Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Хроническая гипоксия плода у женщин с привычным невынашиванием и антенатальные критерии риска развития церебральных нарушений у новорожденных

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ВОДОЛАЗСКАЯ Татьяна Ивановна

ХРОНИЧЕСКАЯ ГИПОКСИЯ ПЛОДА У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ И АНТЕНАТАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ РИСКА РАЗВИТИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ

14.00.01 —Акушерство и гинекология

Авторефер ат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1994

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии и псринатологии Российской академии медицинских Наук.

доктор медицинских наук, профессор В. М. Сидельникова доктор медицинских наук В. А. Бурлев

доктор медицинских наук, профессор М. В. Федорова, доктор медицинских наук Л. П. Пономарева

Ведущее учреждение — Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова.

Защита диссертации состоится «...»..... 1994 г.

на заседании специализированного ученого совета (шифр — К-074.06.01) при Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (117513, Москва, ул. Островитянова,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Д. 9).

РАМН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Е. С. Ляшко

ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Неослабевающий интерес к проблеме невынашивания беременности обусловлен стабильностью этой патологии в последние годы и, в большей степени, перинатальным аспектом этой проблемы, поскольку недоноаеннне дети и новорожденные от матерей, перенесиих угроза прерывания беременности, составляют основной контингент в структуре перинатальной заболеваемости и смертности (Гармаиева 11.Л. и соавт., 1985. Сидельникова В.М., 1988., Фролова О.Г. и ссавт.. 1990).

Плацентарная недостаточность, в 77У. ослояняющая течение беременности с привычным невынашиванием в анамнезе, является основным причинным ^актором развития длительного внутриутробного страдания глода (Федорова Н.В., Калашникова Е.П., 1986, Сидельникова В.Н., 1390, Савельева Г.М., 1991).

Антенатальная хроническая гипоксия встречается у 40,4% беременных с привычным невынашиванием в анамнезе (Камедалиева Н.Й., 1993).

Поскольку наибольиеиу влияния в условиях гипоксии подвергается ткани с высоким потреблением кислорода, в особенности нервная, итогом нарузения обменных процессов вследствие внутриутробного страдания является обнаруяиваемые в постнатальном периоде в 60-30% церебралыше наруаения от минимальных мозговых дисфункций до стойких расстройств нервно-психического развития у детей (Якунин Ю.А. 1984, Mechurova A. et ah, 1985, Perkins R.P., 1987, Bedrick A.D., 1989, Nacye R.L. et al., 1989).

Имеющиеся в арсенале практической аедицаны методы оценки состояния внутриутробного плода позволевт установить гипоксии при выраяениом его страдании, как правило, в 3 триместре беремен-

ности. При этом не всегда учитывается роль материнского организма в развитии и компенсации патологических реакций у плода, а также тот факт, что морфологическим, клиническим проявлениям любого патологического процесса предшествуют изменения на уровне метаболических реакций (Бурлев В.П., 1992, Мамедалиева Н.М., 1993).

Вышеизлояенное предопределило цель настоящего исследования:

Определить прогностические критерии риска развития хронической гипоксии плода и церебральных нарушений у новорожденных у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи:

1. Ретроспективно и проспективно проанализировать особенности течения беременности и исход родов для плода с хронической внутриутробной гипоксией у венщин с привычным невынашиванием в анамнезе.

2. Изучить состояние объемного транспорта кислорода при беременности с привычным невынашиванием , оценить его роль в развитии хронической гипоксии плода.

3. На основании определения некоторых параметров метаболизма (КОС, ПО/1, ОТК, ферменты) в динамике беременности у пациенток с привычным невынаиивании разработать прогностические критерии риска развития хронической гипоксии плода и церебральных нарушений у новорожденных,

4. Обосновать в модельном эксперименте возможность метаболической коррекции гипоксического состояния плода.

5. Определить эффективность проводимой комплексной терапии хронической гипоксии плода у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе на основании оценки состояния функции ЦНС у детей в раннем неонатальном периоде.

Научная новизна:

-проведен анализ влияния течения беременности и метода родо-разреиения у женщин с привычным невынаииванием в анамнезе на состояние нервной системы в ранней неонатальном периоде новорожденных, подвергшихся воздействию антенатальной хронической гипоксии;

-впервые изучен ОТК при беременности, оценена его роль в ге-незе хронической гипоксии плода и неврологических наруиений у новорожденных;

-впервые выявлена корреляционные взаимоотношения менду особенностями метаболических реакций в организме беременной аенщины и неврологическим статусом ребенка в раннем неонатальном периоде;

-впервые в модельном эксперименте изучена возмояность коррекции гипоксического состояния плода с использованием препаратов метаболической направленности с включением троксевазина;

-впервые в клинике привычного невынашивания оценена эффективность применения при хронической гипоксии плода метаболической коррекции с использованием препарата "троксевазин" с целью профилактики неблагоприятного воздействия дефицита кислорода на состояние функции ЦНС ребенка;

-разработаны критерии риска развития хронической гипоксии плода и неврологических наруиений ц новороядеиних при беременности с привычным невынаииванием в анамнезе на основании изучения особенностей метаболизма материнского организма.

Практическая значимость работы:

Использование предложенных критериев в акуаерской практике позволяет выделить группу высокого риска развития хронической гипоксии плода с последуяциии неврологическими нарушениями у ново-

рожденных среди беременных с привычным невынашиванием в анамнезе, исследование показателей объемного транспорта кислорода в динамике беременности в сочетании с изучением КОС, процессов ПОЛ, антиокислительной и ферментативной активности материнского организма обеспечивает контроль за течением гестации. Применение метаболической коррекции с включением в нее препарата "троксевазик" в терапии гипокснческих состояний плода позволяет уменьшить развитие этого осложнения и снизить частоту неврологических нарушений у новорожденных в постнатальном периоде, дает возмовность оценить эффективность проводимой терапии и прогнозировать неврологическое развитие будущего ребенка.

Половения, выносимые на защиту:

1. Привычное невынашивание является фактором высокого риска развития хронической гипоксии плода и неврологических нарушений

у новорожденных, выявляемых в раннем неонатальном периоде.

2. Изменения метаболических процессов, выявляемые у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе со П триместра беременности, являются признаками дизадаптации в организмах матери и плода и могут быть маркерами формирующихся антенатально хронической гипоксии и неврологических нарушений у новорояденных.

3. Разработанные анамнестические и клинико-лабораторные критерии являются прогностическими не только относительно неврологического статуса будущего ребенка, но также могут быть использованы для оценки эффективности проводимой терапии.

Внедрение: Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них,используются в практической работе Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Апробация диссертации: Основные положения диссертации доло-

яены на конференции НЦ ЙГП РАМН (декабрь 1992 г.), на 2-й научно-практической и научно-методической конференции молодых ученых СНГ и зарубенннх стран (Москва, февраль 1993 г.), на съезде акушеров-гинекологов Поволжья (Чебоксары, октябрь 1992 г.). Публикации: по теме диссертации опубликованы 3 работы. Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введения, пяти глав собственных исследований, обсуядения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа излоаена на страницах машинописного текста, содеряит 56 таблиц и 2 рисунка. Указатель литературы включает/^сточниксз на русском языке и на иностранных языках.

СОДЕРШИЕ РАБОТЫ Материал и катоды исследования:

Для реиения поставленных задач выполненная работа была проведена в несколько последовательных этапов:

на 1-ом этапе с целью выявления частоты неврологических нарушений у новорояденных при хронической гипоксии плода у яенцин с прквичныи невынаииванкен, а также изучения влияния течения беременности и родов у этого контингента аенцин на состояние функций UHC новорояденкого в раннем неонатальноа периоде был проведен ретроспективный анализ 109 историй родов яенщин с хронической гипоксией плода и привычным кевынавиванием в анамнезе и 111 их новороядекных по данным архивного материала Центра за 1991-1992 гг:

на 2-ом этапе с целью изучения течения беременности и родов, а такке особенностей метаболизма проведено проспективное исследование у 68 беременных, отобранных по результатам предыдущего этапа работы, а такяе по алгоритмам обследования пациенток с

риском развития плацентарной недостаточности, разработанным в отделении терапии и профилактики неывынааивания беременности. Пациентки наблюдались в течение всего периода гестации с использованием, помимо общепринятых в отделении методов исследования, специальных - определение спектра биохимических параметров (активности Ферментов, содержания газов крови, КОС, показателей свободно-радикального окисления (СРО), антиокислитёльной активности, объемного транспорта кислорода(ОТК), концентрации миогло-бина), методов функциональной диагностики (ЯЗИ, КТГ). Анализ проведен после завериения беременности на основании ее исхода для плода в сравнительном аспекте групп беременных: 32 пациентки с хронической гипоксией плода (1 группа) и 36 беременных без хронической гипоксии плода (2 группа). Все новорожденные (70 детей) в раннем неонатальном периоде осмотрены педиатром-невропатологом. По результатам этого осмотра каждая из двух групп была разделена на две подгруппы - А -с неврологическими нарушениями у новорожденных и Б- без них.. Таким образом, анализ проводился соответственно следующим группам: 1А - п-20, 16 -п-12, 2А -п=13. 2Б - п=23.

В райках 2-го этапа проведено изучение параметров ОТК у 167 беременных с привычным невынашиванием, 42 пациенток с физиологическим течением гестационного процесса и 10 небеременных женщин репродуктивного возраста с целью изучения роли транспорта кислорода в развитии хронической гипоксии плода и неврологических нарушений у новорожденного.

3-й этап заключался в изучении в модельном эксперименте метаболических изменений у'матери и плода в условиях плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода, а также в оценке

эффективности некоторых препаратов метаболической направленности (в комплексе с препаратом "троксевазин") при вышеназванных патологических состояниях на белых беспородных крысах. В последующем эффективность метаболической коррекции изучена в клинике у 12 яацпентзк с привычным невынашиванием и высоким риском развития хронической гипоксии плода и неврологических нарушений у их детей в сравнении с пациентками, метаболическая коррекция у которых проводилась без назначения троксевазина (п=12).

Янализ, статистическую обработку материала и построение графиков проводили с помозьп компьютеров ARC (модель 10), Й-2С "0LIUETTI" (Италия) с использованием пакетов прикладных программ "STATFRAF" и "СТАТИСТИКА". Корреляционный анализ выполнен на компьютере "Гамма".

Работа выполнена в отделении терапии и профилактики . невынашивания беременности (руководитель - проф. В.М.Сидельникова). Лабораторная часть исследований проведена в лаборатории клинической биохимии (руководитель - д.м.н. В.А.Бурлев), радиоизотоп-кой лаборатории (руководитель - проф. А.И.Волобуев), лаборатории патоморфологии (руководитель - д.м.н. Н.И.Кондриков). Экспериментальная часть исследований выполнена в лаборатории физиологии (руководитель - проф,В.Г.Филимонов) НЦ. АГП РАИН. Автор приносит глубокую благодарность сотрудникам вывеперечисленных подразделений, оказавших поыоць в проведении исследований.

Результаты исследования и их обсуядение

Проведенный ретроспективный анализ историй родов 109 беременных с привычным невынашиванием в анамнезе и хронической ги-

поксией плода выявил наличие неврологических расстройств у 56 их новорожденных (50,52). Полученные нами данные свидетельствуют о том, .что достоверно чаще неврологические нарушения возникают у детей , матери которых старше 30 лет, перенесли в период становления регуляции генеративной функции инфекционные заболевания и оперативные вмешательства. Среди экстрагенитальных заболеваний в группе аенщин преобладают сердечно-сосудистые заболевания, в особенности ВСД по гипертоническому типу. Наиболее частыми гинекологическими заболеваниями у этой группы аенщин являются воспалительные заболевания матки и придатков, эрозия шейки матки и миома матки (в 2,5 раза).

Причинами невынашивания у яенщин с хронической гипоксией плода и неврологическими расстройствами у их детей достоверно чаще являлись гиперандрогения и АФС (р<0,05). Акушерский анамнез у этой группы яенщин характеризовался наличием большого количества самопроизвольных выкидышей, особенно 4 и более, преядевременных родов, половина детей от которых погибла антенатально, а такае прерыванием большинства беременностей по типу неразвивающихся.

Среди факторов риска развития неврологических нарушений у детей, страдающих антенатально, большое значение имеет течение настоящей беременности. Самыми частыми ослокнениями во время гестации были угроза прерывания в 1 триместре (до 9 недель), а также поздний токсикоз, развившийся на фоне ВСД по гипертоническому типу.

Течение родового акта также влияет на состояние ЦНС новорожденного, поскольку установлено, что дети, перенесшие асфиксию и имевшие по предшествовании гипоксическое влияние в антенатальном периоде, гораздо чаще обнаруживают нарушения неврологического

статуса в видя отека мозга, повреждения нервных и глиальных клеток, диапедезные проявления, чем дети, родившиеся также в асфиксии, но с благоприятными условиями внутриутробного существования (Шабалов Н.П. и соавт., 1990).

Развитию острой асфиксии новорожденных на фоне хронической способствует несвоевременное излитие околоплодных вод, быстрое или стремительное течение родового акта, преждевременные роды. 9 18.8% беременных с хронической гипоксией плода и у 30% с хронической гипоксией и неврологическими нарушениями у детей роды были преждевременными.

Дети, обнаружившие после рождения те или иные неврологические нарушения обладали достоверно меньшей массой , значения ПК и МРК ч них были такяе снижены по сравнению с остальными новорожденными (р<0,05).

Среди неврологических расстройств у новорожденных,перенесших антенатальную гипоксию, в 83,9% диагностирована ГИЭ с преобладанием синдрома гипервозбудимости, в 12,5% - внутричерепные кровоизлияния, в 3,6% - дисциркуляторная энцефалопатия.

Таким образом, проведенный ретроспективный анализ анамнестических данных, особенностей течения беременности и родов у женщин с хронической гипоксией плода, а такяе историй развития их новорожденных позволил выделить особенности, присущие беременным, дети которых обнаружили различные нарушения нервной системы: -возраст старше 30 лет:

-наличие в анамнезе 4 и более самопроизвольных выкидышей: -преждевременные роды с антенатальной гибелью детей; -прерывание беременности по типу неразвивающейся; -осложнение беременности поздним токсикозом

- 10 -

(на Фоне ВСД по гипертоническому типу); -развитие во время беременности мало- и многоводия; -ПСП >1,7 (пи данным КТГ): -несвоевременное излитие околоплодных вод;, -быстрые (стремительные) роды; -преждевременные роды; -острая асфиксия плода.

В проспективном исследовании для определения критериев риска развития церебральных нарушений у новорожденных нами было проведено изучение особенностей течения беременности и родов, метаболических реакций у 68 матерей с привычным невынашиванием в анамнезе, у 32 из которых беременность была осложнена хронической гипоксией плода.

Обнаружено, что возраст старше 30 лет, высокая инфекционная заболеваемость и оперативные вмешательства в пре - и пубертатный периоды предрасполагают к развитию хронической гипоксии плода и неврологических нарушений у новорожденного.

Акушерский анамнез женщин, родивших детей с неврологическими расстройствами, характеризовался наличием 4 и более самопроизвольных выкидышей, что в 2 раза чаще, чем в группе беременных с физиологическим развитием нервной системы. У 662 беременных имелось прерывание предыдущих беременностей по типу неразвивающихся. Большинство всех беременностей у этого контингента женщин прерывалось в 1 триместре, в основном, в сроках 4-9 недель, что мы связываем с основной причиной невынашивания - АФС, который выявлен у 70% беременных этой группы и для которого характерно прерывание гестационного процесса именно в эти сроки (Кидралиева A.C., 1334 ).

Анализ течения беременности обнарумил, что гораздо чаае беременность протекала с явлениями угроза прерывания (в 5-9 недель). Родовой акт у этой категории беременных в 1.5 раз чаще ослоанялса несвоевременным излитием околоплодных вод ив 2 раза чаче - асфиксией плода.

Оценка гормональной функции плаценты в последней трети беременности показала, что концентрация в материнской крови ПЛ и экскреция эстриола с мочой достоверно снижены в группах беременных с хронической гипоксией плода по отношению к пациенткам без антенатального страдания плода (Р<0,05). Концентрация экскретиру-емого с мочой эстриола аенщин с хронической гипоксией плода и невролггическими нарушениями у их новорожденных (подгруппа 1а) была в 1,5 раза ниае, чем у беременных с хронической гипоксией, но без патологических отклонений неврологического статуса их детей (Р<0,05). Тот факт, что мы не выявили достоверного снияения содеркания П(1 а беременных, дети которнх родились с признаками нарушения нервной системы , подтверждает мнение некоторых исследователей о том, что после 20 недель беременности ПЛ по информативности уступает эстриолу в прогнозе плацентарной недостаточности и состояния плода (Федорова Н.В. и соавт.. 1986, Рыбалкина Л.Д.. 1987).

Общее количество родившихся детей - 70, из них 55 доношенных, 15 недоношенных. Масса тела в среднем составила 2989,1 ё 75,2 г. Среди новорозденных, страдавших антенатально, было в 5 раз больше детей с гипотрофией, чем среди не перенесших хроническую внутриутробнув гипоксии (соответственно 54. 5У. и 10.8%). Изучение психоиоторного развития в раннем неонатальном периоде позволило выявить неврологические нарушения у 68.8% детей, пере-

несших антенатальную хроническую гипоксию, и у 35% детей, не испытавших недостаток кислорода до родов. Оценка неврологического статуса новорожденных матерей группы 1А обнаружила гипокси-чески-иаемическую энцефалопатию 1-3 степени - у 77,3% , внутричерепные кровоизлияния - у 13,62, дисциркудяторную энцефалопатию -у 9,12 детей. Синдромы двигательных расстройств в группе новороаденных с гипоксией обнаружены не были, б то время как у детей, не перенесших внутриутробную гипоксию диагностирован синдром мышечной дистонии с преобладанием гипотонии (2 ребенка).

Каядый третий ребенок с нарушениями Функции нервной системы оказался недоношенным, причем детей, родившихся преждевременно из группы пациенток без хронической гипоксии оказалось в 1,5 раза больше, чем среди не страдавших во внутриутробном периоде.

Неврологические нарушения развились у 1002 детей, родившихся в тяжелой асфиксии, у 88,52 родившихся в асфиксии средней степени тяаести, у 58,3% родившихся в асфиксии легкой степени, а также у .36,42 родившихся без асфиксии, при условии, что все они перенесли хроническую внутриутробную гипоксию.

Таким образом, у детей, подверженных антенатальному влиянию кислородной недостаточности .достоверно чаще встречалась интрана-тальная асфиксия, гипотрофия, а также неврологические нарушения, причем самые тяжелые (субарахноидальные, внутрижелудочковые кровоизлияния). Патологические отклонения в неврологическом статусе у новорожденных, не страдавших до родов , можно объяснить недоношенностью и интранатальной асфиксией плода (в результате отслойки нормально расположенной плаценты, а также затруднения выведения головки при оперативных родах).

Изучение объемного транспорта кислорода до настоящего време-

ни проводилось у здоровых лздей и пациентов в практике реанимации (Рябов Г.А., 1988). Большая значимость транспорта кислорода в организме матери для нормального внутриутробного развития плода отмечается рядом авторов (Федорова Н.В., 1986, Намедалиева H.H., 1993). Совместная работа со Скурником fl.P. по изучению ОТК вне беременности показала, что у пациенток с привычным невынашиванием в анзанезе наблюдается транспорт кислорода более высокий, чем у здоровых женщин. Однако, до настоящего времени не проводилось изучение объемных его показателей при беременности.

Наши исследования выявили, что у беременных с привычнкы не-вынапи^аниен в анамнезе количество кислорода, поступающего в организм в единицу времени (кислородный поток, КП) больше значений при Физиологической беременности (Р<0,05), кроме того, не происходит значительного его прироста в 3 триместре, как это выявлено при физиологическом течении беременности. При гестационном процессе, осложненном хронической гипоксией плода, влекущей за собой неврологические нарунекия у новорожденного, КП и индекс кислородного потока (КП) - КП. отнесенный к площзди поверхности тела сниненк (Р<0,С5). Причем, если достоверная разница по ИКП наблюдается только d 3 триместре, то КП снижается уже ко 2 триместру.

Привичноэ невынашивание предъявляет повышенные требования к иатеринскону организну с цельп сохранить и выносить беременность, что проявляется в напряжении адаптационных реакций - тахикардии, увеличении сердечного выброса, минутного объема сердца. 9'чггти беременных организм не в состоянии обеспечить должный урогень адаптации для успешного вынашивания беременности, исчерпнвгвтся компенсаторные резервы, наблюдается истоцение адаптационных воз-

мощностей - снижаются ударный и минутный объемы сердца, изменяется артериальное давление. Указанные явления в сочетании с низким парциальным давлением кислорода и снижением сатурации приводят к уменьшению количества кислорода, поступающего к тканям материнского организма в единицу времени, и низкой его утилизации, в том числе и плодом. Ценность параметров ОТК заключается в той, что на основании их оценки моано выделить беременных) угрожаемых по развитию гипоксии плода вообще и гипоксии такой тяжести, которая может неблагоприятно повлиять на развитие нервной системы новорожденного.

Таким образом, критериями для развития неврологических нарушений при хронической гипоксии могут служить следующие параметры: КП менее 1170 мл/мин, ИКП менее 690 мл/мин/м2 - во 2 триместре; КП менее 1300 мл/мин, ИКП менее 740 мл/мин/м2.~ ^ Z ^¡^-^^оуе

Наиболее выраженные изменения параметров КОС у беременных с хронической гипоксией плода наблюдаются уже во 2 триместре и проявляются в развитии метаболического ацидоза на фоне сниженных парциального давления кислорода (р02) и насыщения крови кислородом (SAT). Эти явления сохраняются и в последней трети беременности. Следующие показатели гомеостаза матери при привычном невынашивании - рС02 > 38.01 мм рт ст, р02 < 78,9 мм рт ст, ТС02 > 21,36. SBE < -2,36. SBC > 21,01 и SAT менее 93,3 '/. - можно отнести к критериям развития неврологических нарушений при хронической гипоксии плода.

Изучению процессов СРО в последнее время уделяется много внимания, т.к. известно, что продукты СРО регулируют процессы проницаемости мембран и являются активными участниками в стабилизации внутреннего гомеостаза (Бурлев В.Й., 1992, Dhel G. et а].,

?. - 15 -1Э85). Накопление о 1 триместре первичных (увеличение СХЯМ > 152,8 '/.), а во 2 - вторичных (ТБК-ап > 7,5 ммоль/л) продуктов пе-рекисных реакций на фоне снижения антиокислительной активности (содержание Си < 33,8 мкмоль/ЮОмл) являются показателями повреждающего действия свобсдно-радикальных реакций, изменяющих постоянство внутренней среды организма и влекущих за собой нарушение клеточного метаболизма.

Подтверждением вышеизложенному служат данные, полученные при исследовании ферментативной активности в материнском организме.

Выраженные изменения ферментативного статуса выявлены во 2 и, особенно, в 3 триместрах у беременных группы 1й. Развитие хронической гипоксии и неврологических нарушений у новорожденных сопровождается достоверной депрессией процессов трансаминирования аминокислот ( снижение йсйт, йлйт в 3 триместре в 2,4 - 6 раз, р<0,05)), активацией ко 2 триместру ЩФ. сохраняющейся до конца гестации, усилением процессов Ь-окисления жирных кислот, сменяющейся затем падением (а-ГБДГ снижается в 1,3 раза, р<0,05), снижением реакций дефосфорилирования (прогрессивное снижение содержания КФК (в 2,8 раза к концу гестации, р<0,05), отсутствием нарастания в динамике беременности активности д-ГТП (в 5.5 раз меньше в 3 триместре по сравнению с группой беременных с хронической гипоксией плода, но без неврологических нарушений у их новорожденных ,7 р< 0, 05).

Такое разобщение в деятельности ферментных структур является итогом нарушения компенсаторных возможностей и показателем срыва адаптации материнского организма, поскольку дети, рожденные матерями этой группы (1й). обладают наиболее выраженными признаками неблагоприятного внутриутробного развития (асфиксия в родах, ги-

- 16 -

потрофия, различные неврологические нарушения и т.д.).

Применение методов функциональной диагностики (УЗИ) показало, что хроническая гипоксия плода у беременных с привычным невынашиванием в 25% случаев сопровождается маловодием, тогда как при беременности, не осложненной антенатальным страданием плода мало-водие развивается лишь в 2,8%. Кроме того, установлена, что при антенатальной гипоксии маловодие развивается в 2 раза чаще в случаях развития постгипоксических неврологических нарушений у новорожденного, чеы без них (30% и 16, 7% соответственно). Аналогичные данные приводят и другие авторы (Оганесян А.Е., 1989, Мамеда-лиева H.H., 1993).

Оценка кровотока методом допплерометрии выявила нарушение каточно-плацентарного кровообращения в 15,6% и плодово-плацентар-ного кровообращения в 43,8% беременностей при хронической гипоксии плода. S 50% беременных, родивших детей с неврологическими расстройствами наблюдается изолированное нарушение кровообращения в фето-плацентарном комплексе, а у 25% - сочетание с нарушением маточно-плацентарнсго кровообращения, тогда, как у беременных с хронической гипоксией плода и без неврологических расстройств нот вороЕденных выявляется наруаение только г.лояово-п^ацентерного кровообрачения, причем, всего в 33,3%.

В наших исследованиях не выявлено достоверных различий в значениях ПСП (по данным КТГ) между двум группами беременных с хронической гипоксией плода, обнаружена лияь тенденция к более высоким значениям в подгруппе пациенток 1А по сравнении с 1D (Р<0,05). Вероятно, это связано со статистически малой выборкой для этого показателя.

Подтверждением правильности антенатальной интерпретация

- - 17 -

состояния' плэдозо-наточного крозообразения служат выязаекнне структурные особенности плаценты после родов.

В плацентах родильниц, беременность которых протекала с хронической гипоксией плода, преобладали признаки расстройства кровообращения, наиболее выраженные в группе lfl: расширение кровеносных сосудов ворсин различного калибра, наличие стазов в них. тромбов в сосудах и межворсинчатом пространстве, множественные мелкие и единичные крупные инфаркты в базальной пластинке центральной части плодовой и материнской поверхности плаценты. При этом компенсаторно-приспособительные реакции либо отсутствовали, либо были слабо выражены. В группе плацент, полученных от матерей группы 15, отмечались менее тяжелые 'признаки расстройства кровообращения, в основном, в плодовой части, на фоне хорошо выраженных компенсаторно-приспособительных реакций в виде синцити-альных узелков, гиперплазии капилляров и множества хорошо васку-ляризированных молодых ворсин.

Таким образом, данные допплерометрического исследования ма-теринско-плодового кровотока, а также результаты морфологического исследования плацент свидетельствуют о том. что нарушение в обеих частях единой системы кровообращения является показателен истощения компенсаторных механизмов плаценты и срува адаптации всего материнского организма, ведущих к развития гипоксии внутриутробного' плода и стойких неврологических расстройств у ново-, рожденных.

Полученные данные о нарупениях метаболизма в организме беременной женщины, приводящих к страданию плода еще до рсдоп, на'„'ли свое подтверждение и в выполненном нами эксперимента.

Экспериментальная часть заключалась в изучении нетаьоли-

ческих процессов в условиях моделированной плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода у лабораторных животных (беспородных белых крыс), которые достигались путем "выключения" из активной деятельности части функционирующих плацент введением гипертонического раствора хлористого натрия в область 1\3 преп-лацентарных сосудов каждого из плодовместилищ.

В результате выполненных исследований при хронической внутриутробной гипоксии были выявлены глубокие изменения метаболизма ка., в организме матери, так и плода, наиболее выраженные в плаценте, мозге, печени и сердце последнего. Примечательным оказался тот факт, что при внутриутробном страдании плода р02 в его крови превышает физиологические значения (установленные в контрольной группе), т.е. наблюдается гипероксемия, "Избыток" кислорода на фоне декомпенсированного метаболического ацидоза, по всей вероятности, не утилизируется организмом плода (подтверждение тому - снижение сатурации), а переходит в активные , формы, тем самым "запуская" патологические свободно-радикальные реакции, которые, в свою очередь, приводят к нарушении проницаемости биомеыбр.ан, изменению ферментативной активности клеток, процессов метаболизма в наибдлее кислородозависимых. структурах (плацента, мозг, печень', сердце). .

С целью коррекции выявленных метаболических нарушений при гипоксии плода в эксперименте был применен комплекс препаратов метаболической направленности (кокарбоксилаза, рибофлавина моно-нуклеотид, липоевая кислота, пантотенат-кальция) с включением троксевазина - производного витаминов группы В, улучшающего микроциркуляцию, ,обладающего выраженным антиоксидантным и антиги-поксантным действием. Эффективность назначенного лечения подт-

вердилась

■•нормализацией КОС, сбалансированностью процессов ПОЛ, активности различных ферментов. В результате применения метаболической коррекции прирост массы тела беременной крысы увеличился более, чен в 2 раза, количество внутриутробно погибших плодов снизилось в 18 раз (максимально приблизившись к норме), средняя масса плодов к моменту родов увеличилась в 1,3 раза.

Полонительные результаты экспериментальных исследований послужили основанием для применения метаболической коррекции в клинике привычного невынашивания у женщин с высокой вероятностью развития хронической гипоксии плода. Клинический эффект назначения препаратов метаболического действия выразился в снижении развития угрозы прерывания беременности в'З триместре в 2 раза, хронической гипоксии плода в 1,6 раза.

Дети, родившиеся от матерей, получавших метаболические препараты, весили достоверно больше, чем в группе сравнения Ср<0.05). Интранатальная асфиксия развилась только у 3 из 12 (в группе сравнения - у 7 из 13), т.е. была выражена меньше в 2.2 раза.

Частота выявленных в раннем неонатальном периоде неврологических нарушений у новорожденных в случае назначения медикаментозной коррекции их матерям во время беременности также била низе в 3,2 раза по отношению к детям группы сравнения.

Следовательно, препараты,"-входящие в комплекс метаболической коррекции, включаясь- в процессы метаболизма,- активно участвуют в регуляции энергообеспечения, коррегируя нарушенные компенсаторные возможности материнского и плодового организма? при осложненном течении беременности.

Такая нормализация реактивности, по-видимому, улучшает адап-

тацию организма беременной и, тем самый, ведет к снижению осложнений беременности, родов, улучшению внутриутробных условий развития плода, и. в конечном итоге, нормальному функционированию нервной системы новорожденного в постнатальном периоде.

Таким образом, проведенные ретро- и проспективные наблюдения. экспериментальные исследования позволили выявить частоту развития хронической гипоксии плода у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе (482), неврологических нарушений у новорожденных .в' результате неблагоприятных условий антенатального рат>ития (08/£); разработать анамнестические, биохимические и клинико-лабораторные критерии риска развития хронической гипоксии плода и церебральных нарушений у новорожденных у женщин с привычным невынашиванием, а также наметить пути антенатальной профилактики возможных постгипоксических воздействий на нервную систему плода.

.АНТЕНАТАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ РИСКА РАЗВИТИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ ПЛОДА У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕ!!

-возраст старее 30 лет:

-наличие в анамнезе 4 и более самопроизвольных внкиднвей по типу неразвивающихся беременностей; .

-преждевременных родов с антенатальной гибелью плода,

-осложненное течение настоящей беременности (длительная угроза прерывания, сочетанный токсикоз П половин« беременности);

- маловодие;

- ПСП по данным кардиомониторингового обследования > 1,7;

- показатели КОС и содержания газов крови (П триместр):

" 21 -р02 <•" 78,9 мм рт ст; SAT < 93,3 '/. рС02 >36,5 мм рт ст; ТС02 > 19,9 ммоль/л; SBE > -4,5 ммоль/л; SBC > 19,9 ммоль/л; -параметры ОТК (П триместр) - КП - < 1170 мл/мин;

-ИКП - < 654 мл/мин/м2; -показатели ПОЛ (П триместр) СХЛМ > 152,82%;

СП триместр) ИХЛМ > 1,29%;

ТБК-ап >7.5 ;

содержание- церулоплазмина < 13012.5 -Ферментативный спектр - (£./л) . (П триместр) йсйт < 31,5 а-ГБДГ > 129,0 КФК < 22,6 Р > 75,3 j-ГТП < 6.3 (П триместр) АлАт < 10,8 а-ГБДГ< 112,5 КФК < 16.9 j-ГТП < 3.9

-содержание миоглобина (В триместр) > 169,0 нг/мл -содержание эстриола (И триместр) < 28,7 нмоль/л -нарушение плодово-плацентарного кровообращения (допплеромет-

рия)

внводн

1. У беременных с привычным невынашиванием в анамнезе частота развития хронической гипоксии плода составляет 48%. Из новорожденных, перенесших антенатальную хроническую гипоксии, в

раннем наонотальноы периоде у 60?: выявлены неврологические нарушения. разной степени выраженности.

2. Сочетание возраста матери (30 лет и старше), наличия в анамнезе 4 и более неразвизающихся беременностей,, преждевременных родов с антенатальной гибелью плодов, длительной угрозы прерывания настоящей беременности в 1 триместре (до 9 недель) является наиболее'нвблагоприяткик фактором развития хронической гипоксии плода с высоким риском возникновения неврологических нарушений у ..новорожденного.

3. Развитию хронической гипоксии плода с неврологическими нарушениями в постнатальном периоде предшествуют выраженные метаболические изменения в организме матери (гипоксемия на Фоне компенсированного метаболического ацидоза, активация свободноради-кального окисления, снижение антиокислительной активности, разобщение ферментативной деятельности), свидетельствующие о высокой степени нарушения адаптационных механизмов, которые могут быть выявлены уже во втором триместре беременности.'

4. Сникение параметров объемного транспорта кислорода С КП<1170. мл/мин и ИКП < 654 мл/мин/м2) с ранних сроков беременности являете?, показателем низкого обеспечения и потребления кислорода организмов матери и может быть однии из факторов развития антенатальной хронической гипоксии .плода. .

5. Нарушения кровообращения в материнском и плодовом отделах единого наточно-фето-плацентарного комплекса, выявленные методом допплерометрии, являются показателен тяжелого состояния плода и высокой вероятности развития патологических отклонений неврологического статуса гипоксического генеза.

6.. В эксперименте установлено, что при хронической гипоксии

плода применяемый комплекс препаратов метаболического действия позволяет коррегировать метаболические изменения а плода и оградить его жизненно важные органы и системы (мозг) от патологического воздействия гипоксии.

?. Применение в клинике привычного незынаиивания метаболической коррекции в сочетании с троксевазкнон является эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения я профилактики с целью снижения уровня и степени повреждающего воздействия хронической гипоксии на нервнуп систему новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании анамнестических данных выделить группу высокого риска развития хронической гипоксии плода и последующих неврологических нарушений у новорожденных среди беременных с привычным невннаяиванием в анамнезе. К анамнестическим критерия« следует относить сочетания следующих факторов:

-возраст женщин - 30 лет и более;

-наличие в анамнезе 4 и более самопроизвольных вякидыгей по типу неразвивающихся беременностей, преждевременных родов с высокой степенью антенатальной гибели;

-установленный диагноз антифосфолипидного синдрома как причины невынашивания беременности;

-угрозы прерывания настоящей беременности в 1 триместре (до 9 недель).

2. Целесообразно включить в комплекс обследования'во время беременности следующие исследования:

-определение параметров ОТК (КП и ИКП);

-измерение КОС, газового состава крови (р02, рС02), 5АТ,

02ст;

- 24 -

-определение ферментов - КФК, а-ГБДГ, гамма-ГТП: -определение окислительной ШЛМ. СХЛМ, ТБК-an) и антиокислительной (церулоплазмин) активности; -определение миоглобина.

3. В профилактических целях включать в общепринятую схему лечения беременных с привычным невынашиванием в анамнезе чередующиеся комплексы метаболической коррекции со 2 триместра с включением троксевазина по следующей схеме:

' I комплекс - в течение 7 дней

1. Кокарбоксилаза - 100 иг в/м 1 раз в день

2. Рибофлавин мононуклеотид - 1% по 1,0 в/м

3. Пантотенат кальция - 0,2 г 3 раза в день

4. -Липоевая кислота - 0,025 г 3 раза в день

5. а-токоферола ацетат - 1 капсула 2 раза в день

6. троксевазин - 600 мг/сут (1 капсуле 2 раза в день)

II комплекс - в течение 7 дней

.1. Рибоксин - 0,2 г З раза в день

2. Пиридоксальфосфат,- 0,02 г 3 раза в день

3. Фолиевая кис'лота - 0,001 г 3 раза в день

4. Фитин - 0,25 г 3 раза в день - . .

5. Оротат калия - 0,25 г 3 раза в день

6. Троксевазин - 000 мг/сут (1 капсула 2 раза в день) После завершения приема препаратов,- входящих в оба комплекса, принимать троксевазин в дозе 200 мг/сут (поддерживавший курс) в течение 2-3 недель, затеи вновь возобновить пркеи препаратов с первого комплекса-.

Список работ, опубликованных по томе диссертации:

1. Гистологическая характеристика плаценты крыс при плацентарной недостаточности на фоне терапии пармидином /в соавт. с Н.М.Мамедалиевой, Н.И.Бубновой, Т.П.Горбешко //В сб. "Региональные особенности снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. - Алма-Ата - 1332 - 56 с.

2. Роль объемного транспорта кислорода в генезе гипоксии у плода у беременных с привычным невынашиванием беременности /в соавт. с В.А.Бурлевын //Материалы 3-его объединенного съезда детских врачей и акушеров-гинекологов Чувашской ССР - Чебоксары - 1992 - с.17-18

3. Экспериментальное изучение эффективности некоторых препаратов при лечении плацентарной недостаточности /в соавт.. с Н.М.Мамедалиевой, В.А.Бурлевын //Тезисы 2-й научно-практической конференции молодых ученых Казахстана с участием ученых СНГ и зарубежных стран - Носква - 1993 - с .06~9£