Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы
На правах рукописи
Гусева Евгения Юрьевна
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.00.36 - аллергология и иммунология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Екатеринбург - 2009
003464069
Работа выполнена в Институте иммунологии и физиологии УрО Р/ г. Екатеринбург
Научные руководители: академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук
Черешнев Валерий Александрович, Гаврилова Татьяна Валерьевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук Чистякова Гузель Нуховна,
доктор медицинских наук, профессор Зурочка Александр Владимирович
Ведущая организация:
ГНЦ - Институт иммунологии ФМБА России, г. Москва
сС
Защита диссертации состоится ((-31» 2009 г. в часов на
заседании диссертационного совета Д 004.027.01 при Институте иммунологии и физиологии УрО РАН по адресу: 620049, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 106.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке УрО Р^ по адресу: 620041, г. Екатеринбург, ГСП-593, ул. Софьи Ковалевской /Академическая, д. 22/20, с авторефератом - на сайте Института иммунологии и физиологии УрО РАН - http: //www.iip.uran.ru
Автореферат разослан
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор И.А. Тузанкина
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЗЩЖ - аутоиммунные заболевания щитовидной железы АИТ - аутоиммунный тиреоидит АТ-ТГ - антитела к тиреоглобулину АТ-ТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе АТ-рТТГ - антитела к рецептору тиреотропного гормона БГ - болезнь Грейвса
БГ+ЭОП - болезнь Грейвса в сочетании с эндокринной
офтальмопатией
КГ - контрольная группа
НУЗ - нетоксический узловой зоб, включающий одноузловой нетоксический и
многоузловой эндемический зоб (ОНЗ+МЭЗ)
Фаг. не - спонтанно фагоцитирующие нейтрофилы
Фаг. с - стимулированные фагоцитирующие нейтрофилы
ФЧ - фагоцитарное число
ЩЖ - щитовидная железа
CD - cell differentiation antigens или cluster definition - антигены кластеров дифференцировки клеток
HLA-DR - общий маркер моноцитов, В-лимфоцитов и активированных Т-
лимфоцитов
IFN - интерферон
IL - интерлейкин
Ig - иммуноглобулин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Распространенность заболеваний щитовидно железы, в патогенезе которых существенную роль играют аутоиммунны механизмы, в течение последнего десятилетия неуклонно возрастает. К числ основных причин сложившейся ситуации можно отнести йодную недостаточност характерную для эндемического Уральского региона; экологические сдвиг связанные с загрязнением окружающей среды ксенобиотиками, радионуклидам изменения в характере питания населения (Бейкин Я.Б. и др., 2001; Настоящая Н. и др., 2002; Фархутдинова JIM. и др., 2004; Jacobson Е.М. et al., 2007). Кроме тог доказана роль бактерий, вирусов, тиреорезекции, индуцирующих развити аутоиммунного процесса в щитовидной железе (Крижановская Е.В. и др., 200 Гольбрайх В.А. и др., 2003; Попова Е.В. и др., 2003; Teissier М.Р. et al., 2004; We W.B. et al., 2007). Не меньшее значение в увеличении частоты патологи щитовидной железы имеет и улучшение методов диагностики в последние годы.
Известно, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы ча дебютируют у женщин в трудоспособном возрасте от 35 до 60 лет, хотя в последне время отмечается «омоложение» данной патологии (Бровкина А.Ф., 2004; Фаттахов Е.К. и др., 2005; Teissier М.Р. et al., 2004; Bednarczuk Т. et al., 2007; Douglas R.S. al., 2007).
Большинство авторов приводят противоречивые данные об участии клеточны и гуморальных факторов иммунной системы в возникновении и формировани аутоиммунного процесса, что может быть следствием недостаточного учета стади заболевания (Мирсалимов Ф.М. и др., 2003; Андреева И.И. и др., 2004; Глазано Т.В. и др., 2004; Goh S.Y. et al., 2004; Khoo Т.К. et al., 2007). Это обусловлива необходимость проведения иммунологических исследований в разные стади развития патологии. Кроме того, неоднозначны данные о специфически иммунологических маркерах, имеющих прогностическое значение в клиническо течении аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (Черешнев В.А. и д
2004; De Bellis A. et al., 2003; Salvi T. et al., 2004; Schott M. et al., 2004; Bednarczuk T. et al., 2007; Mankai A. et al., 2007; Wen W.B., 2007).
Предлагаемые на сегодняшний день методы лечения в большинстве своем направлены лишь на функциональное состояние щитовидной железы, а роль иммунотропных патогенетических методов лечения недооценивается в клинической практике (Касаткина Э.П., 2002; Бровкина А.Ф., 2004; Wen W.B. et al., 2007). Проблема лечения болезни Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией остается актуальной в клинической эндокринологии и офтальмологии, что определяется тяжестью состояния больных и терапевтической торпидностью. Препаратами выбора остаются глюкокортикоиды, причем, по мнению ряда исследователей, их применение является неоднозначным в связи с широким спектром противопоказаний и осложнений, а также высокой частотой обострений и малой длительностью ремиссий, особенно после их перорального применения (Фаттахова Е.К. и др., 2005; Bartalena L. et al., 2004; Eckstein A.K. et al., 2004; Khoo Т.К. et al., 2007).
В этой связи исследования широкого спектра иммунологических показателей у больных АЗЩЖ, в том числе болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией в динамике терапии глюкокортикоидами, представляют теоретическую и практическую значимость.
Цель исследования - выявить иммунологические особенности аутоиммунной патологии щитовидной железы у жителей города Екатеринбурга.
Задачи исследования.
1. Провести сравнительный анализ иммунологического профиля больных с заболеваниями щитовидной железы аутоиммунного, в стадии функциональной декомпенсации, и неаутоиммунного генеза с показателями условно-здоровых лиц.
2. Выявить отличительные особенности иммунологического профиля больных с различными формами аутоиммунной патологии щитовидной железы в стадии функциональной декомпенсации.
3. Провести сравнительный анализ иммунологического профиля больных различными формами аутоиммунной и неаутоиммунной патологии щитовидно железы, включая корреляционный анализ параметров иммунной системы.
4. Оценить динамику клинико-иммунологических показателей у больны болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией при перорально применении глюкокортикоидов в качестве патогенетической терапии.
Научная новизна. Впервые у больных с аутоиммунной патологие щитовидной железы, проживающих в г. Екатеринбурге, проведено комплексно исследование параметров иммунитета в стадии функциональной декомпенсаци Выявлены как типовые иммунологические особенности: наличие аутоантител (АТ ТГ, АТ-ТПО), повышенное количество клеток с маркером СБЗ+ и сывороточно концентрации ШЧ-у, так и отличительные: при аутоиммунном тиреоидите и болезн Грейвса - в разной степени выраженности аутоантителопродукции, а при БГ сочетании с ЭОП - в изменении клеточных параметров иммунитета.
В сравнительном аспекте показателей иммунитета при патологии щитовидно железы аутоиммунного и неаутоиммунного генеза (на примере нетоксически узловых форм зоба), определены отличительные признаки: при аутоиммунно тиреоидите и изолированной форме болезни Грейвса они заключаются в степен выраженности цитокиновой продукции, а при болезни Грейвса в сочетании эндокринной офтальмопатией - в изменении клеточных параметров иммунитета.
Впервые установлено, что после перорального применения преднизолона пациентов с болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатие клиническая стадия офтальмопатии остается субкомпенсированной, несмотря н положительную динамику со стороны отдельных глазных симптомов; сохраняютс иммунологические признаки продолжающегося активного воспалительног процесса и аутоиммунной агрессии против ткани щитовидной железы.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы состоит в существенном расширении знаний о состоянии иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы в стадии функциональной декомпенсации. Результаты, полученные при комплексном исследовании, дополняют представления о типовых и отличительных изменениях иммунологического профиля при разных формах аутоиммунной и неаутоиммунной патологии щитовидной железы.
Данные, полученные на основании клинико-иммунологических исследований у пациентов с болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией, углубляют представление о направленности действия глюкокортикоидов при пероральном применении в качестве патогенетической терапии этой патологии и указывают на необходимость комплексного подхода в оценке их действия.
Практическая значимость работы определяется следующим. Результаты исследований свидетельствуют о важной роли иммунологического мониторинга у больных при аутоиммунном тиреоидите и болезни Грейвса в стадии функциональной декомпенсации. В частности, определение уровня 1Ь-1(3 для динамического наблюдения за степенью активности воспалительного процесса при проведении лечения; пациентам с болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией, получающим перорально глюкокортикоиды, информативными иммунологическими параметрами, позволяющими контролировать активность патологического процесса, являются СБЗ+, СБ4+, С08+, СБ20+, С025+лимфоциты, фагоцитарная активность нейтрофилов, сывороточная концентрация 1НЧ-у, компонентов комплемента, органоспецифических аутоантигел.
Положения, выносимые на защиту.
1. Иммунологические исследования больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы свидетельствуют о наличии активного воспалительного процесса с изменениями в Т-, В-системах иммунитета, цитокино- и аутоантителопродукции.
2. Сравнительный анализ иммунологических данных больных аутоиммунной патологией щитовидной железы позволил выявить изменения имеющие как общие, типовые, так и отличительные особенности.
3. При болезни Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатие пероральное применение преднизолона не приводит офтальмопатию к стади клинической компенсации, сохраняются иммунологические признак продолжающегося активного воспалительного процесса аутоиммунного генеза ткани щитовидной железы.
Внедрение в практику. Основные положения диссертации используютс Министерством здравоохранения Свердловской области, в практической работ эндокринологических отделений МУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга, а также в учебно процессе на кафедре внутренних болезней № 1 с курсом эндокринологии ГОУ ВП Уральской государственной медицинской академии Росздрава.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены обсуждены на V Научно-практической конференции офтальмологов Прикамь совместно с Российским и Уральским научными обществами иммунологов (Перм 2005), VI Международной конференции «Проблемы загрязнения окружающе среды» (Пермь - Казань - Пермь, 2005), XIII Научно-практической конференци офтальмологов (Екатеринбург, 2005), II Объединенном иммунологическом форум (Санкт-Петербург, 2008). Диссертационная работа апробирована и обсуждена н заседании проблемной комиссии по аллергологии и иммунологии ИИФ УрО РАН.
Публикации. Основные положения диссертации изложены в 8 печатнь работах, из них 3 - статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 167 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2-х гла
собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 232 источника, из них 97 отечественных и 135 зарубежных, иллюстрирована 37 таблицами, 19 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. Диссертация обобщает исследования (2002 - 2008 гг.), выполненные в соответствии с планом научных исследований Института иммунологии и физиологии УрО РАН в лаборатории иммунологии онтогенеза (с 2008 г. - иммунопатофизиологии), диагностическом центре лабораторной диагностики ВИЧ, инфекционной патологии и болезней матери и ребенка; клинические, инструментальные и гистологические исследования осуществлены в МУ ГКБ №40.
Проведены комплексные клинические и лабораторно-инструментальные обследования лиц, составляющих три группы. Общее число обследованных 110 человек, являющихся жителями г. Екатеринбурга, из них - 90 больных с разными формами патологии ЩЖ, средний возраст которых составил 41,25 (25,00 - 44,50) лет, женщин - 80%, мужчин - 20%. Для анализа состояния иммунной системы больных методом случайной выборки были отобраны условно-здоровые лица - 20 человек, средний возраст которых составил 32,50 (29,00 - 37,50) лет, женщин - 70%, мужчин - 30%.
Первую группу, основную, составили больные с лабораторно подтвержденным аутоиммунным генезом патологии щитовидной железы в стадии функциональной декомпенсации: АИТ и БГ - 56 человек. В зависимости от нозологической формы заболевания пациенты этой группы были разделены на три подгруппы: 1-я подгруппа (10 человек) - больные с АИТ; 2-я подгруппа (30 человек) - с БГ изолированной формы; 3-я подгруппа (16 человек) - с БГ в сочетании с ЭОП.
Вторую труппу, группу сравнения, составили больные с лабораторн подтвержденным неаутоиммунным генезом патологии щитовидной железы - 3 человека: с одноузловым нетоксическим зобом - 17 человек, с многоузловы эндемическим зобом - 17. Они были объединены в одну группу - ПУЗ, поскольку больных с данными нозологическими формами заболеваний ЩЖ отсутствовал статистически значимые отличия по клинико-анамнестическим и лабораторны параметрам (данные не приводятся).
Третью группу, контрольную, составили условно-здоровые лица.
Оценка состояния иммунной системы обследуемых проводилась с помощь лабораторных тестов. Выполнено 4699 иммунологических тестов, включающи определение следующих параметров: абсолютного количества лейкоцитов подсчетом лейкоцитарной формулы; популяций и субпопуляций лимфоците (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD54+, CD95+, HLA-DR+) методо мембранной иммунофлюоресценции с использованием панели ФИТЦ-мечены моноклональных антител к мембранным CD-рецепторам («Сорбент», г. Москва) показателей фагоцитарной активности нейтрофилов в тестах спонтанного стимулированного микробными полисахаридами (зимозаном) фагоцитоза на модел поглощения частиц латекса; концентрации иммуноглобулинов классов А, М, методом радиальной иммунодиффузии по G. Manchini et al. (1964) и Ig Е общег методом твердофазного ИФА («Хема-медика», г. Москва); Cl-, С2-, СЗ-, С4-, С5 компонентов комплемента и общей комплементарной активности методо гемолитического титрования; цитокинов (IL-lp, IL-4, IFN-y, TNF-a) методом ИФА микропланшетном формате с регистрацией результатов на ридере «Multiscan Plus> фирмы «Labsystems» (Финляндия) с применением реактивов фирмы 00 «Цитокин» (г. Санкт-Петербург); спектра антиядерных антител («Orgentec» Германия), аутоантител к нативной и денатурированной ДНК («Навина», г. Москва) тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе («Алкор-Био», Россия) методом ИФА, рецептору тиреотропного гормона («Medipan Diagnostica», Германия) методо конкурентного ИФА.
Офтальмологическое обследование включало комплекс стандартных диагностических исследований, в том числе визометрию, периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, экзофтальмометрию, бинокулометрию, определение поля взора, тонометрию.
В работе использованы данные лабораторного исследования функционального состояния гипоталамо-гипофиз-тиреоидной системы по концентрации тиреотропного гормона, свободного трийодтиронина и свободного тироксина в сыворотке крови; ультразвукового исследования ЩЖ с вычислением объема органа, определением эхогенности, эхоструктуры, узловых и кистозных образований; гистологического исследования ткани, составляющей узел у больных с НУЗ для исключения онкологического процесса.
Для определения стадии эндокринной офтальмопатии использована классификация, предложенная А.Ф. Бровкиной и А.М. Тютюнниковой (1990 г.).
Исследование клинико-лабораторных параметров осуществлялось однократно у условно-здоровых лиц и больных аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса до начала проведения заместительной или тиреостатической терапии соответственно, а также в динамике терапии преднизолоном у больных болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией.
Большинство исследуемых иммунологических показателей имеют несимметричное распределение, поэтому проводился интерквартильный анализ с вычислением медиан (Me), квартилей (25% — 75%), минимального и максимального значений; применялись непараметрические методы статистики с использованием критерия Краскала-Уоллеса для независимых групп, который позволяет использовать при необходимости процедуры множественного сравнения, критерия Уилкоксона для связанных выборок, коэффициента корреляции Спирмана. При корреляционном анализе оценивались только достоверные связи, имеющие средние и сильные корреляционные зависимости (г> 0,5). Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows и Microsoft Excel».
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнительный анализ иммунологических параметров больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы с показателям контрольной группы.
При анализе клеточных параметров иммунитета при всех формах АЗЩЖ^ установлено повышение относительного количества клеток с маркером СВЗ+; при' АИТ - снижение относительного и абсолютного числа клеток с маркером СБ25+;| при БГ в сочетании с ЭОП - повышение абсолютного числа лейкоцитов,1 сегментоядерных нейтрофилов, лимфоцитов, клеток, несущих маркеры СБ4+, СБ8+, СБ20+ (рис. 1).
Рисунок 1. Профиль клеточных параметров иммунной системы у больных с аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса изолированной формы и . сочетании с эндокринной офтальмопатией, нетоксическими узловыми формами зоба Примечание: по оси абсцисс - Ле - лейкоциты, Б - базофилы, Э - эозинофилы, П -палочкоядерные нейтрофилы, С - сегментоядерные нейтрофилы, М - моноциты, Л - лимфоциты) Ст+, СБ4+, С08+, С04+/С08+, СБ 16+, С020+, С025+, СВ54+, С095+, НЬА-ОЯ+ - популяции и1 субпопуляции лимфоцитов; абс - абсолютное значение. По оси ординат - кратность отличи? медиан (Ме) в исследуемых группах больных относительно КГ, медиана которых соответствует индексу 1,0; маркер без заливки - р<0,05 по отношению к КГ, л — р<0,05 к ОНЗ+МЭЗ
Контроль АИТ БГ БГ+ЭОП ОНЗ+МЭЗ
Рисунок 2. Характеристика показателей цитокиновой продукции больных аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса изолированной формы и в сочетании с эндокринной офтальмопатией, нетоксическими узловыми формами зоба Примечание: здесь и на рисунке 3 по оси абсцисс — иммунологические параметры при разной патологии щитовидной железы, по оси ординат — значения медиан иммунологических показателей
Контроль аит ег бг+эоп онз+мэз
Рисунок 3. Характеристика показателей аутоантителопродукции больных аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса изолированной формы и в сочетании с эндокринной офтальмопатией, нетоксическими узловыми формами зоба
При всех формах аутоиммунных заболеваний щитовидной железы отмене повышение сывороточной концентрации провоспалительного цитокина 1Ш-у, п АИТ и БГ - 1Ь-1(3 (рис. 2).
При всех формах аутоиммунных заболеваний щитовидной железы выявле увеличение сывороточных концентраций АТ-ТГ, АТ-ТПО, при БГ к изолированной, так и в сочетании с ЭОП - АТ-рТТГ (рис. 3).
Сравнительный анализ иммунологических данных больных различными формами аутоиммунной патологии щитовидной железы.
Иммунологические показатели больных с аутоиммунными заболеваниям щитовидной железы, имеющие достоверные различия, приведены в таблице 1.
Таблица
Иммунологические показатели больных аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Грейвса изолированной формы и в сочетании с эндокринной офтальмопатией
Ме (25% - 75%)
Показатель Аутоиммунный тиреоидит Болезнь Грейвса
АТ-ТГ, мкг/л 25,77(9,86-75,00) 3,22 (1,08 - 15,84)
АТ-рТТГ, МЕ/л 1,00(1,00-1,10) 17,50 (8,10-35,00)
CD20+, % 9,00 (8,00 - 12,00) 15,00(12,00-19,00)
CD20+, 10"/л 0,21 (0,18-0,23) 0,32(0,22-0,44)
Аутоиммунный тиреоидит Болезнь Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией
АТ-ТГ, мкг/л 25,77 (9,86-75,00) 1,48 (0,53 -10,52)
АТ-ТПО, у.е. 12,67 (5,80-16,40) 1,34 (0,40-5,02)
АТ-рТТГ, МЕ/л 1,00(1,00-1,10) 29,00(5,90-34,00)
CD20+, % 9,00(8,00-12,00) 16,50(14,50-21,50)
CD20+, 10у/л 0,21 (0,18-0,23) 0,39(0,35-0,48)
CD25+, 10"/л 0,03 (0,00-0,05) 0,10(0,04-0,15)
CD25+, % 1,00(0,50 - 2,00) 2,00 (2,00-7,00)
Болезнь Грейвса Болезнь Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией
АТ-ТПО, у.е. 9,45(1,66-13,09) 1,34(0,40 - 5,02)
Лейкоциты, Kf/д 5,65 (4,55-6,70) 6,78 (5,48-8,18)
CD3+, IOYii 1,41 (1,15-2,21) 1,66(1,48-2,23)
CD20+, 107л 0,32(0,22-0,44) 0,39(0,35-0,48)
CD25+, 10ч/л 0,03 (0,02 - 0,09) 0,10(0,04-0,15)
При сравнении клеточных параметров иммунитета при АИТ выявлено меньшее относительное и абсолютное число клеток с маркером СБ20+, чем при БГ как изолированной, так и в сочетании с ЭОП, а также с маркером СБ25+ в отличие от последней. При БГ в сочетании с ЭОП в отличие от изолированной формы наблюдалось высокое абсолютное количество лейкоцитов, СБЗ+, СБ20+, С025+лимфоцитов.
При всех формах аутоиммунных заболеваний щитовидной железы установлена высокая концентрация АТ-ТГ и АТ-ТПО, однако при АИТ уровень АТ-ТГ был выше в 8 раз, чем при БГ, и в 17,4 раза, по сравнению с БГ в сочетании с ЭОП, а уровень АТ-ТПО превышал в 9,5 раз значения при последней форме. При БГ как изолированной, так и в сочетании с ЭОП уровень АТ-рТТГ был повышен, в то время как при АИТ находился в пределах нормативных значений.
Сравнительный анализ иммунологических данных больных с различными формами аутоиммунной патологии щитовидной железы с неаутоиммунной.
У больных с АЗЩЖ при сравнении с данными больных НУЗ определены следующие достоверные изменения значений иммунологических параметров.
При исследовании клеточных параметров иммунитета больных АИТ выявлено низкое относительное и абсолютное число клеток с маркером СВ25+, в то время как при НУЗ их количество было в пределах нормативных значений. При БГ относительное и абсолютное количество СБ1б+лимфоцитов в пределах нормативных значений, в то время как при НУЗ оно было повышенным; при БГ в сочетании с ЭОП относительное количество С016+лимфоцитов также было в пределах нормативных значений, при НУЗ оно было повышенным, а абсолютное число лейкоцитов и СБ20+лимфоцитов было повышенным, при нормальных значениях этих показателей у больных нетоксическими узловыми формами зоба (рис. 1).
При исследовании фагоцитарной активности нейтрофилов у больных БГ сочетании с ЭОП отмечено повышенное содержание относительного и абсолютно числа фагоцитирующих нейтрофилов в тестах стимулированного фагоцитоза п нормальных значениях этих показателей при НУЗ.
При аутоиммунном тиреоидите, как и при нетоксических узловых форм зоба, выявлен высокий уровень сывороточной концентрации провоспалительно цитокина 1Ь-1р, однако при АИТ он был выше в 2,1 раза. При БГ, как и при НУ наблюдался высокий уровень концентрации другого провоспалительного цитоки 1Ш-у, однако при БГ концентрация его в сыворотке крови значительно ни (рис. 2).
При разных формах аутоиммунной патологии щитовидной железы в отлич от нетоксических узловых форм зоба имел место высокий уровень концентрац органоспецифических аутоантител, являющихся маркерами аутоиммунно процесса в ЩЖ: при АИТ - АТ-ТГ, АТ-ТПО, при БГ - АТ-ТГ, АТ-ТПО, АТ-рГ при БГ в сочетании с ЭОП - АТ-ТПО, АТ-рТТГ (рис. 3).
Анализ корреляционных связей между иммунологическими показателями исследуемых группах больных с патологией ЩЖ выявил различное количест внутрисистемных взаимосвязей.
Так, при АИТ наблюдалось большее их количество, обнаружена сильн обратная зависимость между активированными лимфоцитами сывороточной концентрацией ^С (г= -0,74), а также между СВ54+лимфоцитами концентрацией аутоантител АТ-ТГ (г= -0,64), АТ-ТПО (г= -0,53).
При изолированной форме БГ наблюдалось меньшее количество так взаимосвязей, в частности отсутствовали корреляционные связи между клеточным и гуморальными параметрами иммунитета.
При БГ в сочетании с ЭОП, также, как при АИТ, выявлен широкий спек взаимосвязей. Это согласуется с увеличением содержания в периферической кров этих больных числа лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов, общего чис лимфоцитов, клеток с маркерами С08+, С020+, стимулированного фагоцитарно
числа только при данной патологии, наряду с гиперпродукцией органоспецифических аутоантител. Установлено наличие прямой корреляционной связи между НЬА-БИ+лимфоцитами и сывороточной концентрацией №N-7 (г= 0,56), а также АТ-рТТГ (г= 0,57), что свидетельствует о наличии выраженных системных взаимосвязей, опосредуемых клеточными иммунологическими параметрами.
В отличие от аутоиммунной патологии щитовидной железы при нетоксических узловых формах зоба определены корреляционные зависимости только между клеточными параметрами иммунитета.
Сравнительный анализ клинико-иммунологических показателей у больных болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатней при пероральном применении глюкокортикоидов.
Установлено, несмотря на положительную динамику со стороны отдельных глазных симптомов в виде уменьшения числа случаев или ослабление степени выраженности субъективных признаков - светобоязни, слезотечения, болей в орбите, ощущения «инородного тела» и напряжения, а также объективных признаков - отека бульбарной конъюнктивы, периорбитальной области, затруднения репозиции и ограничения подвижности глазных яблок, после завершения курсового приема преднизолона внутрь клиническая стадия эндокринной офтальмопатии оставалась субкомпенсированной.
Значения иммунологических параметров в группе больных БГ в сочетании с ЭОП в динамике терапии приведены в таблице 2.
Проведенный анализ изменений иммунологического профиля больных БГ в сочетании с ЭОП после окончания лечения преднизолоном выявил следующее: снижение концентрации АТ-ТГ и числа клеток с маркером С025+ до значений условно-здоровых лиц, сохранение повышенных абсолютного числа лейкоцитов, сегментоядерных нейтрофилов, СБЗ+, СБ4+, С016+лимфоцитов в периферической крови, сывороточных концентраций №N-7, органоспецифических аутоантител (АТ-ТПО, АТ-рТТГ), увеличение содержания клеток, несущих маркер С08+,
соотношения СБ4+/С08+ в периферической крови, С5- компонента комплемент сыворотке крови. Приведенные данные свидетельствуют о сохранении активно воспалительного процесса с преобладанием Тх1 типа иммунного ответа аутоиммунной дисфункции у больных БГ в сочетании ЭОП после лечен преднизолоном.
Таблица
Иммунологические показатели больных при болезни Грейвса в сочетании с
эндокринной офтальмопатией после курса преднизолона _Ме (25% — 75%)_
Показатель Контроль После лечения
по окончании через 3 месяца
Фаг. не., % 48,00(33,00-62,50) 34,00(26,00-36,00) 14,00(14,00 - 40,00)*
Фаг. е., % 68,50 (54,00-76,50) 55,00(50,00-56,00) 43,00(37,00-49,00)*
ФЧ стимул. 8,10(7,00-8,70) 7,70 (7,40 - 8,00) 6,10 (5,90 - 6,30)*л
Фаг. не., 109/л 1,20(0,85- 1,72) 1,28(0,83-2,02) 0,38 (0,33 - 0,60)*
Фаг. е., 109/л 1,49(1,31 -2,04) 1,95(1,49-2,59) 1,07 (0,63 - 1,09)*
№N-7, пг/мл 0,00(0,00-0,00) 34,00(0,00-53,00)* 30,00(20,00 - 40,00)*
СО, у.е. 4,90(4,80-4,90) 4,90 (4,90 - 5,60) 5,90 (5,80-5,90)*
С2, у.е. 4,90 (4,750 - 5,70) 4,90(4,80 - 5,80) 5,90(5,70-5,90)*
СЗ, у.е. 4,85 (4,80 - 5,75) 5,80(4,90-5,80) 5,90 (5,90-6,80)*
С4, у.е. 5,30(4,80-5,80) 5,80(5,80 - 5,80) 5,90 (5,80-5,90)*
С5, у.е. 4,90 (4,80 - 5,90) 6,90(6,90 - 6,90)* 6,90(5,90-6,90)*
АТ-ТГ, мкг/л 0,37(0,02-0,65) 0,10(0,00-2,17) 0,13(0,02 - 4,60)
АТ-ТПО, у.е. 0,05(0,02 - 0,09) 2,83 (2,08 - 5,60)* 12,44 (4,06-16,10)*л
АТ-рТТГ, МЕ/л 0,00(0,00 - 0,00) 4,50 (2,00 - 26,00)* 7,00(3,30-40,00)*
Примечание: * — р<0,05 к контрольной группе, л — р<0,05 по окончании лечения
При проведении последующих исследований у больных через 3 меся обнаружено: сохранение сывороточных концентраций АТ-ТГ в пределах значен условно-здоровых лиц, снижение повышенного абсолютного числа лейкоцито сегментоядерных нейтрофилов, СОЗ+, СЭ4+, С08+, С016+лимфоцитов, периферической крови до уровня условно-здоровых лиц, продолжающее снижение числа клеток с маркером СБ25+ в периферической крови ниже уров условно-здоровых лиц, сохранение повышенных сывороточных концентраций № у, С5-компонента комплемента, АТ-рТТГ, дальнейшее увеличение уровня АТ-ТПО сыворотке крови в 4,4 раза, возрастание ранее нормальных относительного чис клеток с маркером СОЗ+; С2-, СЗ-, С4-компонентов комплемента и общ
комплементарной активности; снижение ранее нормальных показателей фагоцитарной активности нейтрофилов. Полученные данные свидетельствуют о продолжении аутоиммунной агрессии, снижении неспецифической защиты организма и его адаптационных возможностей.
ВЫВОДЫ
1. В условиях крупного промышленного города Екатеринбурга у больных с заболеваниями щитовидной железы аутоиммунного генеза в стадии функциональной декомпенсации в отличие от условно-здоровых лиц иммунологический профиль характеризуется как общими изменениями (повышением количества СОЗ+лимфоцитов, концентрации №N-7, появлением АТ-ТГ, АТ-ТПО), так и отличительными признаками (при аутоиммунном тиреоидите снижается число СВ25+лимфоцитов, возрастает концентрация 1Ь-1р; при болезни Грейвса повышается содержание ГЬ-ф, появляются АТ-рТТГ; при болезни Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией наряду с появлением АТ-рТТГ увеличивается число клеток с маркерами СОЗ+, СР4+, СБ8+, С020+).
2. При разных формах аутоиммунных заболеваний щитовидной железы среди общих иммунологических признаков имеются отличительные особенности: при аутоиммунном тиреоидите в крови АТ-ТГ и АТ-ТПО повышаются в большей степени, чем при болезни Грейвса как в изолированной форме, так и в сочетании с эндокринной офтальмопатией; при болезни Грейвса в изолированной форме уровень АТ-ТПО выше, чем при ее сочетании с эндокринной офтальмопатией, которая характеризовалась также высоким содержанием абсолютного числа клеток с маркерами СЭЗ+ и С020+.
3. Для неаутоиммунных заболеваний щитовидной железы (нетоксические узловые формы зоба) в отличие от аутоиммунных характерно абсолютное увеличение числа клеток с маркером СБ 16+, что подтверждает значение факторов неспецифической защиты в развитии иммунного воспаления.
4. Корреляционный анализ иммунологических показателей выявил изменения существующих функциональных взаимосвязей между различными
параметрами иммунной системы при развитии в щитовидной железе воспален аутоиммунного и неаутоиммунного генеза: при АИТ наблюдается усилен гуморальных функций, при БГ в сочетании с ЭОП существует взаимосвязь меж клеточными и гуморальными параметрами иммунитета, при изолированной фор БГ - отсутствие связи между главными составляющими иммунной системы, ч следует учитывать при разработке схем иммунотерапии.
5. Установлено, что после курса перорального применения преднизолон больных болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопати клиническая стадия офтальмопатии оставалась субкомпенсированной, несмотря положительную динамику со стороны отдельных глазных симптомов, сохраняли иммунологические признаки продолжающегося активного воспалительно процесса аутоиммунного генеза в ткани щитовидной железы (увеличение уров 1П<-у, компонентов комплемента, фагоцитарной активности нейтрофилов, АТ-рТТ АТ-ТПО), что обусловливает необходимость разработки схем дополнительн иммунокорригирующей терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выявлении клинических признаков эндокринной офтальмопатии при болезни Грейвса необходимо придерживаться тактики активного наблюдения с проведением тщательного клинико-анамнестического и иммунологического обследований на фоне проводимой терапии глюкокортикоидами с обязательным мониторированием следующих иммунологических параметров: клеток с маркерами CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD25+, фагоцитарной активности нейтрофилов, IFN-y, компонентов комплемента, органоспецифических аутоантител с последующей их коррекцией.
2. У больных аутоиммунным тиреоидитом следует определять концентрацию IL-lß в сыворотке крови для контроля активности воспалительного процесса.
3. Для повышения эффективности диагностики и лечения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы необходимо тесное взаимодействие эндокринологов, офтальмологов и иммунологов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
(Осинцева Е.Ю. с 2006 года имеет фамилию Гусева Е.Ю.)
Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК.
1. Осинцева Е.Ю. Клинико-иммунологические особенности течения эндокринной офтальмопатии у больных в активной стадии заболевания / Е.Ю. Осинцева, И.А. Тузанкина, A.B. Кияев Н Вестник Уральской медицинской академической науки. -2005.-№1.-С.21-24.
2. Осинцева Е.Ю. Клинико-иммунологическая оценка эффективности использования глюкокортикостероидных препаратов у больных эндокринной офтальмопатией / Е.Ю. Осинцева, В.А. Черешнев, И.А. Тузанкина, A.B. Кияев, М.М. Мурзина, В.Н. Шершнев // Вестник Уральской медицинской академической науки. -2005. - № 4. - С.70-74.
3. Гусева Е.Ю. Сравнительная оценка иммунологического профиля больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Е.Ю. Гусева, В.А. Черешн Е.Ю. Гусев, В.Н. Шершнев // Вестник Уральской медицинской академическ науки. - 2008. - №1. -С.16-19.
4. Гусева Е.Ю. Сравнительная оценка иммунологического профиля у больных заболеваниями щитовидной железы разного генеза / Е.Ю. Гусева, В.А. Черешн Е.Ю. Гусев // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2, №2-3. - С.231.
Публикации в других сборниках и журналах.
5. Осинцева Е.Ю. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы у жител региона с повышенной техногенной нагрузкой / Е.Ю. Осинцева, И.А. Тузанкина Проблемы загрязнения окружающей среды (ICEP-2005): материалы Международной конференции. - Пермь, 2005. - С.82.
6. Осинцева Е.Ю. Оценка иммунологического профиля у больных аутоиммуннь тиреоидитом в активной стадии заболевания / Е.Ю. Осинцева, И.А. Тузанкина Иммунололгия вчера, сегодня, завтра: материалы научно-практическ конференции. - Пермь, 2005. - С.210-213.
7. Осинцева Е.Ю. Оценка иммунологического профиля у больных эндокринн офтальмопатией до начала глюкокортикоидной терапии / Е.Ю. Осинцева, И. Тузанкина, A.B. Кияев // Иммунитет и болезни: от теории к терапии: матери. Международного конгресса. - М., 2005. - С.214.
8. Осинцева Е.Ю. Глюкокортикостероиды в иммунокоррекции эндокринн офтальмопатии / Е.Ю. Осинцева // Материалы XIII научно-практическ конференции офтальмологов. - Екатеринбург, 2006. - С.68-69.
Автор выражает искреннюю благодарность участникам работы, чей вклад адекват отражен в совместных публикациях.
Подписано в печать 20.02.2009г. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 120 экз. Заказ № 275
Отпечатано в ИПЦ «Издательство УрГУ» 620083, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4.
Оглавление диссертации Гусева, Евгения Юрьевна :: 2009 :: Екатеринбург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Современное состояние вопроса этиологии и иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.
1.2 Диагностика аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.
• I I
Г.З Лечение больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы.
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Общая-характеристика обследуемых-лиц.
2.1.1- Клиническая характеристика больных с аутоиммунным.генезом* патологии, щитовидной железы (основная группа).
2.1.2 Клиническая характеристика больных с неаутоиммунным генезом патологии щитовидной железы (группа сравнения).
2! 1.3 Характеристика условно-здоровых лиц (контрольная группа).
2.2 Методы исследования.
2.2.1 Диагностические1 методы исследования*дисфункции, щитовидной-железы.
2.2.2 Иммунологические методы исследования.
2.3 Статистическая обработка результатов.
ГЛАВА 3 ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
3.1 Характеристика иммунологического профиля «больных с аутоиммунным генезом заболеваний щитовидной железы.
3.2 Характеристика иммунологического профиля;больных с неаутоиммунным генезом заболеваний щитовидной железы.
ГЛАВА 4: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ-ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ*.
4.1 Сравнительный анализ иммунологических данных больных с различными формами аутоиммунной патологии щитовидной железы.
4.2 Сравнительный анализ иммунологических данных больных с различными формами аутоиммунной патологии щитовидной железы с неаутоиммунной.
4.3 Сравнительный анализ клинико-иммунологических показателей у больных болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией при пероральном применении глюкокортикоидов.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Гусева, Евгения Юрьевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Распространенность, заболеваний; щитовидной железы, в патогенезе которых существенную роль играют аутоиммунные; механизмы,, в s течение последнего десятилетия- неуклонно? возрастает. К числу основных причин, сложившейся; ситуации : можно отнести йодную недостаточность, характерную для; эндемического. Уральского г региона; экологические сдвиги, связанные с загрязнением окружающей;средьг ксенобиотиками, радионуклидами; изменения в характере питания населения [9, 56, 84, 152]. Кроме; того, доказана; роль бакгерий, вирусов; тиреорезекции, индуцирующих развитие аутоиммунного. процесса в щитовидной; железе* [24; 46, 67, 211, 225]. Не ; меньшее - значение:: в увеличении частоты патологии; щитовидной железы, имеет ш улучшение; методов диагностики в: последние годы.
Известно, что; аутоиммунные заболевания? щитовидной; железы чаще: дебютируют у женщин? в; трудоспособном возрасте от 35 до 60 лет, хотя- в; последнее время отмечается «омоложение» данной патологии [15, 85, 112, 130, 211].
Большинство авторов приводят противоречивые данные об участии клеточных и: гуморальных факторов иммунной системы; в возникновении и формировании аутоиммунного процесса, что может быть, следствием; недостаточного учета стадии заболевания [2, 23, 55, 138; 158]. Это; обусловливает необходимость проведения иммунологических исследований в* разные стадии развития патологии. Кроме того,, неоднозначны данные о специфических иммунологических маркерах, имеющих прогностическое значение в клиническом течении; аутоиммунных: заболеваний щитовидной; железы [91, 112, 126, 170, 189, 194, 225].
Предлагаемые на сегодняшний день методы, лечения в большинстве своем направлены лишь на функциональное состояние щитовидной железы, а роль иммунотропных патогенетических методов лечения недооценивается в клинической, практике [15, 39, 225]. Проблема лечения болезни, Грейвса в сочетании^ с эндокринной офтальмопатией остается актуальной в клинической эндокринологии и офтальмологии, что определяется тяжестью состояния больных и терапевтической торпидностью. Препаратами выбора остаются глюкокортикоиды, причем; по- мнению ряда исследователей, их применение является неоднозначным в связи с широким спектром5 противопоказаний' и осложнений, а также высокой частотой обострений и малой длительностью ремиссий, особенно после их перорального применения [85,110,132,158].
В этой связи исследования? широкого спектра иммунологических показателей у больных АЗЩЖ, в том числе болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией в динамике терапии глюкокортикоидами, представляют теоретическую и практическую значимость.
Цель исследования — выявить иммунологические особенности аутоиммунной < патологии щитовидной, железы у жителей города Екатеринбурга.
Задачи исследования.
1. Провести сравнительный анализ иммунологического профиля больных с заболеваниями щитовидной железы аутоиммунного, в стадии функциональной декомпенсации, и неаутоиммунного генеза с показателями условно-здоровых лиц.
2. Выявить отличительные особенности иммунологического1 профиля» больных с различными формами аутоиммунной патологии щитовидной железы в стадии функциональной декомпенсации.
3. Провести сравнительный анализ иммунологического профиля больных с различными формами аутоиммунной и неаутоиммунной патологии щитовидной железы, включая корреляционный анализ параметров иммунной системы.
4. Оценить динамику клинико-иммунологических показателей у больных болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией при пероральном применении глюкокортикоидов в> качестве патогенетической терапии.
Научная новизна. Впервые у больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы, проживающих в г. Екатеринбурге, проведено комплексное исследование параметров иммунитета в стадии функциональной декомпенсации. Выявлены как типовые иммунологические особенности: наличие ау то антител (АТ-ТГ, АТ-ТПО), повышенное количество клеток с маркером СЭЗ+ и сывороточной концентрации НТЧ-у, так и отличительные: при аутоиммунном тиреоидите и болезни Грейвса — в разной степени выраженности аутоантителопродукции, а при БГ в "сочетании с ЭОП — в изменении клеточных параметров' иммунитета.
В сравнительном аспекте- показателей иммунитета при патологии* ? щитовидной железы аутоиммунного и неаутоиммунного генеза (на, примере нетоксических узловых форм зоба), определены отличительные признаки: при аутоиммунном тиреоидите и изолированной форме болезни Грейвса они заключаются в степени выраженности цитокиновой^ продукции, а-при болезни» Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией — в изменении клеточных параметров иммунитета.
Впервые установлено, что после перорального применения преднизолона у пациентов.с болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией клиническая стадия офтальмопатии остается субкомпенсированной, несмотря на положительную динамику со стороны отдельных глазных симптомов; сохраняются иммунологические признаки, продолжающегося активного воспалительного процесса и аутоиммунной агрессии против/ткани щитовидной* железы.
Теоретическая и практическая* значимость работы. Теоретическая значимость работы состоит в существенном расширении знаний о состоянии иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы в стадии функциональной декомпенсации. Результаты, полученные при комплексном^ исследовании, дополняют представления о типовых и отличительных изменениях иммунологического профиля * при разных формах аутоиммунной и неаутоиммунной патологии щитовидной железы.
Данные, полученные на основании ютинико-иммунологических исследований у пациентов. с болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией, углубляют представление о направленности действия глюкокортикоидов,при пероральном применении» в качестве патогенетической терапии этой патологии и указывают на необходимость.комплексного подхода' в оценке их действия.
Практическая-значимость работы определяется следующим. Результаты исследований свидетельствуют о важной роли иммунологического мониторинга у больных при аутоиммунном тиреоидите и болезни Грейвса в стадии" функциональной декомпенсации. В частности, определение уровня 1Ь-1(3 для динамического наблюдения I за степенью активности воспалительного процесса при проведении лечения; пациентам с болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией, получающим перорально глюкокортикоиды, информативными иммунологическими параметрами, позволяющими контролировать активность патологического процесса, являются СЭЗ+, СЭ4+, СЭ8+, СБ20+, СБ25+лимфоциты, фагоцитарная активность нейтрофилов, сывороточная- концентрация 1КЧ-у, компонентов комплемента, органоспецифических аутоантител.
Положения, выносимые на защиту.
1. Иммунологические исследования больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы свидетельствуют о наличии активного воспалительного процесса с изменениями в Т-, В-системах иммунитета, цитокино- и аутоантителопродукции.
2. Сравнительный анализ иммунологических данных больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы позволил выявить изменения, имеющие как общие, типовые, так и отличительные особенности.
3. При болезни Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией пероральное применение преднизолона не приводит офтальмопатию к стадии клинической компенсации, сохраняются иммунологические признаки продолжающегося активного воспалительного процесса аутоиммунного генеза в ткани щитовидной железы.
Внедрение в практику. Основные положения диссертации используются Министерством здравоохранения Свердловской области, в практической работе эндокринологических отделений МУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга, а также в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 1 с курсом эндокринологии ГОУ ВПО Уральской государственной медицинской академии Росздрава.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Научно-практической конференции офтальмологов Прикамья совместно с Российским и Уральским научными обществами иммунологов (Пермь, 2005), VI Международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды» (Пермь - Казань - Пермь, 2005), XIII Научно-практической конференции офтальмологов (Екатеринбург, 2005), II
Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008). Диссертационная работа апробирована и обсуждена на заседании проблемной комиссии по аллергологии и иммунологии ИИФ УрО РАН.
Выполнение работы поддержано грантом программы Президиума РАН «Оценка иммунологического профиля больных офтальмопатией в динамике глюкокортикостероидных воздействий» для молодых ученых УрО РАН.
Публикации. Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах, из них 3 — статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 232 источника, из них 97 отечественных и 135 зарубежных, иллюстрирована 37 таблицами, 19 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы"
выводы
1. В условиях крупного промышленного города Екатеринбурга у больных с заболеваниями щитовидной железы аутоиммунного генеза в стадии функциональной декомпенсации в отличие от условно-здоровых лиц иммунологический профиль характеризуется как общими изменениями (повышением количества СБЗ+лимфоцитов, концентрации ШЧ-у, появлением АТ-ТГ, АТ-ТПО), так и< отличительными признаками (при аутоиммунном тиреоидите снижается число СЭ25+лимфоцитов, возрастает концентрация 1Ь-1Р; при болезни Грейвса повышается содержание 1Ь-1Р, появляются АТ-рТТГ; при болезни Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией наряду с появлением АТ-рТТГ увеличивается число клеток с маркерами СБЗ+, СБ4+, С08+, СБ20+).
2. При разных формах аутоиммунных заболеваний щитовидной железы среди общих иммунологических признаков- имеются отличительные особенности: при аутоиммунном тиреоидите в крови АТ-ТГ и АТ-ТПО повышаются в большей степени, чем при болезни Грейвса как в изолированной форме, так и в сочетании с эндокринной офтальмопатией; при болезни Грейвса в изолированной форме уровень АТ-ТПО выше, чем при ее сочетании с эндокринной офтальмопатией, которая характеризовалась также высоким содержанием абсолютного числа клеток с маркерами СЭЗ+ и СБ20+.
3. Для неаутоиммунных заболеваний щитовидной железы (нетоксические узловые формы зоба) в отличие от аутоиммунных характерно абсолютное увеличение числа клеток с маркером СБ 16+, что подтверждает значение факторов неспецифической защиты в развитии иммунного воспаления.
4. Корреляционный анализ иммунологических показателей выявил изменения существующих функциональных взаимосвязей между различными параметрами иммунной системы при развитии в щитовидной железе воспаления аутоиммунного и неаутоиммунного генеза: при АИТ наблюдается усиление гуморальных функций, при БГ в сочетании с ЭОП существует взаимосвязь между клеточными и гуморальными параметрами иммунитета, при изолированной форме БГ - отсутствие связи между главными составляющими иммунной системы, что следует учитывать при разработке схем иммунотерапии.
5. Установлено, что после курса перорального применения преднизолона у больных болезнью Грейвса в сочетании с эндокринной офтальмопатией клиническая стадия офтальмопатии оставалась субкомпенсированной, несмотря на положительную динамику со стороны отдельных глазных симптомов, сохранялись иммунологические признаки продолжающегося активного воспалительного процесса аутоиммунного генеза в ткани щитовидной железы (увеличение уровня 1Г1Ч-у, компонентов комплемента, фагоцитарной активности нейтрофилов, АТ-рТТГ, АТ-ТПО), что обусловливает необходимость разработки схем дополнительной иммунокорригирующей терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выявлении клинических признаков эндокринной офтальмопатии при болезни Грейвса необходимо придерживаться тактики активного наблюдения с проведением тщательного клинико-анамнестического и иммунологического обследований на фоне проводимой терапии глюкокортикоидами с обязательным мониторированием следующих иммунологических параметров: клеток с маркерами СЭЗ+, СЭ4+, СЭ8+, СЭ20+, С025+, фагоцитарной активности нейтрофилов, №N-7, компонентов комплемента, органоспецифических аутоантител с последующей их коррекцией.
2. У больных аутоиммунным тиреоидитом следует определять концентрацию 1Ь-1(3 в сыворотке крови для контроля активности воспалительного процесса.
3. Для повышения эффективности диагностики и лечения аутоиммунных заболеваний щитовидной железы необходимо тесное взаимодействие эндокринологов, офтальмологов и иммунологов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Гусева, Евгения Юрьевна
1. Бакурадзе Н. Аутоиммунные нарушения функции щитовидной железы (ЩЖ) / Н. Бакурадзе, Т. Абрамидзе, С. Табагари, Д. Метревели // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1, № 2. - С.143.
2. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы изучения проблемы физиологии и патологии щитовидной железы / М.И Балаболкин // Терапевтический архив. 1997. - № 10. - С.5-11.
3. Балаболкин М.И. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба и возможности прогнозирования его результатов / М.И. Балаболкин, П.С.
4. Ветшев, H.A. Петунина, JI.B. Трухина // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.4. - С.34-38.
5. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М., 2002.-751с.
6. Бейкин Я.Б. Выявляемость аутоантител при эндемическом зобе / Я.Б. Бейкин, JI.H. Марвина, C.B. Булатова, Г.Н. Замараева // Иммунология Урала. 2001. - Т.1, №1. - (I конференция иммунологов Урала: тез. докл. (Екатеринбург, декабрь, 2001)). - С.35.
7. Белоконев В.И. Проблемы медикаментозного лечения токсических форм зоба / В.И. Белоконев, О.И. Каганов // Человек и лекарство: IX Российский национальный, конгресс (Москва, апрель, 2002): тез. докл. М., 2002. -С.20.
8. Бол отекая JLA. Клинико-иммунологическая характеристика больных аутоиммунным тиреоидитом / JI.A. Болотская, Т.П. Маркова // Иммунология и клиническая иммунология. 2002. - Т.З. - С. 175- 177.
9. Бровкина А.Ф. Современные аспекты патогенеза и лечения эндокринной офтальмопатии / А.Ф. Бровкина // Вестник Российской академии медицинских наук. 2003. — Т.5. - С.52-54.
10. Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия / А.Ф. Бровкина // Избранные лекции по офтальмологии: /под ред. проф. А.О. Исманкулова. М., 2004. -С.33-41. — прил. к журналу «Новое в офтальмологии»
11. Бровкина А.Ф. Эутиреоидная болезнь Грэвса / А.Ф. Бровкина, Т.Л. Толстухина, Г.Ф. Александрова, Г.А. Котова // Вестник офтальмологии. -2001. Т.117, № 4. - С.34-36.
12. Бровкина А.Ф. О методике оценки клинического течения отечного экзофтальма и псевдотумора орбиты / А.Ф. Бровкина, А.М.Тютюникова // Вестник офтальмологии. 1990. - Т.106, № 2. - С.16-19.
13. Бубнова JI.H. Ассоциация межлокусных сочетаний генов HLA II класса с развитием аутоиммунных заболеваний / JI.H. Бубнова, Т.В. Глазанова, И.Е. Павлова, М.В. Беркос // Аллергология и иммунология. 2001. - Т.2, № 2. -С. 109.
14. Бурса' Т.Р. Эндокринная офтальмопатия / Т.Р. Бурса // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т.5. - С.47-54.
15. Глазанова T.B. Продукция ИФН-гамма, ИЛ-6 и ИЛ-10 мононуклеарными клетками пациентов с аутоиммунными заболеваниями / Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, И.Е. Пантелеева, O.E. Розанова, В.И. Мазуров // Аллергология и иммунология. 2001. - Т.2, № 2. - С. 180.
16. Глазанова Т.В. Продукция, некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Т.В. Глазанова, Л.Н. Бубнова, Е.М. Трунин, A.C. Кузьмичев, И.Е. Павлова, O.E. Розанова // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.50, № 3. - С.29-32.
17. Гольбрайх В.А. Иммунологические показатели у больных с хирургической патологией щитовидной железы / В.А. Гольбрайх, Л.Л. Пугачева, Ю.В. Кухтенко, В.А. Поддубная В.А, Е.В. Горелик, А.Е. Бубликов // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, № 2. - С. 128.
18. Гречаный М.П. Этиология, патогенез и перспективы лечения аутоиммунных заболеваний глаз / М.П. Гречаный, О.Б. Ченцова, A.B. Кильдешевский // Вестник офтальмологии. 2002. - Т.5. - С.47-50.
19. Гусова З.Р. Клинико-иммунологические особенности больных аутоиммунным тиреоидитом. и эндемическим зобом / З.Р. Гусова, Л.П. Сизякина // Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З, № 2. - С.305-308.
20. Гусова З.Р. Опыт применения системной энзимотерапии в лечении аутоиммунного тиреоидита / З.Р. Гусова, Л.П. Сизякина // Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З, № 3. - С.429-433.
21. Дедов И.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы / И.И. Дедов, Е.А. Трошина, С.С. Антонова, Г.Ф. Александрова, A.B. Зилов //Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48, №2. - С.6-13.
22. Елпатова В:А. Динамика патологии щитовидной железы в условиях специализированного стационара за 10 лет / В. А. Елпатова, М!И.Богуславская // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: материалы I Всерос.науч.-практ. конф. М., 2000. - С.531
23. Зубовский Г.А. Ультразвуковое исследование- щитовидной железы: метод, рек. / Г.А. Зубовский, И.Б. Воронецкий, О.Б. Таратухина, Л:И Сметанина. -М-., 1990. С.10.
24. Иммуноферментный анализ / под ред. Г.Г. Нго, Г.Н-. Ленкофер. Мир, 1988. -446с.
25. Исаева А.Г. Применение плазмафереза* в лечение-диффузно«токсического» зоба / А.Г. Исаева // Человек и лекарство: IX Рос. национал, конгресс (Москва, апрель, 2002): тез. докл. М., 2002. - С. 182.
26. Калинин А.П. Сегрегационный анализ диффузного токсического зоба /
27. A.П. Калинин, О.П. Сидорова, Т.С. Камынина. // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т.6. - С.6-8.
28. Кандор-В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и апоптоз /
29. B.И: Кандор // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48, №1. - С.45-48.
30. Кандор В.И. Современные проблемы тиреодологии / В.И. Кандор // Проблемы эндокринологии. — 1999. № 1. - С.3-8.
31. Кандор В.И. Молекулярно-генетические аспекты тиреоидной патологии / В.И. Кандор // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т.47, № 5: - С.3-10.
32. Кандор В:И. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы / В.И. Кандор, ИВ. Крюкова, С!И. Крайнова, H.A. Мкртумова, М:Ю. Кеда, Н.Ю. Свириденко, Э.Н. Базарова, Н.В. Латкина // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т.З. - С.25-30.
33. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 4. - С.30-44.
34. Киселев И.П. Антитиреоидные антитела и эндокринологический статус в диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / И.П. Киселев // Аллергология и иммунология. 2001. - Т.2, № 2. - С. 122.
35. Киселев И.П. Диагностика аутоиммунных тиреоидных нарушений на основе выявления антитиреоидных антител / И.П. Киселев // Аллергология и иммунология. 2003. - Т.4, № 2. - С. 127.
36. Корнева Е.А. Электорофизиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях / Е.А. Корнева, В.А. Григорьев, В.М. Клименко, И.Д. Столяров Л.: Наука, 1990. - 148с.
37. Крайнова С.И. Взаимодействие антител из сывороток больных аутоиммунными тиреопатиями с изолированнми клетками диффузного токсического эутиреоидного узлового зоба / С.И. Крайнова, В.И. Кандор // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т.6. - С.46-49.
38. Крайнова С.И. Стимуляция роста «нормальных» тиреоцитов лимфоцитами, инфильтрирующими ткань диффузного токсического зоба / С.И. Крайнова, И.В. Крюкова, H.A. Мкртумова, Ю.М. Кеда, В.И. Кандор // Клиническая эндокринология. 2001. - Т.З. - С.3-5.
39. Крижановская Е.В. Распространенность тиреоидной патологии у жителей Красноярского края / Е.В. Крижановская, С.А. Догадин // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: материалы I Всерос. науч.-практ. конф. М., 2000. - С.82.
40. Крыжановский Г.Н. Итоги науки и техники ВИНИТИ / Г.Н.Крыжановский, C.B. Магаева//Иммунология. 1990. - № 25. - С.121-168.
41. Кузьменок О.И. Нарушение Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / О.И. Кузьменок, A.A. Романовский, Л.И. Данилова, Ж.В. Пешняк, А.П. Шкода, В.В.
42. Смольникова, Е.И. Кузьменкова, В.Г. Кравчук, М.П. Потапнев // Иммунология. 2000. - № 2. - С.44-48.
43. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред. В.В. Меньшикова. М., 1987. - С.310-31-1.
44. Марова Е.И. Остеопороз в клинике заболеваний щитовидной железы / Е.И. Марова // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: материалы I Всероссийской научно-практической конференции. М., 2000. -92с.
45. Медицинские и лабораторные технологии и диагностика: справочник: Т.1. / под ред. А.И. Карпищенко. СПб., 1998. - С.290-292.
46. Мирсалимов Ф.М. Изменения в иммунном статусе у лиц с различными заболеваниями щитовидной железы / Ф.М. Мирсалимов, Ф.Х. Саидова, М.Н. Багирова // Аллергология и иммунология. 2003.- Т.4, № 6. - С.127.
47. Настоящая H.H. Заболевания щитовидной железы, как показатель экологического неблагополучия / H.H. Настоящая, Н.Г. Арцимович, Т.С.Галушина, Т.С. Фадеева, A.B. Корнев, М.А. Матвиенко // Клиническая иммунология и аллергология. 2002. - Т. 1, № 2. - С.49.
48. Нелаева A.A. Патология щитовидной железы у населения Западной Сибири / A.A. Нелаева, В.Г. Бычков, С.П. Гладышев // Актуальные проблемы заболеваний щитовидной железы: материалы I Всерос. науч.-практ. конф. М., 2000. - 100с.
49. Нугманова Л.Б. Влияние «Бакстимс» на иммунный статус больных аутоиммунным тиреоидитом Хашимото (АИТ) / Л.Б. Нугманова, С.И.Исмаилов, Н.Л. Насырова // Аллергология и иммунология. 2000. — Т.1, № 2. - С.153.
50. Павлова Т.Л. Эндокринная офтальмопатия / Т.Л. Павлова // Вестник офтальмолога. 1999. - № 6. - С.43- 46.
51. Павлова Т.Л. Диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии / Т.Л. Павлова, Г.А. Герасимов, Г.А. Котова, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.1. - С.9-12.
52. Павлова Т.Л. Эндокринная офтальмопатия / Т.Л. Павлова, Г.А. Котова, Г.А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т.2. - С.22-27.
53. Петрова Н.Д. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом / Н.Д. Петрова, В.Н. Хомякова, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. 2000. — Т.6. -С.12-18.
54. Петунина H.A. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита / H.A. Петунина // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48. -С.16-21.
55. Петунина H.A. Аутоиммунный тиреоидит: современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении: лекция / H.A. Петунина, Г.А Герасимов //Проблемы эндокринологии. 1997. - Т.4. - С.30-35.
56. Пивень Н.В. Иммуноферментный анализ FAS- рецептора у лиц с патологией щитовидной железы / Н.В. Пивень, JI.H. Лухверчик, Е.И. Кузьменкова// Аллергология и иммунология. 2001. - Т.2, № 2. - С. 121.
57. Попова Е.В. Особенности иммунного статуса у больных аутоиммунным тиреоидитом / Е.В. Попова, Л.А. Воропаева, Н.М. Никитина, А.И. Смолягин // Иммунология Урала. 2003. - Т.З, № 1. - С. 53. - (III конференция иммунологов Урала (Челябинск, окт., 2003)).
58. Потемкина Е.Е. Гуморальные и клеточные иммунные факторы при аутоиммунном тиреоидите / Е.Е. Потемкина, Д.С. Рафибеков, Е.Е. Фомина,
59. H.В. Пешева, А.П. Калинин // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т.12, №1. С.9-11.
60. Родионова Т. И. Патогенез, диагностика и лечение эндокринной офтальмопатии / Т.И. Родионова // Проблемы эндокринологии. 1997. - № 6. - С.46-51.
61. Сизякин Л.П. Клинико-иммунологические: особенности различных форм аутоиммунного тирсоидита и способы их иммунокоррекции / Л.П. Сизякищ.З.Р.Гусова// Аллергология и иммунология. - 2003. - Т.4, № 2. -С. 126.
62. Сперанский А.И. Аутоиммунные болезни (клинические и теоретические аспекты) / А.И. Сперанский, С.М. Иванова // Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З, № 1. - С.62-83.
63. Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб.: Диалог, 2002.-479с.
64. Ассоциации аллергологов и клинич. иммунологов (РААКИ) (Москва, нояб., 2002). — М., 2002. Т.2. - С.220.
65. Таранов А.Г. Диагностические тест-системы / А.Г. Таранов. 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2002. - С.287.
66. Таранов А.Г. Лабораторная диагностика: радиоиммунный и иммуноферментный методы анализа / А.Г. Таранов. Новосибирск: Символ, 1995. - С. 123.
67. Терещенко И.В. Актуальные вопросы аутоиммунного тиреоидита / И.В. Терещенко, Н. В. Каюшева. // IV съезд иммунологов и аллергологов СНГ: материалы съезда. 2001. - Т.2. - С. 120-123.
68. Тузанкина И.А. Проблемы аутоиммунитета в клинической практике / И.А.
69. Тузанкина, |Л.А. Уфимцева., Е.В. Власова, H.H. Филимонкова, Н.Н.Кузнецов, Г.А. Вершинина, М.М. Мурзина, В.Н. Шершнев, М.Ю.Якушева, С.Н. Боярский, Э.Р. Бердникова, Я.В. Кащеева // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2004. - № 4. - С.76-82.
70. Фадеев В.В. Аутоиммунный тиреоидит / В.В. Фадеев, Г.А.Мельничекнко, Г.А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т.47, № 4. - С.7-13.
71. Федак И.Р. Отдаленные результаты хирургического лечения диффузного токсического зоба / И.Р. Федак, Г.А. Герасимов, И.С. Кузнецов, Л.Д.Шаталова // Проблемы эндокринологии. 1999. - Т.2. - С.28-30.
72. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г.Сидорович. -М., 2000. 429 с.
73. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И.Истамов. М., 1995. - 218с.
74. Черешнев В. А. Альфа-фетопротеин / В.А. Черешнев, С.Ю. Родионов, В.А. Черкасов, H.H. Малютина, O.A. Орлов. Екатеринбург, 2004. - 375с.
75. Черешнев В.А. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург, 2002. - 257с.
76. Чистяков Д. А. Генетические маркеры диффузного токсического зоба / Д.А. Чистяков, К.В.Савостьянов // Проблемы эндокринологии. 2001. -Т.2. - С.3-4.
77. Шустов С.Б. Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии: руководство для врачей / С.Б. Шустов, Ю.Ш. Халимов. СПб.: ЭЛБИ, 2001.-239с.1.,
78. Шушпанова T.B. Бензодиазепиновые рецепторы в регуляции нервных и иммунных взаимодействий / Т.В. Шушпанова, М.Б. Аржаник // Человек и лекарство: тез. докл. Ш Республ. национал, конф. -М., 1996. С.58.
79. Юшков В.В. Взаимодействие нервной и иммунной систем / В.В. Юшков // V Всесоюзный Симпозиум (Оренбург; Ленинград, 1990): тез. докл. Ростов на Дону, 1990. - С.26-27.
80. Юшков В.В. Иммунокорректоры / В.В. Юшков, Т.А. Юшкова, А.В. Казьянин. Пермь: Мысль, 2001. - 249с.
81. Acamizu Т. Antithyrotropin receptor antibody: an update / Т. Acamizu // Thyroid. 2001. - V.ll, № 2. - P.1123-1134.
82. Ajjan R.A. New understanding of the role of cytokines in the pathogenesis of Grave's ophthalmopathy / R.A. Ajjan, A.P. Weetman // J Endocrinol Invest. -2004. V.27, № 3. - P.237-245.
83. Akalin A. Bone remodeling markers and serum cytokines in patients with hyperthyroidism / A. Akalin, O. Colak, O. Atalas, B. Efe // Clin Endocrinol. -2002. V.57, № 1. - P.125-129.
84. Aller M.A. Neuro-immune-endocrine functional system and vascular pathology / M.A. Aller, J.L. Arias, L. Lorente, et al // Med Hypotheses. 2001. - V.57, № 5. - P.369-375.
85. Ando T. A monoclonal thyroid-stimulating antibody / T. Ando, R. Latif, A. Pritsker, T. Moran, Y. Nagayama, T.F. Davies // J Clin Invest. 2002. - V.ll0, № 11. - P.1667-16674.
86. Antonelli A. Anti-CD38 autoimmunity in patients with chronic autoimmune thyroiditis or Grave's disease / A. Antonelli, P. Fallahi, C. Nesti, C. Pupilli, P.
87. Marchetti, S. Takasawa, H. Okamoto, E. Ferrannini // Clin Exp Immunol.2001. V. 126, № 3. - P.426-431.
88. Aust G. Graves disease is associated with an altered CXCR3 and CCR5 expression in thyroid-derived compared to peripheral blood lymphocytes / G.Aust, D. Sitting, M. Steinert, P. Lamesch, T. Lohmann // Clin Exp Immunol.2002. V.127, № 3. - P.479-485.
89. Bahn R.S. Thyrotropin-receptor expression in orbital adipose connective tissues from patients with thyroid- associated ophthalmopathy / R.S. Bahn // Thyroid. -2002. V.12, № 3. - P.193- 195.
90. Bahn R.S. Thyrotrpin receptor expression in cultured Grave's orbital preadipocyte fibroblasts is stimulated by thyrotropin / R.S. Bahn, C.M. Dutton, W. Joba, A.E. Heufelder // Thyroid. 1998. - V.8, № 2. - P.193- 196.
91. Balazs C. Soluble intercellular adhesion molecule- 1 (sICAM- 1) in Grave's disease / C. Balazs, E. Kiss // Acta Microbial Immunol Hung. 1994. - V.41, № 4. -P.451- 456.
92. Bartalena L. Grave's ophthalmopathy: state of the art and perspectives / L. Bartalena, W.M. Wiersinga, A. Pinchera // J Endocrinol Invest. 2004. - V.27, №3.-P.295-301.
93. Bartalena L. Management of Grave's ophthalmopathy: reality and perspectives / L. Bartalena, A. Pinchera, C. Marcocci // Endocr Rev. 2000. - V.21. - P.168-199.
94. Bednarczuk T. Susceptibility genes in Grave's ophthalmopathy: searching for a needle in a haystack / T. Bednarczuk, B. Gopinath, R. Ploski, J.R. Wall // Clin Endocrinol. 2007. - V.67, № 1. - P.3-19.
95. Bednarczuk T. T-cell-mediated immunity in thyroid-associated ophthalmopathy / T. Bednarczuk, Y. Hiromatsu, Y. Inoue, K. Yamamoto, J.R. Wall, J. Nauman // Thyroid. 2002. - V.12, № 3. - P.209-215.
96. Bona G. Defective function of Fas in T cells from paediatric with autoimmune thyroid diseases / G. Bona, S. Defranco, A. Chiocchetti, A. Biava, A.Corrias, D. Difranco, G. Radetti, U. Dianzani U // Clin Exp Immunol. 2003. - V.133, № 3. - P.430- 437.
97. Cao H. J. Robust induction of PGHS- 2 by IL- 1 in orbital fibroblasts results from low levels of IL- 1 receptor antagonist expression / H.J. Cao, R. Han, T.J. Smith // Am J Physiol Cell Ph. - 2003. - V.271, № 19. - P.3446-3449.
98. Cao H. J. Leukoregulin upregulation of prostaglandin endoperoxide H synthase-2 expression in human orbital fibroblasts / H.J. Cao, T.J. Smith // Am J Physiol -Cell Ph. 1999. - Vol. 277, №12. - P.1075- 1085.
99. Carson-Dennis A. Genetic factors in the etiology and pathogenesis of autoimmunity / A. Carson-Dennis // Endocrinology. 1992. - V.6, № 7. -P.2800-2805.
100. Chang C.H. Peripherial blood lymphocyte transformation to G2s in patients with autoimmune thyroid disease with and without ophthalmopathy / C.H. Chang, M. Yamada, M.E. Blanchard, A.W. Li, J.R. Wall // Autoimmunity. 2002. - V.35, № 5. - P.313-317.
101. Chen J. In situ expression of thyrotropin receptor in the extraocular muscles of patients with thyroid-associated ophthalmopathy / J. Chen, R.L. Wei, J. He, X.Y. Ma // Eur J Endocrinol. 2004. - V.24, № 1. - P.7-10.
102. Chen R.H. Interleukin-l-beta gene, but not the interleukin-1 receptor antagonistgene, is associated with graves disease / R.H. Chen, W.C. Chen, C.T. Chang, C.H. Tsai, FJ. Tsai // J Clin Lab Anal. 2005. - V.19, №4. - P.133-138.
103. Collins J. Autoimmunity in thyroid disease / J. Collins, S. Gough // Eur J Nucl Med Mol I. 2002. - V.29, № 2. - P.417-424.
104. Erickson D.Z. Induction of leptin expression in orbital preadipocyte fibroblasts / D.Z. Erickson, D.A. Harteneck, B.G. Erickson, C.M. Dutton, R.S.Bahn // Thyroid. 2001. - V.l 1, № 3. - P.221-226.
105. Forster G. Endocrine orbitopathy / G. Forster, G. Kahaly // Med Clin N Am. -1998. V.93, № 6. - P.365-373.
106. Garcia-Lopez M. A. Thyrocytes from autoimmune thyroid disorders produce the chemokines IP-10 and Mig and, attract CXCR3+ lymphocytes / M.A. GarciaLopez, D. Sancho, F. Sanchez-Madrid, M. Marazuela // J Clin Endocr Metab.2001. V.86, № 10. - P.5008-5016.
107. Gianoukakis A. G. Prostaglandin endoperoxide H synthase expression in human thyroid epithelial cells / A.G. Gianoukakis, H.J. Cao, T.A. Jennings, T.J. Smith // Am J Physiol Cell Ph. - 2001. - V.280, № 3. - P.701- 708.
108. Goh S.Y. Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant Grave's disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease / S.Y. Goh, S.C.Ho, L.L. Seah, K.S. Fong, D.H. Khoo // Clin Endocrinol. 2004. - V.60, № 5. - P.600-607.
109. Gopinath B. Eye signs and serum eye muscle and collagen XIII antibodies in patients with transient and progressive thyroiditis / B.Gopinath, G. Ma, J.R. Wall //Thyroid.-2007.-V. 17, № 11 P.l 123-1129.
110. Hammond L. Thyrocyte targets and effectors of autoimmunity: a role for death receptors / L.Hammond L., F.F. Palazzo F, M. Shattock, A.W. Goode, R. Mirakian // Thyroid. 2001. - V.l 1, № 10. - P.919-927.
111. Hara H. Accelerated production of nucleosome in cultured human mononuclear cells in untreated Grave's disease / H. Hara, R. Sato, Y. Ban // J Endocrinol.2002. V.49, № 2. - P. 189-194.
112. Harbour D. V. 3 rd. Differential expression and regulation of thyrotropin (TSH) in T cell lines / D.V.Harbour, T.E. Kruger, D. Coppenhaver // Mol Cell Endocrinol. 1989. - V.64, № 2. - P.229-241.
113. Heufelder A. E. Interactions of fibroblasts, adipocytes and immunocompeent cells in the pathogenesis of endocrine ophthalmopathy / A.E. Heufelder // Acta Med Austriaca. 2001. - V.28, № 4. - P.89-92.
114. Heufelder A.E. Involvement of the orbital fibroblast and TSH receptor in the pathogenesis of Grave's ophthalmopathy / A.E. Heufelder // Thyroid. 1995. -V.5, №4. -P.331-340.
115. Heufelder A.E. Pathogenesis of Grave's ophthalmopathy / A.E. Heufelder // Arch Ophthalmol Chic. - 1999. - V.93. -Suppl.l. - P.35-39.
116. Heufelder A.E. Thyroid- associated eye disease / A.E. Heufelder, W. Joba // Arch Ophthalmol Chic. - 2000. - V.8, № 2. - P.101-111.
117. Heufelder A.E. Pathogenesis of ophthalmopathy in autoimmune disease / A.E. Heufelder // Rev Endocr Metab Dis. 2000. - V.l, № 1. - P.87-95.
118. Jacobson E.M. The genetic basis of thyroid autoimmunity / E.M.Jacobson, Y.Tomer // Thyroid. 2007 - V.l7, № 10. - P.949-961.
119. Kaspar M. Eye muscle antibodies and subtype of thyroid-associated ophthalmopathy / M. Kaspar, C. Archibald, B.A. De, A. W. Li, M. Yamada, C.H. Chang, G. Kahaly, J.R. Wall // Thyroid. 2002. - V.12, № 3. - P.187-191.
120. Kemp E.H. Detection and localization of chemokine gene expression in autoimmune thyroid disease / E.N. Kemp, R.A. Metcalfe, K.A. Smith, M.N. Woodroofe, P.F. Watson // Clin Endocrinol. 2003. - V.59. № 2. - P.207-213.
121. Khoo T.K. Pathogenesis of Grave's ophthalmopathy: the role of autoantibodies / T.K. Khoo, R.S. Bahn // Thyroid. 2007. - V.17. № 10. - P.1013-1018.
122. Kim W.B. Clinical significance of classification of Grave's disease according to the characteristics of TSH receptor antibodies / W.B.Kim, H.K. Chung, YJ.Park, DJ. Park, H.K. Lee, B.Y. Cho // Korean J Intern. Med. 2001. - V.16, №3.- P. 187-200.
123. Klett Z.G. Differential expression of immunoreactive HLA- DR and ICAM- 1 in human cultured orbital fibroblasts and orbital tissue / Z.G. Klett, S.G. Elner, V.M. Elner // Ophthal Plast Recons. 1996. - V.12, № 3. - P. 153-162.
124. Koumas L. Fibroblasts subsets in the human orbit: Thy- 1+ and Thy- 1-subpopulations exhibit distinct phenotypes / L.Koumas, T.J. Smith, R.P. Phipps // Eur J Immunol. 2002. - V.32, № 2. - P.477-485.
125. Kulig G. Assessment of soluble E selectin levels in patients with Grave's disease and thyroid orbitopathy / G. Kulig, K. Pilarska, J. Kulig, M. Robaczuk, E. Gromniak//Przegl Lek. 2004. - V.61, № 12. - P;1314-1318.
126. Kulig G. The role of: adhesion molecules in the: pathogenesis of Grave's ophthalmopathy / G. Kulig, K. Pilarska // Klin Oczna. 2001. - V.103, № 2. -P. 147-150.
127. Lechpammer M. The influence of corticosteroids on IL-6ML-6R system in patients with Grave's ophthalmopathy / M. Lechpammer, A. Kretowski, J; Topolska, A. Stepien, I. Kinalska I // Pol J Chem. 2002. - V.108, №2. - P.739-744.
128. Licinio J. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiological implications for the central nervous system cytokines and hypothalamus- pituitary-adrenal hormone: dynamics / J. Licinio, P. Frost // Braz J Med Biol Res. 2000. - V.33, №10.- P. 141-1148.
129. Luo W. Role of natural killer T cells in Grave's disease / W. Luo, H. Guo, F. Aosai, A. Yano A // Chinese Med J Peking. - 2002. - V.115, № 8. - P. 11831185:
130. Manchini G. Immunochemistry / G. Manchini, A.O. Carbonard, J.E. Hermans -1965. V.2. - P.235-254.
131. Marino M. Role of Thyroglobulin in the pathogenesis of Grave's ophthalmopathy: the hypothesis of Kriss revisited / M.Marino, L. Chiovato, S.Lisi, M.A. Altea, C. Marcocci, A. Pinchera // J Endocrinol Invest. 2004. -V.27, № 3. - P.230-236.
132. Ochi Y. Demonstration of anti TSH antibody in TSH binding inhibitory immunoglobulin-positive sera of patients with Grave's disease / Y. Ochi, M.
133. Hamazu, Y. Kajita, A. Nagata A // Clin Endocrinol. 2002. - V.56, № 3. -P.405-412.
134. Ochi Y. Interaction of thyroid-stimulating antibody with Grave's thyroid-stimulating hormone-binding antibody / Y. Ochi, Y. Kajita, M. Hamazu, A.Nagata // Horm Res. 2003. - V.59, № 5. - P.222-228.
135. Owen, D.B. The C-terminal tetrapeptide of beta-endorphin (MPF) enchanse lymphocyte proliferative responses / D.B. Owen, J.S. Morley, D.M. Ensor, J.B. Miles // Neuropeptides. 1998. - V.32, № 2. - P. 131-139.
136. Pappa A. Adhesion molecule expression in vivo on extraocular muscles (EOM) in thyroid- associated ophthalmopathy (TAO) / A. Pappa, V. Galder, P: Fells, S. Lightman // Clin Exp Immunol: 1997. - V.108, № 2. - P.309- 313.
137. Pappa A. T cells and fibroblasts in affected extraocular muscles in early and late thyroid associated ophthalmopath / A. Pappa, JIM. Lawson, V. Galder, P.Fells, S.Y. Lightman // Brit J Ophthalmol. 2000. - V.84, № 5. - P.517- 522.
138. Paul S. Characterization of thyroglobulin-directed and polyreactive catalytic antibodies in autoimmune disease / S. Paul, L. Li, R. Kalaga, J. O Dell, R.E. Dannenbring, S et al Swindells // J Immunol. 1997. - V.159, № 3. - P. 15301536.
139. Pickardt C.R. Ophthalmopathy: developments in diagnostic methods and therapeutic procedures / C.R. Pickardt, K.P. Boergen. Basel, 1989. - P. 96.
140. Pritchard J. Igs from patients with Grave's disease induce the expression of T cell chemoattractants in their fibroblasts / J. Pritchard, N. Horst, W.Cruikshank, TJ. Smith // J Immunol. 2002. - V.168, № 2. - P.942-950.
141. Rotondi M. Role of chemokines in endocrine autoimmune diseases / M. Rotondi, L. Chiovato, S. Romagnani, M. Serio, P. Romagnani // Endocr Rev. -2007. V.28, № 5. - P.492-520.
142. Salmaso C. Regulation of apoptosis in endocrine autoimmunity: insights from Hashimoto's thyroiditis and Grave's disease / C. Salmaso, M. Bagnasco,
143. G.Pesce, P. Montagna, R. Brizzolara, V. Altrinetti, P. Richiusa, A. Galluzzo, C. Giordano // Ann NY Acad Sci. 2002. - V.966. - P.496-501.
144. Salmaso C. Costimulatory molecules and autoimmune thyroid disease / C.Salmaso, D. Olive, G. Pesce, M. Bangasco M // Autoimmunity. 2002. -V.35, № 3. - P.159-167.
145. Salvi T. Eye muscle antibodies in Grave's ophthalmopathy: pathogenic or secondary epiphenomenon / T. Salvi, M.JR. Wall // J Endocrinol Invest. 2004. - V.27, № 3. - P.221-229.
146. Sanders J. Thyroid-stimulating monoclonal antibodies / J. Sanders, J. Jeffreys,
147. H. Depraetere, T. Richards, M. Evans, Y. Oda, J. Furmaniak, B. Rees Smith // Thyroid. 2002. - V.12, № 12. - P. 1043-1050.
148. Savino W. Immunoneuroendocrine connectivity: the paradigm of the thymus-hypothalamus/pituitary axis / W. Savino, E. Arzt, M. Dardenne // Neuroimmunomodulat. 1999. - V.6, № 1-2. - P. 126-136.
149. Savino W. Neuroendocrine control of thymus physiology / W. Savino, M.Dardenne // Endocr. Rev. 2000. - V.21, № 4. - P.412-443.
150. Savino W. Neuroendocrine control of the thymus / W. Savino, D.M.S. VillaVerde, L.A. Alves, M. Dardenne // Ann NY Acad Sci. 1998. - V.840. - P.470-479.
151. Schott M. Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse of hyperthyroidism in Grave's disease J M. Schott, N.G. Morgenthaler, R.
152. Smith T.J. The putative role of prostaglandin endoperoxide H synthase- 2 in,the pathogenesis of thyroid- associated orbitopathy / T.J. Smith // Exp" Clin Endocr Diab. 1999. - V.107. - Suppl.5. - P.160-163.
153. Smith T.J. HMC- 1 mast cells activate human orbital fibroblasts in coculture: evidence for up- regulation of prostaglandin E2 and hyaluronan- synthesis / T.J. Smith, S.J. Parikh // Endocrinology. 1999.' - V.140, № 8. - P.3518-3525.
154. Smith T.J. Orbital fibroblasts exhibit a novel pattern of responses to proinflammatory cytokines: potential basis for the pathogenesis of thyroid-associated ophthalmopathy / T.J. Smith // Thyroid. 2002. - V.12, № 3. - P. 197203.
155. Smith TJ< Novel aspects of orbital fibroblast pathology / TJ. Smith // J Endocrinol Invest. 2004. - V.27, № 3. - P.246-253.
156. Sonnet E. Longitudinal study of soluble intercellular adhesion molecule -1 (sICAM- 1) in sera of patients with Grave's disease / E. Sonnet; C. Massart, J' Gibassier, № Allanic, D. Maugendre // J Endocrinol Invest. 1999: - V.22, № 6. - P:430-435.
157. Sorisky A. Evidence of adipocyte differentiation in.human*orbital fibroblasts in-primary culture / A. Sorisky,. D. Pardasani, A. Gagnon, T.J. Smith > // J Clin Endocr Metab: 1996. - V.81, № 9. - P.3428-3431.
158. Spitzweg C. Analysis of human thyrotropin receptor, gene expression? and: immunoreactivity in'human orbital tissue / C.Spitzweg,.W. Joba,.N. Hunt, A.E. Heufelder // Eur J* Endocrinol: 1997. - V.136, № 6. - PJ599-607.
159. Teissier M.P. Thyroid-associated ophthlmopathy: physiopathology, endocrine status / M.P. Teissier, S. Lopez // J Fr Ophtalmol. 2004. - V.27, № 7. - P.806-809.
160. Tomaszewska D. The immune-neuro-endocrine interactions / D.Tomaszewska, F. Przekop // J Physiol Pharmacol. 1997. - V.138, № 2. - P.139-158.
161. Volpe R. Immunoregulation in autoimmune thyroid disease / R. Volpe // Thyroid. 1994. - V.4. - P.373-377.
162. Wallaschofski H. TSH-receptor autoantibodies differentiation of hyperthyroidism between Grave's disease and toxic multinodular goiter / H.Wallaschofski, T. Kuwert, T. Lohmann // Exp Clin Endocr Diab. - 2004. -V.112, № 4. - P. 171-174.
163. Wang C.Y. Circulating soluble Fas ligand correlates with disease activity in Grave's hyperthyroidism / C.Y. Wang, W.B. Zhong, T.C. Chang, Y.F. Tsai // Metabolism. 2002. - V.51, № 6. - P.769-773.
164. Wang L. Effect of IFN-gamma, IL-4 on proliferation and synthesis of hyaluronic acid and collagen in cultured human retroorbital fibroblasts in vitro / L. Wang, W. Teng, Z. Shan // Chinese Med J Peking. - 2000. - V.l 13, № 10. - P.907-910.
165. Wang S.H. The role of apoptosis in thyroid autoimmunity / S.H. Wang, J.R.Baker // Thyroid. 2007. - V.17, № 10. - P.975-979.
166. Weetman A. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding / A. Weetman, A. McGregor // Endocr Rev. 1994. - V.l5. -P.788-830.
167. Weigent D.A. Interactions between the neuroendocrine and immune system: common hormones and receptors / D.A. Weigent, J.E. Blalock // Immunol Rev. -1987.-V.100.-P.79-108.
168. Wen W.B. Autoantibodies highly increased in patients with thyroid dysfunction / W.B. Wen, F.Y. Liu // Cell Mol Immunol. 2007 - V.4, № 3. - P.233-236.
169. Wenisch C. Circulating selectins, intercellular adhesion molecule- 1, and vascular cell adhesion molecule-1 in hyperthyroidism / C. Wenisch, D.Myskiew,
170. A. Gessl, W. Graninger // J Clin Endocr Metab. 1995. - V.80, №7. - P.2122-2126.
171. Yamada M. Experimental model for ophthalmopathy in BALB/c and outbred (CD-I) mice genetically immunized with G2s and thyrotropin receptor / M. Yamada, A.W. Li, K.A. West, C.H. Chang, J.R. Wall // Autoimmunity. 2002. -V.35, № 6. - P.403-413.
172. Yamada M. Thyroid- associated ophthalmopathy: clinical features, pathogenesis and management / M. Yamada, A.M. Li, J.R. Wall // Crit Rev CI Lab Sci. -2000. V.37, № 6. - P.523-549.
173. Zhang J. Antigen receptor V beta gene usage of T lymphocytes in diseased thyroids in patients with autoimmune thyroid diseases / J. Zhang, Y. Wang, W. Luo, B. Shi, B. Zhu, L. Si // J Endocrinol Invest. 2001. - V.30, № 4. - P.268-272.
174. Zhang X.G. Effects of interleukin on orbital fibroblasts of patients Grave's ophthalmopathy / X.G. Zhang, Q.L. Luo, M.X. Zhang // J Endocrinol Invest. -2004. V.35, № 2. - P.241-243.
175. Председатель комиссии: Заместитель министра здравоохранения Свердловской области1. Члены комиссии:
176. Начальник отдела развития специализированной медицинской помощи и реализации пр< сфере здравоохранения1. Е.А.Чадова
177. Главный специалист-терапевт1. З.Д.Бобылева1. А.А.Шабалин
178. Управление здравоохранения Администрации города Екатеринбурга
179. Муниципальное учреждение «Городская клнничсская больница № 40»1. МУ «ГКБ № 40»)ул. Волгоградская, 189, г.Екатеринбург, 6201021. Р7тел.(343) 266-95-16 факс (343) 240-76-34 е-ггш1^кЬ40@§кЬ40.ur.ru1. Утвержд! Главны
180. ГКБ № 40 ¡^Г^Д.И. Степановг.1. АКТ ВНЕДРЕНИЯрезультатов диссертационного исследования Гусевой Евгении Юрьевны «Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы»в практическую работу МУ "ГКБ № 40"
181. Председатель комиссии: Зам. главного врача д.м.н., профессор1. Члены комиссии:
182. Зав. эндокринологическим отделением № 1 Зав. эндокринологическим отделением № 2
183. Подписи членов комиссии ЗАВЕРЯЮ Начальник ОК МУ "ГКБ № 40"1. Т.В. Лисовская
184. И.В. Коробова :Ф. Зырянова1. С.В. Соколова
185. ИНН/КПП 6658017389/665801001 от №
186. Иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний щитовидной железы»внедрены в педагогическую практику кафедры внутренних болезней № 1 Уральскойгосударственной медицинской академии с 01 сентября 200 В года.
187. Результаты диссертационной работы включены в преподавание раздела
188. Эндокринология», тема «Аутоиммунные заболевания щитовидной железы».
189. Председатель комиссии: Проректор по учебной работе Д.м.н., профессор1. Члены комиссии:
190. Зав. кафедрой внутренних болезней № 1 Д.м.н., профессор11. Н.С.Давыдова1. О.Г. Смоленская
191. Д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 1 , куратор курса
192. Подписи членов комиссии Начальник УК1. Т.П. Киселева1. В.Д. Петренюк