Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунология заболеваний миокарда различного генеза у жителей аридной зоны

РГ Б од

2 у ИЮН 139';

ЛШНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи АФАНАСЬЕВ Юрий Иванович

ИММУНОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ МИОКАРДА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА У ЖИТЕЛЕЙ АРИДНОЙ ЗОНЫ

14.00.36—аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1994

Работа выполнена в Самаркандском ордена Дружбы народов государственном медицинском институте им, академика И. II, Павлова и Институте иммунологии Министерства здравоохранения н медицинской промышленности Российской Федерации,

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

член-корреспондент РАМН, академик РАЕН, профессор ХАИТОВ Р. М.,

доктор медицинских наук, профессор РУСТАМОВ Б, Р.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор ПЕРШИН Б. Ь.

доктор медицинских наук, профессор БОРИСОВА А, М„ доктор медицинских наук ИВАНОВ А. А.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится « » _ 1994 г_

в_часов на заседании диссертационного совета Д 074.09.01

при Институте иммунологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, корпус 2,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации.

Автореферат разослан « ^» ^(Я-*?___ 1994 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

СЕСЛАВИНА Л. С

ОБПДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Из многообразия генетических факторов, участвующих в возникновении патологических состояний у человека, большое внимание исследователей привлекает система тканевой гистосовместимости - HIA. Особый интерес к этой системе обусловлен не только уникальности) ее структуры, характеризующейся многочисленностью аллелей в каждом локусе, но и ее значимостью в контроле иммунологических реакций организма (Р.В.Петров, 1976;, Р.М.Хаитов, 1976, 1980; Л.П.Алексеев, 1381, 1983; Е.А.Зотиков, 1982; Ю.М.Зарецкая, 1983; Ю.М.Зарецкая, В.Р.Абрамов, 1986; Г.А.Зайцева и-др.» 1988; ОэоЪа D.., Pali J., 1982; Robertson D.7.. at al. , 1982;. Mc СотЪз et а!Ц 1966).

оти положения легли в основу проведения широкомасштабных исследований, направленных на поиск иммукогенетических маркеров развития различных заболеваний человека» сопровождающихся признаками иммунологической недостаточности. В многочисленных работах последнего десятилетия было убедительно показано наличие положительных ассоциаций HLA-антигенов с определенным числом патологических состояний человека (Л.П.Алексеев, I9SI, • 1985; А.М.Сочнев и др., 1987). Однако, результаты иммуногене-тического маркирования тех или иных заболеваний подверг.ены, по данным литературы, существенным расхождениям, одной из ве-: "роятных причин которых являются популяционные различия иесле-. ' дованных груш людей. •

С этих позиций особую актуальность приобретает изучение вклада KIA-генетических структур в развитие патологических состояний человека в рамках отдельных этнических групп, проживаниях в разнообразных климато-географических зонах.

Все возрастающий интерес исследователей проявляется и к расшифровке конкретных механизмов реализации генетически детерминированной предрасположенности'или устойчивости организма к индукции патологических процессов (Р.М.Хаитов и др., 1991). Данное направление на сегодняшний день остается недостаточно изученным. В полной мере это относятся к таким распространенным заболеваниям миокарда как газемкчзская болезнь сердца (ИБС), ревматическая и кереЕматкчееяйй миокардиты, зани-мавпу.е ведуне позиции в реестре болезней, приззодкп^х к-инва-

лидизацми и высокой смертности населения (Е.Л.Чазов и др., 1Э22).

1а настоящему времени остаются неизвестными ЩА-генети-ческие маркеры поражения миокарда среди населения Республики Узбекистан. В этой связи представляется необходимым исследо--ванне роли НЬА-системк как в индукции заболеваний миокарда, ■ге.к и в формировании механизмов развития иммунопатологичес-кнх процессов при повреждениях сердечной мышцы в популяциях людей, прои!ЕаюЕ'.1х в различных регионах республики. Подобные подходы позволят с новых позиций рассматривать патогенетические пути поражений миокарда и тем самым откроют перспективу в решении ваялых задач теоретической и практической кардиологии .

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования явилось изучение особенностей функционирования иммунной системы при различных заболеваниях миокарда у жителей Зарафшанской долины Республики Узбекистан, исследование роли НЬА-генэтичсских факторов в конструкции активности клеточного звена иммунитета и сценка возможности формирования механизмов генетически детерминированной предраз п ол окенн с с тк индивидуумов к возникновению поражений миокарда на уровне Н1А-ассоци-ироБаннсго контроля деятельности иммуно компетент ных клеток,

Лсходя из этого, в процессе выполнения работы были поставлены следуклцие задачи:

1) с помощью современных иммунологических методов исследовать функциональную активность Т-клеточного звена иммунитета и- мемОранотоксической способности естественных киллеров (ЕКК) во взаимосвязи с клит-чесюш: проявлениями ИБС, ревматического и неревматического миокардитов;

2) определить характер распределения ШД-антигенов А,

3 и С локусоЕ е популяциях ладей, населяющих отдельные регионы Зара&ланской долины Республики Узбекистан;

3) установить иммуногенетическке маркеры предрасположенности к развитию заболеваний мискарда в популяциях лиц узбекской и таджикской национальностей;

4) определить Н1А-ассоциированнке особенности функционирования иммунскомпетентных .теток в организме здоровых лодей и в условиях развития патологических процессов в сердечной

мышце.

Научная, новизна работа... Впервые в популяции здоровых лиц узбекской национальности установлены характеристики сбалансированного функционирования иммунной системы, проявляющиеся формированием корреляционных отношений между супресси-рующим и активирующим компонентами Т-регуляторного авена иммунитета с митогениндуцирсваннсй' пролиферацией клетотс.

Впервые обнаружены в узбекской популяции особенности функциональных взаимосвязей иммунокомпетентных клеток в клинике ревматического и неревматического миокардитов, ИБС: при поражениях миокарда коронарогеннсго и некоронарогенного генеза на фоне функциональной несостоятельности Т-лимфоцитсз. формируются регрессионные отнесения з системах Т-регуляторсз и ЕНК.

Установлен своеобразный характер распределения НЬА-анти-геков I класса в популяциях людей узбекской и, впервые, таджикской национальностей.

В изучаемом регионе выявлены ассоциации НЬА-антигексв с поражением миокарда, показывающее значимость Н1А-321 и

в индукции ревматического миокардита в узбекской и НЬА-312, В13, 321 и НЬА-А2 - в таджикской популяциях; Н1А-В35 -в формировании предрасположенности индивидуумов к развитию* неревматического миокардита вирусной этиологии и синдрома удлинения интервала ОТ; Н1А-816 - в развитии ИБС в узбекской и Н1Д-В16 и Н1А-С^ 2 - в таджикской популяциях.

Обнаружено участие ассоциированных с патологическим процессом антигенных специфичностей в образовании вариабельности клинической картины изучаемых заболеваний..

Впервые в узбекской популяции показана роль Н1А-асссци-ироЕанного контроля в механизмах, определяю:?« функциональную активность иммунояомпетентных клеток и конструкцию взая-моотнсаений между Т-регуляторнш зесном иммунитета и ЕКК в клинике ревматического и неревкатичесгсого миокардитов.

Научно-практическая, значимость. Полученные данные показывают участие ША-ассоциированкюс процессов в контроле функционирования иммунной системы в организме здоровых лиц и формирования иммунологической недостаточности при развитии

поражений миокарда, что существенно расширяет возможное?:'. в разработке новых методов диагностики к фенопшической коррекции заболеваний сердечной мышцы.

Выявленные особенности распределения ЩА-антигенов и характеристики НЬА-галл отипов с величинами неравновесного сцепления ь популяциях лвдей узбекской и тедкикской национальностей создают основу для поиска Н1А-генетичсеких маркеров предрасположенности к различным заболеваниям человека, наиболее распространенным в регионах Республики Узбекистан.

Установленные ассоциации конкретных Н1А-генетических структур с вариабельностью клинических проявлений преимущественно ревматического и неревматического миокардитов позволяют с новых позиций формировать группу риска по данным заболеваниям миокарда и целенаправленно проводить превентивные мероприятия.

Выявленные характеристики сбалансированного функционирования илмун о помпе тентных клеток и обнаруженные особенности во взаимоотношениях иммунорегуляторного звена иммунитета с активностью ЕКК при ревматическом и не ревматическом миокардитах предопределяют, в сочетании с Н1А-гекетическими маркерами заболеваний, использование найденных критериев в качестве дополнительных диагностических признаков в дифференциации изучаемых форм некорокарогенного поражения миокарда.

Установление НЬА-генетического маркера восприимчивости к синдрому удлинений интервала 0.Т в узбекской популяции открывает перспективу э профилактике данного патологического состояния путем разработки превентивны): схем противовирусного Бездействия на организм НЕА-В35-позитивных индивидуумов.

ША-ассоциированные механизмы регуляции функциональной активности имкунокоыпетантиых клеток при ревматическом к ке-ревматическом поражениях миокарда предопределяют необходимость в совершенствовании схем ичмунокоррекции и создании селективных для каждой патологии икыуномодуляторов.

Алвобалия работы. Материалы диссертации обсуждены на . Всесоюзной конференции "Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований" (Ангарск, 1987), I Всесоюзной иммунологическом съезде (Сочи, 1339), научной конференции Самаркавдского медицинского института (1390), 1'Рес-

публикансксм съезде иммунологов УзССР (Ташкент, 1991), I Республиканском съезде кардиологов ¡Казахстана (Алма-Ата, 1991), I съезде иммунологов Азербайджана (Баку, 1992), I съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992), I съезде ревматологов России (Оренбург, 1993), конференции кардиологов Средней Азии и Казахстана (Бишкек, 1993), межкафедральной конференции Самаркандского медицинского института (1994).

По теме диссертации опубликовано 18 работ в центральных журналах, трудах съездов и конференций, научных сборниках. Оформлено 2 рационализаторских предложения.

Результаты настоящего исследования внедрены в работу клиники 2 СаюИ, городской клинической больницы и областного кардиологического диспансера.

Стц^тура п.объем работы. диссертация изложена на 3 страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего отечественных и зару-бех-ных источников.

На завд1ту выносятся следухлцие основные положения:

1. К особенностям функционирования иммунной системы при ревматическом и неревматическом миокардитах и ИБС относится формирование регрессионных взаимоотношений между характеристиками Т-супрессоров и мембранотоксичности ЕКК. Дифференциально-диагностическим иммунологическим феноменом при этих формах поражения миокарда является формирование регрессионной связи между иммунорегуляторным индексом и функцией ЕКК.

2. Предрасположенность к индукции и возникновению клинической вариабельности ревматического ясрадеиия миокарда в узбекской популяции обусловлена наличием в фенотипе НЬА-321 и НЬА-СьМ, з таджикской популяция - Н1А-А2, Н1А-В12, Н1А-Н13, НЬА-321.

3. Предрасположенность к развитию неревматического миокардита з узбекской и таджикской популяциях, как и риск возникновения синдрома удлинения интервала 0,Т у лиц узбекской национальности, ассоциирована с антигенной специфичностью Н1А-В35.

4. НЬА-генетическими маркерами риска развития ИБС в уз-

бекской популяции является антиген ЩА-316, в таджикской -И1А-Б16 к CW2.

5. ЩА-ассоциированный уровень активности иммунокомле-тенгных клеток является одним из механизмов реализации генетически детерминированной предрасположенности, индивидуумов к развитию некоронарогенных поражений миокарда.

ОЭдЕШАШЕ РАБОТА

Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач исследовано 626 человек, проглваю'дих б г-Самарканде v. близлелэдих областях Зарафланской долины Республики Узбекистан. Среди исследованных лиц 386 представляли группу людей узбекской национальности, 232 - таджикской. В контрольную группу из указанного объема вошли 155 людей узбекской национальности, 72 - таджикской и 10 - русской в возрасте от 20 до 55 лет. Национальную принадлежность устанавливали по паспортным данным и путем опроса с учетом 2-3 предшествующих поколений. Все индивидуумы отобраны методом случайной выборки и не состояли мевду собой в родстве.

Исследованная Еыбсрка-больных лиц включала в себя индивидуумов (141 человек) с ишемической болезнью сердца (ЛБС), ревматическим (160 человек) и неревматическим (70 человек) миокардитом, синдромом удлинения интерзала ОТ (20 человек) в возрасте от 10 до 59 лет. Диагноз ИБС устанавливали на основании общепринятых клинико-лабораторньх и инструментальных данньх (Е1й.ЧазоЕ, 1982). В диагностике ревматического поражения миокарда руководствовались рекомендациями, разработанными для этих целей Институтом ревматологии PAMii (Л.Л.Беневоленская и др., 1976; В.А.Насонова, М.Г.Агтапенко, 195Э). Клапанное поражение миокарда верифицировали с помощью эх о кардиографического метода исследования. Индекцпонно-аллергичес-кий ыкокаццит диагностировали, используя критерии, предложенные В.А.Максимовым (1973) и Н.Р.Палеевга с-соаьт. (1902). Синдром удлинения интервала QT устанавливали с помощью признаков, разрабстаннъж на кафедре пропсдовти1и детских болезней (зав. - йроф.' Саламов И.Т.) Самаркандского медицинского института и основанных на да^т'вя51к;1ко-ана41нестечсск1«, ге-

неалогических, ЗКГ, кардиоинтервалографических исследований, обработанных методом неоднородной непараметрической процедуры распознавания патологического процесса (Е.З.Гублер, 13785.

Для проведения иммунологических и иммуногенетических исследований использовали лимфоциты, выделенные седиментацией 10 мл периферической венозной крови в градиенте плотности $яколл-верографиня. (1,077 г/см3).

Количественное содеркание Т-лимфоцитов и их клонотипов определяли в микролимфоцитотоксическсм тесте (А.Лсхаков и др., 1988) с применением моноклональных антител ("Ortho «)# функциональную активность Т-лимфоцитов исследовали в реакции бласттрансформации (ШТЛ), индуцированной поликлональными митогенами - фитогемагглютинином (ЗГА) и конканавалином А (Кон А). Оценку пролиферативного ответа лимфоцитов производили через 72 ч по уровню включения 3Н-тимидина, введенного в дозе 5 мкКи/мл за 4 ч до окончания культивирования. Активность неспецифических Кон А-мндуцированных Т-супрессоров определяли методом двойной бласттрансформации ( b.Shou et al. , 1975). Актиеность естественных клеток-киллеров оценивали по их мембранотоксическому действию на клетки-мишени К562, меченные 3Н-уридином (5 мкКи/мл) в присутствии РНКаэы в дозе I мкг/мл (М.П.Рыкова и др., 1981).

HIA-фенотип устанавливали в стандартном двухступенчатом ¿икролимфоцитотоксическом тесте с использованием HIA-антисы-зоротск Санкт-Петербургского Ей гематологии и переливания

ipOBH .

Статистическая обработка иммунологических показателей ipoведена с вычислением средней арифметической (М), ошибки :редкей арифметической (и ) и достоверности различия по критерию Стьюдента (* ).

Корреляционный анализ показателей иммунокомпетентных леток с вычислением регрессионных функций проведен сбщепри-'.ятыми методами (Е.В.Гу'блер, 1978; Г.Ф.Лакин, 1980; Е.В.Губер, 1990), используя в зависимости от фермы распределения ризнаков критерии Браве-Пирсона и Спирмена.

Статистическая обработка полученных данных произведена а персональном компьютере IBM АТ-286 с применением пакета рикладных программ.

достоверность различий в частоте ША-антигенов определялась по критерию^-'" с поправкой на непрерывность выборки или по точному методу Фишера для четырехпольных таблиц. Статистическая сценка ассоциаций ША-антигенов с заболеваниями проводилась по рекомендациям, предложенным Л.А.Певницким (1988).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУВДШЕ

Популяиионные особенности функционирования иммунной систем у жителей отдельных регионов ЗаРгфданской долины

Иммунологические исследования популяций, проиивалщих в различных климато-географических зонах и характеризующихся своеобразием генофонда, представляют интерес с позиций поиска причин фенсткпической вариабельности различных заболеваний человека и механизмов формирования предрасположенности индивидуумов к развитию патологических процессов.

Установлено, что у населения Республики Узбекистан вследствие воздействия экологических факторов выявляется количественная диспропорция иммунокомпетентных клеток и их субпопуляций, обнаруживается супрессия медиаторов иммунитета (А.В.Мад-жидов и др., 1991; Л.И.Ыиркамалова, 1991; Р.М.Рузыбакиев и др., 1922).

Исследование количественного содерлашя Т-лимфсцитов и их клонотипов в узбекской популяции выявило значительное снижение СКЗБ+ клеток в сравнении с населением среднеевропейской зоны. Уровень 0К18+'несущих лимфоцитов в узбекской популяции составил 17,9 ± 1,3%, в то время как у лиц, проживающих ь среднеевропейской зоне этот показатель был значительно выле и составил 25,7 ± 2,2 (А.Т.Исхаков и др., 1936).

Обнаруженный количественный дефицит Т-супрессоров в узбекской популяции предопределил необходимость поиска особенностей в функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Как показали исследования, отличия начинают регистрироваться уже на уровне порога чувстг/.телшости рецепторного аппарата клеток при воздействии поликлональных мнтогенсв в ГБТЯ. В выполненной совместно с Н.М.Хаитовой С1937) работе было показано, что у здоровых лиц узбекской национальности оптимальный диапазон доз мктогенов, давсрк индуцированный

бластный эффект в ЕБТ31, варьирует в широких пределах - от 0,1 до 100 мкг/мл в случаях использования ЗГА и от 0,5 до 20 мкг/мл при применении Кон А. Наиболее высокий уровень бласттрансформации лимфоцитов отмечен при стимуляции культур клеток ЗГА в дозах 30 - 50 мкг/мл.

Как видно из рис. I и 2 в таджикской популяции повторяется закономерность, обнаруженная у лиц- узбекской национальности.

У русских, проживающих на территории Республики Узбекистан в третьем поколении, выявлен оптимальный доза-аффект при использовании <£ГА в диапазоне конечных концентраций мито-гена от 5 до 20 мкг/мл с наивысшим уровнем пролиферации лим- ■ фоцитсв при воздействии на клетки ЗГА в дозе .10 мкг/мл. •

В случаях индукции ЕБТ31 лектином Кон А у лиц узбекской и таджикской национальностей высокая пролиферативная актив- . нссть клеток зарегистрирована в диапазоне доз жтогена от I до 5 мкг/мл. В русской популяции этот диапазон оказался ощутимо выше и составил от 2 до 15 мкг/мл, что соответствует данным литературы (¡З.Н.Болдырева, 1989).

Таким образом, характерной особенностью функциональной активности лимфоцитов в узбекской л тгдаикской популяциях является своеобразный порог чувствительности рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к воздействию политональных митсгенов.

Полученные данные свидетельствуют в пользу существования генетических механизмов регулирования оптимального иммунологического ответа, сложившегося в течение значительного эволюционного срока и закрепленного в качестве адаптационного признака в генетическом аппарате людей. Подобное заключение находит свое подтверждение при анализе уровня пролифера— тивной активности Т-клеток у лиц узбекской национальности з сопоставлении с русской популяцией, проживающей в среднеевропейской зоне, известного по литературным источникам. Индекс стимуляции лимфоцитов у здоровых доноров узбекской национальности при использовании в ЕБТ31 лектина ЗГА в дозе 30, 40 к 50 мкг/мл составил соответственно 51,4 - 2,8, 53,5 - 3,1 и 48,4 ± 3,2%, а при воздействии на клетки Кон А з дозах I, 2 и 5 мкг/мл - 24,7 ± 1,9, 26,9 ± 1,9 и 25,8 ± 1,В%, что сущест-

l£ 60 a

a

s -te S

§,36

и 24

о

Y

ÜJ

5

о

Pi'iC.I. дазован зависимость PLc;; А-икцуцпро-Еанной шэсли&еоасии ликйоактрь у* аигелей Зевафаанской. долины (I - уэ-бега:; 2 - таджики; 3 - русские)

S6

Доза СГп (мнг/нл>

Рис- 2.. розовая вавксвчость

пэсгкферааий лккьацитов у наяолей Зе-рг&зайгкой дошкы ( I - увбвкк; 2-s&Esükb; 3 - русс ois)

Доза Conft <мкг^мл>

- д -

венно ниже показателей людей з среднеевропейской зоне \Н.Г. Дмитриева, 1536).

В дальнейшем было установлено, что узбекская популяция характеризуется не только своеобразием в порога ^увствпте-ккссти рецепторнсго аппарата клеток к ¡воздействию митогеноз л ургвнем митогек'.п-^дуцирсванной пролиферации, но и сниженной, ю сравнении с другим*, этническими группами людей, мембрано-гокскческой. функцией ЕКп (З.С.Зпрнкский, 3. Л.Лозовой, 1585; }.М.Хаитоза и др., 1987; К .Г.Дмитриева, 1988; Н.'Д.Хаитова, [990), а также превалированием з деятельности Т-регулятсроЕ пег.-тируюкай потенции (.Н.М.Хаитова, 1Э90).

Одним из предположительных механизмов активации лимфоцитов в тест-культурах Кен А-индуцирсвашшх Т-супрэссоров. у слц узбекской национальности мскет быть генетически детепми-шроЕакнкй дисбаланс функциональной активации хелг.ерных. и су-¡рессорьгх меток (В.с.й;рпнс:с;йт З.П.Лозовой, 1985).

На сегодняшний день мало изученными остаются параметры ункциснадьной гармонии в деятельности отдельных субстратов ммунней. системы.. Па этому запросу существуют единичные сосб-ения (К.А.Лебедев и др_, 1984; А.НЛередеев и др., 1985). В вязи с этим в настоящей работе проведен регрессиСннкй ана— из показателей активности кленотипов Т-лимфоцитоз и ЕКК у цоровых лиц узбекской национальности.

Как показали исследования, у здоровых доноров в узбекс-эй популяции не обнаружены взаимосвязи между функциональными эмпонентамй Т-супрессороз и мембранстоксичнсстью ЕКК. Кор— эляции выявлены при анализе характеристик Т-супрессоров и 1тсгениндуцированной пролиферации лимфоцитов. Связи носили !ратный характер и доходили в случае стимуляции лимфоцитов 'А до уровня регрессионных отношений, развивавшихся з ссот-1ТСТЕИИ с уравнением линейной регрессии (рис. 3).

Коэффициенты корреляции в системах индекс супрессии -'А-индуцированная пролиферация лимфоцитов и индекс супрессии -■н А-янцуцированная пролиферация клеток составили соответст-нно - -0,53 (р с 0,001) и -0,33 (р С 0,02). ■

При оценке активирующего начала Кон А-индуцированнкх Т-прессороз с ЗГА- и Кон А-опосредованкым ответом лимфоцитов ис. 3) зарегистрированы коэффициенты корреляции, вавнке -

Индекс ФГА-стимдлированной пролиферации

^ШШШШШШ^ШШ

2.6 2^.4 36 50.3 63.3 8-1 116.9 Индекс вГА-индуцирсззчной пролиферации

Рис. 3. Взаимосвязь функциональных коьто» нентоЕ Кон А-йндуцпрОЕанкых Т-су-прессоъов и Е'А-ккдуцированной. пролийёгаиии. ли^&сщггав у здоровых- лйц"узбекг.1;ой:.национааьнс5ги Се- — знак уьяоассКйа)

-0,59 (р С 0,001) и -0,39 (р «с. 0,05).

Полученные данные указывает на сбалансированность в деятельности клеточного звена иммунной системы у здоровых лиц и обосновывают необходимость выявления уровня функциональной иммуноклеточной дисгармонии при различных заболеваниях человека в изучаемом регионе.

Клинмко-иммунологическая характеристика больных с

заболеваниями миокарда среди .-кителей отдельных регионов. Зарзфаанской долины

Исследования проведены в популяции лиц узбекской национальности при наиболее распространенных в изучаемом регионе .заболеваниях миокарда, какими являются ЛВС, ревматический и неревматический миокардиты.

В условиях развития, ревматического поражения миокарда отмечается количественная и функциональная дефектность з деятельности иммунокомпетентных клеток, проявляющаяся преимущественно снижением в циркуляции 0КТЗ+ (р <. 0,05) и 0КТ4+ Ср <; 0,05) лимфоцитов, а также угнетением митогениндуциро-ванной пролиферации клеток, оти сидения согласуются с результатами других азтороз (Л.П.Ананьева и др., 1978; А.М.Борисова, 1979; 5.В.Гариб, 1978; Б.А.Зентлинсгая, А.Л.Пархоменко, 1992).

Глубина иммунологической искаженности при ревматическом миокардите взаимосвязана с отдельными проявлениями болезни. Наибольшей клинической значимостью при этом обладали нарушения на уровне регуляторного ЗЕена иммунитета (табл. I).

Так, в сравнении с оппозитньми выборками индивидуумов у больных с первичным ревмокардитом и наследственной стяго-щеннсстью по ревматическим заболеваниям зарегистрировано ослабление супрессируюцего компонента в деятельности Т-регуля-торов. Лица со слабо выраженными признаками кардита, больные с рефрактерностью к проводимой терапии и наличием агрегации болезни в родословной отличались превалированием в функционировании Т-регулятсров супрессируюцего' потенциала. Задействованными в патологический процесс сказались и EICK, функция которых значительно снижена у лиц с рефрактерностью к проводи-

ГО V -Ч -Ч Oí Ol

í-, —

со

я

m

X ж

1—1 cv г> ю со

!*; -

■Tí n 'ï' СО ю +1 го СО

-ч +1 -и +1 + 1 -и -и

о г> <п О) о СО

ю LО со о ю г> со íX^

LO LO ^т1 ■Ñf «

ю cv L-Э г> со Сч CJ t—I

о со ст> с\г О cv LO

t—i +1 1—1 1—1 <лг 1—1 С\2 t—( t-H 1—1

+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 -ri

t£> о со о ¡> 1—1 i a>

0 со СП ¡> о со CO со

l-Ч счг i t—I evr 1 t—( 1

го ж<лг о о*

CV I-H +1 +1

со ю

ю

I

о со Wi-f со

<о ю +i a; 4? ю ГО* -н (-Í

»—t 'S* ч S о ю

1 г

ю +1 о

СП CV

»о

¥ -

Г-Ю

if ю

№

•5Í1

СО •>

ю »-H со

+1 + 1 +1

)—1 СО о>

ю л

ю LO

L.O со о a> ю СО со

ю тг о> г> ю ьч

1—1 сл.» со со

+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

из со ю LÍ3 о ст>

ю CV CV со о г>

05 1 OD 1 >—) о 1

о о о to

CV I—1 i to

CV счг со »—»

+1 +1 +1 -И

о "С со CD

о о

№ 1 »-4 )—F Г--1

I

st

sr.-

+1 со

tO

я;

Itin ¡c-n Я: ~

*N Ж1-! +1 +1

Ci СО

o г>

ГО Ж1—i -1-1 +1 CV со

со cv

со

Ä W л а; Я" X я: * я-

s;rr> -хс^г S) 'x 0 Ä V жсо а.-1-н ÜCO но

it - -st - У - ж - •г. - ж - ж -

ÄCJ u;co ж со ^асо iÄcv' ЖСО

-fi -t-l +1 +1 -ч -И -fi +1 -ri +1

0 0 СЯ 1—1 0 со 0- 0 LO cv 0

<0 r-^- i-t CO <Л rl-1 LO cv ^

CO CO со С.1 с-э со со to со со

t; tr: с S

н

о iß?-*

SKO s4:o ко жо

Л'О *fTi ^схг ÄCV жсо же? ¡títp Äv^

о

со

CO

I

о «к

О "

не ! o fc Si—Zz ^ ra crf ц XO> BCO SCO CJ ECV M Ci)

х^ cl»»—< о о со g>

СО) ~ Cî P-V С5 ь»

" Ц О « о .11 ц,-

+1 +1 4-1

о о 0

IO* сГ

cv о

-Л4

»о ÄO ít'O to «о ЖО ЙО

ж - «со Я" -ж -

MÍO

Seo жш хт Ü:-^- ЖСО

+1 +1 +1 + 1 +i +1

0 о —о о О 0 0

ж -

ю со '—f ' W-4 LO <—t со

со cv с^ О со с\г ю

LO со со со кг

es г: t< s

¿■А

чз с

Г> H

I

t; н о

. s as H к« к 3 о п го Pi "Z*-* P*-^ ~ s P 5 E P о

dos sís^í-í» Zï Sxo et о ci tn кг ю ci ;; m ri О1О.О1Я к

гт ей гчсЗ <i» <£ t> cr a> oí CL,о кк; «з ь:ш ftuï

0« ^ о

s..8

о л

И t« II

г:^. и ^^ и о

rcLO fi SUT О О С ejeo о ft —

О НО OÏ

m II ;>э<о п К CD -а

О О О О --1 Е-

H tí о ci G-^o t. <У

ÜÍ

srv"

I üi ж • -

Csl

••О

SV

H

й a,

ta I

Q>

P.» g"

XtTj ДО 4 -

00 >

с a. с >» i о, . t-te

E <D о

c. cô

m t=£

ET S ^ t- • tr o*—t СО

cá но -

ОО

S0V

с: :

I

О Ч ft Ь г? * ora» о

CÍ

.л -I F»H

CIO

f—. О

Ä го

Ci,

с:

мой терапии.

Полученные данные показывают, qrt) в основа иммунологического функционального дисбаланса при ревматическом процессе ле:?л.т механизмы, влияющие прежде зсегс на деятельность Т— регуллторного звена иммунитета, что предопределило необходимость проведения регрессионного анализа менду функциональными характеристиками генотипов Т-лимфсцитов и ЕКК при изучаемой патологии.

¡•Сак показали исследования (табл. 2),в обшей группе больных ревматизмом теряются связи, свойственные здоровой части изучаемой популяции людей,и формируются новые на уровне вза-имодейстрия показателей супрессируюаего йотенциала Т-регуля-торез, спонтанной пролиферации лимфоцитов (р 0,05) и ак-тг-р-кссти ЕКК (р <1 0,05). Взаимоотношения между супрессирую-компонентом Т-супрессоров и £КК становятся еще более демонстративными при клинических проявлениях болезни. Так, при слабо зкржэнком ревмокардите и у бодьньзе с наследственной отягсщэнностью эти связи усиливаются до уровня регрессионных отношений, развивающихся в соответствии с уравнением линейной и степенной регрессии (рис. 4/ . По?.шмо этого, в случаях рефрактерности к проводимой терапии и агрегации болезни в родословной формируется прямая связь между активирующим потенциалом Т-супрессоров и мембранотоксичнсстью ЕКК. Учитывал принадлежность ЕКК к популяции полипот'ентных клеток с разнообразными функция?^, в т'см числе и иммунсмодулируюцими (H.i'I. Еахов и др., 1386; Н.Г.Дмитриева, 1339; J.wilder , 1Э93), можно полагать, что в патогенезе ревматического поражения ьг/.окарда существенная роль принадлежит взаимодействию двух Ид-лгунорегуляторных систем - Т-супресссрам и ЕКК.

Как показал анализ, у больных неревматическим миокардитом з узбекской популяции регистрируются близкие к ревматическому процессу признаки иммунологической недостаточности, ха-рактеризузг^леся угнетением митогениндуцированной пролиферации клеток. йдЕение пролиферативной активности Т-клеток при неревматическсм мисстрдите обнаружили и другие исследователи (Л.Р. Садов, З.А-Zitci-jieEa, 1981).

В отличие от ревмааичгского поранения миокарда при миокардитах отмечается существенная депрессия активирующего кем-

Таблица 2

ПзаимосЕязь (г) показателей функционирования Т-регуляторов с активностью ЕКК и спонтанной пролиферацией лимфоците? у больных с различными ПрОЯВ-лекиямп ревматического процесса

исследованных

включение "л-тимидкна в нестимуллроЕанну-.о культуру ¡слёток

Активность ЕКК

г п ! Г п г г п ! ' г п

Здоровые _ ! 61 ! _ 141 | _ 143 1 _ - 37

Ревматизм -0,32 35 43 \ - ¡33 |-0,37 к ■а- Зо , - 33

Слабо выражении;*; кардит -0,48 24 | - ¡П | |-0,56 »¡20 8

Возвратный се- ! 1-0,45 кк 29

кло кардит с' -0,34 34; - 31 ; -

пороком сердца ! ! !

Ьервичный рев- »0,56 ! э ! 9 |+0,52 9

мокардит ! 1 ! •

Отсутствие зщ-. 13 ; I 1 ! I |+й,52 й 18

Зекта в лече- | - - ! 9 | - 22

нии, ] { !

Наличие насле-! хж 1 ! 10

дственнси отя-! -0,67 18 1 - !13 1—0,51 к 14 !

гоаашсстп ! { ! '

Агрегация бо- , ! ! ]

дезш: в родо- ; ! ! !

словной: I • i ! 6 |+0,67 зг

ест!. | - ! — т - 129 Г

нет ' -0,35 1 37 ! \ - 1—0,45 }2£!30 ! 1 ( 19

индекс. ,супрессии

¡индекс ¡индекс ; актива-; супрессии

I индекс ; акт'иЕалпи

!Актибностъ Кон А-икдуцированных Т~супрессоров

понента в регуляторном .эвене ш-чунитета (табл. 3) с превалированием в суммарном кммукорегуляторном Индексе супресеиру-югего" потенциала, особенно выраженного б случаях вирусной этиологии болезни со ¿мешайным вариантом течения и кеэффек-тивностьо проводимой терапии. У этих же лиц показатели. 5ГА-индуцировакнок пролиферации практически соответствовали

Рис. 4. Взаимеспязь супгеозисуЕщвго потенциала Кон А-индуцироваиных'Т-супсессороз и показателя мембракотоксического"эгйзк-та естественных киллеров у больных "ос слабовыракенным ревмокардитом з уро'ек-сксй популяции (л - знак степени;

зг

I. Тнблица 3

Показатели $ункцнон?л1чсВ .чсглюгсотй кпоисткпов Т~лп:/£сцитов и ЕКК у больных

; 1'?Р31Л>М,.Т:Г.,-5С КИМ миокардитом

Группы I

исследованных лиц !

---т—

Неревматичесю'й ! миокардит: | З^1

тоизиллогешшй 1 1.2 1

вирусный ! 22

смешанный вариант 1 17

аритмиче с кии вари-1 ент ! 17

!

селективность в ! лечении: есть ! .СО

!

ГВТД, стимулирован-.Активность иммунорегуллторных Т-клеток. I Дктчптпгт

ЯЯ^ШШ^иЖ! г.нпо,г~ (ттвт* 1инпр,С ¡ЕЮНЩД

ста

! Кон А

! кзсхй! 14,7*6,2 114,1*3,2!

29,7*6,1 |16,517,5 | ! ,кюг*! 5,2,9±а,6 ¡12,0*2,7' !

! к) кюнг! 56,9*10,0112,0*2,2 !

| 1 , к 1

32,6*6,2 Ц6,1±5,9 1

35,6^9,9 ! 6,б*0,9~1

52,9*7,3 |20,7±5,5 '

36,8*2,9 ! 18,2-1,6 !

¡58,6±3,0 ¡30,4*1,7 '

индекс !актиеаипи

индекс ! индекс супрессии !регуляции

Т

Г

нет

Ревматизм Контроль

~40,2±7,6 -50,1*13,8

-32,8*7,9 югет?), иххк -23,0*7,2

33,6*4,9 30,7+11,2 30,5*5,2 35,7±5,9

9,5±7,9

37,8*1,6

к) кк -46,7*.?, 8

44,7*8,0 |

18

-42,0*9,6

.юоОхкк! -33,0*7,8

1100

! 155

-86,6*15,5 -103,1*21,1

41,6*10,0 37,5*5,5 47,2*3,8 43,4*2,2

!

-9,7*16,1 ¡38,7*11,2

. к ! , к) 12,6*8,5 ¡39,3*2,1

21,7*7,0 130,4*2,7

X I . к) -12,4*12,2" ¡37,5*2,0

36,8*2,2 . к)

38,9*2,5

46,9*3,1

. -15,9*12,1

! кхх) .ххюеех

| 25,0*8,1--

I -10,6*10,5

-16,5*11,0 143,3*2,;

I

и

с»

'Примечание: к - достоверность различий в сравнении с контролем; 'к) - с группой больных ревматизмом; к - в сравниваемых группах больнях миокардитом.

о

данным здоровых лвдей.

Следует отметать, что тскзиллогенная природа миокардита с аритмическим вариантом течения болезни и позитивным эффектом в лечении характеризовалась активирующим началом з суммарном иммунорегуляторном индексе и уровнем £ГА-инду-цированной пролиферации лимфоцитов, близким к показателям при ревматическом процессе, что подтверждает репутацию тонзиллита в качестве предревматического состояния. Отличительным от ревматизма феноменом следует признать ощутимую депрессию мембранотоксической способности ЕКК при неревматических миокардитах, зарегистрированную как в обшей группе больных миокардитом, так и з случаях вирусной этиологии болезни, аритмическом варианте и у лиц с негативным эффектом в лече-' нии.

Выявленные особенности иммунопатологического синдрома при неревматическом миокардите нашли свое отражение и при проведении регрессионного анализа характеристик иммунокомпетентных клеток. Лз табл. 4 видно, что в отличие от ревматизма у больньк миокардитом характерным явилось формирование прямых регрессионных отношений между активирующим потенциалом Т-регуляторов и мембранотоксической функцией ЕКК. Еще более разительно отличались сравниваемые заболевания при анализе суммарного иммунорегулятортего индекса с активностью ЕКК.

При ревматическом процессе подобная связь не выявлена вообще, в то время как при неревматическсм миокардите она встречается в большинстве исследованных случаев, носит прямой характер и развивается в соответствии с уравнением линейной регрессии. Ваяно отметить, что связь иммунорегуллтор— него индекса с активностью ЕКК обнаружена при миокардите текзиллогенной этиологии, то есть состоянии, являющимся пусковым для ревматического процесса. Полученные данные, очевидно, позволяют отнести выявленную нммуноклеточную взаимосвязь, формирующуюся в условия!: превалирования активирут/гего потенциала Т-регуляторсв к признакам проявления компенсатор-кых механизмов, поскольку при ее наличии у больных негевма-ткческим миокардитом зарегистрирована положительная динамика в лечении и отмечено участке ЕЖ во взаимоотношениях с пека-

Таблица 4

взаимосвязь ) мекду фуншиональными компонентами Т-супресссроЕ и .активностью ЕКК у больны;; ревматическим " неревматпчгским миокардитами

Г руПЛЪ:

исследованных

■ ¡индекс су-| |прессип -

активность

¡ЕКК

«лндекс ь-|тквации -; активность ЕКК

Индекс регуляции* -активность ЕКК

Контроль Ревматизм.

Р

25 -0,37

Возвратный ревмо-! карднт с пороком !31

3,45 к

! !

Слабо" вдзанешыЯ ¡^л кардит "• 1 ~

! -0,55

!

-О г 51

Наличке

венной отягошек— ■ нисти по ревмати-Л4 чесним заОолэва- ! нпям ' 1

Отсутствие агре- 1 | гатил Солеани в уЗО | -0,4с родословной I •

наличие агрегации! ! бслез.-п'. г род ос-— ЛЬ ! -

ЛиБЬ'О;. • '

I :

Отсутствие э&*зк-( , г

та псавсдимо?:' те—11И » -

ррлпн . т :

Ьесевнатический миокард н.т: !

I

аритмический ЕЬ- ( риал- |

ПСЗИТПЕНЫЙ- аффект!

проводимой тера- ! пт* •

ПИ1'

т онзпллсгенкый

Ь

10 14

ю

11 б

!83 03

*0,б7 *

•¡0,55 ь

ч-С»БЭ +0.73

+0,70 к +0,?6

!

! !

! 19

!

ИВ

Г

!

лз •

I

Цс »

133 !

! 16

! *

Л1

II

-+0,31

+о,езг2к

+0,60 2 +0,75 ^

гателямп ^ А-икдуцизовакноГ; пролиферации, резко сниженной при изучаемой патологии"(табл. 5). С экое позиций тонзиллогонный миокардит представляет собой, вероятно, патологйю с компекси-

5=-

Таблица 5

Коэффициент корреляции (у) между иммунорегуляторным индексом (ИР), показателем активности ЕКК (ЦЛ) и <ТА-индуцкрованной пролиферацией лимфоцитов у больных с ревматическим и неревматичееюш поражением миокарда

Группы исследованных

1Р — ЗГА-ин- « дуцированная проли£)ерация клеток

Щ ЕКК - 5ГА-индуциров анная пролиферация клеток

дцороЕые

Ревматический миокардит;

возвратный ревматизм с пороком сердца

слабо выраженный кавдит

наличие наследственной '/тпгоп.еннссти по ревматическим заоплеваниям

наличке агрегации болез-4

ни з родословной

отсутствие агрегации бо-! лезни в родословной

отсутствие эффекта проводимой терапии

Неревматический миокардит:

аритмический вариант

положительный эффект проводимой терапии

тонзиллогенный

-0,30

-0,35 35 +0,30

-0,40 -0,52

п

п

рованной стадией иммунологической недостаточное та, а ревматизм — с декомпенсированной. Вирусный миокардит, по-видимому, следует выделить как особую форму иммунопатологии со специфической ис-кагнннсстью в функционировании иммунной системы и с присущими для большинства вирусных заболеваний симптомами вирусного поражения регуляторных систем организма.

Из табл. 5 следует, что при ИБС з узбекской популяции тагсхе обнаружены сдвиги в функциональной активности Т-клеток, что соответствует литературным данным (Н.И.Олейник, 1977; :1.3.2айцэва, 1ЭЭ2; З.Г.Всгралик, 1992; Н.З.Зубкова, 1992;

Таблица 6

Показатели функциональной активности клонотипов Т-лимфоцитов и ЕКК у больных ИБС

т;

Группы

исследованных

Индекс стимуляции в РБТЛ, инщт;иро-ванной митогенами

. ЗГА 1 Кон А

7)ШОЁ1 КЮОЕ

42,2±2,6 |14,8±1,3

Ж JЮ5JOf! юои

367В±3,0 112,7±1,7 к! кюж 48,6±4,1 |17,3±2,1

Активность Кон А-шщуцнрованных Т-супрессоров__

индекс активации

индекс , ¡индекс супрессии|регуляции

Активность ЕЖ (ДО ,50

ИБС:

о наличием инфаркта ■миокарда

без ицфаркта миокарда

наследственная отягощсн-

ность: есть

есть

нет

Контроль

77

42 35

, хх -32,8±5,5

. ЗШЕ

-35,6±6,0

^ Ю0Е

-40,3±0,7

.зотек ,ккхк\ , кт

57 41,1±2,7 14,6±1,6 }-42,4±6,9

, I .гияга! ^везне

20 145,2±б,1 !15,4±2,5 !-2б,1±6,8

! I 1

155 ¡58,8±3,0 ¡30,4±1,7 |-8б,6±15,5

1 I_I "

, к к] 3б,3±373 I

47,4±3,8

37,9±2,92

50,8±4,7

47,2±3,8

16,8±4,8 1 , ллл !52,7±2,2

14,0±б,0 1 Г54,9±2,7

16,1*8,2 !49,9±3,6

.11,815,9. |53,3-2,5

23,1±9,1 !50,8±4,8

-16,'5±И,0 143,3-2,2

I

Й

п_ - различия в сравнивает« группах больных

С.Г.Осипов и др., 1992). В отличие от ревматического процесса при данном заболевании регистрируется супрессирующее суммарное дер^гвие Т-регуляторов.

3 отличие от неревматического миокардита при ЛЕС ни в сД-ном из рассматриваемых случаев не отмечено превалирований в деятельности Т-супрессоров активирующего компонента и в большинстве своем выявлялась повышенная мембранотоксичнссть ЕКК. Своеобразным оказался и характер иммуноклеточных взаимоотношений при ИБС: в системе индекс активации Т-регуляторов — мем— браиотоксичность ЕКК он был обратным, регистрировался только у больных с наличием инфаркта миокарда (п = 13; = -0,75; р < 0,001), наследственной отяг о [ценностью (п = 17; г = -0,76; р 0,001) и развивался в соответствии с уравнением линейной регрессии.

В отличие от рассмотренных выше некоронарогенных заболеваний миокарда при ИБС не выявляется взаимосвязь между .суммарным иммунорегулятсрным индексом и активностью ЕКК.

Таким образом, при заболеваниях миокарда различного гене-за формируются характерные для каздой патологии - варианты иммунопатологического синдрома, в основе которых лежат нарушения в функциональнее взаимодействиях нлмунорегуляторных систем. Обнаруженная в этнически очерченной группе лиц слозшость во взаимоотношениях иммунскомпетентных клеток, коррелирующая с клинической вариабельностью изучаемых патологических состояний, предопределяет необходимость поиска механизмов, участвующих в развитии иммунопатологических процессов и клиники заболеваний в целом, на уровне HLA-системы.

Аммуногенетический профиль населения отдельных •регионов ЗарагЬяансксй долины

Лсследования, выполненные совместно с Хаитовой Н.М. (1987 -1990), показали, что в узбекской популяции наибольшая частота HLA-антигенов зарегистрирована в случаях представительства в фенотипе HLA-A2, A3, A9, В5, В13,- В35. Менее распространенными оказались антигены HIA-Av/19, А23, 316, 317, BI8, B2I, 327, В40. Сопоставление полученных результатов с материалами 9-го Уоркшспа, демонстрирующими гено-географические различия людей, показало наличие в узбекской популяции общих черт с езропеои-

Таблица 7

Распределение Н1А-анткгенов А, В и С локусов в узбекский к таджике кой популяциях

ябекская пстгляция( п=155) ¿Таджикская популя»»я( и-?;')

и!<п—ан-тигени

'Частота анти-

Частота гена

Час: ген?

■оун антИ'

/ г>\

Частот/)

ГГН!'

А I А 2 А 3 А 9 А 10 А II А*" 19 А 28 БХапк

3 5 В 7 В 8 В 12 Б 13 В 14 В 15 3 16 3 17 В 18 В 21 Bw' 22 В 27 В 35 В 40 41 В1олЬ

01 С V/ 2 С^З С^4 О'б В1апк

1о, О 35,8 20,6 30,3 12,3 18,7 2,6 10,3

27,С

9.7

7.1 10,3 18,7

3,9 10,3

5.2

5.8

Г, О

3.9

1.3 3,2

16,6 7 т

0,6

0,5

4,5 7,7 12,3

0,0700 0,2051 0,1090 0,1652 0,0636 0,0984 0,0131 0,0529 0,0228

0,1503 0,0498 0,0362 0,0529 0,0984 0,0197 0,0529 0,0263 0,029-1 0,0263 0;0179 0,0065 0,0161 0,0379 0,0361 0,0031 0,0362

0,0031 0,0228 0,0362 0,0636 0,0065 0,4921

18,1 36,1 16,7 30,6

19.4 13,9

5.6 2,8 В1еп1с

31,9

9.7 •

4,2 4,2

12.5 4,2 4,2

* Г» ^ 9 О

II.I

4,2 4,2 0 6 0

тр т .¿к- > 1

9,7

2', 8

В1апУ

9,7 . 0

9,7

30.6 0

В1ап!с

0,094В 0,2007 0,0871 0,1667 0,1025 0,0720 0,0282 0,0140 0,3230

0,1750 0;04а9 0,0211 0,0211 0,0646 0,0211 0,0211 0,0282 0,0572 0,0211 0,0211

0,0353 0,0948 0,0499 0,0140 0,2929

0,0499

0,0499 0,1667

0,7643

дамп и сходство с ориентами.

йммунсгекетическпи профиль по антигенным частотам в таджикской популяции (табл. 7) оказался близким к узбекской этнической группе лиц по большинству антигенных специйнчнсстей, что подтверлдается результата/им исследований Других генотичео-1сих структур, в частности, по полиморфным генным система.-. АгС, МВ, Шмпия (М ), Р1 (Е.П.Дьяченко и др., 1993).

Различия обнаружены при анализе частот гаплотипов и бъ-личин неравновесного сцепления (табл.. 8).

Таблица В

Наиболее часто встречаемые Н1А-А, 3, С галлотипы (Н ) и величины неравновесного сцепления (п ) в узбекской и таджикской популяциях

Н1А-гаплотипы

¡Узбекская по-

пуляция

! ЬХ10^!Р х1С

КБА-гаплотипы

I Хаджикская |популяция

! ь хЮ'ТР хЮ^

АХ - Зх (5,1%) 509 1 ! 203 * 1А1 - 335 (3,1%) ! 312 ! 222 к

АЗ - Зх (4,62) ! 484 | 1 III 1А2 - \ 1 35 (4,2%) I * ( 424 ! 73

АН - 35 (4,6%) 453 \ 295 п { !АН - Во (3,Б%) ! 377 | 250-

А9 - 335 (4,5%) 451 •284 к ! Ах - 35 (5,1%) ! 508 ! -5?

АЗ - В5 (4,1%) 406 193 ! Ах -| 313 (3,3%) ! 331 ! 122

А2 - 315 (3,9%) 392 250 й ! Ах - Зх (15,9%) ! 1567 | ! 741 н

! АУ - ? 0^ 4(3,1%) ! 305 1 2Ь

• 1А10 -1 0*3 (2.6%)! 253 | 212 н

1 |АЮ - ОН'4 (5.1%)! 509 33? 11

!В35 - Си/4 (5,2%)! 520 302 к

1о этим показателям в анализируемых группах лвдей зарегистри-

ровано несовпадение как по частоте наиболее представительных гочетаний ЩА-енгигеноЕ, так и по тенденциям к их совместному следованию. Полученные данные позволили предположить оущост-зование этнического своеобразия в распределении НЬА-антнгенных 1втерминант при различных патологических состояниях человека,

в той числе и при заболеваниях миокарда.

Н1А-генетическая характеристика больных с ревматическим поражением миокарда

Проведенные исследования показали, что ревматическое поражение миокарда в узбекской популяции ассоциировало с высоким представительством в фенотипе И1А-321 и С^^. Как видно из рис. 5 и 6 в данной этнической группе лиц дебют болезни в детском возрасте был связан с носительством НЬА-СиЧ, в юношеском - Ни-В21, зрелом - Н1А-С\уЗ. Выраженность ревматического воспаления в миокарде ассоциировала в узбекской популяций с антигенами НЬА-335 и Н1А-В21. Значимость Н1А-Б21 проявлялась также в ассоциациях с ревматической деструкцией клапанного аппарата сердца и отсутствием эффекта проводимой терапии.

Таблица 9

Н1А-генетические маркеры ревматического поражения миокарда в узбекской и таджикской популяциях

НЬА-генетические мапкеры

! узбекская популя-'ция (п = 100) таджикская популя ция (п = ЙО)

Ревматизм Н1А-В21; Си/4 Н1А-А2; В13, В21

Дебют болезни: в детском возрасте Н1А~С*/4 Н1А-В21

в юношеском возрасте Н1А-В21 Н1А-В13

в зрелом возрасте НИ-С*3 Н1А-В12

Ревматический порок сердца Н1А-В21 ■ Н1А-В13

Выраженность кардита: яркая НЬА-335 Н1А-А2

слабая Я1А-В21 Н1А-В21

Агрегация ревматизма в родословной Н1А-А28

Отсутствие эффекта проводимой терапии Н1А-В21 Н1А-В13

.В таджикской популяции (табл. 9) наряду с с ./задающей с узбекской группой людей ассоциацией ревматического процесса с Н1А-321, обнаружена связь с клиническими проявлениями болезни и других аллелей. Так, ярко выраженный ревмокардит ассоциировал

2 3 Л 5

Группы исслгдовзиних

Гриппы исследованных

Рис. 5. Асеопиепки Н1А-321 с признаками рескэ-тичесгсго пгспесса в узбекской популяции (I - злпсэвые; 2 - дгбйт болезни в д; - 24 г еда; 3 - слабо вьграккный г.аг— дкт; 5 - отсутствие эффекта проведенной тесаяии . 4 - пером сердца). Примечание: здесь и далее — Ра - частота антигена, Ш - показатель относительного риска, -ЕР - этиологическая фракция

Группы исследованных

Рис. 6. Ассоциации Н1А-Су*4 с признаками ревматического процесса в узбекской популяции (I - здоровые; 2 - лаовт болезни в 7 - 14 лег; 3 - период йории-рованкя лсрока сердца; 4 - отсутстзие эффекта проводимой терапии }

; таджикской популяции с присутствием е Генотипе HLA-A2, реь-■.атииеские пороки сердца и отсутствие эффекта проводимой терь-ши - с представительством HIA-BI3.

¿.¡.лученные данш-з по большинству ассоциирующих с резмати.— антигенов не совпадают с литературными сведениями (B.T.ïv-с-^эеь. Г-.:'.: -1 .Л.Беневоленская г. др., 1986, 1959; В.л.Конеь-:ci!, I9-".-; 3.1.Прокофьев, Л.А.Котока, 1939; К.С.Ревдк и др., 98-:'; А.й.Топурия, 1990; З.Н.Чернышев, 1992; Caughly et al. 075. PersilliKs R ^ хэ73; Karitoni et ni 1979; Fais , 1Э34), то указывает па этническую своеобразность найденных марзеров эвматического процесса для каждой из исследованных популяций вдей.

Ассоциативные стязм НТА-генегачесуих структур с яетезматическим миокардитом

Представленные в табл. 10 данные демонстрируют накопление • стенотипах больных узбекской национальности HIA-A»^ 19, 314 и • 55. Аллелыше .частоты указанны:: спеопфичностсй превосходили жазатели контроля в 2,5 - 5 раз. Дальнейший анализ показал, ■о с неревматическим миокардитом в узбекской популяции в боль-й степени ассоциирован KIA-B35. синологическая фракция данной :ТИгенной специфичности б 2 раза превосходила показатели, по-чшайй npiî исследовании частот iiLA-AW19, KL—BI4.

Таблица 10

Частота встречаемости (2) и сила ассоциации (ER, О ) сЬвелышх г11«-антигеноЕ при нереБматическом миокаракте-е узбекской популяции

•i-ан-~ены 1 ГШ) ! r ¡Неявные Ht— ; (рэвматйчес- j ;ккм ¡¿иркаг;-. î j дитом tn=31)î ЕЕ i i > » e

iV 19 i 2,5 ! 17,6 ж 1 £Л s i j 0,15

i 14 1 3,9 j 17,5. j 5,3 * i =ка j ! 0,14

i 35 ! 16,8 ! 41,2 1355 ! ! ! 3> D 0.23

Как видно из рис. 7 ЫА-335 ассоциировал в узбекской попу-

¿5 /,

ьоИ

чь

50 V

■ 35 30 25 20 15 ¥

/

2 3 "рцппы исследовании*

Группы исследозанных

Рис.. 7. Ассоциация Н1А-В35 с клиническими проявлениями каревматического миокардита в узбекской популяции (I - здоровые; 2 - миокардит вирусной этиологии; 3 -ярко высаженные признаки кардита; 4 -смешанный вагаант; 5 - отсутствие эффекта проводимой терапии)

ляпии с миокардитом вирусной этиологии, смеианным вариантом течения болезни и отсутствием эффекта проводимой терапии. Аритмический вариант сзязан в изучаемой группе людей с наличием в фенотипе HLA-340 (р 0,01; HR = 4,0; б =■ 0,185.

У лиц таджикской национальности помимо HLA-335 {38,9%, р 0,05) зарегистрировано формирование связи неревматгческо-^о миокардита с аллелью HLA-AII (44,4%, р -С. 0,001). Сопоставление силы ассоциации, особенно уровня атрибутивного риска, не шяеило предпочтения в клинической значимости какой-либо из сказанных специфичности. Несмотря на различия в величинах oí-юсигельного риска, равного для H1A-AII 5,0 (р <С 0,001) и &л.я HLA-335 - 2,У (р 0,05), показатели этиологической фрак-1ИИ для этих детерминант были близкими и составили, соответствие, 0,32 и 0,26.

3 популяции лиц таджикской национальности отмечена связь : клиническими проявлениями миокардита иных, кекели з узбек-кой группе лиц, ЩА-генетическиу структур- Так, низкая чао-■ота ÍÜÁ-S5 {7,1% против 36,4/0 в оппсзитноп группе, р <; 0,Ü5; Е = 0,16, р <с 0,05) и накопление HLA-CW4 {2.3,3% против 0%

оппозитной группе, р 0,01) ассоциировали в талибской п&-уляции, сооТ'ветстБекнс, с аритмическим варианте?.', течения бг—• езнг. у отрицательным эффеетем в лечении. Наряду с этим сле-ует отметить, что при миокардите вирусной этиологи;': в тадм'.я-кой популЕпчи, как и в узбекской, регистрируется асссыпатиБ-ая связь с едкой и той же антигенной спенигичнсстью - HIA-B35 55,против 25,05 в оппозитной группе, р «с. 0,001; Е5 = В,4, С 0,001, 6=0,57).

Найденные связи ЩА-актигенов с неревмаютескига: миокар- . итачи в анализируемых этни^сгоя группах не соответствует-елкш, лслученньм в других эззкиесютс-группах (Р.К.Хаитов и р., I2S9; В.Б.Чуыбуридзе к др., IS59; а.Н.Черншев, 1332), го позволяет отнести выявленные маркеры кзучгез/сй патологии категории своеобразных эткпчеезткх признаков населения Рес-ублкки Узбекистан. Следует отмстить несовпадение з обеих зт— 1ческих группах выявленных ассоциаций HLA-акткгеноЕ при не-гвматнческом миокардите к рзвматпггге, 'сгто свидетельствует в зльзу существования MJí-ассоциированных различай в -латоге'не-з указанных заболеваний.

Оссбенноста распределения КЬА-антигвнов при синдроме удлинения интерпала 07

Актуальность изучения идиопатическо: . синдрома удлинения интервала (СИЭД) обусловлена его принвдлешостью к факторам риска возникновения внезапной смерти у детей и взрослых. Основанием для проведения шмуногенетического анализа в этой группа больных явилась гипотеза, постулирующая важность роли вирусной инфекции в индукции СУЛЗ.Т (Т.Н.Диеймс, 1982; Н.А.Бе-локонь и др., 1987; М.Юаан, 1989; Ко« а1. 1976), что сближает эту патологию сердечной мьшцы с неревматпческим миокардитом.

Таблица II

Частота встречаемости (%') и сила ассоциации отдельных HIA-антигенов при СУИйТ в узбекской популяции

.:1Л-ан-тигены . контроль чп -"155) Г'.................. Г , Больные , смя . S Сп = 20) ! ра ! 1 1 €

kW 19 2,6 ! 25,0 *** ! 12,6 ¡eeetj 0,23

В £1 3,9 * тме » ! 15,0 ш ! 1 50,0 **** ! 1 « ' ! 20,0 * . ! 1 ! 1 35,0 3006 ! ! ! 4,9 « i 0,12

3 35 16,8 5,0 XSi ( 0,40

CW3 CV4 7,1 12,3 3,2 3,9 ! ,1 KU | 1 0,14 0,26

Несмотря на редкость данного заболевания (3chultz , 1331; Alix et al. ., 1982; Brooks , 1982), в Самаркандской области обнаружены 20 детей с ШОТ. Анализ родословной болы;-. "7!+Х выявил виезапнуа смерть, синкопе и судсроаный синдром в детском и молодом возрасте в семьях 9 прсбандов. У 5 пробандов зарегистрирована синкопальная форма болезни.

Сравнительный анализ наиболее часто встречающихся аллелей А, В и С локусов HIA-систёмы (табл. II) показал, что наибольшей силой ассоциации с СУИОТ обладает HIA-B35, поскольку величина этиологической фракции данного антигена значительно превосходила показатели других, ассоциирующих с болезнью, специ-фичностей.

Учитывал тот сЬакт, что как г. узбекской, так и л талг.икс-'й популяциях" НЬА-335 ассоциирован с миокардитом вирусной пологий, полученные результаты согласуются с гипотезой с .русном происхождении СУЛЗТ. По-видимому, антигенная детет-нанта Н1А-335 является сбшобислогическим маркером вссприим~ •воет« индивидуумов к Еирусным инфекциям, поскольку пов«з-т~ я частота встречаемости Н1А-В35 наблюдается и при други;: •левениях вирусной этнологии (¿.Т.Тананов, 1984; Взги1ивг;'

^ 1976; Ш-Шег е! а1., 1978). '

Анализ представительства антигенов гисгосовместимости при ИБС

У лиц узбекской национальности,' страдаюцих >5БС, зарегист-рсвано значительное повшение частоты' встречаемости Н1А-315 8,2% против 5,2% б контроле, р -с. 0,01). Относительный риск я данной антигенной специфичности составил 4,1 (р< 0,01), ислогическая фракция - 0,14.

Из рис. 6 следует, что Н1А-В16 ассоциирует в узбекской пуляции с дебютом болезни з возрасте 50 - 59 лег, предопр?-дяет риск развития инфаркта миокарда и маркирует казледст-нную отягощенность к развитию »ЕС. Высокая частота К1А-С\»'4 1,6% против 5,2% ь контроле, р <. 0,01 и 15,0% в оппозитной уппе, р с^_0,05) коррелировала в исследованной популяции с ложительнкм эффектом в лечении.

В тсдаикской популяции (табл. 12), ассоциируя в целом, к и у лиц узбекской национальности, с развитием ИБС (28, а,. отив 5,5« в контроле, р С 0,001; Ш = 5,7, р < 0,01; 6" = 33), антигенная специфичность Н1А-В16 предопределяла дебют лезни до 50 лет (31,3%, р -< 0,01) и рефрактерность прсвод^-й терапии (35,0%,. р С 0,001 против 23,1% в еппозитной груп-, р <с 0,01).

Антиген ЩА--С*/2 ассоциировал в данной выборке л:щ с рис— м развития кнфарята-миокарда (12$5% против 0 з контроле,

0,031 и 0 в оппозитной группе, р < 0,02), а Н1А-А1 -астьовзл з механизмах устойчивости к нзяротизецям сердечной лцы (50,0% против 18,1% в контроле, р < 0,02 и 15,7% в позитной группе, р <с0,02).

3 обе юс популяциях обнаружено проявлено одного и того

12 3-4

Группа исслрдсезнмых

Таблица 12 KLA-генстическке маркеры ИБС в узбекской и таджикской популяциях

Группа исследованных

¡Узбекская nonv- {Таджикская г.'.:;:- -;лилия (п = 77] ;ляиия In = ':■•)

4БС:

начато болезни: 10 50 лет

юсле 50 лет

шфаркт миокарда

¡офектиэность проводимой •ерапии

>тсугствие ■зффетпга в [ечении

[ратектор 1ШС

HIA-3I6

HLA-BI6 HLA-3I6

H1A-CW4

Н1А-Б16 HIA-BI6

t t

i t

! Ы1А-.Щ6 ! ! 1 1

HIA-Шб

НЦ-Ы, HIA-3I5.

e гена r.poTeirriisHoro действия: заситнш свойством в инпгрш-ик ИБС обладала антигенная специфичность iiLA—BI5. Полученные акнке по особенностям распределения KIA-актнгенов при ИБС сог-асуются в случаях ассоциации болезни с KIA-3I6 и CW2 с результатами исследований других авторов (Н.Н.Боровков, 1932;stone s 331). По сстальюг.! антигеннпл специфлчнсстям совпадений с ли-;ратурными сведениями не обнаружено (Ц-Ф-Баллозеи и др., If'r**i; .Е.Кейнова, 1935: ОЛ .Тимошенко, 1338; I9T2; ■

е.а 1335; Кишаго P.etal., 1955).

Регистрация в различных зтнтгреслих группах один: и тех ; асссц;г/.рз'ю:;:х с ISC антигенов указывает на праЕсмерлсеть зедположекия сб участии НХЛ-еиетемы в патст-енсге ззйалевояия. ¡явленные этнические особенности б распределении ЩЛ-акг.'.ге-)в гпзи ISC свидетельствует: об обилии путей реализации -в ггзхь-змзг: генетически детерминированной предшелолеггеннзета йк- . видеумов к индукции керонарогеиньзг перзхенкй .-.кокарда, a гак-подчеркиваат роль региональных фшггоров внесшей среды и олациогсюго срока иг фер^мрование популяциояксго своеобразия ккмуногенетичеекси профиле е.цсчхзеых и больных лиц.

УстаноБяегаЕ.-г ciissr. пЬ'1-Г£Нс-т:-:чесгса- .структур с уехоренаг-о-нними и KcpcHapio.t болезням:! сердца з пггужазях: лччей -

жителей Зарафпанской долины, а также обнаруженные особенност в деятельности иммунной системы у здоровых и больных лиц в изучаемом регионе предопределили необходимость поиска Н1А-ас социирозанных звеньев патогенеза заболеваний миокарда на уро не (функционирования Т-клеточного звена иммунитета и ЕКК.

Оценка взаимосвязи НЪА-антигенов и (функциональной

активности иммунокомпетентных клеток у здоровых лиц и больных с.заболеваниями миокарда

Результаты анализа, проведенного в наиболее представите льной в настоящей работе выборке лиц узбекской национальное показали снижение митогениндуцированной пролиферации клеток НЬА-А1+ и Н1А-АП+ индивидуумов (Л.П.Алексеев и др., 1937, 1928; А1е5сввву ег а1 ., 1989) и у НЬА-321 и НЬА-С^4 позитив лиц.

Зысокая 4ГА-индуцированная пролиферация связана в узбек ской популяции с Н1А-313 фенотипом (Л.П.Алексеев и др., 1937 1938).

Повышенная мембранотоксичность ЕКК ассоциировала с НЬА-33 и Н1А-335 (Л.П.Алексеев и др., 1987, 1988), а пониженная с К1А-А1.

Высокий урозень супрессирующего потенциала характерен для Н1А-В7 позитивных индивидуумов (Н.М.Хаитова, 1990).

Полученные результаты указывают в целом на взаимосвязи функциональной активности иммунокомпетентных клеток именно с теми НЬА-генетическими структурами, которые ассоциировали в популяции с развитием заболеваний миокарда. Отсюда становитс очевидным, например, что генетически детерминированный дефе; Т-клеток у лиц узбекской национальности является, по-видимс» одним из механизмов, определяющих повыиенный риск в о л киям'".?.< гош ревматического процесса у НЬА-В21+ и Н1А-С'>^4+ людей. С этих позиций выглядит парадоксальной ситуация, когда П1А-33; маркер повышенной мембранотоксической функции ЕКК, играшг^к существенную роль в противовирусном иммунитете - ассоциируй с развиетем миокардита вирусной этиологии. Найденный параде является не случайным, поскольку участие Н1А-В35 в механизм, формирования предрасположенности индивидуумов. к везникновен и'.р/аеж заболеваний покаг^;;; и е других этнических группах

ХТ.Таланов и др., 1Э87; З.К.Шабалин, Л.Д.Серова, 1988), в соторых также регистрируется высокий мембранотоксический эффект ЕКК у К1А-335+ индивидуумов (Н.Г .Дмитриева, 1387).

Одно из предположительных объяснений обнаруженного несоответствия лежит в самом определении мембранотоксичнссти ЕКК, год которым подразумевается обратимое повревдение Пронине .-«'О ■и клеток мишеней для молекул РНКазы, что не отражает в пслксГ. :ере эффективность ЕКК в развитии противоопухолевой и про1;:;.;... ■■ ирусной зашты.

Полученные данные предсказывают существование ассоциаций ЬА-335 с иными механизмами противовирусного иммунитета, напри-еР> с Уровнем активации 0КТ4+ лимфоцитов или Еируспндуцирован-ого синтеза антител к иммунокомпетентным меткам, продукцией нтерферона и иктерлейкина-2, метаболизмом Мв (Е.Н.Александро-а и др., 1984; т5ИсЬ , 1992).

Анализ связи НЬА-генетических структур с функционированием, неточного ЗЕена иммунитета в условиях поражения сердечной мыш-а выявил иной характер ассоциаций. Так, присутствие . феноти-? больных ревматизмом Н1А-А1, А9, А25 предопределяет, соответ-рвенно, угнетение активирующего потенциала Т-супрессоров, низ-¡й уровень спонтанной пролиферации, депрессию мембраяотокси-гского эффекта ЕКК. Ыаркер болезни - Н1А-321 - ассоциирует с* геоккм уровнем 2ГА-икдуцировакной пролиферации клеток и сни-!ннсй активностью ЕКК (рис. 9, 10). Повышение пролиферативне'! ¡ссобности лу-мфоцитов в условиях развития характерного для ¡вматизма аутоиммунного процесса зарегистрировано и другим1 следователями (М.Н.Болдырева, Л.П.Алексеев, 1989).

Пои ревмат. ческом процессе обнаружено участие маркера зкой функциональной активности Т-лимфоцктов и ЕКК - НЬА-А1 ■ в формировании патсгномоккчной для данной патологии ратной регрессионной связи ме.тду индексом супрессии в функ-онировании Т^реГуЛйтсроз и активностью ЕКК, что позволяет идать в бликайшем будущем пов-гония встречаемости Н1А-А1 фенотхпох больных ревматизмом (табл. 13). . •

Для антигена Н1А-А2, пс-в:'.дкмому, бсльпе предвидится ль протектора болезни, поскольку присутствие данной специ-с:ости сдергивало развитие связи в показателях системы Т-^уляторов и активности ЕКК.

У больных нерсвмаТн^ес'и'М миокардитеу, носителей марга.ра

-30

Рис. 9. Ассоциация Н1А-фенотнпа больных ревматическим поражением миокарда с* активностью Кон А-йндуцированних Т-су-прессоров СИ? - индекс'регуляции)

И23+ А28- В21+ 621-

Рис. 10. Ассоциация Н1А-фенотипа больных ревматическим поражением миокарда с'мем-бранстоксическсй СИЦ - индкс цитоток-сичнссти, %) функцией естественных киллеров

Таблица 13

Ассоциация ШЛ-фенотина с коэффициентом корреляции (г ) функционалшнх взаимоотношений в Т-системе лимфоцитов и Е1СК у больных с ревматическим поражением ми о карда

НЬА-фенотип * 1лндекс супрессии - ЗГА-индуциро-1 ванная пролиферация лимфоцитов ! п Пвдеко супре активность Ь оспи -¡(К

1 г " 1 Уравнение регресси-1 !онной <Ь\-и кии и' г !Уравнение регрессионной функции

Л 1+ 10 1 -0,22 -------------------- -------------- ! Ю -0,72 ш ¡у * 82,4 - 0,7х

А .Г 30 1 ~о,п 1 - 1 26 -0,19 I

'А 2+ 19 | -0,02 - 1 15 -0,02 ! -

Л 2" 21 | ~0'25 - | 20 -0,75 ККЮЕ |у = 65,8 - 0,6х

. 3 21+ 10 | -0,90®®» у = 242,4 х X"1'5 ! 10 -0,48 I -

3 2Г 30 \ -0,03 1 - I 20 -0,20 . |

! ] -0,36 - I 12 -0,72 |у = 125,3 х X"0'5

с^.г ] ' -0.04 1 - ] 23 -0,20 {

восприимчивости Н1А-325, выявлена ассоциация данной детеряша ты с высоким уровнем супрессируюс^ей потенции Т-регуляторов. В то же время не обнаружено ассоциаций между характерным для та зиллогенного миокардита феноменом регрессионной взаимосвязи ш мунорегуляторного индекса с активностью ЕКК и присутствием в фенотипе больных Н1А-В35, что подтвердает принадлежность данной специфичности к маркеру вирусного пора-керия миокарда. (табл. 14).

Таблица 14

Ассоциация НЬА-фенотипа с коэффициентом корреляции (г ) функциональных взаимоотношений регулятсрього звена иммунитета и ЕКК у больных неревматическим миокардитом

HLA-fe-нотип »------ ------ !Индекс г ! ЦИИ W: | i WS" ! ! m д.. 1 -! Активность!',5 ~ ! |ЕЖ f J i i t n jУравнение ли ¡нёйной регре (Сиокной 4унк ; ции

А З1- А 2" ! -4,4 ± j 9,3 ^ 13,6 4,8 ' ! 1 !4I,8 i 4,1! +0,35 ! |36,2 - I,4; +0,23 j 10 23 г i i —

А 9+ А 9" ! 22,9 ± ! -3,7 ± 11,1 10,2 !39,8 ± 2,5! +0,28 i S 36,9 ± 2,0» +0,23 ' II 22 i i i —

а З5т 3 35" ! 38,0 ± I—20,3 ± 7,4 к 10,1 ' « ' !36,6 ± 1,5! +0,30 i j 37,2 ± 2,2| +0,54 * ! 14 1 13 i S ' - i у = 39,6 + (

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о функционировании в условиях развития ревматического и негерметического поражения миокарда HLA-ассоциированных генов, прг/,т£е-дзляхщжс формирование специфического для каждой патологии типа клеточных иммунных реакций.

При »ЕС не удалось выявить особенности в функционировании иымунокомпетентных клеток в ассоциациях с Н1А-маркерами предрасположенности к болезни. Выявленные связи антигенов RIA-AI, В5, All, BI3 и В35. с, соответственно, увеличением им-мукорегуляторного индекса, активирующем компонентом Т-регуляторов, угнетением ■ЗГА- v. Кон А-индуцированной пролиферации ли:.:*яцитов указывают ссльзе на существование одного из путей

* 7 — ** X —

13вития иммунологической искаженностк общего характера в ус-шиях коропарогенных поражений миокарда.

Представлялось интереснш сопоставить активность иммуно-алпетектных клеток в группе больных с иными патологическим!'; зстояниями, но также ассоциируют« с маркерами заболеваний юкарда. Таким требованиям отвечали в изучаемой популяции эдей хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ), клинике которых зарегистрировано участие Н1А-В21 и Н1А-В35 -¡.М.Хактова и др., 1Э87, 1989, 1991).

Сравнительный анализ ассоциативных связей Н1А-В21 с актив-остью клеточных иммунных реакций при ревматическом процессе ХНЗЛ выявил при обоих заболеваниях корреляцию указанной нтигенной специфичности с абсолютным проявлением сулрессирую-ей потенции иммунорегуляторов. Различия регистрируются на ровне связи Н1А-В21 с показателями ФГА-кндуцироЕанной проли-ерацик клеток.

При ревматическом процессе, как было показано вьпе, НЬА->21+ индивидуумы характеризовались усилением митсгениндуциро-)акного ответа Т-лимфоцитов, в то время как при ХНЗЛ данная ¡ЬА-генетическая детерминанта ассоциировала с угнетением сталированной ЗГА пролиферации лимфоцитов, 3 случаях неревма- • гическсго миокардита и хронического бронхита обнаружено совпа-1ение ассоциации НЬА-В35 с высоким иммунорегуляторным индексом Р-супрессоров и снижением уровня ЕКК (Н.М.Хаитова, 19Э0).

При проведении анализа установлено, что как при заболева--шях миокарда, так и в случаях порзг.ения бронхолегочкого аппарата в формировании различных типов клеточных иммунных реакций участвуют одни к те ке антигенные специфичности. Так, по- . выданная спонтанная пролиферация клеток коррелирует в условиях ревматического процесса с наличием в фенотипе Н1А-А9/ в то время как при ЖС данная аллель ассоциирует с низким уровнем включения эп-тш.п!дииа в нестимулирсванные культуры клеток. Антигенная детерзяналта Н1А-А11 выступает в качестве маркера еникенкого Кск А-пкдуцкрвдвадаого прелифораи'вного ответа лимфоцитов при ХНЗЛ, а при ревматическом пр01;ессе и ИБС указанная специфичность ассоциирует соответственно с низкой и высокой супрессирукж,ей активностью Т-регулятороз. Присутствие в фенотипе больных Н1А-35 предопределяет при ИБС формирование

высокого суммарного иммунорегуляторного индекса, в случаях же ХИЗЯ данная Н1А-структура ассоциирует с повышенной мембране- / токсической функцией ЕКК.

■ В отличие от других рассмотренных патологических состояний при ХЮ31 регистрируется ассоциация Н1А-В13 с угнетением супрессируюи;его потенциала Т-регуляторов.

Такая очерченность одних и тех же Н1А-генетических структур в детерминации конкретных вариантов иммунологических реакций в условиях развития отличаюшхея по патогенезу и клинике патологических состояний человека свидетельствует в пользу принадлежности найденных специфичностей к генному микроокру-кению, функционирование которого, по-видимому, и является предрасполагающим фактором, способствующим пенетрантности главных генов рассматриваемых заболеваний в виде иммунопатологического или иммуномодулирующего процесса и клинике болезнен в целом.

Таким образом, полученные в настоящей работе сведения показывают исключительно важную роль генов главного комплекса гистосовместимости в патогенезе и клинике заболеваний миокарда преимуо4ественнс некоронарогенного генеза. Одним из механизмов, определяющих формирование восприимчивости или резистентности индивидуума к развитию некоронарогенных поражений миокарда во всем многообразии их клинических проявлений являются НЬА-ассоциированная аномалия функциональной активности имму-нокомпетентных клеток и конструкция адаптационных или патологических вар1антов межклеточных взаимодействий.

ВЫВОДЫ

1. У больных с различными поражениями миокарда з изучаемом регионе наблюдается угнетение иммунологической реа,..,".зко-сти, проявляющееся снижением уровня митегениндуцкрованной пролиферации лимфоцитов и функциональной перестройкой в деятельности Т-супрессоров, взаимосвязанной с клинической вариабельностью патологического процесса в сердечной мышце.

2. Иммунологическая недостаточность при поражениях миокарда инфекционно-аллергического генеза имеет стадии компенсации и декомпенсации. Признаками компенсированной иммунологической недостаточности является формирование регрессионных взаи-

^отношений мекду индексом регуляции в Кен А-ицдуцировакной -супрессии и мембранстоксичностью ЕКК в условиях выраженной ункциональной искаъенности в деятельности иммунокомлетентных леток. Компенсированность иммунопатологического синдрома об-адает диагностической значимостью при дифференциации ревмати-вского и неревматкческого миокардитов.

3. Узбекская к таджикская популяции людей, населяющих гдельные регионы Узбекистана, наряду с близостью в иммуноге-гтическом профиле, отличаются своеобразием в частотах Н1А-ан-!генсв и генов. Наиболее яркой индивидуальной Н1А-генетичёс-зй характеристикой указанных групп являются специфика Н1А-шлотипов и гаметная ассоциация.

4. У населения Республики Узбекистан наследственная ;едрасположенность к заболеваниям миокарда связана с опреде-;нными Н1Д-генетическими структурами: представительство р нотипе лиц узбекской национальности антигенов - Н1А-В21 и

а в таджикской популяции - Н1А-А2',' 813 и В21 - асссцииру-с возникновением ревматического поражения миокарда; антиген А-ВЗо - с развитием в обеих этнических группах неревматииес-го миокардита.

5. Клиническая вариабельность ревматического процесса в _ рдечной мьлше взаимосвязана с иммуногенетическим профилем цей. У болькьх с ревматическим поражением миокарда в узбек-ой популяции дебют болезни в детском, юношеском и зрелом во-зстах ассоциирован, соответственно, с аллелями Н1А-С1^4, 1-В21 и Н1А~С\*'3, а в таджикской популяции - Н1Л-В21, Н1А-

3 и Н1А-312. Выраженность ревматического воспаления миокарда годится в узбекской популяции в ассоциативной взаимосвязи ЦА-335 и НХА-321, в таджикской - Ш-А2 и ЩА-321. Отсутст-? эффекта проводимой терапии ревматизма ассоциирует в узбек-;й популяции с Я1А-321, в тадка'.кской - Н1А-В13. Агрегация ялатического процесса в родословной коррелирует с наличием Ьзнотипе лиц узбекской национальности антигенной детерс.кан-Н1А-А2Ь.

6. йк^'нэгенетйчеехнм ка;»гврсм псревматическсго вирусного кардита у наделения Республики Узбекистан является антиген -325, ассоциьрукн;'.?. с ярко ныр22.с!зньзги признаками кардита, ианнглч вариантом течения болезни и отсутствием э^Чт.кта про-

водимой терапии.

7. В узбекской популяции ЗараЯсанской долины наличие отягощенности к возникновению синдрома удлинения интервала ассоциирует с антигеном HLA.-B35. Зарегистрированная высока аллельная частота HIA-B35 при данной патологии сердца и у больных неревматическим миокардитом согласуется с гипстезо о вирусном происхождении СУЩГ.

8. В популяции людей, населяющих Зарафшанский регион Узбекистана предрасположенность к развитию ИБС ассоциирует HLA-3I6, CW2 и CW4, определяющих риск развития болезни в возрасте свыше 40 лет и формирование некроза миокарда. Про тррным к индукции ИБС действием обладают для таджикского н ления Республики Узбекистан антигены H1A-AI и BI5.

9. Показатели иммунореактивности у здоровых и больных некорснарогенным поражением миокарда ассоциированы с HLA-r нетическими маркерами восприимчивости. Предрасположенност! дивидуумов к развитию патологического процесса в сердечно» мыкще связана с HLA-генетическими структурами, определяю®! уровень активности клонотипов Т-клеток.

10. Генетическими маркерами сниженного уровня митогеь дуцированной пролиферации клеток в узбекской популяции, пс мо известных HIA-AI, HIA-AII, являются HIA-B2I и CW4. Ан1: гены HLA.-38 и В35 относятся к обнаруженным ранее маркерам сокой активности естественных киллеров, HIA-3I3 - высокой тогениндуцированной пролиферации Т-лимфсцитов, HIA-B7 - в; аенной функциональной активности Кон А-индуцированных Т-с; соров.

11. В условиях разеития ревматического и нерегматиче! кого миокардитов в популяции лиц-узбекской национальное-"' мечается включение ЩА-ассоцииррваннкх генов, предопред^.:. щих формирование специфического для каждой патологии типа клеточных иммунных реакций. Маркер ревматического порахен: миокарда - HLA-B2I - ассоциирует.с высокой ШГА-индуцирова пролиферацией лимфоцитов и сниженной активностью естестве киллеров; маркер неревматического вирусного миокардита -HIA-B35 - со стимуляцией супрессирующего потенциала Т-рег торов.

12. Отсутствие в условиях развития ишемической болез

ща в узбекской популяции взаимосвязи ассоциирующих с з'а-¡ванием KIA-актигенов с активностью клеточного звена имму-:та и включение.в этот процесс иных HlA-генетических струк-свидетельствует о существовании патогенетических звеньев гецифического угнетешя иммунореактивнести при коронароген-поражениях миокарда. 13. В механизмах реализации предрасположенности населе-Узбекистана к индукции заболеваний миокарда вахнуь роль :.ет HIÄ-ассоциированный уровень активности иммуноксмпетент-клеток, предопределдккцих как риск возникновения патологи-ютс процесса в сердечной мыще, так и полиморфизм в кли-!ских проявлениях болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕЮЫЕЦЩЛЙ

1. При оценке функциональной активности клеточного звена • -нитета в регионах Республики Узбекистан следует использо- •

. найденный для местного населет?. диапазон доз поликлона-к митогенов, а также учитывать показатели сбалансирован-:и в деятельности ишунной системы при проведении иммуно-■игирующей терапии.

2. Обнару* знные особенности в функционировании имнуноком-

клеток и варианты межклеточных взаимоотношений сле-1 использовать г качестве дополнительных диагностических •ериег г:-- диффг; енииации ревматического и неревматоческого htül.

3. данные о характере и...муногекеткчесхсго профиля, вклю-ие в себя ча^тоти генов, антигенов, HLA-гаплотипов и вели-неравновесного сцепления, зарегистрированных в популяциях ' узоекской и таджик.-. •; ой национальностей, должны использова-

лри выявлении маркеров восприимчивости индивидуумов к во- ' нсвению различных патологических состояний человека в изу-ом регионе.

4. Проведение, профилактических мероприятий необходимо ос-.^ вать на данных о региональных особенностях распределения • антигенов при заболеваниях миокарда, прсявлйицихся накоп-

ем в фенотипе больных ревматизмом HIA-A2, А25, BI2, BI3, Су> 3 и CW4, керевкатическим миокардитом вирусной этиоло-и Ш£Т - HIA-B35, ЖС - Ш.-816 и CV2.

5. Подбор иммунокорригирующих схем в лечении заболевай миокарда может производиться по результатам, показывающим с. бую эффективность традиционных лечебных мероприятий в случа представительства в.фенотипе больных ревматизмом HLA-BI3 и HIA-B2I, неревматическим миокардитом - HIA-335, ЛВС - HLA-CW2, с учетом сведений, об HIA-ассоциированном уровне актив! сти иммунокомпетентных клеток.

СПИСОК РАБОТ, ОГОШГОВАШЬК ГО ТЕМЕ ДИССЕРТАЩЛ

1. Хаитова H.U., Афанасьев D.H., Кадырова Р.Т. Характе ристика клеточного им:>:унитета у жителей Самаркандской облает в норме и при некоторых заболеваниях броннолегочней системы/ Методология, организация и итоги массовых иммунологических с следований: Тез.докл.Всесоюз.конф. - iMccKBa - Ангарск, I9S7. С.163 - 164.

2. Хаитова H.H., Афанасьев Ю.И., Кадырова ?.Т. HLA и ф} зональные параметры клеточного иммунитета при ХКЗЛ у лиц уз бексксй национальности// I Зсесошз. иммунологический съезд: Тез.докл. - Сочи, 1989. - С.136.

3. Хаитова Н.М., Кадырова Р.Т., Афанасьев Ю.И. и др. Ан гены HLA и нарушения иммунореактивности у больных хронически бронхитом// Вторичные иымунодефицитные состояния (этиология, патогенез, диагностика и лечение): Сб.науч.трудов. - Ташкент 1989. - C.I3Q - 133.

4. Афанасьев .Ю.И., Кадыроза Р.Т., Адылсва H.A. HLA-гене тический профиль больных с воспалительными заболеваниями мио карда в популяции лиц узбекской национальности// Проблемы те и практ. медицины: Тез .докл.науч. конф. - Самарканд, 1990. -С.107 - 106.

5. Хаитова Н.М., Афанасьев D.H., Кздырога Р.Т. Значение HLA-генетических факторов в возникновении иммунологической » достаточности при хроническом бронхите// Терапевтический архив. - 1991. - J? 3. - С.48 - 51.

6. Афанасьев Ю.И. Лммуногенетические маркеры восприимчивости к ищемической болезни сердца у лиц узбекской национальности// Актуальные вопросы иммунологии и региональной аллери логии: Тез.докл. I Респ.съезда иммунологов УзССР. - Ташкент,

. 1991. - С.15.

7. Афанасьев Ю,И., Кадырова Р.Т., Марданов Ф.М., Базаров .11. НЬА-актигены и клеточное звено иммунитета при ревматически поражении миокарда// Актуальные вопросы клинической имму-злогии и региональной аллергологии: Тез.докл. I Респ.съезда «мунсло!,ь Уз ССР. - Ташкент, 1991. - C.I5.

Б. Афанасьев D.Л., Кадырова Р.Т., Котова М.Н. Н1А-антигены подходы к иымунокоррекции при ревмокардате// Зопросы кардио-)гии: Тез.докл. I Респ.съезда кардиологов Казахстана. - Алма-?а, 1991. - Т.2. - С.45.

9. Афанасьев Ю.И., Кадырова Р.Т., Калмыкова A.C., Махму-IB К .Б. HLA-антигены при заболеваниях миокарда различного ге-!за/ / Вопросы кардиологии: Тез .докл. I Респ.съезда кардиоло-IB Казахстана. - Алма-Ата, 1991. - Т.2. - С.28.

Ю. Khaitova U.U., Afanasjer Yu.I., Kadyrova R.T. Selation-ip of HIA-5enetic Factors to the Inmunoccmpromieed State in ronic Bronchitis // Soviot.Archivas of Internal Medicine. - '

91. - Fol. 63. - К: I. - P. 58-60.

11. Афанасьев ЮЛ., Кадырова Р.Т., Калмыкова A.C. Иммуно- . нетический профиль у больных инфекционно-аллергическим мио-рдитом// Тез.докл. I съезда иммунологов Азербайджана. - Баку,

92. - С.22.

12. Афанасьев Ю.И., Кадырова Р.Т., Бахритдинов 2.Н., Яз-вскнй З.В. йкмуьогенетическне факторы в механизмах индукции мунолсгического дисбаланса при ревматическом поражении мио-рда// Тез.докл. I съезда иммунологов России. - Новосибирск, 32. - С.24.

13. Афанасьев Ю.И., Кадырова Р.Т., Бадриев З.Б. HLA-гене-ческие маркеры ревматического поражения миокарда у нителей цельных регионов Зарафпанской долины// Тез.докл. I съезда зматологов России. - Мос~за, 1993. - С.

14. Саламов ИЛ'., Афанасьев D.H., Кадырова Р.Т., Тимчук 5. Диагностические яри терпи и ША-генетические маркеры син-:ма удлинения интервала QT// йед-.турнал Узбекистана. - 1993.5. - С. 19.

15. Афанасьев D.Z., Кздырсга Р.Т., Махмудов U.E., Мурта-¡в 3-Х. Имкуногеквтаческая характеристика и функциональная ■ивностъ клеточного з?-ена иммунитета у болькьх кземической :езнью сердца// Тез.докл-гонф. кардиологов Средней Азии и

Казахстана. - Бишкек, 1993. - С.

16. Афанасьев D.H., Тимчук C.B., Кадырова Р.Т. йммуно] нетические маркеры синдрома удлинения интервала 01// Тез.д> конф.кардиологов Средней Азии и Казахстана. - Бишкек, 1993 С.

17. Афанасьев D.H.» Кадырова Р.Т., Яздовский B.B» HIA-ассоциированные иммунологические механизмы при реЕмат!Ическ1 поражении миокарда// Терапевтический архив. - 1994.-Приня: s печать.

18. Афанасьев Ю.Л., Яздовский В.В., Кадырова Р.Т. Имм; генетический анализ распределения HIA-A, В, С антигенов в тадаикбкой популяции// Иммунология. - 1994. - Принята в печать.

19. Способ определения предрасположенности человека к возникновении ИБС по антигенному составу крози в популяции узбекской национальности. - Рац.предложение Г781 (выдано ( маркаИДоким медицинским институтом, 1990 г.).

20- Применение метода идентификации HIA-фенотипа для i явления лиц, предрасположенных к возникновению ревматизма i узбекской популяции. - Рац.предложение I? 782 (выдано CaMaj кандским медицинским институтом, 1990 г.).

Ра? спринт У зШИКа ра ку лев одет ва ' заказ 147, тираж 100 г .Самарканд ул.М.Улугбяка 47.