиновых ацетилхолиновых (nACh) рецепторов коры мозга у мышей с врожденным когнитивным дефицитом, проявляющееся в изменении плотности рецепторов Bmax без изменения их аффинности K<i к селективным лигандам в указанных структурах. Показано, что субхроническое введение всех исследованных ноотропных препаратов приводит к повышению показателей эффективности исследовательского поведения только у животных с низким уровнем ориентирования в крестообразном лабиринте. Установлено, что нейрохимический профиль мышей с низкой эффективностью исследовательского поведения характеризуется меньшей плотностью NMDA-рецепторов и меньшим количеством BDNF в гиппокампе и большей плотностью nACh в коре мозга по сравнению с субпопуляцией мышей с высокой эффективностью исследовательского поведения. Определено, что общей мишенью модулирующего действия ноотропных препаратов являются глутаматные рецепторы NMDA-подтипа, а модулирующий эффект на nACh рецепторы и BDNF проявляется неодинаково у препаратов из различных классификационных групп.

Научно-практическая значимость. Полученные результаты существенно расширяют имеющиеся представления о характере нейрохимического и нейрорецепторного механизма действия различных ноотропных препаратов. Обнаруженные эффекты ноотропов на глутаматергическую и ацетилхолиновую нейромедиаторные системы и систему BDNF. Выявили общие и специфические фармакологические мишени для препаратов, улучшающих когнитивные функции, но различающиеся по спектру действия и химическому строению. Обнаруженные различия эффектов ноотропных препаратов на поведенческие и нейрохимические характеристики могут способствовать оптимизации фармакотерапии психопатологий различного генеза.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение путей модуляции синаптической пластичности в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов"

выводы

1. Установлено, что по выраженности исследовательской активности в крестообразном лабиринте мыши линии ICR разделяются на субпопуляции с низкой и высокой эффективностью поведения. Субпопуляции с низкой эффективностью соответствует меньший уровень BDNF и NMDA- рецепторов в гиппокампе, а также больший уровень nACh- рецепторов в коре, по сравнению с животными с высокой эффективностью исследовательского поведения.

2. Все исследованные ноотропные препараты (пирацетам, фенотропил, ацефен, пантокальцин, семакс, ноогшотил) оказывают положительный модулирующий эффект на спонтанное ориентировочное поведение мышей с исходно низкой эффективностью исследовательской активности в крестообразном лабиринте и не влияют на животных с высокой эффективностью исследовательского поведения.

3. В экспериментах in vitro обнаружено, что ноотропы рацетамовой группы пирацетам (ICso=8,13 мкМ) и фенотропил (ICso=5,86 мкМ) оказывают прямое влияние на а4р2 подтип никотиновых холинорецепторов коры мозга мышей.

5. Обнаружено, что после субхронического введения модулирующий эффект на никотиновые холинорецепторы коры мозга мышей с низкой эффективностью исследовательского поведения осуществляется пирацетамом и фенотропилом через воздействие на плотность как высокоаффинного сайта (а4р2), так и низкоаффинного сайта (а7), а меклофеноксатом и семаксом - только на плотность низкоаффинного сайта (а7).

Заключение

Таким образом, в серии проведенных экспериментов установлено, что генетическая гетерогенность популяции мышей линии 1 CR не только отражается на различной эффективности исследовательского поведения животных, но и на нейрохимическом уровне. По ряду показателей функционального состояния когнитивных процессов фиксируется существенные различия по количеству NMDA, nACh-рецепторов и BDNF в гиппокампе и коре больших полушарий (Рис.28. А.). Субпопуляция животных с НЭИП характеризуется снижением исследовательской активности в крестообразном лабиринте, сопровождающимся уменьшением количества NMDA рецепторов и уровня BDNF в гиппокампе, с одновременным повышением количества nACh-рецепторов в коре больших полушарий. Подобное функциональное состояние нейромедиаторных систем и нейротрофических факторов характерно для ряда нейродегенеративных расстройств, сопровождающихся когнитивным дефицитом. Причем, наблюдаемые отличия между субпопуляциями животных касаются нейрохимических звеньев (BDNF, NMDA и nACh -рецепторы), играющих важную роль в процессах синаптической пластичности, а следовательно, обучения и памяти.

В результате, полученные нами данные подтверждают предположение о том, что животные с различной исследовательской активностью, отличаются различным нейрохимическим статусом. Данная модель когнитивного дефицита, может существенно расширить спектр методик изучения действия ноотропных препаратов различного происхождения.

Таким образом, полученные результаты проливают свет на наличие' как общих, так и специфических свойств для исследованных ноотропных препаратов из различных классификационных групп. Суммируя полученные данные, можно предположить наличие прямой функциональной связи между низкой эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте и рядом нейрохимических показателей состояния нейронов: снижением числа NMDA рецепторов и уровня BDNF в гиппокампе и увеличением числа nACh-рецепторов в коре (Рис.28. А.).

1. пирацетам, 2. пантокальцин 3. нооглютил фенотропил,

1.1 меклофеноксат, семакс

Рис. 27. Нейрохимические профили мозга мышей 1 СЯ с НЭИ1Т и ВЭИП до введения ноотропов (А.) и изменение нейрохимического профиля мышей с НЭИП под действием ноотропов (Б.)

По характеру влияния исследованных ноотропов на эти функциональные ключевые звенья синаптической пластичности предлагается составить следующие 1руппы препаратов. В первую группу можно включить пирацетам, фенотропил и семакс, меклофеноксат, воздействующие на ВОИР, NN10А и пАСЬ рецепторы; во вторую группу - пантокальцин, в нейрохимическом механизме которого проявляется действие на обе нейромедиаторные системы, и к третьей группе -можно отнести нооглютил, как препарат с выраженным глутаматергическим компонентом (Рис.28. Б.).

Рис. 29. Общие и специфические пути модуляции синаптнческой пластичности в механизмах действия ноотропных препаратов.

Таким образом, полученные данные позволяют выделить как общие, так и специфические свойства исследованных ноотропных препаратов из различных классификационных групп. Результаты исследований показывают, что для всех исследованных ноотропных препаратов, несмотря на разность химической природы, характерно модулирующее действие на ЫМОА рецепторы, при этом изменение их числа наблюдается у животных с низкой эффективностью исследовательского поведения, хотя прямого влияния на сами рецепторы не происходит. Это заключение убедительно дополняет имеющееся предположение о том, что ЫМОА рецепторы являются ключевым звеном в процессах нейрональной пластичности (ирюп, 2004; УШтапп, 2007) и по-видимому, определяют общую направленность действия ноотропов. Напротив, модулирующий эффект на пАСЬ- рецепторы проявляется у исследованных ноотропов неодинаковым образом. На уровень ВОЫР ноотропы также оказывают дифференцированное дейст вие (Рис.29.).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Фирстова, Юлия Юрьевна

1. Авруцкий, Г.Я. Лечение психически больных Текст. / Г.Я. Авруцкий, A.A. Недува.- М.: Медицина, 1998. 524 с.

2. Авруцкий, Г.Я. Фармакология ноотропов Текст. / Г.Я. Авруцкий, А.И. Нисс. -М.: Медицина, 1989.- 344 с.

3. Акопян, В.П. О некоторых механизмах действия пирацетама на мозговое кровообращение Текст. / В.П. Акопян, Л.С. Балян // Фармакол. и токсикол. -1987.-№50(1). -С. 38-41.

4. Акопян, В.П. Участие системы ГАМК в адаптивной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии Текст. / В.П. Акопян // Экспер. и клин, фармакол. 2003,- № 66(3). - С. 4-8.

5. Андреев, Б.В. Ноотропные средства Текст. / Б.В. Андреев.- М.: Мир Медицины, 1998.-528 с.

6. Арушанян, Э.Б. Нейрохимический и нейрофзиологический механизмы психостимулирующего действия фенамина Текст. / Э.Б. Арушанян // Фармакол. и токсикол.- 1975. № 38(1). - С. 111-120.

7. Арушанян, Э.Б. Анксиолитические средства Текст. / Э.Б. Арушанян. -Ставрополь, 2000. 421 с.

8. Арушанян, Э.Б. Нейрохимическая природа лекарственной психостимуляции Текст. / Э.Б. Арушанян // Экспер. и клин, фармакол. 2003. - № 66(2). - С. 72-80.

9. Арушанян, Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (ноотропные средства) Текст. / Э.Б. Арушанян. Ставрополь, 2004,- 401 с.

10. Ахапкина В. И. Экспериментальная и клиническая фармакология препарата Фенотропил® Текст. / В. И. Ахапкина // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов, 11-14 апреля 2004, Москва. М., 2004.-С. 70.

11. Ахапкина, В.И., Воронина Т.А. Спектр фармакологических эффектов фенотропила Текст. / В. И. Ахапкина, Т. А. Воронина // Журнал Фарматека. -2005.-№ 13.-С. 19-25.

12. Ахапкина, В.И. Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных Текст. / В. И. Ахапкина // Фенотропил, сборник статей. М., 2007. - С. 12-19.

13. Ашмарин, И.П. Правила взаимодействия и функциональной непрерывности нейропептидов (на пути к общей концепции) Текст. / И.П. Ашмарин, C.B. Королева // Вестн. РАМН.- 2002. № 6. - С. 40-48.

14. Беспалов, А.Ю. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA рецепторов Текст. / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау. СПб.: Невский Диалект, 2000. 296 с.

15. Бобков, Ю. Г. Фармакологическая коррекция утомления Текст. / Ю. Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков. М.: Медицина, 1984. - 208 с.

16. Бородкин, Ю.С. Нейрохимические механизмы извлечения следов памяти Текст. / Ю.С. Бородкин, П.Д. Шабанов. СПб.: Наука, 1986. - 149 с.

17. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения Текст. / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. M.: В1Л, 1991. - 397 с.

18. Бызов, А.Л. Физиология сетчатки: нейромедиаторы и электрогенез Текст. / Клиническая физиология зрения. М.: Медицина, 1993. - Гл. 1. - С. 12-26.

19. Вартанян, Г.А. Механизмы памяти центральной нервной системы Текст. / Г.А. Вартанян, Пирогов A.A. СПб.: Наука, 1988. - 231 с.

20. Виноградова, О.С. Нейронаука конца второго тысячелетия: смена парадигм Текст. / О.С. Виноградова // Журн. ВНД. 2000. - № 50 (5). - С. 743-774.

21. Воронина, Т.А. Диссоциация антиамнестического и противогипоксического эффектов у ноотропных и противогипоксических препаратов Текст. / Т.А.

22. Воронина, Т.Л. Гарибова, И.В. Хромова. // Фармакол. и токсикол. 1987. - № 50(3). - С. 21-24.

23. Воронина, Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов Текст. / Т.А. Воронина, A.B. Вальдман // Фармакология ноотропов. Экспериментальное и клиническое изучение. — М.: Медицина, 1989. Гл. 2. — С. 8-20.

24. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты: достижения и новые проблемы Текст. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспер. и клин, фармакол. 1998. - № 61(4). -С. 3-9.

25. Воронина, Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов Текст. / Т.А. Воронина // Вестн. РАМН. 2000. - № 9. — С. 10-14.

26. Воронина, Т.А. Ноотропные и нейропротекторные средства Текст. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспер. и клин, фармакол. — 2007. № 70(4). - С. 44-58.

27. Гаврилова, С.И. Современные стратегии патогенетической терапии болезни Альцгеймера Текст. / С.И. Гаврилова, Г.А. Жарикова // Вестн. РАМН. 2001. -№7.-С. 13-18.

28. Гарибова, T.JI. автореф. дис. докт. биол. наук: Т.Л. Гарибова. Москва, 1993. -16 с.

29. Голубев, B.JL, Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром пиркинсонизма Текст. / В.Л. Голубев, Я.И. Левин, A.M. Вейн. М.: Медпресс, 2000.- 198 с.

30. Гривенников, И.А. Молекулярно-генетические подходы к пептидной фармакотерапии нейродегенеративных заболеваний Текст.: автореф. дис. докт. биол. наук / И.А. Гривенников. Москва, 2006. - 12 с.

31. Григорьев, А.Ю. Поведенческие критерии для прогноза исхода церебральной формы лучевого поражения у крыс Текст. / А.Ю. Григорьев, P.M. Салимов // Радиобиология, 1988.- №28(2).-С. 270-272.

32. Громова, O.A. Нейрометаболическая фармакотерапия Текст. / O.A. Громова, Е.М. Бурцев. М.: Медицина, 2000. - 85 с.

33. Гудашева, Т.А. О возможной структурно-функциональной связи между пирацетамом и вазопрессином Текст. / Т.А. Гудашева, Р.У. Островская. // Журн. фармацевт, химии. 1988. - № 22. - С. 271-275.

34. Дюмаев, И.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС Текст. / И.М. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнова. М.: Медицина, 1995. - 112 с.

35. Захаров, В.В. Медикаментозная терапия деменций Текст. / В.В. Захаров, И.В. Дамулин, H.H. Яхно//Клин, фармакол. и тер. 1994. - № 3(4).-С. 69-75.

36. Каркищенко, H.H. Фармакологические основы терапии Текст. / H.H. Каркищенко. М.: Медицина, 1996. — 198 с.

37. Ковалев, Г.В. Ноотропные средства Текст. / Г.В. Ковалев. Волгоград, 1990. -368 с.

38. Ковалев, Г.И. Аминоацидергический компонент в механизме действия пирацетама Текст. / Г.И. Ковалев, A.B. Прихожан // Фармакология ноотропов. Экспериментальное и клиническое изучение. — М.: Медицина, 1989. Гл. 3. — С. 99-104.

39. Ковалев, Г.И. Изучение роли межмедиаторных взаимодействий в механизме формирования эффектов ноотропных средств Текст.: автореф. дис. докт. мед. наук / Г.И. Ковалев. Москва, 1993. - 20 с.

40. Ковалев, Г.И. Роль не НМДА глутаматных рецепторов в ЭЭГ-эффектах хронического применения ноотропного дипептида ГВС-111 у ненаркотизированных крыс Текст. / Г. И. Ковалев, В.В. Воробьев // Экспер. и клин, фармакол. 2002. - № 65(6). - С. 6-9.

41. Ковалев, Г.И. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи Текст. / Г. И. Ковалев, В.И. Ахапкина, Д.А. Абаимов, Ю.Ю. Фирстова// Атмосфера. Нервные болезни. -2007. № 4.-С. 2-5.

42. Комиссаров, И.В. Фармакология глутаматных рецепторов Текст. / И.В. Комиссаров. Донецк, 2001. — 272 с.

43. Кудинов, А.Р. Роль холестерола в процессах синаптической пластичности и дегенерации нейронов Текст.: автореф. дис. докт. биол. наук / А.Р. Кудинов. -Москва, 2007.-22 с.

44. Ласкова, Н.Б. Применение пантогама для лечения и профилактики экстрапирамидного нейролептического синдрома Текст. / Н.Б. Ласкова // Новые отечественные препараты, применяемые в психиатрии и наркологии. -Краснодар, 1981.-С. 52-55.

45. Левицкая, Н.Г. Нейропротективные эффекты семакса на фоне МФТП-вызванных нарушений дофаминергической системы мозга Текст. / Н.Г. Левицкая, Е.А. Себенцова, Л.А. Андреева // Рос. Физиол. Журн. Им. И.М. Сеченова. 2002. - № 88(11).-С. 1369-1377.

46. Лосева, Е.В. Морфофункциональные изменения в нейронах гиппокампа и неокортекса у крыс леченных полиданом Текст. / Е.В. Лосева, B.C. Евдокимова, О.В. Курская, Л.Л. Прагина, H.A. Тушмалова // Бюл. экспер. биол и мед.- 2004.-№ 137(6).- с. 609-613.

47. Машковский, М.Д. Лекарственные средства Текст. / М.Д. Машковский. М.: Новая волна, 2000. - 346 с.

48. Мирзоян, P.C. Цереброваскулярные эффекты пирацетама, дигидроэрготоксина и пикамилонаю Текст. / P.C. Мирзоян, Т.С. Ганьшина // Фармакология ноотропов.

49. Экспериментальное и клиническое изучение. М.: Медицина, 1989. - Гл. 6. - С. 75-84.

50. Николе, Д. Г. От нейрона к мозгу Текст. / Д.Г. Николе, А.Р. Мартин, Б.Д. Валлс, П.А. Фукс. М.: УРСС, 2003. - 672 с.

51. Новиков В.Е., Ковалева JI.A. Действие веществ с ноотроппой активностью на окислительное фосфорелирование в митохондриях мозга при черепномозговых травмах Текст. /В.Е. Новиков, JT.A. Ковалева//Экспер. и клин, фармакол.- 1997.-№ 60(1).-С. 59-61.

52. Преображенская, И.С. Проницаемость гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и паркинсонизме с когнитивными нарушениями Текст. / И.С. Преображенская, В.П. Чехони, H.H. Яхно // Журн. неврол. и психиат. 2001. № 101(5).-С. 39-42.

53. Салимов, P.M. Оценка Упорядоченности пути в процессе исследовательского поведения у мышей Текст. / P.M. Салимов // Журнал ВНД.- 1988. №38(3). - С. 569-571.

54. Середенин, С.Б: Генетические и биохимические подходы индивидуальной, чувствительности к лекарственным средствам Текст. / С.Б. Середенин, Е.А. Вальдман // Экспер. клин, фармакол. 2003^ - № 66(2). - С. 57-59.

55. Тушмалова, H.A. Нейробиологическая гипотеза механизма действия различных психотропных агентов Текст. / H.A. Тушмалова // Журн. высш. нерв, деят.-1994.-№44(1).-С. 3-7. 1 \

56. Abeliovich; А. РКС gamma mutant mice exhibit mild deficits in spatial and contextué learning Текст. / A. Abeliovich, R. Paylor, C. Chen // Cell. 1993. - № 75. - C. 1263-1271.

57. Ackerman, P.L. Working memory and intelligence: The samé or different constructs? Текст. / P.L. Ackerman, M.E. 'Beier, M.O. Boyle // Psychological Bulletin. 2005. -№ 131.-P. 30-60. ■ • •

58. Alcondon, M. The nicotine acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex Текст. / M. Alcondon, E.X. Albequer // Brain Res.2004.- №7.-P. 145-120.

59. Alexander, S. Guide to Receptors and Channels Текст. / S. Alexander, A. Mathie, J.A. Peters //BJP. 2006. - № 147(3). - P. 132-140.

60. Allman, J.M. The anterior cingulated cortex: The evolution of an interface between emotion and cognition Текст. / J.M. Allman, A. Hakeem, J. Erwin, E. Nimchinsky, P. Hof// Annals of the New York Academy of Sciences. 2001. - № 935. - P. 107-117.

61. Alonso, M. Endogenous BDNF is required for long-term memory formation in the rat parietal cortex Текст. / M. Alonso, P. Bekinschtein, M. Cammarota // Learn. Mem.2006.- № 12.-P. 504-510.

62. Amaral, M.D. TRPC3 channels are necessary for brain-derived neurotrophic factor to activate a nonselective cationic current and to induce dendritic spine formation Текст. / M.D. Amaral, L. Pozzo-Miller // J. Neurosci. 2007. - № 27. - P. 5179-5189.

63. Arevalo, J.C. Identification of a switch in neurotrophin signaling by selective tyrosine phosphorylation Текст. / J.C. Arevalo, D.B. Pereira, H. Yano, K.K. Teng, M.V. Chao //J. Biol. Chem.-2006. №281.-P. 1001-1007.

64. Bachevalier, J. Memory and socioemotional behavior in monkeys after hippocampal damage incurred infancy or in abulthood Текст. / J. Bachevalier, M.C. Alvarado, L. Malkova // Biol. Psychiatry. 1999. - № 46. - P. 329-339.

65. Baddeley, A. Working memory and the control of action: Evidence from task switching Текст. / А. Baddeley, D. Chincotta, A. Adlam // J. Exp. Psychology. 2001. - № 130.-P. 641-657.

66. Barco, A. Common molecular mechanisms in explicit and implicit memory Текст. / A. Barco, С. Bailey, E. Kandel //J. Neurochem. -2006. № 97.-P. 1520-1533.

67. Barria, A. NMDA receptor subunit composition controls synaptic plasticity by regulating binding to CaMKII Текст. / A. Barria, R. Malinow // Neuron 2005. № 48.-P. 289-301.

68. Bartus, R.T. The cholinergic hypothesis of geriartric memory dysfunction Текст. / R.T. Bartus, R.L. Dean, B. Beer //Science. -1982. -№217. -P. 408-417.

69. Bayer, K.U. Interaction with the NMDA receptor locks CaMKII in an active conformation Текст. / K.U. Bayer, P. De Koninck, A.S. Leonard, J.W. Hell, H. Schulman//Nature.-2001.- №411.-P. 801-805.

70. Belluardo, N. Central nicotinic receptors, neurotrophic factors and neuroprotection Текст. / N. Belluardo, G. Mudo, M. Blum // Behav. Brain Res. 2000. - № 113(1-2). -P. 21-34.

71. Belzung, C. Comparison of different behavioral test situation in psychopharmacology for measurement of anxiety Текст. / С. Belzung, G. Le Pape // Physiol. Behav. 1994. - № 56.-P. 623-628.

72. Benesova, O. Nootropic drugs Текст. / О. Benesova // Czechoslovak phychopharmacologial meeting. Praga, 1979. - P. 2-32.

73. Bering, В. Interaction of piracetam with several neurotransmitter receptors in the central nervous system Текст. / В. Bering, W.E. Muller // Arzneimittel.Forsch. (Drug res.). 1985. -№35(9). -P. 1350-1352.

74. Binder, D.K. Brain-derived neurotrophic factor Текст. / D.K. Binder, H.E. Scharfman // Growth Factors. -2004. № 22. - P. 123-131.

75. Bliss, T.V. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus Текст. / T.V. Bliss, G.L. Collingridge //Nature. -1993.-№ 361.-P. 31-39.

76. Blum, R. Neurotrophin-evoked depolarization requires the sodium channel NaV1.9. Текст. /R. Blum, K.W. Kafit, A. Konnerth//Nature 2002.- №419.-P. 687-693.

77. Blum, R., Konnert A. Neurotrophin-mediated rapid signaling in the central nervous system, mechanism and function. // Physiology 2005.- № 20.-P. 70-78.

78. Bourin, M., Ripoll N., Dailly E. Nicotinic receptors and Alzheimers disease. Текст. / // Curr. Med. Res. Opin. 2003, № 19, 169-177.

79. Bowers, B.J. Mice lacking PKC gamma exhibit decreased anxiety Текст. / B.J. Bowers, A.C. Collins, T. Tritto, J.M. Wehner // Behav.Genet. 2000. - № Vol.30.-P.l 11-121.

80. Bramham, C.R. BDNF function in adult synaptic plasticity: the synaptic consolidation hypothesis Текст. / C.R. Bramham, E. Messaoudi // Prog Neurobiol. -2005.- № 76.-P. 99-125.

81. Bresse, C.R. Effect of smoking history on G3H. nicotine binding in human postmortem brain [Текст] / C.R. Bresse, M.J. Marks, J. Logel, C.E. Adams, B. Sullivam // J. Farmacol.Exp.Ter. 1997.- № 282(1 ).-P. 7-13.

82. Bures, J. Nootropic drugs Текст. / J. Bures, O. Buresova // 21 Ann. Czechoslovak. Psychorharmacolodical Meeting.-Iesenik Spa. 1979. -P. 7-12.

83. Bueller, J.A. BDNF Val(66)Met allele is associated with reduced hippocampal volume in healthy subject Текст. / J.A. Bueller, M. Aftab, S. Sen // Biol.Psychiatry. -2006,- № 59.-P. 812-815.

84. Caldeira, M.V. BDNF regulates the expression and traffic of NMDA receptors in cultured hippocampal neurons Текст. / M.V. Caldeira, C.V. Melo, D.B. Pereira, R.F. Carvalho, A.L. Carvalho, C.B. Duarte // Mol. Cell Neurosci. 2007.- № 35.-P. 208219.

85. Calderone, A. Calcium EDTA rescues hippocampal CA1 neurons from global ischemia-induced death Текст. / A. Calderone, T. Jover, T. Noh, K.M. Tanaka, T. Mashiko H. Bennett, M.V. Zukin, R.S. Late // J Neurosci. 2004.- № 24.-P. 9903-9913.

86. Cardile, V. Expression of BDNF and inducible nitric oxide synthase in rat astrocyte cultures treated with levitiracetam Текст. / V. Cardile, A. Pavone, F. Gulino // Brain. Res. 2003,- № 976(2).-P. 227-233.

87. Carvalho, A.L. Role of brain-derived neurotrophic factor at glutamatergic synapses Текст. / A.L. Carvalho, M.V. Caldeira, S.D. Santos, C.B. Duarte // British J. Pharmacol.- 2008.-№ 153.-P. 5310-5324.

88. Chamberlain, S.R. Neuropharmacological modulation of cognition Текст. / S.R. Chamberlain, U. Muller, T.W. Robbins, B.J. Sahakian // Curr. Opin. Neurol.- 2006.-№19(6).-P. 607-612.

89. Chatterton, J.E. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor submits Текст. / J.E. Chatterton, M. Awobuluyi, L.S. Premkumar, II. Takahashi, M. Talantova, Y. Shin //Nature 2002,- №415.-P. 793-798.

90. Chen, H.S. Pharmacological implications of two distinct mechanisms of interaction of memantine with N-methyl-Daspartate- gated channels Текст. / H.S. Chen, S.A. Lipton // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2005.- №314.-P. 961-971.

91. Chen, Р.Ё. Pharmacological insights obtained from structure-function studies of ionotropic glutamate receptors Текст. / P.E. Chen, DJ. Wyllie // Br. J Pharmacol.-2006.-№147.-P. 839-853.

92. Cohen, S.A. Effects of piracetam on N-methyl-D-aspartate receptor properties in the aged mouse brain Текст. / S.A. Cohen, W.E. Muller // Pharmacol 1993.- №47(4).-P. 217-222

93. Contarino, A. Reduced anxiety-like and cognitive performance in mice lacking the corticotrophin-releasing factor receptor Текст. / A. Contarino, F. Dellu, G.F. Koob // Brain Res.- 1999,-№835.- 1-9.

94. Cooke, S.F. Plasticity in the human central nervous system Текст. / S.F. Cooke, T.V. Bliss // Brain 2006.- №129.-P. 1659-1673.

95. Copani, A. Nootropic drugs positively modulate AMPA-sensitive glutamate receptors in neuronal cultures Текст. / A. Copani, A.A. Genezzani, G. Aleppo, G. Casadona, P.L. Canonico // J. Neurochem.- 1992,- №58.-P. 1199-1204.

96. Cracco, J.B. Protein synthesis-dependent LTP in isolated dendrites of CA1 pyramidal cells Текст. / J.B. Cracco, P. Serrano, S.I. Moskowitz, P.J. Bergold, T.C. Sacktor // Hippocampus.- 2005.- №15.-P. 551-556.

97. Court, J.A. Nicotinic receptors in human brain: topography and pathology Текст. / J.A. Court, C. Martin-Ruiz, A. Graham, E. Perry // J. Chem. Neuroanat. 2000.- №20.-P. 281-298.

98. Damaj, M.I. Pharmacology of lobeline, a nicotinic receptor ligand. Текст. / M.I. Damaj, G.S. Patrick, K.R. Creasy, B.R. Martin // J. Farmacol.Exp.Ter.- 1997.- №282 (l).-P. 410-419.

99. Danysz, W. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications. Текст. / W. Danysz, C.G. Parsons // Pharmacol. Rev.- 1998.-№50.-P. 597-664.

100. Danysz, W. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and neuroprotective treatment for Alzheimer's disease: preclinical evidence. Текст. / W. Danysz, C.G. Parsons // Int J Geriatr Psychiatry 2003.- №8(1).-P. 23-32.

101. Dempster, E. Association between BDNF val66 met genotypy and episodic memory Текст. / E. Dempster, T. Toulopoulou, C. McDonald // Am. J. Med.Genet.- 2005.-№134.-P. 73-75.

102. Diorio, D. The role of medial prefrontal cortex (cingulate gyrus) in the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress Текст. / D. Diorio, V. Viau, M.J. Meaney // J. Neurosci.- 1993.- №13.-P. 3839-3847.

103. Downey, D. Pharmacologic management of Alzheimer disease Текст. / D. Downey // J. Neurosci Nurs.- 2008.- №40(1 ).-P. 55-59.

104. Du, J.L. Rapid BDNF-induced retrograde synaptic modification in a developing retinotectal system Текст. / J.L. Du, M.M. Poo // Nature.- 2004,- №429.-P. 878-883.

105. Duncan, J. An adaptive coding model of neural function in the prefrontal cortex. Текст. / J. Duncan //Nature Reviews: Neurosci.- 2001.- №2.-P. 820-829.

106. Duyckaerts, C. Alzheimer disease models and human neuropathology: similarities and differences Текст. / С. Duyckaerts, M.C. Potier, B. Delatour // Acta Neuropathol.-2008.- №115(1).-P. 5-38.

107. Fallarino, F. 3H. aniracetam binds to specific recognition sites in brain membranes. [Текст] / F. Fallarino, A. Genazzani, S. Silla, L. Episcopo, O. Camici, L. Corazzi // J. Neurochem. -1995.- № 65(2).-P. 912-918.

108. Feldman, R.S. Principles of neyropsychopharmacology Текст. / R.S. Feldman, J.S. Meyer, L.F. Quenzer.- Sunderland, Massachusetts, 1997.-234 p.

109. Finkbeiner, S. CREB: a major mediator of neuronal neurotrophin responses Текст. / S. Finkbeiner, S.F. Tavazoie, A. Maloratsky, K.M. Jacobs, K.M. Harris., M.E. Greenberg// Neuron.- 1997,-№19.-P. 1031-1047.

110. Fodale, V. The inhibition of central nicotinic nAch receptors is the possible cause of prolonged cognitive impairment after anesthesia Текст. / V. Fodale, L.B. Santamaria // Anesth. Analg.- 2004.- № 97(4).-P. 1207-1217.

111. Francis, P.T. Glutamatergic systems in Alzheimers disease Текст. / P.T. Francis // Int. J. Geriatr. Psychiatry.- 2003.- № 18.- P. 15-21.

112. Furukawa, H. Mechanisms of activation, inhibition and specificity: crystal structures of the NMDA receptor NR1 ligand binding core Текст. / H. Furukawa, E. Gouaux E // Embo J.- 2003.- № 22.-P. 2873-2885.

113. Gay, E.A. Gating of nicotinic Ach receptors: new insight into structural transitions triggered by agonist binding that induce channel opening Текст. / E.A. Gay, J.I. Yakel // J. Physiol.- 2007,- № 584(3).-P. 727-733.

114. Geerts, H. Pharmacology of Acetylcholinesterase inhibitirs and NMDA receptors for Combination terapy in the treatment of Alzheimers disease Текст. / H. Geerts, T. George // Clin. Pharmacol.- 2006,- № 46.-P. 85-167.

115. Giacobini, E. Cholinergic function and Alzheimers disease Текст. / E. Giacobini // Int. J. Geriatr. Psychiatry.- 2003.- № 18,- P. 61-65.

116. Giardino, L. Neuroprotection and aging of the cholinergic system: a role for the ergoline derivative nicergoline (sermion) Текст. / L. Giardino, A. Giuliani, A. Battaglia//Neurosci.- 2002,- № 109(3).-P. 487-497.

117. Giurgea, C.E. Vers une pharmacologic de lactivite integrative du cerveau.Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie Текст. / C.E. Giurgea // Actual. Phrmacol.- 1972.-№ 25.-P. 115-157.

118. Giurgea, С. E. Nootropic drugs and aging Текст. / C.E. Giurgea, M.G. Greindl, S. Preat // ActaPsychiatr Belg.- 1983.- № 83(4).-P. 349-358.

119. Gould, T. Coantogonism of glutamate receptors and nicotinic acetylcholinergic receptors disrupts fear conditioning and latent inhibition of fear conditioning Текст. / Т. Gould, M. Lewis // Learn. Mem.- 2005.- № 12.-P. 389-398.

120. Gorisch, J. Wistar rats with high versus low rearing activity differ in radial maze performance Текст. / J. Gorisch, R.K. Schwarting // Neurobiol. Learn. Mem.- 2006,-№ 86(2).-P. 175-187.

121. Gouliaev, A. Piracetam and other structurally related nootropics Текст. / A. Gouliaev, A. Senning // Brain.Res.Rev.- 1994.- № 19(2).-P. 180-222.

122. Guadano-Ferraz, A. Lack of thyroid hormone receptor alpha 1 is associated with selective alteration in behavior and hippocampal circuits Текст. / A. Guadano-Ferraz, A. Benavides-Piccione, C. Venero // Mol.Psychiatry.- 2003.- № 8.-P. 30-38.

123. Hatton, C.J Modulation of triheteromeric NMD A receptors by N-terminal domain ligands Текст. / C.J. Hatton, P. Paoletti //Neuron.- 2005.- № 46.-P. 261-74.

124. Hebert, L.E. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census Текст. / L.E. Hebert, P.A. Scherr, J.L. Bienias, D.A. Bennett // Arch. Neurol.- 2003.- № 60,- P. 1119-1122.

125. Hickmott, P. Dendritic plasticity in the abult neocortex. Текст. / P. Hickmott, I. Ethell //Neurosci.- 2006.- № 12(1 ).-P. 16-28.

126. Hornbeck, P. Current protocols in immunology Текст. / P. Hornbeck Coico R. ed Jihn Wiley & Sons Inc, NY, 1994,- 1(2.1).

127. Huai-Ren, C. The Activation Gate and Gating Mechanism of the NMDA Receptor Текст. / С. Huai-Ren, К. Chung-Chin // J. Neurosci.- 2008.- № 28(7).-P. 1546-1556.

128. Huang, Y.Y. A form of longlasting, learning-related synaptic plasticity in the hippocampus induced by heterosynaptic low-frequency pairing Текст. / Y.Y. Huang, C. Pittenger, E.R. Kandel // Proc. Natl Acad. Sci. USA.- 2004.- № 101.-P. 859-864.

129. Humpel, C. Nerve growth factor and cholinergic CNS neurons studied in organotypic brain slices Текст. / С. Humpel, C.Weis // J. Neural Transm.- 2002,- № 62.-P. 253263.

130. Hynd, M.R. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimers disease Текст. / M.R. Hynd, H.L. Scott, P.R. Dodd //Neurochem Int.- 2004.- № 45.-P. 583-595.

131. Ichinose, T. Y. Ca -independent, but voltageand activity-dependent regulation of the NMDA receptor outward K+ current in mouse cortical neurons Текст. / T.Y. Ichinose, S. Wang, S.P. Yu // J. Physiol.- 2003.- № 551,- 403-417.

132. Izquierado, I. Memory formation: the sequence of biochemical events in the hippocampus and its connection to activity in other brain structures Текст. / I. Izquierado, J.N. Medina//Neurobiol. Learn. Mem.- 1997.-№ 68.-P. 285-316.

133. Izquierdo, I. Zif and the survival of memory Текст. / I. Izquierdo, M. Cammarota // Science.- 2004.- № 304.-P. 829-830.

134. Jellinger, K.A. Neuropathological aspects of Alzheimer disease, Parkinson disease and frontotemporal dementia Текст. / K.A. Jellinger // Neurodegener Dis.- 2008.- № 5(3-4).-P. 118-121.

135. Jerusalinsky, D. Cholinergic neurotransmission and synaptic plasticity concerning memory processing Текст. / D. Jerusalinsky, E. Kornysiuk, J. Izquierado // Neurochem. Res.- 1997.- № 22(4).-P. 507-515.

136. Kang, H. Long-lasting neurotrophin-induced enhancement of synaptic transmission in the abult hippocampus Текст. / H. Kang, E.M. Schuman // Science.- 1995.- № 267.-P. 1658-1662.

137. Kang, H. A requirement for local protein synthesis in neurotrophin-induced hippocampal synaptic plasticity Текст. / H. Kang, E.M. Schuman // Science.- 1996.-№ 273.-P. 1402-1406.

138. Kemp, J.A. NMDA receptor pathways as drug targets Текст. / J.A. Kemp, R.M. McKernan //Neurosci.- 2002,- № 5.-P. 1039-1042.

139. Karnie, S.G. BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice Текст. / S.G. Karnie, D.J. Liebl, L.F. Parada//EMBO J.- 2000.-№ 19 (6).-P. 1290-1300.

140. Kew, J.N. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology Текст. / J.N. Kew, J.A. Kemp // Psychopharm.- 2005.- № 179.-P. 4-29.

141. Korte, M. LTP is impaired in mice lacking BDNF Текст. / M. Korte, P. Carrol, G. Brem, H. Thoenen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995,- № 92.-P. 8856-8860.

142. Kovalchuk, Y. Postsynaptic induction of BDNF-mediated longterm potentiation Текст. / Y. Kovalchuk, E. Hanse, K.W. Kafitz, A. Konnerth // Science.- 2002.-№ 295.-P. 1729-1734. v

143. Kwon, H.B. Long-term potentiation selectively expressed by NMDA receptors at hippocampal mossy fiber synapses Текст. / H.B. Kwon, P.E. Castillo // Neuron.-2008.-P. 57(1).-P. 108-120.

144. Lamprecht, R. Structural plasticity and memory Текст. / R. Lamprecht, J. LeDoux // Nat. Rev. Neurosci.- 2004.-№ 5.-P. 45-54.

145. Lan, J.Y. Protein kinase С modulates NMDA receptor trafficking and gating Текст. / J.Y. Lan, V.A. Skeberdis, T. Jover, S.Y. Grooms, Y. Lin, R.C. Araneda // Nat Neurosci.-200l.-№4.-P. 382-390.

146. LaPage, K.T. Differintial binding properties of G3H. dextorfan and [G3H]MK-801 in heterologously expressed NMDA receptors [Текст] / K.T. LaPage, J.E. Ishmael, C.W. Low, S.F. Traynelis, T.F. Murray // Neuropharm.- 2005.-№ 49,- P. 1-16.

147. Lau, G.C. Up-regulation ofNMDARl submit gene expression in cortical neurons via a РКА-dependent pathway Текст. / G.C. Lau, S. Saha, R. Faris, S.J. Russek // J.Neurochem.- 2004.-№ 88.-P. 564-575.

148. Lau, C.G. NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity and neuropsychiatric disorders Текст. / C.G. Lau, R.S. Zukin // Nat. Rev. Neurosci.- 2007.-№ 8.-P. 413426.

149. Laube, B. Evidence for a tetrameric structure of recombinant NMDA receptors Текст. / В. Laube, J. Kuhse, H. Betz // J Neurosci.- 1998.-№ 18(8).-P. 2954-2961.

150. Levenson, J.M. Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus Текст. / J.M. Levenson, K.J. O'Riordan, K.D. Brown, M.A. Trinh., D.L. Molfese , J.D.Sweatt // J. Biol. Chem.- 2004.-№ 279(40).-P. 545-40 559.

151. Levin, E.D. Nicotinic acetylcholine involvement in cognitive function in animals Текст. /E.D. Levin, B.B. Simon//Psychopharm.- 1998.-№ 138.-P. 217-230.

152. Levine, E.S. Brain-derived neurotrophic factor increases activity of NR2B-containing N-methyl-D-aspartate receptors in excised patches from hippocampal neurons Текст. / E.S.Levine, J.E. Kolb // J. Neurosci Res.- 2000.-№ 62.-P. 357-362.

153. Levin, E.D. Chronic nicotine and dizocilpine effects on regionally specific nicotinic and NMDA glutamate receptor binding Текст. / E.D.Levin, Y.Tizabi, A.H. Rezvani, P. Caldwell, A. Petro, B. Getachew // Brain. Res.- 2005.-№ 1041.-P. 132-142.

154. Lleo, A. Current pharmacotherapy for Alzheimer's disease Текст. / A.Lleo, S. M. Greenberg, J. H. Growdon // Annu Rev Med.- 2006.-№ 57.-P. 513-533.

155. Lindy, E. Cholinergic neurons, learning, and recovery of function Текст. / E. Lindy, T. Harrell, S. Barlow, D. Parsons // Behav. Neurosci.- 1987.-№ 101(5).-P. 644-652.

156. Linnarson, S. Learning deficits in BDNF mutant mice Текст. / S. Linnarson, A.Bjorklund, P. Ernfors // Eur.J.Neurosci.- 1997.-№ 9.-P. 2581-2587.

157. Lipton, S.A. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults Текст. / S.A. Lipton // NeuroRx.- 2004.-№ 1(1).-P. 101110.

158. Lipton, S.A. NMDA receptor activity regulates transcription of antioxidant pathways Текст. / S.A. Lipton // Nature neurosci. 2008.-№ 11(4).-P. 381-382.

159. Lisman, J. The molecular basis of CaMKII function in synaptic and behavioural memory Текст. / J. Lisman, H. Schulman, H. Cline // Nat. Rev. Neurosci.- 2002/-№ 3.-P. 175-190.

160. Li, Z. Ethanol inhibits brain-derived neurotrophic factor-mediated intracellular signaling and activator protein-1 activation in cerebellar granule neurons Текст. / Z. Li, M. Ding, С J. Thiele, J. Luo // Neurosci.- 2004.-№ 126.-P. 149-162.

161. Liu, A. NF-kappaB site interacts with Sp factors and up-regulates the NR1 promoter during neuronal differentiation Текст. / A. Liu, P.W. Hoffman, W. Lu, G.Bai // J. Biol. Chem.- 2004.-№ 279.-P. 17449-17458.

162. Lloyd, G. Neuronal nicotinic acetylcholine receprors as novel drug targets Текст. / G. Lloyd, M. Williams // J. Pharmacol. Exper. Ther.- 2000.-№ 292(2).-P. 461-467.

163. Lynch, M.A. Long-Term Potentiation and memory Текст. / M.A. Lynch // Physiol.Rev.- 2004.-№ 84.-P. 87-136.

164. Malenka, R.C. LTP and LTD: an embarrassment of riches Текст. / R. C. Malenka, M.F. Bear // Neuron.- 2004.-№ 44.-P. 5-21.

165. Manabe, T. Does BDNF have pre- or postsynaptic targets? Текст. / Т. Manabe // Science.- 2002.-№ 295.-P. 1651-1653.

166. Manns, J.R. Recognition memory and the human hippocampus Текст. / J.R. Manns, R.O. Hopkins, J.M. Reed, E.G. Kitchener, L.R. Squire // Neuron.- 2003.-№ 37.-P. 171— 180.

167. Margottil, E. NR2A but not NR2B N-methyl-Daspartate receptor sub unit is altered in the visual cortex of BDNF knock- out mice Текст. / E. Margottil, L. Domenici // Cell Mol Neurobiol.- 2003.-№ 23.-P. 165-174.

168. Marchi, M. Oxiracetam increases the release of endogenous glutamate from depolarized rat hippocampal slices Текст. / M. Marchi, E. Besana, M. Raiteri // Eur. J. Pharmacol.- 1990.-№ 185.-P. 247-249.

169. Markina, N.V. Exploratory behaviour of F2 crosses of mouse lines having selected for different brain weight: a multivariate analysis Текст. / N.V. Markina, R.M. Salimov, I.I. Poletaeva // Biol. Psychiat.- 2004.-№ 28(3).-P. 583-589.

170. Martin, S.J. Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis Текст. / S.J. Martin, P.D. Grimwood, R.G. Morris // Annu. Rev. Neurosci.- 2000.-№ 23.-P. 649-711.

171. Messaoudi, E. Brain-derived neurotrophic factor triggers transcription-dependent, late phase long-term potentiation in vivo Текст. / E. Messaoudi, S.W. Ying, T. Kanhema, S.D. Croll, C.R. Bramham // J. Neurosci.- 2002.-№ 22.-P. 7453-7461.

172. Massey, К.A. BDNF up-regulates alpha7 nicotinic acetylcholine receptor levels on subpopulations of hippocampal interneurons Текст. / К.A. Massey, W.M. Zago, D.K. Berg // Mol Cell Neurosci.- 2006.-№ 33(4).-P. 381-388.

173. Minkeviciene, R. Memantine improves spatial leaning in a transgenic mouse model of Alzheimers disease Текст. / R. Minkeviciene, P. Banerjee // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2004.-№ 311 .-P. 677-682.

174. Miller, I.J. The use cognitive enhancers in behavioral disturbances of Alzheimers disease Текст. / I.J. Miller // Consult. Pharm.- 2007.-№ 22(9).-P. 754-762.

175. Minichiello, L. Mechanisms of TrkB-madiated hippocampal LTP Текст. / L. Minichiello, A.M. Calella, D.L. Medina, T. Bonhoeffer // Neuron.- 2002.-№ 36.-P. 121-137.

176. Mizula, J. Riluzole stimulates NGF, BDNF and glial cell line-derived neurotrophic factor synthesis in cultured mouse astrocytes Текст. / J. Mizula, M. Ohata, K. Ohata //Neurosci. Lett.- 2001.-№> 310(2-3).-P. 117-120.

177. Monteggia, L.M. Essential role of brain-derived neurotrophic factor in abult hippocampal function Текст. / L.M. Monteggia, M. Barrot, C.M. Powell // Proc. Natl.Acad.Sci.USA.- 2004.-№ 101.-P. 10827-10832.

178. Moriguchi, S. Potentiation of NMDA-induced currents by the nootropic drug nifiracetam in rat cortical neurons Текст. / S. Moriguchi, W. Marszalec, X. Zhao, J. Yeh, T. Narahashi // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2003.-№ 301.-P. 160-167.

179. Moriguchi, S. Modulation of NMD A receptors by donepezil in rat cortical neurons Текст. / S. Moriguchi, W. Marszalec, X. Zhao, Z Jay // J. Pharmacol. Exp. Ther.-2005.-№ 315(1).-P. 125-135.

180. Mudo, G. Nicotinic receptor agonists as neuroprotective/neurotrophic drugs. Progress in molecular mechanisms Текст. / G. Mudo, N. Belluardo, K. Fuxe // J. Neural. Transm.-2007.-№ 114(1).-P. 135-147.

181. Muller, W. E. Piracetam: novelty in a unique mode of action Текст. / W.E. Muller, G.P. Eckcrt, A. Eckert //Pharmacopsychiatry.- 1999.-№ 32(1).-P. 2-9.

182. Murray, C.L. Laerning and memory deficits after lesion of the nucleus basalis magnocellulars- reversal by physostigmine Текст. / C.L. Murray, H.C. Fibiger // Neurosci.- 1986.-№ 14(4).-P. 1025-1032.

183. Nakao, K. Hippocampal long-term depression as an index of spatial working memory Текст. / К. Nakao, Y. Ikegaya, M. K. Yamada, N. Nishiyama, N. Matsuki // Eur. J. Neurosci.- 2002.-№ 16.-P. 970-974.

184. Narahashi, T. Unique mechanism of action of Alzheimer's drugs on brain nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors Текст. / Т. Narahashi, W. Marszalec, S. Moriguchi, J.Z. Yeh, X. Zhao // Life Sci.- 2003.-№ 74 (2).-P. 281-291.

185. Narahashi, T. Mechanisms of action of cognitive enhancers on neuroreceptors Текст. / Narahashi Т., Moriguchi S., Zhao X., Marszalec W., Yeh J.Z. // Biol. Pharm. Bull. 2004, 27(11), 1701-1706.

186. Newhouse, P.A. Nicotinic systems in central nervous systems disease: degenerative disorders and beyond Текст. / P.A. Newhouse, M, Kelton // Pharm. Acta. Helv.-2000.-№ 74.-P. 91-101.

187. Nicamura, K. Aniracetam: its novel therapeutic potential in cerebral dysfunctional disorders based on recent pharmacological discoveries Текст. / К. Nicamura // CNS Drug Rev.- 2002.-№ 8(1).-P. 70-89.

188. Nishiyama, H. Glial protein S100B modulates long-term neuronal synaptic plasticity Текст. / H. Nishiyama, T. Knopfel, S. Endo, S. Itohara // Proc. Natl. Acad. Sci.USA.-2002.-№ 99.-P. 4037-4042.

189. Nomura, T. Nefiracetam facilitation hippocampal neyrotransmission by a mechanism independent of the piracetam and aniracetam action Текст. / Т. Nomura, Т. Nishizaki. //Brain Res.- 2000.-№ 870(1-2).-P. 157-162.

190. Otto, C. Altered emotional behavior in PACAP-type-I-receptor-deficient mice Текст. / С. Otto, M. Martin, D.P. Wolfer// Mol. Brain. Res.- 2001.-№ 92.-P. 78-84.

191. Pareira, E.F. Unconventional ligands and modulators of nicotinic receptors Текст. / E.F. Pareira, C. Hillmas, M.D. Santons // J. Neurobiol.- 2002.-№ 53.-P. 479-500.

192. Passafaro, M. Subunit-specific temporal and spatial patterns of AMPA receptor exocytosis in hippocampal neurons Текст. / M. Passafaro, V. Piech, M. Sheng // Nat. Neurosci.- 2001.-№ 4.-P. 917-926.

193. Patterson, S.L. Recombinant BDNF rescues deficits in basal synaptic transmission and hippocampal LTP in BDNF knockout mice Текст. / S.L. Patterson, T. Abel, T.A. Deuel, K.C. Martin//Neuron.- 1996.-№ 16.-P. 1137-1145.

194. Pawlak, C.R. Object preference and nicotine consumption in rats with high vs. low rearing activity in a novel open field Текст. / C.R. Pawlak, R.K. Schwarting // Pharmacol. Biochem. Behav.- 2002.-№ 73(3).-P. 679-87.

195. Payton, A. Investigating cognitive genetics and its implication for the treatment of cognitive deficit Текст. /А. Payton // Genes Brain Behav.- 2006.-№ 5.-P. 44-53.

196. Pepeu, G., Giovannini M.G. Changes in acetylcholine extracellular levels during cognitive processes Текст. / G. Pepeu, M.G. Giovannini // J. Learn. Mem.- 2004.-№11.-P. 21-27.

197. Pereira, D.B. The tyrosine kinase Fyn determines the localization of TrkB receptors in lipid rafts Текст. / D.B. Pereira, M.V. Chao // J. Neurosci.- 2007.-№ 27.-P. 48594869.

198. Perez-Otano, I. Homeostatic plasticity and NMDA receptor trafficking Текст. / I. Perez-Otano, M.D. Ehlers // Trends Neurosci.- 2005.-№ 28.-P. 229-238.

199. Pilch, H. Piracetam elevates muscarinic cholinergic receptor density in the frontal cortex of aged but not of young mice Текст. / H. Pilch, W.E. Mtiller // Psychopharmacol.- 1988.-№ 94.-P. 74-78.

200. Qian, A. Permeant ion effects on external Mg2+ block of NR1/2D NMDA receptors Текст. / A. Qian, J.W. Johnson // J. Neurosci.-2004.-№ 26.-P. 10899-10910.

201. Qiang, M. Role of AP-1 in ethanol-induced Nmethyl- D-aspartate receptor 2B subunit gene up-regulation in mouse cortical neurons Текст. / M. Qiang, M.K. Ticku // J. Neurochem.- 2005.-№ 95.-P. 1332-1341.

202. Rogovski, M.A. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimers disease Текст. / M.A. Rogovski, G.L Wenk // CNS Drug Rev.- 2003.-№ 9.-P. 275-308.

203. Rogawski, M.A. What is the rationale for new treatment strategies in Alzheimer's disease? Текст. / M.A. Rogawski, M.A. / // CNS Spectr.- 2004.-№ 9(7).-P. 6-12.

204. Romano, C. Stereospecific nicotine receptors on rat brain membranes Текст. / С. Romano, A. Goldstein // Science.- 1980.-№ 210(4470).-P. 647-650.

205. Salimov, R.M. L- glutamate abolishes differential responses to alcohol deprivation in mice Текст. / R.M. Salimov, N.B. Salimova//Alcohol.- 1993.-№ 10.-P. 251-257.

206. Salimov, R.M. Behavioral predictors of alcohol use in rats and mice Текст. / R.M. Salimov, J.D. Sinclair // Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs, Edinburgh: Graffham Press Ltd, 1994.-P. 203-211.

207. Salimov, R. Effect of chronic piracetam on age-related changes of cross-maze exploration in mice Текст. / R. Salimov, N. Salimova, L. Shvets, N. Shvets // Pharmacol. Biochem. Behav.- 1995.-№ 52.-P. 637-640.

208. Salimov, R.M. Different behavioral patterns related to alcohol use in rodents: a factor analysis Текст. / R.M. Salimov//Alcohol.-1999.-№ 17.-P. 157-162.

209. Salimov, R.M. Haloperidol administered subchronically reduces the alcohol-deprivation effect in mice Текст. / R.M. Salimov, N.B. Salimova, L.N. Shvets., A.L. Maisky // Alcohol.- 2000.-№ 20.-P. 61-68.

210. Salimov, R.M. Effects of N-cholinergic drugs on behavior in the explorative cross-maze in mice: comparison with cognitive enhancers Текст. / R.M. Salimov, G.I. Kovalev // Eur. Neuropsychopharmacology.- 2005.-№ 15(2).-P. 230-234.

211. Salio, C. Costorage of BDNF and neuropeptides within individual dense-core vesicles in central and peripheral neurons Текст. / С. Salio, S. Averill, J.V. Priestley, A. Merighi //Dev. Neurobiol.-2007.-№ 67.-P. 326-338

212. Samochocki, M. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of neuronal nicotinic but not of muscarinic acetylchiline receptors Текст. / M. Samochocki, A. Hoffle, A.Fehrenbacher // J. Pharmacol Exp. Ther.-2003.-№ 305.-P. 1024-1036.

213. Schratt, G.M. A brain-specific microRNA regulates dendritic spine development Текст. / G.M. Schratt, F. Tuebing, E.A. Nigh, C.G. Kane, M.E Sabatini, M. Kiebler // Nature.- 2006.-№ 439.-P. 283-289.

214. Shekhar, A. Role of stress, corticotrophin releasing factor (CRF) and amygdale plasticity in chronic anxiety Текст. / A. Shekhar, W. Truitt, D.Rainnie, T. Sajdyk // Stress.- 2005.-№ 8.-P. 209-219.

215. Shimizu, E. NMDA receptor-dependend synaptic reinforcement as a crucial process for memory consolidation Текст. / E. Shimizu, Y.P. Tang, C. Rampon // Science.-2000.-№ 290.-P. 1170-1174.

216. Spector, A. Cognitive stimulation for the treatment of Alzheimer's disease. Текст. / A. Spector, B. Woods, M. Orrell // Clin. Interv. Aging.-2008.-№ 8(5).-P. 751-757.

217. Swerdlow, R.H. Pathogenesis of Alzheimers disease Текст. / R.H. Swerdlow // Clin. Interv. Aging.- 2007.-№ 2(3).-P. 347-359.

218. Tao, X. Ca2+ influx regulates BDNF transcription by a CREB family transcription factordependent mechanism Текст. / X. Tao, S. Finkbeiner, D.B. Arnold, AJ. Shaywitz, M.E. Greenberg //Neuron.-1998.-№ 20.-P. 709-726.

219. Tao, X. A calcium-responsive transcription factor, CaRF, that regulates neuronal activitydependent expression of BDNF Текст. / X. Tao, A.E. West, W.G. Chen, G. Corfas, M.E. Greenberg // Neuron.- 2002.-№ 33.-P. 383-395.

220. Tariot, P.N. Contemporary issues in the treatment of Alzheimer's disease: tangible benefits of current therapies Текст. / P.N. Tariot // J. Clin. Psychiatry.- 2006.-№ 67(3).-P. 15-22.

221. Thalhammer, A. CaMKII translocation requires local NMDA receptor-mediated Ca2+ signaling Текст. / A. Thalhammer, Y. Rudhard, C.M. Tigaret, K.E. Volynski, D.A. Rusakov, R. Schoepfer // Embo J.- 2006.-№ 25(24).-P. 5873-83.

222. Thiel, C.M. High versus lowreactivity to a novel environment: behavioral, pharmacological and neurochemical assessments Текст. / C.M. Thiel, C.P. Muller, J.P. Huston, R.K. Schwarting//Neuroscience.- 1999.-№ 93(1).-P. 243-251.

223. Villmann, С. On the hypes and falls in neuroprotection: targeting the NMDA receptors Текст. / С. Villmann, С. Becker // J. Neurosci.- 2007.-№ 13(6).-P. 594-615.

224. Waltereit, R. Signaling from cAMP/PKA to МАРК and synaptic plasticity Текст. / R. Waltereit, M. Weller // Mol. Neurobiol.- 2003.-№ 27.-P. 99-106.

225. Wenthold, R.J. Trafficking of NMDA receptors Текст. / R.J. Wenthold, K. Prybylowski, S. Standley, N. Sans, R.S. Petralia // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.-2003.-№ 43.-P. 335-358.

226. West, A.E. Calcium regulation of neuronal gene expression. Текст. / A.E. West, W.G. Chen, M.B. Dalva, R.E. Dolmetsch, J.M. Kornhauser, A.J. Shaywitz, M.A. Takasu, X. Tao, M.E. Greenberg // Proc Natl Acad Sci USA.- 2001.-№ 98.-P. 1102411031.

227. Wonnacott, C. Nicotinic ACh Receptors Текст. / С. Wonnacott // J. Barik Tocris Bioscience Scientific Review Series.- 2007.-№ 28.-P. 2-20.

228. Woodroff-Pak, D.S. Galantamine: effect on nicotinic receptor binding, ■ acetylcholinesterase inhibition, and learning Текст. / D.S. Woodroff-Pak, R.W. Vogel, G.L. Wenc //Natl.Acad.Sci.USA.- 2001.-№ 98.-P. 2089-2094.

229. Winnicka, K. Piracetam—an old drug with novel properties? Текст. / К. Winnicka, M. Tomasiak, A. Bielawska // Acta Pol Pharm.- 2005.-№ 62(5).-P. 405-409.

230. Xu, B. The role of brain-derived neurotrophic factor receptors in the mature hippocampus- modulation of LTP through a presynaptic mechanism involving TrkB Текст. / В. Xu, W. Gottschalk, A. Chow, R.I. Wilson // J. Neurosci.- 2000.-№ 20.-P. 6888-6897.

231. Zhao, X. Nootropic drug modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in rat cortical neurons Текст. / X. Zhao, A. Kuryatov, J. Lindstrom, J. Yah, T. Narahashi // Mol. Pharmacol.- 2001.-№ 59(4).-P. 674-683.

232. Zhou, L.M. (2S,4R)-4-Methylglutamic Acid (SYM 2081)- a selective, high-affinity ligand for kainite receptors Текст. / L.M. Zhou, Z.Q. Gu, A.M. Costa, K.A. Yamada, P.E. Manssone // J. Farm.Exp.Ter.- 1997.-№ 280(1).-P. 422-427.

233. Ziemann, U. Learning modifies subsequent induction of long-term potentiation-like and long-term depression-like plasticity in human motor cortex Текст. / U. Ziemann, T.V. Ilic, C. Pauli, F. Meintzschel, D.Ruge // J. Neurosci.-2004.-№ 24.-P. 1666-1672.

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение путей модуляции синаптической пластичности в нейрохимическом механизме действия ноотропных препаратов

Оглавление диссертации Фирстова, Юлия Юрьевна :: 2008 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Фирстова, Юлия Юрьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Фирстова, Юлия Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций