Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Интракраниальные аневризмы

На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА Елена Разумовна

ИНТРАКРАНИАЛЬНЫЕ АНЕВРИЗМЫ: ФАКТОРЫ РИСКА, РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА

14 00 13 — Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЗОБ 1565

Пермь — 2007

003061565

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (г Екатеринбург)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Сакович Владимир Петрович Хуснутдинова Эльза Камилевна

Кравцов Юрий Иванович Ахмадеева Лейла Ринатовна Нестерова Марина Валентиновна

Ведущая организации:

ГУ Научно-исследовательский институт нейрохирургии имени академика Н Н Бурденко Российской Академии медицинских наук (г Москва)

Защита состоится "2-7" lt/'v~ii IP А 2007 г в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208 067.01 при ГОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия им акад ЕА Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (614990 г Пермь, ул Куйбышев.' 39) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия им акад Е А Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу г Пермь, ул Коммунистическая, 26 и с авторефератом на сайте академии www psma ru

Автореферат разослан ¿-uyjc^ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Муцрова О.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Артериальные аневризмы головного мозга представляют наиболее сложную и актуальную проблему современной неврологии и нейрохирургии Они служат одной из главных причин спонтанных субарахноидальных кровоизлияний (САК) (van Gijn J et al, 2007) Аневризматическое САК - тяжелое заболевание с высокой смертностью и инвалидностью Каждый год в США > 30 ООО людей страдают от разрыва интракраниальных аневризм (Qureshi AI et al, 2005) Частота САК в России варьирует от 6 до 19,4 на 100 000 населения в год (Лебедев В В и др , 1996) Среди этих людей 50% умирают, 25% становятся инвалидами У оставшихся 25% повышен риск повторных кровоизлияний (Peters D G etal 2001, Qureshi A I et al, 2005) Потеря продуктивных лет жизни в общей популяции от САК сравнима с церебральным инфарктом, который составляет основную часть всех инсультов (Johnston S С et al, 1998) Главная причина этого связана с возникновением САК у относительно молодых людей и плохими исходами (Feigin VL et al, 2003, Hackett ML et al, 2000) На долю САК приходится четверть летальных исходов вследствие цереброваскулярных заболеваний (Медведев Ю А и др , 1998, Qureshi A I et al, 2005)

По данным регистра инсульта частота геморрагических инсультов в России увеличилась за последние годы и составила 0,57 на 1000 населения в год (Скворцова В И, Крылов В.В 2005) Своевременное выявление аневризм и их лечение (хирургическое или эндоваскулярное) является надежной профилактикой внутричерепных кровоизлияний Разработки по созданию скрининговой диагностики аневризм ведутся в основном в двух направлениях проведение скринингового исследования сосудов головного мозга (MP-ангиография) у ближайших родственников больных с аневризмами и определение генетических биомаркеров В России подобные работы еще не проводились В связи с этим данное исследование представляет большой научный и практический интерес

Цель исследования: оценить значение клинических и генетических факторов риска и возможность их использования в ранней диагностике интракраниальных аневризм

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Дать клиническую характеристику интракраниальных аневризм до их разрыва

2 Определить основные факторы риска и их влияние на развитие интракраниальных аневризм в Уральском регионе

3 Обнаружить гены-кандидаты, причастные к развитию аневризм сосудов головного мозга

4 Разработать шкалу оценки риска развития аневризм для отбора пациентов, нуждающихся в скрининговом обследовании сосудов головного мозга

5 Разработать общую схему ранней диагностики интракраниальных аневризм

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1 Впервые произведена комплексная оценка различных факторов риска и симптомов до разрыва интракраниальных аневризм в Российской популяции на основе их исследования в Уральском регионе и показано, что семейный анамнез кровоизлияний является главным фактором риска развития интракраниальных аневризм, все остальные факторы (артериальная гипертензия, дисплазия соединительной ткани и мигрень) ассоциированы с ним генетически или патогенетически Впервые произведены морфологические исследования биоптатов поверхностной височной артерии и кожи височной области, а также генетические исследования у больных с аневризмами с учетом выявленных факторов риска

2. Впервые произведено скрининговое исследование сосудов головного мозга у родственников первой степени родства больных с ИА в Уральском регионе и показано, что они имеют повышенный риск развития артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, инфарктов и инсультов, а также внезапной смерти

3 Впервые в Российской популяции проанализированы симптомы до разрыва ИА и обнаружено, что головные боли и прежде всего мигрени без ауры, а также нарушение функций глазодвигательного нерва и ишемические нарушения мозгового кровообращения являются наиболее частыми их клиническими проявлениями

4 Впервые доказано, что ген аполипопротеина Е может служить геном-кандидатом, влияющим на развитие аневризм Впервые обнаружено, что аллель в2 и генотип е2/еЗ гена аполипопротеина Е являются рисковыми для развития аневризм сосудов головного мозга у женщин с артериальной гипертензией и семейной отягощенностью по гипертензии, а также у больных с семейным анамнезом аневризм, кровоизлияний и инсультов

5 Впервые выявлено, что DD генотип гена ангиотензин-превращающего фермента повышает риск развития аневризм у мужчин с артериальной гипертензией.

6 Впервые продемонстрировано, что 2 однонуклеотидных полиморфизма (rsl722561 и rsl701946) в кластере гена калликреина ассоциированы с интракраниальными аневризмами в русской и финской популяциях, и впервые доказано, что калликреины являются важными генами-кандидатами для развития интракраниальных аневризм

7. Впервые проведено исследование VNTR и Alu-инсерционного полиморфизмов гена а цепи коллагена III типа и Alu-инсерционного

полиморфизма в гене ингибитора протеиназы серина у больных с интракраниальными аневризмами и показано, что данные гены не связаны с развитием аневризм в исследуемой русской популяции

8 Впервые разработана шкала оценки риска развития интракраниальных аневризм и создана схема скрининшвой диагностики аневризм до их разрыва Выявление лиц с семейным анамнезом кровоизлияний и прежде всего аневризматических кровоизлияний, является первостепенным в отборе лиц для ранней диагностики интракраниальных аневризм

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Доказано, чтоинтракраниальныеаневризмыявляютсямультифакториальным заболеванием и установлено значение трех главных этиологических факторов в аневризмогенезе семейный анамнез внутричерепных кровоизлияний, дисплазия соединительной ткани и артериальная гипертензия

Проведенные генетические исследования показали, что гены аполипопротеина Е и калликреина могут быть одними из генов-кандидатов, играющих важную роль в развитии аневризм, а также установить генетическую детерминированность артериальной гипертензии как фактора риска развития аневризм у мужчин и женщин и значение генов аполипопротеина Е и ангиотензин-превращающего фермента в этом процессе

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1 Выделены клинические симптомы до разрыва аневризм, знание которых необходимо неврологам, нейрохирургам и терапевтам для ранней диагностики аневризм

2. Разработанная шкала оценки риска развития интракраниальных аневризм может быть использована при отборе пациентов из групп риска, нуждающихся в проведении ранней диагностики аневризм.

3. Выявленные ассоциации генов калликреина, аполипопротеина Е и ангиотензин-превращающего фермента с аневризмами сосудов головного мозга могут быть использованы в будущем для создания шкалы оценки генетического риска развития аневризм

4 Созданная схема ранней диагностики аневризм может способствовать профилактике аневризматических внутричерепных кровоизлияний

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Главными факторами риска развития интракраниальных аневризм в Уральском регионе являются артериальная гипертензия, дисплазия соединительной ткани и семейный анамнез кровоизлияний

2 Мигрень без ауры является самым частым клиническим проявлением интракраниальных аневризм до их разрыва

3 Сосудистая патология является лидирующей у родственников I степени родства больных с интракраниальными аневризмами Семейные случаи являются редкими в нашей популяции, и большинство аневризм являются

спорадическими Родственники больных с аневризмами имеют высокий риск возникновения геморрагических инсультов и внезапной смерти, а также предрасположены к развитию ишемических инсультов, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца

4 Аневризмы представляют мультифакториальное заболевание, в развитие которого вовлечены многие гены Среди изученных нами генов, наибольшую роль играет ген аполипопротеина Е, ген ангиотензин-превращающего фермента и гены кластера калликреина

5 Разработанная шкала оценки риска развития аневризм и схема ранней диагностики может быть использована в отборе пациентов для скринингового обследования сосудов головного мозга

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ В ПРАКТИКЕ

Полученные при выполнении настоящей работы результаты внедрены в практику Свердловского межтерриториального нейрохирургического центра им проф Д Г Шефера, МО «Новая больница», ГКБ №40, ГКБ №6, ГКБ №20 г Екатеринбурга, используются в педагогической работе со студентами и врачами на кафедре нервных болезней и нейрохирургии ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава», на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» (г Уфа)

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ИССЛЕДОВАНИЕ

1 В 1995 на основе анализа историй болезни больных с интракраниальными аневризмами автором создан банк данных больных, находившихся на лечении в клинике нервных болезней и нейрохирургии Уральской государственной медицинской академии с 1990 года

2 Начиная с 1995 года, 200 больных с аневризмами, проживающих в городе Екатеринбурге и его окрестностях, были взяты на диспансерное наблюдение В последующие годы автор диссертации проводила консультации этих больных, при этом анализировались все имеющиеся жалобы, изменения в неврологическом статусе, изменения в родословных за эти годы При необходимости назначались дополнительные обследования (ультразвуковое исследование сосудов головного мозга, сердца, брюшной полости, почек, КТ или МРТ головного мозга) Пациентам были даны рекомендации по лечению артериальной гипертензии, нарушений обмена холестерина, атеросклероза, головных болей, по профилактике инфарктов и инсультов Им назначались регулярные курсы лечения препаратами, улучшающими реологические свойства крови, метаболические процессы в головном мозге и когнитивные функции При этом также были проконсультированы их родственники первой степени родства, которым также были проведены необходимые дополнительные методы обследования, в том числе MP-ангиография у 40 родственников

В процессе консультаций у всех этих больных была взята кровь (10 мл) при пункции локтевой вены, которая была помещена в пробирки с консервантом

(ЭДТА) В дальнейшем эти пробирки транспортировались в Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук Кроме того, были обследованы 194 пациента контрольной группы, у которых была также взята кровь

4 Автором разработана специальная карта и методика опроса больных с аневризмами для выявления и детализации факторов риска развития и симптомов до разрыва аневризм, методика проведения осмотра для выявления признаков дисплазии соединительной ткани, а также разработан алгоритм анализа данных морфологических и генетических исследований

5 Все исследуемые биоптаты поверхностной височной артерии и кожи височной области были проанализированы совместно с морфологом

6 Результаты всех исследований были занесены в таблицы EXEL для статистической обработки и произведены расчеты по всем анализируемым показателям

7 Была достигнута договоренность о сотрудничестве и проведении генетических исследований в Институте биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук под руководством профессора, д б н Хуснутдиновой Э К

8 Была достигнута договоренность о сотрудничестве и проведении части генетических исследований в городе Детройте, штат Мичиган, США после посещения в 2002 году отделения нейрохирургии и курса стажировки в университетском госпитале в городе Куопио, Финляндия Эти исследования были проведены под руководством профессора генетики из Куопио Helena Kuivaruemi

9 Самостоятельно осуществлен набор всех пациентов в исследование, анализ всей первичной медицинской документации (истории болезни, амбулаторные карты) В процессе интервью и обследований больных получена полная информация о всех факторах риска развития аневризм, а также информация о симптомах до развития аневризм, что было записано на специально разработанных картах опроса, а в дальнейшем эта информация была занесена в созданную на компьютере базу данных

10 В процессе подготовки и написания диссертации были использованы все возможные ресурсы Интернет на русском и английском языках для поиска необходимой информации, абстрактов и статей по интересующим вопросам (Al-Shahi R. et al, 2003)

11 В процессе стажировки в университетской клинике в г Куопио, Финляндия (2002) под руководством профессора Antti Ronkainen и профессора Matti Vapalahti, курса обучения на кафедре неврологии в г Утрехте, Голландия (2004) под руководством профессора Jan van Gyn и профессора Gabriel Rinkel, а также стажировки в Западном клиническом госпитале в г Эдинбурге, Великобритания под руководством профессора Charles Warlow (2006) были усовершенствованы все проводимые исследования, получены полные тексты всех статей, используемых в диссертации, которые были переведены на русский язык, кроме того, были переведены на русский язык главы из некоторых книг на английском языке

12 На основании статистического анализа данных о главных факторах риска и симптомов до разрыва аневризм создана шкала оценки риска развития аневризм и разработана схема скрининговой диагностики аневризм

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации обсуждались на Всероссийских конгрессах по нейрохирургии (Екатеринбург, 1995, Санкт-Петербург, 2004), региональных неврологических конференциях в г Екатеринбурге, на региональном обучающем курсе по неврологии под эгидой Европейской Федерации неврологических обществ (Екатеринбург, 2006), на Европейской конференции по инсульту (Венеция, Италия, 1999), на Европейском конгрессе по нейрохирургии (Копенгаген, Дания, 1999), на Всемирном конгрессе по неврологии (Лондон, Великобритания, 2001), на конгрессе Европейского общества неврологов (Вена, Австрия, 2005), на конгрессах Европейской Федерации неврологических обществ (Севилья, Испания, 1998, Париж, Франция, 2004, Афины, Греция, 2005, Глазго, Великобритания, 2006), на конгрессе международного общества по головным болям (Стокгольм, Швеция, 2007), где автор диссертации представляла стендовые и устные доклады

ПУБЛИКАЦИИ

Содержание работы отражено в 40 печатных работах (из них в России — 23, за рубежом — 17), в том числе 5 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Издана одна монография

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 36 работ отечественных и 318 работ иностранных авторов Диссертация иллюстрирована 13 рисунками и 44 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

В основу настоящей работы положены результаты исследования, включающего 199 больных с интракраниальными аневризмами и 194 лиц контрольной группы, а также 812 родственников первой степени родства (Р1стР) больных с аневризмами и 1011 Р1стР контроля при анализе родословных и 40 Р1стР больных с аневризмами при проведении скринингового исследования сосудов головного мозга Данное исследование было одобрено этическим комитетом Уральской государственной медицинской академии

Из 199 больных с аневризмами было 103 женщины и 96 мужчин Их возраст варьировал от 14 до 73 лет, средний возраст - 43,2 года Наиболее многочисленную группу составили больные в возрасте от 41 до 50 лет - 79 человек (39,7%)

36 человек (18,1%) имели множественные аневризмы, из них у 28 больных было 2 аневризмы, у пяти — 3 аневризмы, у одного — 4 аневризмы, у одного -6 аневризм и еще у одного больного - 7 аневризм С учетом множественных аневризм общее число их у 199 больных составило 251 Подробные сведения о локализации всех выявленных аневризм представлены в таблице 1

Таблица I

Локализация артериальных аневризм головного мозга в основной группе наблюдения

Локализация Число наблюдений % к общему числу

Внутренняя сонная артерия (ВСА) 79 31,5%

Передняя мозговая и передняя соединительная артерии (ПМА-ПСА) 78 31,0%

Средняя мозговая артерия (СМА) 64 25,5%

Основная артерия 8 3,18%

Задняя соединительная артерия (ЗСА) 14 5,57%

Задняя мозговая артерия (ЗМА) 4 1,59%

Задняя нижняя мозжечковая артерия (ЗНМА) 2 0,79%

Задняя верхняя мозжечковая (ЗВМА) 1 0,39%

Позвоночная артерия 1 0,39%

ВСЕГО 251 100,0

Наибольшее число аневризм локализовались в области внутренней сонной (ВСА) и передней соединительной артерии (ПМА-ПСА) — 79 и 78 аневризм соответственно, что составляет 62,5% от числа всех аневризм На третьем месте по частоте были аневризмы средней мозговой артерии (СМА) — 64 аневризмы (25,5%) Всего на долю передних отделов виллизиева круга приходится 221 аневризма, на долю задних его отделов — 30 аневризм

По размерам аневризмы распределились следующим образом аневризматические выпячивания — 24 случая, маленькие размеры (менее 6 мм в диаметре) - 11 аневризм, средние размеры (6-15 мм в диаметре) — 189 аневризм, крупные (15-25 мм) — 14 аневризм, гигантские (более 25 мм) — 13 190 больным было проведено хирургическое лечение У 170 пациентов выполнено клипирование шейки аневризмы, у 8 — укрепление стенки аневризмы кусочком мышцы, у 6 — клипирование аневризмы и укрепление стенки мышцей, у 3 — окклюзия артерии баллон-катетером и эмболизация полости аневризмы спиралями, у 2 — создание экстра-интракраниального анастомоза и последующее клипирование аневризмы, у 1 - удаление гигантской аневризмы Большинство больных прооперировано в «холодном» периоде кровоизлияния При выполнении открытых операций использовался разработанный в клинике В П Саковичем с соавт малотравматический доступ (Сакович ВП, Колотвинов ВС, Лебедева ЕР, 2007) Трепанация черепа производилась в области птериона корончатой фрезой диаметром всего 35 мм У 9 больных операции не было вследствие отказа больного от хирургического лечения или в связи с тем, что аневризмы были неоперабельные

При проведении морфологических исследований операционных биоптатов поверхностной височной артерии (ПВА) и кожи височной области использовалась группа 50 больных с интракраниальными аневризмами, которым выполнено хирургическое лечение аневризм (клипирование или укутывание аневризмы кусочком мышцы) Среди них - 33 мужчины и 17 - женщины Их возраст варьировал от 22 до 62 лет, средний возраст - 41,8 лет

При исследовании генов аполипопротеина Е, гена ангиотензин-превращающего фермента, коллагена 3 типа и гена ингибитора протеиназы серина использовалась группа 166 больных с аневризмами, среди них - 83 женщины и 83 мужчины, их возраст варьировал от 14 до 73 лет, средний возраст составил 43,5 года Кроме того, при исследовании генов калликреина использовалась группа 368 финских пациентов с ИА, среди них - 191 женщины и 177 мужчины, их средний возраст при диагностике аневризмы составил 47,5, а при этом использовалась группа 156 больных русской популяции (77 -женщины и 79 - мужчины), средний возраст которых составил 43,5 лет Эти 156 больных входят в состав 199 исследуемых больных с ИА

К родственникам первой степени родства были отнесены родные отец и мать, братья, сестры, а также дети больных с аневризмами Скрининговое исследование сосудов головного мозга было проведено у 40 Р1стР, среди них было 33 женщины и 7 мужчин Их возраст варьировал от 18 до 63 лет

При проведении данного исследования использовались три контрольные

группы Первую контрольную группу составили практически здоровые доноры областного центра переливания крови «Сангвис» - 194 человека, из них 108 — мужчины и 86 - женщины Их возраст варьировал от 18 до 59 лет, средний возраст - 38,4 года Эти пациенты использовались для сравнения результатов клинических и генетических исследований с основной группой больных с ИА При проведении исследования генов калликреинов использовалась также контрольная группа, состоящая из 392 финских пациентов без аневризм (195 — женщины и 197 - мужчины) При проведении морфологических исследований использовалась контрольная группа, состоящая из 18 больных с черепно-мозговыми травмами, их возраст варьировал от 30 до 73 лет, средний возраст-46,6 лет

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

Методы обследования больных включали

1 Сбор данных анамнеза заболевания, анамнеза жизни больных и их родословных

2 Неврологическое обследование и физический осмотр

3 Церебральная ангиография сосудов головного мозга, магнитно-резонансная томография (МРТ), MP-ангиография сосудов головного мозга, компьютерная томография (КТ) и КТ-ангиография сосудов головного мозга, ультразвуковое исследование сосудов головного мозга

4 Морфологическое исследование операционных биоптатов поверхностной височной артерии и кожи височной области

5 Генетические исследования — исследование 5 генов гена аполипопроте-ина Е, гена ангиотензин-превращающего фермента, гена коллагена 3 типа, гена ингибитора протеиназы серина и генов кластера калликреинов

Сбор данных анамнеза заболевания, анамнеза жизни больных, экспертного анамнеза и родословных пациентов осуществлялся в процессе интервью, при клиническом осмотре больных, а также при анализе медицинской документации, данных MPT, КТ головного мозга и результатов дополнительных обследований Для сбора данных использовалась специально разработанная проформа В процессе сбора данных использовался опрос самих пациентов и их родственников Родословные пациентов включали родственников I степени родства как наиболее генетически близких Родословные были собраны у 194 пациентов с интракраниальными аневризмами и у 193 пациентов контрольной группы Мы включили в исследование только тех родственников I степени родства, о которых была полная информация об их заболеваниях

Физический осмотр включал осмотр по системам, измерение артериального давления (АД), пульса С целью определения признаков соединительно-тканной патологии у всех больных с интракраниальными аневризмами и пациентов контрольной группы общий осмотр проведен по особой методике Он включал определение конституции, роста, веса, растяжимости кожи над серединой ключицы в

положении стоя и толщины кожной складки на тыле кисти Растяжимость кожи считалась повышенной, если величина кожной складки над наружными концами ключиц была не менее 4,0 см Кроме того, определялось наличие видимых мелких сосудов на лице, груди и других участках тела, телеангиоэктазий, ангиом, липом, стрий, варикозного расширения вен, выявление деформаций грудной клетки, сколиоза, плоскостопия, арахнодактилии, диастаза прямых мышц живота, грыж, проведение проб для выявления гипермобильности суставов (признак запястья и большого пальца) Признак большого пальца считали положительным, если дистальная фаланга I пальца смещалась за ульнарный край ладони Признак запястья - если дистальные фаланги I и V пальцев частично перекрещивались при обхвате запястья противоположной руки (Pope F М, 1995) Индекс массы тела был рассчитан по формуле вес (кг) разделить на рост (м) в квадрате Неврологический статус был исследован по стандартной методике

Для выявления аневризм сосудов головного мозга производилась церебральная ангиография на аппарате PHILIPS BW 300, MP-ангиография или КТ-ангиография на аппаратах PHILIPS TOMOSCAN NT и PHILIPS JIYROSCAN Т5 Церебральная ангиография выполнялась под местной анестезией путем зондирования магистральных артерий головы через бедренную артерию по способу Сельдингера Кроме того, больным выполнялась компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга, а также транскраниальная допплерография на аппарате APOGEE 800 PLUS, ATL (США) В качестве скринингового исследования сосудов головного мозга выполнялась МР-ангиография

Бкоптаты поверхностной височной артерии и кожи височной области были взяты в процессе операции Они фиксировались в 10% нейтральном формалине Затем, после соответствующей проводки по спиртам, заливались в парафиновые блоки Срезы толщиной 3-5 мкм окрашивались гематоксилином и эозином, по Вангизону Наряду с общепринятыми гистологическими окрасками применяли окраску по Вейгерту на эластические волокна, использовали ШИК-реакцию на гликопротеиды и окраску по Хэйлу

Морфологические исследованиявыполненызаведующейотделаморфологии к м н С Ю Медведевой в центральной научно-исследовательской лаборатории Уральской государственной медицинской академии г Екатеринбурга При этом исследование было «слепым», т е исследователь не знал, какие биоптаты относятся к контролю, а какие - к группе больных с аневризмами Анализ всех биоптатов был повторен дважды, при этом все биоптаты также просматривались автором диссертации

Генетические исследования проведены старшими научными сотрудниками к м н РИ Хусаиновой и к м н И А Кутуевым в Отделе геномики Института биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук (зав Отделом геномики - д б н , профессор Э К Хуснутдинова) Исследование генов калликреинов проведено в центре молекулярной медицины и генетики университета Детройта, Мичиган, США доктором Shantel Wemsheimer под руководством профессора Helena Kuivaniemi (директор центра - профессор Gerard Tromp)

Выделение ДНК из цельной крови проводилось методом последовательной фенольно-хлороформной экстракции (Mathew СС, 1984) Генотипирование образцов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе «Терцик» производства компании «ДНК-технология» с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы «Си-лекс» и праймеров, описанных ранее (Rigat В ,1992, Wenham PR et al, 1991)

При исследовании генов калликреинов проведено трехэтапное исследование по типу «случай-контроль», с использованием образцов ДНК больных с ИА и контроля из финской и русской популяций Было отобрано 19 однонуклеотидных полиморфизмов для создания гаплотипов, располагающихся в области 244 т п о в кластере гена калликреина, используя компьютерную программу (SNP-Browser™ software version 2 0 Applied Biosystems, Foster City, CA)

Геномная ДНК была выделена из периферической крови при помощи набора Puregene (Gentra Systems, Minneapolis, Minnesota), полногеномная амплификация была проведена с использованием предшествующей амплификации удлинения праймеров (primer extencion preamplification, PEP) (Kuivamemi H et al, 1993) Для каждой генотипической реакции использовали 1 мкл из разведенных в 100 раз продуктов PEP. Генотипирование выполнено с использованием готового 5'-нуклеазного набора (Taqman® Assay, Applied Biosystems) в ABI PRISM® Sequence Detection System 7900

Математическая обработка полученных результатов

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica (ver 6 0) (Реброва О Ю. 2003, StatSoft, 1999) Связь между количественными показателями оценивалась с помощью линейного коэффициента корреляции (р), достоверность которого определялась с помощью Z-преобра-зования с последующим вычислением Т-критерия Для качественных показателей вычислялась частота встречаемости в виде процента В случае наличия достоверных отличий в исследуемых выборках проводилась оценка показателя отношения шансов (Olli), а также границ его 95% доверительного интервала (95% ДИ) В некоторых случаях произведен расчет относительного риска (ОР) и границ его 95% ДИ

При попарном сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и контроля применялся критерий у^ для таблиц сопряженности 2x2, а также критерий у} с поправкой Йейтса, когда число наблюдений хотя бы в одном случае было менее 6 Расчет мощности исследования при исследовании генов кластера калликреина был выполнен с использованием Genetic Power Calculator (Purcell S et al, 2003) Анализ ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов произведен на основе двух программ - Haploview и DECIPHER

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

СИМПТОМЫ ДО РАЗРЫВА ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ

Симптомы неразорвавшихся аневризм

В настоящем исследовании у 22 из 199 пациентов (11%) аневризмы были неразорвавшимися, среди них было 6 мужчин и 15 женщин Их возраст варьировал от 16 до 62 лет, средний возраст составил 45,5 лет У четырех обследованных было по 2 аневризмы В итоге у 22 пациентов этой группы было выявлено 26 аневризм Большинство неразорвавшихся аневризм было выявлено не случайно Пациенты предъявляли различные жалобы и во многих случаях имели объективные симптомы поражения головного мозга и черепных нервов, в связи с чем им была проведена магнитно-резонансная томография и МР-ангиография (МР-АГ) сосудов головного мозга В дальнейшем наличие аневризм во всех случаях было подтверждено выполнением церебральной ангиографии Промежуток с момента появления первых симптомов до обнаружения неразорвавшейся аневризмы варьировал от трех недель до 10 лет

На первом месте по частоте среди симптомов до разрыва аневризм были мигрени, которые наблюдались у 13 из 22 больных (59,1%) с неразорвавшимися аневризмами, при этом наиболее часто они возникали у пациентов с аневризмами обычных размеров (10 из 13 случаев) Головные боли в большинстве случаев не совпадали по локализации со стороной расположения аневризмы, лишь у двух пациентов головные боли всегда возникали в левой половине головы при аневризмах супраклиноидного отдела левой внутренней сонной артерии (ВСА) У 9 из 13 больных (69,2%) мигрень возникла в возрасте после 40 лет, у четырех больных мигрень беспокоила с детства В литературе описаны лишь единичные наблюдения мигрени (Benndorf G et al, 2004, Narbone MC et al, 1997) Высокая частота мигрени в нашем исследовании, возможно, связана с тем, что производился детальный опрос пациентов об их головных болях

На втором месте по частоте были симптомы, связанные с поражением глазодвигательного нерва Они встретились у 8 из 22 больных (36,4%) Как правило, поражение этого нерва вызывали аневризмы обычных размеров, локализующиеся в месте отхождения задней соединительной артерии от внутренней сонной (6 из 8 случаев) Это обусловлено анатомическими особенностями расположения выхода задней соединительной артерии и входа глазодвигательного нерва в кавернозный синус, что приводит к верхнемедиальной компрессии нерва аневризмой (Honda М et al, 2001, Kasner SE et al 1997, Kurokawa Y et al, 2005) Реже поражение глазодвигательного нерва возникало при гигантских аневризмах ВСА (2 из 8 случаев)

На третьем месте по частоте - ишемические нарушения (транзиторные ишемические атаки - ТИА и инсульты), которые возникли в 7 случаях в пяти случаях при аневризмах обычных размеров и в двух случаях при аневризмах гигантских размеров При этом в двух из 7 случаев ишемические нарушения

не были связаны с аневризмой, а явились следствием выраженных стенозов в мозговых артериях с другой стороны С учетом этого частота ишемичсских нарушений до разрыва аневризм составила 5 из 22 случаев - 22,7% Наиболее частыми локализациями при этом были аневризмы ипсилатеральной внутренней сонной артерии и средней мозговой артерии, что находится в соответствии с данными и других авторов (Friedman JA et al, 2001, Przelomski MM et al, 1986, Smrcka M et al, 2002) Поэтому, хотя атеросклероз и аневризмы могут сосуществовать друг с другом, транзиторные ишемические атаки и ишеми-ческие инсульты в редких случаях могут быть связаны не с атеросклерозом, а их причиной могут быть тромбированные аневризмы Проведение МР-ангиографии или церебральной ангиографии при транзиторных ишемических атаках и ишемических инсультах будет способствовать не только обнаружению стенозов-тромбозов артерий мозга, но и диагностике аневризм В случае обнаружения аневризмы необходимо ее хирургическое лечение, поскольку тромб внутри аневризмы не противодействует ее разрыву и ТИА может предшествовать субарахноидальному кровоизлиянию (Fisher М et al, 1980, Whittle I R et al , 1982)

Гигантские аневризмы кавернозной части ВСА проявлялись, как правило, псевдотуморозным типом течения заболевания с симптомами, вызванными компрессией аневризмой черепных нервов и рядом расположенных структур головного мозга Клинически это проявлялось диплопией, ретроорбитальны-ми болями, головными болями, ослабленным или «затуманенным зрением» и фотофобией Это отмечено в 4 случаях (18,2%)

Эписиндром, вызванный неразорвавшейся аневризмой, встречался достаточно редко Всего одно наблюдение представлено в нашем исследовании у больного с гигантской тромбированной аневризмой ПМА-ПСА (4,5%) Эта локализация аневризм является нехарактерной для эпилептических приступов при аневризмах В литературе представлено лишь одно подобное наблюдение (Cagavi F et al, 2006) Наиболее частой локализацией являются аневризмы СМА (Miele V J et al, 2004, Mizobuchi M et al, 1999, Pasqualin A., 1979, Sena J С ,

2003, Sengupta RP, 1978, Whittle I R. et al., 1985) Приступы при неразорвавшихся аневризмах чаще всего бывают сложными парциальными, но в нашем наблюдении у больного возникли генерализованные приступы Механизмами развития эпилептических приступов при неразорвавшихся аневризмах могут быть компрессия мозгового вещества, ишемические изменения в прилежащей мозговой ткани, кальцификация стенки аневризмы, что действует подобно гематоме, а также повторные субклинические кровоизлияния из адвентиции дна гигантской аневризмы, вызывающие глиоз мозговой ткани (Kamali AW et al,

2004, Solomon RA et al, 1994, Wiebers DO et al, 2003) MPT должна быть произведена при наличии эпилептических приступов с целью установления их причины и исключения аневризмы как возможного провоцирующего фактора Выключение аневризмы из кровотока является надежной мерой профилактики кровоизлияний и способствует ликвидации эпилептических приступов (Kamali A W et al, 2004, Kuba R, 2004)

Симптомы до разрыва аневризм у больных, перенесших аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние

Мы ретроспективно проанализировали встречаемость различных симптомов в до геморрагический период у 177 больных с аневризмами, перенесшими САК и для сравнения использовали 194 лиц контрольной группы без аневризм Опрос больных, перенесших САК, производился обычно на второй и третьей неделе после возникновения САК

Головные боли занимают первое место по частоте среди клинических симптомов у больных с разорвавшимися аневризмами в догеморрагический период, они выявлены у 61,0% пациентов Второе место по частоте разделяют головокружение, шум в ушах и синкопальные состояния, которые наблюдались у 16-17% больных Большинство этих симптомов являются признаками вегетативно-сосудистой дистонии, а не проявлениями аневризм ТИА, ишемические инсульты, эписиндром, преходящие симптомы поражения глазодвигательного нерва встретились в единичных случаях

Таким образом, большинство симптомов в догеморрагический период являются неспецифическими и не дают врачу возможность заподозрить аневризму Лишь головные боли могут служить одним из немногих симптомов, который должен настораживать врача о возможном наличии аневризмы В связи с этим мы попытались выделить типичные клинические характеристики головных болей у пациентов с ИА в догеморрагический период Мы ретроспективно проанализировали наличие головных болей до разрыва аневризм у всех 199 больных с ИА и включили в этот анализ 177 больных с разорвавшимися аневризмами и 22 больных с неразорвавшимися аневризмами Для сравнения использовалась группа из 193 больных контроля

Согласно проведенному анализу, самым распространенным видом головных болей у больных с ИА были мигрени (70,2%), среди которых преобладали мигрени без ауры (68,6%), а у пациентов контрольной группы наиболее часто наблюдались головные боли напряжения (70,8%) Из 85 случаев мигрени 13 наблюдались у больных с неразорвавшимися аневризмами и 72 случая наблюдались в догеморрагический период у больных с разорвавшимися аневризмами С учетом этого частота мигреней в догеморрагический период составила 40,7%, что ниже, чем у больных с неразорвавшимися аневризмами, у которых ее частота составила 59,1% Частота мигреней у женщин была значительно выше, чем у мужчин — 70,6% и 29,4% соответственно

В современной литературе имеются лишь единичные наблюдения о пациентах с головными болями до их разрыва (Белимготов Б X, 1974, Day J W et al, 1986, Lanzmo G et al, 1993, Stromska-Kusiowa В, 1978) В отечественной литературе представлено лишь одно исследование головных болей до разрыва аневризм, проведенное в 1974 году Б X Белимштовым (Белимготов Б X, 1974) Автор показал, что у 69,1% больных с аневризмами в догеморрагический период имели место головные боли, которые по описываемым признакам можно отнести к мигреням

Анализируя данные нашего исследования и сопоставляя их с данными литературы, необходимо отметить, что встречаемость головных болей у больных

с аневризмами в догеморрагический период приблизительно соответствует их частоте в других исследованиях (Day J W et al, 1986, Stromska-Kusiowa В , 1978) Это подтверждает тот факт, что головные боли могут быть обусловлены наличием аневризмы и предшествовать их разрыву Учитывая частую встречаемость мигреней у больных с аневризмами, можно предположить, что именно мигрени должны настораживать врача о возможном наличии аневризмы Подтверждением этому являются результаты проведенного нами скринингового исследования сосудов головного мозга у 40 больных с мигренью, когда аневризмы были обнаружены у 5% больных

ФАКТОРЫ РИСКА ДЛЯ ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ

Артериальная гипертензия

При анализе частоты различных факторов рискаразвития интракраниальных аневризм артериальная гипертензия (АГ) обнаружена у 115 из 199 больных с аневризмами (57,8%), в контроле АГ выявлена всего у 18 из 194 пациентов (9%) (р<0,0001, 0111=13,38, 95%ДИ 7,64-23,4, ОР=6,23, 95%ДИ 3,94-9,82) Максимальная встречаемость АГ отмечена в возрасте от 41 до 50 лет, она обнаружена у 52 из 79 человек в этой возрастной группе (65,8%) Длительность существования АГ до диагностики аневризмы составила в большинстве случаев 5-10 лет Несмотря на длительное существование АГ, только 6 человек (5,2%) получали адекватную регулярную терапию АГ, 64 из 115 больных с аневризмами (55,6%) принимали гипотензивные препараты лишь при повышении артериального давления и 45 (39,1%) вообще их не использовали

Множественные аневризмы достоверно значительно чаще встречались у лиц с АГ, чем без АГ (р=0,0216) Лица с АГ более предрасположены иметь две аневризмы, а не одну (р=0,017) Всего из 199 обследованных больных с аневризмами множественные аневризмы выявлены у 36 пациентов (18,1%), у 28 пациентов было 2 аневризмы, у пяти — 3 аневризмы, у одного - 4 аневризмы, еще у двух — 6 и 7 аневризм АГ страдали 27 из 36 пациентов с множественными аневризмами (75%) и среди них оказались трое больных с тремя аневризмами и два пациента с наибольшим числом аневризм - с шестью и семью аневризмами Девять больных (25%) имели нормальное АД Таким образом, внутри самой группы больных с множественными аневризмами данная патология в 3 раза чаще встречается у пациентов с АГ, чем без АГ У пациентов с одиночными аневризмами АГ встречалась реже она выявлена у 88 из 163 больных, что составило 53,9% Это доказывает, что АГ является фактором риска для возникновения множественных аневризм Более высокая частота множественных аневризм у лиц с АГ отмечена также и другими авторами (Andrews R 1, 1977, Ellamushi НЕ et al, 2001, Ostergaard JR et al, 1985) Объяснением этому факту может служить то, что АГ, воздействуя на все мозговые сосуды, вызывает в них сходные дегенеративные изменения и приводит к множественному поражению (Matsumoto К et al, 2004) Кроме того, такая

связь может быть детерминирована генетически В недавнем исследовании Н ОЫшта и соавт (2003) показано, что в стенке аневризмы имеется угнетение локальной ренин-ангиотензиновой системы, что вызывает недостаточность сосудистого ремоделирования при повышенной гемодинамической нагрузке и способствует формированию аневризмы (ОЫшта Н е1 а1,) Такие нарушения ренин-ангиотензиновой системы могут быть наследственно обусловленными

Большинство авторов указывают, что АГ оказывает неблагоприятное влияние на течение аневризм В работе НИ.ЭД'т и соавт (1983) показано, что наличие АГ повышает риск возникновения первичного кровоизлияния и последующих повторных кровоизлияний (\Ут Н Я й а1, 1983) Исследования в К1етре1ег и соавт (2002) показали, что пациенты с ИА при наличии АГ имеют в 7 раз выше риск возникновения САК (К1етре1ег в й а1, 2002) ОЬазЫ У и соавт показали, что при наличии АГ у больных существует повышенный риск разрыва маленьких аневризм менее 10 мм, которые без АГ имеют низкий риск разрыва (ОЬазЫ У с1 а!, 2004) Наши исследования показали, что АГ не оказывает существенного влияния на развитие САК, поскольку кровоизлияния встречались практически одинаково и лиц с АГ и без АГ (88,7% и 89,3% соответственно) Однако АГ увеличивает частоту ранних повторных кровоизлияний, что диктует необходимость как можно раннего выполнения оперативного вмешательства, если позволяет состояние больных (ЬеЬес1еуа ЕЯ е1 а1, 1998) Некоторые аневризматические выпячивания, как показали 2 наших наблюдения, имеют тенденцию к росту у больных с АГ и превращению в истинные мешотчатые аневризмы (Сакович В П и соавт, 1999)

Интракраниальные аневризмы наиболее часто диагностируются в возрасте от 41 до 50 лет В нашем исследовании такую возрастную группу составили 79 из 199 больных с аневризмами (39,7%) В этой группе наблюдается максимальная встречаемость АГ она обнаружена у 52 из 79 человек (65,8%) Эти факты наводят на мысль о том, что высокая частота разрывов аневризм в возрасте 4150 лет может быть обусловлена частой встречаемостью АГ, которая оказывает потенцирующее влияние на развитие аневризм

Семейный анамнез аневризм и внутричерепных кровоизлияний

Семейные случаи аневризм выявлены при анализе родословных всего у 14 родственников I степени родства (Р1стР) больных с И А (1,5%) и ни у кого из Р1стР контрольной группы Общее число аневризм с учетом множественных у 14 родственников первой степени родства было 17 Большинство аневризм локализовались на внутренней сонной артерии (9 из 17 аневризм - 52,9%) и реже - на средней мозговой артерии (4 из 17 - 23,5%) Множественные аневризмы отмечены в трех случаях (21,4%) Все больные с семейными случаями аневризм за исключением одной пациентки перенесли субарахноидальные кровоизлияния Средний возраст больных был - 41,6 лет Наиболее часто семейные случаи обнаруживались у родителей и их детей, а не у родных братьев и сестер При анализе родословных установлено, что в трех из 7 семей были

также случаи кровоизлияний у других ближайших родственников, аневризмы у которых не выявлены из-за того, что в двух случаях родственники умерли в результате кровоизлияния и вскрытия не производилось, а в одном случае не проведено исследование сосудов головного мозга (МР-АГ)

С чем может быть связана низкая частота семейных случаев аневризм в нашем исследовании9 Во-первых, с тем, что существуют регионы, в которых превалируют семейные случаи аневризм (Финляндия, Япония), а в других регионах - спорадические Во-вторых, не все родственники с кровоизлияниями проходили исследование сосудов головного мозга (MP- или КТ-ангиографию или церебральную ангиографию) для выявления аневризм как источника кровоизлияний Часть из них умерли сразу после кровоизлияния Это заставляет предполагать, что они могли иметь аневризмы, поскольку аневризматические кровоизлияния характеризуются высокой летальностью (Huang J et al, 2002, Zhang В etal ,2003) Кроме того, поскольку именно семейные аневризматические кровоизлияния имеют высокую смертность (Bromberg J Е et al, 1995), можно предположить, что часть умерших пациентов, которые не вошли в наше исследование, могли иметь родственников с аневризмами

Результаты проведенного исследования родословных больных с ИА показали, что сосудистая патология превалировала в семьях больных с аневризмами PIctP больных с аневризмами в сравнении с PIctP контрольной группы имеют достоверные различия в частоте кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний. Первое место по частоте занимает АГ, она выявлена у 24,9% PIctP больных с ИА Частота АГ у PIctP контроля была в 2 раза ниже и составила 11,6% (р<0,0001, ОР=2,15,95% ДИ=1,73-2,68) Наиболее часто АГ встречалась у матерей больных с аневризмами 109 из 187 матерей (58,3%) страдали АГ, отцы имели АГ значительно реже - 25,4% Среди сибсов АГ чаще обнаруживалась у сестер, чем у братьев 29,1 % и 13,1 % соответственно В целом частота артериальной гипертензии была значительно выше у женщин, чем у мужчин среди PIctP больных с ИА 33,2% и 15,5% соответственно (р<0,001 ,ОШ=2,7, 95% ДИ=1,9-3,7)

Встречаемость АГ у наших больных с аневризмами составила 57,8%, это в 6,4 раза выше, чем в контроле (9,0%) и в 2,3 раза выше, чем у PIctP больных с ИА Эти данные подтверждают наличие наследственной предрасположенности к развитию АГ и ее взаимосвязь с ИА Многие авторы считают АГ генетически обусловленным фактором риска развития интракраниальных аневризм (Bromberg J Е С et al, 1996, Teumssen L L et al, 1996, Zhang В et al, 2003) Исследования J E С Bromberg и соавт (1996) показали, что риск развития субарахнои-дального кровоизлияния от 3 до 7 раз больше у родственников PIctP больных с ИА по сравнению с родственниками второй степени родства и общей популяцией и этому может способствовать более высокая частота АГ (Bromberg J Е С etal, 1996)

На втором месте по частоте были головные боли Они встречались в 2,8 раз чаще у PIctP больных с ИА (19,6%), чем у PIctP контроля (7,1%) Эта разница достигла статистической значимости (р<0,0001, ОШ=3,2, 95% ДИ=2,3-4,3)

Среди Р1стР больных с ИА, страдающих головными болями, преобладали женщины, а не мужчины 27,6% и 10,4% соответственно (р<0,001, 0111=3,3, 95% ДИ=2,3- 4,7) Частота головных болей у матерей Р1стР больных с ИА составила 40,6% , у сестер - 19,6%, у дочерей - 22,2% Сами больные с аневризмами страдали головными в 60,8% случаев, что 2,4 раза превышает частоту головных болей в контроле (24,8%) При расспросе больных с ИА и их родственников обнаружено, что большую часть среди головных болей составили мигрени Это наводит на мысль о том, что у больных с интракраниальными аневризмами существует генетически обусловленная функциональная неполноценность мозговых сосудов и наследственная предрасположенность к мигреням

На третьем месте по частоте была ишемическая болезнь сердца (ИБС) ИБС имели 8,9% Р1стР больных с ИА, что в 2,7 раза выше, чем ее частота у Р1стР лиц контрольной группы (3,3%>), (р<0,0001, ОШ=2,8, ДИ=1,8-4,4) Зависимости частоты ИБС от пола не выявлено (р=0,509)

Инсульты занимают лишь четвертое место по частоте у Р1стР больных с интракраниальными аневризмами Их частота у Р1стР больных с ИА была в 2,5 раз выше, чем у Р1стР контроля 6,5% и 2,6% соответственно (р=0,0001, ОШ=2,52, 95% ДИ= 1,56-4,09) Необходимо отметить, что кровоизлияния случались у Р1стР больных с аневризмами в 3,8 раз чаще, чем у РГстР контроля 3,4% и 0,9% соответственно (р=0,0004, 0111=4,0, 95% ДИ=1,7-9,1). Зависимости частоты инсультов (как ишемических, так и геморрагических) от пола не выявлено (р=0,643)

Заболеваемость инсультом в России среди лиц старше 25 лет по данным регистра инсульта за 2001-2003 год составляет 3,48 ± 0,21 на 1000 населения в год (Скворцова В И , 2005) Следовательно, их частота у исследуемых Р1стР выше, чем в общей популяции Интересно обратить внимание на характерную деталь, касающуюся структуры инсультов По данным N Роигщуапп, который провел большое эпидемиологическое исследование встречаемости различных видов инсультов в разных странах, доля ишемических инсультов составила в большинстве случаев 70%, а доля геморрагических инсультов — 30% (Роигщ-уапп N , 1998) У исследуемых нами Р1стР больных с аневризмами геморрагические инсульты возникали в 3,8 чаще, чем у Р1стР контрольной группы (р=0,0004) Частота ишемических инсультов различалась между этими группами незначительно (р=0,04) Геморрагические инсульты также превалировали над ишемическими среди причин смерти Р1стР больных с ИА Таким образом, характерной чертой структуры инсультов у Р1стР больных с интракраниальными аневризмами является превалирование геморрагических инсультов над ишемическими Это может свидетельствовать о существовании у них генетической предрасположенности к кровоизлияниям

Среди всех этих анализируемых факторов семейного анамнеза сосудистых заболеваний наибольший риск существует для геморрагических инсультов (ОШ=4,0, 95% ДИ 1,7-9,1, ОР=5,15, 95% ДИ 2,35-11,27), при этом наиболее часто они возникают у родителей больных с ИА Семейный анамнез кровоизлияний имели 37 из 199 больных с ИА (18,6%), среди них преобладали

женщины, которые составили 62,2% В контрольной группе семейный анамнез кровоизлияний имели 7 человек, среди них было 4 мужчины и 3 женщины

Анализ причин смерти произведен у 243 PIctP больных с ИА и у 102 Р1стР контроля У48 PIctP больных с ИА и у 26 PIctP пациентов контрольной группы причина смерти была неизвестной из-за отсутствия данных у их родственников Эти пациенты не были включены в исследование Анализ причин смерти показал, что острая коронарная недостаточность является лидирующей причиной смерти PIctP больных с ИА, механические травмы (падения с высоты, дорожно-транспортные происшествия) занимают у них второе место, а серьезная соматическая патология, включая заболевания желудочно-кишечного тракта и почек, сахарный диабет стоит на третьем месте Инсульты занимают четвертое место как у PIctP больных с ИА, так и у PIctP контроля При этом важно отметить, что у PIctP больных с ИА достоверно значительно чаще, чем у PIctP контроля, встречались случаи внезапной смерти Внезапная смерть произошла у PIctP больных с ИА в 5,8 раз чаще, чем у PIctP контроля 11,1% и 1,9% соответственно (р=0,0055, ОЩ=5,68,95% ДИ= 1,37-23,39) Учитывая то, что острая сердечно-сосудистая патология является лидирующей причиной внезапной смерти (Färb А et al, 1995), а также тот факт, что 50-70% пациентов умирает при разрыве аневризмы вследствие тяжелого внутричерепного кровоизлияния (Zhang В et al, 2003), можно предположить, что эти две основные причины способствуют более высокой встречаемости внезапной смерти у PIctP больных с ИА По данным исследования Huang J и van Gelder J M , риск внезапной смерти вследствие аневризматического субарахноидального кровоизлияния составляет 12,4% (95% ДИ= 11-14%) (Huang J et al, 2002) Частота внезапной смерти по данным нашего исследования составила 11,1% у PIctP больных с ИА Это может свидетельствовать о том, что вероятной причиной внезапной смерти у PIctP больных с ИА в большинстве случаев служил разрыв аневризм

Анализируя частоту различной сосудистой патологии среди кровных родственников больных с аневризмами, можно отметить, что существуют определенные половые различия в частоте сосудистых заболеваний Так, случаи внезапной смерти превалировали у женщин, а не у мужчин (р=0,03) Частота семейных случаев всех инсультов и кровоизлияний, а также частота АГ и головных болей была значительно выше у женщин, чем у мужчин (р<0,0001) Среди них матери, по сравнению с другими PIctP, страдали этими заболеваниями значительно чаще

Это дает основания полагать, что наследственная предрасположенность к АГ и головным болям может реализовываться по материнской линии и лица женского пола имеют более высокий риск их развития

Таким образом, проведенное исследование родословных больных с ИА показало, что родственники больных с интракраниальными аневризмами предрасположены к развитию инсультов, особенно кровоизлияний, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, а также имеют высокий риск возникновения внезапной смерти Превалирование сосудистой патологии у PIctP больных с ИА подтверждает то, что сосудистые дефекты, приводящие к раз-

витию ИА, могут быть генетически детерминированными, по крайней мере, частично

Скрининговое исследование сосудов головного мозга (МР-ангиография) проведена у 40 родственников I степени родства больных с аневризмами Основную группу исследуемых PIctP составили лица в возрасте от 31 до 60 лет (60%), женщины преобладали над мужчинами (82,5% и 17,5% соответственно) Большинство исследований (85%) проведено в семьях с одним родственником, имеющим аневризму В половине случаев MP-ангиография проведена родным братьям и сестрам больных с аневризмами, реже - детям больных с аневризмами (45%) и в двух случаях - родителям больных с ИА (5%) В проведенном нами исследовании сосудов головного мозга у 40 родственников I степени родства больных с ИА аневризмы были обнаружены у трех пациентов (7,5%) Частота неразорвавшихся аневризм в общей популяции без специфических факторов риска составляет 2% (Rinkel G J , 1998) Частота разорвавшихся аневризм в общей популяции выше и составляет 5-6% (Raaymakers Т W et al, 1998) Поскольку у двух из трех пациентов в нашем исследовании аневризмы были разорвавшимися, частота семейных случаев аневризм была выше, чем в общей популяции.

По данным уже проведенных в разных странах исследований, частота семейных случаев аневризм варьирует от 6,7% до 20% (Bromberg JE et al, 1995, Norrgard О et al, 1987, Ronkamen A et al, 1993, Shievink WI et al, 1998, Wang M С et al, 2002) Необходимо отметить, что термин семейные случаи аневризм предусматривает наличие не менее двух пораженных родственников В нашем исследовании большинство аневризм составили спорадические случаи и МР-АГ в большинстве случаев выполнена в семьях с одним пораженным PIctP Это может объяснять низкую частоту обнаруженных аневризм в нашем исследовании Частота выявляемых аневризм увеличивается с увеличением числа пораженных PIctP, и при трех пораженных PIctP риск будет выше, чем при двух (Raaymakers Т W et al, 1998) Большинство исследователей считают нецелесообразным проведение скринингового исследования сосудов мозга с одним пораженным PIctP Кроме того, среди обследованных нами PIctP, были очень молодые люди в возрасте до 30 лет Мы проводили МРТ и МР-АГ таким пациентам в связи с тем, что в наблюдаемых нами семейных случаях аневризм были больные в возрасте до 30 лет, причем один из них умер сразу же после кровоизлияния Однако большинство авторов не рекомендуют проведение обследования детям и пациентам до 30 лет и считают, что скрининговые исследования нужно проводить людям после 30 лет, когда аневризмы встречаются чаще (Rmkel G J et al, 2005) Все это снижает эффективность скрининга в нашем исследовании

На основании проведенного исследования и анализа родословных мы можем сказать, что семейные случаи являются редкими в нашей популяции и большинство аневризм являются спорадическими Семейный анамнез аневризм является фактором риска лишь у небольшого числа пациентов

Дисплазия соединительной ткани

Под термином «дисплазия соединительной ткани» подразумевается аномалия тканевой структуры, проявляющаяся в снижении содержания отдельных составных элементов или изменении их соотношения Это ведет к уменьшению прочности соединительной ткани многих органов и систем На основании детального физического обследования больных с ИА (подробная методика описана в разделе о методах обследования) мы выявили характерные внешние (фенотипические) маркеры у больных с ИА, которые встречались у них достоверно значительно чаще, чем в контрольной группе (см табл 2)

Таблица 2

Фенотипические особенности больных с ннтракраниальными аневризмами и пациентов контрольной группы

Внешние маркеры дисплазии Пациенты сИА (п= 199) Пациенты контрольной группы (п= 194) Р ОШ 95% ДИ

Повышенная растяжимость кожи 67 (33,6%) 24(12,4%) 0,0001 3,59 2,14-6,03

Видимые сосуды лица и груди 119(59,8%) 53 (27,3%) 0,0001 3,95 2,59-6,04

Легкое образование синяков 41 (20,6%) 11 (5,6%) 0,0001 4,31 2,14-8,68

Спонтанные носовые кровотечения 51 (25,6%) 11 (5,6%) 0,0001 5,73 2,88-11,39

Варикозные вены на ногах 79 (39,7%) 43 (22,2%) 0,0004 2,31 1,48-3,59

Грыжи живота 27(13,6%) 7 (3,6%) 0,0015 4,19 1,78-9,87

Плоскостопие 69 (34,6%) 32(16,5%) 0,0001 2,68 1,66-4,33

Сколиоз 89 (44,7%) 55 (28,3%) 0,0012 2,04 1,34-3,10

Деформации грудной клетки 15 (7,5%) 0 0,0001 0 -

Пародонтоз 21 (10,5%) 0 0,0001 0 -

Гипермобильность суставов 5 (2,5%) 0 0,0269 0 -

Стрии 7 (3,5%) 0 0,0087 0 -

Примечание

Р - достоверность различий, OUI - отношение шансов, ДИ - 95% доверительный интервал

Таблица 3

Количественная оценка степени дисплазии соединительной ткани по числу ее внешних маркеров у больных с интракраниальными аневризмами и в контрольной группе

Число внешних маркеров у отдельного пациента Число наблюдений у больных с аневризмами (п=199) Число наблюдений у пациентов контроля (п= 194) Р ОШ 95% ДИ

1 24(12,1%) 79 (40,7%) 0,0001 0,19 0,11-0,33

2 39(19,6%) 38(19,6%) 0,997 1,0 0,61-1,65

3 48(24,1%) 20(10,3%) 0,0003 2,76 1,57-4,86

4 37(18,6%) 3(1,5%) 0,0001 14,5 4,4-48,03

5 24(12,1%) 0 0,0001 - -

6 11 (5,5%) 0 0,0009 - -

7 4 (2,0%) 0 0,047 - -

8 1 (0,5%) 0 0,323 - -

Нет маркеров 11 (5,5%) 54 (27,8%) 0,0001 0,15 0,07-0,30

Таким образом, фенотипические маркеры у больных с ИА включали в себя повышенную растяжимость кожи в надключичной области (4 см и более), видимые сосуды лица и груди, варикозные вены на ногах, грыжи живота, плоскостопие, сколиоз, деформации грудной клетки, пародонтоз Значительно реже встречались гипермобильность суставов и стрии живота Статистически значимые различия в числе маркеров начинались с количества внешних маркеров 3 и более Среди больных с ИА число маркеров не менее трех имели 125 из 199 больных (62,8%) по сравнению с 23 пациентами (11,8%) контрольной группы, которые имели такое же число маркеров (р<0,0001, ОШ=12,5, 95% ДИ=7,45-21,1, ОР = 5,29, 95% ДИ=3,55-7,89) Кроме того, мы определили среднее число маркеров дисплазии, оно оказалось равным 3,07 в группе больных с аневризмами и 1,17 в контрольной группе Поэтому наличие дисплазии соединительной ткани можно предполагать у больных, имеющих не менее трех маркеров дисплазии Сравнение частоты наличия внешних маркеров не менее трех у женщин и мужчин показало отсутствие половых различий

Все трое больных с наследственными заболеваниями соединительной ткани имели число маркеров не менее трех, что подтверждает значение системных соединительно-тканных нарушений, отчасти генетически обусловленных, в возникновении аневризм Среди этих пациентов были двое больных с наследственным аутосомно-доминантным поликистозом почек, имеющие семейный анамнез кровоизлияний, и один пациент с синдромом Марфана Других больных с наследственными заболеваниями соединительной ткани

в нашем исследовании не было, поэтому частота поликистоза составила 1,0% и частота синдрома Марфана - 0,5%

Проведенное нами исследование внешних маркеров дисплазии соединительной ткани позволило установить важные ассоциации маркеров дисплазии между собой и с некоторыми клиническими проявлениями аневризм В частности, выявлены сочетания варикозной болезни нижних конечностей с легким образованием синяков (р=0,03) и носовыми кровотечениями (р<0,001), сочетание варикозной болезни и видимых сосудов лица (р<0,0001), комбинация повышенной растяжимости кожи в надключичной области и на запястье (р<0,0001), а также сочетание повышенной растяжимости кожи с множественными маркерами дисплазии соединительной ткани Комбинации маркеров друг с другом могут указывать на общность этиологии и патогенеза этих нарушений Необходимо отметить, что в развитии каждого из выявленных внешних маркеров имеет значение мезенхимальная дисплазия В литературе имеются исследования, подтверждающее это у больных с пародонтозом (Chappie I L, 1996, Gonzales Т S et al, 2000), сколиозом (Казьмин А И и др , 1981, Фищенко В Я , 1982), плоскостопием (Бермишева М и др , 2002), варикозной болезнью (Гришин И Н и др , 1981, Ляхович В М , 1982), грыжами передней стенки живота (Ярыгин В А и др , 1994), гипермобильностью суставов (Grahame R , 1999, 2000), деформациями грудной клетки и стриями (Am PH et al, 1989, Pottkotter L , 1989, SamtMezard G et al, 1986)

Результаты исследования дисплазии соединительной ткани также показали, что больные с ИА, особенно женщины, имеющие не менее трех маркеров дисплазии, могут быть предрасположены к развитию множественных аневризм (р=0,005) Это демонстрирует важную роль дисплазии соединительной ткани в аневризмогенезе и может свидетельствовать о том, что выраженность дефектов сосудистой стенки и мезенхимальной дистрофии у таких больных больше, что предрасполагает к множественному поражению Это необходимо учитывать при проведении церебральной ангиографии и при динамическом наблюдении за больными Больным с множественными маркерами дисплазии можно рекомендовать после оперативного лечения аневризм ежегодное проведение транскраниального дуплексного ультразвукового исследования сосудов головного мозга, выполняемого на современных аппаратах, а также при необходимости - МР-АГ или КТ-АГ 1 раз в 5-10 лет для выявления De Novo аневризм Учитывая неблагоприятное влияние на развитие множественных аневризм таких факторов как курение и АГ (EllamushiHE et al, 2001, Juvela S etal, 1993, Ostergaard J R etal, 1985, Qureshi AI et al, 1998), необходимо назначение соответствующей коррекции этих факторов риска - отказ от курения и адекватное лечение АГ

В настоящем исследовании мы обнаружили влияние множественных маркеров дисплазии (не менее трех) на повышенную, статистически значимую (р=0,04) частоту развития ишемических осложнений при развитии кровоизлияния Подобных данных мы не встречали в литературе Объяснением этому может служить то, что в результате большей степени выраженности мезенхимальной дистрофии у больных с числом маркеров не менее трех, имеется

большая степень гипертрофии интимы, большая степень дистрофических изменений в ней, имеется эндотелиальная дисфункция и недостаточное сосудистое ремоделирование, в результате чего сосудистый спазм может быть выражен сильнее и могут чаще наблюдаться процессы тромбообразования

Для подтверждения наличия системной дисплазии соединительной ткани у больных с ИА мы выполнили морфологические исследования операционных биоптатов ПВА и кожи височной области у больных с ИА и в контрольной группе

При гистологическом исследовании биоптатов ПВА у 98,0% больных с ИА выявлены признаки мезенхимальной дистрофии, это встречалось в 2,2 раза чаще, чем в контроле (44,4%, р<0,0001) Характерными признаками мезенхимальной дистрофии у больных с ИА были десквамация эндотелия, набухание клеток эндотелия, пролиферация интимы, интерстициальный отек медии, фрагментация и деструкция внутренней эластической мембраны, структурные изменения в эластических и коллагеновых волокнах в интиме и медии, метахромазияинакопление ШИК-позитивного материалавсубэндотелии, интиме и медии Их частота была достоверно значительно выше у больных с ИА, чем в контроле Изменения в коллагеновых волокнах характеризовались их набуханием, плазматическим пропитыванием, фрагментацией, реже пролиферацией В эластических волокнах наблюдалась их фрагментация, набухание, истончение, снижение общего количества (гипоэластоз), реже -увеличение (гиперэластоз) и пролиферация

При гистологическом исследовании кожи височной области признаки мезенхимальной дистрофии обнаружены у 82,0% больных с ИА и у 27,8% пациентов контроля (р=0,0001) Одной из отличительных особенностей кожи у больных с ИА было наличие лимфоплазмоцитарных инфильтратов Эти инфильтраты наиболее часто локализовались периваскулярно, в собственно дерме, реже — вркруг волосяной сумки и сальных желез и в сосочковом слое дермы У многих больных наблюдался интерстициальный отек в дерме Кроме того, в коже у больных с аневризмами, как и в ПВА, были выявлены различные структурные изменения в коллагеновых и эластических волокнах, которые локализовались чаще всего в собственно дерме Изменения в этих волокнах в коже были сходными с ПВА, однако они были более выраженными Так, в коже чаще, чем в ПВА, наблюдалась деструкция и разрушение эластических волокон, а иногда их полное исчезновение в отдельных слоях, в коллагеновых волокнах было более выражено набухание и их фрагментация

Все обнаруженные признаки мезенхимальной дистрофии в ПВА и в коже височной области были сопоставлены у больных с множественными и единичными аневризмами, а также в зависимости от наличия АГ, множественных маркеров дисплазии (три и больше трех), курения и семейного анамнеза кровоизлияний В группе больных с АГ, а также у больных с семейным анамнезом кровоизлияний достоверных отличий в выраженности мезенхимальной дистрофии в стенке ПВА не обнаружено

Однако выявлены статистически значимые изменения в стенке ПВА у больных с анамнезом курения и при наличии числа маркеров не менее трех В нашем

исследовании продемонстрировано, что курение значительно увеличивает деградацию эластических волокон в медии Это находится в соответствии с данными о том, что под воздействием курения повышается концентрация протеолитических ферментов в крови, разрушающих эластин (Connolly Е S et al, 1997) В группе больных с множественными фенотипическими маркерами дисплазии соединительной ткани выявлена достоверно частая встречаемость десквамации эндотелия, что значительно ослабляет протекторные свойства стенки сосуда

Таким образом, больные с интракраниальными аневризмами имеют характерные особенности строения соединительной ткани, которые являются признаками мезенхимальной дистрофии в стенке ПВА и коже височной области и подтверждают наличие системной дисплазии соединительной ткани у больных с ИА

Курение и аневризмы

В это исследование включено 199 больных с аневризмами (96 - мужчины и 103 женщины), а также 194 пациента контрольной группы (108 - мужчины и 86 — женщины) При исследовании обнаружено, что число лиц с анамнезом курения в группе больных с ИА и в контрольной группе было одинаковым -102 человека Мужчины преобладали среди курильщиков как в группе больных с ИА, так и в контрольной группе 80,4% и 67,6% соответственно В обеих группах преобладали текущие курильщики, т е те, которые курили на момент интервью Большинство лиц выкуривало от 10 до 20 сигарет в день Длительность курения составила в большинстве случаев более 10 лет, многие больные курили в течение 20-40 лет (63,4%)

Большинство исследователей считают, что курение является фактором риска для разрыва аневризм (Feigin VL et al, 2005, Gaetani P. et al, 1996; Matsumoto K. et al, 1999) Хотя наше исследование не подтвердило влияния курения на клинические проявления аневризм и их разрыв, результаты морфологического исследования показали, что курение оказывает негативный эффект на сосудистую стенку и провоцирует деградацию эластических волокон в медии На основании этого мы не можем отрицать его роль как фактора, потенцирующего развитие аневризм

Алкоголь

Алкоголь употребляли до диагностики аневризм 69 из 199 больных (34,7%) Из общего числа лиц, употребляющих алкоголь, 60 человек (87%) употребляли не более 300 грамм 1-2 раза в месяц и 9 человек (13%) - 300 грамм или больше с частотой 1-3 раза в неделю Среди всех лиц, употребляющих алкоголь, 52 составили мужчины (75,4%) и 17 - женщины (24,6%) Среди 9 пациентов, часто употребляющих алкоголь, все были мужчины Наблюдалось частое сочетание употребления алкоголя с курением, так, из 69 больных, употребляющих алкоголь, 61 (88,4%) были курильщиками, из них 10 —женщины и 51 - мужчины Среди всех курящих больных (102 человека) лица, употребляющие алкоголь, составили 67,6%

В контрольной группе алкоголь употребляли 77 человек из 194 (39,7%), среди них также преобладали мужчины — 52 человека (67,5%) Среди них не было ни одного человека, который бы употреблял алкоголь более 300 грамм с частотой более 1-3 раз в месяц, в отличие от больных с ИА Из общего числа всех лиц контроля, употребляющих алкоголь, 72 были курильщиками (93,5%)

Таким образом, характеризуя употребление алкоголя как фактор риска развития аневризм, необходимо отметить, что среди нашей группы больных с ИА, не было найдено достоверных отличий среди лиц, редко употребляющих алкоголь в малых дозах (не более 300 грамм 1-3 раза в месяц) по сравнению с контрольной группой, но были найдены отличия (р = 0,001) среди лиц, часто употребляющих алкоголь в умеренных и больших дозах (более 300 грамм 1-3 раза в неделю) У большинства пациентов с ИА и контроля имеется ассоциация обеих вредных привычек, курящие пациенты значительно чаще употребляли алкоголь, чем некурящие

По данным многих исследований, употребление алкоголя более 300 грамм в неделю является фактором риска для аневризматического субарахноидального кровоизлияния и ухудшает прогноз после САК (Feigin VL et al, 1991, Juvela S et al, 1992, 1993, Bederson J В et al, 2000, Teumssen L L et al, 1996) В нашем исследовании, злоупотребление алкоголем было отмечено всего у 9 мужчин, что составляет 4,5% от числа всех исследуемых больных с ИА Рассматривая в целом значение алкоголя в развитии аневризм в нашей популяции, можно сказать, что его роль незначительная по сравнению с такими факторами риска, как АГ, дисплазия соединительной ткани и семейный анамнез кровоизлияний

Сезонные колебания частоты кровоизлияний у больных с аневризмами

Мы проанализировали частоту кровоизлияний в различные месяцы и времена года у 175 больных с аневризмами, перенесшими САК с известной датой кровоизлияния При этом учитывалась частота только первичных кровоизлияний Японские авторы (Inagawa Т et al, 1997) рекомендуют при подобных исследованиях производить оценку частоты кровоизлияний только у больных без таких факторов риска как АГ и курение, которые по данным крупного ме-таанализа являются главными факторами риска САК (Feigin VL et al, 2005) и могут искажать сезонные колебания Поэтому мы также проанализировали частоту кровоизлияний у больных, не имеющих в анамнезе АГ и курения Результаты этого анализа показали, что при отсутствии этих факторов существует тенденция к преобладанию кровоизлияний в зимние месяцы и разница достигает статистически значимых значений только по сравнению с летними месяцами (р=0,016), когда наблюдается снижение частоты САК Это согласуется с данными других авторов (Hakan Т et al, 2003, Inagawa Т, 2002) Объяснением этому может служить наблюдаемое в зимний период повышение артериального давления у больных с АГ и повышение атмосферного давления (Buxton N et al, 2001, Inagawa T, 2002) Повышение атмосферного давления вызывает повышение сосудистого сопротивления, которое ведет к увеличенному венозному возврату и повышению АД (Buxton N et al, 2001)

Результаты анализа сезонных колебаний частоты САК не могут быть использованы для прогнозирования наибольшего потока больных с данным заболеванием, поскольку сезонные колебания характерны лишь для незначительного числа больных без таких факторов риска, как АГ и курение, которые составляют всего 28 из 199 больных (14,1%)

Таким образом, на основании анализа всех факторов риска в нашем регионе у 199 больных с ИА в сравнении со 194 пациентами контроля мы выделили 3 главных риска развития аневризм

1 Дисплазия соединительной ткани, под которой мы подразумеваем наличие числа внешних маркеров не менее трех, ее частота у исследуемых больных составила - 62,8% (р<0,0001, ОР= 5,29, 95% ДИ =3,55-7,89)

2 Артериальная гипертензия, ее частота - 57,8% (р<0,0001, ОР=6,23, 95%ДИ=3,94-9,82)

3 Семейный анамнез кровоизлияний у родственников I степени родства больных с ИА, частота - 18,6%, (р<0,0001, ОР = 5,15,95% ДИ=2,35-11,3)

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С АНЕВРИЗМАМИ

Исследование полиморфных вариантов гена аполипопротенна Е (АРОЕ)

Результаты проведенного анализа показали наличие трех аллельных вариантов (е2, еЗ, е4) и 6 генотипов (е2/е2, е2/еЗ, гИгЛ, еЗ/еЗ, еЗ/е4 и е4/е4) исследуемого локуса гена АРОЕ Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов АРОЕ гена между исследуемой общей выборкой больных и контрольной группой не выявил достоверных различий По частоте в обеих группах преобладал аллель еЗ и генотип еЗ/еЗ При разделении выборок больных и контроля по полу выявлена тенденция к более высокой частоте аллеля е2 у женщин с аневризмами по сравнению с соответствующей контрольной группой, однако различия не достигли достоверных различий (х^=3,12, р=0,074) Группа женщин с аневризмами при наличии АГ достоверно отличается от контрольной группы более высокой частотой аллеля е2 (х^=6 29, р=0,0121) и обнаруживается тенденция к более высокой частоте генотипа е2/еЗ (х^=3,47, р=0,0625) Если рассматривать выборки женщин с семейными случаями артериальной гипертензии (наличие АГ у кого-либо из родственников первой степени родства), различия в частоте генотипа е2/еЗ по сравнению с контрольной группой (без семейных случаев АГ) достигают статистически достоверных значений (х^=4,58, р=0,032) У мужчин с аневризмами и артериальной гипертензией подобных закономерностей распределения частот аллелей и генотипов исследуемого локуса гена АРОЕ не обнаружено При этом, в группе мужчин с семейными случаями артериальной гипертензии аллель е4 является протективным (^=8,22, р=0,0141, 0111=0,201 (95% ДИ=0,069-0,591) Полученные результаты свидетельствуют о существовании половых различий в генетических факторах риска развития аневризм При выделении из общей выборки больных с ИА тех, кто имел АГ у обоих родителей, также были получены

достоверно значимые различия в частоте аллеля е2 и генотипа е2/еЗ в сравнении с контролем без случаев АГ у обоих родителей 0^=5,87, р= 0,025 и ^=9,08, р=0,005 соответственно) Кроме того, была обнаружена ассоциация аллеля е2 и генотипа е2/еЗ с наличием инсультов (как геморрагических, так и ишемических) у родственников первой степени родства (PIctP) больных с аневризмами (у^=5,59, р=0,025 и х^=7,13, р=0,01 соответственно) При выделении из этой выборки бальных тех, у родственников которых было документальное подтверждение наличия внутричерепного кровоизлияния, была выявлена ассоциация аллеля е2 и генотипа е2/еЗ с наличием кровоизлияний у PIctP (%^=5,34, р=0,025 и ^=5,82, р=0,025 соответственно) В связи с этим мы проанализировали, имеется ли ассоциация аллеля е2 и генотипа е2/ еЗ с семейными случаями аневризм у PIctP, и такая ассоциация была также обнаружена для этого аллеля и генотипа Ос =7,37, р=0,01 и х^=9,88, р=0,005 соответственно)

В литературе мы не встретили других подобных исследований этого гена у больных с аневризмами, поэтому мы не можем сравнить наши результаты Большинство проведенных исследований касалось изучения ассоциации полиморфизма АРОЕ с плохими исходами после аневризматического субарахнои-дального кровоизлияния (Dunn L Т et al, 2001, Martinez Gonzalez N A et al, 2006, Niskakangas T, ) Учитывая то, что во многих исследованиях по изучению факторов риска для ИА и кровоизлияний отмечено, что гипохолестеринемия может быть фактором риска развития кровоизлияний (Feigin V L , 2003) и тот факт, что у носителей изоформы 2 снижено сродство к рецепторам аполипо-протеинов В и Е (Um J Y, 2004) и уровень холестерина у них может быть более низким, можно предположить, что существует генетическая взаимосвязь всех этих факторов у носителей аллеля б2 и генотипа е2/еЗ АРОЕ гена у больных с аневризматическими кровоизлияниями Все это свидетельствует о том, что носительство аллеля е2 и генотипа е2/еЗ АРОЕ может представлять риск для развития аневризм и ген АРОЕ может быть одним из генов-кандидатов, вовлеченных в процесс аневризмогенеза

Исследование полиморфных вариантов гена ангиотензин-превращаннцего фермента (АСЕ)

При исследовании общих выборок больных и контроля не обнаружено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов исследуемого локуса Частота аллеля *1 и гетерозиготного генотипа *I*D преобладала в обеих исследованных группах Для обнаружения закономерностей распределения частот аллелей и генотипов исследуемого полиморфизма выборки больных и контроля были разделены на отдельные группы При этом не обнаружено достоверных различий в распределении частот аллелей по полу, как между больными, так и соответствующей контрольной группой Среди исследуемых нами больных с аневризмами частота артериальной гипертензии составила 60,8% В этой группе больных частота генотипа *D*D оказалась выше, чем в группе контроля, отобранного по критерию отсутствия у них гипертензии, составляя 0,257 и 0,183 соответственно, демонстрируя тенденцию к увеличению

частоты рискового генотипа, но различия не достигают достоверных значений Однако при разделении больных с гипертензией и соответствующего им контроля по полу обнаружены достоверные различия в распределении частот генотипов у мужчин с артериальной гипертензией и контрольной группой Генотип *I*D оказался протективным (0111=0,47,95%ДИ 0,208-1,072, х =3,86, р=0,049), тогда как генотип *D*D - рисковым (ОШ=2,36, 95%ДИ 0,869-6,426; Х2=3,57, р=0,059)

Сравнение группы больных с ИА, имеющих в семье родственников с АГ и инсультами, и контрольной группы без семейных случаев АГ и инсультов не выявило различий в распределении частот аллелей и генотипов исследуемого локуса

Для сравнения данных нашего исследования с изучением АСЕ гена у больных с аневризмами мы просмотрели все относящиеся публикации, используя систему MEDLINE в Интернете Одно подобное исследование было проведено японскими авторами Takenaka К и соавт, которые не выявили ассоциации АГ с генотипами или аллелями АСЕ гена у больных с аневризмами (Takenaka К. et al, 1998) Другое исследование было проведено в США, где изучался полиморфизм АСЕ гена у больных с ИА, но не сравнивались группы больных с ИА в зависимости от наличия АГ, и ассоциаций АСЕ гена с аневризмами не выявлено (Pannu Н et al, 2005) Других таких исследований мы не встретили Большинство проведенных исследований касалось изучения АСЕ гена у больных с разорвавшимися аневризмами (Keramatipour М et al, 2000, Slowik А. et al, 2004)

Мы сопоставили наши результаты с данными других авторов, исследовавших связь АСЕ с гипертензией Многие исследования продемонстрировали наличие ассоциации между DD генотипом АСЕ гена и гипертензией (Nakano Y et al, 1998, Barbalic M et al, 2006, Bengtsson К et al, 1999, Di Pasquale P et al, 2004) Но возникает вопрос, почему в нашем исследовании, несмотря на то, что гипертензия преобладала у женщин, а не у мужчин, DD генотип был ассоциирован с наличием гипертензии у мужчин с аневризмами7 В литературе имеется несколько публикаций о наличии половых различий в частоте генотипа DD у больных с гипертензией Согласно проведенному исследованию «Framingham heart study» (3145 человек), имеется ассоциация I/D полиморфизма гена АСЕ с эсенциальной гипертензией и уровнем диастолического артериального давления у мужчин, но не у женщин (O'Donnell С J, 1998) Данные об ассоциации DD генотипа с гипертензией у мужчин получены также и другими авторами (Stankovic A et al, 2002, Yoo J H , 2005) С чем это может быть связано'' М Fomage и соавт. показали, что имеется генетическое различие в регионе АСЕ гена, которое значительно влияет на индивидуальные различия в уровне кровяного давления у мужчин, а не у женщин (Fornage М ,1998) Кроме того, в другом исследовании, проведенном A F Schut и соавт, показано влияние курения на развитие гипертензии у людей-носителей аллели D (Schut A F, 2004) Авторы полагают, что курение и носительство аллели D оказывают непосредственное влияние на развитие гипертонии Учитывая тот факт, что 83,1% мужчин (69 из 83) в нашем исследовании

бьши курильщиками, можно предположить, что курение в сочетании с О!) генотипом АСЕ способствовало развитию артериальной гипертензии у мужчин, а не у женщин, среди которых курильщиками было всего 21,7%

Среди носителей ОП) генотипа мужчины-курильщики с АГ встречались в 2,2 раза чаще, чем женщины-курильщики с АГ Это, а также, по-видимому, существующее генетическое различие в регионе АСЕ гена, влияющее на индивидуальные различия в уровне кровяного давления у мужчин, а не у женщин, объясняет выявленную в нашем исследовании ассоциацию ПО генотипа АСЕ гена с наличием гипертензии у мужчин с аневризмами Учитывая тот факт, что частота ОЭ генотипа у мужчин с ИА и АГ была более чем в 2 раза выше, чем в контрольной группе, мы считаем, что существует тенденция к увеличению риска развития аневризм у мужчин - носителей ОО генотипа с гипертензией

Исследование гена ингибитора протеиназы серина - МЬ868

При исследовании общих выборок больных и контроля не обнаружено статистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов исследуемого локуса Частота аллеля и гомозиготного генотипа *Э*0 преобладала в обеих исследованных группах. Не обнаружено также достоверных различий в распределении частот аллелей и генотипов в зависимости от пола, как между больными, так и соответствующей контрольной группой

При выделении из общей выборки группы больных с АГ, а также больных с семейным анамнезом АГ, больных с наличием семейного анамнеза инсультов, кровоизлияний и аневризм, при разделении этих выборок по полу и при сравнении с контролем, не имеющим всех вышеперечисленных признаков, мы не обнаружили никаких достоверных отличий

По данным ряда исследований ген ингибитора протеиназы серина (Бегр1-па 3) повышает риск аневризматического субарахноидального кровоизлияния (КшсЬск В е( а1, 2007, БЬичк А е1 а!, 2005) В проведенном нами исследовании ассоциаций гена МЬБ68 с аневризмами и аневризматическими субарах-ноидальными кровоизлияниями не выявлено По-видимому, он не играет роли в их развитии в исследуемой популяции больных и необходимо исследование других генов этого кластера

Исследование гена коллагена 3 типа

Мы исследовали инсерционно-делеционный полиморфизм А1и-повторов в 8 интроне и УИТИ. полиморфизм в 25 интроне, состоящий от 5 до II копий повторов из 15 пар оснований в гене Со13А1 А1и-инсерционый полиморфизм гена Со13А1

В общей выборке больных с интракраниальными аневризмами А1и инсерция обнаружена с частотой 0,024, что в 2,2 раза меньше, чем в контрольной группе, однако различия не достигают статистически достоверных значений из-за низкой частоты инсерции (у2=3,659, р=0,056) В группе больных ни разу не встречался генотип *1*1, а в контрольной выборке обнаружен только один случай гомозиготного генотипа по наличию инсерции (0,005) Обнаружена

тенденция снижения частоты гетерозиготного генотипа *1*1 и повышения частоты генотипа *Э*0 у больных с артериальными аневризмами по сравнению с контрольной группой, но различия статистически не достоверны (х^=2,699, р=0,01, 7^=3,24, р=0,072, соответственно)

Для выявления закономерностей распределения частот аллелей и генотипов исследуемые нами выборки больных и контроля были разделены на несколько групп При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов Со13А1 гена у мужчин и женщин, входящих в группу больных с ИА и контрольную группу, не обнаружено ассоциаций А1и-инсерционного полиморфизма с развитием заболевания (ИА)

Отбор больных с ИА по наличию фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани (число маркеров не менее трех) и сравнение их с группой контроля без дисплазии соединительной ткани также не выявил статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов исследуемого локуса гена Со13А1

Таким образом, А1и-инсерционый полиморфизм гена Со13А1 не играет существенную роль в патогенезе аневризм сосудов головного мозга в исследуемой популяции

УШИ. полиморфизм в гене Со13А1

В общей группе больных с ИА обнаружено 5 аллельных вариантов, а у контроля - 6, самым частым в обеих исследованных группах оказался аллель *2 с частотой 0,44 и 0,38, соответственно Результаты согласуются с полученными ранее данными для европейских популяций, где частота аллеля *2 составила 0,42 (Хуснутдинова ЭК и др , 1999) Обнаружена тенденция увеличения частот аллелей с большим числом повторов, а также более длинных аллельных вариантов в контрольной группе, по сравнению с общей выборкой больных У больных оказалось меньшее разнообразие генотипов (10), по сравнению с выборкой здоровых доноров (14) Наблюдается бимодальное распределение частот генотипов Показатель гетерозиготности у больных составил 66,95%, что ниже, чем в контрольной группе, где ожидаемая гетерозиготность достигала 70,48% В целом, у русских Волго-Уральского региона внутрипопуляционное разнообразие (68,7%) соответствует таковому в ранее изученных европейских популяциях (68,6%) (Шеуисг Э М е1 а1, 1996, \Vatkinsе1 а1, 2001)

При подразделении общей выборки больных с ИА и контроля по полу не обнаружено достоверных различий в распределении частот аллелей и генотипов исследуемого локуса гена Со13А1 у мужчин и женщин При наличии фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани (число маркеров не менее трех) у больных с аневризмами сосудов головного мозга наблюдается накопление генотипа *2*4 по сравнению с контрольной выборкой без признаков дисплазии соединительной ткани (х^=3,49, р=0,062), достигая достоверных различий у мужчин с дисплазией по сравнению с соответствующим контролем без дисплазии (х^=4Д8, р=0,041) Относительный риск развития заболевания у носителей генотипа *2*4 повышен и составляет 2,4 (95% ДИ=1,02-5,72)

В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что у больных с интракраниальными аневризмами имеются качественные или количественные нарушения в коллагене 3 типа, который играет важную роль в обеспечении сопротивлений артерий нагрузке (Brega КБ et al, 1996, Leblanc R et al, 1989, Majamaa К et al, 1992, 1993, Neil-Dwyer G et al, 1983, Ostergaard J R et al, 1987, Pope F.M et al, 1981) Однако исследования, проведенные H Kuivamemi, исключили мутации в этом гене у больных с аневризмами (Kuivamemi H et al, 1993) Результаты проведенного нами исследования показали, что имеется ассоциация *2*4 генотипа с наличием дисплазии соединительной ткани у мужчин с аневризмами, что свидетельствует о повышенном риске развития ИА при данной ассоциации Однако это не объясняет большую часть других случаев дисплазии соединительной ткани у больных с ИА Поэтому исследованные локусы гена Со13А1 оказались не достаточно информативными для использования их в качестве маркеров повышенного риска развития аневризм сосудов головного мозга Недавно проведенные исследования показали, что в процесс развития аневризм могут быть вовлечены другие гены коллагена, в частности ген коллагена 1 типа (COL1А2) (Yoneyama Т et al, 2003)

Исследование генов калликреинов

В исследованиях Olson J M и соавт было обнаружено, что два однонуклео-тидных полиморфизма (SNP) кластера генов калликреинов ассоциированы с аневризмами в финской популяции (Olson J M et al, 2002) Для подтверждения данной ассоциации у русских больных с ИА и для выяснения роли генов калликреинов в генезе ИА было проведено данное исследование

Было выявлено 2 SNPs, rs 1722561 и rs 1701946, ассоциированные с ИА в финской популяции Для обнаружения ассоциаций в русской популяции SNP rsl722561 и rsl701946 были также прогенотипированы у 156 больных с ИА и 186 контроля, принадлежащих к русской популяции Частоты аллелей и гапло-типов были сходными с таковыми в финской популяции Частоты распределения обоих SNP в Российской популяции были в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга, как у больных, так и в контроле Был использован регрессионный анализ, чтобы определить, есть ли ассоциация двух SNP с интракрани-альным аневризмами в русской популяции, при этом обнаружено, что оба SNPs rs 1722561 rs 1701946 имеют тенденцию, но не достигают статистически значимой ассоциации (Р>0,05) Отсутствие статистически значимой ассоциации этих двух однонуклеотидных полиморфизмов с ИА в русской популяции возможно связано с малым количеством образцов исследуемых ДНК по сравнению с финской популяцией. Дальнейшее исследование с использованием большего количества образцов должно подтвердить ассоциацию одного или обоих однонуклеотидных полиморфизмов с аневризмами в русской популяции

Когда анализируются однонуклеотидные полиморфизмы более чем в одной популяции, могут возникать расхождения из-за наслоения популяций Наслоение популяций может приводить к ложным ассоциациям, когда частоты аллелей различаются между популяциями Однако в данном исследовании этого

не произошло, поскольку статистически значимых различий в частоте аллелей исследуемого локуса не выявлено в финской и русской популяциях Поэтому впоследствии они были объединены в комбинированную группу, включающую 524 больных с ИА и 578 лиц контроля Анализ ассоциации для 2 БОТз в комбинированной группе образцов показал, что ге1722561 (Р=0,0005) и ГБ1701946 (Р=0,0011) значимо ассоциированы с аневризмами Показатели отношения шансов в комбинированной группе образцов для ге1722561 и гя 1791946 составили 1,35 (95% ДИ= 1,14-1,60, Р<0,0001), и 1,32 (95% ДИ=1,12-1,57, Р<0,0001), соответственно Анализ гаплотипов в объединенной выборке (этап 3) показал, что 8ЫР9-8НР10 гаплотип был значимо ассоциирован с ИА (асимптотическая Р=0,006, эмпирическая Р=0,008) Частота гаплотипов, оцениваемая для комбинированной группы данных с 8НР9-8ЫР10 гаплотипом, показала, что С-С гаплотип может быть возможным гаплотипом, характерным для интракрани-альных аневризм (С-Саневризмы = 0,4971, С-Сконтроль = 0,4248)

Наше исследование показывает, что локус генов калликреинов является фактором риска как для семейных, так и для спорадических аневризм, поскольку семейный анамнез аневризм был у 62,5% больных с ИА в финской популяции и лишь у 2% больных с ИА в русской популяции

Мы полагаем, что нарушенные функции генов калликреинов, вызванные структурными изменениями в белках калликреина или в его экспрессии, активации или ингибировании, могут приводить к нарушениям в сосудах мозга, которые способствуют развитию и разрыву интракраниальных аневризм

Таким образом, выявлена ассоциация двух однонуклеотидных полиморфизмов ге1722561 и гэ 1791946 кластера генов калликреинов с интракраниальными аневризмами в комбинированной группе больных с ИА, принадлежащих к финской и русской популяциям Это свидетельствует о том, что калликреины являются важными генами-кандидатами для развития аневризм сосудов головного мозга

РАЗРАБОТКА СИСТЕМЫ РАННЕЙ СКРИНИНГОВОЙ ДИАГНОСТИКИ ИНТРАКРАНИАЛЬНЫХ АНЕВРИЗМ На основании анализа симптомов до разрыва аневризм, а также изучения факторов риска интракраниальных аневризм в нашем регионе и результатов генетических исследований мы разработали систему диагностики аневризм до их разрыва Она включает в себя следующие этапы

1 Оценка индивидуальных факторов риска развития аневризм и оценка имеющихся симптомов, настораживающих о возможном наличии аневризмы

2 Оценка индивидуального риска и пользы проведения диагностических процедур для каждого конкретного больного

3 Принятие решения о целесообразности проведения магнитно-резонансной или компьютерной ангиографии сосудов головного мозга

4 Рекомендации по динамическому наблюдению и кратности проведения неинвазивных методов диагностики в случае невыявленных аневризм и решение вопроса о дальнейшей тактике ведения больных при обнаружении аневризмы

На основании анализа факторов риска и оценки симптомов до развития аневризм мы выделили наиболее значимые факторы риска и оценили их относительный риск (ОР) у женщин и мужчин с аневризмами в сравнении с контролем (см табл 4)

Таблица 4

Факторы риска развития аневризм в зависимости от пола

Факторы риска Пациенты с ИА (п=199) Контроль (п=194) Р ОР (95%ДИ)

Число женщин с АГ 72 5 Р<0,00001 14,0 (5,8-3 4,0)

Число мужчин с АГ 43 13 Р<0 ,00001 3.7 (1,8-6,0)

Число мужчин с дисплазией соединительной ткани 56 8 Р<0,00001 6,8 (3,3-13,9)

Число женщин с дисплазией соединительной ткани 69 2 Р<0,00001 33,6 (8,4-135,3)

Мигрень у женщин 60 3 Р<0,00001 19,5 (6,2-61,1)

Мигрень у мужчин 25 1 Р<0,00001 24,4 (3,3-178,1)

Семейный анамнез кровоизлияний у женщин 23 3 Р<0,00001 7,5 (2,3-24,5)

Семейный анамнез кровоизлияний у мужчин 14 4 Р<0,00001 3,4 (1,14-10,2)

Данные этой таблицы показывают, что у женщин наибольший риск развития аневризм возникает при наличии дисплазии соединительной ткани (при наличии числа внешних маркеров больше три и больше трех), а у мужчин - при наличии мигреней Артериальная гипертензия и семейный анамнез кровоизлияний как факторы риска имеют наибольшее значение у женщин, а не у мужчин

Мы рассчитали общий относительный риск у мужчин и женщин при сложении всех представленных в таблице ОР факторов риска Общий риск был почти в 2 раза больше у женщин, чем у мужчин (74,6 и 38,3 соответственно) На основе данных о наличии тех или иных комбинаций факторов риска у каждого больного с аневризмой и знания их ОР, мы суммировали ОР всех индивидуальных факторов риска у каждого больного в зависимости от пола и получили суммированный индивидуальный риск у каждого больного После чего мы сложили все полученные суммированные индивидуальные риски у мужчин и женщин и разделили соответственно на количество мужчин и женщин в нашем исследовании и получили средний суммированный риск у всех женщин и всех мужчин с аневризмами Средний суммированный риск в нашем исследовании составил у женщин 45,4 (95% ДИ 41,0- 49,2), а у мужчин - 12,3

(95% ДИ 9,9 - 14,8) Таким образом, женщины имеют значительно больший риск развития аневризм по сравнению с мужчинами

Для оценки индивидуального риска развития аневризм у мужчин и женщин мы составили специальную шкалу Эта шкала построена с учетом данных о количестве больных, имеющих наиболее частые комбинации факторов риска и значений ОР при этом, а также знания минимального и максимального значений суммированных индивидуальных рисков у мужчин и женщин, а также их среднего суммированного риска и границ значений 95% интервала при этом Все выявленные сочетания факторов риска и отдельные факторы риска (при отсутствии комбинаций), значения суммированных ОР, а также количество мужчин и женщин, имеющих такие комбинации факторов риска, представлены в таблице 5

Таблица 5

Комбинации факторов риска у мужчин и женщин

Отдельные факторы риска и их комбинации Суммированный индивидуальный риск у женщин Число женщин (п=103) Суммированный индивидуальный риск у мужчин Число мужчин (п=96)

АГ 14 6 3,7 12

Дисплазия соединит ткани 33,6 11 6,8 18

Семейный анамнез кровоизлияний 7,5 0 3,4 1

Мигрень 19,5 7 24,4 3

АГ + дисплазия 47,6 15 10,5 13

Мигрень + дисплазия 53,1 6 31,2 9

Мигрень + семейный анамнез кровоизлияний 27 1 27,8 0

АГ + дисплазия + семейный анамнез кровоизлияний 55,1 3 13,9 5

АГ + дисплазия + мигрень 67,1 20 34,9 5

Дисплазия + семейный анамнез кровоизлияний 41,1 0 10,2 2

Дисплазия + семейный анамнез кровоизлияний + мигрень 60,6 3 34,6 2

АГ + мигрень 33,5 11 28,1 4

АГ+ семейный анамнез кровоизлияний 21,5 3 7,1 2

АГ + сем анамнез кровоизлияний + мигрень 41 2 31,5 0

АГ+ дисплазия + семейный анамнез кровоизлияний + мигрень 74,6 11 38,3 2

Отсутствие факторов риска 0 4 0 18

Разработанная шкала включает низкий, средний и высокий риск развития аневризм (см табл 6)

Таблица 6

Шкала оценки индивидуального риска развития аневризм

Риск развития аневризм Суммированный индивидуальный риск у женщин Суммированный индивидуальный риск у мужчин

Низкий <33,6 <6,8

Средний 33,6-53,1 6,8-13,9

Высокий >53,1 > 13,9

На основании этой шкалы можно определить риск развития аневризм При этом необходимо знать наличие у больного всех вышеперечисленных факторов риска АГ, дисплазия соединительной ткани, семейный анамнез инсультов, мигрень Затем необходимо суммировать их и сопоставить с данными таблицы в зависимости от пола пациента Например, у пациента мужского пола, который имеет семейный анамнез кровоизлияний и АГ, риск развития аневризм, согласно таблице 5, составляет 7,1, те он имеет средний риск развития аневризм

После того, как определен риск развития аневризм (низкий, средний, высокий), необходимо установить, нуждается ли в скрининговом обследовании данный больной Для тестирования шкалы, мы оценили риск у трех родственников первой степени родства больных с аневризмами и у двух больных с мигре1ими, у которых были обнаружены аневризмы при проведении МР-АГ Среди этих PIctP, двое имели средний риск развития аневризм и перенесли САК и один - высокий риск Все больные с мигренями и выявленными ИА имели высокий риск развития аневризм Все эти пациенты (PIctP и больные с мигренями) имели семейный анамнез кровоизлияний

На основании данных шкалы оценки риска скрининговое исследование сосудов головного мозга может быть рекомендовано лицам со средним и высоким риском Кроме того, независимо от данных этой шкалы, показаниями для скринингового исследования сосудов головного мозга являются

1 Семейный анамнез аневризм или верифицированных аневризматических кровоизлияний (2 случая и более у родственников первой степени родства)

2 Наличие субарахноидального кровоизлияния или аневризмы у одного из идентичных близнецов

3 Наличие у больного наследст венного аугосомно-доминантного поликистоза почек

Почему показаны исследования в этих случаях7 Данные многочисленных исследований доказали, что наибольший риск развития аневризм имеют ближайшие родственники больных с аневризмами, если в семье было 2 и более случаев аневризм или САК (Mathieu J et al, 1997, Rinkel G J , 2005) У пациентов только с одним пораженным родственником первой степени родства, скрининг не очень эффективен или вообще неэффективен, поскольку по данным G Rinkel, для предотвращения одного эпизода фатального кровоизлияния, необходимо обследовать при этом 300 человек (Rinkel G J, 2005) Исключение может быть сделано

только для родных братьев или сестер (сибсов) с одним пораженным родственником, который был моложе 40 лет при диагностике аневризмы Считается, что в этом случае сибсы имеют повышенный риск развития аневризмы

По данным имеющихся в литературе 13 случаев возникновения ИА у идентичных близнецов (Ohno S Et al, 2004) и по данным нашего наблюдения двух сестер -идентичных близнецов с аневризмами (Сакович В П и др, 1998), идентичный близнец имеет высокий риск развития аневризмы, если аневризма обнаружена у другого Во многих случаях аневризмы имеют при этом одинаковую локализацию и разрыв аневризм происходит в пределах одной декады, а иногда в одном и том же возрасте

Интракраниальные аневризмы выявляются у пациентов с наследственным аутосомно-доминантным поликистозом почек в 10% случаев (Rinkel G J et al, 1998) Кроме того, семейный анамнез аневризм и субарахноидальных кровоизлияний выявляется у родственников первой степени родства таких пациентов в 40% случаев по сравнению с 10% родственников первой степени родства без поликисто-за (Bromberg J Е et al, 1995) Поэтому наследственный аутосомно-доминаотный поликистоз почек является на сегодняшний день единственным наследственным заболеванием соединительной ткани, при котором показано проведение МР-ангиографии или КТ-ангиографии с целью раннего обнаружения аневризмы

Пациентам с синдромом Элерса-Данлоса IV типа скрининговое исследование не рекомендуется, несмотря на повышенный риск развития аневризм, поскольку существующая хрупкость сосудов значительно повышает риск осложнений во время проведения ангиографии, часто необходимой для подтверждения наличия аневризмы, выявленной при MP-ангиографии Кроме того, эти пациенты имеют также высокий процент осложнений, связанных с оперативным лечением аневризмы (North К N etal, 1995) Поскольку повышенный риск субарахноидального кровоизлияния не подтвержден для пациентов с синдромом Марфана и с нейрофиброматозом, скрининговое исследование сосудов головного мозга таким пациентам не показано (Rinkel G J et al, 1998)

Необходимо отметить, что большинство исследователей, занимающихся вопросами ранней диагностики аневризм, не рекомендуют проведение скрининговых исследований у лиц моложе 20 лет, поскольку они очень редко встречаются в таком возрасте (Rinkel G J etal, 1998) Поэтому первое скрининговое исследование нужно проводить в возрасте после 20 лет Максимальный возраст для скрининга - 6570 лет (Rinkel G J, 2005, Ronkainen A et al, 1995) Кроме того, при решении вопроса о проведении скрининга нужно учитывать также сопутствующие заболевания, которые могут быть противопоказаниями для хирургического и эндоваскулярного лечения аневризм, в этих случаях скрининг также не показан

Магнитно-резонансная ангиография на сегодняшний день является методом выбора для проведения скринингового исследования в большинстве случаев (Raaymakers Т W et al, 1999, Rinkel G J , 2005, Ronkainen A et al, 1995, Wilms G et al, 2001) Это относительно недорогой метод, неинвазивный, без рентгеновского облучения, без введения контраста, имеющий достаточную чувствительность от 70% до 97% (Apnle 1, 1996, Huston J et al, 1994) Хотя аневризмы до 5мм плохо визуализируются на МР-АГ, такие аневризмы имеют низкий риск разрыва и обыч-

но не оперируются (Wiebers DO et al, 2003) за исключением пациентов с семейным анамнезом кровоизлияний и аневризм (Mathieu J et al, 1997, Rinkel G J et al, 1998) Чувствительность МР-АГ для аневризм более 6 мм составляет более 95% (Atlas S W et al, 1997) Магнитно-резонансная ангиография также является предпочтительным методом у больных после внутрисосуцистого лечения спиралями, поскольку спирали практически не вызывают артефактов при этой методике Противопоказанием к проведению МР-АГ является клаустрофобия (боязнь замкнутых пространств), наличие имплантированных кардиостимуляторов, клипс и других металлических предметов (Wardlaw J M , White P M , 2000 )

Противопоказаниями для проведения КТ-АГ являются аллергические реакции, тяжелые заболевания почек и почечная недостаточность, апластические анемии, лучевая болезнь (Wardlaw J M , White P M , 2000)

В конечном итоге решение «за» или «против» скрининга остается за пациентом Врач должен лишь разъяснить ему все возможные последствия В конце консультации врач должен предоставить право выбора больному пройти скри-нинговое исследование, прийти на повторную консультацию еще раз или отказаться от дальнейших консультаций и обследований

В тех случаях, когда аневризма не обнаружена, но имеется высокий риск ее развития, необходимо повторное скрининговое исследование через 5 лет Это связано с тем, что риск обнаружения аневризмы после первоначально негативного скрининга составляет 7% при повторном проведении его через 5 лет (Wermer M J et al, 2003) В семейных случаях (с двумя и более пораженными родственниками первой степени родства), когда у кого-либо из PIctP возникли новые аневризмы в течение 5 лет с момента диагностики первой аневризмы, скрининг можно рекомендовать 1 раз в 2 года, что обусловлено тем, что в семейных случаях аневризмы развиваются быстрее, чем у пациентов, не имеющих семейного анамнеза аневризм (Rinkel G J, 2005)

Повторный скрининг может быть также рекомендован пациентам, перенесшим хирургическое лечение аневризмы, поскольку они имеют риск развития новых аневризм (Van der SchaafI С et al, 2005, Wermer M J et al, 2005) Поданным многих исследований, ежегодный риск развития новых аневризм составляет у таких больных от 0,4% до 2,2% (Akyuz M et al, 2004, David С A et al, 1999, Juvela S et al, 2001, Tsutsumi К et al, 2001)

Кроме того, в литературе также представлены случаи увеличения аневризм после клипирования и эндоваскулярного лечения аневризм (David С A et al, 1999, Tsutsumi К. et al, 2001) Кроме того, многие пациенты могли иметь маленькие аневризмы, которые были не видны при первоначальном проведении исследования после САК

Эти аневризмы в последующем могут увеличиваться в размерах и разрываться (Wermer M J et al, 2006) По данным двух исследований с длительным наблюдением за больными, риск повторного САК после клипирования аневризмы составлял 2% за 10 лет и около 9% за 20 лет наблюдения, что в 30-50 раз выше, чем риск в общей популяции (David С A et al, 1999, Tsutsumi К. et al, 2001)

Таким образом, на основании полученных результатов схема ранней диагностики интракраниальных аневризм может быть представлена следующим образом (см рис 1 )

Рис 1 Схема ранней диагностики интракраниальных аневризм

ВЫВОДЫ

1 Самым частым клиническим проявлением интракраниальных аневризм до их разрыва являются мигрени без ауры Значительно реже отмечаются глазодвигательные нарушения, транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты

2 Главными факторами риска развития интракраниальных аневризм в Уральском регионе являются артериальная гипертензия, дисплазия соединительной ткани и семейный анамнез кровоизлияний

3 Артериальная гипертензия служит фактором риска развития и разрыва аневризм АГ повышает риск возникновения ранних повторных кровоизлияний в сроки 1-2 недели и способствует формированию множественных аневризм

4 Сосудистая патология является лидирующей у родственников I степени родства больных с интракраниальными аневризмами Семейные случаи являются редкими в нашей популяции, и большинство аневризм являются спорадическими Родственники больных с аневризмами имеют высокий риск возникновения геморрагических инсультов и внезапной смерти, а также предрасположены к развитию ише-мических инсультов, артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца

5 Системная дисплазия соединительной ткани существует у лиц, имеющих не менее трех фенотипических маркеров дисплазии, что подтверждается данными морфологических исследований биоптатов ПВА и кожи височной области Наличие системной дисплазии соединительной ткани служит одним из факторов риска для развития множественных аневризм Фенотипическими маркерами дисплазии соединительной ткани являются повышенная растяжимость кожи, видимые сосуды лица и груди, пародонтоз, плоскостопие, сколиоз, деформации грудной клетки, гипермобильность суставов, грыжи живота, стрии, варикозные вены на ногах, спонтанные носовые кровотечения и легкое образование синяков

6 Больные с интракраниальными аневризмами имеют мезенхимальную дистрофию в ПВА и коже Характерными признаками мезенхимальной дистрофии в стенке ПВА являются деструкция внутренней эластической мембраны, структурные изменения в эластических волокнах медии, метохромазия в интиме и накопление ШИК-позитивного материала в субэндотелии Характерными признаками мезенхимальной дистрофии в коже височной области служат лим-фоплазмоцитарные инфильтраты, локализованные в дерме и периваскулярно, а также изменения в эластических волокнах сосочкового слоя дермы и изменения в коллагеновых волокнах собственно дермы

7 Женщины имеют больший риск развития интракраниальных аневризм, чем мужчины

8 Аневризмы представляют мультифакториальное заболевание, в развитие которого вовлечены многие гены Среди изученных нами генов, наибольшую роль играют ген аполипопротеина Е, что подтверждается наличием ассоциации аллеля е2 и генотипа е2/еЗ гена аполипопротеина Е с наличием аневризм у женщин с артериальной гипертензией и семейной отягощенностыо по гипертензии, у больных с семейным анамнезом аневризм, кровоизлияний и инсультов Ген ангиотензин-превращающего фермента может играть роль в развитии

аневризм у мужчин с ОО генотипом, страдающих артериальной гипертензией Гены кластера калликреина могут быть важными генами-кандидатами в развитии интракраниальных аневризм не только в финской, но и в русской популяции Гены коллагена 3 типа, ген ингибитора протеиназы серина - МЬБ68 не ассоциированы с аневризмами в исследуемой популяции

9 Разработанная шкала оценки риска развития интракраниальных аневризм и общая схема их ранней диагностики может быть использована в отборе пациентов для скринингового обследования сосудов головного мозга и дальнейшей разработки комплексной системы ранней диагностики аневризм.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Наличие мигреней в сочетании с семейным анамнезом кровоизлияний и аневризм может служить одним из аргументов в пользу проведения скринингового исследования сосудов головного мозга (КТ- или МР- ангиографии) с целью раннего обнаружения аневризмы до ее разрыва

2 Необходимо рассматривать интракраниальные аневризмы в дифференциальном диагнозе при нарушениях функций глазодвигательного нерва, ТИА и ише-мических инсультах Таким больным рекомендовано включение в диагностический алгоритм МРТ и МР-АГ сосудов головного мозга для исключения аневризмы

3 Пациентам с интракраниальными аневризмами при наличии артериальной гипертензии необходимо как можно раннее выполнение оперативного вмешательства, если позволяет состояние больных, для предотвращения ранних повторных кровоизлияний

4 Множественные аневризмы встречаются достоверно значительно чаще у больных при наличии артериальной гипертензии и у пациентов с системной дисплазией соединительной ткани Это необходимо учитывать при проведении ангиографических исследований и динамическом наблюдении за больными

5 Пациенты, имеющие системную дисплазию соединительной ткани, артериальную гипертензию и семейный анамнез кровоизлияний, составляют группу риска в отношении формирования аневризм Таким больным необходима оценка индивидуального риска развития аневризм по шкале оценки риска и решение вопроса о проведении скринингового исследования сосудов головного мозга при наличии среднего и высокого риска

6 Скрининговые исследования сосудов головного мозга показаны больным с аутосомно-доминантным поликистозом почек, а также родственникам первой степени родства больных с аневризмами сосудов головного мозга при наличии аневризм или аневризматических внутричерепных кровоизлияний у двух и более Р1стР, а также при наличии субарахноидального кровоизлияния или аневризмы у одного из идентичных близнецов

7 Профилактика артериальной гипертензии, ИБС, инсультов и инфарктов необходима родственникам первой степени родства больных с интракраниальными аневризмами

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ

1 Думенкова ЕР Артериальные аневризмы сосудов головного мозга (вопросы этиологии, патогенеза и хирургического лечения) /ЕР Думенкова // Всероссийский научный молодежный Форум «Интеллектуальный потенциал России -в XXI век» сб тезисов Санкт-Петербург, 1995 -С 39-40

2 Думенкова Е Р Артериальные аневризмы сосудов головного мозга /ЕР Думенкова // 50 итоговая научная конференция УГМА сб тезисов докладов Екатеринбург, 1995 -С 78-79

3 Колотвинов В С Хирургическое лечение неразорвавшихся интракраниальных аневризм /ВС Колотвинов, В П Сакович, М В Герасимов, Е Р Лебедева // Новые технологии в нейрохирургии материалы VII международного симпозиума Санкт-Петербург, 2004 - С 120-121

4 Лебедева Е Р Артериальная гипертензия, головные боли, инсульты, ИБС и внезапная смерть у родственников I степени родства больных с интракраниаль-ными аневризмами /ЕР Лебедева, В П Сакович // Уральский медицинский журнал -2007 -№1 - С 44-48

5 Лебедева ЕР АРОЕ и АСЕ как гены-кандидаты для развития интракраниальных аневризм /ЕР Лебедева, В П Сакович, Р И Хусаинова, И А Кутуев, РР. Валиев, НН Хуснутдинова, Э К Хуснутдинова//Уральский медицинский журнал -2007 - №1 - С 76-81

6 Лебедева Е Р Генетическая обусловленность артериальных аневризм сосудов головного мозга /ЕР Лебедева, В П Сакович // Межвузовская научная конференция молодых ученых материалы Челябинск, 1998 -С 5

7 Лебедева Е Р Генетические факторы в происхождении артериальных аневризм головного мозга и возможности их использования в диагностике /ЕР Лебедева // «Актуальные проблемы внутренней медицины и стоматологии» сб тезисов Санкт-Петербург, 1997 -С 223-224

8 Лебедева Е Р Головные боли у больных с интракраниальными аневризмами в догеморрагический период /ЕР Лебедева, В П Сакович // Уральский медицинский журнал -2006 - №1 - С 8-12

9 Лебедева ЕР Исследование наследственных факторов в генезе артериальных аневризм головного мозга /ЕР Лебедева, В П Сакович, С Ю Медведева, С Ф Мелях // Актуальные вопросы неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики материалы конференции Уфа, 1998 -С 128-129

10 Лебедева Е Р Мезенхимальная дистрофия у больных с артериальными аневризмами сосудов головного мозга /ЕР Лебедева, С Ю Медведева, В П Сакович, В С Колотвинов, М В Герасимов, АЮЛазарев // Вестник Уральской медицинской академической науки -2006 - №4 - С 127-131

11 Лебедева ЕР О значении динамических ангиографических исследований в изучении процессов аневризмогенеза и ранней диагностике артериальных аневризм головного мозга /ЕР Лебедева // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины материалы конференции Москва, 1998 -С 48

12 Лебедева ЕР Оценка системной дисплазии соединительной ткани у больных с интракраниальными аневризмами /ЕР Лебедева, В П Сакович, С Ю Медведева //Нейрохирургия -2002 - №1 -С 19-23

13 Лебедева ЕР Патология соединительной ткани у больных с аневризмами сосудов головного мозга /ЕР Лебедева, С Ф Мелях // 53 научная конференция УГМА сб тезисов докладов Екатеринбург, 1998 - С 49-50

14 Лебедева ЕР Роль артериальной гипертензии в естественном течении аневризм сосудов головного мозга /ЕР Лебедева // 51 научная конференция УГМА сб тезисов докладов Екатеринбург, 1996 -С 109

15 Лебедева Е Р Роль наследственности в происхождении аневризм сосудов головного мозга /ЕР Лебедева // 52 научная конференция УГМА сб тезисов докладов Екатеринбург, дни проведения, 1997 -С 103-104

16 Лебедева ЕР Субарахноидальные кровоизлияния неуточненной этиологии возможные причины и факторы риска /ЕР Лебедева, Е В Бакулева, Н М Гу-рарий, А В Мельчеков // 53 научная конференция УГМА- сб тезисов докладов Екатеринбург, 1998 - С 48 - 49

17 Лебедева ЕР Хирургия артериальных аневризм головного мозга /ЕР Лебедева // XLIV итоговая студенческая научная конференция ММСИ им Н А Семашко сб тезисов Москва, 1996 - С 32

18 Лебедева ЕР, Возможности ранней диагностики аневризм сосудов головного мозга /ЕР Лебедева, В П Сакович, Н Б Котов, М В Надеждина // Актуальные проблемы клинической медицины сб научных трудов - Екатеринбург, 1998 -С 24-27

19 Сакович В Л Артериальная гипертензия и артериальные аневризмы сосудов головного мозга / В П Сакович, Е Р Лебедева // Актуальные вопросы клинической и военной неврологии сб тезисов Санкт-Петербург, 1997 —С 239

20 Сакович В Л Новые аспекты этиологии и открытой хирургии интракраниаль-ных аневризм / В П Сакович, В С Колотвинов, Е Р Лебедева // Уральская гос мед академия Екатеринбург, 2007 - 185с

21 Сакович В Л О роли наследственности в генезе аневризм сосудов головного мозга / В П Сакович, Е Р Лебедева, Налесник MB// Вопр нейрохирургии им Н Н Бурденко - 1998 - №2 -С 33-35

22 Сакович В Л Формирование истинных мешотчатых аневризм из аневризмати-ческих выпячиваний стенок мозговых сосудов / В П Сакович, Е Р Лебедева, СМ Спекгор//Вопр нейрохирургии им НН Бурденко - 1999 -№4 -С 37-39

23 Сакович В П Хирургия артериальных аневризм мозга из трепанационных отверстий малых размеров / В П Сакович, В Г Лещинский, А Ю Шамов, Е Р Ду-менкова //1 Всероссийский съезд нейрохирургов сб тезисов Екатеринбург, 1995 -С 271-272

24 BakulevaE Risk factors for subarachnoid hemorrhages of unknown etiology / E Ba-kuleva, N Gurary, E Lebedeva, V Sakovich // 9th European Student Conference abstract book Chante, 1998 -P 190

25 Lebedeva E R. Dysplasia of connective tissue in patients with intracranial aneurysms / E R Lebedeva, VP Sakovich //11 European Congress of neurosurgery abstract book Copenhagen, 1999 -SS 101 3 P9

26 Lebedeva E R Headaches m patients with intracranial aneurysms (m) prior to their rupture new clinical, phenotypical and genetic characteristics / E R. Lebedeva, V P Sakovich, RI Khusainova, E К Kusnutdinova // European Journal of Neurology -2004 - Vol 11 - P 1075

27 Lebedeva E R Influence of arterial hypertension on the natural history of intracranial aneurysms and nonaneurysmal subarachnoid hemorrhages / E R Lebedeva, VP Sakovich, EV Bakuleva,NM Gurary//European Journal of Neurology - 1998 - Vol 5 -P 92

28 Lebedeva E R Intracranial aneurysms / E R Lebedeva // I International medical student's Congress Izhevsk, 1996 -P28

29 Lebedeva E R Main risk factors in patients with intracranial aneurysms / E R Lebedeva, VP Sakovich // Proceedings of the Latvian academy of sciences - 2003 -Vol 57 - SC26

30 Lebedeva E R. Markers of connective tissue dysplasia in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhages/ E R. Lebedeva, VP Sakovich, S Y Medvedeva, S F Melyach// European Journal of Neurology - 1999,-Vol 6 - P13

31 Lebedeva ER Risk factors for intracranial aneurysms in russian population / E R Lebedeva, V P Sakovich, RI Khusainova, E K Khusnutdinova II European Journal of Neurology -2006 - Vol 13 - P 312

32 Lebedeva E R Risk factors in patients ^lth intracranial aneurysms / E R Lebedeva, VP Sakovich, S Y Medvedeva // 12 world congress of neurosurgery abstract book Sydney, 2001 - P 393

33 Lebedeva ER Strokes in first-degree relatives of patients with intracranial aneurysms and those suffering from hypertonic disease / E R Lebedeva, VP Sakovich, NM Gurary, EV Bakuleva//Cerebrovascular Diseases - 1999 - Vol 9 - P 7

34 Lebedeva ER Syndrome of systemic connective tissue dysplasia in patients with intracranial aneurysms / E R Lebedeva, VP Sakovich, N B Kotov, O A Shashkova // European Journal of Neurology -2005 - Vol 12 - PI74

35 Lebedeva ER systemic connective tissue dysplasia in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhages / E R Lebedeva, VP Sakovich, S Y Medvedeva // Journal of the Neurological Sciences -2001 -Vol 187 -P202

36 Lebedeva E R Vascular pathology in 1011 first degree relatives of patients with intracranial aneurysms and in 812 first degree relatives of controls / E R Lebedeva, VP Sakovich, VS Kolotvinov, M VGerasimov // Journal of Neurology - 2005 -Vol 252 - o 27

37 Sakovich VP Arterial hypertension and intracranial aneurysms clinical, morphological and genetic study /VP Sakovich, E R Lebedeva , S Y Medvedeva, RI Khusainova, E K Khusnutdinova, VS Kolotvinov, M V Gerasimov // European Journal of Neurology -2004 - Vol 11 - P1104

38 Sakovich VP Familial intracranial aneurysms a 6-case report / VP Sakovich, E R Lebedeva// 11 European Congress of Neurosurgery abstract book Copenhagen, 1999 -P224

39 Sakovich VP Intracranial aneurysms in identical twins / VP Sakovich, ER Lebedeva, M V Nalesmik // European Journal of Neurology - 1998 - Vol 5 - P 109

40 Weinsheimer S Association of kallikrein gene polymorphisms with intracranial aneurysms / S Weinsheimer, K A B Goddard, A R Parrado, M Sinha, E R Lebedeva, A Ronkamen, M Niemela, E K Khusnutdinova, RI Khusainova, K Helm, J E Jaaskelainen, V Sakovich, S Land, H Kuivaniemi, G Tromp // Stroke -2007 - accepted by April 14,2007 - MS ID// STROKE/2007/486225

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

БСА - внутренняя сонная артерия

ДИ - доверительный интервал

ЗСА - задняя соединительная артерия

ИА - интракраниальные аневризмы

КТ - компьютерная томография

КТ - АГ - компьютерная ангиография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МР-АГ — магнитно-резонансная ангиография

ОР - относительный риск

ОШ - отношение шансов

ПМА-ПСА - передняя мозговая — передняя соединительная артерии

ПВА - поверхностная височная артерия

PIctP - родственники первой степени родства

САК - субарахноидальное кровоизлияние

СМА - средняя мозговая артерия

ТИА - транзиторные ишемические атаки

АРОЕ - ген аполипопротеина Е

АСЕ - ген анпютензин-превращающего фермента

COL3A1 - ген коллагена 3 типа

M'^S - ген ингибитора протеиназы серина

S4 IP - однонуклеотидные полиморфизмы

Подписано в печать 21 06 2007 Формат 60x84 '/¡6 Уел печ л 3,0 Тираж 1(К>экз Заказ № 135

Отпечатано в типогиафии ИВЦ, 620028, г Екатеринбург, у Цвиллинга, д 4

ООО «СВ-96» 620086, г Екатеринбург ул Ясная, 1/1