Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение эффективности некоторых органических соединений магния при эрозивно-язвенных гастродуоденопатиях (экспериментальное исследование)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «МОРДОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

им. Н.П.Огарёва»

На правах/рукописи

04201365541

КРУПНОВ СТАНИСЛАВ ГЕОРГИЕВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ МАГНИЯ ПРИ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ГАСТРОДУОДЕНОПАТИЯХ (экспериментальное исследование)

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель -доктор медицинских наук Д.С. Блинов

Саранск-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.................................... 4

ВВЕДЕНИЕ......................................................................... 5

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.............................................. 11

1.1. Этиология эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.................................................................. 11

1.2. Патогенез эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта................................................................................. 16

ч

ч 1.3. Симптоматические гастродуоденальные язвы.......................... 19

ч

1.4. Современные принципы фармакотерапии эрозивно-язвенных по-^ ражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки....................................................................................... 26

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............. 36

2.1. Моделирование НПВС-гастродуоденопатии........................... 37

2.2. Моделирование гастродуоденопатии, вызванной иммобилизаци-онным стрессом.................................................................... 43

ч 2.3. Моделирование гастродуоденопатии, вызванной спирто-

преднизолоновой смесью при интрагастральном введении............... 43

2.4. Исследованные фармакологические вещества......................... 44

2.5. Острая токсичность........................................................... 46

2.6. Статистическая обработка................................................... 46

СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ ГЛАВА III. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ МАГНИЯ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ НПВС-ГАСТРОДУОДЕНОПАТИИ...................................................... 47

3.1. Исследование влияния органических соединений магния на вы-^ раженность эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки у мышей, вызванного НПВС................................ 48

3.2. Исследование влияния органических соединений магния на кро-

ч

венаполнение слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки и на двигательную активность желудочно-кишечного тракта на фоне действия диклофенака (при курсовом введении)................. 66

3.2.1. Исследование влияния органических соединений магния на кровенаполнение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне действия диклофенака (при курсовом введении)....................................................................... 67

3.2.2. Исследование влияния органических соединений магния на двигательную активность желудочно-кишечного тракта на фоне действия диклофенака (при курсовом введении)............... 68

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ МАГНИЯ НА ВЫРАЖЕННОСТЬ ГАСТРОДУОДЕ-

НОПАТИИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ У МЫШЕЙ.................... 71

4.1. Исследование влияния органических соединений магния на выраженность гастродуоденопатии у мышей, вызванной иммобилиза-

ционным стрессом................................................................. 71

,, 4.2. Исследование влияния органических соединений магния на вы-

раженность гастродуоденопатии у мышей, вызванной спирто-

преднизолоновой смесью при интрагастральном введении............... 84

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..................... 88

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................... 97

ВЫВОДЫ............................................................................ 99

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................... 100

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ......................................................... 101

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Н. pylori - Helicobacter pylori

HCl - соляная кислота

вне - вегетативная (автономная) нервная система

ДПК - двенадцатиперстная кишка

жкт - желудочно-кишечный тракт

лд50 - доза вещества, в которой наблюдается гибель 50% животных

1 НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ч 1 пг - простагландин

ч рис. - рисунок

ч сут - сутки

табл. - таблица

цнс - центральная нервная система

ЯБ - язвенная болезнь

1

1

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - одно из самых распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ставшее весьма актуальным в последнее десятилетие (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Наумов А.В. и соавт., 2011; Маев И.В., 2012; Циммерман Я.С., 2012). В настоящее время язвенной болезнью (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДНК) страдает практически каждый десятый житель европейских стран, США и России (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Демина Е.И., Белова И.И., 2010; Косарев В.В., Бабанов С.А., 2011; Верткин A.JI. и соавт., 2012; Маев И.В., 2012). Тенденция к снижению частоты ЯБ прослеживается в развитых странах, но не является характерной для жителей России (Маев И.В. и соавт., 2011). Более того, несмотря на снижение распространенности ЯБ в Западной Европе и Северной Америке, частота осложнений этой патологии не имеет тенденции к снижению (Маев И.В. и соавт., 2012). Например, частота рецидивов и возникновения длительно рубцующихся форм этого заболевания составляет 35% (Родина О.П., Моисеева И.Я., 2011). Высокая социальная значимость ЯБ обусловлена также тем, что большая часть (более 60%) заболевших - лица молодого и среднего возраста, наиболее трудоспособные и социально активные. Увеличение сроков лечения и развитие осложнений зачастую обуславливают потерю трудоспособности, а в ряде случаев и инвалидизацию таких больных (Чернин В.В., 2000; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Маев И.В. и соавт., 2012).

По современным представлениям, ЯБ является полиэтиологическим заболеванием, при котором в патологический процесс обязательно вовлекаются другие органы пищеварения и весь организм в целом (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Фадеенко Т.Д., 2004; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009; Замощина Т.А., 2012; Маев И.В. и соавт., 2012). Помимо бактерии Helicobacter pylori (Н. pylori), в формировании ЯБ желудка и ДНК важную роль играют воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды, а также зачастую бескон-

трольное применение лекарственных средств (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев И.В., Самсонов A.A., 2009; Щербаков П.Л. и соавт., 2011; Wroblewski et al., 2010; Sachs et al., 2011). Действительно, в последнее время частота так называемых болезней цивилизации («болезней адаптации») существенно увеличивается во всех экономически развитых странах, причем в развитии ЯБ особая роль отводится нервно-психическим факторам (Родина О.П., Моисеева И.Я., 2011). Кроме того, отмечается резкое увеличение числа больных с острыми и хроническими кардиоваскулярными, ревматологическими заболеваниям и с хроническим болевым синдромом, нуждающихся в приеме антикоагулянтов, антиагрегантов, глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые, как известно, имеют серьезные побочные эффекты эрозивно-язвенного характера (Пахомова И.Г., 2009; Наумов A.B. и соавт., 2011; Musumba et al., 2012). Так, например, среди побочных эффектов НПВС первое место занимают реакции именно со стороны ЖКТ, объединенные в специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия. Данный синдром лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС на слизистую оболочку, а в основном обусловлен системным действием лекарственных средств (Полунина Т.Е., 2011; Верлан Н.В., 2012). При этом даже применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах или в специальных лекарственных формах не исключает риск гастродуоденопатии (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2012). Отсутствие адекватного клинического мониторинга фармакотерапии, а также игнорирование высокого риска развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки ЖКТ приводит к лавинообразному нарастанию числа данных состояний в практике большинства специалистов (Наумов A.B. и соавт., 2011).

Как известно, в настоящее время арсенал лекарственных средств для лечения эрозивно-язвенной гастродуоденопатии довольно широк - в основном используют ингибиторы протонного насоса (омепразол, пантопразол и др.), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин и фамотидин) и гастро-

протекторы (висмута трикалия дицитрат, сукральфат, синтетический аналог простагландина Ei мизопростол и др.). Однако большинство применяемых средств дает выраженные побочные эффекты, в том числе рвоту, диарею, токсический гепатит, бронхоспазм, нарушения зрения, миалгию, артралгию и др. (Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев И.В., Самсонов A.A., 2009; Замощина Т.А., 2012; Pilkington, 2012)

В связи с этим изыскание новых эффективных лекарственных средств для лечения указанной патологии, лишенных большинства описанных нежелательных побочных эффектов, является весьма актуальным. Поэтому поиск новых лекарственных средств с ульцеропротекторными свойствами продолжили в ряду органических соединений магния, впервые синтезированных во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ под руководством д.х.н., проф. С.Я. Скачиловой.

Цель исследования: сравнительное изучение фармакологического действия органических соединений магния при острых и хронических эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки различной этиологии.

Для достижения поставленной цели в процессе выполнения работы решились следующие задачи:

1. Исследование влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на выраженность НПВС-гастродуоденопатии.

2. Оценка влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на кровенаполнение слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки и на двигательную активность желудочно-кишечного тракта на фоне действия диклофенака (при курсовом введении).

3. Исследование влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на выраженность гастродуоденопатии у мышей, вызванной иммо-билизационным стрессом.

4. Оценка влияния органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на выраженность гастродуоденопатии у мышей, вызванной спирто-преднизолоновой смесью при интрагастральном введении.

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что органические соединения магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 обладают ульцеропротектор-ными свойствами в условиях эрозивно-язвенного поражения желудка и ДПК у мышей, вызванного НПВС, причем на модели НПВС-гастропатии ЛХТ-507 действует более выражено. При эрозивно-язвенном поражении желудка, вызванного НПВС, по выраженности действия ЛХТ-507 превосходит препараты сравнения фамотидин, деанола ацеглумат, а также ЛХТ-527. При эрозивно-язвенном поражении ДПК (вызванного НПВС) ЛХТ-507 и ЛХТ-527 по выраженности действия не уступают фамотидину и деанола ацеглумату. Показано, что на фоне длительного курсового введения диклофенака ЛХТ-507 и ЛХТ-527 эффективно корригируют нарушения микроциркуляции в поврежденном желудке, не оказывая при этом влияния на данный процесс в тонкой кишке, а также примерно в равной степени способны стимулировать моторную активность ЖКТ. Обнаружено, что на модели гастродуоденопатии у мышей, вызванной иммобилизационным стрессом, ЛХТ-507 и ЛХТ-527 обладают ульцеропротекторными свойствами, причем ЛХТ-507 действует более выражено. По выраженности действия ЛХТ-507 при эрозивно-язвенном поражении желудка не уступает препарату сравнения фамотидину и превосходит деанола ацеглумат и ЛХТ-527. При поражении ДПК ЛХТ-507 не уступает препарату сравнения фамотидину, но превосходит и деанола ацеглумат, и ЛХТ-527. Также установлено, что на модели гастродуоденопатии у мышей, вызванной интрагастральным введением спирто-преднизолоновой смеси, ЛХТ-507 и ЛХТ-527 обладают гастропротекторными свойствами. По выраженности действия ЛХТ-507 не уступает препарату сравнения фамотидину, а также превосходит и деанола ацеглумат и ЛХТ-527.

Практическая ценность работы. Полученные результаты позволяют рекомендовать органические соединения магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 для

дальнейшей разработки с целью создания новых эффективных лекарственных средств с гастро- и дуоденопротекторными свойствами.

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе кафедр цитологии, гистологии и эмбриологии, фармакологии и курсом клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии Медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарёва».

Работа выполнялась в рамках Приоритетного направления развития Национального исследовательского Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва «Энергосбережение и новые материалы» (утверждено приказом №757 Министерства образования и науки Российской Федерации 9 июня 2010 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие ульцеропротекторных свойств у органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на модели НПВС-гастродуоденопатии у мышей.

2. Способность органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 увеличивать содержание гемоглобина в ткани желудка (в отличие от тонкой кишки), а также примерно в равной степени стимулировать моторную активность желудочно-кишечного тракта на фоне длительного курсового введения диклофенака.

3. Наличие ульцеропротекторных свойств у органических соединений магния ЛХТ-507 и ЛХТ-527 на моделях гастродуоденопатии различной этиологии у мышей, вызванной иммобилизационным стрессом и применением спирто-преднизолоновой смеси.

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, самостоятельно выполнены эксперименты по изучению ульцеропротекторных свойств химических соединений. При непосредственном участии автора проведено гистологическое исследование. Выполнена статистическая обработка и опи-

сание полученных результатов, сформулированы выводы. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 86%).

Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского государственного университета, Саранск, 2010— 2012), Всероссийской конференции по гастроэнтерологии и гепатологии (Нижний Новгород, 2010), XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2011), II Международной научно-практической конференции «Современные проблемы отечественной медико-биологической и фармацевтической промышленности. Развитие инновационного и кадрового потенциала Пензенской области» (Пенза, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 129 страницах печатного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 172 отечественный и 81 иностранный источник. Работа содержит 9 таблиц и иллюстрирована 21 рисунком.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Язвенная болезнь (ЯБ) - хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, основным признаком которого является образование дефекта (язвы) в стенке желудка и ДПК, проникающего - в отличие от поверхностных повреждений слизистой оболочки (эрозий) - в подслизистый слой (Окороков А.Н., 2003; Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев И.В., Самсонов A.A., 2009; Демина Е.И., Белова И.И., 2010; Скворцов В.В. и соавт., 2012).

Как известно, пациенты с эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК - существенная часть больных на приеме гастроэнтеролога поликлиники или в гастроэнтерологическом отделении стационара (Верткин А.Л. и соавт., 2005; Топчий Н.В., Топорков A.C., 2011; Axon et al., 1996). При проведении гастродуоденоскопии по поводу диспепсии язву желудка или ДПК обнаруживают у 25% больных, а эрозии слизистой оболочки желудка и ДПК - у 10-25% больных.

Необходимо подчеркнуть, что язвы являются причиной более 50% случаев, а эрозии желудка и ДПК - более 20% случаев гастродуоденального кровотечения (Лапина Т.Л., 2001 б, в; Верткин А.Л. и соавт., 2012). При этом удельный вес ЯБ среди причин кровотечения из верхних отделов ЖКТ не превышает 45% и летальность составляет около 10% (Вовк Е.И., 2003).

1.1. Этиология эрозивно-язвеииых поражений желудочно-кишечного тракта

В настоящее время принято считать, что ЯБ формируется в результате массированного воздействия комплекса различных экзо- и эндогенных факторов: психоэмоциональных, генетических, конституциональных, а также многих других (Гребнев А.Л. и соавт., 1983, 1993; Васильев Ю.В., 2002; Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Маев