Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Изменение дофани... системы у детей раннего возраста с эпилептическим синдромом

>8 оS 91

POCCßlCtail УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖШ НАРОДОВ '

IIa правах рукописи

Еабадханов Нурмухамод Дламалович

УДК £16 Х53-т3.2 . I

¡ШИШИ ДОШШГЕПЛГЯКОЯ СИСК.Ш У ДЕТЕЯ ГА1ПГВГО

ВОЗРАСТА С ЗШиПТ1Т11ЧьСН1М С1ГЩР0М0М

14,ГО.13 - нервные do оэни CG.00.01 - биохимия

Автореферат

диссертации на соискание учзкоН степени кшдндата медицинских наук

Москва - 1992

Г.чГкчя мшшнеш на гснТодрн двт'-коЯ невропатологии Цен-т-ого института усонерюнствования врачей и и отделе фй-л'ко-хиличеслих исследований Всероссийского научно-исследо--^исльского центра малекулярноЛ диагностики и лечения Минздрава Р5-

М.1 у чн'н1 руководители:

- диктор медицинских наук, профессор Бондаренко Е.С.

- кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник

Семёнов С.Ю.

''!)Ч'лплм ни опчонрмтн:

- доктор медицинских наук, профессор ыалкона Л.Р.

- доктор биологических наук £евиченск.ий В.М.

Ьедутее учреждение: Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита состоится "Л£" 1992 г. в /-^Гчас.

на заседании специализированного совета К С53.22.С7 в Российском университете друлби народов

(I .'.'оснла, ул.Вавилова, 61, клиническая больница .'Г Р4).

С диссертацией ггано ознакомиться в научно.1? библиотеке Российского университета дружбы народов (117190, г.Москва, ул.Миклухо-Маклая, 6).

Автореферат разослан 1992 г.

Уч ший секретарь спр| Ц!аг из ированного совета тадща* медицинских наук, доцент

В.К.Альпидовский

ОБИТАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: я. • Э^втсяом возрасте эпилептическая болезнь имеет значительное ^^^муост^чениэ. Частота эпилептических проявлений,■ :ш данным ВОЗ, "-ввставляет 4-5$. Так из общего числа детей ло 14 лет, находящихся на диспансерном учёте, 9-10?? составляют больные эпилепсией. Судорск-ные состояния у детей встречаются в 5-10 раз чаще, чем у взрослых (П.М.Сараджишвшга, Т.Ш.Геладзе, 1977; Н.Н.Голнш и соавт.,1981).При этом 2/3 пароксизмов приходится на первые три года жизни. Это объясняется незрелостью центральной нервной системы, лабильность^ и (функциональной недостаточностью структур, избыточной гидройильностью коллоидов ткани гдэзга, неустойчивостью водно-солевого обмена, а также повышенной проницаемостью сосудов, склонностью к диЛТузной иррадиации процессов (Ю.А.Якунин и соавт.,1981; Е.С.Бондаренко и соавт., 1982; А.М.КоровкнД984). У детей раннего возраста при эпилептических припадках обнаружены многообразные нарушения обмена веществ, в том числе белкового (А.И.ФриндляндскиЛ,1972), лшидного (_,0,11ере-вощикова,1972), нейромедиаторного (В.И.0кладников,1984), гормоналъ-ного (В.Д„Кириченко, 1988). Основное внимание в современных концепциях, патогенеза судорог уделяется нарушению роли нейротрансмиттеров и биологически активных веществ. Большинство авторов считает, что при эпилепсии происходит угнетение серотонкнергических, ОДКерги-ческих и дофш.йшергических медиаций и повышение активации ацетал-холиновых, глутаминовых и аспарагиновых медиаторных систем (В.К. 11оздеев,1984; Р.Г.Биниаурипвили, А.М.Вейн; 1"85; Г.Г.Шанько,1990). Однако вопросы патогенеза эпилептических припадков остаются до конца, неизученными, в связи с чем представляется актуальным исследование функционального состояния дофамлнергической системы у детей раннего возраста при эпилептических припадках. Изменение функции катехолачинергической медиаторной системы моает возникнуть под воздействием повторных эпилептических припадков, являющихся стрессор-ным фактором, в результате нарушения центральной регуляции ве'1'ота-тданых функций при вовлечециц а патологический процесс лимбичоской сиотемы головного юзга, Имеющиеся данные литературы (3 ,Ш,1,'атлина, А.Д.Содорьева,1971; Ф.Г, Ветрогон,1974; А.И.Гчлдырев и соавторы, 1^90) свидетельствуют об изменении функционального состояния кате-холаминергичеокой системы у больных эпилепсией. Выявлено нарушение реактивности симпато-адреналовой системы при проведении адреваловой пробы (В.А.Карлов, М,А.Глейзер,1990).

?

]//сос(ъ соавт.,1977, показали динамику содержания катехоламинов в крови и моче в зависимости ст типа припадка, от частоты припадков. Обнаружены сдвиги в состоянии катехоламинергической системы во время эпилептического припадка и в межприступном периоде. Существует гипотеза, что генетически детерминированная предрасположенность к судорожным припадкам является следствием генерализованного дегс-кта метаболизма катехоламинов в центральной нервной системе (С.А.Долина,1982). Таким образом, нарушение биохимкзма катехоламинов определяет некоторые стороны этиологии и патогенеза заболевания, способствует возникновению пароксизмальной активности. В то же время отсутствуют сведения о содержании катехоламинов в крови, ликворе, моче у детей раннего возраста при эпилептическом синдроме. Недостаточно изучен вопрос о взаимодействии норадреналиновых и дофаминовых систем в патогенезе эпилептических припадков. Большой практический и теоретически!! интерес представляют вопросы лечения больных детей с использованием препаратов, действущих на обмен катехоламинов.

Цель исследования:

Уточнить нарушения функционального состояния симпатико-адреналовой системы и связанных с ниш клинических проявлений эпилептических припадков у детей раннего возраста. Установить роль дофа-милергическоГ' системы в патогенезе эпилептических припадков у детей раннего возраста на фоне перинатальной энцефалопатии различной этиологии.

Задачи работы:

1. Изучить клинические особенности судорожного синдрома в зависимости от функционального состояния симпатико-адреналовой системы.

2. С целью изучения новых сторон патогенеза судорожного при-, падка, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определить содержание диоксифенилаланина, дофамина, норадреналина, адреналина, диоксифенилуксуснсй кислоты в крови больных эпилептическими припадками у детей раннего возраста.

3. Провести сопоставление клинико-электроэнцефалографических и катехоламшергических показателей и установить варианты течения судорожных припадков у детей раннего возраста.

Изучить изменение исследуемых .биохимических показателей функционального состояния симпатико-адреналовой системы в зависимости от лечения антиконвульсантами, влияющих на обмен катехолами-

нов.

5. Определить нормальнее показатели катехоламинов в контрольной группе у практически здоровых детей.

Научная новизна:

Впервые у детей раннего возраста с эпилептическими припадками применен комплекс исследований (функционального состояния дога-минергической системы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Одномоментно определён уровень содержания диоксифенила-ланина, доцамина, норадреналина, адреналина, диок-ийенилуксусной кислоты в плазме крови у детей раннего ьозраста. Определены такке нормальные показатели катехоламинов у практически здоровых детей контрольной группы. Установлены нарушения уровня биогенных аминов у детей раннего возраста с эпилептическими припадками в зависимости от характера припадков, частоты и длительности заболевания. Проведен корреляционный анализ зависимости додшдшергичееких нарушений и вариантов течения эпилептических припадков, особенностей клинических проявлений болезни и противосудоро::шой терапией.

Практическое значение:

Определены нормальные показатели уровня содерпания т плазме крови катехоламинов у детей раннего возраста. Практическое значение работы состоит в изучении возможности воздействия на обмен катехоламинов в комплексной противосудорояной терапии, а таюсе в подборе антиконвульсантов с учётом их влияния на функциональное состояние симпатико-адреналовой систем.

Теоретическое значение:

Полученные результаты позволяют уточнить механизм и варианты развития катехоламинергических нарушений при эпилептических припадках у детей раннего возраста, их патогенетическую роль в эпилептическом процессе.

Положения, выносимые-на защиту:

1. Изменения показателей функционального состояния дофа1.>эер-гической систем, коррелируют с клиническими проявлениями типа припадков и характером противосудорожной терапии у детей раннего возраста п эпилептическим синдромом.

2. Характер нейромедиаторных нарушений имеет значение в патогенезе эпилептических припадков, в частности активность дофаминового, норадреналинового, адреналинового звеньев дог[аминергической системы. 0 "

3, Обоснование применения противосудорожной терапии, влияющей ч.'! метаболизм в дофаминергической системе, с целью повышения эф-"октивчости при лечении эпилептических припадков у детей раннего

Внедрение в практику:

Результаты работы внедрены в практическую работу неврологического отделения ДГКБ № 9 г.Москвы. Подготовлены и выпущены методические рекомендации для детских невропатологов, педиаторов, и нео-натологов - "Медикаментозное лечение эпилепсии у детей". (1991)

¡.'лтериал у. методы исследования:

В работе представлены результаты клинических наблюдений и лабораторных исследований, проведенных у 83 больных детей с эпилептическими припадками в возрасте от 2 месяцев до 3 лет с равномерным распределением по пату. Клиническое обследование включало сбор анамнеза с помощью разработанной анкеты - опросника, исследование соматического и неврологического статусов, биохимичегсого анализа крови (электролиты, трансаг.шназп, протеинограмма) краниографии, электроэнцефалографии, эхоэнцефалбграфии, нейросонографик, исследования глазного дна. Проведен анализ сведений акушерско-гинекологического анамнеза, наследственной отягояенпости по судорогам ж пароксиЗмаяь-ным состояниям»

Функциональное состояние дофаминергической системы у детей раннего возраста с различными формами эпилептических припадков оценивали по уровню содержания катехоламинов: диоксифепилаланина дофа-шша, норадреналнна, диоксифенилуксусной кислоты в плазме крови. Приманен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией для определения катехоламинов в крови. Преимущество данного метода заключается в том, что высокоэффективная жидкостная хроматография позволяет одномоментно, количественно определить большинство медиаторов и цродуктов их кетаболизт. Обладая большой чувствительностью, до пикограмм на миллилитр плазш крови, позволяет выяснить взаимосвязь между биогенными аминами. Определение содержания катехоламинов в крови проводили с использованием жидкостного хроматографа высокого давления фиркы WcUzс двух-электродю>м электрохимическим детектором ESA СоиЁосЯш- 5100 А и интегратором ^kicurutdiu С-/13А. Разделение проводили на хромато-графической колонке длиной 250 мм.

Octaoteecf Sc 100 ^.SetvoxAiom) диаметром 4,6 мм, размер частиц 5 мкм.

Материалом исследования была сыворотка крови больных. Забор

крови производили натощак. У калдого больного определяли показатели катехоламинов в сыворотке, приготовленной после однократного забора крови. Исследования производили в мегкприступном периоде как до назначения антикотульсантов, так и на фоне регу. ярно проводимой терапии.

Определение уровня биогенных аминов соответствовали инструкциям использовавшихся наборов реактивов. Применяли наборы реактивов: I) (0,2 М НСЮ^; 2) внутренний стандарт - 3,4 диоксиоензила-мин (ДГЕА) - 400 нг/ш в 0,2 Ы НС104; 3) стандарт^-й раствор, содержащий по 10 нг/мл адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина (ДА) и 3,4 - диоксифенилаланина (ДОРА) в 0,2 ¡Л НСЮ4; 4) трисбуСер 2,0 Ы, рН 8,7; 5) активизированная окись алюминия (Л1203).

Количественное определение катехолампнов. Рассчитывали отношение высоты пиков КА крови (относительно внутреннего стандарта -ДГЕА) к высоте пиков КА в стандартном растворе (такяе относительно внутреннего стандарта).

Пример расчёта для норадреналина:

и " Шй Ийа х в ст.р-ре

Статистическая обработка данных проводилась в соответствии с критерием Т-Стьюдента (=1).

Для научного анализа цифровых данных проводили их статистическую обработку. Вычислили относительные величины (экстенсивные и интенсивные коэффициенты):

I) средняя арифметическая величина; 2) "'лига стандартных отклонений; 3) средняя ошибка средней арифметической.

Результаты исследований представлены в табл. I. Результаты исследований свидетельствовали об изменении уровня содертсания катехоламинов в плазме крови у детей раннего возраста при эпилептическом синдроме, по сравнению с контрольной группой.

Мы провели 112 исследований содержания катехоламинов в крови у детей раннего возраста при эпилептических припадках, а тагскз в крови (16) условно здоровых детей без пароксизмальных приступов.

Наш было обследовано 16 детей условно здоровых в возрасте от I года до 3 лет, поступивших в неврологическое отделение ДГКБ К 9 с различной патологией. Дети, перенесшие ЗЧЫТ, сотрясенле головного мозга после улучшения (выздоровления) состояния, а такие с подозрением на гипертензионно-гидроцефальный синдром, в ходе обследования данный диагноз снимался, реконвалесценты респираторной инфекции. Наследственной отягощенности по судорогам у них не выявлено. Клини-2-391

очагоьо:: неврологической симптоматики не обнаружено. Психи-vi. 't'rif. развитие детей соответствовало возрасту. Исследование крови про..од;-.ось ií ¿треыше часы, методом высокоэффективной вдцкостной ;íp</„..,;orpaína, соответственно группе больных.

проведена запись 12 энце( алограмы, из них 3 ео время спокойного бодрствования и 9 - в период естественного дневного сна. OciiobHi'o ритш у 10 детей соответствовали возрасту {W. 6£ume1I(¿Q2), у 2 д^теМ ышьлбна незначительна!! задеркка оормкрования возрастных рпт;,хш. шрокс^ьдльная активность зарегистрирована у 3 детей (25Jj). 2о всех наблюдениях она надставлена неспецпСкческиыи изменениями, .-ссле^пано содержание в крови у детей раннего возраста: диоксифе-нглсл^.шна, до^амиа, норадреналпка, адреналина, дпокси^енилуксус-но:. к;:слоты.

i.oi.u; определен физиологический предел иолеЗашШ (Методические указания для определения биологической значиьюсти отклонений различите показателей, ¡.i., 1182, ЦОЛНУ врачей).

Б доступной литературе нам не встретились исследования катехо-лги«.ыюв у дете* раннего возраста методом вксокоэф(;-екти£ной жидкостной хроматографии.

Показатели содержания биогенных аг.щлов в крови у условно здоровых детей представлены в таблице, л г/мл.

í aOPá j í да ! i HA í АД í Д0РАС

U — 1.1 I2o3 - ÍI4 40 - 12 csO - 60 210 i 51 2917 ± 423

720 13 260 10 1020

•¡■ах 2540 IE0 I2C0 642 6800

наблюдаемые больны? были разделены на 3 группы в зависимости от характера, и частоты судоро:.ш1;х припадков. В основу деления на r;v*aß-' öiai положен критерий нарастания глрокспзмальыой спиптомати-u:i ii наличие задер'.сг.и психомоторного развития.

I группу составил 21 больной: заболевание в данной группе возникло в первые 6 месяцев ;.:пзни у 13 больных (60;"i), от 6 месяцев до I года и от I года до 3 лет по 4 больных (соответственно 20$). Факторами, провоцирующими эпилептические припадки у детей этой группы, сьуш: кно.'окционнке заболевания с гипертермией у 6 больных, профилактические прививки у 7 больных, травма головы в 3 случаях, припадки ьозникли на фоне благополучия у 5 больных. Из факторов риска преобладали экзогенные, оказавшие влияние чаще в перинатальном периоде; 6

патологическое течете Серехеюосгя ;; рсдоз отмечено, у 10 больных. Наследственная откгаценность по пароксизшльнкм состояниям: эпилептические припадки, скнкопалыше состояние у родителе,;, членов семи п блк:аЕгшх-родственников наблюдались у 9 больных. •

2 группу составили 32 Сольных. По возрасту на момент заболевания такке преобладэлх дети до С месяцев - 13 большие (40'Л), от 6 месяцев до I года 10 болыгах (31!?) л от Г года; до 3 лет 9 больных (29Гб). Факторах;!:, спровоцпроБаазан заболевания, с пшертор. ше." у II больных, профилактические приЕНвкк у I больного, траы.д головы

у 3 больных. Припадки ьознши^ на Соне полного благополучия у 17 больных. Из Сакторов рис:а преобладали экзогенное, огазовине влияние в перинатальном периоде: патологическое течение беременности и родов отмечено у 25 больнкх, у 7 большие отмечено .1;:з:;ологпчесгос течение беременности п родов. Наследственность отягощена у 10 больных.

3 группу составили ¿0 болышх. По возрасту, на момент заболевания в этой группе было: до о :.:есяцев 3 больных, от 6 .месяцев до I года 9 больных и старше года 18 больных. ароЕощфунят-мл Гактора-ш» аплиептакесмяс прлладков чаще чем в I л 2 группе бь'лн инфекционные зайашгагзк у 19' бамь:-:кх, ш, Соне тра™?» голова и прог"1!Лй.и.ти-чзеггх прязсток крппадок возник у 8 больных. Наследственная отяго-петоет киявяека у 6 больных" детей. Неблагополучий! аг^тюрего-ги-кеиизгзггеекЕй анаиггез, патологическое течение беременности и родов сетжно 7 19 йолвтяс.

Результату исследовашг'? и их обсуждение у детей I-« группы течение эпилептических припадков характеризовалось более шеоким темной прогрессирования. У всех детей» з д-е&эте язжлеятогветсс яряпад-еоп отмечались абсансы, которее возникали по нескольку раз в «утки, принимая серийный характер тетания. У б больных выявлялось стяй-ште головы: по типу кивков сердами по 20-30 раз 1-2 раза в .с;тгг. 7 15 детей судорога проявлялись "заставание^ ребёнка, ^егкягегей взгляда в одну точку, повторяет готрг-гвяем яст тз^вашаяваи вик, кратковременно« заведением глкз, у 4 «Штатах: наблюдались сосательные движения, хяшяиное внеовявятпге язотз. Б динамике наблюдения на протяжении года у 7 больных проявились по-иморерные припадкп,ха-р-ктеризуюацтеся сочетанием генерализованных тонических, тонико-кло-нических приступов е простыми и слоягоши абсансами, оперкулярными, адверсивными щтапздгаш. У 8 больных пороксизмн сопровождались бледностью, нейяозеи гота покраснением кояных покровов, II больных была выраженная задвртаз психомоторного развития. У 7 бальных наб-

лея сг.чдрсм повшенной нервно-рефлекторной возбудимости, у 4 ¡чг.ып'х 6ул выявлен гндроцефалъяо-гипертензионный синдром.

При СОГ исследовании регистрировались диффузные изменения биометрической активности головного мозга. Внракенная дезорганизация <'о:;опо" активности в пиде задержки формирования возрастных ритмов ^ приз аками ирритации глубинных структур выявлено у 10 больных. У 5 больше выявлена дезорганизация тоновой активности о большим пред-стлпительством острнх волн средней и высокой амплитуды, пароксиз-мальш/;.": разрядами острые и медленных волк, а также симметричных, билатерально-синхронных по Есем отведениям. Эти данные свидетельствуют о наличии неспецисТической пароксизмальной активности глубинного гш.'еоа. Злнлепто.чдкая активность, которая проявлялась доминированием медленной активности 2-6 кол. в I секунду, н&чичием комплексов "спалк-волна", "пик-волна", "острая-медленная" волна, частыми острыми Еолнами, пароксизмальными разрядами острых и медленных еолн, диффузной дизритмией, была выявлена у 8 больных.

При исследовании уровня содержания катехоламинов у бальных I группы получены следующие средние показатели: диоксифендпаланина 1249 ^ 87 пг/мл плазмы, дофамина НО - 26 пг/мл плазмы, норадрена-лина 1435 - 234 пг/мл плазмы, адреналина 578 - 193 пг/мл плазмы, диоксифенилуксусной кислоты 1670 - 320 пг/ш плазмы. При статистическом анализе отмечено достоверное повышение содержания уровня дофамина и норадреналина в 1фови у больных детей относительно контрольной группы. Выявляется умеренная гиперадрекалилемия. Отмечена тенденция к снижению метаболита дофамина-диоксифенмлуксусной кислоты. Для данной группы было характерно относительно невысокий уровень ДОРА и более резкое повышение дофамина, а содержание норадреналина ■ возрастало вдвое, при умеренном повышении адреналина. Это указывает ьа шгибированке окисления тироз1ша в ДОРА, а также вероятно на повышенный метаболизм ДОРА в ДА. что свидетельствует о возможном истощении резервных возможностей дофаминергической системы.

Больным I группы для лечения эпилептических припадков назначались препараты: производные вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс), а также базовая противосудорожная терапия - барбитураты (фенобарбитал), гидэнтошш (дифенин). При неэффективности вальпроатов 5 больным назначали препарат из группы сукцинимидов (суксилеп), у 9 больных проводился длительный подбор противосудорожной терапии. Применялись препараты из группы бензодиазепшов (антелепсин,. клоназепам) в возрастной дозировке. У 7 больных получек положительный эффект .Учитывая тяжелое течение приступов, сопровождающихся задержкой психо-

моторного развития, малую эффективность противосудорожной терапии, 3 больным назначалась гормональная терапия (преднизолон, синактен-депо).

Во 2 группе больных течение эпилептических припадков характеризовалось более медленным прогрессированием. В клинической глрти-не доминировали генерализованные судорожные припадки тонических, тонико-клонических судорог, характеризующиеся тоническим напряжением рук и ног, клоническими подёргиваниями различных частей тела. Припадок начинался с тонической фазы, продолжительность которой колебалась от 2 до 5 минут, сопровождалась заведением глазных яблок вверх или в стороны. У 8 больных тоническое напряжение мышц носило асимметричный характер по типу асимметричного шейного тонического рефлекса, у 9 больных детей пароксизмы сопровождались приступами апное. У II больных клоническое подёргивание начиналось с мимических мышц лица, век, затем распространялось на конечности, также отмечался вегетативный компонент: бледность, цианоз, слюнотечение. У части детей судороги заканчивались непроизвольным мочеиспусканием, реже дефекацией. Как правило, в постприступном периоде отмечались слабость, вялость. Приступы повторялись от 2 до 5 раз в течение дня, ежедневно до назначения противосудорожной терапии у 8 больных. В 10 случаях приступы повторялись 1-2 раза з неделю. В неврологическом статусе данной группы больных выявлено: задержка психомоторного развития у 16 больных, синдром повышенной нервно-рефлекторной Еозбудолости наблюдался у 14 больных, симптомы гдцроцефаль-но-гппертензиошюго синдрома выявлены у 6 больных.

При ЭЭГ исследовании регистрировались даффузше изменения биоэлектрической активности головного мозга. Преобладала выраженная дезорганизация фоновой активности с умеренной задержкой формирования возрастных корковых ритмов с признаками ирригации глубинных структур было у 16 больных. Умеренно выраженная дезорганизация фоновой активности с пароксизмальными разрядами острых и медленных волн, свидетельствующих о наличии неспециадческой пароксизмальной активности глубинного генеза выявлено у 14 больных. Эпилептовдная активность с наличием комплексов "спайк-волна", "пик-волна","острая-медленная" волна, диффузной дизритмнеЗ выявлено у 6 больных.

При исследовании уровня содержания катехоламинов в крови у больных 2 группы средние показатели составили: ДОРА 1492 ± 213 пг/ш плазмы, ДА 73 - 15 пг/мл плазмы, НА 703 - 124 пг/мл плазмы, АД 436 ± 64 пг/мл плазмы, ДОРАС 1960 - 220 пг/мл плазмы. При ста-

тистическом анализе отмечено достоверное швшеяле содержания уровня додаыкна нри наличии к уторенному снижению ворадрешшша, адре-шлнка,а также диоксифенилуксусной кислоты. Вероятно имеет место истощение дофаминергической системы, отмечено замедление процессов метаболизма на уровне доЗамин-диоксифенилуксусной кислоты.

Как правило болызкы 2 группы требовалось назначение 2-3 лекарственных препаратов из развит групп антиконвулъсайтов. Применялись барбитураты (фежий.рЗюал) и гвдантоины (дифении), как основная Оазисная терапия. Назначались также препараты из группы карбамазепи-нов (финлспсин, тегрезш), и при неэффективности препарат из группы бензодиазепинов (юкшазвпам), или из группы диазепамов (реланиум, седуксен). На фоне проводимой комплексной противосудорожной терапии удалось получить положительный эффект в виде прекращения судорожных припадков у 14 больных, а такяе стабилизации эпилептического процесса у 10 больных. В 6 случаях положительного эффекта не было.

В 3 группе больных прогрессирование судорожных припадков было более замедленным. Приступы проявились генерализованными тонико-клоническими или клоническими характером судорог. Отмечались ритмичные мышечные подёргивания отдельных частей туловища, лица, конечностей, с отключением сознания, сопровождались нарушением ритма дыхания, дио'фузным цианозом, гиперсаливацией. Фокальный компонент, в виде поворота головы и глазных яблок в сторлгу, шшническое подёргивание ыыыцлица, руки, ноги, наблюдался у 2 йокьшх. Приступы тонического напряжения, с отключением сознания,, заведением глазных яблок вверх» остановкой дыхания по типу аф^екишно-респираторных пароксизмов наблюдались у 3 больных. В большинстве случаев приступы били кратковременными до 2 минут, в 6 наблюдениях щродолжит'льность била от 2 до 6 минут. У 12 больных эпилептический пршшдок зафиксирован однократно. У 18 больных било от1 2 до 4 приступов за вре.ля наблюдения, как правило, повторные приступы возникали под воздействием определенного фактора: это гипертермия, травма головы, перевозбуждение. В неврологическом статусе обычно отмечалась рассеянная органическая микроскмптоматика. Умеренная задерхка психомоторного развития выявлена лшгь у 2 детей, в основном преобладали в данной группе симптомы ишертензионного-гидроцефально синдрош и симптомы повышенной нервно-рефлекторной возбудимости..

При ЕЭГ исследовании у 9 больных основной ртам соответствовал гозрастной норме или наблюдалась умеренная двзрвтюич пр.1 отсутствии -пцрокпЕЗ'малыюй активности; умеренная дезорганизация с признаками ирритации глубинных структур наблюдалась у 9 больных, и неспецифи-

ческая пароксизмальная активность зарегистрирована в 12 случаях.

При исследовании уровня содержания катехоламинов у больных 3 группы средние показатели медиаторов были следующими: ДОРА 2270 £ 303 пг/мл плазмы, ДА 258 + 77 пг/мл плазмы, НА 1690 + 210 пг/мл плазмы, АД 524 £ 168 пг/мл плазмы, ДОРАС 2780 £ 530 пг/мл плазмы. При статистическом анализе отмечено достоверное повышение ДОРА,ДА и ПА относительно контрольной группы. Необходимо отметить также достоверное повышение данных медиаторов относительно 2 группы. Выявляется умеренная гиперадреналинемия и тенденция к снижению метаболитов дофамина-диоксифенилуксусной кислоты. Значительное повышение всех показателей биогенных аминов в ">той группе больных указывает на повышенную функцию симпато-адреналовой системы, а также свидетельствует о преобладании вероятно тормозной роли нейро.медоа-торов.

На фоне основной противосудорозноЗ терапии (фенобарбитал с ди-феншюм) отмечена положительная динамика. Повтори е припадки наблюдались лишь у 6 больных. За время наблвдения, от 6 месяцев до 1,5 лет приступы не отмечены у 26 больных.

Ввиду большой индивидуальной вариабельности уровней катехоламинов в плазме крови у детей раннего возраста с эпилептическими припадками для более детального изучения этих показателей, нами проведен анализ каддого больного отдельно по методу биологически значимых сдвигов. Метод заключается в том, чтобы определить количество больных (в %) не вошедших в границы физиологических пределов колебаний. Физиологический предел колебаний катехоламинов определён в контрольной группе по коэффициенту вариаций-определяющий степень колеблемости признака. Показатель содержания уровня катехоламинов, может быть жёстким при коэффициенте вариаций менее 10%. От 10% до 50% показатели *югут расцениваться как "пластичные",если же они составляют 50$? и выше то это свидетельствует о высокой пластичности показателя (Методические указания по обоснованию предельно допустимых концентраций. Г.1.,1939). При анализе полученных данных выявлены следующие результаты: в I труппе количество больных не вошедших в границы физиологических пределов колебаний составили по ДОРА 20$, по ДА 50Г!, по КА 703, по АД 253 и ДОРАС 5[$.

В I группе при этой методике наибольшее число большое детей имели патологический уровень содержания дофамина и норадреналина, что подтверждает выше изложенные заключения.

Во 2 группе количество больных детей не вошедших по уровню содержания катехоламинов в границы.физиологических пределов колеба-

.ней составили по ДОРА 9$, по ДА 52$, по НА 19$, по АД 15$, по ДОРАС 0$. В данной группе 50$ больных детей имели патологический уровень содержания дофамина и менее всего 195? патологический уровень содержания норадреналина.

В 3 группе процент больных не вошедших по показателям катехо-ламинов в физиологические пределы колебаний составил по ДОРА 41$, по ДА 81$, по АД 26$, по НА 62$, по ДОРАС 7$. В данной группе наблюдается резкое повышение числа больных имеющих повышенные показатели катехоламинов, что свидетельствует о повышенной функции симпа-то-адреналовой системы на стрессовую реакцию.

Результаты исследования свидетельствуют об изменении уровня содержания катехоламинов в плазме крови, у детей раннего возраста при эпилептическом синдроме. По сравнению с контрольной группой обнаружены статистически значимые различия в исследуемых показателях. При благоприятном и неблагоприятном течении эпилептических припадков, некоторых особенностях клинических проявлений, а также в результате лечения антиконвульсантами.

Таким образом, проведенные клинико-биохимические сопоставления позволили выявить особенности обмена катехоламинов при различных формах эпилептических припадков у детей раннего возраста и установлены 3 варианта изменения дофаминергической системы. К I варианту отнесены дети с наличием в' клинической .саргане генерализованных малых припадков, в момент заболевания, по типу простых и сложных аб-сансов. В динамике наблюдения страдали частыми полиморфными приступами, резистентными к проводимой противосудорожной терапии. При исследовании катехоламинов при этом варианте выявляется тенденция к снижению содержания ДОРА, при достоверно повышенном -одержании уро:-ней ДА и НА, умеренном повышении АД, а также тенденция к снижению ДОРАС. При обработке данных по методу биологически значимых сдвигов наибольшее число больных имели нарушения содержания дофамина и норадреналина. Вероятно имеет место ингибирование окисления тир'; зина в ДОРА, а также повышенный метаболизм ДОРА в ДА. Происходит замедление превращения-ДА в ДОРАС.

К 2 варианту отнесены больше дети с наличием в клинической картине генерализованных больших припадков, частыми тоникоклоничес кы.тк, тоническими приступами судорог, неоднократно повторяющиеся на фоне проводимой противосудорожной терапии с включением двух тр' препаратов из различных групп,, как правило барбитуратов (фенобарбитал), гидантоинов (дифенин), а также карбамазепинов (финлепсин) или бензодиазепшов (клоназепам). При исследовании катехоламинов "

этом варианте отмечается достоверное повышение ДА относительно контрольной группы при содержании уровня ДОРА в пределах нормы. Однако, наблюдается тенденция к снижению всех показателей катехоламинов.на что указывает достоверное понижение ДА и IIA относительно содержания уровня ДА и IIA у больных I и 3 группы. При этом уровень содержания НА относительно контрольной группы в пределах нормы, хотя уровень содержания АД достоверно повышен относительно контрольной группы. Таким образом, во 2 группе наблюдается тенденция к снижению содержания в крови ДА и НА. Это тип нарушения можно расценивать как следствие истощения функции медиаторных систем. Вероятно также что имеет место ингибирование декарбоксилирования ДОРА в ДА, а также повышение превращения НА в АД.

К 3 варианту отнесены больные дети, у которых были однократные или редкие эпилептические припадки, генерализованных тонических, тонико-клонических приступов судорог, чаще возникающие при гипертермии. С тенденцией к преобладанию неспецифической пароксизмальной активности на электроэнцефалограмме. Отмечена хорошая положительная динамика в процессе ."ьчения протявосудорожннми препаратами (фенобарбитал + дифенин). При исследовании катехаламииов выявлено достоверное повышение уровня содержания ДОРА, ДА, НА относительно контрольной группы, а также относительно 2 группы. Также наблвдается достоверное повышение ДОРА относительно I группы и лишь умеренное повышение АД'. Уровень содержания ДОРАС в пределах нормальных величин. В данной группе при высоком содержании ДОРА выявляется тесная корреляционная зависимость матду ДА и НА, что свидетельствует о повышенной функции дофомпнергической системы у больных детей данной группк, а также указнваэт на повышенную функцию сшлтатоадреналозой системы на стрессовую реакцию и повышенный компенсаторный механизм. Поэтому выявленные дофампчергичеекпе нарушения при эпилептических припадках у детей раннего'возра та, вероятно следует расценивать как дисфункцию симяатоадреналовой cüctgi.sj. Возможен и другой механизм, это может быть одним из -появлений нарушения биохимических процессов в организме, развпваищихся на фоне текущих эпилептических припадков. Изучение дофаминергической системы способствует уточнению её роли в патогенезе эпилептического процесса у детей раннего возраста. Функция дофомпнергической'системы может отражать симптомы и течение эпилепсии и быть одним из факторов, обеспечивающих их.

Таблица I

7ровни содержания катехоламинов в илазг.е крови при эпилептических припадках у детей раннего возраста (в пг/мл плазмы)

Уровни катехоламинов в плазме крови М - м

! i контрольная ! группа ! 1 1-я группа ! то& г ! ! 2-я группа ! ! (частые). ! ! Сггоыгя! гпаС ! 3-я группа (редкиех ^ сгьалж та.с

ДОРА 1263 £ 114 1249 £ 87 1492 £ 213 2270 £ 303 а; б; в

ДА 40 £ 12 НО £ 26 73 £ 16 258 £ 77 :

а а а; в

НА' 690 £ 60 1435 £234 703 £ 124 1690 £ 210

а; в б а; в

АД 210 £ 51 578 £193 436 £ 64 524 £ 168 -

ДОРАС 291? £ 423 1670 £320 1960 £ 220 2780 £ 513 -

•З1

а ~ статистически достоверное отличие от контрольной группы при Р £ 0,05 1-1

б - статистически достоверное отличие от 1-й группы при р £ 0,05 в - статистически достоверное отличие от 2-й группы при р ^ 0,05

ваводы

1. У здоровых детей контрольной группы в возрасте от 6 месяцев до 3 лет методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определены нормальные показатели содержания уровней катехоламинов - днок-сифенилаланина, доа амина, норадреналина, адреналина, диоксифснпл-уксусной кислоты в плазме крови.

2. У детей раннего возраста, страдающих эпилептическими припадками, при исследовании содержания катехоламинов, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии установлены нарушения содертания уровней катехоламинов в крови по сравнению с детьми контрольной группы.

3. На основании проведенного исследования выделены клинические варианты эпилептических припадков у детей раннего возраста; I/ первично-генерализованные припадки в форме простых и сло:шых абсансов с наличием эпилептоидной активности, а также неспецифической парок-снзмальной активностью (.62%), резистентные к проводимой терапии ан-тиконвульсантами с включением гормональных препаратов, 2/ частые генерализованные тонико-юшнические судороннне припадки, резистентные к проводимой противосудорожной терапии с наличием эпилептических и неспецифических паттернов ЗЭГ (66%), 3/ единичные генерализованные тонико-клонические судорожные припадки с благоприятным течением на Фоне проводимой противосудоро-люй терапии и нормализацией олектро-знцефалограф'ических показателей.

4. У больных I группы с более ранним начатом заболевания и преобладанием малых припадков, выявлено резкое повышение содержания дофамина и норадреналина при тенденции к понижению содертания диокси-фенилаланина. Отмечено умеренное повышение адреналина, а такие снижение содержания метаболита дофамина - диоксифенилуксусной кислоты. Наибольшее число больных детей данной группы тлели нарушения содержания дофамина (50$ больных) и норадреналина (70^ больных), что свидетельствует об ингибировании окисления тирозина в диокспфенилала-нин, а также тлеет место повышенный метаболизм ДОРА в ДА, выявлено замедление процессов метаболизма на уровне дофамин - диоксифенил-уксусная кислота.

5. У больных 2 группы при нормальном уровне содержания диокси-фенилаланша имеется тондештия к снижению дофамина и норадреналина но сравнению I и 3 групп. Выявлено повышение содержания адреналина по сравнению с контрольной группой, при нормальном уровне норадреналина. Для больных этой группы с неблагоприятным течением болезни ха-

ра:;тернс снижение активности дофаминового и норадреналинового звеньев ;; повышение активности адреналинового звена, что свидетельствует об истощении функции дофоминергической системы.

6. У больных 3 группы с благоприятным течением болезни при исследовании катехоламинов выявлено достоверное повышение дофамина, лорадреналина, диоксифенилаланина как относительно контрольной группы, так к относительно больных детей I и 2 групп, имеющих неблагоприятное течение эпилептического процесса. Выявлена умеренная гипер-адреналинемия. В данной группе при высоком содержании диокеифенила-лаяша выявляется тесная корреляционная зависимость между дофамином л норадреналином, что свидетельствует о повышенной функции дофами-нергической системы.

7, У больных I группы препаратами выбора первого ряда являются: валъпроаты (конвулекс, депакин), сугапшиыиды (сукеллеп), бензодиазе-пшш (клоназепам); в тяжёлых случаях необходимо включение гормональных препаратов (преднизалон, синактен-депо). У больных 2 группы наряду с базовой терапией (фенобарбитал в комбинации с дифенином) необходимо подключение карбашзепинов (финлепсин ели тегретол), а также вальпроатов (депакин) или бензодгазепинов (клоназепам). У боль-.ных 3 группы эффективным было лечение при применении только базовой (фенобарбитал с дифенином) противосудорожной терапии.

8» В результате лечения антиконвульсантами отмечено клиническое улучшение в виде уречения (.27% больных) или прекращения судорожных припадков (53^ больных). Выявляется тенденция к нормализации показателей обмена катехоламинов в 16 случаях при повторном исследовании, что подтверждает патогенетический характер дифференцированного медикаментозного лечения и является одним из критериев его эффективности.

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Исследование биогенных аминов при эпилёптическоы 'синдроме. //Материалы научной конференции "Проблемы детской неврологии": - Казань, 1391.С.15-16 (В соавт.Е.С.Бондаренко).

2. Высокоэффективная жидкостная хроматография в исследовании биогенных аминов при эпилептическом синдроме у детей раннею возраста'. // Материалы пленума правления Всесоюзного общества нев; патологов науч.совета по неврологии' АМН СССР: - Киев, 1991.С.10-11. (В со-авт. Г.С.Бондаренко, С.Ю.Семенов).

3. Медикаментозное лечение эпилепсии у детей: Методические рекомендации. - М., ЦОЛПУв, 1991, 31 с. (В соавт. Е.С.Г ндаренко, ДЛ.Шь-роторова, З.Н.Шадрин).

(1С> .