Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Идиопатические генерализованные формы эпилепсии: диагностика и терапия

ргс ОД

1 з №« «35

На-лравах рукописи

МУХИН Константин Юрьевич

ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЕ ФОРМЫ ЭПИЛЕПСИИ: ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученей степени доктора медицинских ааутс

Москва 1996.

Работа выполнена в Российском Государственном медицинском Университете.

Научные консультант: доктор медицинских наук, профессор A.C. Петрухин доктор медицинских наук, профессор JI.B. Калинина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Г.С. Бурд доктор медицинских наук, профессор В.А. Карлов доктор медицинских наук, профессор H.H. Яхно

Ведущая организация: Научно - исследовательский институт педиатрии Российской Академии Медицинских Наук

Зашита состоится "_"_ 1996 г. на заседании

диссертационного Совета Д.084.14.03 Российского Государственного медицинского Университета (117047, г. Москва, ул. Островитянова 1).

С диссертацией, можно ознакомиться в библиотеке Университета

Автореферат разослан "_"_ 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор мед. наук, профессор П.Х. Джанашия • ■

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность темы. Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболевший нервной системы у детей, подростков и молодых взрослых. Частота эпилепсии в популяции высока и достигает 0.5 - 0.8% (В Л.Карлов, 1990), а среди детского населения -до 1.0% (Л.О.Бадалян и соавт., 1990). По данным Hauser и соавт., 1994, в США в 1990 году находилось на учете более 1 700 000 человек, страдающих эпилепсией. Истинная частота данного заболевания может быть только выше. Среди причин неврологической инвалидности эпилепсия - также нередкая патология (Е.И.Гусев, Г.С.Бурд, 1994; C.Chiron, 1996). В связи с этим лечение, реабилитация, социальная адаптация больных эпилепсией - крайне актуальная задача.

Успех лечения эпилепсии во многом определяется точной диагностикой (А.С.Петрухин и соавт., 1995). Появление новой классификации эпилепсии, эпилептических синдромов и схожих заболеваний 1989 года позволило сделать существенный шаг вперед к более точной антропологической диагностике эпилепсии и к дифференцированной терапии в зависимости от формы заболевания. Классификация подразделяет все формы эпилепсии на симптоматические, идиопатнческие и криптогенные. При идиопатических формах эпилепсии подразумевается генетическая детерминированность заболевания. Идиопатическая генерализованная эпилепсия ( ИГЭ ) является частой формой эпилепсии у детей и подростков, составляя до 143 всех случаев заболевания (A.Malafosse и соавт., 1994). В настоящее время ИГЭ определяется как форма генерализованной эпилепсии, при которой все приступы генерализованны с самого начала; в неврологическом статусе обычно отсутствуют очаговые симптомы и признаки снижения интеллекта; паттерны ЭЭГ первично генерализованны, билатеральны и синхронны; при нейрорадиологическом исследовании отсутствуют грубые структурные изменения в голов,-ном мозге (J.Roger и соавт., 1994). В последние годы с накоплением клинического опыта, внедрением видео - ЭЭГ - мониторинга стала очевидной гетерогенность синдрома ИГЭ.

Клинические, нейрофизиологические и нейрорадиологические критерии диагностики различных форм ИГЭ, особенности течения; прогноз изучены недостаточно. Практически не изученными и мало известными неврологам остаются такие резистентные к лечению формы, как эпилепсия с миоклоническими-абсансами и эпилепсия с миоклоннчески - астатическими приступами. Неясно таксономическое положение б классификации некоторых атипичных и переходных форм эпилепсии, в частности эпилепсии с шокированными ге-

нерализованными судорожными приступами (F.ElmsIie и соавт., 1995). Лечение ИГЭ до последнего времени осуществлялось в зависимости от характера приступов, а не от формы заболевания (G.Margerison и соавт!, 1996). Исследования по'изучению сравнительной эффективности отдельных атгосонвульсаятов (АК) в лечении различных форм ИГЭ единичны и фрагментарны. Остается открытым вопрос о долгосрочном прогнозе при синдромах ИГЭ и факторах, детерминирующих доброкачественное или резистентное к терапии течение заболевания (PAVolf, 1994) .

Целью исследования являлось изучение клинических, электроэнцефалографических и нейрорадиолошческих характеристик идиопатнческой генерализованной эпилепсии, разработка диагностических критериев отдельных форм ИГЭ и дифференцированной противоэпилептической терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить семиотику и клинику ИГЭ и отдельных ее форм.

2. Разработать клшшко - электроэнцефалографические критерии диагностики и дифференциальной диагностики отдельных форм ИГЭ.

3. Изучить клинические, электроэнцефалографические и нейрора-диолопгаеские критерии редких форм ИГЭ ( эпилепсия с миоклони-ческими абсансами и миоклояически - астатическая эпилепсия ), а также' менсгруальной-и фото сенситивной эпилепсии в рамках ИГЭ. •

4. Определить характер и специфичность здектроэяцефалографиче-ских и нейрорадиологаческих ( КТ, МРТ ) изменений при различных формах ИГЭ.

5. Разработать дифференцированную протавоэгошеггоиескую терапию при различных синдромах ИГЭ; выявить факторы, влияющие на прогноз заболевания.

Научная новизна. На основе системного комплексногсгподхо-да и анализа большой группы больных ИГЭ ( 206 случаев ) разработаны клшшко - электроэнцефалографические критерии диагностики отдельных форм данного заболевания. Впервые представлен анализ результатов данных визуализации ( КТ, МРТ ) структурных нарушений в мозге при ИГЭ. Обоснована дифференцированная терапия больных ИГЭ антикоавульсантами в зависимости от формы заболевания. Впервые выделены факторы, влияющие на прогноз ИГЭ в целом и отдельных ее форм.

Теоретическая значимость исследования состоит в разработке концепции ИГЭ; клиннко - элекхрозвдефалографической систематике данного заболевания; а также в определении таксономического положения отдельных форы ИГЭ, включая редкие, атипичные и переходные формы.

Практическая значимость:

1. Представлена клинико - электроэнцефалографическая системати-каИГЭ. ...

2. Разработаны критерии диагностики и дифференциальной диагностики отдельных форм ИГЭ.

3. Представлены клинические, электроэнцефалографические и ней-рорадиологические критерии малоизученных редких форм ИГЭ (эпилепсия с ииокловичрскими абсансамя и миоклонически-астатическая эпилепсия).

4. Разработаны .принципы и методы дифференцированной противо-эпилешическон терапия в зависимости от формы ИГЭ.

5. Предложен метод гормональной терапии (оксипрогестерона ка-пронат) резистентных случаев менструальной эпилепсии в рамках ИГЭ.

6. Выявлены факторы, влияющие на прогноз ИГЭ в целом и отдельных форм заболевания.

Внедрение в практику. Материалы диссертации использованы в практической деятельности неврологических отделений ГКБ N63, РДКБ, ДПБ N6, ПНД N12 г. Москвы. Основные положения диссертации используются в преподавании на педиатрическом факультете РГМУ. По материалам диссертации опубликовано 42 научные работы и 4 методических рекомендации.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), 22-ом Международном конгрессе по эпилепсии (Сидней, Австралия, 1995), 6-ом Российско-Германском неврологическом симпозиуме (Ганновер, Германия, 1996). Апробация работы состоялась на кафедре неврологии педфака РГМУ 26.06.96 г.

Объем и структура диссертапии. Диссертация изложена на 400 страницах и состоит из введения; 8 глав с изложением результатов исследования, обсуждения, заключения; выводов, практических рекомендаций и указателя литературы (316 источников). Рукопись иллюстрирована таблицами, графиками, оригинальными электроэн-цефало1раммами и компьютерными томограммами.

Работа выполнена на кафедре нервных болезней педфака РГМУ (ректор - академик РАМН В.НЛрыпш). Исследование проводилось на клинических базах РДКБ, ДПБ N6, ГКБ N63.

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научным консультантам - заведующему кафедрой нервных болезней педфака РГМУ профессору А.С.Петрухину и профессору кафедры Л.В.Калининой за предоставление темы и научное руководство при

выполнении диссертации; доцентам кафедры М.И.Медведеву и Г.НДунаевской, оказавшим, большую консультативную помощь в работе; ассистенту кафедры неврологии МОНИКИ И.ГРудаковой и заведующему отделением компьютерной томографии РДКБ П.АЛевину за ценные замечания и помощь в обработке данных; а также своей семье за поддержку. " s

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования.

Идиопатическая генерализованная эпилепсия была диагностирована у 206 больных из 680 пациентов, страдающих различивши : формами эпилепсии и проходящих обследование на клинических базах кафедры. Таким образом, частота ИГЭ среди популяции больных эпилепсией составила 30.3%. Возраст больных варьировал от до 4 до 29 лет (средний 13.8+V4.2 лет). Дети в возрасте от 4 до 15 лет составляли основную группу - 137 пациентов; и взрослые 16-29 лет - 69 больных (44 из них наблюдались в катаывезе, начиная с дет- ' ского возраста). Семейные случаи эпилепсии констатировались у 22.1% пробандов и еще у 4.0% прсбапдов имелись родственники с фебрильными судорогами в анамнезе. Дебют приступов варьировал в широких пределах от 8 мес до 28 лет. Фебрильные судороги предшествовали развитию заболевания в 13.1% случаев. Диагноз эпилепсии базировался на определении заболевания, данном Международной Противоэпияеггшческой Лигой (Г.С.Бурд, 1995). Эпилепсия представляет хроническое заболевание головного мозга, проявляющееся повторными приступами с нарушением двигательных, чувствительных, вегетативных или психических функций, обусловленных чрезмерными разрядами нейронов коры головного мозга. Все случаи эпилепсии были систематизированы по характеру приступов (классификация Kyoto, 1S81 год) и по форме заболевания (Международная классификация New Daly, 1989 год). Диагностированы следующие формы ИГЭ: детская абсанс эпилепсия (ДАЭ), юношеская абсанс эпилепсия (10АЭ), эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами (ГСП), юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ). Также выделены две редкие и практически неизученные формы эпилепсии, являющиеся переходными от ИГЭ к кршттогашой генерализованной эпилепсии: эпилепсия с.ми01ш0шгеес1жщ.абсаксам11 (ЭМА) и эпилепсия с миоклони- " • • чески - астатическими приступами (МАЭ). Характеристика пациентов с данными формами- ИГЭ представлена в таблице 1.

Табл. I. Характеристика пациентов, страдающих различными

формами ИГЭ.

Форма ИГЭ\ Характеристика больных Количество больных Соотношение мужчины\ женщины Возраст больных ( средний возраст), годы -

Детская абсанс эпилепсия 60 29\31 4-28 (9.7 +\- 0.9 )

Юношеская абсанс эпилепсия 34 13\21 9-28 (16.4 +\-1.4)

Эпилепсия с изолированными ГСП 50 22\28 9-29 (17.7 +\- 0.9 )

Юношеская миоклоническая эпилепсия 42 12\30 8-25 ( 16.6 +\- 0.8 )

Эпилепсия с ииоклоническими абсансами 9 8\1 5-13 (9.3 +\- 0.8 )

Эпилепсия с миоклонически-а статическими приступами 11 ТА 4-15 (7.4+/- 1.5)

Всего: 206 91\115 4-29 (13.8 +\- 4.2 )

Фотосенситивная эпилепсия 29 11\18 4-21 ' ( 13.8 +\- 0.9 )

Менструальная эпилепсия 24 0\24 15-30 (20.9 +\- 1.4)

Всем больным было проведено электроэнцефалографическое и нейрорадиологичеосое исследование. ЭЭГ исследование выполнялось на аппарате Medilec, 14 каналов. При этом 12 каналов использовались для записи биоэлектрической активности головного мозга и 2 - для полиграфической записи: ЭКГ и ЭМГ. Всем пациентам, страдающим ИГЭ, было проведено нейрорадиопогическое исследование: компьютерная томография головного мозга'и\или магнитно -резонансная томография. Компьютерная томография головного мозга выполнялась на аппарате SOMATOM AR.T ( Whole Body Computed Tomography Scanner, Siemens ) со стандартным шагом сканирования 4 мм и 8 мм. У 11 больных, страдающих менструальной эпилепсией, было изучено содержание в крови ( лютейновая фаза ) половых, гонадотропных гормонов и пролактина.

Эффективность лекарственной терапия оценивалась согласно общепринятым критериям: полная медикаментозная ремиссия; уре-жение приступов на 50% и более; отсутствие эффекта (или незначительное улучшение). Особое внимание было уделено выявлению частоты и характера побочных эффектов лекарственной терапии. При регистрации побочных явлений была использована специальная шкала нейротоксичности и системной токсичности (Искандер М.Б., 1993). Влияние пролонгированного прогестинового препарата "оксипрогестерона капронат" ( Россия ) изучалось у 12 пациенток, страдающих менструальной эпилепсией. Препарат назначался в .дозе 1 мл 12.5% раствора внутримышечно на 20-22-ой день менструального цикла 1 раз в мес. Курс лечения составлял 2-6 инъекций. Оценивался эффект ОПК на частоту и характер приступов. „

Статистический анализ проводился на IBM PC - 386 DX на основе базы данных PARADOX с использованием статистического пакета QUATTRO PRO н POWER POINT. Вычислялись: числовые характеристики распределения ( среднее, среднее квадратическое отклонение, дисперсия ); оценка силы парных связей изучаемых признаков; определение их достоверности по Стьюденту.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведенное исследование показало, что идиопатическая генерализованная эпилепсия представляет собой отдельную, иозоло-гически самостоятельную форму эпилепсии и является гетерогенной. В, резудьтате^исследовандя были изучены клинические, электроэнцефалографические и нгйрорадиологачеаше характеристики ИГЭ; разработаны диагностические критерии отдельных форы ИГЭ; представлена дифференцированная противоэшшептическая терапия; определены факторы, влияющие на прогноз заболевания.

Доминирующим синдром ИГЭ являлась ДАЭ - 60 случаев. Частота ДАЭ составляла 29.1% в структуре ИГЭ. Эпилепсия с ГСП встречалась й 24.3% случаев и ЮМЭ - 20.4%. Реже диагностировалась ЮАЭ - 16.5%. Эпилепсия с ыиоклонически - астатическими приступами и эпилепсия с миоклонлческими абсансами наблюдались соответственно в 5.3% и 4.4% случаев.

Среди абсапсных форм эпилепсии были выделены две основные формы: детская и юношеская абсанс эпилепсия (табл. 2). Одним из важных различий двух данных синдромов был возраст начала приступов. Дебют абсансов при ДАЭ наблюдался в возрастном интервале от 1 до 9 лег, составляя в среднем 5.3+/-0.31 лет, а при ЮАЭ - варьировал от.9 до 21 года, в среднем! 12^>+/-0.63 года ( разница статистически достоверна ). Диагностические критерии ДАЭ включали: максимум возрастного дебюта приступов - 4 - 6 лет; преобладание сложных абсансов с тоническим компонентом; высочайшая частота приступов, достигающая десятков и сотен раз в сутки; гипервентиляция - основной провоцирующий приступы фактор; благоприятный прогноз с достижением терапевтической ремиссии у подавляющего большинства больных. ЮАЭ принципиально отличалась следующими признаками: дебют с максимумом в возрасте 9 -13 лет; преобладание простых коротких абсансов; частота приступов более редкая, чем при ДАЭ (до единичных в сутки); высокая частота, присоединения, к абсансам генерализованных судорожных приступов (ГСП); отсутствие замедления основной активности фона на ЭЭГ; прогноз достоверно менее благоприятен, чем при ДАЭ (особенно приналичии ГСП).

Наилучший терапевтический эффект был достигнут при ДАЭ: полная терапевтическая ремиссия - 70.0% случаев, значительное урежение приступов - 30.0%. При ЮАЭ результаты лечения достоверно отличались: терапевтическая ремиссия была достигнута в 55.9% случаев, значительное урежение приступов - 38.2%, отсутствие эффекта - 5.9%. При ЮАЭ в сочетании с ГСП полная медикаментозная ремиссия была достигнута лишь у половины больных, а при "чистой" абсанспой форме - 70.0%, что не отличалось от ДАЭ.

Препаратами выбора были производные вальпроевой кислоты в виде ионотерапии. При резистентных к вальпроатам приступам, сукциншшды являлись второй основной противоабсансной группой препаратов. Однако монотерапия сукцинимидами была неэффективной при ЮАЭ в сочетаний с-ГСП ввиду полного отсутствия влияния данных "препаратов на судорожные приступы. В этом случае при неэффективности монотерапии вальпроатами, назначалась полигерапия с комбинацией валыгроатов и суксилепа или вальпро-атов и бензодиазешшов ( клопазепам ).

Табл. 2. Дифференциальная диагностика абсансов при детской и юношеской абсанс эпилепсии.

ПРИЗНАК ДАЭ ЮАЭ

Возраст дебюта (пик) 4-6 лет 9-13 лет

Характер абсансов преобладают сложные абсансы (78.3%) с тоническим компонентом (50.0%) преобладают короткие про-стые( 58.8% ) • абсансы

Частота приступов десятки и сотни раз в сут. единичные абсансы в сут.

Частота присоединения ГСП 33.5% 67.0%

Провокация приступов при гипервенгиляции 100% у нелеченных больных 8.8%

Замедление основной активности фона на ЭЭГ 11.7% не характерно

Биокципитальное замедление на ЭЭГ 28.3% 11.8%

Терапевтическая ремиссия 70.0% ' ; 55.9%

В литературе отсутствуют четкие критерии диагностики эпилепсии с изолированными ГСП . В современной классификации представлен лишь единственный синдром - эпилепсия с ГСП пробуждения. Однако данная группа больных значительно более гете-рогенна, различаясь не только по суточному распределению приступов, но и по возрасту дебюта, особенностям течения, прогнозу. Согласно результатам настоящего исследования, наиболее типичными клшшко - электроэнцефалографическими критериями идио-пэтической генерализованной эпилепсии с судорожными приступами являются: дебют приступов с максимумом в пубертатном периоде; относительно равное распределение больных по полу; ГСП без ауры как единственный вид приступов; частое наличие фокального компонента в структуре приступов; "жесткая" приуроченность приступов к ритму сон - бодрствование с преимущественным их возникновением в период пробуждения и засыпания; высокая частота нормальной ЭЭГ в мсжприступном периоде; хорошая терапевтическая реакция на антиконвульсанты основных групп с благоприятным прогнозом в большинстве случаев.

Следует отметить, что в 16% случаев началу заболевания предшествовали фебрильные судороги. Частота фебрильных судорог в анамнезе при эпилепсии с ГСП превышала все остальные синдромы ИГЭ С табл. 3 ). Медикаментозная ремиссия свыше 1 года отмечалась у 68% больных; уреженпе приступов, более, чем на 50%-28% случаев. Наибольшая эффективность отмечалась, припримене-нии препаратов группы карбамазепина. Полная медикаментозная ремиссия при применении монотерапии харбамазепинами была достигнута у 57.7% пациентов ( из числа, принимавших карбамазепи-ны ), что достоверно превышало эффективность вальпроатов ( полная ремиссия - 41.2% случаев ).

Юношеская миоклоннческая эпилепсия - форма ИГЭ, характеризующаяся массивными билатеральными миоклоническими приступами, возникающими преимущественно в руках в период после пробуждения. Среди эпилептических синдромов, дебютирующих в пубертатном периоде, ЮМЭ составляет около трети всех случаев. Несмотря на столеттою историю изучения и высокую частоту, данное заболевание остается малоизученным и редко диагностируется правильно. ЮМЭ стала первым синдромом ИГЭ с доказанной генетической этиологией и картированием патологического гена на коротком плече хромосомы 6 (О.&геепЬе^ и соавт., 1994).

В ходе исследования были выявлены следующие особенности ЮМЭ: дебют приступов с максимум в пубертатном периоде; значительное преобладание по полу женщин; массивные миоклоничебкие пароксизмы - основной вид приступов; высокая вероятность

Табл. 3. Частота фебрильных судорог в анамнезе при различных формах ИГЭ ( % ).

Форма ИГЭ\ частота ФС Собственные данные Данные литературы Автор, год

Эпилепсия с ГСП 16.0 20.0 Oller-Daurella & Oller, 1994

ДАЭ 15.0 20.0 Rocca et al., 1987

Редкие формы РМАИМАЭ) 15.0 28.0 ( для МАЭ) Doose, 1994

ЮАЭ 11.8 нет данных

ЮМЭ 9.5 8.1 ч Sundqvist, 1990

-присоединения ГСП ( 88% ); "жесткая" зависимость приступов от суточных ритмов, с преобладанием их непосредственно после пробуждения.пациентов; позишвный эффект вальпроатов в купировании всех видов приступов. У большинства больных ЮМЭ - 71.4%, при лечении была достигнута стойкая терапевтическая ремиссия. Значительное снижение частоты приступов отмечалось у 26.2% пациентов. Препаратами выбора в лечении ЮМЭ оказались производные вальпроевой кислоты. Вальпроаты являлись наиболее эффективными препаратами в купировании всех трех видов приступов при ЮМЭ ( МП, ГСП и абсансов ). В резистентных случаях, особенно у фото сенситивных пациентов, ? вальпроатам добавлялся клоназепам.

Эпилепсия с мноклоническнми абсапсямн (синдром Тассинари) и эпилепсия с гаюклопнчески - астатическими приступами (синдром Дузе) - относятся к редким и мало изученным формам эпилепсии, рассматриваемых в рамках криптогенной генерализованной эпилепсии . По мнению рада авторов (Р.ВгаПдБЗ, 1995), они представляют собой переходные формы от идаопатической к симптоматической генерализованной эпилепсии.

Эпилепсия с мноклоническнми абсансами характеризовалась частыми приступами абсансов, протекающих с массивными мио-клониями мышц плечевого пояса и рук. Согласно результатам на. стоящего исследования, особенностями ЭМА . являлись: значительное преобладание по полу мальчиков; дебют приступов в дошкольном возрасте; сложные абсансы с массивными билатерально - синхронными и симметричными ыиоклоническими подергиваниями плечевого пояса и рук; высокая частота присоединения ГСП; высокая частота снижения интеллекта у пациентов; резистентность к базовым антнконвупьсантам, применяемым в виде ионотерапии в обычных дозах.

До настоящего времени в литературе дискутируется вопрос о нозологической самостоятельности МАЭ и отличии ее от так называемого "миоклонического варианта" синдрома Леннокса - Гасто (Ооояе, 1994). Проявления МАЭ были полиморфны и включали различные виды приступов: миоклонические, миоклонически - астатические, типичные абсансы, ГСП и парциальные пароксизмы (табл.4). Проведенное исследование показало правомерность выделения МАЭ как одной из форм ИГЭ. Согласно полученным результатам, МАЭ характеризовалась' следующими'проявлениями: дебют приступов в дошкольном возрасте ( максимум в 2 - 3 года ); миоклонические и миоклонически - астатические приступы - как основной вид пароксизмов; высокая частота наличия ГСП, с которых нередко дебютирует заболевание; возможность появления парциальных при-

ступов; высокая частота обнаружения неврологических расстройств и снижения интеллекта; относительная резистентность к монотерапии базовыми антиконвульсантами.

В исследованиях ряда авторов подчеркивается неблагоприятный прогноз ЭМА и МАЭ как один го диагностических критериев данных заболеваний (Ооове, 1994; Таишап и соавт., 1994). Полученные нами результаты позволяют не согласиться-с данным выводом. Применение антиконвульсантиой политерапии ( 2 препарата, базовый из которых - производные вальпроевой кислоты ) позволило констатировать значительное улучшение у подавляющего большинства пациентов и достичь терапевтической ремиссии примерно в 1\3 случаев. Оптимальной терапевтической схемой являлось сочетание вальпроатов с ламикталом или сукцинимидами или бензодиа-зепинами. Снижение интеллекта (в сочетании с замедлением основной активности фоновой записи ЭЭГ). наличие структурных изменений в мозге при нейрорадиологическом исследовании, позднее начало и неадекватность терапии - были основными факторами, неблагоприятно влияющими на прогноз ЭМА и МАЭ.

Фотосенсятивпая эпилепсия - разновидность рефлекторной эпилепсии, при которой приступы провоцируются ритмической фотостимуляцией в повседневной жизни или в лабораторных условиях. Показана гетерогенность данного эпилептического синдрома.

• "Чистая" ФСЭ констатировалась у 13.8% пациентов (из числа страдающих ФСЭ) и проявлялась только в виде изолированных ГСП.В данной группе пациентов приступы возникали исключительно при воздействии факторов РФС и не наблюдались спонтанно.

У единичных больных диагностированы такие формы ФСЭ, как синдром миоклонии век с абсансами и самоиндуцированная эпилепсия. В остальных случаях ФСЭ была представлена в структуре различных эпилептических синдромов. Преобладали пациенты с ЮМЭ - 31.0% ( среди всех больных с ФСЭ ) и ЮАЭ - 20.6%. Среди пациентов, страдающих ФСЭ, была выделена группа больных ( 18 человек ) с "телевизионной эпилепсией". Приступы возникали при просмотре телепередач или во время компьютерных игр. При этом у пациентов появлялась фиксация взора на телеэкране, невозможность отвести от него взгляд и ощущение насильственного притяжения к экрану. Больные начинали медленно подходить к телевизору, пока не наступал приступ. "Притяжение" к экрану появлялось лишь при сокращении определенного, расстрояния меаду пациентом и телевизором ( обычно 2 мепра ) и наблюдалось особенно часто при ручном переключении программ. Также отмеяалось усиление феномена "притяжения" при просмотре телепередач в черно - белом режиме и при выключенном освещении в комнате. Следует отметить,

Табл. 4. Дифференциально - диагностические критерии МАЭ и СЛГ.

Признак Эпилепсия с миокло-ничесзси - астатическими приступами Синдром Леннокса -Гасто

Средний возраст дебюта 8 мес - 5 лет 3 - 8 лет

Основные виды приступов миоклонические и миоклонически -астатические атонически - астатические, ночные тонические и атипичные абсансы

Интеллект снижен примерно у половины пациентов снижен

ээг чаще генерализованная билатерально -синхронная пик - и полипик- волновая активность 3 Гц типично замедление основной активности фоновой записи с появлением медленных комплексов пик - волна 2 Гц в сочетании с мультифокальными изменениями

кт неспецифические изменения часто выявляются структурные нарушения в сочетании с диффузной корковой атрофией

Прогноз вариабелен обычно неблагоприятен

что просмотр телепередач провоцировал возникновение исключительно ГСП и ни в одном случае других видов приступов.

В лечении больных ФСЭ применялись привенгавные меры, заключающиеся в уменьшении воздействия на сетчатку источника РФС. Во всех случаях назначалась базовая монотерапия препаратами вальпроевой кислоты. В резистентных случаях вальпроаты сочетались с сукцинимидами или бензодиазенинами (клоназепам). Полная терапевтическая ремиссия была достигнута у 51.7% больных и значительное урежение приступов - у 34.5%. Среди резистентных к лечению пациентов преобладали больные с частыми ГСП, синдромом миоклонии век с абсансами и самоиндуцированной ФСЭ. При запаздывании с назначением терапии или при неадекватном лечении, через 1-3 года к фотосенснгивным приступам присоединялись спонтанные пароксизмы.

Менструальная эпилепсия - разновидность эпилепсии, при которой возникновение приступов тесно взаимосвязано с определенными фазами менструального цикла. МЭ относится к формам эпилепсии с циклическим течением . "Чистая" форма МЭ, при которой приступы возникали исключительно в связи с менструацией, была диагностирована лишь у 12.5% больных МЭ. Значительно преобладали (87.5%) пациентки со "смешанной" МЭ. При данной форме пароксизмы значительно учащались в пер «менструальном периоде, но эпизодически возникали! и в другие фазы МЦ. Наиболее типичным при МЭ было возникновение или учащение эпилептических приступов в конце лютеиновой фазы за 3 - 7 дней до менструации (45.8% случаев) и в первые два дня менструации (41.7%).

Более, чем у половины больных МЭ ( 58.3% ), констатировались различные нейроэндокринные расстройства. С наибольшей частотой отмечались нарушения менструального цикла - 33.3%, проявляющиеся, преимущественно, в виде опсоменореи. Сравнительный уровень гормонов у пациенток представлен в таблице 5.

При применении базовых антиконвуль сайтов полная терапевтическая ремиссия была достигнута лишь у 50% больных МЭ. С терапевтической целью больным с резистентными пароксизмами (12 пациенток) к ранее получаемым АК "была добавлена гормональная терапия (оксипрогестерона капронат 1 мл 12.5% раствора внутримышечно на 20 - 22-ой день менструального цикла). При оценке результатов в катаынезе положительный эффект был получен у 83.3% пациенток. Полная терапевтическая ремиссия была достигнута у 25.0% больных, применявших ОПК. Урежение частоты приступов более, чем вдвое, отмечалось в 33.3% случаев. Кроме того, у 25.0% пациенток наблюдалось значительное укорочение продолжительности ГСП при неизменной частоте приступов. ОПК преимуще-

Табл.5. Содержание половых, гонадотропных гормонов и пролажтина в крови пациенток, страдающих эпилепсией и здоровых женщин ( лютеиновая фаза).

Пациенты \ Гормоны Здоровые женщины (норма ) )* Больные МЭ N=17 Г Больные ИГЭ N=13 Г

Эстрадиол (пМ\л) 91.0-1148.0 -429.0 +\-93.2 ^ 487.1 +\-108.4

Прогестерон (мМ\л) 5.8-96.0 . 41.3 +\-8.4 31.9 +\-7.2

ЛГ (мМЕ\шг) 0.7-10.3 8.7+\-2.2 8.3 +\-1.8

ФСГ ( мМЕ\мл ) 0.7 - 7.9 4.4 +\-0.9 4.2 +\-1.1

Пролактин (мМЕ\л) 40.9-613.0 365.7 +\-64.2 409.2 +\-88.7

)* Разница статистически недостоверна.

ственно был эффективен в отношении генерализованных судорожных приступов и лишь у 1 больной редуцировал частоту миоклони-ческих пароксизмов. Следует отметить наивысшую эффективность ОПК при "чистой" МЭ с достижением полной ремиссии. При "смешанной" МЭ препарат, главным образом, снижал частоту при- ^ ступов, ассоциированных с менструацией, и оказывал слабое влияние на пароксизмы, возникающие вне связи с менструацией. При этом как-бы происходила трансформация менструальной в "неменструальную " эпилепсию с более редкими приступами. Терапевтическая эффективность ОПК начинала проявляться после 1 - 2 инъекций препарата и сохранялась на протяжении всего периода лечения, а также после отмены препарата ( при прежней схеме приема АК). Побочный эффект наблюдался лишь у 1 пациентки в виде умеренной болезненности молочных желез после инъекций ОПК.

Согласно результатам наших исследований, факторами риска развитая МЭ у больных, страдающих ИГЭ, являлись: дебют приступов в пубертатном периоде (особенно, в один год с менархе ); наличие генерализованных судорожных приступов как основного вида пароксизмов; наличие дисменореи ( опсоменореи ).

Неврологическое обследование больных ИГЭ выявило незначительные нарушения в единичных случаях, за исключением пациентов с редкими формами <ЭМА,МАЭ). Неврологические расстройства проявлялись, преимущественно, рассеянной-микроочаговой симптоматикой: анизорефлексия; легкая недостаточность функции мышц, инннервируемых 7 и 12 парами черепных нервов; патологические пирамидные рефлексы; мышечная гипотония; легкие ко-ординаторные нарушения. Интеллектуальный дефицит констатировался от 0.0% (ЮАЭ) до 5.0% (ДАЭ), что обобщено в таблице 5. Вместе с тем, до 1\5 пациентов, преимущественно в возрасте 4-8 лет, обнаруживали проявление сивдрома гип ер активности и дефицита внимания: двигательная растормохенностъ, неусидчивость, снижение концентрации внимания.

При редких формах ИГЭ нарушения при неврологическом обследовании были выявлены у большинства больных: при ЭМА-5.5%, при МАЭ-81.8%. Преобладали хоординаторные расстройства (шаткость в позе Ромберга, легкий интенционный тремор, шшопо-падание, моторная неловкость), косоглазие. Отмечалась высокая частота снижения интеллекта, особенно в сочетании с гиперактивным поведением: при ЭМА - з 33.3% случаев, при МАЭ - 54.5%.

Электроэнцефалографгтческое исследование является основным дополнительным инструментальным методом диагностики эпилепсии и единственным из неинвазивыых методов, оценивающим био-

Табл. 6. Частота снижения интеллекта при различных формах ИГЭ(%).

Форма ШЭ\ интеллектуальный дефицит Собственные данные Данные литературы Автор, год

ДАЭ 5.0 16.0 Акагсй, 1994

ЮАЭ 0.0 1 нет данных

Эпилепсия с ГСП 2.0 4.5 О11ег-Оавге11а & ОИег, 1994

ЮМЭ " 2.4 3.0 ТшЬо1,1977

ЭМА 333 69.4 Тантал и соавт., 1992

МАЭ 54.5 около 50% ОооБе, 1994

электрическую активность коры головного мозга (Л.Р.Зенков, М-А-Ронкин, 1991)."

Выраженные патологические изменения ЭЭГ констатировались у 80.6% пациентов. Замедление основной активности фоновой записи, в целом, не являлось типичным для ИГЭ и наблюдалось в 15.5% случаев, обычно коррелируя с задержкой интеллектуального развития. Наиболее частый и диагностически значимым паттерном ЭЭГ была генерализованная пик - волновая активность (62.1%). Преобладала пик - волновая активность с частотой 3 комплекса в секунду. Наряду с генерализованной эпиактивностыо у 37.4% больных отмечались различные региональные знаки.

Обращала на себя внимание высокая частота обнаружения патологических изменений ЭЭГ при ДАЭ (96.7%) и при МАЭ (100.0%). При эпилепсии с ГСП почти у половины пациентов (44.0%) результаты ЭЭГ были в пределах нормы. Полученные изменения ЭЭГ не являлись строго специфичными для отдельных форм ИГЭ. Вместе с тем, генерализованная полшшк - волновая активность с наибольшей частотой констатировалась при ЮМЭ (19.0%) и при МАЭ (18.2%). Появление пик - волновых комплексов с частотой 4 Гц было относительно частым только при ЮМЭ и наблюдалось у 38.0% больных с данным синдромом. Частота региональных изменений значительно варьировала: от 12.0% при ЮМЭ до 81.8% при МАЭ. Изменения ЭЭГ при различных формах ИГЭ представлены в таблице 7.

Проведенное исследование показало, что метод ЭЭГ является важным в установлении диагноза ИГЭ, контроле за течением заболевания и эффективности медикаментозной терапии. Вместе с тем, отмечено, что генерализованная пик - волновая активность 3 Гц не является патогномоничным паттерном ИГЭ. Наличие данной активности у клинически здоровых людей при отсутствии приступов (Daly & Padly, 1990) не может бьль показанием к назначению анти-конвульсантной терапии. В связи с этим, диагноз должен базироваться прежде всего на клинической характеристике приступов, и метод ЭЭГ является лишь вспомогательным.

II ейроради&логич ескос исследование ( IGT, MPT ) является основным методом прижизненной визуализации различных структурных аномалий головного мозга (В.Н.Корниенко, В.И.Озерова, 1993). Важнейшая задача данного метода - установление этиологии эпилепсии, прогнозирование течения заболевания и его исхода, решение вопроса о необходимости хирургического лечения. В литературе широко дискутируется вопрос о показаниях к применению нейрорадиолошческих методов исследования при эпилепсии. Частота й характер нейрорадаологических изменений при первично -генерализованной эпилепсии практически не изучены.

Табл. 7. Изменения ЭЭГ при различных формах ИГЭ(°/о).

Формы ИГЭ\ паттерны ДАЭ ЮАЭ ЮМЭ Эпилепсия с ГСП Редкие формы (МАЭ)

норма 3.3 23.5 30.9 44.0 0.0

замедление основной активности фоновой записи ЭЭГ 11.7 0.0 14.3 4.0 54.5

генерализованная пик - волновая ак-тивость 85.0 44.1 50.0 36.0 45.4

генерализованная полипик - волновая активность 83 11.8 19.0 6.0 18.2

частота комплексов 3 Гц 86.7 47.1 38.0 36.0 63.6

частота комплексов 4 Гц 6.7 8.8 38.0 6.0 0.0

региональные изменения ЭЭГ 38.3 35.5 12.0 ( 36.0 81.8

Табл. 8. Частота нейрорадиологических изменений

( КГ, MPT ) при различных формах ИГЭ ( % ). )*

Формы ИГЭ \ Нарушения ДАЭ N=60 ЮАЭ N=34 ГСП N=50 ЮМЭ N=42 Редкие формы N=20

Арахноидальные кисты 11.7 11.8 12.0 11.9 5.0

Атрофия 20.0 5.9 6.0 7-1 , 10.0

Вентр икуломегалия 8.3 8.8 0 0 15.0

Пороки развития 5.0 2.9 0 2.4 10.0

Кальцификаты 1.7 0 4.0 7.1 0

Ишемические очаги 6.7 2.9 0 0 0

Сосудистая , мальформацкя 0 0 2.0 0 0

Нарушения в целом 43.3 26.5 22.0 26.2 35.0

)* У рада пациентов определялось несколько видов нарушений.

В резльтате исследования макроструктурные нарушения были констатированы у 64 пациентов ( 31.1% ). С наибольшим постоянством отмечались арахноидалыгые кисты ( 11.2% больных ) и атрофия мозга ( 10.7% ). Пороки развитая были представлены различными кортикальными, дисплазиями; аномалией Арнольда - Кнари, кистой полости Верге. Данные нарушения лучше верифицировались при МРТ исследовании (габл.8).

Патологические изменения при КТ и МРТ исследовании достоверно чаще констатировались у больных с ранним ( до 7 лет) дебютом приступов: в основном пациенты с синдромами ДАЭ, МАЭ и ЭМА. Ишемические очаги, преимущественно, визуализировались у пациентов с перинатальным гипоксичеаси - травматическим поражением ЦНС в анамнезе. Обнаруженные нейрорадиологические изменения в целом, не оказывали существенного влияния на прогноз эпилепсии. Частота достижения полной медикаментозной ремиссии достоверно не отличалась в группе пациентов с изменениями при КТ и МРТ исследовании и в группе с отсутствием таковых нарушений.

Проведенное нами исследование показало отсутствие каких -либо специфичных изменений при различных формах ИГЭ. Обнаружение структурных нарушений в мозге при генерализованной эпилепсии представляет большой теоретический интерес. По нашему мнению, возникновение данных нарушений-не является следствием эпилептических приступов, а обусловлено патологией раннего пренатального периода (внутриутробные инфекции, гипоксия и пр.), ищ они генетически детерминированы, что наиболее вероятно в случае ИГЭ.

Нами разработаны показания к проведению нейрорадиологи-ческого исследования при ИГЭ: дебют приступов до 7-и или после 20-и лег, установленный диагноз ДАЭ, МАЭ или ЭМА; сочетание эпилепсии с очаговой неврологической симптоматикой или снижением интеллекта; наличие в анамнезе эпизодов эпилептического статуса при адекватном лечении;, стойкие региональные паттерны на ЭЭГ, резистентность к базовым антиконвулъсантам.

Лечите ИГЭ. Согласно современным публикациям мировой литературы, выраженный терапевтический эффект может бьпъ достигнут у 65% - 85% больных эпилепсией (В.А.Карлов, 1995; E.Wyllie, 1993). Лечение эпилепсии может быть начато только после установления точного диагноза (АС.Петрухин и соавт.,.1995). В cor временной эпилептологии прочно утвердился принцип монотерапии: купирование эпилептических приступов должно осуществляться преимущественно одним препаратом. В настоящем исследовании нами была предложена тактика дифференцированной терапии раз-

Табл. 9. Терапевтическая эффективность при различных формах ИГЭ(%).

■ / ■....... '

Форма ИГЭ\ Терапевтическая эффективность Ы = 206 Полная ремиссия Урежение частоты приступов на 50% и более Без эффекта

ЮМЭ 42 71.4 26.2 2.4

ДАЭ 60 70.0 30.0 0.0

Эпилепсия с изолированными ГСП 50 68.0 28.0 4.0

ЮАЭ 34 55.9 38.2 5.9

Резистентные формы ( МАЭиЭМА) 20 30.0 65.0 5.0

яичных синдромов ИГЭ, изучена эффективность лечения, проанализирована частота и характер побочных эффектов.

Лечение осуществлялось в соответствии с характером приступов й формой. ИГЭ. Первоначально необходимо было добиться строгого соблюдения режимных мероприятий (исключение недосыпания, внезапного пробуждения, приема спиртных напитков, воздействия ритмической св его стимуляции), что позволило снизить частоту эпилептических приступов у 20.9% больных, страдающих ИГЭ.

В процессе лечения медикаментозная ремиссия более 1 года была достигнута у 63.6% пациентов. Ремиссия отмечалась в 45.6% случаев при применении монотерапии и -18.0% - политерапии. Уре-жение частоты эпилептических приступов на 50% и более было констатировано у 33.5% больных. Лишь в 2.9% случаев существенного улучшения добиться не удалось. Терапевтический эффект достоверно отличался при различных формах ИГЭ, причем прогноз определялся не характером приступов, а формой эпилепсии. С наибольшей частотой ремиссия была достигнута при ДАЭ, ЮМЭ и эпилепсии с ГСП: 68.0% - 71.4% (разница не достоверна). При ЮАЭ терапевтический прогноз был достоверно хуже (55.9% полной ремиссии) и при редких формах ИГЭ (МАЭ и ЭМА) - наихудший (всего 30.0% ремиссии). Следует отметить, что при ЮАЭ прогноз в значительной степени определялся наличием или отсутствием ГСП- Отсутствие позит тивной реакции на терапию также наиболее часто констатировалось при ЮАЭ ( 5.9% ) и редких формах ИГЭ ( 5.0% ) (табл.9).

Производные вальпроевой кислоты наиболее часто применялись в лечении ИГЭ. Частота достижения полной медикаментозной ремиссии была достоверно выше при применении вальпроатов, чем остальных АК, при ДАЭ, ЮАЭ и ЮМЭ. Назначение харбамазепи--нов было абсолютно неэффективным при формах ИГЭ, сочетавшихся с абсансами (ДАЭ, ЮАЭ, ЭМА, а также МАЭ). Вместе с тем, препараты данной группы оказались наиболее эффективны в лечении эпилепсии с ГСП (57.7% полной ремиссии), достоверно превышая эффективность вальпроатов ( 41.2% ремиссии).

Ламшсгал ( ламотриджин ) впервые применялся нами в качестве дополнительного препарата ( к базовой терапии вальпроата-ми ) у 12 больных, страдающих ИГЭ. Констатирована высокая эффективность ламиктала в лечении МАЭ: у всех пациентов был достигнут выраженный положительный эффект.

В процессе терапии у 9.9% больных, достигших стойкой ремиссии наблюдался рецидив приступов при отсутствии погрешностей в приеме медикаментов. Частота рецидивов была максимальна при редких формах ИГЭ (16.7%) и при ЮМЭ (16.7%) и минимальна

при ДАЭ (4.8%) - разница статистически достоверна. Отдельные публикации свидетельствуют, что при таких формах ИГЭ, как ЮМЭ, МАЭ и ЭМА, рецидивы приступов могут наступать даже спустя 7 -10 лет полной медикаментозной ремиссии (¡ЭЛапг, 1991). Следует отметил«, что при лечении препаратами вальпроевой группы, возобновление приступов не наблюдалось ни в одном случае. Наиболее часто рецидивирование приступов констатировалось при применении сукиишшидов и бензодиазепинов, если они не сочетались с базовой терапией вальпроатами.

Побочные эффекты (ПЭ) противоэпшгаггаческой терапии были обнаружены у 48.4% больных. Нейроэндохринная система была наиболее уязвимой в отношении возникновения ПЭ. Нейроэндок-ринные рассройства отмечались у 28.0% больных и проявлялись < ожирением, нарушением менструальной функции, десинхронизаци-ей пубертата, гипосексуальностью. Поражение нервной системы констатировалось в 13.5% случаев: нарушение когнитивных функций (память, внимание), угнетение ЦНС ( вялость, сонливость, апатия ), психомоторное возбуждение, атаксия, тремор, головокружение, головные боли, нарушение сна. ПЭ наблюдались у половины пациентов, принимавших бензодиазепины и у 49.0% - препараты вальпроевой группы.

При применении производных барбитуровой кислоты (фенобарбитал, гексамидии, бензонал) ПЭ констатировались у 39.6% больных. Наиболее значимым было токсическое влияние на ЦНС. Признаки угнетения ЦНС отмечались у 14.4% пациентов, что проявлялось вялостью, сонливостью, апатией, снижением работоспособности. Психомоторное возбуждение, агрессивность наблюдались в 5.0% случаев. Влияние барбитуратов на когнитивные функции было отмечено у 21.6% больных. Клинически характеризовалось снижением памяти, концентрации внимания, школьной успеваемости. Синдром гиперактивности с дефицитом внимания был диагностирован в 18.0% случаев и проявлялся расторможенностью, неусидчивостью, снижением чувства дистанции. Нарушение походки и координации констатировались в 4.3% случаев. Дозозависимые ПЭ барбитуратов отмечались при возникновении синдрома угнетения ЦНС и атаксии. Данные ПЭ обычно констатировались при превышении дозы фенобарбитала равной 3 мг\кг\сут. Развитие когнитивных расстройств, синдрома гиперактивности и нейроэндокрин-ных нарушений не зависело от дозы препаратов. Отмена барбихура-тов осуществлялась у всех пациентов при появлении симптомов поражения ЦНС. При применении производных карбамазепина (финлепсин, тегретол ), ПЭ констатировались у 23.5% больных.

Табл. 10. Эффективность различных антиконвульсангов в лечении ИГЭ (%). )*

Формы ИГЭ\ Эффективность Барбитураты Гидан-тоины Карба- мазе- пины Сукци- ними- ДЫ Бензо- диа- зепины Валь-проаты

ДАЭ ремиссия улучшение без эффекта N = 39 7.7 17.9 74.4 N = 10 0.0 20.0 80.0 N =20 0.0 15.0 85.0 N = 32 28.1 40.6 31.3 N=13 7.7 38.5 53.8 N = 52 57.7 34.6 7.7

ЮАЭ ремиссия улучшение без эффекта N = 26 7.7 30.8 61.5 И= 10 0.0 50.0 50.0 N=15 0.0 20.0 80.0 ^ 12 33.3 41.7 25.0 Не применялись N = 28 46.4 28.6 25.0

Эпилепсия с ГСП ремиссия улучшение Вез эффекта N=35 28.6 25.7 45.7. ' ' ^ 10 10.0 30.0 60.0 N=26 57.7 30.8 11.5 Не применялись Не применялись N=17 41.2 29.4 29.4

юмэ ремиссия улучшение без эффекта N = 22 9.1 36.4 54.5 N=10 20.0 30.0 50.0 N=19 10.5 15.8 73.7 Не анализировалась N=10 40.0 20.0 40.0 N = 38 57.9 23.7 18.4

Редкие формы (ЭМАи МАЭ) ремиссия улучшение без эффекта N = 18 5.6 61.1 33.3 N = 11 0.0 54.5 45.5 N = 13 0.0 46.1 53.9 N=10 20.0 20.0 60.0 N=10 10.0 40.0 50.0 N=19 26.3 47.4 26.3

)* выделены статистически достоверные результаты

Табл. 11. Частота рецидивов приступов при различных формах ИГЭ.

Форма ИГЭ\ частота рецидивов Количество пациентов с ремиссией Количество пациентов с рецидивом Частота рецидивов (%)

ДАЭ . N = 60 42 2 4.8

Эпилепсия с ГСП N = 50 34 3 8.8

ЮАЭ N=34 19 2 10.5

ЮМЭ N = 42 30 5 16.7

Редкие формы ИГЭ N = 20 6. 1 16.7

Общая группа N = 206 131 13 9.9

В ходе исследования был выявлен ряд факторов, влияющих на прогноз ИГЭ. Высокая частота эпилептических приступов ухудшала прогноз только в группе пациентов, страдающих эпилепсией с ГСП, а также ЮАЭ с ГСП. Снижение интеллекта оказалось единственным показателем в неврологическом статусе, достоверно влияющим на прогноз ИГЭ. Так, в группе больных с достигнутой терапевтической ремиссией снижение интеллекта отмечалось в 3.8% случаев, а в группе без ремисии - 18.7% (разница статистически достоверна ). С другой стороны, полная ремиссия была достигута лишь у 15.8% больных со снижением интеллекта. Обнаружение при нейрорадио-логическом исследовании ( КТ и МРТ ) пороков развития головного мозга ухудшало прогноз только в группе , пациентов, страдающих МАЭ. Данные пациенты требовали, как правило, назначения апти-конвульсашной политерапии в максимально высоких дозах.

Атипичные формы. В результате проведенного исследования нами были сформулированы основные клинико - нейрофизиологические критерии диагностики различных синдромов ИГЭ. Однако, практически при всех формах ИГЭ, были констатированы единичные случаи, которые имели клинические симптомы не полностью соответствующие "классическому" описанию заболевания. Данные случаи представляют собой так называемые "атипичные" или "переходные" формы ( формы - трансформеры ). Согласно нашим наблюдениям, атипичные формы ИГЭ могут иметь следующие особенности:

- указание в анамнезе на вероятный этиологический фактор Эпилепсии, кроме наследственного ( тяжелая черепно - мозговая травма, мозговой инсульт, энцефалит и пр.);

- атипичный возраст дебюта;

- атипичное сочетание приступов (например, присоединение парциальных пароксизмов );

- выраженные очаговые неврологические расстройства и снижение интеллекта (кроме редких форм ИГЭ );

- атипичные изменения ЭЭГ;

- наличие грубых структурных изменений при нейрорадиолопи-ческом исследовании (например,пороки развития головного мозга);

- стойкая терапевтическая резистентность с отсутствием контроля частоты приступов при адекватном лечении.

Наибольший клинический полиморфизм и наличие атипичных случаев констатировались, при абсансных формах эпилепсии, особенно ДАЭ. У некоторых пациентов отмечался необычно ранний дебют абсансов - в возрасте до Зх лет (1-2.5 года). Cavazzuti и со-авт., 1989, сообщили о развитии типичных абсансов у девочки в возрасте 6.5 мес. Приступы протекали в виде коротких частых зами-

раний с прекращением игровой активности, медленным тоническим заведением глазных яблок вверх и миоклоническими подергиваниями бровей. По мнению авторов, данный случай может представлять, как самостоятельную форму абсансной эпилепсии, так и атипично ранний дебют ДАЭ. Н.Е)оохе, 1994, даже предлагает выделять отдельную форму абсансной эпилепсии ( "младенческая абсансная эпилепсия" ) с дебютом приступов в возрасте от 0 до 4-х лет. Трудности синдромологической диагностики возникают также при наличии абсансов с такими феноменами, как поворот головы, асимметричная миоклоническая или тоническая активность ( фокальный кощюненг), недержание мочи, изменение цвета кожных покровов в сочетании, как с генерализованной, так и региональной эпилептической активностью на ЭЭГ. Своеобразными клиническими проявлениями абсансов у некоторых из обследованных нами больных были такие феномены, как "периоральный", "периназальньш" мио-клонус; упилатеральная миоклония бровей. Данные феномены, в принципе, не типичны ни для ДАЭ, ни для ЮАЭ. РапауКороиЬз и соавт. , 1991, предлагают выделять из группы абсансных форм эпилепсии такие синдромы, как миоклония век с абсансами; абсансы с единичными неритмичными миоклониями плечевого пояса; абсансы у взрослых. Нетипичным для ДАЭ и ЮАЭ является также снижение интеллекта, что у наших больных обычно сочеталось с замедлением основной активности фоновой записи ЭЭГ.

При ЮМЭ констатировались случаи с типичной клинической симптоматикой, но необычно ранним дебютом - до 8-и лет. В литературе представлены клинические описания ЮМЭ с дебютом абсансов в возрастс 2 лег' и дебютом ГСП в возрасте 6 лет (У.МопеШ и соавт, 1995). В настоящем исследовании были отмечены случаи с ранним возникновением миоклонических пароксизмов - в возрасте 7-и лег. Также наблюдались отдельные пациенты с атипичными клиническими проявлениями миоклонических приступов: редкие, единичные пароксизмы или -значительное преобладание подергиваний с какой - либо одной стороны.

Синдром эпилепсии с ГСП, проявлялся лишь единственным видом приступов - генерализованными тонико - клоническими пароксизмами. Проведенный анализ свидетельствует о гетерогенности эпилепсии с ГСП. В некоторых случаях у пациентов наблюдался необычно ранний дебют пароксизмов - в возрасте 1 - 3 лет. Не исклю-. чено, что ГСП с дебютом в раннем детском возрасте представляют отдельный синдром по сравнению с "классическими юношескими ГСП". Однако проведенное нами исследование не выявило существенных отличительных черт так называемых "детских" и "юношеских" форм эпилепсии с ГСП. Атипичные проявления дан-

ного синдрома наблюдались у пациентов, удовлетворяющих всем критериям ИГЭ, но имеющим приступы с легкими фокальными феноменами: адверсия головы и глаз; судорожные приступы, преобладающие с одной стороны или выраженные региональные изменения на ЭЭГ. По мнению P.Wolf,г 1994, фокальные проявления при генерализованных судорожных пароксизмах возможны в рамках ИГЭ, однако, интерпретация их крайне затруднительна.

Наличие атипичных форм, безусловно, затрудняет точную синдромологическую диагностику ИГЭ. В данных случаях диагноз должен базироваться на ведущем симптомокомплексе - то есть ориентироваться на основной вид приступов, составляющих "ядро" данного синдрома, или характерное сочетание пароксизмов. Дри-чины появления атипичных форм ИГЭ неясны. По нашему мнению, наиболее вероятные из них следующие. Во - первых, атипичное течение заболевания может быть обусловлено наличием дополнительных экзогенных факторов, поражающих головной мозг ( черепно -мозговая травма, нейроинфекция, перинатальное поражение ЦНС и пр.). Проведенное нами исследование подобной закономерности не выявило. Во - вторых, данные случаи могут представлять собой отдельные, возологически самостоятельные синдромы, в рамках ИГЭ, в том числе, и не описанные ранее. В - третьих, появление атипичной клинической и нейрофизиологической симптоматики может быть результатом проводимой антиконвульсантной терапии. Однако в некоторых случаях заболевание уже имело атипичные черты до момента начала терапии. И, наконец, в - четвертых, в единичных случаях при атипичном течении заболевания не исключена возможность диагностической ошибки ( наличие у больного не ИГЭ, а например, сложных парциальных или вторично - генерализованных пароксизмов ). Возможно, что в каждом конкретном случае атипичного течения ИГЭ имеют место различные из указанных причин.

Трансформация форм. До настоящего времени продолжается дискуссия по вопросу, является ли ИГЭ единым заболеванием, или включает в себя различные формы эпилепсии. Проведенное исследование выявило ряд специфичных клшшко - нейрофизиологических критериев и особенностей течения различных синдромов ИГЭ. Вместе с тем, анализ анамнестических да иных и наблюдение в ката мнезе показало, что с течением времени в некоторых случаях происходила трансформация одних форм ИГЭ в другие. Более того, у .отдельных лахшентов наблюдался переход ИГЭ в синдромы крипто-генной генерализованной эпилепсии ( например, в синдром Лен-нокса - Гасто ) и даже парциальной эпилепсии ( например, эпилепсия со вторично - генерализованными судорожными приступами ), что диктовало необходимость исключать данных больных го иссле-

дования. На рисунке 1 нами представлена схема форм ИГЭ с возможной синдромологической трансформацией. Наиболее типичной была следующая трансформация синдромов. У некоторых пациентов с дебютом ГСП в возрасте 5-7 лет была диагностирована эпилепсия с ГСП. С течением времени ( в 9 - 11 лет ) к ГСП присоединялись короткие и относительно редкие абсансы; при этом диагноз изменялся г ЮАЭ. В возрасте 13 - 15 лег к ГСП и абсансам присоединялись миоклонические пароксизмы, возникающие сразу после пробуждения пациентов, что опять приводило к изменению диагноза - ЮМЭ. Как следует го рисунка 1 , ЮМЭ была единственной формой эпилепсии, которая никогда не трансформировалась в другие синдромы. Вместе с тем, при всех формах ИГЭ констатировались отдельные случаи заболевания, с течением времени' переходящие именно в ЮМЭ. Таким образом, ЮМЭ представляла, как бы "конечную" форму ИГЭ. Причины подобной синдромологической трансформации неясны. Логично было бы предположить, что существует одна единственная "развернутая" форма ИГЭ - ЮМЭ, л> включающая в себя все три основных вида приступов: ГСП, абсансы и миоклонические пароксизмы. При этом, адекватное и рано начатое лечение протттоэхшлешическими препаратами позволяет как -бы остановить заболевание "на стадии" абсансов ( ДАЭ или ЮАЭ ) или ГСП ( эпилепсия с ГСП ) и препятствует развитию полной клинической симптоматики ЮМЭ. При поздно начатом лечении происходит как - бы "прогрессирование" заболевания и присоединение к абсансам или ГСП миоглонических пароксизмов. Однако проведенное исследование позволяет принципиально не согласиться с данной концепцией. У ряда больных, несмотря на многолетнее течение эпилепсии, ГСП оставались единственным видом приступов; у других - уже несколько месяцев спустя присоединялись абсансы нош миоклонические приступы. Кроме того, у значительного числа пациентов, страдающих ЮМЭ, заболевание начиналось сразу с мио-клонических приступов, с последующим (через несколько лет) присоединением ГСП. Все это свидетельствует о нозологическом своеобразии синдрома ЮМЭ и отличии его от других форм ИГЭ.

По нашему мнению, трансформация отдельных синдромов ИГЭ является генетически детерминированной и не зависит от каких - либо экзогенных факторов. При этом, по - видимому, часть резистентных к терапии случаев абсансов или ГСП может являться как раз формами, "переходными" к ЮМЭ. Подтвердить или опровергнуть данную точку зрения может только молекулярно - генетическое исследование с обнаружением дефектного гена (или генов), определяющих специфичность отдельных форм ИГЭ. В настоящее время остается неясным вопрос, является ли обнаруженный патологиче-

ский ген на хромосоме 6р специфичным лишь для ЮМЭ или для всех форм И1Э.

Таким образом, проведенное исследование позволило разработать клинико - нейрофизиологические критерии диагностики отдельных форм ИГЭ, продемонстрировав специфичность данных форм. Точная синдромологическая диагностика является необходимой для назначения своевременной адекватной дифференцированной антиконвульсантной терапии. В будущем перспективным является проведение молекулярно - генетических исследований, направленных на поиск патологических генов, детерминирующих развитие отдельных синдромов ИГЭ, а также выявление атипичных и, возможно, принципиально новых форм данного заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Идиопатическая генерализованная эпилепсия гетерогенна по своей структуре и включает следующие формы: детскую абсанс эпилепсию ( 29. Г/о в структуре ИГЭ ), юношескую абсанс эпилепсию ( 16.5% ), юношескую миоклоническую эпилепсию ( 20.4%)., эпилепсию с изолированными генерализованными судорожными приступами ( 24.3%), эпилепсию с миоюгонически - астатическими приступами ( 5.3% ) и эпилепсию с миоклоническими абсансами ( 4.4% ). Характерные особенности течения и прогноза данных форм-позволяют считать их самостоятельными эпилептическими синдромами в рамках ИГЭ.

2. Установлено, фотосенситивная и менструальная эпилепсия не являются самостоятельными формами ИГЭ и наблюдаются в рамках различных эпилептических синдромов.

3. Констатирована высокая специфичность ЭЭГ паттерна генерализованной пик - волновой активности у больных ИГЭ. Пато-гномоничных ЭЭГ паттернов для отдельных форм ИГЭ обнаружено не было.

4. Структурные изменения в мозге при нейрорадиологическом исследовании были констатированы у 31.1% больных ИГЭ. Показано отсутствие специфичности данных нарушений и влияния их на прогноз, как при ИГЭ в целом, таге и при отдельных формах заболевания.

5. Установлено, что лечение ИГЭ должно осуществляться в зависимости от формы заболевания," а. не от характера приступов. Показано, что препаратами выбора в лечении абсанспых форм эпилепсии и юношеской миоклонической эпилепсии являются вальпроаты; эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами - производные карбамазепина. При эпилепсии с мио-

клонически - астатическими приступами и эпилепсии с миоклониче-скими абсансами оптимальный терапевтический эффект достигается исключительно при применении по литер алии, причем базовыми препаратами являются вальпроаты.

6. Побочные эффекты антиконвульсаншой терапии констатированы у 48.4% больных ИГЭ. Показано, что с наибольшей частотой побочные, эффекты возникают яри применении бензодиазепи-нов ( 50% случаев ) и вальпроатов ( 49% ). Производные барбитуровой кислоты имеют наибольшую нейротоксичностъ и приводят к развитию у детей синдрома гиперактивности с дефицитом внимания.

7. Выраженный положительный эффект оксипрогестерона ка-проната на течение приступов позволяет рекомендовать данный препарат в качестве дополнительной к антшсонвульсантам терапии в лечении резистентных форм менструальной эпилепсии.

8. Установлено, что частота, спонтанных рецидивов приступов после достижения ремиссии максимальна при юношеской миокло-нической эпилепсии и при редких формах ИГЭ - 16.7%. Наиболее часто рецидивы возникают при монотерапии бензодиазепинами и сукцишшидами.

9. Установлена ведущая роль наследственного фактора в детерминации ИГЭ. Экзогенные этиологические факторы имеют минимальное значение в развитии данного заболевания...

10. Выявлены факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз ИГЭ: формы ИГЭ ( эпилепсия'с миоклонически - астатическими приступами, эпилепсия с миокяоническими абсансами, а также юношеская абсанс эпилепсия ); высокая частота генерализованных судорожных приступов; снижение интеллекта, особенно в сочетании с замедлением основной активности фоновой записи ЭЭГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходима точная синдромологическая диагностика отдельных форм ИГЭ с целью дифференцированного терапевтического подхода и определения прогноза заболевания.

2. Точная диагностика отдельных форм ИГЭ возможна исключительно при использовании всей совокупности клинических, электроэнцефалографических и, по показаниям, нейрорадиологкческих критериев диагноза, разработанных в настоящем исследовании.

3. Показаниями к проведению нейрорадкологического исследования при ИГЭ являются: дебют приступов до 7-и или после 20-и лет; установленный диагноз ДАЭ, МАЭ или ЭМА; сочетание эпилепсии с очаговой неврологической симптоматикой и ( или ) сниже-

нием интеллекта; наличие в анамнезе эпизодов эпилептического статуса при адекватном лечении; стойкие региональные паттерны на ЭЭГ; резистентность к базовым антиконвульсайтам.

4. Рекомендовано применение оксипрогестерона калроната в качестве дополнительной к антиконвульсантам терапии в лечении резистентных форм менструальной эпилепсии.

5. Лечение ИГЭ должно осуществляться в зависимости от формы заболевания, а не от характера приступов. Препаратами выбора в лечении абсансных форм эпилепсии и юношеской миоклони-ческой эпилепсии должны являться вальпроаты; эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами - производные карбамазепина. При эпилепсии с ииоклонически - астатическими приступами и эпилепсии с миоклоническими абсансами оптимальный терапевтический эффект достигается при применении двух антиконвульсантов, один из которых - производное вальпрое-вой кислоты.

6. В лечении ИГЭ не рекомендована монотерапия бензодназе-шшами и сукцинимидами ввиду высокого риска спонтанных рецидивов приступов в катамнезе.

7. Применение барбитуратов не рекомендовано в качестве базовой терапии ИГЭ у детей вследствие частого нейротоксического эффекта и возшпшовения синдрома шперактивности с дефицитом внимания.

8. С целью прогнозирования течения заболевания необходимо учитывать факторы, неблагоприятно влияющие на прогноз ИГЭ: формы ИГЭ; высокая частота генерализованных судорожных приступов; снижение интеллекта в сочетании с замедлением основной активности фоновой записи ЭЭГ.

Рис. I. Схематичная классификация ИГЭ и схожих синдромов с возможной синдромологической трансформацией.

ГСП —► ДАЭ—► ЮАЭ -► ШЭ

тт

атипичная роландическая «— эпилепсия ( синдром "псевдоленнокса" )

Условные обозначения:

_:_► - возможная трансформация

МАЭ ЭМА

V

■слг

-возможная взаимотрансформация

Список основных работ, опубликованпых по теме диссертации.

1. Эпилепсия с генерализованными судорожными приступами: систематизация и терапия // Вестник практичлеврол. - 1996. - Т.2. -№2. - С.87-90. .

2. Задержка полового развития у подростков мужского пола, боль-пых эпилепсией // Актуальные вопр. неврол. - Москва, 1987. - С. 157-160.

3. Влияние эпилепсии на половое развитие детей и подростков // Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии. - Тезисы докладов. - 1994. - Самара. - С. 171-173 (со-авт. М.Ф Логачев, Л. О.Бадалян, П-А-Тймин). _ ••

4. Генерализованная эпилепсия с миоклоничесхи - астатическими приступами: диагностика и терапия //Неврологический журнал. -1996. - Т. 1. - N. 1. - С. 18-21 (соавт. А.СЛетрухлн, Е-АРыкова).

5. Гипосексуальность у мужчин с эпилепсией II Журнал невропатол., психиатр. - 1988. - Т.88,- N6. - С. 46-48 (соавт . П-А.Темин, ААЛовгасов, М-Л.Маковецкий).

6. Диагностика • и особенности терапии ювенильной миоклони-ческой эпилепсии II Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрия. - Тезисы докладов. - 1594. -Самара. - С. 19-21 ( соавт.' Л.О.Бадалян, П.А.Темин, С.П.Хомякова). - ■ • - ....

7. Дискуссионные вопросы проблемы менструальной эпилепсии // Журнал невропатол., психиатр. - 1988. - Т.88. - N.6. - С. 120-123 (соавт. Л.О.Бадалян, ПА.Темин, А.С~Аметов).

8. Изучение особенностей менструальной функции и сексуальных нарушений у больных катамениальной эпилепсией // Журнал нев-рол., психиатр. - 1994. - Т.94. - N.6. - С. 33-36 ( соавт. ПА.Теюш, П А.Семенов ).

9. Юшнико - генеалогическое исследование семьи с-ювенильной миоклонической эпилепсией // Журнал незрол., психиатр. - 1996. -Т.96. - №2. - С. 83-87 (соавт. Е.М.Пазюк, С.П.Хомякова ).

Ю.Нейро - эндокринные нарушения при эпилепсии и их гормональная коррекция I II Сов .мед. - 1989. - N.10. - С. 49-51 ( соавт. Л.О.Бадаляп, П.А.Темтш, П А.Семенов).

11 .Особенности течения доброкачественной фокальной ( роланди-ческой ) эпилепсии у детей II 7-ой Всерос.съезд неврол. - Тезисы

, 'докл. - 1995. - Н. Новгород. - С. 440 ( соавт. А.СЛетрраш, Е. А.Рьпсова).

12.Роландическая эпилепсия // Журнал неврол. психиатр. - 1995. -Т.95. - N.3. - С. 78-84 ( соавт. П-А.Тешш, Е-А-Рыкова).

13.Сексуальные нарушения при эпилепсии // Журнал невропатод., психиатр. - 1989. - Т.89. - N.6 - С. 126-131 ( соавт. ПА.Темин ).

14.Синдром Леннокса - Гасто /, // Журнал неврол. психиатр,- 1993. -Т.93,- N2. - С. 96-99 ( соавт. Л.О.Бадалян, ПА.Темин, М.Ю.Никанорова ).

15.Типичные абсансы: клиническая систематизация и терапия И Вестаик пракгачлеврол. - 1995. - Т.1. - N.1. - С. 30-40 ( соавт. А.С.Петрухин, Л.В.Калинина, ЕА.Рыкова ).

16.Фебрильные судороги // Журнал невропатол., психиатр. - 1990. -Т.90. -N.9. - С. 97-102 (соавт. ПАЛемин, Л.О. Бадалян).

17.Фртосенситивная эпилепсия // Материалы научпо-пракгичлсонф., посвящ. 10-И летаю РДКБ. - 1995. - Москва. - С. 110-112 ( соавт. С.В.Пилия, Л.М.Колпакчи).

18.Хронический прогрессирующий очаговый энцефалит Расмуссена II Журнал неврол., психиатр. - 1996. - Т.96. - №2. - С. 21-25 ( соавтЛ-В.Калинина, Л.М.Колпакчи, С.О Айвазян).

19.Эпилепсия еды // Журнал неврол., психиатр. - 1996. - Т.96. - №2. -С. 88-89 ( соавт. ПА.Темин ). v

20.Эпилепсия с миоклоническими абсансами // Журнал неврол., психиатр. - 1996. - Т.96. - №2. - С. 79-82 ( соавт.П.А.Темин, М.Ю.Никанорова, О.А.Милованова).

21 .Эпилептические приступы оргазма Н Журнал неврол., психиатр. -" 1996. - Т.96. -№2. - С. 96-100 (соавт. Л.О.Бадалян, П.А.Темин').

22.Ювенильная шюклоническая эпилепсия // Журнал нев-рол.психиатр. - 1995. - Т.95. - N.3. - С. 17-21 ( соавт. М.Ю.Никанорова, П.Г Левин).

23.Ювенильная миоклоническая эпилепсия. Диагностика и терапия // Метод.рекомендации. - Москва. - 1995. - 36 С. ( со-авт.П.Г Левин, С.П.Хомякова).

24.Risk Factors for Partial and Generalized Epilepsies // Epilepsia. -1994. - V.35 - Suppl.7 - p. 14 ( соавт. ПА.Темин, М.Ю.Никанорова )•

25.Hormonal treatment of Catamenial epilepsy //Epilepsia. - 1994. - V.35 - Suppl.7 - p.82 ( соавт. ПА.Темин, ПА.Сеыенов).

26.Syndromes of Photosensitive Epilepsy // Medicina. - 1995. - V.31-Suppl.l - p.62-66 ( соавт. Л.М.Колпакчи).

27.Clinical and Genetic analysis of Syndromes of Idiopathic Epilepsies // Epilepsia. - 1995. - V.36 - Suppl. 3 - p. 4 ( соавт.Е.И.Гусев).

28.The pohmorphism of early manifestations of tuberous sclerosis // New Advances in Child Neurology. - 1996.- - Venice,. P. 22 ( соавт.А.С.Петрухин, М.И.Медведев, А.А.Алиханов ).