Иммунометаболические расстройства и их коррекция при сахарном диабете I типа у детей

Гвоздева, Юлия Анатольевна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунометаболические расстройства и их коррекция при сахарном диабете I типа у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гвоздева, Юлия Анатольевна Курск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунометаболические расстройства и их коррекция при сахарном диабете I типа у детей

На правах рукописи

Гвоздева Юлия Анатольевна

ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ I ТИПА У ДЕТЕЙ

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ 4856789

диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-6 ОКТ 2011

Курск-2011

4856789

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Хмелевская Ирина Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна доктор медицинских наук, профессор Калюжин Олег Витальевич

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «АО » ОГ-Ги^ь 2011 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « -7<? » 20 У У г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет I типа представляет собой наиболее тяжелую форму заболевания, развивающуюся преимущественно у лиц молодого возраста (Альбрант Е.В. и соавт., 2004). Ежегодно число вновь заболевших в большинстве цивилизованных стран существенно увеличивается (Дедов И.И., 2006). Все чаще сахарный диабет I типа диагностируется у детей первых лет жизни (Лобанова М.В., 2007). При этом уже в детском и подростковом возрасте распространенность специфических осложнений достаточно высока (Кураева T.JI., 2004). Доказано, что их манифестация и прогрессирование в наибольшей степени связаны с выраженной нестабильностью углеводного обмена у данной категории пациентов, приводящей к длительной, трудно корригируемой декомпенсации, даже на фоне адекватной заместительной терапии (Петеркова В.А., 2010). Поэтому необходимы поиск и включение в комплексную терапию сахарного диабета I типа дополнительных лекарственных средств, влияющих на патогенетические механизмы развития заболевания и его осложнений (Новиков В.И., 2004).

Считается, что сахарный диабет I типа является аутоиммунным заболеванием, развивающимся у генетически предрасположенных лиц, при котором происходит селективная деструкция ß-клеток поджелудочной железы (Roep В.О., 2003). При этом многие иммунные механизмы его патогенеза остаются недостаточно изученными, а имеющиеся в литературе данные об изменениях показателей клеточного и гуморального иммунитета носят крайне противоречивый характер (Кузник Б.И. и соавт., 2008), что диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения иммунного статуса у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от возраста и длительности заболевания для оптимизации терапевтической тактики и повышения эффективности лечения.

Применение .а-липоевой кислоты патогенетически обосновано при сахарном диабете I типа у детей (Стаховская JI.B., Гусева О.И., 2003). Однако в современной клинической практике ее препараты используются лишь при

лечении диабетической полинейропатии (Сивоус Г.И., 2004), а их эффективность и показания к назначению при неосложненном диабете, особенно на ранних этапах развития заболевания, не изучены.

Для определения целесообразности включения в комплексную терапию сахарного диабета I типа дополнительных лекарственных средств и оценки их клинической эффективности необходимо комплексное изучение клинических особенностей, метаболического и иммунного статуса у детей в зависимости от давности заболевания.

Цель исследования: установление характера иммунометаболических расстройств и оценка эффективности их коррекции препаратом «Берлитион» при сахарном диабете I типа у детей с различной давностью заболевания.

Задачи исследования:

1. Исследовать состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей с различной давностью сахарного диабета I типа.

2. Исследовать влияние препарата а-липоевой кислоты «Берлитиона» на динамику показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей с различным стажем сахарного диабета I типа,

3. Установить эффективность метаболической коррекции «Берлитионом» у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от его длительности.

4. Провести оценку клинической эффективности «Берлитиона» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа у детей в зависимости от давности заболевания.

что препарат а-липоевой кислоты «Берлитион» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа обладает иммунокорригирующими свойствами и способствует достижению метаболической компенсации. Доказана клиническая эффективность «Берлитиона» в лечении сахарного диабета I типа, характеризующаяся уменьшением длительности, частоты декомпенсаций и развития осложнений заболевания, стабилизацией потребности в инсулине.

Практическая значимость работы. Патогенетически обоснована целесообразность включения в комплексную терапию сахарного диабета I типа препаратов иммунометаболической коррекции для достижения качественной компенсации заболевания. Применение «Берлитиона» повышает эффективность традиционной терапии за счет коррекции иммунометаболических показателей, стабилизирует потребность в инсулине, уменьшает частоту, длительность декомпенсаций и развитие осложнений сахарного диабета I типа у детей.

Разработанные рекомендации внедрены в практику эндокринологического отделения ОГУЗ «Областная детская клиническая больница г. Курска». Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Орловского медицинского института.

Основные положения, выносимые на защиту. Характер и выраженность нарушений показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови при сахарном диабете I типа у детей зависят от давности заболевания.

Препарат а-липоевой кислоты «Берлитион» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа у детей корригирует исходно нарушенные показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови с наиболее выраженным эффектом в период манифестации заболевания.

«Берлитион» улучшает параметры углеводного обмена с максимальной степенью коррекции метаболических расстройств у детей со стажем сахарного диабета I типа до двух лет.

Применение «Берлитиона» у детей с сахарным диабетом I типа повышает эффективность традиционного лечения, уменьшая длительность и частоту декомпенсаций, развитие осложнений заболевания, способствует поддержанию стабильной потребности в инсулине.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых: «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики» (Курск, 2010), 75-й и 76-й Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием: «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010, 2011), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2011); XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты

мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), межкафедральной научно-практической конференции кафедр: клинической иммунологии и аллергологии, биологической химии, микробиологии, неврологии и нейрохирургии, пропедевтики внутренних болезней, спортивной медицины и медицинской реабилитации, педиатрии, педиатрии ФПО, патологической физиологии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ в центральной и местной печати, в том числе, в трех изданиях, рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 10 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 123 отечественных и 63 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. На базе эндокринологического отделения ОГУЗ «ОДКБ г. Курска» обследовано 136 детей, страдающих сахарным диабетом I типа, в возрасте от 9 до 16 лет, имеющих различную давность заболевания, госпитализированных в стадии декомпенсации, не имеющих сопутствующей врожденной, аутоиммунной, инфекционной патологии. Критериями исключения детей из исследования являлись: отказ от терапии, непереносимость препаратов, грубые нарушения диеты и режима, не позволяющие добиться компенсации в приемлемые сроки, несоблюдение режима самоконтроля, наличие сопутствующей врожденной, аутоиммунной, инфекциоиной патологии, отказ от рандомизации. Родители пациентов дали информированное согласие на проведение исследования и рандомизацию. Контрольную группу составили 30 здоровых детей того же возраста.

На первом этапе исследования для определения необходимости иммунометаболической коррекции проведена оценка клинических, метаболических и иммунологических показателей у детей с различным стажем сахарного диабета I типа. В группу 1 вошли 45 детей с давностью диабета до двух лет. Группу 2 составили 45 детей со стажем сахарного диабета от трех до пяти лет. В группу 3 было включено 46 детей, страдающих диабетом более пяти лет (табл. 1).

Для изучения эффективности иммунометаболической коррекции сахарного диабета I типа каждая группа была разделена случайным образом на две подгруппы. В подгруппу 1А вошли 23 ребенка, подгруппу 2А - 23 пациента, подгруппу ЗА - 24 ребенка. Дети этих подгрупп получали

традиционную терапию. Подгруппу 1Б составили 22 ребенка, подгруппу 2Б -22 пациента, подгруппу ЗБ - 22 ребенка. Дети указанных подгрупп наряду с традиционной терапией получали «Берлитион».

Таблица 1

Структура проведенного исследования

Группы Число детей в группе Мужской пол Женский пол Средняя длительность заболевания, годы (М±ст) Средний возраст, годы (М±с)

Абс. % Абс. %

Контроль 30 17 57 13 43 - 12 лет 4 мес. ± 2 года 2 мес.

1 45 22 49 23 51 1 год ± 6 мес. 12 лег 6 мес. ± 2 года 1 мес.

2 45 20 44 25 56 3 года 8 мес. ± 10 мес. 12 лет 11 мес. ± 1 год 11 мес.

3 46 17 37 29 63 8 лет ± 2 года 13 лет 8 мес, ± 2 года 2 мес.

Оценку клинического статуса и лабораторных показателей проводили после включения детей в исследование и по окончании терапии. В дальнейшем наблюдение за пациентами осуществляли в течение года с определением частоты декомпенсаций, потребности в инсулине и динамики развития осложнений.

Пациентов обследовали по стандартной схеме. Для унифицирования клинических симптомов диабета была разработана шкала интегральной оценки субъективных и объективных проявлений заболевания.

Иммунологические и биохимические методы исследования. Для определения степени метаболической компенсации сахарного диабета I типа изучали уровень гликемии ферментативным методом, гликированного гемоглобина - методом ионной экстракции, С-пептида — иммуноферментным методом (Кишкун A.A., 2007).

Фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови оценивали по фагоцитарному показателю (ФП) и фагоцитарному числу (ФЧ) (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991), а кислородзависимую активность - по реакции восстановления нитросинего тетразолия спонтанной и

стимулированной зимозаном (НСТ-тест) с расчетом функционального резерва (Виксман М.Е., 1986). Уровень IgA, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini (1965). Изучение содержания CD3+ (общие Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (цитотоксические клетки), CD20+ (В-лимфоциты) проводили непрямым иммунопероксидазным методом с использованием моноклональных антител (ТОО «Сорбент», г. Москва). Концентрации цитокинов исследовали в сыворотке крови детей методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием унифицированных тест-систем Pro Con (производства ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл.).

Статистическая обработка результатов исследования. Статистическую обработку результатов исследования проводили, вычисляя непараметрические показатели: среднюю арифметическую (М) и среднее квадратичное отклонение (о). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли с помощью t критерия Стыодента (Венчиков А.И., 1974).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика обследованных детей. Интегральная оценка клинических симптомов по шкале субъективных и объективных проявлений сахарного диабета I типа у детей в зависимости от стажа заболевания показала достоверно большую сумму баллов у пациентов с давностью диабета до двух лет по сравнению с длительно болеющими детьми, что, на наш взгляд, было обусловлено включением в исследование пациентов с впервые выявленным заболеванием, большинство из которых были госпитализированы в состоянии выраженного кетоацидоза.

При изучении степени метаболической компенсации отмечено, что независимо от давности диабета все пациенты имели достоверно высокий уровень гликемии и гликированного гемоглобина по сравнению с контролем (р<0,05). При этом минимальные значения гликированного гемоглобина выявлены у детей с длительностью сахарного диабета I типа до двух лет -

группа 1 (8,48 ± 1,53%), максимальные - у пациентов с давностью заболевания более двух лет - группы 2 и 3 (9,63 ±1,21% и 10,33 ± 1,53% - соответственно), что указывало на наличие длительной и выраженной метаболической декомпенсации на протяжении предшествующих 2-3 месяцев до включения детей в исследование. Оценка остаточной функции р-клеток показала, что с увеличением длительности сахарного диабета прогрессировала абсолютная инсулиновая недостаточность, проявляющаяся уменьшением базалыюй и стимулированной продукции С-пептида у детей с давностью заболевания более пяти лет в 38 и 86 раз соответственно по сравнению с контролем (р<0,05).

При анализе гемограммы было выявлено, что дети группы 1 имели максимально высокий лейкоцитоз и абсолютный нейтрофилез, в 1,7 раза и 1,9 раза соответственно превышающий значения контрольной группы (р<0,05), что, вероятно, было обусловлено развитием выраженного диабетического кетоацидоза. С увеличением продолжительности диабета содержание лейкоцитов и нейтрофилов снижалось до контрольного уровня у детей группы 2 и до минимальных значений - в группе 3. Абсолютное содержание лимфоцитов у пациентов с давностью сахарного диабета I типа до пяти лет оказалось выше контрольных в 1,4 раза (р<0,05), что, по-видимому, было связано с наличием активного иммунного воспаления при малом стаже заболевания. Нормализация уровня лимфоцитов отмечалась у детей с длительностью диабета более пяти лет.

Предполагается, что выраженность нарушений показателей иммунной системы зависит от стадии сахарного диабета (Ахмедова Ш.У. и соавт., 2003). Поэтому нами были изучены показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови, клеточного и гуморального иммунитета, цитокинового статуса у детей с учетом стажа заболевания.

У всех детей с диабетом были выявлены более низкие значения ФЧ и ФП по сравнению с контролем (р<0,05). При этом минимальные параметры зарегистрированы у пациентов группы 3, отличающиеся от контрольных значений в 2,2 раза и 1,3 раза соответственно (р<0,05). Аналогично изменялись

уровни спонтанного и стимулированного НСТ-теста и индекс активации нейтрофилов (ИАН). Полученные нами данные свидетельствовали о прогрессировании нарушений показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови, выявляемых уже на ранних этапах развития заболевания, что может повышать риск развития бактериальных осложнений (табл. 2).

Таблица 2

Показатели иммунного статуса у детей с различным стажем сахарного диабета I типа (М±о)

Показатели Единицы измерения 1 2 | 3 | 4

Здоровые дети Давность сахарного диабета I типа

до двух лет от трех до пяти лет более пяти лет

ФЧ - 6,9±1,2 4,3±0,9 *' 3,6±1,0 'K¿ 3,2±0,7 '''J

ФП % 72,4±б,4 60,8±4,8 5б,1±4,9 54,2±4,3

HCT-сп. % 9,3±3,4 7,9±0,89 б,7±0,68 5,2±0,48 *'"J

HCT-ст. % 62,8±2,3 45,б±2,11*' 34,8±3,19 20,9±2,35

ИАН - сп. % 0,13±0,04 0,11 ±0,03 '' 0,08±0,04 '',2 0,05±0,02

ИАН - ст. % 1,4±0,3 0,6±0,08 0,26±0,06 2 0,12±0,05

CD20+ % 18,8±3,4 26,б±3,2 17,4±2,4 ">,¿ 15,9±1,9 *'"3

10% 0,44±0,17 0,77±0,24 *' 0,5±0,14 0,33±0,09 ''"J

Iß А г/л 1,4±0,4 1,88±0,17 *' 1,4±0,15 0,69±0,05

IßM г/л 2,5±0,9 3,71±0,31 2,62±0,25 2,12±0,17 ''"J

IgG г/л 7,8±0,5 10,41±1,15 *' 15,3±1,12 9,61±0,8б *'"J

CD3+ % 69,3±3,4 68,1±2,1 60,2±3,2 57,4±4,1

10% 1,61±0,57 1,98±0,52 *' 1,74±0,48 "-1 1,2±0,3

CD4+ % , 30,2±1,3 42,3±3,1 32,5±3,1 "'-2 25,6±2,9

10% 0,7±0,24 1,22±0,37 *' 0,94±0,27 0,53±0,13

CD8+ % 25,9±1,8 21,1±3,2 24,2±2,7 28,7±2,б *'"J

10% 0,6±0,21 0,61±0,19 0,7±0,2 0,59±0,16 'J

CD4+/CD8+ . 1,2±0,0б 2,0±0,17 *' 1,3±0,07 0,9±0,08

ИЛ-lß пг/мл 3,9±1,5 44,9±8,4*' 19,6±4,3'и 7,28±2,l"'"J

ФНОа пг/мл 7,4±1,2 8б,1±10,2'' 42,27±8,15''"! 20,02±4,3*'"J

ИЛ-4 пг/мл 9,8±0,8 0,31±0,08*' 2,56±0,6*''2 7,9±2,1*'"J

ИЛ-10 пг/мл 4,4±0,7 0,2±0,04*' l,3±0,08'u з^о^'1"-1

Примечания; 1. * - р<0,05; 2. Цифра рядом со звездочкой указывает на группу, по отношению к которой различия достоверно отличаются.

У детей с давностью сахарного диабета до двух лет отмечалось достоверное увеличение содержания С04+ лимфоцитов в 1,7 раза, абсолютного числа С020+ лимфоцитов в 1,8 раза и всех трех классов ^ по сравнению с контрольными значениями (р<0,05). Кроме того, выявлено повышение концентрации ИЛ-1Р, ФНОа в 11,6 раза и снижение - ИЛ-4, ИЛ10 в 33 и 22 раза соответственно по сравнению с контрольной группой (р<0,05). При давности сахарного диабета более пяти лет развивалась иммуносупрессия, о чем свидетельствовало снижение уровня СЭЗ+, С04+, С020+лимфоцитов, и 1§М (табл. 2).

Таким образом, результаты предварительного этапа исследования показали, что по мере прогрессирования сахарного диабета I типа, несмотря на проведение адекватной заместительной терапии, усугубляются метаболические расстройства. При малом стаже заболевания выявляются изменения, характерные для активного иммунного воспаления, с увеличением давности диабета отмечается истощение иммунной системы, вследствие чего развивается иммуносупрессия, отягчающая течение основного заболевания и способствующая формированию осложнений. Полученные данные указывают на необходимость и целесообразность включения в комплексную терапию данного заболевания дополнительных лекарственных препаратов, способных корригировать имеющиеся нарушения и усиливать эффекты инсулинотерапии.

Корригирующие свойства «Бсрлитиона» при сахарном диабете I типа у детей. Учитывая обоснованность применения а-липоевой кислоты при диабете, с целью оценки эффективности коррекции иммунометаболических расстройств у детей с различной давностью сахарного диабета I типа, а также для разработки рекомендаций по оптимальному ее использованию в педиатрической практике при данной патологии мы применяли препарат «Берлитион» в суточной дозе 300 мг внутривенно капелыю, в течение 7 дней, с дальнейшим переходом на поддерживающий пероральный прием в той же дозе в течение месяца. На проведение данного исследования получено разрешение Регионального этического комитета.

Установлено, что на фоне лишь традиционной терапии на 10-е сутки госпитализации у наших пациентов сохранялись признаки клинической декомпенсации, более выраженные у детей со стажем заболевания до двух лег. При этом уровень гликемии и гликированного гемоглобина оставался повышенным, отмечались выраженные суточные колебания глюкозы, все дети нуждались в увеличении дозы инсулина. Включение «Берлитиона» в комплексную терапию сахарного диабета I типа позволило уже на 5-е сутки достоверно уменьшить выраженность клинических проявлений у всех детей по сравнению с показателями, полученными в аналогичные сроки на фоне лишь традиционной терапии (р<0,05). Кроме того, удалось достичь оптимальных значений гликированного гемоглобина при диабете до двух лет, и субоптимальных - у пациентов со стажем заболевания более двух лег.

□ До лечения ЁЭ После лечения

Рис. 1. Динамика уровня С-пептида у детей с различной давностью сахарного диабета I типа в зависимости от вида терапии (М±о)

Примечания: ]. 1, 2, 3 - группы детей с давностью сахарного диабета I тина до двух лет, от грех до пяти лет, более 5 лет соответственно; 2. * обозначает достоверность различий величин до и после лечения (р<0,05); 3. Цифры над * указывают на группы, по отношению к которым различия достоверно отличаются (р<0,05).

Оценка динамики остаточной секреции ß-клеток показала, что наилучшие результаты были получены при комплексной терапии сахарного диабета с

«Берлитионом», что проявлялось в более эффективном повышении уровня С-пептида - в 1,3 раза у детей с давностью заболевания до пяти лет по сравнению с традиционной терапией (рис. 1).

Включение в терапию «Берлитиона» позволило достоверно уменьшить уровень лейкоцитов, нейтрофилов и нормализовать содержание лимфоцитов на 10-е сутки госпитализации у детей с малым стажем заболевания по сравнению с традиционным лечением (р<0,05).

Учитывая полученные ранее данные об иммунных нарушениях у пациентов с различной давностью сахарного диабета I типа, особый интерес представлял сравнительный анализ показателей иммунного статуса в зависимости от проводимой терапии. В нашем исследовании показано, что традиционное лечение не оказывало влияния на измененные показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови.

У детей с длительностью сахарного диабета до двух лет комплексное лечение «Берлитионом» достоверно снизило абсолютное содержание СЭЗ+ и СБ4+ клеток в 1,3 раза по сравнению с исходными значениями (р<0,05). При достижении нормального абсолютного уровня СЭ8+ лимфоцитов на фоне терапии снижался С04+/СЭ8+ в 1,2 раза (р<0,05) (рис. 2). Абсолютное содержание С020+ лимфоцитов в данной подгруппе уменьшилось в 1,4 раза, концентрация ^ всех классов снижалась по сравнению с исходными значениями (р<0,05).

Кроме того, у пациентов с малым стажем заболевания терапия «Берлитионом» приводила к достоверному увеличению ФЧ, ФП, спонтанного и стимулированного НСТ-теста и ИАН (р<0,05), однако нормализации всех показателей достичь не удалось (рис. 2).

Показано, что применение препарата а-липоевой кислоты приводило к коррекции уровня цитокинов в данной подгруппе - снижению ИЛ-1Р в 1,4 раза, ФНОа - в 1,5 раза (рис. 3) и повышению ИЛ-4 и ИЛ-10 - в 1,6 раза и 1,4 раза

соответственно по сравнению с исходными значениями (р<0,05). Однако нормализации показателей цитокинового статуса не отмечалось (рис. 3).

*CD4+/CD8+^ / Wy\ И АН ст.

CDB+ Г V*CD3+ ' CD4+

-До лечения ............... Поело лечении

Традиционная терапия

-До лечении

11 После лечении

Традиционная терапия + «Берлитион»

Рис. 2. Динамика показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей с давностью сахарного диабета I типа до двух лет в зависимости от вида терапии

Примечания: 1. Радиус окружности - контрольные показатели; 2. * обозначает достоверность различий показателей до и после лечения (р<0,05).

пг/мл

120 •

100 ■

80 ■

60 -

40 -

20 -

ИЛ-1(3

ФНО-а

¡л Традиционная Традиционная терапия терапия +

"Берлитион"

□ До лечения

у Традиционная Традиционная

терапия терапия +

"Берлитион"

I После лечения

Рис. 3. Динамика уровня провоспалительных цигокинов у детей с давностью сахарного диабета I типа до двух лет в зависимости от вида терапии (М±а)

Примечании: 1. К - контрольная группа; 2. * обозначает достоверность различий величин до и после лечения (р<0,05).

У детей с более длительным сахарным диабетом I типа включение «Еерлитиона» в терапию приводило лишь к частичной коррекции измененных показателей. При стаже заболевания более пяти лет препарат не влиял на изучаемые параметры иммунитета.

Учитывая данные о коррекции иммунометаболических. показателей «Берлитионом», нами была проанализирована клиническая эффективность традиционного лечения и его сочетания с препаратом а-липоевой кислоты. Оказалось, что у всех детей независимо от стажа сахарного диабета I типа включение «Берлитиона» в комплексную терапию приводило к достоверному снижению длительности декомпенсации заболевания по сравнению с пациентами, получавшими лишь традиционное лечение (р<0,05) (рис. 4).

Сутки 16

(3 Традиционная терапия □ Традиционная терапия +"Берлитион"

Рис. 4. Средняя длительность клинической декомпенсации у детей с различной давностью сахарного диабета I типа в зависимости от вида терапии (М±сг)

Примечания: 1. 1, 2, 3 - группы детей с давностью сахарного диабета 1 типа до двух лет, от трех до пяти лет, более 5 лет соответственно; 2. * обозначает достоверность различий величин по отношению к результатам традиционной терапии (р<0,05).

Оценка долгосрочной клинической эффективности проведенного лечения показала, что на фоне традиционной терапии у детей с малым стажем сахарного диабета I типа частота декомпенсаций в течение срока наблюдения возросла в

1,8 раза. Включение «Берлитиона» позволило избежать ее увеличения у детей с аналогичным стажем заболевания и снизить частоту декомпенсаций в 1,6 раза у пациентов с давностью диабета более двух лет. Кроме того, препарат способствовал поддержанию относительно стабильной потребности в инсулине и снижению числа детей с осложненным сахарным диабетом. У пациентов не было отмечено побочных эффектов и аллергических реакций.

Таким образом, нами показано, что применение «Берлитиона» у детей с давностью сахарного диабета I типа до пяти лет корригирует показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови (ФЧ, ФП, спонтанный и стимулированный НСТ-тест и ИАН), содержание СОЗ+, СО-4+, С020+ лимфоцитов, ^А, ^М, ИЛ-10, ФНОа, ИЛ-4, ИЛ-10, при этом

максимальной степени иммунокоррекции удается достичь у пациентов с давностью заболевания до двух лет. У детей с длительностью диабета более пяти лет препарат не оказывает влияния на измененные показатели иммунного статуса.

На наш взгляд, применение препарата а-липоевой кислоты может способствовать уменьшению выраженности аутоиммунного воспаления у детей с малым стажем заболевания за счет снижения концентрации провоспалительных цитокинов, субпопуляций Т-лимфоцитов, участвующих в инициации деструкции островковых клеток, перехвата активных радикалов кислорода и оксида азота, что, вероятно, позволяег уменьшить активацию процессов перекисного окисления липидов и частично сохранить популяцию Р-клеток. Антиоксидантные свойства а-липоевой кислоты дополнительно снижают интенсивность процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов не только в поджелудочной железе, но и в нервных волокнах и их сосудистом обеспечении (эндоневральных кровеносных сосудах).

Коррекция иммунных и метаболических нарушений, возможно, улучшает остаточную функцию поджелудочной железы, что позволяет добиться более качественной компенсации углеводного обмена, уменьшить

распространенность осложнений. У пациентов с более длительным сахарным диабетом I типа гипогликемический и антиоксидантый эффекты а-липоевой кислоты, вероятно, будут способствовать уменьшению выраженности метаболической декомпенсации и прогрессирования осложнений.

Таким образом, с целью повышения эффективности традиционной терапии сахарного диабета I типа целесообразно проведение коррекции метаболических и иммунных расстройств у детей с различной давностью заболевания, находящихся в состоянии выраженной декомпенсации, даже при отсутствии осложнений, препаратом а-липоевой кислоты «Берлитионом».

Применение «Берлитиона» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа позволяет в более короткие сроки добиться клинической компенсации, снижает потребность в инсулине при наличии остаточной функции поджелудочной железы, уменьшает длительность периода декомпенсации независимо от давности заболевания. Препарат способствует длительному поддержанию качественной компенсации диабета, снижает частоту декомпенсаций и уменьшает развитие осложнений по сравнению с традиционным лечением. Максимально выраженная эффективность «Берлитиона» отмечается на ранних этапах развития сахарного диабета I типа.

ВЫВОДЫ

1. Характер и выраженность иммунных нарушений у детей при сахарном диабете I типа зависят от давности заболевания. В периоде манифестации диабета выявляются признаки активности иммунного воспаления, при давности сахарного диабета I типа более пяти лет развивается иммуносупрессия.

2. Препарат а-липоевой кислоты «Берлитион» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа у детей корригирует нарушенные показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови с максимальной иммунокорригирующей активностью при стаже заболевания до двух лет.

3. «Берлитион» способствует достижению оптимальной метаболической компенсации у детей с сахарным диабетом I типа за счет коррекции показателей углеводного обмена с максимальным эффектом при длительности заболевания до двух лет.

4. Применение «Берлитиона» в комплексном лечении сахарного диабета I типа у детей повышает эффективность традиционной терапии, уменьшает длительность, частоту декомпенсаций и развитие осложнений заболевания в наибольшей степени у детей со стажем диабета до двух лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с давностью сахарного диабета I типа до пяти лет рекомендуется проводить оценку иммунного статуса для определения целесообразности включения в терапию дополнительных средств иммуномегаболической коррекции.

2. В периоде декомпенсации сахарного диабета I типа у детей старше 9 лет независимо от давности заболевания и наличия осложнений рекомендуется включать в комплексную терапию «Берлитион» в дозе 300 мг внутривенно капельно, 1 раз в сутки, в течение 7 дней, с последующим переходом на поддерживающий прием препарата перорально (300 мг, 1 раз в сутки, в течение месяца).

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о характере и степени нарушений иммунных и метаболических показателей у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от длительности заболевания и коррекции этих нарушений с использованием «Берлитиона».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Поволяева, Ю.А. Иммунные нарушения при сахарном диабете I типа у детей / Ю.А. Поволяева, A.A. Дедков // Молодежная наука и современность: материалы 74-й межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. Году молодежи в России (21-22 апр. 2009 г.). - Курск: Изд-во КГМУ. - 2009. - Ч. 2. - С. 30-31.

2. Поволяева, Ю.А. Иммунологические особенности сахарного диабета I типа у детей в зависимости от давности заболевания / Ю.А. Поволяева // Университетская наука: Взгляд в будущее: материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ (2-3 февр. 2011 г.) / под ред. В.А. Лазаренко, П.В. Калуцкого, А.И. Конопли, О.О. Куриловой. - Курск: Изд-во КГМУ, 2011. -Т. 2.-С. 176-181.

3. Поволяева, Ю.А. Клинико-иммунологическне особенности сахарного диабета I типа у детей, проживающих в Курской области, в зависимости от давности заболевания / Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелсвская // Курский науч.-практ. вести. «Человек и его здоровье» . - 2010. - № 4. -С. 84-89.

4. Поволяева, Ю.А. Клинико-метаболические особенности сахарного диабета I типа у детей в зависимости от давности заболевания / Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелевская // Университетская наука: Взгляд в будущее: материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию КГМУ (2-3 февр. 2011 г.) / под ред. В.А. Лазаренко, П.В. Калуцкого, А.И. Конопли, О.О. Куриловой. -Курск: Изд-во КГМУ, 2011.-Т.2.-С.181-185.

5. Поволяева, Ю.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика детей с сахарным диабетом I типа, проживающих в Курской области / Ю.А. Поволяева, A.A. Дедков // Молодежная наука и современность: материалы 75-й юбилейной итог. Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 75-летию КГМУ (20-21 апр. 2010 г.). -Курск: Изд-во КГМУ, 2010. - Ч. 2. - С. 81.

6. Поволяева, Ю.А. Клиническая характеристика детей с сахарным диабетом I типа, проживающих в Курской области / Ю.А. Поволяева // Молодежная наука и современность: материалы 75-й юбилейной итог. Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 75-летию КГМУ (20-21 апр. 2010 г.). - Курск: Изд-во КГМУ, 2010. - Ч. 2. - С. 82.

7. Поволяева, Ю.А. Особенности гуморального иммунитета у детей с различной давностью сахарного диабета I типа / Ю.А. Поволяева // Молодежная наука и современность; материалы 7б-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых (19-20 апр. 2011 г.). - Курск: Изд-во КГМУ, 2011. -Ч. 2.-С. 82.

8. Поволяева, Ю.А. Особенности иммунного статуса у детей с различной длительностью сахарного диабета I типа / Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелев ска я // Врач-аспирант. - 2011. - № 2.3(45). - С. 521-526.

9. Поволяева, Ю.А. Особенности клеточного иммунитета у детей с различной давностью сахарного диабета I типа / Ю.А. Поволяева // Молодежная наука и современность: материалы 76-й Всерос, науч. конф. студентов и молодых ученых (19-20 апр., 2011 г.). - Курск: Изд-во КГМУ, 2011.-Ч. 2.- С. 83.

10. Поволяева, Ю.А. Результаты клинического обследования детей с различной длительностью сахарного диабета I типа / Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелевская // Актуальные вопросы педиатрической науки и практики: материалы науч.-метод. конф., посвящ. 10-легию создания педиатр, фак-та и 75-летию КГМУ (20-21 дек. 2010 г.). - Курск: Изд-во КГМУ, 2010. - С. 256-260.

11. Поволяева, Ю.А. Сахарный диабет I типа как мультифакториальное заболевание / Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелевская // Медико-биологические аспекты мультнфакториалыюй патологии: материалы II Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Курск: Изд-во КГМУ, 2011. - С. 238-239.

12. Поволяева, Ю.А. Состояние клинико-мстаболической компенсации у детей с различной длительностью сахарного диабета I типа 1 Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелевская // Врач-аспирант. — 2011. — № 1.3(44), — С. 432-437.

13. Поволяева, Ю.А. Состояние фагоцитарной активности при сахарном диабете I типа у детей, проживающих в Курской области, в зависимости от давности заболевания / Ю.А. Поволяева // Актуальные

проблемы педиатрии: сб. материалов XV Конгр. педиатров России с междунар. участием (14-17 февр. 2011 г.). - М„ 2011. - С. 668.

14. Поволяева, Ю.А. Характеристика осложнений сахарного диабета I типа у детей, проживающих в Курской области / Ю.А. Поволяева // Молодежная наука и современность: материалы 75-й юбилейной итог. Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 75-летию КГМУ (20-21 апр. 2010 г.). - Курск: Изд-во КГМУ, 2010. - Часть 2. -С. 83.

15. Распространенность сахарного диабета I типа в Курской области / Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелевская, Т.О. Кузнецова, С.М. Ильина // Материалы IV Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков (26-26 февр. 2010 г.) / под ред. В.А. Лазаренко. - Курск: Изд-во КГМУ, 2010. - Т. 3. - С. 16-19.

16. Роль различных звеньев иммунной системы в патогенезе сахарного диабета I типа у детей / Ю.А. Поволяева, И.Г. Хмелевская, Т.О. Кузнецова, С.М. Ильина // Материалы IV Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков (26-26 февр. 2010 г.) / под ред. В.А. Лазаренко. - Курск: Изд-во КГМУ, 2010. -Т. II - С. 456-459.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 12. 09. 2011г. Подписано в печать 13. 09. 2011 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Уел. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 169 А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Оглавление диссертации Гвоздева, Юлия Анатольевна :: 2011 :: Курск

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления об иммунных нарушениях при сахарном диабете I типа.

1.2. Возможные пути фармакологической коррекции сахарного диабета I типа.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Структура проведенного исследования.

2.2. Общеклиническое исследование.

2.3. Иммунологические методы исследования.

2.4. Характеристика фармакологического препарата и схема его применения

2.5. Статистическая обработка материала.

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных детей.

Глава 4. Возможности иммунометаболической коррекции у детей с различной давностью сахарного диабета 1 типа препаратом а-липоевой кислоты.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Гвоздева, Юлия Анатольевна, автореферат

Сахарный диабет I типа - одно из самых распространенных и наиболее тяжело протекающих эндокринных заболеваний, которое поражает в основном детей и лиц молодого возраста [2,27].

Медико-социальная значимость проблемы сахарного диабета определяется существенными экономическими затратами государства на лечение заболевания и его осложнений, а также ранней инвалидизацией и летальностью детей и лиц трудоспособного возраста [2,41,81].

Заболеваемость и распространенность сахарного диабета I типа. увеличивается в» большинстве цивилизованных стран. В настоящее время в России зарегистрировано более 18 тыс. детей и более 9,5 тыс. подростков, страдающих этой патологией [65]. В последние годы отмечается «омоложение» сахарного, диабета I типа, все чаще,заболевание манифестирует у детей первых лет жизни [66]. Результаты наших и зарубежных эпидемиологических исследований показали, что уже в детском и подростковом возрасте распространенность специфических осложнений достаточно высока; составляя в зависимости от степени компенсации метаболических процессов и длительности сахарного диабета от 5-10 до 40-50 %[64]. Доказано, что их манифестация и прогрессировать у данной категории пациентов в наибольшей степени связаны с выраженной нестабильностью углеводного обмена, приводящей к длительной, устойчивой, . трудно корригируемой декомпенсации даже на фоне адекватной заместительной терапии, что требует разработки и применения наиболее совершенных методов лечения [65].

Согласно современным представлениям сахарный диабет I типа является аутоиммунным заболеванием, развивающимся у генетически предрасположенных лиц, при котором происходит селективная деструкция инсулинпродуцирующих Р-клеток поджелудочной железы [33,66]. При этом многие иммунные механизмы патогенеза заболевания остаются недостаточно изученными, изменения показателей клеточного и гуморального иммунитета, по данным литературы, носят крайне противоречивый характер [104]. Исследования особенностей фагоцитарного звена иммунитета при сахарном диабете I типа у детей малочисленны, отсутствуют также дифференцированные данные по иммунным нарушениям в зависимости от давности заболевания, поэтому необходимо дальнейшее углубленное изучение иммунного статуса у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от возраста и длительности заболевания для определения возможностей иммунокоррекции.

Учитывая сложный генез развития сахарного диабета I типа и его осложнений, а также недостаточную эффективность заместительной терапии, давно ведется поиск дополнительных лекарственных средств, направленных на основные патогенетические механизмы [83]. Следует отметить, что в клинической практике иммунотерапия диабета не нашла широкого применения [63]. Вместе с тем, накоплен опыт использования различных метаболических препаратов для профилактики и комплексного лечения сахарного диабета [83]. К сожалению, многие из них используются лишь при наличии специфических осложнений заболевания. При этом отсутствуют показания для применения метаболических средств в период декомпенсации неосложненного сахарного диабета и данные об эффективности их использования в зависимости от давности заболевания.

Углубленное изучение клинических особенностей, метаболического и иммунного статуса у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от давности заболевания позволит определить целесообразность и необходимость включения в комплексную терапию дополнительных средств, а также оценить их клиническую эффективность.

Все вышеизложенное явилось основанием для проведения данного исследования.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

Научная новизна. Впервые установлены характер и степень нарушений клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля и функциональной активности нейтрофилов периферической крови у детей с сахарным диабетом I типа в зависимости от давности заболевания. Показано, что препарат а-липоевой кислоты «Берлитион» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа обладает иммунокорригирующими свойствами и способствует достижению метаболической компенсации. Доказана клиническая эффективность «Берлитиона» в лечении сахарного диабета I типа, характеризующаяся уменьшением длительности, частоты декомпенсаций и развития осложнений заболевания, стабилизацией потребности в инсулине.

Практическая значимость работы. Патогенетически обоснована, целесообразность включения в комплексную терапию сахарного диабета I тигга. препаратов иммунометаболической коррекции для достижения' качественной компенсации заболевания. Применение «Берлитиона» повышает эффективность традиционной терапии за счет коррекции иммунометаболических показателей, стабилизирует потребность в инсулине, уменьшает частоту, длительность декомпенсаций и развитие осложнений сахарного диабета I типа у детей.

Основные положения, выносимые на защиту. Характер и выраженность нарушений показателей клеточного; гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической крови при сахарном диабете I типа у детей зависят от давности заболевания.

Берлитион» улучшает параметры углеводного обмена с максимальной степенью коррекции метаболических расстройств у детей со стажем сахарного диабета I типа до двух лет.

Внедрение результатов диссертационного исследования. Разработанные рекомендации внедрены в практику эндокринологического отделения ОГУЗ «Областная детская клиническая больница г. Курска». Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Орловского медицинского института.

Апробация работы и публикация материалов. Материалы работы доложены и обсуждены на научных конференциях: 74-й межвузовской итоговой научной конференции студентов и молодых ученых: «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики» (Курск, 2010), 75-й и 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием: «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010, 2011), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010), конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2011); XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), Межкафедральной научно-практической конференции кафедр: клинической иммунологии и аллергологии, биологической химии, микробиологии, неврологии и нейрохирургии, пропедевтики внутренних болезней, спортивной медицины и медицинской реабилитации, педиатрии, педиатрии ФПО, патологической физиологии Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011).

Основные результаты диссертационной работы изложены в 16 печатных работах, опубликованных в центральной и местной печати, в том числе, в трех изданиях, рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских и кандидатских диссертаций.

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунометаболические расстройства и их коррекция при сахарном диабете I типа у детей"

выводы

1. Характер и выраженность иммунных нарушений у детей при сахарном диабете I типа зависят от давности заболевания. В Периоде манифестации диабета выявляются признаки активности иммунного воспаления, при давности сахарного диабета I типа более пяти лет развивается иммуносупрессия.

2. Препарат а-липоевой кислоты «Берлитион» в составе комплексной терапии сахарного диабета I типа у детей корригирует нарушенные Показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, цитокинового статуса и функциональной активности нейтрофилов периферической Крови с максимальной иммунокорригирующей активностью при стаже заболевания до двух лет.

3. «Берлитион» способствует достижению оптИмальной метаболической компенсации у детей с сахарным диабетом I типа за счет коррекции показателей углеводного обмена с максимальным эффектом при длительности заболевания до двух лет.

4. Применение «Берлитиона» в комплексном лечении сахарного диабета I типа у детей повышает эффективность традиционной терапии уменьшает длительность, частоту декомпенсаций и развитие осложнений заболевания в наибольшей степени у детей со стажем диабета до двух лет

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Гвоздева, Юлия Анатольевна

1. Азова, Е.А. Осложнения сахарного диабета I типа у детей и подростков: региональный мониторинг, оптимизация медицинской помощи / Е.А. Азова // Международный эндокринологический журнал. 2009. - №4 (22). -С. 43-53.

2. Альбрант, Е.В. Особенности иммунного статуса и метаболизма лимфоцитов у детей и подростков с сахарным диабетом I типа / Е.В. Альбрант,

3. A.A. Савченко, В.Т Маичук // Педиатрия. 2004. - № 3. - С. 19-23.

4. Альфа-липоевая кислота (Эспа-липон) в комплексном лечении диабетической нейропатии / М.И. Балаболкин, Э.Р. Хасанова, A.M. Мкртумян,

5. B.М. Креминская // Клиническая фармакология и терапия. — 1998. № 2. — С. 78-82.

6. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: Symptomatic Diabetic Neuropathy (Sydney) Trial / A.C. Аметов, И.А. Строков, А.Н. Баринов и др. // Фарматека. 2004. - № 11. - С. 69-73.

7. Балаболкин, М.И. Возможности адекватного лечения сахарного диабета I типа на современном этапе / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Consilium medicum. 2001. - Т. 3, № 11, - С. 531-534.

8. Балаболкин, М.И. Применение витаминов с антиоксидантным действием в комплексной терапии сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Лечащий врач. 2007. - № 10. - С. 52-55.

9. Балаболкин, М.И. Применение препарата Мильгамма в комплексной терапии диабетической нейропатии: метод, рекомендации / М.И. Балаболкин. -М., 2002.-24 с.

10. Балаболкин, М.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете / М.М. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Кременская // Сахарный диабет 1999. -№1.- С. 2-8.

11. Балашова, Т.С. Влияние танакана на перекисное окисление липидов крови и агрегационные свойства тромбоцитов у больных инсулинзависимымсахарным диабетом / Т.С. Балашова, A.A. Кубатнев // Терапевтический архив. — 1998.-Т. 70, № 12.-С. 49-54.

12. Ю.Барабай, В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабай, И.И. Брехман, В.Г. Голотин. СПб.: Наука, 1992. - 278 с.

13. Башнина, Е. Сахарный диабет у детей и подростков на доклинических стадиях заболевания: проблемы диагностики / Е. Башнина // Врач. 2003. - № 7. - С. 39-40.

14. З.Бобырева, J1.E. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий / Л.Е. Бобырева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998.-Т. 64, № 1.-С. 74-80.

15. М.Бондарь, И.А. Клинические, метаболические и иммунные особенности формирования поздних осложнений сахарного диабета: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.05; 14.00.03 / И.А. Бондарь; Сибир. гос. мед. ун-т. -Новосибирск, 1997. 44 с.

16. Бурбелло, А.Т. Современные лекарственные средства: Клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т. Бурбелло, A.B. Шабров, П.П. Денисенко. 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Нева, 2005. - 896 с.

17. Венчиков, А.И. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии / А.И. Венчиков, В.А. Венчиков. М.: Медицина, 1974.- 151 с.

18. Взаимосвязь антител к клеткам островков Лангерганса с остаточной функцией поджелудочной железы у больных с сахарным диабетом I типа / Т.А. Тихомирова, С.В. Лапин, Н.Ф. Толкачева, А. Арег Тотолян // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 1. С. 41-48.

19. Виксман, М.Е. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: метод, рекомендации / М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. — Казань, 1986. С. 3.

20. Влияние, альфа-липоевой кислоты на продукцию цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови при инкубации с общими анестетиками / Е.В. Кирсанова, С.Н. Нестеренко, А.И. Конопля и др. // Современные наукоемкие технологии. -2005. № 4. - С. 91-92.

21. Влияние вилона на состояние иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у больных сахарным диабетом типа I / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, H.H. Ключерева и др. // Иммунология. 2007. - № 5. - С. 290-296.

22. Влияние вилона, эпиталона и эпиталамина на иммунитет и гемостаз при сахарном диабете I типа. / H.H. Ключерева, Л.Р. Колесниченко, Ц.Б. Хамаева и др. // Аллергология и иммунология. 2005. — Т. 6, № 2. - С. 183.

23. Влияние инсулинзависимого сахарного диабета на физическое развитие детей / О.В. Папышева, М.И. Мартынова, Л.В. Клещева и др. // Педиатрия. 1999. - №6. - С.4.

24. Возможность применения Т-активина в терапии сахарного диабета у детей / Т.И. Туркина, Л.Ф. Марченко, Е.О. Дорошенко и др. // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42, № 1. - С. 14-17.

25. Галенок, В.А. Маркеры аутоиммунного процесса при инсулинозависимом сахарном диабете / В.А. Галенок, Е.А. Жук // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43, № 3. - С. 13-16.

26. Гарагян, С.Ф. Связь васкулярных изменений и нарушений иммунного статуса у больных сахарным диабетом I типа / С.Ф. Гарагян // Врачебное дело 1997.-№3.-С. 99-103.

27. Генетические и иммунологические аспекты сахарного диабета I типа / Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, Л.И. Зильберман и др. // Успехи физиологических наук. 2003. - Т. 34, № 1. - С. 45-62.

28. Геннис, Р. Биомембраны. Молекулярная структура и функции / р Геннис М: Мир, 1997. - 624 с.

29. Гирш, Я. В. Современные подходы в лечении диабетической полинейропатии у детей / Я.В. Гирш // Мать и дитя в Кузбассе. 2004. — N<>2 (17).-С. 28-29.

30. Гуткина, О.Н. Иммуномодулирующие и метаболические эффекты тактивина при сахарном диабете: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.Н Гуткина. Нижний Новгород, 1993. - 22 с.

31. Дедов, И.И. Детская эндокринология / И.И. Дедов, В.А. Петеркова. — М.: Универсум Паблишинг, 2006. 596 с.

32. Дедов, И.И. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т.Л Кураева, В.А. Петеркова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 160 с.

33. Деримедведь, Л.В. Антиоксиданты в терапии сахарного диабета / Л.В Деримедведь, И.П. Бухтиярова // Провизор. 2007. - № 24. - С. 40-43.

34. Динамика активности ферментов антирадикальной защиты у больных сахарным диабетом при фармакотерапии препаратами липоевой кислоты / И.М

35. Быков, И.И. Павлюченко, A.A. Басов и др. // Аллергология и иммунология. — 2007. Т.8, №1. - С. 216.

36. Динамика нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных инсулинозависимым сахарным диабетом / P.M. Хаитов, И.И. Дедов, C.B. Брыкова и др. // Проблемы эндокринологии. 1992. - № 2. -С. 8-12.

37. Естественные клетки-киллеры различного иммунологического фенотипа (CD16+, CD56+, CD57+) в крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом / B.C. Шляховенко, М.А. Гузов, С.Э. Миленко и др. // Врачебное дело. 1991.-№ 2.-С. 36-39.

38. Жук, Е.А. Особенности синдрома вторичного иммунодефицита при инсулинзависимом сахарном диабете / Е.А. Жук, В.А. Козлов, В.А. Галенок // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 48-51.

39. Жук, Е.А. Впервые выявленный сахарный диабет I типа с позиции современной иммунологии / Е.А. Жук // Иммунология. — 1997. № 2. - С. 1618.

40. Изменение состава иммунекомпетентных клеток крови у детей с начальным сахарным диабетом / Г.Д. Жумангалиева, Э.Г. Скрябина, В.В. Смирнов и др. // Педиатрия. 1996. - № 2. - С. 28-31.

41. Иммунологические и иммуногенетические аспекты сахарного диабета I типа при клинической манифестации заболевания в разных возрастных группах / Я.С. Зверева, И.В. Дубинкин, М.Н. Болдырева и др. // Иммунология. — 2001.- №5.-С. 45-50.

42. Иммунологические характеристики больных инсулинзависимым сахарным диабетом с различной длительностью заболевания / П.И. Шишко, A.B. Древаль, P.E. Садыков и др. // Проблемы эндокринологии. 1993. — № 1. — С. 8-11.

43. Иммунотерапия при инсулинзависимом сахарном диабете / И.И. Дедов, И.А. Абугова, М.Ш. Шамхалова, П.И. Шишко // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т. 41, № 4. - С. 43-48.

44. Карпова, Е.В. Помповая инсулинотерапия у больных сахарным диабетом I типа Электронный ресурс. /Е.В. Карпова // Центр эндохирургии и литотрипсии (ЦЭЛТ): [сайт]. URL: http://www.celt.ru/articles/art/art148.phtml

45. Кирсанова, Е.В. Влияние альфа-липоевой кислоты на состояние нейтрофильного звена антиинфекционной защиты у больных неосложненной желчнокаменной болезнью на фоне оперативного вмешательства и наркоза /

46. E.B. Кирсанова, А.П.Локтионов, А.И. Конопля // Фундаментальные и прикладные проблемы медицины и биологии. 2005. - № 5. — С. 59.

47. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / A.A. Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 800 с.

48. Клинико-метаболическая характеристика детей и подростков с сахарным диабетом I типа / Л.И. Ширяева, A.M. Позднякова, О.В. Евтухова, А.О. Соломахина // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2008. - Т.7, №1. - С. 243-246.

49. Ключерева, H.H. Патогенетическое обоснование применения вилона при сахарном диабете первого-типа: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.16 / H.H. Ключерева; Читин. гос. мед. акад. Чита, 2005. - 24 с.

50. Ключерева, H.H. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом I и II типов / H.H. Ключерева, М.Ю. Захарова, Н.В. Малеева // Аллергология и иммунология. 2008. - Т.9, № 1. — С. 128.

51. Козлова, Л.В. Применение а-липоевой кислоты (Берлитиона) в комплексной терапии нарушений клеточного энергообмена при сахарном диабете I типа у детей / Л.В. Козлова, И.Л. Алимова // Клиническая фармакология и терапия. — 2004. — № 2. С. 86-88.

52. Колесник, Ю.М. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете типа I / Ю.М. Колесник, М.А. Орловский // Проблемы эндокринологии. 2004. — № 2. -С. 3-10.

53. Коромыслов, В.А. Пути достижения компенсации сахарного диабета I типа у детей / В.А. Коромыслов, A.B. Куляшова // Вопросы современной педиатрии. 2006. - №5. - С. 734.

54. Корпачев, В.В. Тиоктовая кислота: проблемы и перспективы использования / В.В. Корпачев, A.B. Щербак // Вестник фармакологи и фармации. 2003. - № 3. - С. 20-28.

55. Кузник, Б.И. Единая гуморальная система защиты организма / Б.И. Кузник, Н.Н. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005.-№2.-С. 3-16.

56. Кураева, T.JT. Иммунопатогенез и иммунотерапия сахарного диабета I типа / T.JI. Кураева // Проблемы эндокринологии. — 1991. Т. 37, № 1. — С. 6367.

57. Кураева, Т.Л. Современная инсулинотерапия у детей и подростков / Т.Л. Кураева // Фарматека. 2004. - №5. С. 45-52.

58. Кураева, Т.Л. Современные инсулиновые аналоги. Преимущества в терапии сахарного диабета у детей и подростков / Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова // Consilium medicum (Педиатрия). — 2010. — № 2. С. 15-19.

59. Лобанова, М. В. Первичная профилактика сахарного диабета I у детей и подростков / М. В. Лобанова // Медицинский журнал. 2007. - № 4. — С. 125127.

60. Логунова Л.В. Оценка неспецифической резистентности у больных сахарным диабетом / Л.В. Логунова, Ф.С. Дзугкоева // Российский медико-биологический вестник. 2007. - №4. - С. 42-48.

61. Луговая, А.В. Изменение показателей клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом I типа / А.В. Луговая, Н.В. Бычкова, Н.М. Калинина // Медицинская иммунология. — 2003. Т. 5, № 3-4. - С. 258-259.

62. Луговая, А.В. Особенности иммунологической реактивности у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / А.В. Луговая // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 201.

63. Малявская, С.И. Оценка отклонений физического развития и ^-^^^хового созревания девочек Электронный ресурс. / С.И. Малявская // 36-я о(частнаянаучно-практическая конференция педиатров Архангельской €5ласти

64. Архангельск, 26-28 апр. 2005 г.). Ч. 1. TJRLhttp ://www.asvomed.ru/php/content.php?id= 1584

65. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: nocoiS; фармакотерапии для врачей / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 466-467.

66. Медведев, А.Н. Способ исследования поглотительно;фазыфагоцитоза / А.Н. Медведев, В.В. Чаленко // Лабораторное дело. 199 X Jsfo ?- С. 19-20.

67. Морозов, В.Г. Пептидные тимомиметики / В.Г. Мороз ^ vs Jj.A.

68. Хавинсон, В.В. Малинин. СПб.: Наука, 2000. - 158 с.

69. Недосугова, Л.В. Метаболическая терапия сахарного -диабета Дибикором: новые данные / Л.В. Недосугова, Е.П. Елизарова, М.И.

70. Лечащий врач. 2004. - № 6. - С. 20-21.

71. Недосугова, Л.В. Применение Дибикора при сахарном диаб^—/ тт т-» Недосугова, О.М. Котешкова, М.И. Балаболкин // Фарматека. 2006. -—. ^ 134-137.

72. Некоторые аспекты терапии детей и подростков с сосуд^^сотыми и иммунологическими нарушениями при сахарном диабете / Н.И. -Б^мпозерова

73. О.П. Крищенко, В.А. Сарана и др. // Проблемы эндокринологии. 19S> х Т 374.-С. 11-12.

74. Новиков, В.И. Т-активин в комплексном лечении сахарного .лхиабета Iтипа / В.И. Новиков, В.А. Шостак // Проблемы эндокринологии. l9Ç>-yr Т 433.- С. 23-25.

75. Новые доказательства эффективности альфа-липоевоЙ ^сислоты Рефераты // ТОП-медицина. 2001. - № 1. - С. 27-29.

76. Особенности иммунитета у детей и подростков с разной продолжительностью сахарного диабета типа 1 / Е.В. Крюкова, A.A. Савченко,

77. B.Т. Манчук, И.В. Осокина // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 3. - С. 710.

78. Особенности клеточного иммунитета у больных с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, JI.A. Чугунова, О.М. Смирнова и др. // Проблемы эндокринологии. 1994. - № 1.1. C. 17-20.

79. Особенности патогенеза и возможные пути фармакологической коррекции инсулинзависимого сахарного диабета / Ю.Н. Чернов, А.Н. Пашков, М.В. Васин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1999. — № 3. С. 60-66.

80. Оценка эффективности применения Берлитиона при лечении различных форм диабетической нейропатии / И.Н. Рахимова, А.Ш. Джураева, А.З. Акбаров и др. // Международный медицинский журнал. 2001. - № 4. - С. 332-336.

81. Панков, Ю.А. Молекулярно-генетические аспекты инсулинзависимого сахарного диабета / Ю.А. Панков, М.К. Чехранова, В.Ю. Бутнев // Проблемы эндокринологии. 1990. - Т. 36, № 4. - С. 3-11.

82. Первый опыт патогенетической терапии аутоиммунного инсулита у детей с сахарным диабетом типа 1 / И.Э. Волков, Е.С. Демина, Е.Д. Пашанов, А.Г. Румянцева // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. - Т.З, №4. - С. 76-80.

83. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у детей и подростков, больных сахарным диабетом I типа / Т.П. Бардымова, Л.И.

84. Колесникова, Н.Г. Карлова и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2004. - Т. 1, №2.-С. 35-38.

85. Перекисное окисление липидов и проницаемость мембран эритроцитов у детей и подростков с сахарным диабетом I типа / Т.Н. Субботина, Н.М. Титова, A.A. Савченко и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 5. - С. 20-35.

86. Петрова, С.Е. Эффективность применения препаратов селена в терапии сахарного диабета I типа / С.Е. Петрова // Сибирский медицинский журнал. 2005. - № 5. - С. 36-38.

87. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом I типа / Ю.В. Крекова, В.И. Мазуров, JI.H. Бубнова, Т.В. Глазанова // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, № 2. - С. 199.

88. Потемкин, В.В. Динамика ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом I типа / В.В. Потемкин, Т.В. Никонова, C.B. Брыкова // Проблемы эндокринологии. 1994. -№6. -С. 5-7.

89. Применение а-токоферола ацетата и никотинамида в дебюте инсулинзависимого сахарного диабета / И.И. Дедов, В.А. Горелышева, Г.А. Романовская и др. // Клиническая медицина. 1995. - Т. 73, № 6. - С. 40-42.

90. Применение Т-активина при сахарном диабете у детей / Е.О. Дорошенко, М.И. Мартынова, В.Я. Арион, В.В. Смирнова // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001. - № 3. - С. 98-120.

91. Проспективное наблюдение за детьми с сахарным диабетом I типа в Москве / И.И. Дедов, В.А. Петеркова, JI.JI. Болотская, и др. // Сахарный диабет. 1999.-№3.-С. 2-6.

92. Результаты определения гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом / C.B. Булатова, НЛО. Трельская, Я.Б. Бейкин и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - №9. - С. 61-62.

93. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизма гибели ß-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета типа I / И.И. Дедов, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова и др. // Проблемы эндокринологии. 2005. - № З.-С. 3-7.

94. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях / В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин, JI.B. Ковальчук и др. М.: Промедэк, 1993. - 320 с.

95. Сивоус, Г.И. Антиоксидантная терапия диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков с использованием а-липоевой кислоты / Г.И. Сивоус // Фарматека. — 2004. — №9-10. — С. 55-58.

96. Сивоус, Г.М. Лечение диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков / Г.М. Сивоус // Лечащий врач. — 2002. — №5.-С. 12-16.

97. Состояние показателей клеточного иммунитета у детей в дебюте сахарного диабета 1-го типа и на фоне инсулинотерапии / Ш.У. Ахмедова, Г.Н. Рахимова, Д.А. Рахимова, М.А. Айходжаева // Иммунология. 2003. — Т. 24, № 1.-С. 51-53.

98. Состояние эндогенных протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с полинейропатией: эффект антиоксидантної! терапии / И.А. Строков, Е.Б. Манухина, Л.Ю. Бахтина и др. //

99. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 130, № 10. — С. 437-441.

100. Сравнительная характеристика клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом I и II типов / Б.И. Кузник, H.H. Цыбикова, М.Ю. Захарова и др. // Кубанский научный медицинский вестник. — 2008.- №5.-С. 91-94.

101. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. Метод непрямой иммунофлюоресценции / A.A. Тотолян, И.А. Балдуева, JT.H. Бубнова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2001'. № 8. - С. 38-45.

102. Стаховская, JI.B. а-липоевая кислота: фармакологические свойства и клиническое применение (обзор литературы) / JI.B. Стаховская, О.И. Гусева. -М.: РГМУ, 2003.-64 с.

103. Стаховская, JT.B. Клиническое применение препаратов липоевой кислоты / Л.В. Стаховская, A.B. Алехин, О.И. Гусева // Справочник поликлинического врача. 2007. - № 5. - С. 55-58.

104. Строков, И.А. Эффективность инфузионной и таблетированной форм альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полиневропатии / И.А. Строков, К.И. Строков, Т.В. Солуянова // Фарматека. 2006. - № 9. - С. 33-37.

105. Ультраструктура и функция лимфоцитов крови у детей с впервые выявленным нелеченным сахарным диабетом I типа / К.П. Зак, М.А. Грузов В.В. Афанасьева и др. // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т. 51, № 5. — С. 813.

106. И2.Фримель, Г. Иммунологические методы / Г. Фримель. — М.: Медицина, 1987. 472 с.

107. Хавинсон, В.Х. Пептиды тимуса и механизмы иммуномодуляции / В.Х. Хавинсон, В.В. Жуков // Успехи современной биологии и медицины. — 1992.-Т. 112, №4.-С. 554-570.

108. Хавинсон, В.Х. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии / В.Х. Хавинсон, В.М. Хокканен, С.В. Трофимова. — СПб.: Фолиант, 1999. 117 с.

109. Хавинсон, В.Х. Применение эпиталамина при инсулиннезависимом сахарном диабете / В.Х. Хавинсон, Т.С. Шутак. СПб.: Фолиант, 2000. — 64 с.

110. Пб.Хитров, В.Ю. Динамика местного иммунитета полосги рта у детей, больных сахарным диабетом с патологией тканей пародонта в процессе иммуномодулирующего лечения / В.Ю. Хитров // Аллергология и иммунология.-2005.-Т. 6, № 2. С. 310.

111. Чистяков, В.В. Фармакокинетика арбидола / В.В. Чистяков, И.А. Ермаченков, И.В. Голованова // Химико-фармацевтический журнал. — 1993. -№9.-С. 11-14.

112. Шабалов, Н.П. Педиатрия: учеб. для мед. вузов / Н.П. Шабалов. -СПб.: СпецЛит, 2007. 911 с.

113. Швед, Н.И. Эффективность использования вобэнзима с целью иммунокоррекции у больных сахарным диабетом I и II типов / Н.И. Швед, Л.П. Мазур, Е.П. Мазур // Аллергология и иммунология. 2006. - Т. 7, № 3. — С. 409.

114. Шостак, H.A. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома / H.A. Шостак, Д.А. Аничков // Российский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 27. - С. 1255—1257.

115. Шпулина, О.А. Пародонтопротекторная эффективность липоевой кислоты у больных с хроническим генерализованным пародонтитом / О.А. Шпулина, А.Н Нестеренко // Вюник стоматолопу. 2009. - № 8. - С. 26-30.

116. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой кислоты при диабетической невропатии / И.А. Строков, Н.А. Козлова, Ю.В. Мозолевский и др. // Журнал неврологии и психиатрии. — 1999. -Т. 99, № 6 С. 18-22.

117. Ярилин, А.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / А.А. Ярилин, В.Г. Пинчук, Ю.А. Гриневич. Киев, 1991. - 244 с.

118. Abnormal thymocyte maturation in spontaneosly diabetic BB rats involves the deletion of CD4+, CD8+ cells / C. Plamondon, O. Kottis, C. Brideau et al. // J. Immunol. 1990. - Vol. 144, № 3. -P. 923-928.

119. Ahren, B. Leptin inhibits insulin secretion induced by cellular cAMP in a pancreatic (3-cell line (INS-1 cells) / B. Ahren, P.J. Havel // Am. J. Physiol. 1999. -Vol. 277, № 4, Pt. 2 - P. 959-966.

120. Anti-islet immunity and thymic dysfunction in the mutant diabetic C57BL/KsJ db/db mouse / M. Debray-Sachs, M. Dardenne, P. Sai et al. // Endocrinology. 2010.-Vol. 151.-P. 3038-3048.

121. Association between rotavirus infection and pancreatic islet autoimmunity in children at risk of development type I diabetes / M.C. Honeyman, B.C. Coulson, N.L. Stone et al. // Diabetes. 2000. - № 49. - P. 1319-1324.

122. Atkinson, M.A. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus / M.A. Atkinson, N.K. Maclaren // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 14281435.

123. Atkinson, M.A. Type I diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment / M.A. Atkinson, G.S. Eisenbarth // Lanset. 2001. - Vol. 358. - P. 221-229.

124. Autoantibodies associated with type I diabetes mellitus persist after diagnosis in children / K. Savola, E. Sabbach, P. Kulmale et al. // Diabetologia. — 1998.-Vol. 41, № 11.-P. 1293-1298.

125. Becker, K.L. Principles and practice of endocrinology and metabolism / K.L. Becker. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - 2477 p.

126. Besedovsky, H.O. Cytokines as modulators of the hypothalamus-pituitari adrenal axis / H.O. Besedovsky, A. del Rey // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1991. -Vol. 40, №4-6. -P. 613.

127. B-lymphocytes are critical antigen-presenting cells for the initiation of T cell-mediated autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice / D.V. Serreze, S.A. Fleming, H.D. Chapman et al. // J. Immunol. 1998. - Vol. 161, № 8. - P. 39123918.

128. Burgess, M.A. Congenital rubella and diabetes mellitus / M.A. Burgess, J. M. Forrest // Diabetologia. 2009. - Vol.52, №2. - P. 369-370.

129. Cameron, N.E. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy / N.E. Cameron, M.A. Cotter // Diabetes. 1997. - Vol. 46, Suppl. 2.-P. 31-37.

130. Chakrabarti, D. Inf-alpha induces autoimmune T-cell throught induction of intracellular adhesion molecule-I and B7.2 / D. Chakrabarti, B. Hultgren, T.A. Stewart // J. Immunol. 1996. - Vol. 157, № 2. - P. 522-528.

131. Chase, H.P. Atrial of nicotinamide in newly diagnosed patients with type I (insulin dependent) diabetes mellitus / H.P. Chase, N. Batter-Simon, S. Garg // Diabetologia. 1990. - Vol. 33. - P. 444-446.

132. Coleman, M.D. Effects of lipoic acid and dihydrolipoic acid on total erythrocytic thiols under conditions of restricted glucose in vitro / M.D. Coleman, G.S. Rimmer, G.R. Haenen // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2007. - Vol. 100, №2.-P. 139-144.

133. Cyclosporin A does not delay insulin depen- dency in asymptomatic IDDM patients / B. Rakotoambinina, J. Timsit, I. Deschamps et al. // Diabetes. Care. 1995. - Vol. 18. - P. 1487 -1490.

134. Development of type I diabetes despite severe hereditary B-lymphocyte deficiency / S. Martin, D. Wolf-Eichbaum, G. Duinkerken et al. // N. Engl. J. Med. -2001.-№345.-P. 1036-1040.

135. Dominant TCR ?-chain clonotypes and interferon-a are expressed in the pancrears of patients with recent-onset insulin-dependent diabetes mellitus / K. Yamagata, H. Nakajima, K. Tomita et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 1996. — Vol. 34.-P. 37-46.

136. Double blind trial of nicotinamide in recent-onset IDDM / P. Pozzilli, N. Visalli, A. Signore et al. // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 848-852.

137. Effect of lipoic acid on cyclophoshamide-induced diabetes and insulitis in non-odese diabetic mise / A. Faust, H. Ulrich, C.H. Weischer, H. Kolb // Int. J. Immunopharmacol. 1994. - № 16/1. - P. 61 -66.

138. Effects of free radical scavengers on cytokine actions on islet cells / K. Yamada, C. Inada, S. Otabe et al. // Acta Endocrinol. 1993. - Vol. 128. - P. 379384.

139. Flodstrom, M. The Natural Killer Cell Friend or Foe in Autoimmune Disease? / M. Flodstrom, F.D. Shi, N. Sarventnick // Scand. J. Immunol. - 2002. -№55.-P. 432-441.

140. GAD65-specific autoantibodies enhance the presentation of an immunodominant T-cell epitope from GAD65 / H. Reijonen, T.L. Daniels, A. Lernmark, G.T. Nepom // Diabetes. 2000. - № 49. - P. 1621-1626.

141. Gisinger, C. Vitamin E and platelet eicosanoids in diabetes mellitus / C. Gisinger, J. Watanabe, J.A. Colwell // Prostagland., Leukotrienes and Essent. Fatty Acids. 1990. - № 40. - C. 169-176.

142. Graham, R.C. Glomerular permeability ultrastructural cytochemical studies using peroxidases as protein tracers / R.C. Graham, M.J. Karnovsky // J. Exp. Medicine. 1966. - Vol. 124, № 6. - P. 1123-1134.

143. Halliwell, B. Vitamin E and the Treatmentand Prevention of Diabetes: A Case for a Controlled Clinical Trial / B. Halliwell // Singapore Med. J. 2002. -Vol. 43, № 9. - P. 479-484.

144. Heterogenity in glutamic acid decarboxylase expression among single rat pancreatic beta cells / M.C. Sanches-Soto, M.E. Larrieta, R. Vidaltmajo et al. // Diabetologia. 1999. - Vol. 42, № 9. - P. 1086-1093.

145. Hyoty, H. Enterovirus infection and type 1 diabetes / H. Hyoty // Ann. Med. 2002. - № 34. - P. 138-147.

146. Immunology of IDDM / N. Noorchasm, W. Kwok, A. Rabinovitch, L.C. Harrison // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. 50 - 57.

147. Influence of ion channel modulation on in vitro interferon-gamma induced MHC class I and II expression on macrophages / J. Zhu, E. Mix, T. Olsson, H. Link // Immunoph. Im. 1995. - Vol. 17, № l.-P. 109-136.

148. Inhibition of AMP-Activated Protein Kinase Protects Pancreatic-Cells From Cytokine-Mediated Apoptosis and CD8 T-Cell Induced Cytotoxicity / A. Riboulet-Chavey, F. Diraison, L. Khai Siew et al. // Diabetes. 2008. - Vol. 57. -P. 415-423.

149. Interferon-a therapy may induce insulin autoantibody development in patients with chronic viral hepatitis / Di Cesare E, M. Previti, F. Russo et al. // Dig. Dis. Sei. 1996.-Vol. 41.-P. 1672-1677.

150. Islet cell DNA is a target of inflammatory attack by nitris oxid / K. Fehsel, A. Jalowy, S. Qi et al. II Diabetes. 1993. - Vol. 42. - P. 496-500.

151. Jun, H. The role of viruses in Type I diabetes: two distinct cellular and molecular pathogenic mechanisms of virus-induced diabetes in animals / H. Jun, J. Yoon // Diabetologia. 2001. - № 44. - P. 271-285.

152. Kevan, C. Treatment of type 1 diabetes mellitus to preserve insulin secretion / C. Kevan, Herold M.D. II Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2004. - № 33.-P. 93-111.

153. Knip, M., Akerblom, H.K. Environmental factors in the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus / M. Knip, H.K. Akerblom // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. -№ 107. - P. 93-100.

154. Kolb, H. Autoimmune versus inflammatory type I diabetes: a controversy? / H. Kolb, V. Kolb-Bachofen, B.O. Roep // Immunol. Today. — 1995. — № 16.-P. 170-172.

155. Lernmark, A. Rapid-onset type I diabetes with pancreatic exocrine dysfunction / A. Lernmark // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342, № 5. - P. 344-345.

156. Ludvigsson Johnny, M.D. The Role of Immunomodulation Therapy in Autoimmune Diabetes / M.D. Johnny Ludvigsson // J. Diabetes Sci. Technol. -2009. № 3(2). - P. 320-330.

157. Macrophage cytotoxity towards isolated rat is let cells: neither lysis nor its protection by nicotinamide are beta-cells specific / K. Kronck, J. Funda, B. Berschick et. al. // Diabetologia. 1991. - Vol. 34. - P. 232-238.

158. Mancini, G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion / G. Mancini, A.O. Carbonara, J.F. Heremans // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2(3). - P. 235-254.

159. Mandrup-Poulsen, T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM / T. Mandrup-Poulsen // Diabetologia. 1996. - Vol. 39, №9. - P. 1005-1030.

160. McDevitt, H.-Closing in on type I diabetes / H. McDevitt II N. Engl. J. ,Med.-2001.-Vol. 345, № 14.-P. 1060-1061.

161. Modulation of macrophage proliferation by hyperglycemia / Y.J. Liu, A. Soiri, D.J. Cohen, B.S. Oci // Mol. Cell. Endocrinol. 1995. - Vol. 114, № 1-2 - p. 187-192.

162. Nerup, J. On the pathogenesis of IDDM / J. Nerup // Diabetologia. — 1994 -Vol.37, Suppl. 2.-P. 82-89.

163. Nicotinamide Treatment in the prevention of Insulin-dependent Diabetes Mellitus / T. Mandrup-Poulsen, I J. Reimers, H.U. Andersen et al. // Diabetes Metab. Rev. 1993. - Vol. 9, №4. - P. 295-309.

164. Nitric Oxide Primes Pancreatic (3-Cells for Fasmediated Destruction in Insulin-dependent Diabetes Mellitus / G. Stassi, D.R. Maria, G. Trucco et al. // J. Exp. Med. 1997. - Vol. 186, № 8. - P. 1193-1200.

165. Notkins, A.L. Autoimmune type 1 diabetes: resolved and unresolved issues / A.L. Notkins, A. Lernmark // Clin. Invest. 2001. - Vol. 108, № 9. - p. 1247-1252.

166. Oldstone, M.B.A. Molecular mimicry and immune-mediated diseases / M.B.A. Oldstone//FASEB J. 1998.-№ 12.-P. 1255-1265.

167. Packer, L. Antioxidants in Diabetes Management / L. Packer. — New York: M. Dekker Inc., 2000.-P. 1-15.

168. Pancreas in resent onset insulin-dependent diabetes mellitus — changes in HLA, adhesion molecules, restricted T-cell receptor V beta usage, and cytokine profile / N. Somoza, F. Vargas, C. Rouramir et al. // J. Immunol. 1994. — № 153, P. 1360-1377.

169. Poirot, L. Natural killer cells distinguish innocuous anddestructive forms of pancreatic islet autoimmunity / L. Poirot, C. Benoist, D. Mathis // PNAS. — 2004 -Vol. 101, №21. -P. 8102-8107.

170. Rabinovitch, A. Prevention of type I diabetes / A. Rabinovitch, J.C. Skyler // Med. Clin. N. Amer. 1998. - Vol. 82, № 4. - P. 739-755.

171. Roep, B.O. The role of T-cells in the pathogenesis of Type I diabetes: From course to cure / B.O. Roep // Diabetologia. 2003. - № 46. - P. 305-321.

172. Sobel, D.O. Gamma interferon prevents diabetes in the BB rat / D.O. Sobel, J. Newsome // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997. - Vol. 4. - P. 764-768.

173. Spellman, C.W. Islet Cell Dysfunction in Progression to Diabetes Mellitus / C.W. Spellman // JAOA. 2007. - Vol. 107, №3. - P. 1-5.

174. T-cell clones from a type I diabetes patient respond to insulin secretory granule proteins / B.O. Roep, S.D. Arden, R.R.P. De Vries et al. // Nature. 1990. -№345.-P. 632-634.

175. Thymic stromal-cell abnormalities and dysregulated T-cell development in IL-2-deficient mice / T. Reya, H. Bassiri, R Biancaniello, S.R. Carding // Dev. Immunol. 1998. - №5(4). - P. 287-302.