Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование механизмов развития нефропротективного эффекта периндоприла и его сочетания с бемитилом при хроническом пиелоферите в эксперименте и в клинике

На правах рукописи

РГБ ОД

■ 8 ;;;ол ш

Сухорукова Наталия Владимировна

ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ НЕФРОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ПЕРИНДОПРИЛА И ЕГО СОЧЕТАНИЯ С БЕМИТИЛОМ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПИЕЛОНЕФРИТЕ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону 2002 г.

Работа выполнена на кафедре фармакологии и клинической фармакологии Ростовского государственного медицинского университета

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Ю.С. МАКЛЯКОВ

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Член - корреспондент РАМН,

лауреат государственных премий, профессор Н.Н. КАРКИЩЕНКО

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор И.В. СМОЛЕНОВ

Доктор медицинских наук, профессор Ю.Н. ЧЕРНОВ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН, г. Санкт-Петербург

Защита состоится «_»_2002 г. в_часов на заседании диссерта!

онного совета Д 208.008.02 при Волгоградской медицинской академии по адре( 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственно медицинского университета

Автореферат разослан «_» апреля 2002 года

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук, профессор А.Р. БАБАЕВА

fШ■ ^НО- П1 - $х, о

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

А -антиинтерфероновая активность

А. -антикомплементарная активность

ГГ -адренокортикотропный гормон

Л -антилизоцимная активность

С -антиоксидантная активность сыворотки

Ф -ангиотензин превращающий фермент

II -ангиотензин II

3 -глюкокортикостероиды

-диеновые коньюгаты Т -желудочно-кишечный тракт

ПФ -ингибитор ангиотензин превращающего фермента

-интерлейкин И -иммунореактивный инсулин

7 -интерферон-у

Е -колониеобразующая единица

[А -малоновый диальдегид

[А -мясо-пептонный агар

[К -минимальная подавляющая концентрация

ГА -маннозорезистентный гемагглютинин

ГА -маннозочувствительный гемагглютинин

-натуральный киллер ПТ -общий почечный плазмоток

Г -парааминогиппурат

Л -перекисное окисление липидов

Л -полиморфноядерные лейкоциты

АС -ренин-ангиотензин-альдостероновая система

К -рибонуклеиновая кислота

С -симпато-адреналовая система

Ф -скорость клубочковой фильтрации

Д -супероксиддисмутаза

-трийодтиронин -тироксин Г -тиреотропный гормон

-Т-хелпер

Юа -фактор некроза опухоли а

-хронический пиелонефрит С -центральная нервная система

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В настоящее время распространенность инфекций мочевыводящих путей прио! ла эпидемический характер, о чем свидетельствует высокая частота их встречаемо как в амбулаторной, так и в госпитальной практике. Медико - социальное значение определяется не только его большой распространенностью и сохраняющейся тещ цией к дальнейшему увеличению числа больных, имеющих данную патологию, у тем, что на фоне ХП развивается хроническая почечная недостаточность, снижа( качество жизни больных (Лопаткин H.A., Деревянко И.И., 1999 г.).

Заболеваемость инфекциями почек взрослого населения, зарегистрированна ЛПУ РФ составляла: 1996 г. - 954,7; 1997 г. - 993,1; 1998 г. - 1052,2 на 100 ООО нас( ния. Заболеваемость с диагнозом ХП, установленным впервые в жизни в ЛПУ РФ взрослого населения составляла: 1996 г. - 167,1; 1997 г. - 168,9; 1998 г. - 175,4 на ООО населения. Очевиден рост заболеваемости во всех возрастных группах (матери; информационно-аналитического центра и отдела медицинской статистики МЗ ] 2000 г.; Лоран О., Гвоздев М., Дубов С., 1998 г.).

В структуре заболеваемости почек ХП занимает I место, имеет тенденцию к { пространению среди лиц молодого трудоспособного возраста. В возрасте до 10 заболевают 10 %, 70 % составляют лица от 20 до 40 лет, далее ХП со сравнител: одинаковой частотой встречается во всех возрастных группах (Шулутко Б.И., 1996 i

Женщины составляют 67 % болеющих ХП, а соотношение женщин и мужчин леблется от 1:3 до 1:30. В старших возрастных группах это соотношение сглаживает так как частота ХП среди мужчин нарастает после 40 лет (Борисов И.А., Тареева И 1995 г.; Люлько A.B., Суходольская A.B., 1998 г.).

Одним из грозных осложнений ХП является хроническая почечная недостат ность, развивающаяся по мере его прогрессирования. В 9,8 % случаев причиной х нической почечной недостаточности является ХП. Пиелонефрит обнаруживается в - 22,7 % вскрытий (Люлько A.B., 1989 г.).

Актуальность проблемы ХП обусловлена не только его широкой распространен! стью, но и заметным изменением клинической картины за последние два десятиле-(Румянцев А.Ш., Гончарова И.С., 2000 г.). В 2 - 2,5 раза увеличилось число латентн , форм. Несмотря на появление в клинической практике новых высокоэффективн антибактериальных лекарственных средств, полная ремиссия достигается лишь в 1 40 % случаев. Одной из причин невысокой эффективности фармакотерапии ХП, ве] ятно, является отсутствие целенаправленного фармакологического воздействия патогенетические звенья формирования данного заболевания (Калугина Г.В., Клуш; цева М.С., Шехаб Л.Ф., 1996 г.; Bergeron M.G. 1995 г.).

Таким образом, приведенные выше эпидемиологические данные свидетельству о необходимости разработки новых режимов фармакотерапии ХП и системы оцеп их эффективности.

Рост заболеваемости ХП связан с изменением общего микробного фона, увели1 нием количества антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов, что корре; рует с увеличением потребления антибактериальных лекарственных средств и гаме) нием в связи с этим биоценоза организма (Лоран О., Гвоздев М., Дубов С., 1998

5

i

ненко И.Э., 1995 г.; Тиктинский O.JI., Калинина С.Н., 1996 г.; Guentzel М. 1996 г.). >тих условиях снижается эффективность традиционно используемых для терапии [ного заболевания антибактериальных препаратов. Это объясняется изменением >улентных детерминант уропатогенов и, следовательно, увеличением их патогенных йств с одной стороны, а также подавлением как местной, так и общей иммунореак-ности организма человека с другой. Кроме того, антибактериальная терапия ХП :ит в основном эмпирический характер и назначается без микробиологического ининга чувствительности возбудителей к назначаемым антибактериальным лекар-енным средствам (Бачулис В.Г., 1983 г.; Зернов И.Г., 1986 г.). Данные медицинской литературы указывают на изменения иммунного статуса патов, имеющих данную патологию. Однако состояние иммунитета пациентов с ХП сновном не исследуется, либо изучается по показателям первого уровня, а функ-шальная активность отдельных популяций иммунокомпетентных клеток при этом учитывается (Игнатова М.С., 1998 г.; Маковецкая Г.А., Жесткова В.В., 1999 г.). В х условиях актуальным является изучение микробиологической и иммунологиче-|й составляющей развития ХП для каждого пациента с целью дифференцированного [хода к назначению антибактериальных лекарственных средств, а также лекарст-[ных препаратов фармакологическим эффектом которых является восстановление и [ышение собственных защитных сил организма.

Анализ медицинской литературы указывает на изменение механизмов, влияющих состояние почечной гемодинамики, как один из возможных факторов прогрессиро-[ия ХП: уровень АД, определяемый им почечный кровоток, масса функционирую-х нефронов, сопротивление почечных сосудов, состояние водно-электролитного ¡анса (Тареева И.Е., 1997 г.; Кутырина И.М., 1997 г.; Nath К., 1986 г.; Anderson S., :ппег В., 1998 г.). Таким образом, целенаправленное воздействие на механизмы уляции почечной гемодинамики позволит расширить возможности предотвращения )грессирования ХП.

Разработка новых режимов фармакотерапии ХП и методологии мониторинга эф-ггивности используемых лекарственных средств, а также документирования их 5очных эффектов предствляется актуальной в связи с введением в действие МЗ РФ •аслевого стандарта "Протоколы ведения больных. Общие требования" приказ № I от 03.08.99 г.

Целью исследования является

Изучение механизмов реализации нефропротективного эффекта периндоприла и ' сочетания с бемитилом на фоне антибактериальной терапии в условиях экспери-зта, а также у пациентов с ХП.

Для достижения указанной цели представлялось необходимым решение следую-х задач:

1. Создание экспериментальной модели пиелонефрита с целью выявления влияния работанного режима фармакотерапии на факторы вирулентности уропатогенных кроорганизмов.

2. Разработка системы выявления основных составляющих нефропротективного £екта предложенной комбинации лекарственных средств, с помощью инструмен-ьных и лабораторных методов у пациентов с ХП.

3. Разработка эффективных и безопасных режимов дозирования лекарствеш средств, входящих в схему фармакотерапии ХП на основе изучения фармакокинет! ских характеристик.

4. Обоснование принципов подхода к лечению ХП с учетом ключевых звеньев тогенеза заболевания.

5. Доказательство фармакоэкономической целесообразности применения пре; гаемого режима фармакотерапии ХП.

Научная новизна работы.

Научная новизна диссертационной работы определяется тем, что в ней обоснов; принципы подхода к фармакотерапии ХП, учитывающие необходимость фармако гического воздействия на основные патогенетические звенья формирования данн заболевания: микробиологическую составляющую прогрессирования, изменения : мунологической реактивности пациента, нарушение почечной гемодинамики.

В работе предложена новая методика экспериментального исследования, поз ляющая предварительно подтвердить эффективность предлагаемого режима тера1 хронического пиелонефрита.

В работе обосновано применение в комплексном режиме фармакотерапии ХП карственного препарата из группы ингибиторов АПФ в минимальных дозах в уело ях нормальных показателей центральной гемодинамики, с целью коррекции имму эндокринной составляющей нарушения почечной гемодинамики у данного континг та больных.

В работе проведен подробный анализ изменения иммунологического статуса у циентов с ХП. Впервые предложено фармакологическое воздействие препаратом группы актопротекторов бемитилом на иммунологические механизмы формироваь ХП.

Практическая ценность

диссертационной работы определяется тем, что использование в клиническ практике разработанных режимов фармакотерапии ХП, в состав которых входят : карственные средства, эффективно воздействующие на основные звенья патоген) данного заболевания, позволит:

- сократить сроки применения антибактериальных лекарственных средств, и, а довательно, профилактировать формирование антибиотикорезистентности и Ь-фо уропатогенных микроорганизмов, а также нежелательных эффектов, проводимой г тибиотикотерапии;

- улучшить ближайшие и отдаленные результаты фармакотерапии ХП, уменьши частоту обострений и, следовательно, повторных госпитализаций пациентов по пово данной патологии;

- замедлить темпы прогрессирования ХП и предупредить развитие осложнений;

- снизить прямые и косвенные затраты на лечение ХП и терапию осложнений.

Диссертационная работа выполнена в рамках комплексно-целевой научной пр

граммы «Разработка новых методов клинической оценки действия лекарственш веществ»». Тема выполнена в НИР РГМУ. Утверждена на заседании Ученого Сове РГМУ (Протокол № от ).

Основные положения, выносимые на защиту.

. Результаты экспериментального и клинико-фармакологического исследования щизмов развития нефропротективной эффективности сайт- и тканеспецифичного {битора АПФ периндоприла и его сочетания с лекарственным средством группы протекторов - бемитилом на фоне терапии антибактериальными лекарственными тратами различных групп при ХП.

Разработанная методика мониторинга нефропротективного эффекта предложен» режима фармакотерапии ХП.

I. Методы расчета фармакоэкономической целесообразности использования разра-1нного режима фармакотерапии ХП в клинике.

к Гипотеза о механизмах формирования нефропротективного эффекта периндо-ia и его сочетания с бемитилом на рецепторно-внутриклеточном уровне, уровне 'ктурно-функциональной единицы почки - нефрона, органном и организменном (нях при ХП.

Апробация работы.

Зсновные результаты работы были обсуждены на кафедральной конференции этокол № 16 от 25.03.02.). Материалы диссертации были доложены на ежегодных говых конференциях студентов, молодых ученых и специалистов № 54, 55, 56 (г. гов - на - Дону, 2000, 2001, 2002 г.), II Всероссийском конгрессе "Фармакоэконо-з. на рубеже 3 тысячелетия" (г. Москва 2000 г.), международной научно-стической школе "Цитокины. Воспаление. Иммунитет" (г. Санкт - Петербург, 2002 конференции кафедры фармакологии Волгоградской медицинской академии (г. гоград, 25.04.02.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 4 разделов, выводов, заключения, списка сокра-ий, списка литературы.

)на изложена на 187 страницах машинописного текста, включает 26 рисунков, 77 :иц и список литературы из 151 наименования (из них отечественных - 100, зару-яых - 51).

Материалы и методы экспериментального и клинико-фарма-кологического исследования

Дня предварительной оценки эффективности антибиотиков разных химических in и их комбинации с периндоприлом и бемитилом в отношении факторов перси-ции микроорганизмов (антилизоцимная, антиинтерфероновая активности, средний патель адгезии) была использована экспериментальная модель пиелонефрита. 1ри проведении экспериментального исследования соблюдались принципы гуман-I обращения с животными, декларированные в приказе № 755 "Правила проведе-работ с использованием экспериментальных животных".

В качестве лабораторных животных использовались белые беспородные крь: массой 200-250 г. Учитывая тот факт, что наиболее распространенным возбудите; ХП является кишечная палочка, для получения экспериментального гематогенн! пиелонефрита использовали штамм Е. Coli О 114, выделенный из мочи детей боле щих ХП во время обострения процесса. Перед заражением готовили взвесь суточ! культуры Е. Coli О 114, выращенной на плотном агаре в стерильном физиологическ растворе, содержащую 5x107 микробных клеток (сравнение со стандартом мутности

Для анестезии применяли эфирный наркоз. Наркотизированным животным с рильным шприцем в хвостовую вену вводили 1 мл суспензии Е. Coli О 114.

Зараженные животные были разделены на 4 группы:

0 - контрольная в количестве 20 - животные, которым не проводилась фармако рапия. Животных забивали на 3 сутки и брали биологический материал на исследо; ния с целью выявления наличия патологического процесса в почках и активности ф; торов персистенции;

1 - опытная: разделена на три подгруппы: 1а - в количестве 21 - животные, KOTopi с 3 суток внутрибрюшинно вводили норфлоксацин в суточной дозе 22,8 мг/кг; Ib количестве 22 - животные, которым с 3 суток вводили цефаклор в суточной дозе 2, мг/кг внутрибрюшинно; 1с - животные, которым внутрибрюшинно вводили амокс циллин/клавуланат в суточной дозе 32,1 мг/кг. Для этого навеску препарата раство{ ли в 1 мл стерильного физиологического раствора. Животных забивали на 7 сут терапии;

II - опытная: разделена на три подгруппы: IIa - в количестве 20 - животные, пол чавшие наряду с норфлоксацином в вышеуказанной дозировке периндоприл в до 0,05 мг/кг внутрибрюшинно; IIb - в количестве 19 - животные, получавшие цефаклор суточной дозе 2,14 мг/кг и периндоприл в дозе 0,05 мг/кг внутрибрюшинно; Не -количестве 20 - животные, получавшие амоксициллин/клавуланат в суточной дозе 32 мг/кг и периндоприл в дозе 0,05 мг/кг внутрибрюшинно. Животных забивали на сутки терапии;

III - опытная: Ша - в количестве 19 - животные, получавшие норфлоксацин, пери доприл и бемитил в дозе 0,142 г/кг внутрибрюшинно; Illb - в количестве 20 - живо ные, получавшие цефаклор, периндоприл и бемитил в дозе 0,142 г/кг внутрибрюши но; Шс - в количестве 21 - животные, получавшие амоксициллин/клавуланат, пери; доприл и бемитил в дозе 0,142 г/кг внутрибрюшинно. Животных забивали на 7 сут! терапии.

Производили микробиологическое исследование посева из ткани почек. Учет р зультатов проводили по идентификации выделенных культур общепринятыми меп дами и количеству выросших колоний. Определение антилизоцимной активное! проводили на основе принципа "отсроченного антагонизма", предложенного ] Frederics для выявления бактериоцинов по методике О.В. Бухарина. Антиинтерфер< новую активность изучали по методике О.В. Бухарина (1990). Адгезивные cbohcti выделенных микроорганизмов по среднему показателю адгезии - экспресс-методом.

Протокол клинико-фармакологического исследования.

Дизайн настоящего клинико-фармакологического исследования являлся открыты проспективным с формированием 3 параллельных групп: 1 группа (95 больных, epej ний возраст 33 года) была разделена на три подгруппы - 1а - 35 пациентов, принима!

к норфлоксацин (Нолицин, KRKA, Словения) по 0,4 г 2 раза в сутки; Ib - 35 чело, получавших цефаклор (Цеклор, Eli Lilly, США) по 0,25 г 3 раза в сутки; 1с - 25 ьных принимавших амоксициллин/клавуланат (Амоксиклав, Lek, Словения) в дозе 25 г 2 раза в день; II группа (84 пациента, средний возраст 35 лет), рандомизиро-ная на 3 подгруппы - На (30 больных), IIb (30 больных), Ис (24 больных), прини-¡ших на фоне норфлоксацина, цефаклора и амоксициллина/клавуланата, ингибитор Ф периндоприл (Престариум, Servier, Франция) в суточной дозе 2 мг; III группа (90 иентов, средний возраст 31 год), разделенная на три подгруппы по 30 человек в ;дой - Illa, Illb и Шс, получавших соответственно норфлоксацин, цефаклор и амок-;иллин/клавуланат в вышеуказанных дозировках в сочетании с периндоприлом в очной дозе 2 мг утром натощак и бемитилом (ICN Октябрь, Россия) в дозе по 0,25 раза в день после завтрака и обеда. Простая рандомизация проведена с помощью лицы рандомизационных кодов. Клинико-анамнестическая характеристика пациен-, включенных в исследование, представлена в таблице № 1.

Таблица № 1.

Клинико-анамнестическая характеристика групп пациентов_

жазатели I II III

а b с а b с а b с

шичество 35 35 25 30 30 24 30 30 30

'Ж 9 11 8 8 10 4 11 9 10

:н 26 24 17 22 20 20 19 21 20

>едний возраст, г 33 30 35 32 34 33 35 31 35

юность ХП с момента установки агноза, г 8 7 8 6 9 7 8 6 7

»путствующие заболевания (количество случаев):

менная нефропатия 2 2 1 4 5 2 3 3 1

>ВИ,частота в год обострений 2 3 3 2 4 2 2 3 2

шичие дисбактериоза в анамнезе 15 10 7 8 13 12 15 10 13

Первичной переменной исследования являлась динамика клинико-;робиологического выздоровления, которая характеризовалась следующими пока-:лями: степень клинической реакции (интегральный показатель, включавший оцен-ооли в поясничной области, повышение температуры тела, головную боль, дизу-5, отечность в области периорбитальной клетчатки, результаты общего анализа [и, общего анализа крови, анализа мочи по Нечипоренко и Зимницкому, %), показа-и анализа на бактериурию.

"Суррогатные" переменные клинико-фармакологического исследования представ-ы следующими параметрами, регистрировавшимися в условиях стационара и полиники:

1) чувствительности бактерий к антибиотикам и химиотерапевтическим препара-диско - диффузионным методом;

2) почечной гемодинамики;

3) центральной гемодинамики;

4) биохимического профиля крови и мочи;

5) активности ПОЛ;

6) гормонального спектра крови;

7) оценки иммунного статуса пациентов.

Комбинированное применение антибактериальных лекарственных средств разнь химических групп, ингибитора АПФ периндоприла и актопротектора бемитила iij обострении ХП предусматривало обязательный учет фармакокинетической интерф ренции.

Конечной точкой настоящего исследования являлось уменьшение степени клиш ческой реакции при устранении клинических последствий ХП, снижении частот госпитализаций и улучшении качества жизни пациентов.

Протокол исследования предусматривал выявление нежелательных лекарственны реакций в соотвествии со специально разработанной картой регистрации нежелател! ных реакций лекарственной терапии.

Для подтверждения экономической целесообразности применения разработанны режимов фармакотерапии ХП необходимой являлось применение методов фармак< экономики, выполненных в соответствии с ОСТ «Фармакоэкономические исследов; ния. Общие требования».

Полученные результаты клинико-фармакологического исследования обрабатыв; лись методами вариационной статистики с помощью стандартных математически пакетов в среде электронных таблиц "Microsoft Excel". Достоверность результате оценивалась по t - критерию Стьюдента. При этом исходно заданное клиничесю значимое различие составляло 5%.

Исследования проводились на базе кафедры фармакологии и клинической фармг кологии РГМУ, отделения урологии Дорожной больницы С.К. ж.-д. Микробиологические методы исследования в оценке эффективности новых резки

мое терапии ХП.

Для бактериологического исследования забирали среднюю порцию утренней моч при естественном мочеиспускании. Степень бактериурии измеряли производя посе мочи секторальным методом на следующие питательные среды: кровяной агар, жел точно-солевой агар, среды Эндо и Сабуро. Производили определение степени бакте риурии по количеству КОЕ микроорганизмов в 1 мл мочи согласно данным таблищ №2.

Порогом для диагноза "пиелонефрит" считали титр микробных тел > 105 КОЕ/м. мочи, взятой при естественном мочеиспускании. Идентификацию выделенных микро организмов проводили в соответствии с приказом № 535 от 1985 года. При идентифи кации энтеробактерий по биохимическим свойствам использовали бумажные индика торные системы (СИБ) отечественного производства. Расшифровку полученных дан ных проводили с помощью нумерического кода по В.И. Покровскому. Серотипирова ние выделенных штаммов ишерихий проводили в ориентировочной реакции агглюти нации на стекле с использованием наборов поливалентных и моновалентных агглюти нирующих сывороток.

Таблица № 2.

Определение степени бактериурин методом секторных посевов

Сектор А Количество колоний в секторах Количество бактерий в 1 мл мочи

В С D

1-6 - - - менее 1000

8-20 - - - 3000

20-30 - - - 5000

30-60 - - - 10000

70-80 - - - 50000

100-150 5-10 - - 100000

не подсчитывается 20-30 - - 500000

не подсчитывается 40-60 - - 1000000

не подсчитывается 100-140 10-20 - 5000000

не подсчитывается не подсчитывается 30-40 - 10000000

не подсчитывается не подсчитывается 60-80 единичные колонии 100000000

Определение чувствительности бактерий к антибиотикам и химиотерапевти-ческим препаратам диско-диффузионным методом.

У пациентов с хроническим необструктивным пиелонефритом исследовалась чув-вительность выделенных штаммов возбудителя к антибактериальным лекарствен-im препаратам диско-диффузионным методом.

Для исследования использовали стандартные питательные среды - агар Mueller-Inton 2, а также стандартные диски с антибиотиками промышленного производства.

Чувствительность испытуемых бактерий к антибиотикам определяли с помощью ециальной таблицы коррелятивной связи диаметра зон задержки роста и значения ПК антибиотиков, что позволяло оценить количественную степень чувствительно-и изучаемого штамма.

Для контроля точности и воспроизводимости результатов, а также качества пита-льных сред, дисков и методики проводили испытания чувствительности к антибио-кам эталонных штаммов Е. Coli АТСС 25922, Staphilococcus aureus АТСС 25923, eudomonas aeruginosa АТСС 27853. Исследование считали достоверным, если диа-:тры зон задержки роста эталонных штаммов соответствовали данным специальной 5лицы.

динамическое исследование суточной протеинурии и фракций белка плазмы крови.

С целью выявления антипротеинурического эффекта предлагаемых режимов фар-жотерапии ХП и увеличения в связи с ним транспортных белков в плазме крови в оцессе клинико-фармакологического исследования обязательной являлась диагно-ика микроальбуминурии и протеинурии. Использовались методы экспресс-агностики микроальбуминурии: тест-полоски для мочи "Micral-Test" ("Boehringer annheim", Германия). Исследование суточной мочи требовалось в том случае, если

при разовом анализе мочи неоднократно выявлялась концентрация альбумина бс 20 мг/л.

Концентрация белка, теряемого за сутки, определялась с использованием проб сульфосалициловой кислотой: к 3-4 мл профильтрованной мочи прибавляли 6-8 пель 20 % раствора сульфосалициловой кислоты. При положительной пробе пoявЛJ ся помутнение. Так как степень помутнения пропорциональна концентрации без определив экстинкцию (оптическую плотность), по заранее построенной кривой считывали концентрацию белка в данной пробе.

Метод электрофореза на бумаге позволил выделить основные фракции белка в вяной плазмы, особенно интересовавшие нас фракции транспортных для кортиз белков-альбуминов (молекулярная масса Мг = 69 ООО) и транскортина (альфа глобулина с молекулярной массой Мг = 52 ООО). Для более точного определения к центрации транскортина в крови мы воспользовались методом R. Doe и соавто (1964 г.). Влияние концентрации альбумина на специфическое ядерное связыва кортизола на фоне фармакотерапии пациентов с ХП оценивалось с помощью граф Peets Е. с соавторами (1969 г.).

Кинетический метод определения креатинина по реакции Яффе.

Определение содержания креатинина в крови является более информативны! специфичным тестом почечной недостаточности по сравнению с мочевиной, так его уровень не связан с метаболизмом экзогенных белков. Мы воспользовались пр ципом кинетического исследования креатинина по реакции Яффе, предложенным Bartels, J. Cook. В нашем исследовании выяснение параметров кинетической реакг проведено на автоматическом анализаторе "Олли 3000" (фирма КОНЕ, Финлянд! Предложенная модификация кинетического метода имеет своей целью повысить с цифичность метода, избежать интерференции большинства Яффе - положительи компонентов сыворотки крови, исключить депротеинизацию, адаптировать мето, автоматическим анализаторам, добиться линейности хотя бы в пределах практиче< необходимого интервала. Определение креатинина позволило нам рассчитать клир| креатинина, который отражает уровень гломерулярной фильтрации.

Параметры почечной гемодинамики в оценке эффективности фармакотерани

хронического пиелонефрита.

В клинической практике для определения скорости клубочковой фильтрации пользуют эндогенное вещество креатинин, образующийся из мышечного креатин: поступающий в системный кровоток с относительно постоянной скоростью. Эт обусловлено то, что его концентрация в крови изменяется мало в течение суток, i этому требуется только одно исследование крови и 24 часовая порция мочи, определяемая СКФ=исг* V/Pcr

В данном уравнении скорость клубочковой фильтрации обозначена как определ мая, так как креатинин человека секретируется в канальцах. Поэтому определяй^ величина СКФ болыйе истинного показателя. Тем не менее, погрешность не оче велика и составляет около 10 %, поскольку масса секретируемого вещества отно< тельно мала.

Веществами, секретируемыми проксимальными канальцами, являются органи ские анионы; один из них парааминогиппурат (ПАГ). ПАГ так же фильтруется в rj мерулах, и когда его концентрация в плазме довольно низка, практически весь П/

13

I

торый избегает процесса фильтрации, секретируется. Поскольку ПАГ не реабсорби-ется, то вся плазма, поступающая с кровью к нефронам, полностью очищается от \Г. Если ПАГ полностью очищается из всего объема плазмы, протекающей через 1чку в целом, то его клиренс будет мерой общего почечного ппазмотока (ОППТ). В же время 10-15 % ОППТ протекает через ткани, которые не способны к фильтрации секреции, поэтому объем плазмы, протекающий через такие ткани не может с помо-ью секреции транспортировать находящийся в ней ПАГ в просвет канальца. Клиренс \Г, таким образом , фактически является мерой эффективного почечного плазмотока ПП), который составляет примерно 85-90% общего почечного плазмотока. Формула я определения клиренса ПАГ, а следовательно ЭПП выглядит следующим образом:

3nn=Cpah=Upah*V/Ppah Зная ЭПП, вычисляют эффективный почечный кровоток (ЭПК) по следующей >рмуле:

ЭПК=ЭПП/1-Ус,

е Vc - показатель гематокрита крови - часть объема крови, которую занимают формные элементы.

Определение параметров центральной гемодинамики. Использовался метод оценки суточного мониторирования АД в естественных усло-ях с использованием носимых мониторов. Применялся монитор амбулаторный для мерения АД Медитех АБПМ - 02 (фирмы Медитех, Венгрия), зарегистрированный в ЗМПРФ за №95/192.

Артериальное давление - один из более чем 300 физиологических процессов в ор-низме, подчиненных суточным ритмам. Регистрация АД при условии измерения вления с интервалом 15-30 минут в течение суток, дает достаточно верное пред-авление о вариабельности АД. Для оценки вариабельности использовали определе-ie суточного индекса.

Суточный индекс (СИ) показывает разность между средними дневными и ночными ачениями АД в процентах от дневной средней величины рассчитывается по форму-

СИ = (Ср. АД дн. - Ср. АД ноч.): Ср. АД дн. х 100% Для большинства людей характерно ночное снижение АД на 10 - 20% по сравне-ю с дневными показателями. В ходе исследования по величине суточного индекса [деляли 4 группы пациентов: "dippers" - СИ 10 - 20 % "поп - dippers" СИ 0 - 10 % "over - dippers" СИ > 20 % "night - peakers" СИ < 0,

из которых в исследование включались лица, относящиеся к "dippers". 1диоиммунологический метод определения концентрации кортизола и инсулина

в сыворотке крови.

Количественное определение уровня кортизола и инсулина в крови человека может едставлять как диагностическую ценность для выявления у данного контингента льных явлений десинхроноза, играющего важную роль в патогенетических меха-змах поражения сосудов и увеличении общего периферического сосудистого сопро-вления, так и может оказать существенную помощь в рациональном выборе тера-

пии. В нашей работе были использованы стандартные наборы РИА-КОРТИЗОЛ-П РИА-ИНС-ПГ-125 СП "Белорис" Института биохимии АН Белоруси.

Необходимым являлось также определение связанного с альбуминами и траны тином кортизола, а также свободной фракции гормона. Зная концентрацию связани с транскортином кортизола, уровень общего кортизола и исходя из того, что отно ние связанного с альбумином кортизола к несвязанному постоянно и составляет 1, определялся свободный и ассоциированный с альбумином кортизол.

Для определения концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови при нялся метод усиленной люминесценции в основе которого лежит классический ко» рентный иммунометрический принцип (система "Амерляйд", Великобритания).

Методы определения продуктов переписного окисления липидов.

Использовался метод, позволяющий судить об интенсивности перекисных npoi сов по концентрации в крови МДА - одного из конечных продуктов ПОЛ, о преде; мого в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК) (М.С. Гончаренко, A.M. Лати ва 1983).

Определялась концентрация СОД в сыворотке крови спектрофотометрическим тодом, принцип которого основан на способности фермента подавлять реакцшо е становления нитросинего тетразоля супероксидным анитон радикалом, генериров ным in vitro в системе ксантин: ксантиноксидаза.

Определение фагоцитарной реакции нейтрофильных лейкоцитов крови.

Принцип метода основан на количественном определении поглощенных и пере ренных нейтрофилами микроорганизмов при совместной инкубации исследуе» крови с микробной тест культурой (Васильев Н.В., Одинцов Ю.Н., Федоров Ю 1972 г.).

Тест восстановления нитросинего тетразоля (НСТ-тест).

Принцип метода основан на цитохимическом выявлении темно-синих гранул , формазана, которые образуются в цитозоле нейтрофила в результате восстановле] нитросинего тетразоля (НСТ). Эта химическая реакция осуществляется благод активации кислородзависимой биоцидности фагоцита. Применялся цитохимичеа вариант НСТ-теста (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979 г.).

Количественное определение иммуноглобулинов методом радиальной иммуно

диффузии.

Принцип метода основан на иммунологическом феномене преципитации. Анти ны (в данном случае иммуноглобулины) диффундируют в геле, образуя прочные ос лые, локализованные в ячейках геля иммунные комплексы с антителами (моноспе! фичной сывороткой против иммуноглобулинов), содержащимися в геле. Метод ра, альной иммунодиффузии позволяет определить концентрацию иммуноглобулине] точностью до 0,003 г/л.

Определение субпопуляционного состава лимфоцитов.

Одним из подходов к изучению иммунной системы, которому отдается предпоч ние в настоящее время является проведение клонального анализа. Другой подх дополняющий первый, заключается в определении гетерогенности популяций по э премируемым маркерам клеточной поверхности. В рамках этого нами использовал! методы проточной цитометрии и сортировки клеток.

Исследование проводилось на проточном цитофлюориметре "Coulter Eps

ÍL/XL-MCL" фирмы "Beckman Coulter" (США). Цитофлюориметр оснащен лазером юздушного охлаждения Argon 488 нм, анализирующим 10000 событий в секунду, что юзволяет изучать до 10x10б клеток. Применялись моноклональные антитела, опреде-гяющие кластеры дифференцировки лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD25+, ;D95+, CD54.

Оценка профиля безопасности разработанного режима фармакотерапии ХП. Протокол исследования предусматривал регистрацию следующих групп нежела-•ельных лекарственных реакций в специально разработанной карте:

1. HJIP, связанные с применением антибиотиков -кроветворные (лейкопения, эозинофилия); -печеночные (повышение АсАТ,АлАТ);

- почечные;

-желудочно-кишечные (диспептические и диспепсические расстройства); -аллергические проявления (кожная сыпь);

-со стороны ЦНС (головная боль, головокружение, чувство усталости, бессонница, >аздражительность, чувство тревоги);

- смешанные;

2. HJIP, связанные с приемом иАПФ

-со стороны бронхо-легочной системы (сухой кашель);

-со стороны сердечно-сосудистой системы (боли в области сердца, аритмии, гипо-ония);

-со стороны желудочно-кишечного тракта (диспептические и диспепсические расстройства);

-печеночные (повышение уровня печеночных ферментов в крови); -аллергические проявления (кожная сыпь, ангионевротический отек);

- со стороны ЦНС (головная боль, расстройство сна, настроения, судороги); -смешанные;

3. HJIP, связанные с применением бемитила:

-со стороны ЖКТ (диспептические и диспепсические расстройства); -со стороны ЦНС (головная боль, бессонница); -аллергические проявления (кожная сыпь, дерматит).

Изучение качества жизни пациентов с ХП. При поиске оптимальных методов лечения исследование качества жизни больного вляется надежным и чувствительным индикатором оценки результатов терапии.

В нашем исследовании использовался наиболее распространенный в клинических ^следованиях и при индивидуальном мониторинге качества жизни опросник MOS 36-tem Short-Form Health Survey - MOS SF-36 (координатор - John E. Ware, The Health nstitute, New England Medical Center, Boston, CIIIA).

Использованный опросник обладает необходимыми психометрическими свойства-га: надежностью, валидностью, чувствительностью и прошел культурную и языковую даптацию.

Фармакоэкономические подходы к оценке нового режима фармакотерапии хронического пиелонефрита. Реальная стоимость терапии ХП, проводимой по разработанному режиму в услови-х стационара, включает 8 категорий (формула Kerr с соавторами).

Проведена оценка альтернативного режима терапии ХП с применением затра-эффективного метода. Применение данного метода предусматривало расчеты и с нения коэффициентов эффективности затрат по каждому из рассматриваемых вар] тов лечения ХП (монотерапия антибиотиком, антибиотик + периндоприл, антибис + периндоприл + бемитил) по формуле:

CEA=(ÄC+IC)/Ef,

где СБА - соотношение "затраты-эффективность", ДС - прямые затраты, I непрямые затраты, Ef - эффективность лечения (% вылеченных больных).

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Результаты экспериментального исследования эффективности разработаны

режимов фармакотерапии ХП.

В результате проведенного экспериментального исследования были получены д; ные, отраженные в таблицах № 3 - 5.

Таблица Л

Динамика микробиологических показателей в группах лабораторных животт с экспериментальным пиелонефритом на фоне введения норфлоксацина, цефг лора, амоксициллина/клавуланата

контрольная исследуемая

показатели норфлоксацин цефаклор амоксициллн» клавуланат

высеваемость бактерий из ткани почек, КОЕ/см 105 10J 10' 104

АЛА, мкг/мл 5,4±0,8 4,9±0,7* 4,3±0,8** 5,0±1,4'

АИА, ед 6,7±0,5 5,9±0,4' 5,4±0,4' 6,0±0,6'

СПА 4,5±0,7 3,7±0,5* 2,8±0,7* 3,9±0,4'

недостоверные отличия; *- р<0,05; **- р<0,01;***- р<0,001

В исследуемых группах животных, которым вводились норфлоксацин, цефакло] амоксициллин/клавуланат наблюдалось снижение показателей высеваемости бактер из почечной ткани. Однако во всех исследуемых группах животных, получавших « тибактериальные препараты (la, Ib, Ic) не произошла полная эрадикация возбудит« из почечной ткани. На фоне антибактериальной терапии уменьшались АЛА и СП/ находились в пределах значений, характеризующих среднюю степень активности.

Обнаружено, что добавление в режим терапии экспериментальных животных ( митила наряду с антибактериальными препаратами и периндоприлом способствова полной эрадикации возбудителя из почечной паренхимы в Illb группе (цеф; лор+периндоприл+бемитил), а также уменьшению высеваемости бактерий из поч( ной ткани в фуппах Illa и Шс (р<0,01).

Таблица № 4.

(инамика микробиологических показателей в группах лабораторных животных : экспериментальным пиелонефритом на фоне введения норфлоксацина, цефак-лора, амоксициллииа/клавуланата в комбинации с периндоприлом

Показатели Контрольная Исследуемая

Норфлоксацин + периндоприл цефаклор + периндоприл Амоксицил-лин/клавуланат +периндоприл

.ысеваемость бактерий из ткани почек, КОЕ/см 10* 10> 102 103

АЛА, мкг/мл 5,4±0,8 4,8±0,9* 4,0+0,8** 5,0+0,6'

АИА, ед 6,7+0,5 5,6+0,6** 4,7±0,4*** 5,8±0,3*

СПА 4,5+0,7 2,4±0,6** 2,0+0,4*** 3,0±0,7*

недостоверные отличия; *- р<0,05; **- р<0,01;***- р<0,001 Таблица № 5. инамнка микробиологических показателей в группах лабораторных животных экспериментальным пиелонефритом на фоне введения норфлоксацина, цефак-юра, амокснциллнна/клавуланата в сочетании с периндоприлом и бемитилом.

Показатели Контрольная Исследуемая

Норфлоксацин + периндоприл + бемитил цефаклор+ периндоприл + бемитил амоксицил-лин/клавуланат +периндоприл+ бемитил

асеваемость бактерий из ткани почек, КОЕ/см 105 10a - 102

АЛА, мкг/мл 5,4+0,8 2,7±0,8*** - 3,1±0,6*

АИА, ед 6,7±0,5 3,8±0,8** - 3,5±0,4**

СПА 4,5±0,7 1,8±0,3*** - 2,3±0,8**

- недостоверные отличия; *- р<0,05; **- р<0,01;***- р<0,001

При изучении персистентных характеристик выделенных микроорганизмов в груп-животных, получавших норфлоксацин в комбинации с периндоприлом и бемити-и (Ша) обнаружено статистически значимое уменьшение АЛА и СПА (р<0,001), «чем параметры свидетельствуют о низкой степени выраженности данных активно-

стей. Показатели АИА также статистически значимо снижались (р<0,001), но ос лись на уровне, характеризуемом как средняя степень АИА. В исследуемой групп АЛА, АИА, СПА оставались на уровне средних значений.

Этиологическая характеристика ХП в исследуемых группах пациентов.

Результаты клинико-микробиологического исследования при ХП в la, lb, Ic, Iii Ис, Ilia, Illb, Illc группах пациентов показали наличие следующих возбудителе! ХП: энтеробактерии (E.coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Citrobacter spp., Pi spp.), другие патогены (S.aureus, Enterococcus spp.).

Динамика показателей СМАД.

Результаты проведенного СМАД у пациентов с ХП всех исследуемых групп д значения фармакотерапии свидетельствуют о том, что основные параметры цент ной гемодинамики находятся в пределах нормальных значений, согласно классис ции артериальной гипертензии ВОЗ МОАГ. На фоне проводимой фармакотераг применением гемодинамически-активного лекарственного средства периндопр* минимальных дозах, относящегося к группе антигипертензивных средств, во исследуемых группах не было зарегистрировано статистически достоверных изл ний основных показателей СМАД.

Изменения параметров почечной гемодинамики

На фоне антибактериальной терапии ХП наблюдается тенденция к уменьши СКФ, ПСС и увеличению ЭПП и ЭПК в исследуемых группах la, lb, Ic. Одна группе пациентов, принимавших цефаклор, отмечались более выраженные тенде; к изменению аналогичных параметров по сравнению с группами пациентов, полу ших норфолоксацин и амоксициллин/клавуланат. При сочетании антибактериал] препаратов с периндоприлом выявлен статистически достоверный регресс ПСС и < в исследуемых группах IIa, IIb, lie, что сопровождалось увеличением таких пара ров почечной гемодинамики, как ЭПК, ЭПП (р<0,01).

В исследуемой группе пациентов, принимавших периндоприл в сочетании с це лором, ЭПК, ЭПП, СКФ и ПСС изменялись в большей степени, чем у пациент исследуемых группах IIa и Не, получавших норфлоксацин и амоксциллин/клавула! комбинации с периндоприлом (р<0,001). Включение в режим фармакотерапии наряду с антибактериальными препаратами и тканеспецифичным ингибитором Р периндоприлом лекарственного средства из группы актопротекторов бемитила в следуемых группах пациентов Ша, Illb, IIIc привело к статистически достоверк повышению ЭПК, ЭПП, и уменьшению ПСС и СКФ в сравнении с исходными да? ми и аналогичными показателями до назначения бемитила (р<0,001).

Динамика показателей белковых фракций плазмы крови, протеинурии и уро

креатинина

Во всех исследуемых группах пациентов с ХП выявлена протеинурия, повыш« концентрации креатинина, что сопровождается снижением показателей белко фракций плазмы крови.

В исследуемых группах пациентов la, lb, Ic, принимавших только антибактери ные препараты отмечен регресс протеинурии , снижение уровня креатинина и тещ ция к увеличению показателей белковых фракций плазмы крови, причем вышей численные параметры изменялись в большей степени в исследуемой группе пацие* lb, получавших цефаклор.

В исследуемых группах IIa, IIb, Не при включении в режим фармакотерапии ХП ■риндоприла статистически достоверно снизились суточная протеинурия, концен-ация креатинина (р<0,001). Одновременно отмечено повышение концентрации аль-'минов и транскортина сыворотки крови (р<0,01).

При включении в режим лечения бемитила параметры протеинурии, белковых эакций крови и креатинина были близки к аналогичным параметрам здоровых лиц. Использование цефаклора в сочетании с периндоприлом и бемитилом позволило иболее эффективно в сравнении с пациентами, получавшими монотерапию нор-юксацином и амоксициллином/клавуланатом, а также их сочетание с иАПФ и беми-лом, устранить протеинурию у пациентов с ХП при улучшении показателей почеч-« гемодинамики (уменьшение СКФ, ПСС при увеличении ЭПК, ЭПП) и стабильных раметрах центральной гемодинамики.

Изменения параметров гормонального спектра крови В исследуемых группах пациентов с ХП la, Ib, Ic при приеме антибактериальных епаратов отмечена тенденция к повышению концентрации кортизола при одновре-:нном снижении АКТГ, ИРИ, ТТГ.

При применении амоксициллина/клавуланата, норфлоксацина, цефаклора наблю-ется статистически недостоверное увеличение концентрации Т3, Т4 на фоне сниже-я уровня ТТГ. Изменения данных параметров наиболее выражены в исследуемой уппе пациентов Ib, принимавших цефаклор.

Добавление в режим фармакотерапии бемитила способствовало статистически дос-верному увеличению показателей кортизола, Т3, Т4 и уменьшению параметров ИРИ, СТГ, ТТГ в сравнении с исходными данными (р<0,01).

Изменения концентрации продуктов ПОЛ. Анализ полученных данных свидетельствует об уменьшении процессов ПОЛ при именении антибактериальных лекарственных средств: наблюдается тенденция к иженгао показателей ДК и МДА .

На фоне применения цефаклора и периндоприла параметры ДК и МДА достоверно ижались в сравнении с исходными данными, однако не достигали показателей, ха-сгерных для здоровых лиц. В группах пациентов, принимавших норфлоксацин и оксициллин/клавуланат в комбинации с периндоприлом, показатели ДК и МДА еныпались, однако не достигали статистически значимых различий в сравнении с годными данными

При добавлении в разработанный режим фармакотерапии ХП наряду с антибакте-шьными препаратами и периндоприлом бемитила в исследуемых группах Illa, ШЬ, ; зарегестрирован достоверный регресс концентраций ДК и МДА, а в исследуемой тше IIb данные показатели соответствовали уровню здоровых лиц.

Динамика показателей иммунного статуса. В ходе изучения иммунного статуса пациентов с ХП выявлены нарушения как кле-шого, так и гуморального звеньев.

В результате проведенного традиционного лечения с использованием антибактери-.ных лекарственных препаратов различных групп отмечена следующая динамика мунологических параметров: наиболее выраженное увеличение количества CD3+ 1ечалось в Ib группе больных, принимавших цефаклор. На фоне антибактериальной апии наблюдается статистически достоверное повышение концентраций CD4+,

CD 16+ в группах la, Ib, и Ic в сравнении с исходными величинами. Одноврем< наблюдается регресс показателей CD95+, CD25+. Количество CD8+ имело тенден к снижению.

Параллельно с изменениями показателей клеточного звена иммунитета наблюл ся тенденция к снижению концентраций иммуноглобулинов классов М, G, А, пр* наиболее выраженное изменение обнаружено в Ib группе пациентов, принимав цефаклор. На фоне применения антибактериальных препаратов отмечено улучил фагоцитарной активности, что отражается в увеличении фагоцитарного показате. сравнении с исходными значениями. Приведенные данные свидетельствуют о том, при использовании традиционной терапии в иммунном статусе больных с хрон ским необструктивным пиелонефритом наблюдается некоторая положительная д мика по сравнению с исходными показателями, полученными до лечения.

Анализ результатов исследования иммунного статуса пациентов с ХП принш ших норфлоксацин в сочетании с периндоприлом и бемитилом (группы IIa и Illa) i детельствует о достоверном увеличении показателей CD3+, CD4+, CD 16+, ФИ одновременном снижении CD8+, CD25+, CD95, IgM, IgG, IgA в сравнении с исход ми значениями данных показателей, обнаруженных до назначения фармакотерапии

В группе пациентов Ша, получавших норфлоксацин в сочетании с периндопри и бемитилом изменения параметров иммунитета носили более выраженный характ сравнении с аналогичными показателями в группе 1а и На, получавших монотера! норфлоксацином и комбинированную терапию норфлоксацином и периндопри соответственно.

Во IIb и Ис исследуемых группах наблюдается достоверный регресс показате CD25+, CD95+, CD8+, IgM, IgG, IgA, что сопровождается увеличением CD3+, СЕ CD 16+, ФИ причем в группе пациентов, принимавших цефаклор в сочетании с пер доприлом и бемитилом основные параметры иммунного статуса соответствуют зн; ниям, характерным для здоровых лиц.

Во всех исследуемых группах пациентов с ХП обнаружено увеличение содержа молекул адгезии в сыворотке крови в 2 раза в сравнении с их содержанием у здоро] лиц, что может свидетельствовать о наличии активного воспалительного процесс организме.

В группе пациентов 1а принимавших норфлоксацин обнаружено уменьшение держания молекул адгезии на 39 %, в Ib группе, получавших цефаклор - регресс р ного показателя составил 58 %. В группе пациентов, принимавших амоксии лин/клавуланат содержание молекул адгезии в сыворотке крови уменьшилось на 20

Добавление в режим фармакотерапии ХП периндоприла способствовало умены нию содержания молекул адгезии во IIa группе (норфлоксацин + периндоприл) на % , во IIb группе (цефаклор + периндоприл) на 82 % и в группе пациентов, приним ших амоксициллин/клавуланат в сочетании с периндоприлом на 55 %.

Динамика содержания молекул адгезии на фоне применения антибактсриалы препаратов в комбинации с периндоприлом и бемитилом представлена на рисунках 1,2,3.

Рисунок № 1

(инамика содержания в крови молекул адгезии на фоне приема норфоксацина, псриндопрнла и бемитила (в % по отношению к здоровым лица)

О

с

о4-

Я 4 X <и

а

о Я

О

03 £

о ев

О- Я

О 5

4 К м

300 200

100

0

0

исходно

Н+П+Б

Рисунок № 2

(инамика содержания в крови молекул адгезии на фоне приема цефаклора, пе-риндоприла п бемитила (в % по отношению к здоровым лица)

О

я

V»

а>

2 8

Я А _

я со 2

О о «

а о- я-

О & §

5 « 4

о *

исходно Ц+П+Б

Рисунок.

Динамика содержания в крови молекул адгезии на фоне приема амоксицилл на/клавуланата, периндоприла и бемитила (в % по отношению к здоровым Л1

исходно А+П+-Б

Результаты регистрации нежелательных лекарственных реакций.

Наиболее часто выявляемыми нежелательными лекарственными реакциями применении антибактериальных лекарственных средств являлись диспепсические стройства и антибиотик-ассоциированные диареи (частота побочных эффектов со роны ЖКТ для норфлоксацина - 2 случая, цефаклора - 1 случай, амоксиши на/клавуланата - 3 случая соотвественно), аллергические реакции (частота аллерп ских реакций для норфлоксацина - 2 случая, цефаклора - 1 случай, амоксиши на/клавуланата - 3 случая соотвественно), гепатотоксичность (для норфлоксацина случая, цефаклора - 1 случай, для амоксициилина/клавуланата - 1 случай), лейкопе (для норфлоксацина - 1 случай, для цефаклора и амоксициллина/клавуланата не зар< стрированы), нефротоксичность (для норфлоксацина - 2 случая) и в 1 случае прим! ния фторхинолона обнаружен тендинит.

Добавление в режим лечения ХП периндоприла в IIa группе наблюдались неж> тельные лекарственные реакции со стороны ЖКТ (4 пациента), во IIb (2 пациента), вс (3 пациента), аллергия зарегистрирована во На у 1 пациента, во IIb у 1 пациента, во I 2 пациентов, гепатотоксичность отмечена в На группе у 1 пациента.

Включение бемитила в режим лечения ХП сопровождалось появлением следую! нежелательных лекарственных реакций в исследуемых группах пациентов: со стор ЖКТ - 2 случая (Ша группа), 1 случай (Illb группа), 2 случая (IIIc группа); зарегистр! вано по 1 случаю аллергических реакций в каждой из исследуемых групп. Гепато: сичность была зарегистрирована в Ша группе больных у 1 пациента.

Динамика показателей качества жизни.

До начала лечения у всех пациентов отмечались низкие показатели качества жи по шкалам ролевого физического функционирования, физического функционирова: боли и социального функционирования. Показатели шкал ролевого эмоциональь функционирования, психологического здоровья, жизнеспособности, общего здорс исходно имели более высокие значения по сравнению с вышеперечисленными показ; лями.

[ри применении антибактериальных лекарственных средств показатели вышепере-енных шкал имели тенденцию к увеличению, наиболее выраженную в группе паци-в с ХП, принимавших цефаклор. Добавление в режимы фармакотерапии ХП инги-ра АПФ периндоприла сопровождалось увеличением показателей шкал, коррелиро-[их с эмоциональным компонентом, тогда как применение актопротектора бемити-зиводило к достоверному увеличению параметров шкал как эмоционального, так и ческого функционирования. При этом, наиболее выраженные отличия по шкалам сника БР-36 наблюдались у больных, принимавших цефаклор в сочетании с перин-илом и бемитилом.

аким образом, применение методологии исследования качества жизни у пациентов I в условиях разработки новых режимов лечения позволило предложить наиболее ясгивный, безопасный способ терапии данного заболевания, одновременно улуч-щий показатели физического, психического и социального здоровья больных.

Анализ корреляционных взаимосвязей таблицах № 6-11 представлены результаты корреляционного анализа между покажи почечной гемодинамики и параметрами гормонального профиля больных с ХП ше приема норфлоксацина, цефаклора и амоксициллин/клавуланата.

Таблица № 6.

ффпциент корреляции между показателями почечной гемодинамики и пара-метрамп гормонального спектра крови на фоне приема норфлоксацнна

показатели АКТГ кортизол ИРИ Т 3 Т 4 ТТГ г, коэффициент корреляции

Е> 0,63 - 0,83* 0,67 -0,64 -0,83* 0,79

Г V - 0,84* 0,87* -0,78 0,89* 0,79 -0,73

I - 0,97* 0,99* - 0,93* 0,99* 0,96* -0,98*

2 0,84* -0,76 0,74 -0,78 -0,73 0,75

'0,01, р<0,001 Таблица № 7. ффициент корреляции между показателями почечной гемодинамики и параметрами гормонального спектра крови на фоне приема цефаклора

показатели АКТГ кортизол ИРИ Т 3 Т 4 ТТГ г, коэффициент корреляции

СКФ 0,84* -0,88* 0,78 -0,93* - 0,89* 0,87

ЭПК - 0,89* 0,84 -0,79 0,88* 0,94* - 0,87*

ЭПП -0,79 0,88* - 0,89* 0,89* 0,90* - 0,92*

ПСС 0,84* - 0,90* 0,86 - 0,89* -0,84 0,82

<0,01, р<0,001

Таблица Л

Коэффициент корреляции межяу показателями почечной геодинамики и пар; метрами гормонального спектра крови на фоне приема амоксицил-

показатели АКТГ кортизол ИРИ Т 3 Т 4 ТТГ г,коэффициент корреляции

СКФ 0,79 -0,77 0,72 - 0,84* - 0,82* 0,78

ЭПК - 0,84* 0,84* -0,72 0,79 0,83* - 0,86

ЭПП -0,79 0,82 - 0,85* 0,82* 0,78 -0,84

ПСС 0,85* - 0,84* 0,82* -0,74 -0,78 0,85*

*р<0,01,р<0,001

Таблица К:

Коэффициент корреляции меяеду показателями почечной гемодинамики и сод< жанием гормонов в сыворотке крови при применении норфлоксацина, перин;

прила и бемитила

показ АКТГ кортизол ИРИ Т 3 Т 4 ТТГ г, коэффициент корреляции

пер бем пер бем пер бем пер бем пер бем пер б

СКФ 0,90* 0,92* -0,84 -0,86 0,85 0,88 -0,92* -0,98* -0,85 -0,89 0,91* 0,5

ЭПК -0,86 -0,88 0,87 0,90* -0,75 -0,78 0,77 0,88 0,92* 0,97* -0,88 -0.

ЭПП -0,78 -0,87 0,79 0,89 -0,84 -0,86 0,88 0,92* 0,79 0,84 -0,88 -0,

ПСС 0,92* 0,94* -0,90* -0,91* 0,80 0,85 -0,79 -0,84 -0,85 -0,87 0,86 0,

*р<0,01,р<0,001

Таблица № :

Коэффициент корреляции между показателями почечной гемодинамики и соде жанием гормонов в сыворотке крови при применении цефаклора, периндопри.

и бемитила

показ АКТГ кортизол ИРИ ТЗ Т4 ТТГ г, коэффициент корреляции

пер бем пер бем пер бем пер бем пер бем пер бе!

СКФ 0,95* 0,94* -0,94 -0,96 0,69 0,7 -0,95* -0,94 -0,86 -0,85 0,95 0,9

ЭПК -0,94* -0,93 0,97* 0,98* -0,75 -0,77 0,97* 0,96* 0,96* 0,96 -0,98* -0,9;

ЭПП -0,97* -0,98* 0,99* 0,98* -0,96* -0,95* 0,98* 0,99* 0,97* 0,97* -0,96 -0,9'

ПСС 0,95* 0,97* -0,94 -0,96 0,83 0,84 -0,98* -0,97* -0,95* -0,96 0,96 0,9

*р<0,01,р<0,001

В процессе статистической обработки полученных результатов проводился корр ляционный анализ между параметрами, отражающими состояние иммунного и горм нального профиля пациентов.

Таблица № 11.

эффициент корреляции между показателями почечной гемодинамики и содержанием гормонов в сыворотке крови при применении амоксицил-

а- АКТГ кортизол ИРИ ТЗ Т 4 ТТГ

г, коэффициент корреляции

пер бем пер бем пер бем пер бем пер бем пер бем

D 0,85* 0,87* -0,89* -0,88* 0,79 0,81 -0,85* -0,87* -0,87* -0,80, 0,75 0,77

¡С -0,75 -0,76 0,77 0,82 -0,75 -0,79 0,67 0,78 0,65 0,79 -0,65 -0,76

I -0,72 -0,78 0,76 0,77 -0,81 -0,72 0,76 0,86* 0,79 0,82* -0,72 -0,78

2 0,80* 0,83* -0,67 -0,78 0,71 0,73 -0,67 -0,72 -0,76 -0,78 0,66 0,75

-0,01, р<0,001

Назначение антибактериальных лекарственных средств сопровождалось появлением эжительных корреляционных взаимодействий между такими иммунологическими шетрами, как CD3+, CD4+, CD16+, CD25+, ФИ и НСТ, и концентрацией кортизола, Г4 в крови. Одновременно положительные корреляционные взаимодействия зареги-фованы между показателями CD8+, CD95+, IgA, М, G и содержанием АКТГ, ИРИ и ' в крови. Отрицательные корреляции обнаружены между параметрами АКТГ, ИРИ и ', с одной стороны, и показателями CD3+, CD4+, CD 16+, CD25+, ФИ и НСТ, а также :ду уровнем кортизола, Т3, Т4 в крови и параметрами CD8+, CD95+, IgA, М, G. 3 результате проведенного корреляционного анализа между показателями почечной эдинамики и уровнем протеинурии при добавлении в режимы лечения ХП периндо-та и бемитила выявлены следующие закономерности: во всех группах пациентов гчались положительные корреляционные взаимосвязи показателей СКФ, ПСС с шем протеинурии, степень выраженности которых увеличивалась при назначении этила и была наибольшей у больных, принимавших цефаююр. Одновременно заре-рированы отрицательные корреляционные зависимости между ЭПП, ЭПК, с одной юны, и степенью протеинурии, с другой стороны, во всех группах пациентов, однако шотные значения коэффициента корреляции были наибольшими у больных, прини-лих цефаклор в сочетании с периндоприлом и бемитилом.

-1нтересными представляются корреляционные зависимости между концентрацией -изола в сыворотке крови и содержанием транспортных для него белков в крови -|умином и транскортином на фоне проведения стандартного режима терапии и до-гения периндоприла и бемитила.

5о всех исследуемых группах обнаружены положительные корреляционные зависи-ги между концентрацией кортизола в крови, с одной стороны, и уровнем альбумина анскортина, с другой стороны, степень выраженности которых была максимальной в 1виях монотерапии цефаклором, а также в группе пациентов, принимавших цефак-в сочетании периндоприлом и бемитилом.

Результаты фармакозкономического анализа. Сак показали исследования по формуле Kerr, несмотря на высокую закупочную мость препарата и стоимость курса лечения ХП цефаклором, учет добавочной стои-:и на препараты для коррекции побочных эффектов, наиболее выраженных у нор-<сацина и амоксициллина/клавуланата, общие прямые расходы на лечения ХП в

¿о

исследуемых группах больных увеличивались в ряду норфлоксацин < цефаклор < ам< сициллин/клавуланат.

При добавлении в режим лечения ХП антибактериальными лекарственными сред вами иАПФ периндоприла наименьшие прямые затраты отмечены в группе пациент! получавших цефаклор, однако присоединение бемитила приводило к незначительно: увеличению затрат на лечение в данной группе пациентов по сравнению с больнык принимавшими норфлоксацин и амоксициллин/клавуланат.

Результаты фармакоэкономического исследования по методу "затрат эффективность" подтвердило тот факт, что, несмотря на обнаруженные высокие затра на лечение ХП с применением цефаклора и его сочетания с периндоприлом и бемитиш по сравнению с затратами на лечение норфлоксацином и амоксицилл ном/клавуланатом, наименее затратно-эффективным является лечение ХП по следу, щему режиму: цефаклор + периндоприл + бемитил. Процент повторных обращен пациентов по поводу обострения ХП, принимавших цефаклор в сочетании с перищ притом и бемигилом, составил 9,2 % (против 15 % и 22 % для пациентов, получавш норфлоксацин и амоксициллин/клавуланат соответственно).

Полученные в результате экспериментального исследования данные на модели т лонефрита позволили выдвинуть предварительную гипотезу, отражающую механизл формирования нефропротективного эффекта в условиях разработанных режимов ле1 ния.

Предполагаемая нами активность цефаклора в отношении основных возбудителе ХП у больных может быть объяснена отличиями в специфических механизмах антиба термального эффекта (различия в точках приложения воздействия на уровне бактериал ной клетки), а также устранением им в ходе экспериментального фармакологическо исследования антилизоцимной, антиинтерфероновой активности и уменьшением адг зивных свойств микроорганизмов, тогда как при применении норфлоксацина выявле: его активность только в отношении антилизоцимной активности и адгезивных свойств, применение амоксициллина/клавуланата не сопровождалось значимым у стране шн факторов патогенности бактерии.

Важным в механизме эффективности амоксициллина/клавуланата представляет опосредованное его влияние на хемотаксис. Амоксициллин/клавуланат стимулиру хемотаксис лейкоцитов в очаг воспаления посредством активации системы комплемен и выделение компонента С5а, обладающего хемоаттрактантной активностью. Одновр менно при воздействии амоксициллина/клавуланата снижается устойчивость бактер альных стенок к воздействию лизоцима, комплемента, катионных белков.

Эффективность цефаклора и норфлоксацина может быть обусловлена блокадой н чальной стадии инфекционного процесса - адгезии, интенсивность которой связана блокадой работы так называемой двухкомпонентной системы передачи сигнала внуп бактериальной клетки. Устранение связывания бактериального рецептора соответс вующей структуры эпителия способствует уменьшению сигнала для начала ряда пр| цессов как в клетке микроорганизма, так и в клетке хозяина. Вероятно, возникает угн тение сенсорной киназы (гистидин-протеинкиназы), что приводит к уменьшению пер носа молекулы фосфорной кислоты на регулягорный домен белка-регулятора, в резул тате чего снижается регуляторная функция ДНК - связывающего домена и отсутству* транскрипция гена и синтез соотвестсвующего белка (фактора вирулентности).

Эффективность цефаклора может быть объяснена воздействием на систему секреции ипа, наиболее развитую у грамотрицательных микроорганизмов и обеспечивающую оонтальное распространение. Главной особенностью системы III типа является то, белковые факторы вирулентности секретируются не в окружающую среду, а транс-ируются непосредственно в цитоплазму клеток хозяина. Снижая активность двух-понентной системы передачи сигнала цефаклор может снижать экспрессию меха-лов III типа секреции.

Увеличение эффективности фармакотерапии ХП при добавлении сайт- и тканеспе-ичного иАПФ периндоприла обусловлено значительным снижением образования Р, что способствует уменьшению локального образования в эндотелии сосудов по-АТII и предотвращению гидролиза брадикинина, обеспечивая устранение дисбалан-тонусе афферентной и эфферентной артериол. Другими эффектами периндоприла, :печивающими устранение васкулярного ремоделирования сосудов через AT II яв-тся: уменьшение оксидативного стресса, пролиферации миграции и агрегации лей-ятов, торможение апоптоза в эндотелиальных клетках сосудов почки. Механизмами улучшения почечной гемодинамики в условиях добавления периндо-иа в режим фармакотерапии ХП при снижении активной фазы кортизола в крови потея следующие:

1. Снижене чувствительности ß адренорецепторов к действию норадреналина и >ецепторов эндотелина к действшо эндотелина в сосудах почек, тоесть устранение юрмиссивного эффекта;

2. Увеличение образования брадикинина и возникновение вазоактивного эффекта 1АПФ периндоприла в отношении сосудов почек;

3. Увеличение синтеза в сосудистой стенке эндотелиального фактора гиперполя-жзации, PG 12, обеспечивающих устранение дисбаланса тонуса афферентной и эфферентной артериол;

4. Увеличение активности индуцибильной N0 синтазы и образования NO, в филологических концентрациях при возможном исходном снижении ее синтеза;

5. Вследствиё уменьшения содержания кортизола в сыворотке крови устранение юздействия инсулина на инсулиновые рецепторы в клетках тканей-мишеней (пече-ш, мышц), что может опосредовано способствовать нормализации метаболических фоцессов в паренхиме почек, связанных с утилизацией глюкозы в них с одной сто-юны, с другой стороны снижение содержания инсулина в крови способствует уменьшению активности симпатоадреналовой системы и следовательно, устранению шсбаланса в тонусе афферентной и эфферентной артериол;

6. Снижение чувствительности кортикостероидных рецепторов типа II находя-цихся в цитозоле сосудов почек, через которые реализуется ДНК зависимый мРНК >бусловленный синтез АПФ;

7. Кортизолопосредованное снижение образования ФНО-а и HJI-1, синтеза моле-;ул адгезии, что может являться одним из звеньев реализации вазопротективного |ффекта иАПФ;

8. Восстановление работы оси гипофиз-щитовидная железа на фоне приема пе-шндоприла, которая способствует устранению активности локального норадренали-m в отношеш1и тонуса эфферентной артериолы.

Механизм нефропротективной эффективности бемитила может быть обусловлен:

1. Усилением синтеза белков, имеющих отношения к иммунной системе. Дан препарат гипотетически может способствовать увеличенному образованию так назы мого "пептидного комплекса" почек, который оказывает свое иммуномодулирую действие на мембранном уровне и модулирует активность ключевых ферментов нальной трансдукции. Представляется возможной ситуация при которой "пептид комплекс" устраняет сниженную под влиянием кортизола экспрессию СБ4+ и СБ8+ уменьшении экспрессии НЬЛ-БЯ.

2. Восстановлением взаимоотношений между иммунокомпетентными клетками можно сопровождается нормализацией под влиянием бемитила окислител: восстановительного потенциала на уровне нефроцита, в результате чего возникает я ние адаптационного резерва

3. Усилением синтеза антиоксидантных ферментов (регуляция на уровне генет ского аппарата клетки), что сопровождается инактивацией свободных радикале уменьшением образования первичных продуктов ПОЛ и предупреждает поврежде фосфолипидного бислоя клеточных мембран и органелл, и, таким образом, ограничи лизосомотропный эффект антибиотиков и обеспечивает нормальное протекание би< мических процессов на уровне нефроцита.

4. Механизмом, объясняющим усиление гемодинамического эффекта периндопр на уровне почечного кровотока является способность бемитила увеличивать си предсердного натрийуретического пептида, который связан с допаминовой систе почек.

Обнаруженная в ходе настоящего исследования эффективность применения тка] пецифичного иАПФ периндоприла и лекарственного средства с актопротекторным \ ствием бемитила для лечения ХП может быть обусловлена воздействием через гу ральные факторы и прямым влиянием на генетические факторы возникновения и <] мирования ХП.

Выводы.

1. Полученные в результате экспериментального исследования данные на мод пиелонефрита позволили выдвинуть предварительную гипотезу, отражающую м( низмы формирования нефропротективного эффекта в условиях применения антиб тиков разных групп, тканеспецифичного иАПФ периндоприла и актопротектора бе тила, включающие специфические механизмы антибактериального эффекта, а та; иммунологическую и эндокринную составляющие.

2. Применение антибактериальных лекарственных средств в сочетании с перин прилом и бемитилом позволило наиболее эффективно в сравнении с пациентами, лучавшими монотерапию антибиотиками, устранить протеинурию у пациентов с при улучшении показателей почечной гемодинамики (уменьшение СКФ, ПСС : увеличении ЭПК, ЭПП) и стабильных параметрах центральной гемодинамики данным СМАД).

3. В ходе клинико-фармакологического исследования обнаружена гормональ составляющая механизма формирования нефропротективного эффекта при комби рованном применении антибактериального лекарственного средства, иАПФ перии прила и актопротектора бемитила: выявлено статистически достоверное увеличе

:азателей кортизола, ТЗ, Т4 и уменьшение параметров ИРИ, АКТГ, ТТГ во всех ледуемых группах пациентов в сравнении с исходными данными.

4. При добавлении в разработанный режим фармакотерапии ХП наряду с антибак-иальными препаратами периндоприла и бемитила во всех исследуемых группах* [иентов наблюдался достоверный рефесс концентраций ДК и МДА в сыворотке ви, что отражает наличие антиоксидантного эффекта в фармакологическом спектре неспецифичного иАПФ периндоприла и актопротектора бемитила.

5. При проведении комбинированной терапии антибактериальными лекарственны-средствами, периндоприлом и бемитилом изменения параметров клеточного и юрального звеньев иммунитета у пациентов с ХП носили статистически достовер-\ характер, при этом лучший результат продемонстрировала комбинированная »макотерапия с применением цефаклора, периндоприла и бемитила.

6. В соответствии с результатами по регистрации побочных эффектов при примени антибактериальных лекарственных средств в виде монотерапии для лечения , а также при их сочетании с периндоприлом и бемитилом, показано, что наиболее опасным режимом лечения ХП является использование цефаклора в сочетании с ПФ периндоприлом и актопротектором бемитилом.

7. Применение методологии исследования качества жизни у пациентов с ХП в ус-иях разработки новых режимов лечения позволило предложить наиболее эффек-ный, безопасный способ терапии данного заболевания, предусматривающий при-[ение в стандартном режиме лечения ХП тканеспецифичного иАПФ периндоприла ктопротектора бемитила, улучшающих показатели физического, психического и иального здоровья больных.

8. Наличие иммуноэндокринной составляющей в механизме развития нефропро-гивного эффекта при применении комбинации лекарственных средств, включаю-I антибактериальное средство, периндоприл и бемитил подтверждено корреляци-ым анализом, включавшим обнаружение корреляционных взаимосвязей а) между азателями центральной гемодинамики и параметрами гормонального профиля ЛТ, кортизол, ИРИ, ТЗ, Т4, ТТГ); б) между показателями почечной гемодинамики эовнем протеинурии; в) между концентрацией кортизола в сыворотке крови и со-жанием транспортных для него белков в крови - альбумином и транскортином; г) :ду показателями почечной гемодинамики и параметрами гормонального профиля; [ежду показателями иммунологического и гормонального профиля;

Э. Представлены гипотетические схемы механизма формирования нефропротек-чого эффекта при применении антибактериальных средств разных фармакологиче-к групп, а также при добавлении периндоприла и бемитила в стандартный режим гния ХП.

10. Фармакоэкономическое исследование динамики прямых затрат на лечение ХП )эффициента "затраты - эффективность" является доказательством экономической ^сообразности применения режима лечения ХП, включающего цефаклор в сочета-с тканеспецифичным иАПФ периндоприлом и актопротектором бемитилом, по-иющего уменьшить частоту повторных госпитализаций по поводу этого заболева-

Практические рекомендации

В соответствии с полученными данными можно выдвинуть следующие рекоме ции по ведению пациентов с ХП.

1 .Обострение ХП требует проведения комплексной оценки, включающей еле; щие параметры: наличие микроорганизмов в моче с их верификацией, обнаружен факторов патогенности и определением чувствительности выделенного уропатоге антибактериальным лекарственным средствам; почечной гемодинамики; гормонал го статуса; активности ПОЛ; работы иммунной системы с целью выбора огггималы антибактериального препарата и определения показаний к применению лекарствен средств с иммуномодулирующим и гемодинамическим эффектами.

2. При выборе антибактериальной терапии для лечения ХП необходимо учиты: ряд требований к антибиотику:

а) локализация инфекции и потенциальный возбудитель;

б) соответствие спектра активности химиотерапевтического агента и наиболее роятного возбудителя инфекционного процесса;

в) низкий уровень антибиотикорезистентности основных уропатогенов в регион

г) фармакокинетика и фармакодинамика лекарственного средства: желате,' фармакокинетика антибиотика, позволяющая обеспечить высокие концентраця моче при приеме препарата 1 -2 раза в день;

д) высокий уровень безопасности антибиотика;

ж) наличие подтвержденной клинической эффективности препаратов при дан нозологической форме;

з) приемлемая стоимость.

3. Для коррекции нарушений почечной гемодинамики у пациентов с обострен ХП возможным является назначение препаратов из группы тканеспецифичных иА в минимальной дозе при отсутствии их влияния на системную гемодинамику.

4. В качестве лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующей, ар оксидантной активностью и одновременно нормализующего гормонагн метаболическую составляющую патогенеза ХП, рекомендовано применение актог тектора бемитила.

5. Для устранения микробиологической, иммунологической, гемодинамическо метаболической составляющих патогенеза ХП рекомендована следующий режим вв< ния лекарственных средств:

- цефаклор 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней;

- периндоприл 2 мг 1 раз в сутки (утром) в течение 14 дней;

- бемитил 0,25 г 2 раза в сутки (утром и днем) в течение 6 дней, затем 2 х-днев! перерыв и повторение 6 ти-дневного курса.

Таким образом, проведенное экспериментальное и клинико-фармакологическое следование, доказавшее наличие иммуноэндокринной составляющей различной степ выраженности в механизме реализации противомикробного эффекта антибиотико] также в механизме развития нефропротективного эффекта тканеспецифичного иА периндоприла и актопротектора бемитила, которая позволила повысить эффективне и терапевтическую ценность фармакотерапии ХП и определить перспективы дальь шего поиска и разработки новых лекарственных средств и режимов лечения данн контингента больных.

Публикации.

.. Оценка влияния Престариума и Тритаце на почечный кровоток у больных с ар-1альной гипертензией и сердечной недостаточностью. // (Страхова Н.Б.) - 54-я говая науч. конф. Анн. докл. Дня науки студентов, молодых ученых и спец. РГМУ, )стов-на-Дону, 2000. - С. 118.

!. Экономический анализ эффективности применения лизиноприла на фоне приема {шоксацина и глутоксима у пациентов с пиелонефритом. // (Макляков Ю.С., Сар-1на И.В., Соколов О.Ю.) - Тез. конгресса "Фармакоэкономика на рубеже тысячеле-', Проблемы стандартизации здравоохранения, № 4,2000. - С. 104. i. Альтернативные подходы к фармакотерапии хронического пиелонефрита. // кляков Ю.С., Сарвилина И.В.) - Тез. докл. Межд. конгресса "Палиативная медици-реабилитация", Палиативная медицина и реабилитация, № 1-2,2000. - С. 111. i. Фармакоэпидемиологические аспекты терапии хронического пиелонефрита. // кляков Ю.С., Сарвилина И.В., Андрюха В.П.) - IX Российский Научный Конгресс ювек и лекарство", г. Москва, 2002 г. - С. 276.

!. Изучение нефропротективной активности периндоприла у пациентов с хрониче-1 пиелонефритом. // (Макляков Ю.С.) - VIII Российский научный конгресс "Чело-л лекарство", г. Москва, 2001. - С. 492.

i. Влияние антибактериальных препаратов на факторы персистенции Е. coli, выде-[ых у пациентов при обострении хронического пиелонефрита. // (Галайба С.А.) -ериалы первой межвузовской научно-практической конференции студентов, мо-IX ученых и специалистов "Обмен веществ при адаптации и повреждении", г. Роена-Дону, 2002. - С. 59.

. О нефропретективной эффективности ингибитора АПФ периндоприла, приме-[ого на фоне антибактериальной терапии у пациентов с хроническим необструк-ым пиелонефритом. // (Макляков Ю.С.) - 2002.(в печати)

. Об эффективности периндоприла при артериальной гипертензии у пациентов с [ическим пиелонефритом. // (Макляков Ю.С.) - Тез. докл. Российского националь-конгресса кардиологов, г. Москва, 2001. - С.23 8-239.

. Влияние артериальной гипертензии нефрогенного генеза на ремоделирование го желудочка и возможности его фармакологической коррекции. // - Тез. докл. ийского национального конгресса кардиологов, г. Москва, 2001. - С.238-239.

0. О клинической эффективности рамиприла при вторичной нефрогенной артери-ой гипертензии, обусловленной хроническим пиелонефритом. // (Фисенко Н.С., ткова Ю.Ю.) - 55-я Итоговая науч. конф. Анн. докл. Дня науки студентов, моло-ученых и спец. РГМУ, г. Ростов-на-Дону, 2001. - С. 114.

1. Сравнительная эффективность применения норфлоксацина, цефаклора, амокси-ин/клавуланата у пациентов с обострением хронического необструктивного пие-фрита. // (Галайба С.А.) - 56-я Итоговая науч. конф. Анн. докл. Дня науки студен-молодых ученых и спец. РГМУ, г. Ростов-на-Дону, 2002. - С. 60.

2. Особенности показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной :мы у больных с хроническим пиелонефритом и возможности их коррекции. // ляков Ю.С., Сарвилина И.В.) - Актуальные вопросы железнодорожной медици-•. Ростов-на-Дону, 2001. - С. 136-137.

Подписано в печать 25.04.2002 г. Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага фасетная, печать фасетная Заказ 896 Тираж 100 экз. Объем I п.л.

Ротопринт Ростовского государственного медицинского университета.