Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Иммунобиохимические аспекты диагностики, лечения, профилактики резус-конфликтной беременности и гемолитической болезни плода и новорожденного

М1ШСТЕРСТВ0 ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАШИ НАЩОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНШЕРСИТЕТ ím. акад.О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

Ш?. РШ/ п

о о

l?0 0 t ц ГНАТКО Олена Петршна

■ ' С;

УДК 618.2:616.15-097+616.155.194.17-053. 31:618.33]-07-08-084:57.083.5:577.1

1МУНОБЮХШ1ЧШ АСПЕКТИ Д1АГНОСТИКИ, ЛПСУВАННЯ, ПРОФ1ЛАКТИКИ РЕЗУС-КОНФЛПСТШН ВАПТНОСТ1 ТА ГЕМОЛГГИЧНО! ХВОРОБИ ПЛОДА IНОВОНАРОДЖЕНОГО

14.01.01-Акушерство та гшеколопя

АВТОРЕФЕРАТ дисертацп на здобуття паукового ступгня доктора медичних наук

КШВ-1999

Дисертащею е рукопис.

Робота виконана в Нащоналыюму медичному ушверситет! im. акад.О.О.Богомол] МОЗ Укршни

Наукоеий консультант - доктор медичних наук, професор

Артамонов Володимир Сергйювич, Нащональний медичний ушверситет im. акад.О.О.Богомольця, завщуючий кафедрою акушерства та гшекологи № 2;

Офщйт опоненти: член-кореспондент HAH i АМН Украши, доктор

медичних наук, професор, заслужений дшч науки УкраЗаш Степанювська Галина Костянтшпвна, Нащональний медичний ушверситет ш. акад.О.О.Богомольця, професо кафедри акушерства та гшекологи № 1;

доктор медичних наук, професор Дашкевич Валентина бвдокишвна, Науково-дослщыий шститут nefliarpii, акушерства та гшекологи АМН Украши, завщуюча ввдйп ваптних з екстрагештальною патолопею;

академйс АМН Украши, доктор медичних наук, професор Бутенко Генадш Михайлович, 1нсппут геронтологи АМН Украши, завщуючий вщдшу мунологБ.

IJpoeidna установа - Кшвська медична академш шслядипломноУ ocbith

im. П.Л.Шутка МОЗ Украши, м.Кшв, кафедра акушерств гшекологи та перинатолош

Захист вщбудеться _» АОГЮ р. о /З^тол.

на засщанш спещашзовано! вченоУ ради Д26.003.03 при Нащональному медичнс

ушверситеп im. акад.О.О.Богомольця (04004, м.Кшв, бульвар Т.Шевченка, 17)

3 дисертащею можна ознайомишся у б!бл1отещ Нацюнального медич» ушверситету iM. акад.О.О.Богомольщ МОЗ Украхни (04057, м.Ки£в, вул. Зоолопчна.

Автореферат розюланий << » ^ШЛ, 1999 р.

Вчений секретар спещашзовано'1 вчено\' ради, к.м.н., доцент

Ваовський Я.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуалыйсть проблеми. Проблема ¡зо1мушю1 ваптносп 36epirae свою истуальгасть на сьогодш як для теоретичного, так i практичного акушерства у в'язку з частотою дано!" патологи, особливостями nepe6iiy BarixHocTi i род1В, 1ИСОКИМИ вщсотками перинаталъних захворюваносп й смертносп вщ емолкично! хвороби плода i новонародженого (Н.Л.Аряев та сшвавт., 1992; ,W.Dudenhausen, 1992; MJ. Whittle, 1992; Ф.Ариас, 1993).

Досягнул останшм часом устхи у вивченга даноГ проблеми дозволили начно розширити уявлення стосовно ¡мунолопчних вщношень MaTepi й плода, либ-ше зрозумгги окрем! сторони патогенезу ¡мунолопчного конфл1кту, юзначити HOBi шляхи профшактики та лшування (A.W.Robertson, 1992; J.Thilaganatan et al, 1992; В.САртамонов та сшвавт., 1993; Н.В.Ткаченко та швавт., 1996).

Використання сучасних метод!в ощнки стану плода, а також проведения пециф1чно1 профшактики ¡муноглобулшом Rh(D) дозволило знизити пери-[атальну смертность вщ гемолпично'/ хвороби. Однак стабьшзащя й' частота, що вдзначаеться за останш роки, форми 'п ускладнень для подальшого розвитку [итини наполегливо вимагають вир1шення ще не розв'язанних питань.

Незадовшьш результата л1кування 1зо1мунного конфл!кту та його насладив у говонароджених обумовлеш недостатшм вивченням окремих ланок патогенезу, эдсутшстю paHHix критерпв розвитку гемолггично1 хвороби, прогностичних еспв визначення ступеня тяжкосп ураження плода. Не до кшця з'ясована роль MiH в ¡мунному статус1 матерь

Досл1джешш головного комплексу пстосумкносэт людини (HLA) дозволило становити HLA-генетичш маркери схильност! або CTiincocri до тих чи ¡нших ахворювань (В.Н.Шабалин, Л.Д.Серова, 1991; Ю.Н.Наумов та спшавт., 1994). )днак, мехашзми реал1зацп можливо'1 спадково1 схильност1, що контролюються енами HLA при резус-сенсибшзацй", залишаються ще недостатньо вивченими.

В основ! гемолттчно1 хвороби плода i новонародженого лежить гемол1з ритроципв гад впливом резус-антитш Marepi (K.N.Nicolaides, C.H.Rodeck, 992; Г.М.Дизик та сшвавт., 1996). Роль клггинних мембран у цьому процеЫ ивчена недостатньо. Посилення перекисного окиснення лшдав (ПОЛ) ризводить до виразних змш в антиоксиданттй систем!, порушуе структурно-)ункцюнальну оргашзащю бюлопчних мембран i е ушверсалышм мехашзмом раження клшгаи. У цьому acneKTi е актуальним вивчення процеыв ПОЛ, стану ритроцитарноТ мембрани у ваптних з резус-сенсибшзащею для оцшки стану бмшних процеав, виявлення раннк ознак ix змш i вирппення питания щодо орекцп метабоЛ1Чних порушень.

Таким чином, на сьогодш залишаються нез'ясованими мехашзми реалвш спадковоТ схильност, що контролуються генами НЬА, роль шунолопчк реактивносп та метабол!чних змш оргашзму матер! в патогенез! гемолггичи хвороби плода. У зв'язку з цим важливою задачею е з'ясування значущост1 характеру взаемозв'язку рЬних мехашзм1в гомеостазу при резус-конфлнс вирипення питания щодо необхдаюсп ¡мунолопчноТ та метабстчно! корекци.

Зв'язок роботн з науковими програмаии, планами, темами. Дисертаг виконана згщно з планом науково-дослщно! роботи кафедри акушерства гшекологи № 2 Нацюнального медичного ушвеситету 1м. акад. О.О.Богомоль 1 е фрагментами робгг «Розробити 1 впровадити в практику охорони здоров ефективш метода профшактики, д1агностики 1 Л1кування асфнссн новонаро жених при резус-конфлисп, гестоз! й слабкосп родово'1 д1яльносп з метою зн ження перинатальноТ захворюваносп та смертности (МОЗ Украши, № державн реестрацц 0194 V 020895, 1992-1994 рр.) 1 «Дослщження медааторних механ: м1в 1мунноТ ввдповда при резус-конфл1ю1 з метою розробки ефективних прев рат1В для профшактики та л1кування резус-конфлЬсту при ваптносп» (на замо лення ДКНТ Укра'ши, № державноГ реестраци 0194 и 020897,1994-1996 рр.).

Мета робота. Вивчення 1муногенетичних \ бюх!м!чних аспекта реал1зш резус-конфлппу, з'ясування окремих мехашзм1в патогенезу цього стану, рс робка критерпв диагностики, прогнозу та патогенетично'1 терапн для знижен: перинатальних захворюваносп й смертносп вщ гемолгшчно'1 хвороби.

Задач1 дослщження

1. Визначити особливостс ¡мунолопчного статусу ваптних при резус-се сибшзацй за юльшспо 1 функцюнальною актившстю 1мунокомпетентн; клшш та IX субпопуляцшним складом.

2. Вивчити частоту 1 сполучення фенотишв генетичних систем кров1 для в значения груп ризику вщносно розвитку важких форм гемолмичноТ хвороби.

3.3'ясувати штенсивнють перекисного окиснення лшццв 1 вшьно-ради-кал них процес1В у вагггних з резус-сенсибшзащею.

4. Проанал1зувати взаемозв'язки М1Ж ¿муногенетичними вар'шнтами, 1мунш статусом 1 метабол1чними особливостями у ваптних при резус-конфлисп.

5. Вивчити дно резус-антигену на рант етапи розвитку 1мунних реакщй визначити ключов1 мехашзми 1'х регуляцй'.

6. Встановити клшжо-1мунолопчт та клиико-бюх1М1чт критерп д1агно тики, прогнозу розвитку важких форм гемолпичноУ хвороби.

7. Обгрутувати доцшьшсть 1мунолопчно1 та метабол'гаюУ корекци у вал них з резус-сенсибшзащею; визначитита принципи ц проведения, показания ■ ефектившсть.

Наукова новизна одержаних результатов. Вперше отримано даш стосовно :обливостей ¡мунобюэашчного гомеостазу при резус-конфлнт у ваптних.

На основ1 проведеного комплексного юпшко^мунолопчного та бюх!м1чного эслцркення вперше сформульована концепцш розвитку тяжких форм ¡молггичноГ хвороби з позицц взаемозалежносп та взаемообумовленосп ¡муно-ох!м1чного статусу материнського оргашзму.

Вперше розроблено нов1 параметры бюхемипомтасцентного анашзу для дшки прооксидантно-антиоксидантного стану оргашзму, що дозволяе деталь-!ше вюначати глибину 1 яисть метабол1чних порушень при резус-конфл1ктк

Вперше розроблена математична модель ощнки небезпеки розвитку :молггично1 хвороби плода за розподшом сукупност! пapaмeтpiв перекисного шслення лгадов.

Вперше встановлено генетичш маркери спадково'1 схильносп та генетичш актори розвитку реал!зацп резус-конфл!ктноТ ситуаца i розвитку гемолпичноТ зороби плода й новонародженого.

Дано теоретичне обгрунтування нового напрямку комплексного л1кування ттних з резус-сенсибЫзащею - селективноТ 1мунолопчноТ та метабол1чно1 зрекдп, запропанований диференцшований тдод до и призначення.

Практпчне значения роботи. На основ1 iмyнoгeнeтичниx характеристик 5грунтовано 1 уточнено групи ризику ваптних щодо розвитку важких форм :молггично1 хвороби.

Встановлена шформацшна значупцсть ряду 1мунобюх1м1чних показншав :атусу ¡зо5мунно1 вагггно1, запропановано критерй диагностики 1 прогнозу [жкосп ураження плода.

Доведено, що використання селективноТ 1мунш» та метабол1чноТ корекци 1еншуе ступшь сенсибшзацн матер!, сприяе полшшенню стану плода 1 безпечуе покращання перинатальних результатов.

Розроблено та впроваджено в практику критерн раннього розвитку ¡молггичноТ хвороби 1 вибору ращонально'1 патогенетичноТ терапп резус-)нфл!кту, що знижуе шльюсть тяжких форм даноУ патолоп'ь

Розроблена математична модель ощнки небезпеки реашзацп резус->нфл1кту з сукупносп параметр1в перекисного окиснення л1пвдв дозволяе двищити в1ропдшсть прогнозу гемолтршо! хвороби плода 1 )вонародженого.

Особистин внесок здобувача. Автором особисто обгрунтуваш тема, вдання та методи дослщження, проведено клшко-лабораторне обстеження 1нок, анашз отриманих результат, зроблено шдсумки, висновки 1 практичш жомендаци.

Апробацш результатов дисертаци та i'x опублшовашсть. Матер1ал дисертаци представлено на 3-му всесоюзному симпсвдуш з кйжнародно? участю (Кшв, 1987), 8-му европейському KOHrpeci анестезюлопв (Варшав; 1990), на IX, X з'Гздах акушер1в-гшеколопв Укрш'ни (Кшв, 1991; Одеса, 1996 IV KOHrpeci cbítoboi федерацй'укра'шських лжарських товариств (Харюв, 1992 на Пленумах правлшня наукового товариства акушерш-гшеколопв Украш (Вшниця, 1993; Полтава, 1994), науково-пракгачнш конференцп акушерii пнеколопв УкраТни «Функцшнальш метода д1агностики в акушерств! гшекологн (Донецьк, 1994), на м1жнародному симпозиум! «1мунолоп репродукци» (Кшв, 1996).

Структура та обсяг дисертаци. Дисертацк викладена на 250 ctoj машинопису. Складаеться 3Í в ступу, огляду л1тератури, 6 роздшв, заключение bhchobkíb, пршсгачних рекомендацш. Вона шострована 40 таблицами та рисунками. Список ли-ературних джерел натуе 354 робота, в тому числ1 23 впчизняних та 120шоземних автор1в.

ОСНОВНИЙ 3MICT РОБОТИ

МА ТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕННЯ

Для розв'язання поставлених задач обстежено 289 повторноваптних жшок bíixí вщ 18 до 37 роюв в динашщ BariTHOCTÍ: 44 - резус-позитивш жшки I трупа); 70 - резус-негативш ж1нки без ознак резус-сенсибшзацп ланки (1 трупа); 94 - резус-сенсибшзоваш жшки, яю народили дггей без гемолшгенс хвороби жшки (Ш група); 81 - резус-сенсибшзована жшка, ваптшсть у котри завершилась народженням дггей з гемолггичою хворобою жшки (IV група). ! пор1явняльному аспект! проанал1зовано показ ники, що вивчалися, у 20 здорови невагиних жшок. У кожнш rpyni також було обстежено i новонароджених.

Експериментальш дослцркення виконано на мишах лши BALB/c.

Обстеження ваптннх було комплексним i включало ктшчт, лабораторш т шструментальш метод! доапдження. Bcím обстеженим проводилис загальноприйняй лабораторш дослщження: загальний анашз Kpoei, сеч визначалась групова та Rh-належшсть, анашз видшень на флору, коагулограм та íh. Стан плода оцшювалили за результатами кардютокографц (КТГ ультразвукового дослщження (УЗД), бюф1зичного профшо плода, результатам амшо- i кордоцентезу.

1мунний статус ваптних вивчали шляхом комплексного дослщжени популящйного i субпопуляцшного складу ¡мунокомпетентних клитш та Yx фун] цюнально! активность Ощнка Т-системи л1мфоцнпв проводилась за визначег

ям абсолютного числа л1мфоцпв периферично!" Kpoßi, вщносноГ та абсолютно!" шькосп ТЧтмфощтв в TecTi спонтанного розеткоутворення (Е-РУК) за етодикою J.Bach та сшвавт. (1969). Субпопулящйний склад Т-клшш вивчався 1 визначенням теофшнчутливих i теофшнспйких л1мфощшв (Е^-РУК i ЕгфС-УК) методами J.Bach et al (1969) i S.Limatibul та сшвавт. (1978). «Активш» Т-¡мфоцити визначалися методом спонтанного розеткоутворення (Еа-РУК) за етодами G.Wybran, H.Hudenberg (1973), «термостабшьш» Т-л1мфоцити (Ek-УК) - за M.Schloesinger (1977). Функцюнальну актившсть ТЧшмфощтв ивчали за допомогою реакцн бластно! трансформацй' Л1мфоцит1в (РБТЛ) з ¡тогемаглютиншом (ФГА) за методикою J.F.Bach, K.Hirschorn (1969) в одифпсацй' М.Н.Григор'ево\' та Ы.Копелян (1972). Обшк реакцй' проводили орфолопчним методом. Визначення чутливост'1 до глюкокортикоццв цшснювали в реакщях РБТЛ з ФГА в присутносп предшзолона (Л.С.Когосова 1 сшвавт., 1977). B-система л1мфощгпв вивчалась за допомогою визначення эсолютноТ та вщносноТ шлькосп В-лшфощтв в тест комплементарного озеткоутворення (ЕАС-РУК) за методикою А.М.Чаредеева (1976). «ункцюнальну актившсть В-л1мфоцгтв ощнювали за р1внем ¡муноглобулййв naciB G, М, А в сироватщ Kpoei методом радаальноГ 1мунодифузн за G.Mancini 1 сшвавт. (1968). Окр1м визначення функщональноТ активносп нейтрофшьних эанулощшв (НГ) периферично'Г KpoBi за допомогою тетразсшевого тесту \.АДьомш, 1976) була дослцркена також поглинальна здатшсть фагоцитуючих гатин, яка характеризувалась показником фагоцитозу (ПФ) i фагоцитарним ислом (ФЧ) (С.Г.Потапова, В.С.Хруслков, 1977). Визначення цитотоксичноТ ктивносп юптин (природних KUiepiß - ПК i KÜiepiB - К) проводили в итолггачнш реакцй' (О.Ф.Мельшков та сшвавт., 1985).

Антигени системи HLA типували у комплементзалежному цитолпичному ;cri на планшетах Tepacaici.

Для визначення штенсивносп процеав перекисного окиснення лшщв ЮЛ) вивчено BMicT д1енових кон'югаив (ДК), малонового д!альдепду (МДА) }.А.Барабой та сшвавт., 1991); актившсть ксантиноксидази визначалась за .Deila Corte та сшвавт. (1969); вивчений також bmict сечовоУ кислота в кров1 эстежених ваптних (M.Milsefari et al., 1979), алантоТну (M.Grootweld et al, 387). Для ощнки стану оксидантно-антиоксиданто'л' системи кров! у ваптних /в вивчений вм1ст арахщоново!' кислота та продуктш н окиснювального етабол!зму (Y.Takahashi et al, 1993). 1нтегральну шформаццо про стан рооксидантно-антиоксидантноТ системи KpOBi у обстежених отримували за эпомогою бюхемЬпомШсцентного (БХЛ) метода (В.А.Барабой, 1991); також эслщжено стшгасть еритроцит1в до кислотного гемол1зу (1.А.Терсков, 1957). ля сшввщношення процеС1В ПОЛ у фетоплацентарному комплекс! у сироватш

Kpcmi та плацент! вивчалось ферментативне (НАДФН-залежне) та нефермеи тативне (аскорбатзалежне) перекисне окиснення лшдав (Ю.А.Влад1м1ро] АЛ.Орчаков, 1972) з деякими модифшащями (Ю.1.Губський, 1978). Mítoxok др1альну та постмггохоцщнальну фракци плаценти видшяли загальнопрш? нятими методами (Н.Д.ещенко, 1982).

Величину фетоматеринсько! трансфузи визначали за тестом Клейнхауэра Ветке (О.С.Луценко, 1995), a ifí cyniHb - зпдно з М.ЛАряевим та сшвавт. (1995) В експерименто дно резус-антигену на ранш етапи розвитку ÍMymmx реаюц вивчали в динамвд генералЬацй ¡мунно! вщповда у мишей лппУ BALB/c, яки ¡мушзували еритроцитами резус-позитивних донор!в: 2,5-Ю6 клиш внутр1шньочеревне введения за схемою О (I), 14-та (П), 28 -ма (Ш) доба.

Параметри, що досладжувались, визначали у хрошчному експерименп як суперраншй та раншй перюди теля первишкц активацп ¡мунноТ системи (1-ш та 24 година вщповщно), так i пщ час максимально!' ii активацп' - 4-та доба шел nepmoí гмушзаци та 7 доба шсля кожноТ 1мушзацп - 7-ма (I), 14-та (II), 21-ш (Ш), ввдповдао.

Визначали таи кшыаст показники мед1атор1в iMyHHo'í системи: 1) сумар! пептидолейкотр1ени С4/Д4УЕ4 - радЫмунним методом (RIA) за допомого! набору ф1рми «Amerscham» (Англк); 2) стабшьне гошдне простациюпну (PG1; - 6-кето PGia - RIA-методом за допомогою набору ф1рми «Amerscham (Ангая); 3) NO2 - стабшьне похадне NO-радикала - в стандартнш реакцп з методом Y.L.C.Green та сшвавт. (1982); 4) супероксидрадикал (Ог") - за методо] M.Nishikimi et al (1972); 5) перекис водню - стабшьне похщне (Ог") - за методо] G.Cohen та сшвавт. (1970).

Актившсть оксидантно'1 системи (АОС) тестували шляхом визначення: 1) загальноГ юлькосто SH-груп за G.Eliman та сшвавт. (1979), а також актш hoctí ключових ферментов; 2) супероксиддисмутази - (СОД) за методга Л.С.Вартанян i сшвавт. (1992); 3) каталази за методом М.А.Королюк та сшвав-(1998); 4) глютатюнпероксидази за методом С.М.Гуревич (1992).

Актившсть ферментов обм!ну гуаганнуклеотидов визначали за допомс гою спектрофотометричних метод1в, використовуючи таю субстрата: 1) 5' нуклеотидаза (5'-N)-GMP-ryaH03HH ф1рми «Reanal» (США) (G.Greger, 1979); 2 гуаншдезамшаза (GD) - гуанш ф1рми «Calbiochem», США (W.Yashmineh, 1988] 3) 1РМ-дег1дрогеназа (IPMD) - IPM ф1рми «Reanal» (США) (T.Ikegami et al 1985); 4) GPM-редуктаза (GPMR) - GMR IMP ф1рми «Reanal» (CELA (В.А.Кокунш та сшвавт., 1987); 5) пуриннуклеозидфосфоршаза (PNP) гуанозин ф1рми «Sigma» (США) (H.Cheny et al., 1989).

HyKneiHOBi кислота з дослщжуваних тканин видшяли методом Шм1дта-шгаузера. Кшыасть РНК i ДНК визначали спектрофотометрично (А.С.Схшрин, )68), швидысть бюсинтезу РНК i ДНК - за штенсившстю включения mîtkh (18" С) АМР, яку вводили внутршньочеревно за 10 хв до виведення тварин з ссперименту в доз13,7 МБк на 100 г маси тша.

Антоплоутворююч1 клтши (АУК) визначали методом флюоресцентних дбитюв (S.A.Bobrovnik, 1986).

Дослщжуваш параметри визначали в ¡мунокомпетентних юптинах - сплено-итах i макрофагах селез1нки та кров! експериментальних тварин.

Отриманий цифровий матер1ал був оброблений за загальноприйнятими етодами Bapiaiyinioï статистики (Л.С^Камшський, 1964). При цьому «начались середня величина (М), похибка середньоТ величини (ш), критер1й [ропдносп (t), piBeHb значущос-ri (р). Досгпдаршсть одержаних результата цпповали загальноприйнятим методом за допомогою критерпо Ст'юдента. ¡ропдшсть вважалась встановленою, яюцо вона була не менше 95 % (р < 0,05). озрахунки проводили на персональшй ЕОМ. Результата вносились у эмп'ютерш бази даних EXEL 7.0 i ACCES 7.0. Для вивчення взаемозв'язку эслщжуваних показгашв за допомогою корелящйного анал1зу використову-злись математичш пакети STATISTICA-5. Розглядались тшьки кореляшйш 5'язки з досптартспо р < 0,05. Слабкий зв'язок спостер1гався при коефпц-тгах кореляци' 0,3, полпрний - 0,31-0,5, помггаий - 0,5-0,7, високий - бшыне ,7 (Т.В.Астахова, В.1.Медведев, 1989).

РЕЗУЛЬТАТЫДОСШДЖЕНЬ ТА JX ОБГОВОРЕННЯ

Анал1з 8421 icTopift род1в, проведених на клшчних базах кафедри кушерства та лнекологн № 2 Нацюнального медичного ушверситету ¡м. акад. ».О.Богомольця, котр1 функцюнували як спец!ал13оваш центри по ведешо 1птних з резус-негативним типом крсш за 1982-1996 pp., показав, що резус-;нсибшзац!я розвивасться у 12,5-13,1 %, а резус-конфл1кт - у 4,1-4,5 % 1птних. Значний вщсоток (78,2 %) ЬосенсибЬизованих жшок становлять овторноваптш; резус-сенсибшзащя при першш BariTHOCTi вщм1чалася лише у 1,8 % жшок. Серед них були жшки (5,2 %), сенсибшзоваш теля гемотранс-узй ще до BariTHOCTi. Гемолггачна хвороба плода розвивалась у цих ж1нок arrime i у бтыа тяжкш форм!, шж у шнок, сенсибшзованих тшыш тд час аптноей. У першоваптних, KOTpi сенсибшзувалися пщ час BariTHOCTi, ротирезуеш анпшла визначалися переважно в инц! ваптноси.

АналЬ структури ГХ показав, що у 1982-1986 pp. переважала жовтушно-абрякова форма; у 1987-1992 pp. - набряково-анегдачна, у 1992-1996 pp. -

жовтушно-анелнчна форма. Легкий стушнь перебпу ГХ був у 40,9-41,06 % середнш ступшь - у 39,02-40,0, тяжкий - у 20,45-18,94 %. Перинатальш втрат] складали 11,6-13,1 %о. Таким чином, шггома вага тяжких форм ГХ досит: висока.

Юишко-статистичний аналЬ ¡сторш род1в показав, що специф1чн 1мунопрофшактика була проведена теля полопв у 87 % резус-негативня Ж1НОК, як! народили резус-позитивних дней.

Вивчення анамнестичних даних 289 обстежених ваптних показало, що вс жшки мали штучш або самовшьш аборта, роди або аборти 1 роди. Серед резус сенсибшзованих кшыасть жшок, яю мали в анамнез! 1 аборти I роди, була лещ нижча, шж серед обстежених без резус-сенсибинзаци за рахунок бшын високоп вщсотку самовшьних абортов.

Ускладнення шд час попередшх ваптностей 1 родав мали 14 % жшок групи, 13 % - П, 22 % - Ш 1 33 % - IV групи. Найвищий вадсоток ускладнен при попередшх родах спостертався у жшок IV клппчноГ групи; найбшы частим ускладненням були кровотеч! в родах.

Серед обстежених Ш 1 IV груп патолопчш роди в минулому були у 1 (19 %) 113 (16 %) жшок цих груп, вщшшдно; гемотрансфузш була проведена 11 (11 %) жшок Ш групи 112 (15 %) - IV групи.

Анал1з даних щодо характеру переб1гу тепер1шньоГ ваптносп у обстежува ного контингенту жшок свщчить, що у резус-сенсибшзованих ваптних досит часто в!дацчались тага ускладнення, як загроза переривання ваптносп (9,9 % IV груш проти 2 % у II груш), анемш (6 % в IV груш, в контрольшй П груш н було жшок з анем1ею) 1 особливо був високий вщсоток числа випадш фетоплацентарно! недостатносп (34,5 % проти 1,4 % в1ДПов1Дно). Вказаь ускладнення можуть бути як самостшними причинами ускладненого перебп ваптносп, так \ наслщком посенсибшзованого стану.

Протирезусш антитша приблизно з однаковою частотою визначапись ваптних Ш 1 IV клпнчних груп у I I П триместрах. Слщ зазначити, що меж коливань величин титр1в була все ж вшца у ваптних IV групи, шж Ш (1:2-1:51 I 1:2-1:64 вщповщно).

Стушнь тяжкосп гемолггичщн хвороби плода 1 новонародженого ощнк вали у вщповвдносп до методичних рекомендаций МОЗ Украши «Профшактик резус-конфлшту 1 гемолггично!' хвороби плода 1 новонародженого» (1989 Стосовно наслщпв ваптносп у жшок IV групи свщчать, що субкшшчна форм гемолтгано! хвороби плода 1 новонародженого розвинулась у 12,5 %, легки ступень - у 26,0, середнш - у 23,5, тяжкий - у 16,0 %, антенатальна заги-бел плода - у 22,0 % випадив. Враховуючи вщсоток випадив антенаталык загибел! вщ гемолггично! хвороби \ вадсоток тяжкого ураження плода, сл]

вначити, що частка розвитку важких форм гемолпнчноГ хвороби досить глика.

3 метою вивчення аспекпв генетично! детермшацп мехатзм!в резус-шфлкту проведено пор1вняльне дослвдження рол1 фактор 1 в НЬА-асоцшовано!" 1адково1 схильностг в 1ндукдп патологичного процесу серед ¡зосенсиб!-[Зованих вагггних без 1 з реал1зац1ею резус-конфлшту. Встановлено, що айчастше у матер1в з резус-конфлктом вгоначались НЬА-антигени локусу А ' порядку значущост!): А2, А9, АЗ; локусу В: В17, В7, В14.

В зв'язку з тим що шформатившппм е виявлення асощативного зв'язку 1хворювання не з одним антигеном, а з комплексом антигетв, ми проана-1зували також частоту зустр1чаемосп пар антигетв. Ввдзначено, що най-1спше сполучалися антигени локуав А I В, дещо менше - А, 1 досить рщко -зтигени локусу В. Найвищу частоту мало сполучення НЬА-антигешв А2В17.

Антигенний склад батыав, яю дають частину антигешкн шформацп плоду, оказав, що в груш вагггних з резус-конфлштом у батыав найчаспше шувалися антигени (у порядку значущоеп) А9, А10, В5, В14, В40.

Вивчення частота пар антигешв у подружжя встановило, що при резус-энфлисп був суттевий вщсоток пар з двома загальними антигенами по локусу

(25,0 %) 1 вщсутнш - по локусу В.

Для узагальнення результатов дошпдження частотного анал!зу був роведений кластерний анал13, я кий дае можливггь виявити р13норщшсть в агатом1рному простор! ознак. Детальний анал1з частот антигенних арактеристик кластер !в показав, що найтяжч! форми ГХП спостергапись у дпадках, коли антигенний спектр тканини батька М1стив НЬА-антиген А10, а атер1 А2 в р1зних сполученнях з ¡ншими антигенами. При пор1вняльному шп131 груп кластер1в для батыав 1 матер1в в залежност1 вщ ступеня тяжкосп ХП ми впевнились, що найтяжч! форми захворювання (антенатальна загибель) лмовлеш одночасним сполученням 1 у матер¡, 1 у батька антигешв НЬА А9В14. тримаш дан! чггко узгоджуються з анал1зом асощативних зв'язюв, ям свщчать ро високий ризик реал1заци резус-конфл1кту з антигенами НЬА А9 (11=4,0) 1 14 (11=4,4).

Високий ризик реал1зацп резус-конфлштно! ситуацп мають жшки з А(И) эупою кров!. Обтяжуючим генетичним фактором е сумкшсть за групою кров1 у эдружнш парь Схильшсть до розвитку тяжких форм ГХП асоцшована 31 юлученням антигешв НЬА А9В14 при 1х одночасшй належносй 1 у матер!, 1 у алъка.

На тдстав! проведених дослцркень можна припустити, що ступшь НЬА-етигенноГ сум1сносп, як I сумкшсть за групою кров!, у подружжя не е першо-вдним фактором у розвитку резус-конфлпсту, але пщвищуе в!ропдтсть ускла-

днененого перебпу резус-сенсибшзацп. Визначення НЬА-фенотипу дозволж видшити групу ризику ваптних стосовно розвитку тяжких форм такого ВИД] ¿мунопатологи, як резус-несумкшсть у матер11 плода, для забезпечення заходи щодо ранньо"1 Д1агностики I цшеспрямованоТ профшактики гемолггично хвороби плода 1 новонародженого.

В результат оцшки стану 1мунноТ системи матер1 було встановлено, щ< розвиток резус-конфлиоу супроводжуеться змшою популящйного 1 субпопу лящйного складу 1мунокомпетентних клггин та \'х фушацональюи активность

У жшок з резус-конфл1ктом у процеа розвитку ваптноси, на вщм1ну в1; жшок з ф1зюлопчним перебегом ваптносп, у яких спостери-аеться зниженн; кшькосп Т-тмфощтв пор1вняно з невапгними, встановлено шдвищення р1вн штенсивносп спонтанного розеткоутворення вже в I триместр1, р!зк пщвщцення р1вня Е-РУК у Ш триместр1, що становив 50+1,53 % (прот] 34,70+1,47 % у ваптних П групи та 41,10+1,80 % у невагтгаих).

Значне шдвищення штенсивносп бластоугворення Т-л1мфоципв у вщповщ на ФГА спостеркалось у ваптних з резус-конфлштом: вже у II три-местр показники РБТЛ на ФГА у них досягли 71,84+0,86 %, що значно вище пор!вня но з шшими групами ваптних. Подальше збшьшення функцюнальноГ активно ст1 Т-л1мфощтв визначалось у Ш триместр1 (79,0+0,94 % ).

Анал1зуючи показники комплементарного розеткоутворення у ваптних резус-конфлштом, ми встановили, що починаючи з I триместра 1 аж до 39—4' тижня ваптносп величини ЕАС-РУК були вину, шж в ус)х таших обстежени групах ваптних. Так, у I триместр1 цей показ ник у ваптних П та Ш груп бу практично однаковий I становив 14,0+0,99 та 14,3+1,27 % вщповщно. Сере, ваптних з резус-конфлштом ¡нтснсившсть ЕАС-РУК сягала 24,43+1,52 %. 1 динамод ваптноси вдоичались незначш коливання р1вня комплементарног розеткоутворення у ваптних П та Ш груп, в той час як у ваптних з резус конфлштомбулив1рогщно вищими 1 становилиуПтриместр121,8+1,19%\у И триместр! - 29,17+1,82 % вщповщно.

При вивченш функцюнальшн активносп В-л1мфоцит1в за вмютом ¡мунс глобулЬйв клаав в, А, М ми вщмггали, що у ваптних з резус-конфлштом спс стерц-ались бшьш висою концентрацп в сироватщ кров1 ^ М, {особливо 1§ в.

Для виявлення сшввщносшм рол1 ¡зо1мушзащ1 у формуванш особлнвос-те ¡мушкп вщповцц досшджувались кшыасш показники окремих субпопуля-щ ¡мунокомпетентних клггин. Показано, що переб1г ваптносп, яка супрово; жувалася формуванням ГХП, характеризувався виразною змшою субпог улящйного складу Т-клтш, що виражалось у р1зкому падшш числа теофшь чутливих л1мфоципв 1 шдвшценш кшькосп теофшнстшких клган Найвиразншп змши вказаного характеру спостер^гались у 1П тримест]

агггносгк Так, вмют Т-хелпер1в у цей термш становив 36,24+1,2 %, а Т-упресор1в - 6,8+0,9 %. Показник Т-хелпер1в був у 1,5-2,0 раза вищий, а Т-упресор1в - у 1,5-2,0 раза нижним пор1вняно з II та Ш трупами. Дизбаланс мунорегуляторних клгган, що спостершався при резус-конфлнсп, призводив до бшыпення сшввщношення Т-хелпери / Т-супресори. Яюцо в трупах з ф1зюло-1чним перебегом ваптносп цей шдекс у I х II трупах був 1,30 та 1,13 вщповщно,

0 при резус-конфлштнш ваптносп це стввцщошення збшыяувалось до 5,3.

Анал1з результатов дослдасень з вивчення Т-активних I Т-стабшьних ¿мфощтв показав, що розвиток резус-конфлистноГ ваптносп супроводжуеться идвшценням кшькоси як активних, так \ стабшьних Т-л1мфощшв починаючи же з I триместру ваптносп. Найвшщ цифри вказаних показниюв спостер1га-шсь у Ш триместр1 ваптносп. Так, якщо Т-активш РУК в цей перюд у ваптних

1 групи становили 23,9+0,76 %, у Ш груш - 28,7+0,79 %, то в IV груш -15,1+1,31 %; Т-стабшьш РУК - 5,1+0,69 %; 5,4+0,56 \ 13,7+1,0 % вщшшдно.

При вивченш кшетики кортизонрезистентно! та кортизончутливоГ популяцш Г-л1мфоцитов у обстежених жшок ми встановили, що у здорових неваптних в сод! реакцп бластно'1 трансформаций яка виникае у вщповщь на ФГА, додавання федшзолону викликало в!ропдно виражене пригшчування бластоутворення. 1адшня штенсивносп РБТЛ на мггоген в присутносп предшзолону у них ггановило в середньому 67,9 % (меж1 коливань вад 62,3 до 88,0 %). Ми вважали, до критер1ем початку зниження чутливоси л1мфощтв до глюкокортикодав е (ниження нижче 60 % пггенсивносп РБТЛ на ФГА+предшзолон. У ваптних з эезус-конфлжтом спостер5галось р1зке пригшчення кортизончутливо!' субпопу-тяцп. Середнш вщсоток зниження реакцп на предшзолон в щ строки ваптносп 5ув всього 25,74 % (П триместр) 1 22,65 % (Ш триместр).

Як свщчать отримаш даш, в процеа розвитку ф1зюлопчно1 ваптносп мають лсце поступове зниження природноУ юптинноУ цитотоксичносп 1 деяке ндвшцення активносп К-клшш пор1вняно з неваптними жшками. Ваптшсть з эезус-конфлштом у Ш триместр1 супроводжувалась збшьшенням активносп ПЗС-клшш до 43,75+2,82 % на вщмшу вщ ваптносп у жшок П та Ш груп £0,52+2,81 % та 24,61+1,79 % вщповщно).

У ваптних з резус-конфл1ктом також рееструвались бшьш висок! показники К-клшшноГ активносп, Н1Ж у ваптних в пор1внюваних трупах. Найвиразшпп ¡мши вщзначались у Ш триместр! 1 у IV груш вони становили 72,10+1,93 %, у П - 60,70+1,67, в Ш - 68,40+1,54 %.

Оскшьки в мехашзмах захисту оргашзму велике значения мае кттинна резистентшсть, нами дослщжений функцюнальний стан нейтрофшьних гранулощгпв периферично! кров1 в ус1х трупах ваптних в динампц ваптносп. 31 збшыненням терм1ну ваптносп в ус!х групах зростала кшьюсть НСТ-

позитивних иптин. Найвшщ показники юлькосто НСТ-позитивних клгги рееструвались у Ш триместр!, але найбшьшими вони були у жшок з резус конфл1ктом (НСТ дор1внював 82,2+2,6 % пор1вняно з 44,0+3,8 % у ваптних ] групи та 68,0+2,9 % в Ш груш).

Анашзуючи отримат дат з1 стану 1мунолопчно1 реактивносто обстежени жшок, ми видшили найшформативнши показники, що характеризуют розвиток резус-конфлЬсгу. 1х виразшсть при р1зних вар1антах перебегу ваптнос1 представлена в табл.1.

Таблиця

Виразшсть (%) ¡мунолопчних показшшв при рЬних вар!антах перебигу ваптност

Вар1ант Три- Е-гфч-РУК РБТЛна СереднШ %

перебпу местр ПК К ФГА+пред- реакци на

ваптносп н130лон предшзолон

П 23,86 61,10 14,4 27,94 58,61

«Ызюлопчна +1,0* ±1,78 ±1,2* ±1,39*

III 20,52 60,70 15,6 32,96 47,17

±2,81* ±1,67 ±0,89* +1,04*

П 40,72 69,20 8,5 52,63 26,94

Резус- ±1,56*** ±2,16*** ±0,8*** ±1,0*"

конфлжг Ш 43,75 ±1,82"* 72,10 ±1,93*** 6,8 ±0,9*'* 61,11 ±0,94*" 21,15

Неваптш 35,07 55,81 24,40 24,40 67,90

±2,37 ±2,27 ±1,42 ±1,42

В1рогщш вщмшносп показншав пор!вняно з неваптними. В1рогщш вщмшносто м1ж групами по триместрах.

При визначенш ступеию шформативносто встановлених показшшв м з'ясували, що зниження активное™ ПК-клгаш на фот пом1рного шдвшцеш активносто К-клптш, зростання кшькосто Т-супресорш та незначне зменшени чутливосп Т-л1мфощтв до глюкокортикоГдав вцешчалось при фЬюлопчшж перебну ваптносп майже у 83,7 % жшок без резус-сенсибшзацп. Одночасг пщвищення ПК 1 К-клтш й зниження Т-супресор1в та значне пригшчеш чутливосто Т-л1мфоцитов до глюкокортико\дов спостер1галось у 77,4 % жшок резус-конфлктом.

В уйх трупах обстежених вццшчалась загальна тенденцм до шдвшцеш вм1сту продуктов ПОЛ (МДА 1 ДК у сироватщ кров! ваптних). Спостер1галос в1рогщне збшьшення вмюту вказаних продуктов у ваптних з резус-конфл1кто; особливо у Ш триместра Так, показник ДК у ваг1тних IV групи станов* 140,4+3,1 нмоль/ мл, у II груш - 126,8+2,7, у Ш - 132+2,9 нмоль/ мл; р1вег МДА був вщповщно 15,70+0,48; 13,50±0,5219,65+0,65 мк/мл.

Стан ПОЛ у сироватщ крсда та плацент! обстежених ваптних вивчений гакож за процесами ферментативного (НАДФН-залежного - НЗП) 1 нефермента-гивного (аскорбатзалежного) перекисного окиснення лквдв (АЗП). Результата 10сл1дження наведет в табл. 2.

Таблиця 2

Процеси перекисного окиснення лцццш (мкмоль МДА/л) в сироватщ кров!

обстежених ваптних

Група Кшыа НЗП АЗП НешщШоване

обстежених сть ПОЛ

П 25 13,71±0,5 0,23+0,06 4,90±0,03

Ш 30 15,68+0,8 * 1,83±0,09 5,38±0,05 *

IV 25 19,18±0,9 * " 9,90±0,23 * ** 4,09±0,02

ЕНропдна р1зниця пор1вняно з контролем (П групою) (р < 0,05).

" Е^рогщна р1зниця м1ж Ш1IV групами (р < 0,05).

При розвитку резус-сенсибш1зацп" мае мюце в1рогщне посилення процеав як ферментативного, так 1 неферментативного перекисного окиснення лшд5в в шроватщ кров1 пopiвнянo з таким у ваптних II групи. Але р1вень НАДФ- 1 1скорбатзалежного ПОЛ у ваптних з резус-конфлштом майже у 5 раз1в вшций, пж у ваптних Ш групи, про що свщчить сшвщношення показшшв АЗП до НЗП з цих групах.

Таким чином, при резус-сенсибшзацп посилюються процеси НАДФН- та юкорбатзалежного лшопереокиснення, причому реал1защя резус-конфл1ктно\' :итуацп з розвитком ГХ характеризуеться значною виражешспо цих процешв.

Результата дослщження процеспв перекисного окиснення в сироватщ кров! ювонароджених подано в табл. 3. Як випливае з наведених даних, у новона-эоджених з ГХ було в1рогщне шдвшцення НАДФН-залежного (НЗП) (до 19,89+1,12 мкмоль МДА/л) 1 аскорбатзалежного (АЗП) лшопереокиснення (до 1,40+0,09 мкмоль МДА/л) пор1вняно Ь здоровими новонародженими 15,77+1,09 мкмоль МДА/л 1 0,18+0,04 мкмоль МДА/л вадповщно). Водночас э1вень нешвд-йованого ПОЛ був в1рогщно нижче 1 становив у новонароджених ! ГХ 4,14+0,1 мкмоль МДА/л проти 4,42+0,09 мкмоль МДА/л у здорових ювонароджених.

Отже, розвиток гемолкичноТ хвороби у плода \ новонародженого ;упроводжуеться аьгошзащею процесгв ПОЛ у сироватщ кровь яи, можливо, тов'язаш не лише з посиленням захисних мехашзм1в, а й патолопчними троцесами, що обтяжують стан ураженого плода ы новонародженого.

В мпохондркх I постм1тохондр1альних фракщях плацент вивчеш процеси ЗЗП 1 АЗП, а також р1вень нешнуйованого ПОЛ (табл. 4). Зазначеш даш

свщчать про ¡нтенсифнсацпо окиснювально-в¡дновних процешв в плацентт пр розвитку резус-сенсибшзацп. Визначалося тдвшцення в мгтохондр1ях плацен

Таблиця

Процеси перекисного окисления лшдав (мкмоль МДА/л) в сироватщ кров!

новонароджених

Обстежеш новонароджеш Кшьысть НЗП АЗП Нешщшоване ПОЛ

Здоров1 23 15,77±1,09 0,18+0,04 4,42±0,09

3 гемолшмною хворобою 20 19,89+1,12* 1,40±0,09 * 4,14±0,10*

ЕНропдна р1зниця мш групами (р<0,05)

жшок Ш групи ШП до 3,23+0,009 мкмоль МДА/мг бшка 30 хв, АЗП - д 0,64±0,001 МДА/мг бшка 30 хв 1 р!вня нешщшованого ПОЛ до 0,88+0,00 мкмоль МДА/мг бшка 30 хв пор!вняно з такими показниками у вагтгаи контрольно! групи.

Таблиця

Перекисне окиснення шщцш (мкмоль МДА/мг бшка, 30 хв) у мггохондр1ях

постмп'охоцщмальних фракциях плацент обстежених жшок

Група Кшь- МгшхондрП' Постштохонщнальна фракцк

обсте- йсть нешщ'ь нешщь

жених обсте- НЗП АЗП йоване НЗП АЗП йоване

жених ПОЛ ПОЛ

П 21 2,85 0,02 0,70 2,18 0,01 0,78

±0,01 +0,001 ±0,002 ±0,01 ±0,001 ±0,001

Ш 24 3,23 0,64 0,88 2,89 0,53 0,66

±0,009* ±0,001 * ±0,002 * ±0,02 * ±0,001 * ±0,002*

IV 19 2,80 0,17 0,78± 1,84 0,11 0,64

+0,007 " ±0,001*** 0,002*** ±0,01*** ±0,001*** ±0,003 *

{Ирогщна риниця шр^вняно з контролем (р < 0,05).

** В1ропдна р1зниця м1ж ПIШ групами (р < 0,05).

I в м1тохондр1ях, 1 в постм1тохондр1алыий фракци плацент жшок Ш груп: вщзначалося щдвищення активносп НАДФ-1 аскорбатзалежного ПОЛ на фок високого р!вня нешцшованого ПОЛ. В той же час у резус-сенсибшзованих Г групи виявлено в!ропдне зниження активносп НАДФ- I аскорбатзалежног ПОЛ го^вняно як з контрольною групою, так 1 з ваптними Ш групи, щ св1дчить про виснаження компенсаторних метабол1чних процешв у тканина плацента.

Морфолопчним тдтвердженням розвитку тяжких форм гемолпично! хвороби був комплекс характерних змш в плацент!, яы представляли типов! прояви порушенъ ¡мунолопчного бар'ера плацента.

Результата дослщження активност! ксантиноксидази в кров! обстеженого контингенту жшок евщчать про чдтку тенденцию до шдвищення активноси даного ферменту при ф1зюлопчному перебиу ваптност1. В III 1 IV групах обстежених мали мюце бшьш висою. показники активное™ ксантиноксидази, шж в I, П 1 контрольнш групах. Слщ зазначити, що в динамку ваптност! з1 зростанням тяжкосп ГХП спостериалось шдвищення ксантиноксидазно!-активност кров! у ваптних з резус-конфлпстом. У випадках антенатально!" загибел! плода пщвищений р!вень активност! ксантиноксидази збериався аж до родорозршення. Таким чином, м!ж ступеней тяжкосп ГХП ! акгивтетю ксантиноксидази спостер!гаеться чггкий взаемозв'язок, який вщбивае тяжк!сть резус-конфлшту, що розвинувся.

Динам!ка зм1ни вмшту алантоГну в кров! ваптних обстежених груп евщчить, що протягом ваптносп мае м!сце зниження концентрацп алантошу в ус1х групах ваптних. Найнижч! р1вн! в кров! спостер!гались у жшок з резус-конфл!ктом. Ми вщмггили, що стушнь тяжкосп гемолтино!" хвороби ч!тко корелюе з показником алантошу в кровь

Анал1зуючи отримаю дат вмюту сечово! кислота ! аланто'шу для характеристики оксидантно-антаоксидантноГ системи оргашзму обстеженого контингенту ваг!тних, ми впевнились, що окремо взят! щ показники мають ¡ндивщуальш коливання, внаелщок чого вони недостатньо ¡нформативн!. Однак величина сшввщношення сечово!" кислота до алантошу, як виявилось, досить чггко корелюе з тяжкютю резус-сенсибипзаци. При розвитку ГХП величина сшввщношення сечова кислота / алантош (1А/А) збшыпувалась у середньому бшыне шж у дв1ч! ! становила 12,78+1,03. Ми впевнились, що ця величина порогова ! значения, що и перевшцують, евщчать про загрозу гемолкично!" хвороби плода.

Збшыпення в кров1 вмюту вшьноТ арахщоново!" кислота ! продукт1в и метаболизму вважаеться одн!ею з характерних ознак штенсифисацц процес!в ПОЛ ! вшьнорадикального окиснення. У зв'язку з цим для оцшки стану оксидантно-антиоксидантноТ системи кров! був вивчений вмкт арахщоновоТ кислота ! продуктов и окиснювального метабол!зму у обстежуваного контингенту ваг1тних. Встановлено, що реатзащя резус-конфл!кту супроводжу-еться в!ропдним збшыпенням вм!сту в кров! арахщоновоТ кислота \ продукте и перекисного окиснення. В!рогщна р1зниця у величинах цих показшшв вщм!чалась вже серед ваптних П ! Ш груп, що евщчить про напруження оксидантно-антиоксидантно!" системи у ЬосенсибЫзованих ваптних.

Серед продукта окиснювального метабошзму арахщоновог кислота особливо виразно (майже у дв1ч1) змшювався вшст !зольованих подвшшта зв'зшв (ШЗ) у ваптних з резус-конфл!ктом пор!вняно з таким у вагтгних без ознак резус-сенсибитащ!'. Збшыпувався також вм1ст I Д1енових кон'югапв, ш що вказувалось рашше. На наш погляд, вщношення вм!сту ШЗ I арахщоново! кислота (ШЗ / АА) може служити показником д!агностики та прогнозу неспри-ятливого наслщку для плода.

Ьггегральну шформацпо про стан прооксидантно-антиоксидантжн система кров1 обстеженого контингенту ваптних ми отримували за результатами визна-чення бюхемшюмшгсцешщ кровь

Змши ряду показ ншав кров! резус-сенсибшзованих ваптних з реал!защек конфлпсту свщчать про збшьшення вшьнорадикалышх процеив 1 величиш ПОЛ. 1Ц зм!ни лежать в основ! незворотнього порушення мембран еритрощгш не тшьки плода, але й матер!, про що свщчить такий важливий показнш цтсносп мембран еритроципв, як гх стншсть до кислотного гемол!зу.

Проанал1зувавши кислотш еритрограми суцшьно!' кров! ваптних жшок 3 рЬш терм!ни ваптност!, можна зробити висновок про вщмшност! у форм кривих розподшу еритроцит!в за стишстю до кислотного гемол!зу пр! наявност! резус-конфл!юу ! при його вщсутносп (рис. 1). Найбшыш в!дм!нност стосуються висоти великого шпиля, який характеризуе максимальну величину вщсотка еритроцит!в дано!" спйкосп, а також часу початку й кшця IX кислотноп гемол!зу. На пщстав! отриманих даних можна зробити заключения, що пр! ваптноси, яка переб!гае нормально у несенсибшзованих ж!нок, незалежно вщ 1 термшу середня величина висоти шпиля не спускаеться иижче 20 %, а йоге верхня межа знаходиться в облает! 25 %. При р!зних терм!нах вагтгносп ускладнено!" резус-конфл1ктом, висота шпиля, який характеризуе максимальнш вщеоток еритроцит!в дано? стШкост!, значно нижча - 20 %.

При наявносп резус-конфл!кту час початку гемолву зсуваеться на 1,5 хв, з'являеться невеликий чггкий додатковий шпиль на 1,5-3 хвилинах, щ( пов'язане з1 з'явленням нестабильно!" популяди еритроцит!в. При цьом] подовжуеться загальний час гемолЬу. Все це свщчить про глибоы структурн зм!ни в мембранах еритроципв при ваптност!, ускладненш резус-конфл!ктом Таким чином, висота максимального шпиля на кислотних еритрограмах початковий час гемол1зу еритроципв можуть служити раншм д!агностичним прогностичним тестом розвитку гемолггичноТ хвороби плода.

Отже, з розвитком гемолпично!' хвороби реал1защя резус-конфл!ктно ситуацп супроводжуеться мембранною патолопею в ус1х ланках системи мати-плацента-плщ. Значна активац1я процесш ПОЛ, у тому числ! вшьнорадикаль ного окиснення, з накопиченням у кров1 бюлопчно активних речовин, р1вен

1ких зростае вщповщно до ступени тяжкосп резус-сенсибшзаци, свщчить про сомпенсаторне напруження захисних мехашзм1В, тод1 як зниження !нтенсив-госуп цих процеав, ймов1рно, вказуе на \'х виснаження.

Таким чином, можна зробити висновок, що розвиток ГХП призводить до ¡заемозалежного перерозподшу значень параметр1в ПОЛ. Спрямовашсть цих ¡мш характеризуе процеси, пов'язаш з ¡мунною агресившстю матер! по цдношенню до плоду.

Нами розроблена математична модель оцшки небезпеки розвитку ГХП з /рахуванням сукупносп показншив ПОЛ. Вона враховувае розподш 21 тараметра, що характеризуе ПОЛ: 2 загальноприйнятих параметра мохемшюмшсценци (БХЛ) (¿нтенсившсть свтння та свшюсума) ! 7 вперше зозроблених параметр!в (потужшсть свтння, нап!вширина свтння, швидюсть 1ад!ння, нормована швидюсть падшня, швидость зростання, нормована пвидк!сть наростання, коефнцент симетрп), 10 - б!ох!м1чних ! 3 - кислотах ¡ритрограм.

Розраховано вагов1 коефвденти для кожноУ групи параметр!в ! всього 1х цапазону. На основ! розробленоТ модел1 були обчислеш ¡ндивщуальш ризики )еашзаци резус-конфлштно!" ситуаци у вагггних. Використання вперше ¡озроблених показшшв шдвищило в!ропдшсть передбачення розвитку ГХ з 33 да 87 %.

Для з'ясування механ!зм!в розвитку !мунно! вщгавщ на резус-антиген та плях!в п регулящ'1 в експерименп досл!джено мед!аторш мехашзми, яш [юрмують тип шуншл реакци при ди резус-антигену. Встановлено, що ¡юсинтезу антирезус-антипл (1§0) передуе активац!я ¡мунноТ системи. Остання, [к показали наш! дослщження, зд1йснюеться в !мунокомпетентних кл!тинах в ому числ! й за рахунок активащ1 фосфолшщноТ сигналь но 1 системи. Одним з >егулятор1в розвитку ¡мунноТ реакци е розчинна гуаншатциклаза, яка зв'язана з [юсфолиндною сигнальною системою через продукта вшьнорадикального киснення арахщоновоТ кислота - лейкотр!ени 1 простагланд!ни, а також вшьш адикали - 02", N0, ОН, що продукуються активованими макрофагами по шщному ! нуклеотидному каналу й контролюються антиоксидантною истемою (в тому числ! ферментами СОД, каталазою, глютатюнпероксидазою I м!стом в!льннх БН-груп).

Динамнса змш кшькост! актив них форм кисню в ¡мунокомиетентних лбинах I кров! обумовлена впливом антиокиснювально'1 системи. Результата ивчення активних ферменйв системи АОС теля ¡мутзацп резус-антагеном редставлеш. в табл. 5.

Можна вважати, що одним з мехашзм!в регуляцп ¡мунно!' в!дпов!д! на резус-нтиген може бути саме модуляцш вшьнорадикальних процес!в на вс!х

30 |20

а*10 о

30 |20 а«10

о

30

120

1 8*10

о

30 |20 1*10 о

30 |20 »«10

о

30 ^20 »«10 о

0 1 ) 1 5

б

V

ч

В

А

I ч

г

А

Г

3

I \

30 |20 а810

ж

А

/ \

30-

¡>«10 0' 30'

■620 §

е

¡*ю о

30 |2С

а«10

о-

30 #20 ««10 о

30

Л20 »«10

о

к

А и

А V

л

п

лГ*

А м

А \

5 10 15

к н

)

5 10 15

Рис. 1. Динашка змши кислотних еритрохрам у обстежених ваптних: ; вагггш з резус-позитивним типом кровг, б-е - ваптш з резус-сенсибшзащею; ж вагггш з резус-негативним типом кров!; з-н - ваптш з резус-конфлштом гемол!ТИЧНою хворобою плода)

о

о

5

О

5

15

О

5

Таблиця 5

Актившсть ферменпв (нмоль/хв на 1 мг бшка) антиоксидантно1 систёми i BMicT SH-груп через 24 год теля ведения Rh-антигена (M+m;n=7-10)

Об'екти доелвдження сод Катал аза Глютапон-пероксидаза SH-групи

Огод 24 год Огод 24 год 0 год 24 год 0 год.. 24 год

Спленоцити 39,23 ±2,36 116,38 ±23,41* 44,01 ±3,73 49,16 ±57,60 6,07 ±0,43 7,32 ±0,84 5,31 ±0,47 2,43 +0,30*

Макрофаги 36,03 ±2,74 109,36 ±17,32* 66,74 ±4,08 57,60 ±7,13 8,32 ±0,47 8,24 ±0,74 3,84 ±0,28 2,51 ±0,32*

Кров 45,22 ±3,89 22,99 ±3,16* 46,32 ±3,04 46,62 ±4,19 8,91 ±0,52 6,26 ±0,71* 10,27 ±0,85 21,14 ±2,68*

р < 0,05 вщносно значения до гмутзацй (нульова година)

етапах ¿мушки вдаювщ або модулящя обм1ну гуашн-нуклеотид!п, яи контролюють як етап биосинтезу бшеових молекул антирезус-IgG, так i етапи, що ш передують, починаючи з передач! первинного сигналу резус-антигену на фосфо.шшдну сигнальну систему, котра imuiioe ¡мунний каскад.

В залежносп вщ бажаних результат можна послабити (у випадку де-:енсибшзацп при ваптносп) або гадсилити (у випадку ппер1мун1заци донор ¡в) висоту гуморальноТ ввдповда в процей Н генерал^зацп на резус-антиген.

На пщетав! експерименгальних даних дослщжена можгпшеть шдсилення ^морально!" вщповда у експерименгальних тварин для отримання сироваток з шеоким титром антирезус-антитш. Препаратом вибору став активний метабол1т йтамша D3 - кальщтрюл, який проявляе 1муномодутоюч1 властивосп. Зщштовхуючись вщ останнього, ми вважали за доцшьне з його допомогою ндукувати шдсилення iMyHHo'i вщповщ у донор1в для отримання сироватки з исоким титром антирезус-антитш, яка необхщна для виготовлення пециф1чного анти Ю1о(Т))-1муноглобулп1у.

Було проведене вивчення впливу вЬам^на D на гуморальну 1мунну вщповвдь експерименгальних тварин на pi3Hi антигени на piBHi антитшопро-дукуючих лпин (АПК) i сороваткових анпшл. Експериментальш доындження були роведеш в дослщах як з модельним антигеном (термошактивованими бактер1-льними клшшами Staphylococcus aureus, штам Wood 46), так i з Rh-позитив-ими еритроцитами доноров 0(1) групи кровь Даш щодо впливу виамшу D на шьюсть антитшоутворюючих юптин в селезшщ i титри сироваткових антитш ¡сля iMyiii3anii тварин стафшококом представлен! в табл. 6.

Як випливае з представлении: результате, кшыасть антитшоутворюючи кл1тин в селез1н1ц тварин, що одержували вггамш у 1 раз1в вшда, шж контрольних тварин, яким вводили тшьки стафшококовий антиген ( р < 0,001).

Таблиця

Вплив впамшу Б на титри антитш в сироватщ кров11 кшыасть антитшоутворюючих клггин в селезшщ дослщних тварин

Умова експерименту Кшыасть АУКна селезшку Величина тащив АТ

М+т 1 Р 1 Р

Контроль (¡мушзащя тшыш стафшококом) 2280 +25 - — 3,5 ±0,3 - -

Дослад (гмушзагця стафшококом+вп-амш Б) 15510 ±743 17,81 <0,001 5,5 ±0,35 4,35 <0,001

Для того щоб ощнити здатшсть вггамшу О впливати на розвиток ¡мунно вщповцц не тшьки на бактер1альш антигени, але й на синтез антипл спедиф^чних до Ш1(+)-антигену, було проведено експерименти з виснаженн сироваток мишей резус-негативними еритроцитами, що призводить до суттевоп зниження тицнв антитш, яи направлен! проти резус-позитивних еритрощтв, повноТ вщсутноеп антитш до резус-негативних еритроциив.

Таким чином, отримаш даш св1дчать, що вггамш Б у вказаних дозах здатнш посилювати гуморальну 1мунну вщповадь дослщних тварин до резус-антигену Проведет дослцркення дозволяють зробити висновок щодо перспективност застосування вггамшу И як ¡муностимулятора для шдсилення ынцевих етапн гуморальноТ ¿мунноТ вццювдо, а саме - продукцц антигенспециф!чних антитш Це може бути застосоване з метою тдвшцення титргв антирезус-антитш ) донор!в-продуценпв для виготовлення антирезус-!муно-глобулпгу людини Щдвшцення титров спещфчних антитш в препарат! анти-резус-1муноглобулш) 1 опттизацк схем його застосування сприятиме ефективтй профшакгшц резус-сенсибшзацц 1 зниженню перинатальних смертноста й захворюваносп гемолЬгично!" хвороби плода \ новонародженого.

У раз1 коли антиген потралляе в оргашзм в ньому формуються реакщ] клтшного та гуморального типу, спрямоваш на ел1мшацио чужорщногс антигенного матер1алу (Б.Н.Садыков, 1993). Початком перебудови ¿мунно! си-стеми е активащя вшьнорадикальних процес!в в оргашзм1 (Ю.Н. Кожевников, 1985). В результата формуеться цшсна вщповщна реакцк на втручання антигену, що включае не тшьки ланки ¡муштету, але й ¡нал гомеостатичш мехашзми. В!д того, яш ¡мунокомпетентш юнтини будуть залучеш до вщповцц, залежатиме п форма.

Вщомо, що продукта вшьнорадикального окисления дають сигнал до исгивацп !мунокомпетентних кштин I початку ¡мунноГ вщповцц (В.А.Извекова, 991). Отримаш у ¡зосенсибшзованих ваптних дан! свщчать про значний герерозподол ¡мунокомпетентних клггин, яю виконують р!зн! функщТ, 1 при 1еал1защ1 резус-конфл1ктно1 ситуацп характеризуготь напруження системного муштету (табл. 7). Сл!д зазначити, що чим бшьше уражений шпд, тобто чим ¡ажчий стушнь ГХ, тим виразшпп щ змши. Встановлеш нами найшформатив-инн показники ¡мунного статусу матер!, що вщображають стушнь ¡мунноГ .гресп матер! по вщошенню до плода, можуть бути використаш як д!агностичн! а прогностичш критери в ощнщ тяжкост! ¡мунолопчного конфл!кту.

Таблиця 7

1нтенсившсть !мунолопчних показшшв у !зосенсиб!л!зованих ваптних в

залежносп вщ перинатального результата при ГХ (М±т)

Група Кшь-юсть обстежених ПК, % к, % Етфч-РУК РБТЛна ФГА, % РБТЛ на ФГА+ предш-золон, % Середнш % реак-цй на пред-шзолон

Губклшчна 26 19,84 59,0 14,80 60,0 29,58 50,70

форма ГХ ±1,0 ±1,33 ±0,73 ±1,0 ±1,20*

Легкий 28 23,73 65,21± 12,87 63,80 41,33 35,22

стушнь ГХ ±0,98 1,49* ±0,81* ±1,10 ±1,16*

СереднШ 24 25,32 68,18 10,61 70,20 52,63 25,03

ступшьГХ ±1,2' ±1,38* ±0,65* ±1,20* ±1,10*

Тяжкий 21 28,15 71,10 6,80 77,50 61,11 21,15

стушнь ГХ ±1,3* ±1,47* ±0,27* ±1,43* ±0,94*

кнтенаталь- 19 31,27 73,52 5,96 79,58 63,0

1а загибель ±1,18* ±1,51* ±0,38* ±1,19* ±1,08* 20,84

плода

Контроль Й-негатив- 54 20,52 60,70 15,60 62,20 32,86 47,17

! ваптш без ±1,21 ±1,34 ±0,89 ±0,65 ±1,04

Уг-антити)

В!ропдш в!дм1нност! показншав пор1Вняно з контролем (р < 0,05).

Для з'ясування наявносп кореляцшних зв'язюв м:ж вивченими оказниками, що характеризують стан вшьнорадикальних процес!в, ! складом ¡унокомпетентих кл!тин у обстежених ваптних був проведений кореляцшний яашз, який показав, що з розвитком резус-конфл!кту зм1нюються характер ! ша зв'язюв м1ж кшьюстю ¡мунокомпетентих юитин та штенсившстто киснювально-вщновних процес1в. М!ж р!внями арахдоново!' кислоти та родукт!в и метабол!чного окиснення встановлеш рхзно! сили позитивш зв'язки,

яю, шсшрно, сввдчать про динашчний процес п утворення, що постшн змшюеться, який гадгверджуе необхщшсть 1х визначення для характеристик будь-якого стану в динамиц.

Сильний позитивний зв'язок, встановлений м!ж р!внем триенови кон'югатпв та кшыистю К-юнтин, який, певно, можна розщнювати я шдвшцення антититозалежно!" клггинно!' цитотоксичносп при накопичеш триенових кон'югапв. Це може бути використане при динашчному спост« реженш з метою оцшки перебиу резус-конфлистно!' ваптносп та и прогнозу.

Таким чином, отримаш дат свщчать про те, що розвиток резус-конфлштш ваптносп змшюе !нтенсившстъ перекисного окиснення лшщв т вшьнорадикального окиснення в оргашзм! матер!, що супроводжуеться змшм складу ¡мунокомпетених юптин з р1зними ¡мунними функщями. Характер глибина виявлених вцршлень залежать вщ ступеня тяжкосп гемол!тичн< хвороби плода. Вивчеш показники можуть бути використаш з д1агностичною прогностичною метою для оцшки тяжкосп резус-конфлпоу 1 враховаш пр вибор! адекватно!' ¡мунолопчноТ та метабол1чно1 корекцп.

На основ! отриманих даних про стан ¡мунолопчноТ реакгивност штенсивностх ПОЛ 1 р1вня продукпв вшьнорадикального окиснення лшдав л; провели досладження ефективносп л1кувалъних заход!в в залежносп в: виразносп вказаних процеыв.

Анал!з застосування плазмаферезу у ваптних з резус-сенсибшзаще показав, що метод доцшьний при наявност! високого титру протирезуеш антитш, достатньо високому рЬш продуктив вшьнорадикального окиснет лтццв, зниженому р!вш антиоксидакпв кров! на фот пом!рноТ активаг ¡мунно1 системи. Визначено, що невелик! обсяги ексфуза плазми, п проводилися з невеликими пром!жками, сприяють стшкому зниженню тит] протирезусних антитш. 1мов1рно, це пояснюеться тим, що у вщповод. ] вилучення невелико!' юлькосп плазми ¡мунна система матер! не спрацьов; компенсаторним викидом нових антитш.

Розвиток гемолггичнох хвороби плода можна розглядати як стресову реакщ оргашзму, яка супроводжуеться активащею вшьнорадикального окислен« попршенням реолопчних властивостей кров! ! мнероциркулящ!', розвиткс гшокси, порушенням водно-елеюгрол!тного ! вуглеводного обмшв не тшы материнського, але й плодового оргашзму.

В цих умовах застосування фармаколопчних засоб!в, як! пригшчую процеси перекисного окиснення лшдав ! покращують мнероциркулящ] патогенетично обгрунтовано. 3 щею метою була вивчена комбшована £ в!там1ну Е I тренталу у ваптних з резус-сенсибинзащею. Вггамш Е признача. внутр!шньом'язово у вигляд! 10 %-го масляного розчину по 100 мг дв1ч! :

юбу. Трентал вводився внутршгаьовенно по 0,1 г, який додавали у 250-500 мл 5,0 % розчину глюкози через день. Отримаш даш евщчать, що проведения сомбшо-вано! терапи сприяе полтшенню метабол1Чного стану материнського >ргашз-му, на що вказуе зниження ¡нтенсивносп ПОЛ у обстеженого сонтингенту вагггних. Це позитивно вщбиваеться на сташ внутр1шньоутробного шода.

Враховуючи даш лггератури про позитивний вплив спленшу на вщновлення гутливосп ТЧшмфощгпв до глюкокортикоуцв, ми вважали за необхадне |'ясувати, чи поеднуеться д1я цього препарату з позитивним впливом його на мунний статус ваптних з резус-сенсибшзащею. Для цього нами були обстежеш !5 ваптних з резус-конфлжтом в 11 ж термши ваптносп, яким одночасно з тредшзолоном призначався сплети по 2 мл трич1 на день протягом 2 тижтв. Гумарш даш стосовно стану кл¡тинного та гуморального ¡муштету у ваптних з )езус-сенсибшзащею до та теля лисування ¡муномодулюючими препаратми 1аведеш в табл. 8.

Таблиця 8

Стан клтшного \ гуморального 1мун1тету у ваптних з резус-сенсибшзащею до та теля л1кування ¡муномодулюючими препаратами

1мунолопчний показник Першд лшування Контроль (п=10) Предшзолон (п=23) Предн1золон+ сплети (п=25)

1 2 3 4 5

Е-РУК До 43,9 ±1.2 44,2 ± 1,3 42,6 ±1,2

Шсля 41,8 ±1,0 34,4 ±0,9*" 38,3 ±1,1*"

РБТЛнаФГА До 72,3 ±0,9 73,5 + 0,7 70,9 ±1,0

Шсля 70,1 ±0,8 66,8 ±1,0"* 65,4 ±0,9*"

ЕАС-РУК, % До 24,4 ±0,7 23,9 ± 0,9 23,7 ±0,7

Шсля 25,2 ±0.8 21,3 ±0,8*" 19,0 ±0,8*"

^ ^ г/л До 12,3 ±0,4 12,9 ±0,3 11,0 ±0,4

Шсля 13,0 ±0,5 10,8 ±0,5*" 9,3 ±0,3*"

^ М, г/л До 1,26 + 0,2 1,29 ±0,4 1,32 ±0,1

Шсля 1,18 ±0,3 1,32 ±0,6 1,20 ±0,2

^ А, г/л До 1,79 ±0,4 1,85 + 0,3 1,92 ±0,3

Шсля 1,52 ±0,3 1,39 ±0,2*" 1,59 ±0,2"*

Е-РУКтфч До 8,3 ±1,0 8,10 ±0,9 8,1 ±0,5

Шсля 7,8 ± 0,9 5,60 ±0,7" 11,8 ±0,6***

Е-РУКтфс До 33,5 ±1,20 33,2 ± 1,3 33,0 + 0,6

Шсля 34,0 ±1,0 36,6 ±1,1"** 36,0 ±0,7"

ГР1 До 4,0 + 0,9 4,0 + 0,7 4,07 ±0,4

Шсля 4,4 ±1,0 6,3 ±0,8" 2,81 ±0,5"

Продовження табл. 8

1 2 3 4 5

РБТЛнаФГА До 51,2 +1,1 50,95 ± 1,2 54,6 ±0,9

+ предшзолон Шсля 50,0 ±1,0 51,20 ±1,0 30,4 ± 1,0

% зниження До 29,1 30,6 23,0

Шсля 28,7 23,4 53,5

* BiporiflHicTb вщмшностей поршняно з контролем. ** BiporiflHCTi вщмшностей м!ж показниками до i шсля шкування.

Як свщчать отримаш результата, призначення предшзолону i сплешн викликае певш змши клкинного та гуморального 1муштету. При комбшовг ному прийом1 цих ¡муномодулятор1в знижуються кшыасть та функцюнальн актившсть Т-Л1мфоциив, величини яких наближаються до показ ншпв, щ характеризують ф^зюлопчний nepe6ir ваптносп. Одночасне комбшован використання предшзолону i спленшу знижуе кшыасть й функцюнальн актившсть В-лшфоцит1в, позитив ним проявом чого е зменшення ршня антити Ще одним позитивним фактором е те, що при комбшованому npimoMi вказани ¡муномодулятор1в збшыдуеться кшыасть Т-юнтин з супресорною функщао, щ характеризуе фЬюлопчний nepeGir ваптность При такому перерозподи субпопуляцшного складу Т-л1мфоцит1в значно зменшуеться 1мунорегуляторни вдекс (IPI), величина якого досягае 2,81+0,5.

Як свщчать дат табл. 8, найголовншшм ефектом позитивного вплив комбшовашн дп ¡муномодулятор1в е значне шдвщцення чутливосп 1 л1мфощгпв до глюкокортикоццв. Так, вщсоток зниження реакцй на мгтоген присутносп предшзолону in vitro шсля лпсування становив 53,5.

Серед ваптних з резус-сенсибшзащею, яи отримували предшзолон спленшом, зниження титру антирезус-антитш на 2-3 порядки вщм!чене у 1 (49 %), на 1-2 порядки у 10 (43 %), i тшыси у 3 ваптних не було зареестрован зниження титру антитш.

Диферешцйований пдаод до призначення комплексно!' ¡мунокоригуючоУ антиоксидантноГ Tepanii у ваптних з резус-сенсибшзащею сприяе зниженн розвитку важких форм гемол1тично1 хвороби i полшшуе перинатальш наслщки

висновки

1. Юпшко-статистистичний анал1з показав, що резус-сенсибипзащя розвив; еться у 12,5-13,1 %, а резус-конфликт - у 4,1-4,5 % у резус-негативних ваптнва У жток з ¡зосенсибшзованою вапттстю, яка характеризувалася розвитко резус-конфлкту, субклиична форма гемолггично! хвороби плода визначалася

2,5 %, легкий CTyniiíb - у 26,0, середнш - 23,5, тяжкий - 16,0 % випадмв. Антенатальна загибель плода була у 22,0 % жшок. Враховуючи вщсоток 1станнь01 вщ ГХТТ i piBeHb тяжких уражень плода, частка розвитку важких форм "X досить висока.

2. При реал1зацц резус-конфл!ктно1 ситуацй' в opraHÍ3MÍ MaTepi вщбуваються :уттев1 змши стану 1мунолопчноГ реактивности, як'1 виражаються в шдвшценш ллькосп та функцюнальноТ активносп Т-, В-л1мфощшв та суттевому зниженш ;шькосп Т-КЛ1ТИН ¡з супресорними функщями, що значно шдвищуе мунорегуляторний ¡ндекс. Поряд з цим вщзначаеться вир аз не зниження чутли-ioctí Л1мфоцш1в до глюкокортикохдов. Розвиток резус-конфлкту супрово-[жуеться Ч1Ткою динамжою гадвищення природно! та антитшозалежноТ irciramroi цитотоксичносп, виразним шдвищенням функцюнальноТ активное™ гейтрофшьних гранулоципв.

3. Визначення HLA-фенотипу дозволяе видалити трупу ризику ваптних вщ-юсно розвитку тяжких форм ГХП для забезпечення заход!в щодо paHHboí (¡агностики i спрямовано!" профшактики гемол1тичноТ хвороби плода i новона->одженого.Генетичними маркерами схильносп до розвитку ГХП е HLA-анти-ени локусу А: А2; А9; АЗ; локусу В: В7; В17 i В14 у матер1в. Високий ризик ieanÍ3aui'í резус-конфл1ктно1 ситуацй" мають ж!нки з А(П) групою кровь Эбтяжуючим генетичним фактором е сумкшсть за групою Kpoei у подружшй [api. Схильшсть до розвитку тяжких форм ГХП асоцшована 3Í сполученням нтигешв HLA А9 В14 при Yx одночаенш належносп i у MaTepi, i у батька.

4. Реалващя резус-конфлнсгаоТ ситуацй" супроводжуеться розвитком мем-!ранно1 патологи в ycix ланках системи мати-плацента-щпд, що виражаеться у госиленш вшьнорадикальних процейв й ПОЛ. 1нтенсившсть ПОЛ i вшьно-адикального окиснення корелюе 3Í складом i ыльюстю ¡мунокомпетентних лтш в opraHÍ3MÍ MaTepi. Характер i сила зв'язшв зм5нюються з розвитком езус-конфлкту; i'x глибина залежить вщ ступеня тяжкосп ГХП. Це тдкреслюе [еобхщтсть безперервного мошторингу резус-сенсибшзованих вагггних з 1етою оцшки nepe6iry резус-конфлЬсту.

5. Встановлена шформативна значунцсть ¡мунолопчних i 6íoxímÍ4hhx показ-:hkíb для прогнозування i д5агностики раншх прояв1в гемолшпноТ хвороби. 1айбшьш прогностично значущими е: зниження ктькосп T-лiмфoцитiв з упресорними функщями, пригшчення чутливост л1мфощшв до глюкокор-ико'щв, одночасне щцвшцення природноТ та антитшозалежноТ kixíthhho'í [итотоксичносп, характер кислотних еритрограм (висота основного шпиля, ючатковий час гемол1зу) i бюхемшомппсценщТ KpoBi ваптних (св1тлосума втння та 1нтенсившсть евтння), ¡ндекс вщношення pÍBiia аскорбат-залежного о НАДФ-залежного лшопереокиснення.

7. Розроблена математична модель, яка за сукупшстю параметр1в перекис ного окиснення л1шдш дозволяе оцшити небезпеку розвитку гемолггичнс хвороби плода.

8. Визначеш мехашзми ¡муииоГ вцщоввд на резус-антиген. Встановлено, щ биосинтезу антирезус-антитш (^в) передуе активащя ¡мунноТ системи. Останн здшснюеться в ¡мунокомпетенгаих титанах в тому чисш й за рахунок активац: фосфолшвдшн сигнально! системи. Одним з регулятор1в розвитку ¿муннс реакцн е розчинна гуаншатциклаза, яка зв'язана з фосфолшщною сигнальшн системою через продукта вшьнорадикального окиснення арахщоновоТ кислот - лейкотр1ени 1 простагландши, а також вшьш рад икали - 02\ N0, ОН, щ продукуються активованими макрофагами по лшвдному 1 нуклеотидному канал й контролюються антиоксид антною системою.

Висоту гуморально! вщповда на резус-антиген в процес1 и генератзац можна модулювати в залежноси вщ бажаних результат: послабити у випадк десенсибшзаци при ваптносп, шдсшгати - при гшер1мун1зацд донор1в.

9. В експериментт встановлено, що застосування кальцитрюлу як !муности мулятора приводить до шдвшцення титру антирезус-антитш у резус-шушзс ваних тварин, що може бути використане для шдсилення 1мунноТ вщповцц донор1в при отриманш сироватки з високим титром антирезус-антитш. Щцви щення специф1чних властивостей атирезусчмуноглобушну сприятиме збшь шенню ефективносп специф!чноГ 1мунопрофшактики резус-сенсибшзащ! ваптних.

10. Встановлено, що розвиток тяжких форм гемолиичноГ хвороби плода новонародженого зумовлений виснаженням адапгацшно-компенсаторних меха шзм1В у систем! мати-плацента-плщ. Для покращання функцюнальшл повнс цшносп фетоплацентарного комплексу при гемолггачшй хвороб! з мето* полшшення перинатальних наслщав необхщно застосовувати селективн ¡мунну 1 метабол1чну корекцно стану ваптноТ.

11. Запропоновано оптимальш програми корекцп ¡мунолопчних 1 метабол1ч них зсув1в у ваптних з ¡зосенсибш1зац1ею для зниження резус-сенсибшзацГ Програми враховують вихщний р!вень виявлених змш 1 включають плазма ферез, 1муномодулюючу та антиоксидантну терашю.

12. Мониторинг за показниками, яи характеризують ¡мунолопчний та мета бол!чний профшь, а також диференцшований тдазд до ведения ваптних резус-сенсибшзащею шдвищують ефектившсть профшактичних та л1куваль них захода, знижують перинатальну смертшсть вщ гемолпичшн хвороби у 1, рази.

ПРАКТИЧН1РЕКОМЕНДАЦП

1. Для зниження гтер1мушзацп у матер1 та попередження важких форм •емолггично!' хвороби рекомендовано призначення переривчастого плазмафе->езу, який не тшьки знижуе ступшь сенсибшзацп',але й сприяе тдсиленню ikthbhoctî антиоксиданпв KpOBi i зниженню р1вня продукив вшьноради-;ального окиснення лшадв.

2. Для забезпечення гшосенсибшзуючого ефекту i корекци" ¡мунолопчного ;тану ваптних з резус-конфлштом рекомендовано комб1новане використання [редшзолону та спленшу. Шдвтцення ефективност1 лпсування стерощними ормонами досягаеться вщновленням чутливосгп л^мфоципв до глюкокор-икодав за рахунок позитивно!' ди сплешну. Завдяки комбшованому викорис-анню 1муномодулятор1В досягаеться бшын значний ефект л1кування, зменшу-эться час i дози використання стероцщих гормошв.

3. Для полшшення функцюнальноУ повноцшносгп фетоплацентарного комплексу ефективне сукупне застосування в1тамн!у Е i тренталу.

4. Для селективно!' корекцп метаболгчних порушень у ваптних з резус-сен-ибшзащею рекомендовано диференцшоване призначення вггамшау Е i сенщале.

СПИСОК РОБГГ, О П У Б ЛIКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦП

1. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у беременных с свынашиванием на фоне конфликта по резус-фактору // Пед1атр1я, акушерство а гшеколопя.-1982.-№ 4 - С.37-39 (Соавт. Малахина Р.И., Артамонов B.C., .финогенова E.H., Конте А., Громова Л.Д.).

2. Естественные клетки-киллеры при беременности, осложненной резус-онфликтом И Проблеми еколопчшп та медично!' генетики i юптчноУ 1унолопк зб. наук. праць.-Ктв; Луганськ, 1996.-Вип. 5.- С.39-45.

3. Склад ¡мунокомпетентних кл1тин у ваптних з резус-сенсибЬшащею // роблеми еколопчно!' та медично'1 генетики i кшшчно'1 ¡мунологп: зб. наук. раць.-Кшв; Луганськ, 1997-Вип. 2,- С.25-29.

4. Антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов периферической рови при беременности, осложненной резус-конфликтом // Проблеми солопчно'1 та медично!' генетики i юпшчноТ ¡мунологш зб. наук, праць. - Кшв; уганськ, 1997-Вип. 5 -С.59-64 (Сшвавт. ЗадоршаО.В.).

5. Иммунологические взаимоотношения матери и плода при физиологи-;ской и осложненной резус-конфликтом беременности // Вестн. проблем •ологии и медицины.-1997.-№ 10 - С. 25-40.

6. Вивчення HLA антигешв у ваптних з резус-сенсибшзащею // Мед перспективи.-1997.-Т. 2, № 2.- С.48-51.

7. Ыунокомпетентт клшши при резус-конфлгктшй вагшюсто // Мед перспективи-1997.-Т. 2, № 3.- С.43-45.

8. Особенности процессов перекисного окисления липидов у беременных i резус-сенсибилизацией в зависимости от способа родоразрешения // Проблем! еколопчноТ та медично!" генетики i юишчно11мунологш зб. наук. праць.-Кшв Луганськ, 1998-Вип. 3 - С.123-129.

9. Функциональна акгавшсть нейтрофшьних гранулоцитов при резус-кон флштнш вагшюсто // Мед. перспективи.-1998.-Т. 3, № 1- С. 54-56.

10. Шкувалъний плазмаферез у комплекснш Tepaniï ваптних з Ьо1мушзаще» за резус-фактором // Укр. наук.-медичн. молодожн. журн.-1998.-№ 1,- С.90-9: (Сшвавт. Пустовгг Я. А.).

11. Стан перекисного окисления лшдав у ваптних жшок з резус-сенсиб! л1зац1ею // Укр. наук.-медичн. молодежи. журн.-1998.-№ 2-3. -С.102-10: (Сшвавт. Пустошт Я.А., Задорша О.В.).

12. Комбтоеане застосування вггамша Е та тренталу в Л1куванш ваптних резус-сенсибшзащею // Проблеми еколопчио!' та медично'Г генетики i клпйчнс ¡мунологп: зб. наук. праць.-Кшв; Луганськ, 1998.-Вип. 1(15).- С.119-125.

13. Дослгдження кислотно!" стойкосто еритроцит!в при резус-конфлЬстшй ва riTHOCTÏ // Проблеми еколопчно'Г та медично!" генетики i клвдчшм ¡мунологп: зб наук. праць.-Кшв; Луганськ, 1998-Вип. 5(19).- С.102-111 (Сшвавт. А.В.Коцю руба, О.М.Буханевич).

14. Ocoômieocmi розподшу HLA-антигешв у резус-сенсиб!л!зованих ваптни // Bîch. проблем бюлоги'та медицини-1999. - № 5.- С.38-41.

15. Застосування ¡муномодулюючих препаратов для лшування ваптних резус-сенсибшзащею // Шки.-1999.-№ 1- С.7-11.

16. Вплив в!там!ну D на 1уморальну !мунну в!дпов!дь мишей до резус антигену //Мед. перспективи.-1999.-Т. 4, № 1,- С.12-14.

17. Природна та антитолозалежна цитотоксичн!сть л!мфоцитов периферичнс кров! при ускладнений резус-конфл1ктом вагшюсто // Мед. перспективи. 1999.-Т. 4,№ 1.- С. 60-63.

18. Вшьн-орадикальт процеси та склад 1мунокомпетентних клшш ваптнихзрезус-сенсибшзащею //Укр.наук.-медичн. молодожн. журн.-1999-J' 1/2 - С.74-6 (Сшвавт. Пустовп- Я.А., Артамонов B.C., Сердюцька Л.Ф.).

19. Свободнорадикальные процессы при физиологической и осложнению резус-конфликтом беременности // Bîch. проблем бюлогп та медицини.-1999. № 4.- С.3-8.

20. Влияние величины фетоматеринской трансфузии на иммунный статус зеременных с изосенсибилизацией // BicH. проблем бюлогп та медицини. -1999.-№ 5.- С.7-10.

21. Современные сведения о профилактике и лечении гемолитической болез-ш плода и новорожденного при резус-конфликте // Büch, проблем бюлогп та ледицини.-1999.-№ 11,- С.7-14.

22. Обгрунтування антиоксидангноГ Tepanii" при резус-конфлштнш ваптнос-// BicH. проблем бюлогп та медицини.-1999.-№ 12 - С.3-7.

23. Система HLA при резус-конфлпстнш ваптносп // Проблеми екологц та ¿едицини.-1999.-№ 1-2,-С.71-78.

24.1мунологгчт аспекта невиношування при резус-HeeyMicHOCTi // Проблеми :колоп'1 та медицини-1999.-№ 1-2 - С.86-93.

25. Вшив резус-антигену на Са++-чутливу фосфолшдзалежну сигнальну си-тему клгеин iMyHHo'i системи // Проблеми еколопчно! та медично!" генетики i лш1чно1 ¡мунологй': зб. наук, праць - Кшв; Луганськ, 1999.-Вип. 2(22).- С.54-¡0 (Ствавт. Артамонов B.C., Коцюруба A.B., Буханевич О.М.).

26. Вплив резус-антигена на генерацш вшьних радикал1в i л!п1дних перекис-их сполук в кл1тинах 1мунноУ системи та KpoBi експериментальних тварин // 1роблеми еколопчноУ та медичноУ генетики i кл1шчноУ 1мунологп: зб. наук. раць.-Ки1в; Луганськ; Харшв, 1999.-Вип. 3(23).-С.63-68 (Ствавт. Артамонов 1.С., Коцюруба A.B., Буханевич О.М.).

27. Применение прерывистого плазмафереза в комплексном лечении бере-[енных с резус-конфликтом // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: б. научн. трудов Донецк, гос. медицин, ун-та им. М.Горького.-Донецк, 1998 -:. 32-35.

28. Клиническая оценка диагностических и прогностических корреляций ри резус-конфликтной беременности // 36ipmnc наукових праць 1нституту роблем моделювання в енергетищ.-Львш, 1998.-Вип. 3- С.32-40 (Соавт. ердюцкая Л.Ф.)

29. Пути совершенствования специализированной акушерской помощи при зосенсибилизированной беременности // Состояние и пути совершенствования ^сушерско-гинекологической помощи: материалы научн. конф.-Ленинград, 987 - С.34-35 (Соавт. Каракаш С.И., Сольский С.Я., Сольская Т.В.).

30. Особенности субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток ри резус-конфликтной беременности // Иммунология репродукции: 3-й Всесо-з. симп. с международным участием.-Киев, 1987.-С.162-163 (Соавт. ернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., Артамонов B.C., Федун З.В.).

31. Применение АУФОК и гемосорбции при интенсивной терапии новороз денных с гемолитической болезнью // Тез. докл. V Респ. съезда анестезиолог» -реаниматологов.-Ворошиловград, 1988.-С. 348-349 (Соавт. Сурмило HI Марченко Г.М., Молалигн В.Ф.).

32. Some aspects of decreasing bilirubin levels in intensive therapy of neonat jaundice // 8th European Congress of Anaestesiology (Book of abstracts).-Warsaw 1990 - P.2/6.1-22 (Coauthors Artamonov V.S., Polishko V.P.).

33. Некоторые критерии иммунологического диагноза, предопределяющ] целенаправленность интенсивной терапии при резус-конфликтной береме: ности // Тез. докл. DC съезда акушеров-гинекологов УССР.-Киев, 1991.- С. 20^ 203 (Соавт. Клименко С.М., Тарадий Н.Н.).

34. Эхографические критерии ведения беременных, сенсибилизированнь по резус-фактору // Тез. докл. IX съезда акушеров-гинекологов УССР .-Кие 1991- С. 216 (Соавт. Дзюбанчук Т.В., Триско Г.В.).

35 .До питания про 1мунопатогенез несумкноста Marepi i плода за резу фактором // IV конгрес свггово! федераци украшських лкарських товарист тези доп.-Харгав, 1992,- С. 237-238 (Сшвавт. Драншк Г.М., Артамонов B.C.).

36. До проблемы акушерських кровотеч при резус-конфлктнш ваптноот Шляхи зниження материнськоТ смертнот вгд маткових кровотеч: тези до Пленуму правлшня наукового товариства акушер1в-пнеколопв Украши), В1нниця, 1993 - С.4-5 (Сшвавт. Артамонов B.C., Клименко С.М., Сольськр СЛ.).

37. Деят аспекта шзюх гестоз1в при резус-кошфшктнШ ваптносп // Тез доповщей Пленуму правлшня наукового товариства акушер!в-гшеколог Украши.-Вшниця, 1994- С.4-5 (Сшвавт. Артамонов B.C., Сольський СЛ Марченко Г.М.).

38. Oco6nueocmi реашмацп та штенсивюп Tepanii новонароджених пр важких формах гемолгагано! хвороби // Укр. наук.-практ. конф. з невцщлад» допомоги.-Одеса, 1994- С. 163-164. (Сшвавт. Артамонов B.C.).

39. Пренатальна д1агностика гемолггачно1 хвороби плоду // Функцюналь: метода диагностики в акушерCTBi i гшекологп: Наук.-практ. конф. акушер^ пнеколопв УкраГни.-Донецьк, 1994- С.38-39 (Сшвавт. Горд1енко 1.Ю Клименко С.М., Пустовгг Я.А.).

40. Ультразвукова ощнка ступеня 3piuocTi плацента в д1агностищ стш: плода // III щор1чний зб1рник наукових праць Украшсько! асощаци лшар] ультразвуков»!' fliагностики в перинатологп та пнеколопГ.-Кривий Pir, 1995. С.87-88 (Сшвавт. Артамонов B.C., Юрченко Н.А., Горбатюк I.C.).

41. Mediamopm мехашзми ¡муннс>1 вщповщ при резус-конфл1кт1 // Тези до-ювхдей X з'Узду акушер!в-гшеколопв Укра'ши.-Одеса, 1996.-С. 66 (Сшвавт. Соцюруба А.В., Буханевич О.М., Бобровник С.А.).

42. Determination of polyreactive immunoglobulins in the sera of rhesus-conflic-ing pregnant women // Immunology of reproduction. International Symposium: Abstracts-Kiev, 1996 -P.109 (Co-authorBobrovnikS.A.).

43. Peculiarities of pregnancy course and newborns status in rhesus-sensitized vomen, residing in polluted regions // Immunology of reproduction. International ¡ymposium: Abstracts-Kiev, 1996 -P. 110 (Co-author Artamonov V.S.).

44. Активацщ iMyHHoi вщповцц на резус-антиген в експерименп //1 Нащо-[альний конгрес УкраУни з ¡мунолопУ, алергологи та ¡муiюреабштац11: тези [оп.-Алушта, 1996 - С. 166.

Гнатко О.П. «1мунобюх!м!чн! аспекти д1агностики, лжування, профшактики езус-конфл1ктно1 вагтюст! та гемолггичноУ хвороби плода та новона-юдженого».-Рукопис.

Дисертащя на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за пещальшстто 14.01.01-акушерство та гшеколопя.-Нацюнальний медичний шверситет 1М. акад.О.О.Богомольця, УкраУна, КиУв, 1999.

Робота присвячена доатдженню мехашзм!в реатзацн спадковоГ схильносп, 'ясуванню рол! ¡мунолопчноТ реактивности та метабол1чних змш в оргашзм! атер1 в патогенез! резус-конфлиоу. Встановлено маркери спадковоУ схилыгост! о реап1защ1 резус-конфл!кгу як у матер!в, так ! в подружн!й пари Резус-онфл!кт супроводжуеться змшами популящйного 1 субпопуляцшного складу, а акож функцюнальноУ активносп !мунокомпетентних юнтин, ¿нтенсифкащею роцеЫв ПОЛ ! вшьнорадикального окисления в ус!х ланках системи мати-лацента-пл!д. Виразшсть змш ¡мунолопчних I метабол!чних показншав злежить вщ ступеня тяжкосп гемолггичноУ хвороби. Встановлено д!агностичш прогностичн! критер!У розвитку важких форм гемолггичноУ хвороби. 'бгрунтовано подходи та оптимальш програми л1кувалыю-профшактичних 1ход!в з включениям селективно!" ¡мунно!" ! метабол1чноУ корекц!!" зм!н эмеостазу материнського оргашзму з метою пол1гппення перинатальних гзультаттв.

Ключов! слова: ваптщсть, резус-конфл1кт, гемолггична хвороба плода ! овонародженого, НЬА-система, ¡мунна система, перекисне окиснення лшщв, шьнорадикальне окиснення, патогенетична терагпя.

Гнатко Е.П. Иммунобиохимические аспекты диагностики, лечеши профилактики резус-конфликтной беременности и гемолитической болезн плода и новорожденного-Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук п специальности 14.01.01-«акушерство и гинекология».-Национальный мед* цинский университет им. акад. А.А.Богомольца, Украина, Киев, 1999.

Исследованы механизмы реализации наследственной предрасположен ности, контролируемой системой HLA, выяснена роль иммунологическо реактивности и метаболических изменений в организме матери в патогенез резус-конфликта.

Обследовано 309 женщин репродуктивного возраста, из которых 289 повторнобеременных в динамике беременности.

Маркерами наследственной предрасположенности явились HLA-антигеш локуса А: А2; А9; A3; локуса В: В14, В35, В40 у матерей. Высокий рис реализации резус-конфликтной ситуации имеют женщины со А(Н) группо крови. Усугубляющим фактором является совместимость по группе крови супружеской паре, сочетание антигенов HLA А9 В14 при их одновременно принадлежности у матери и отца, наличие у них общих HLA-антигенов.

Иммунологическое исследование при резус-конфликте установило измс нения состава и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, уменынени количества Т-супрессоров, увеличение иммунорегуляторного индекс! снижение чувствительности лимфоцитов к глюкокортикоидам, одновременно повышение естественной и антителозависимой клеточной циготоксичности.

Реализация резус-конфликтной ситуации сопровождается развитие! мембранной патологии во всех звеньях системы матъ-плацента-пло/ интенсификацией процессов ПОЛ и свободнорадикального окисления.

Выявлены взаимосвязи между интенсивностью ПОЛ и иммунологическим показателями, меняющиеся в зависимости от тяжести гемолитической болезни.

В эксперименте установлены медиаторные механизмы генерализаци иммунного ответа на резус-антиген.

Установлены диагностические и прогностические критерии развита тяжелых форм гемолитической болезни, включающие количество Т супрессоров, чувствительнось лимфоцитов к глюкокортикоидам, естественну! и антителозависимую клеточную цитотоксичность, характер кривых кислотны эритрограмм и биохемилюминисценции крови беременных.

Обоснованы подходы и предложены оптимальные программы коррекци иммунологических и метаболических сдвигов у беременных для снижени резус-сенсибилизации, включающие плазмаферез, иммуномодулирующую антиоксидантную терапию. Подтверждены необходимость проведен^

юниторинга за показателями иммунобиохимического гомеостаза, дифферен-(ированный подход к ведению беременных, что повышает эффективность [рофилактических и лечебных мероприятий, снижает перинатальную мертность от гемолитической болезни.

Ключевые слова: беременность, резус-конфликт, гемолитическая болезнь шода и новорожденного, HLA-система, иммунная система, перекисное •кисление лшшдов, свободнорадикальное окисление, патогенетическая терапия.

Gnatko Е.Р. «The immimobiochemical aspects of diagnostics, treatment, irophylaxis of rhesus-conflict pregnancy and hemolytic disease of fetus and lewborn».—Manuscript.

The dissertation for a doctor's degree in medicine, specialty 14.01.01-obstetrics .nd gynecology .-National medical university named after acad.A.A.Bogomolets, Jkraine, Kyiv, 1999.

The work is devoted to the investigation of mechanisms of realization of iereditary pre disposition, elucidation of the role of immunological reactivity and netabolic changes in maternal organism in rhesus-conflict's pathogenesis. The aarkers of hereditary pre disposition for rhesus-conflict's realization in mothers as veil as in matrimonial couples established. Rhesus-conflict pregnancy is accompanied >y changes in population and subpopulation contents and functional activity of mmunocompetent cells, by intensification of processes of lipid's peroxide oxidation i all links of the system mother - placenta - fetus. The expressiveness of changes in mmunological and metabolic indices depends on the degree of hemolytic disease angerous. The diagnostic and prognostic criteria of dangerous forms of hemolytic isease's development established. The approaches and optimum programmes of ledicinal-prophylactic measures with inclusion the selective immune and metabolic orrection of maternal organism's homeostasis with purpose to improve the perinatal esults were grounded.

Key words: pregnancy, rhesus-conflict, hemolytic disease of fetus and newborn, ILA-system, peroxide oxidation of lipids, free-radical oxidation, pathogenetic lerapy

Щдписано до друку 18.11.99 р. Формат 60x90/16. Ум. друк. арк. 1,9. Обл.-вид. арк. 1,9. Наклад 100. Зам. 502.

м. Кшв-5, вул. Червоноармшська, 57/3, к.201. Видавництво "Науковий cb'it" 227-41-23,294-71-27