Автореферат и диссертация по медицине (14.00.23) на тему:Гисто-стереологический и ультраструктурный анализ гипертрофии миокарда у крыс Wistar, SHR и W/SSM

ДИССЕРТАЦИЯ
Гисто-стереологический и ультраструктурный анализ гипертрофии миокарда у крыс Wistar, SHR и W/SSM - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Гисто-стереологический и ультраструктурный анализ гипертрофии миокарда у крыс Wistar, SHR и W/SSM - тема автореферата по медицине
Постникова, Ольга Алексеевна Новосибирск 1999 г.
Ученая степень
кандидата биологических наук
ВАК РФ
14.00.23
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Гисто-стереологический и ультраструктурный анализ гипертрофии миокарда у крыс Wistar, SHR и W/SSM

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОМОРФОЛОГИИ

На правах рукописи

РГБ ОД

ПОСТНИКОВА 1 3 СЕН ESS Ольга Алексеевна

ГИСТО-СТЕРЕОЛОГИЧЕСКИЙ И УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЙ АНАЛИЗ ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА У КРЫС WISTAR, SHR И W/SSM

14.00.23 — гистология, цитология, эмбриология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

НОВОСИБИРСК 1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск) и Новосибирском медицинском институте МЗ РФ

Научные руководители: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Л.М.НЕПОМНЯЩИХ Доктор биологических наук, профессор ЕЛЛУШНИКОВА

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук Ю.В.ТОРНУЕВ Кандидат биологических наук В.Г.ЦИММЕРМАН

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН

Защита диссертации состоится "_"_ 1999 г.

в _ часов на заседании Диссертационного совета

Д 001.40.01 в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2; тел. 8 (3832) 32-31-56, факс 8 (3832) 33-48-45.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Автореферат диссертации разослан "_"_1999 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 001.40.01 доктор биологических наук,

профессор Е.Л. ЛУШНИКОВА

ПЮ. rbo.fl -Д о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Длительное повышение функциональной нагрузки на сердце неизменно вызывает его гипертрофию — сложную компенсаторно-приспособительную реакцию, в ходе которой происходит ряд существенных структурно-функциональных перестроек [Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Авцын А.П., Шахламов В.А., 1979; Румянцев П.П., 1982; Фролов В.А., Дроздова Г.А., 1982; Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., 1985; Непомнящих Л.М., 1991; Лушникова Е.Л., 1993]. Распространенность этого феномена, его значение в исходе многих патологических состояний постоянно привлекают внимание исследователей, которые концентрируют свои усилия преимущественно на решении таких вопросов, как соотношение гипертрофических и гиперпластических процессов при развитии гипертрофии, особенности регенераторных процессов в гипертрофированном миокарде.

Будучи целесообразным, биологически направленным процессом, компенсаторная гипертрофия миокарда на определенном этапе своего развития переходит в свою противоположность — декомпенсацию, при которой сохраняются морфологические признаки гипертрофии. Понимание структурных основ гипертрофии сердца во многом облегчает решение вопроса о критериях морфо-функциональ-ного состояния гипертрофированного миокарда, а также помогает выяснению закономерностей формирования компенсаторно-приспособительных реакций при развитии общих патологических процессов.

В настоящее время в связи с развитием молекулярной кардиологии [Чазов Е.И., 1975, 1982; Чазов Е.И. и др., 1976; Смирнов В.Н., Нестайко Г.В., 1982] в центре внимания большинства исследователей находятся электронно-микроскопические изменения гипертрофированных кардиомиоцитов [Апуегеа & а1., 1975; БаМа е1 а1., 1975;

Dowell et al., 1976; Hatt et al., 1979; Genovese et al., 1980; Lenz, Stoepel, 1980; Pfeifer, 1982; Simpson et al., 1982; Singh et al., 1982]. Однако в развитии гипертрофии миокарда немаловажное значение играют элементы стромы, что выдвигает задачу более детального изучения характера изменений микроциркуляторного русла и компонентов соединительной ткани, паренхиматозно-стромальных взаимоотношений в целом и взаимоотношений структурных компонентов стромы с сердечными миоцитами.

Понимание механизмов формирования компенсаторно-приспособительного ответа на клеточном уровне зависит также и от выяснения вопроса о регенераторных возможностях миокарда. Ведущим здесь является положение о внутриклеточной регенерации сердечных миоцитов [Сар-кисов Д.С., 1977], которая создает основу для гипертрофии мышечных клеток сердца. Несмотря на большие усилия, предпринятые в этой области, все еще мало известно о последовательности изменений внутриклеточных структур и о характере их взаимодействий при гипертрофии сердца.

Для выяснения многих вопросов, возникающих при исследовании гипертрофии миокарда, в последнее время все чаще применяются количественные морфологические методы [Целлариус Ю.Г., Ерисковская Н.К., 1979; Бродский В.Я., Урываева И.В., 1981; Непомнящих Л.М., 1991; Anversa et al., 1979; Kainulainen et al., 1979; Olivetti et al., 1979; Schwarz et al., 1980; Julian, 1981; Dammrich, Pfeifer, 1983; Tanase et al., 1982; Clubb, Bishop, 1984; Rakusan et al., 1984]. Морфометрические и стереологические методы не только объективизируют морфологическое исследование, но и позволяют получить принципиально новые данные о пространственной организации структур.

Однако в работах по гипертрофии миокарда чаще всего дается морфометрическая и стереологическая характеристика кардиомиоцита и, как правило, двух его органелл — миофибрилл и митохондрий, которые искусственно выч-

леняются из системы сложных тканевых и внутриклеточных взаимодействий. Практически отсутствуют исследования, в которых с помощью количественных методов прослежена динамика структурно-функциональных изменений основных органелл гипертрофированных кардиомио-цитов у разных линий животных.

Цель и задачи исследования. Цель работы — изучить общие закономерности и особенности развития гипертрофии миокарда у крыс разных линий с оценкой паренхи-матозно-стромальных и внутриклеточных взаимодействий.

Для достижения этой цели предполагалось исследовать тканевую и внутриклеточную организацию миокарда с помощью количественных морфологических методов. Конкретно эти задачи сводились к следующему:

1. Изучить структурные основы гипертрфоии миокарда у крыс Wistar в процессе геронтогенеза;

2. Исследовать миокард крыс линии SHR со спонтанной генетической гипертензией;

3. Исследовать миокард нормотензивных крыс линии W/SSM с генетически детерминированной гипертрофией сердца;

4. Провести сравнительное морфологическое, морфо-метрическое и стереологическое изучение гипертрофированного миокарда различного генеза на тканевом и ультраструктурном уровнях в аспекте компенсаторно-приспособительных реакций.

Научная новизна. Впервые с помощью комплексного морфологического анализа (светооптическое, электронно-микроскопическое изучение с использованием морфомет-рических и стереологических методов) проведено изучение развития гипертрофии миокарда различного генеза у крыс разных линий. Полученные данные развивают концепцию паренхиматозно-стромальных взаимодействий в органе при развитии общебиологического процесса.

Показана структурная реорганизация паренхимы и сгро-

мы в ходе гипертрофии миокарда. Отмечена тенденция к большему увеличению объема стромальных элементов по сравнению с паренхиматозными. При этом относительный объем клеток, волокон и основного вещества интерстици-альной соединительной ткани возрастает, а объемная и поверхностная плотность микроциркуляторного русла уменьшается. Это приводит к изменению количественных взаимоотношений кардиомиоцитов и элементов стромы. Наиболее информативными показателями структурно-функционального состояния гипертрофированного миокарда являются объемное и поверхностно-объемное отношения капилляров к кардиомиоцитам.

Одновременно с тканевой перестройкой развиваются изменения в тонкой структуре кардиомиоцитов, направленные на преимущественное увеличение массы миофиб-рилл — как структуры, ответственной за выполнение основной функции клетки. Во всех экспериментальных моделях гипертрофии сердца обнаружено уменьшение отношения суммарного объема митохондрий, агранулярной саркоплазматической сети и Т-сисгемы к объему миофиб-рилл. Последний показатель определяет структурно-функциональное состояние гипертрофированных кардиомиоцитов. На основании проведенного исследования выделены общие и специфические черты структурно-пространственной реорганизации гипертрофированного миокарда.

Практическая и теоретическая значимость. Полученные в работе данные о морфо-функциональных изменениях паренхимы и стромы миокарда при развитии гипертрофии сердца различного генеза имеют теоретическое и практическое значение. Оценка с помощью количественных методов паренхиматозно-стромальных взаимодействий в динамике развития гипертрофии миокарда способствует пониманию механизмов, лежащих в основе декомпенсации сердца, и решению вопроса об обратимости гипертрофии миокарда.

С учетом более полных данных об ультраструктурных

перестройках в клетках, обеспечивающих основную, нагнетательную, функцию сердца, становится возможной более конкретная разработка морфологического раздела проблемы сократительной недостаточности миокарда.

Использованные методы анализа и результаты, полученные с помощью этих методов, могут быть применены в диагностических и прогностических целях при оценке гипертрофических состояний миокарда.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на региональной конференции «Актуальные проблемы клинической кардиологии» (Томск, 1990), 2-м Международном симпозиуме по проблемам саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма (Чолпон-Ата, 1995), итоговой научной сессии, посвящ. 5-летию создания НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 1997), межлабораторной научной конференции НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на 110 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), характеристики материала и методов исследования (1 глава), собственных исследований (3 главы), обсуждения полученных результатов (1 глава), выводов и списка литературы (250 источников). Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 29 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика исследуемого материала. Всего в работе использовано 186 крыс-самцов линии Wistar, SHR и W/SSM. Гипертрофию миокарда изучали в трех экспери-

ментальных моделях.

1. Процесс геронтогенеза у крыс линии Wistar. В эту группу взято 106 животных, находившихся в фазах прогрессивного (4 мес), стабильного (11 мес) и регрессивного (20 — 37 мес) роста. В фазе регрессивного роста (в возрасте 20 мес) средняя масса тела животных уменьшалась на 43% по отношению к максимальной массе (430 г).

2. Генетически обусловленная артериальная гипертензия у инбредных крыс линии SHR. Исследовано 40 крыс этой линии в возрасте 1, 4 и 11 мес. Для контроля взяты нормо-тензивные половозрелые крысы линии Wistar.

3. Генетически детерминированная энзимопатическая кардиомиопатия у крыс линии W/SSM. Для получения этой модели с соответствующими характеристиками гипертрофии миокарда в Институте цитологии и генетики СО РАН создана нормотензивная линия крыс W/SSM путем инбридинга крыс Wistar, селекционированных по признаку повышенной чувствительности к повреждающему действию галактозы [Салганик Р.И. и др., 1982]. Работа выполнена на 40 крысах-самцах линии W/SSM молодого возраста (3 мес) и взрослых (10 мес). Для контроля взяты нормотен-зивные половозрелые крысы линии Wistar.

Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования. После выведения животных из опыта вскрывали брюшную и грудную полости и производили макроскопическую оценку внутренних органов. Сердце после остановки сердцебиения взвешивали, вычисляли его относительную массу. Образцы ткани левых папиллярных мышц и левого желудочка помещали в 4%-ный раствор параформальдегида. Обе половинки сердца фиксировали в 10%-ном нейтральном формалине. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином с постановкой реакции Перлса, по методу ван Гизона с докраской эластических волокон; ставили PAS-реакцию с соответствующими контролями, а также в модификации В.А.Самсонова (1973).

Для выявления состояния миофибрилл в кардиомиоцитах использовали метод поляризационной микроскопии. Для этой цели применяли универсальный микроскоп Docuval. В поляризованном свете исследовали окрашенные гематоксилином и эозином срезы.

Для электронно-микроскопического исследования образцы левых папиллярных мышц и левого желудочка через 30 мин после их погружения в фиксатор нарезали на мелкие кусочки, стараясь сохранить ориентацию волокон. Образцы ткани фиксировали в свежей порции параформаль-дегида еще в течение 2,5 — 3 ч при температуре 4°С. Затем материал постфиксировали в 2%-ном растворе четырехо-киси осмия в течение 2 ч. После проводки и пропитки по стандартной методике образцы ткани заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие (1 мкм) и ультратонкие срезы получали на ультратоме LKB III. Полутонкие срезы окрашивали 1%-ным раствором азура; ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца. Исследование ультратонких срезов проводили в электронных микроскопах JEM 100 В и JEM 1010 при ускоряющем напряжении 60 кВ.

Методы морфометрического и стереологического анализа. Морфометрический анализ включал оценку диаметра кардиомиоцитов, которую проводили на продольных и поперечных срезах с помощью окулярного микрометра МОВ-1-15х при линейном увеличении объектива в 112 раз. Измеряли не менее 100 профилей кардиомиоцитов, содержащих ядро, для каждого животного. Для каждой группы животных вычисляли среднее значение и ошибку среднего.

Тканевый и ультраструктурный стереологический анализ проводили с использованием общих принципов сте-реологии (Салтыков С.А., 1970; Автандилов Г.Г., 1973; Непомнящих Л.М. и др., 1984; Weibel, 1969, 1980; Underwood, 1970; Gundersen et al., 1988), основанных на

подсчете числа точек тестовой системы, попавших на профиль структуры, и числа пересечений тестовой линии с границами этой структуры. При оценке поверхностной плотности использовали подходы, разработанные для анизотропных структур (Sitte, 1967; Eisenberg, Kuda, 1975; Ersen, Kalisnik, 1985).

Тканевый стереологический анализ проводили на полутонких срезах при конечном увеличении в 1060 раз. С помощью многоцелевой тестовой системы анализировали неперекрывающиеся поля зрения. Оценивали объемную плотность кардиомиоцитов, их ядер, капилляров, эндоте-лиальных клеток, клеток соединительной ткани (суммарно), основного вещества и волокон соединительной ткани. Поверхностную плотность определяли для кардиомиоцитов, их ядер, клеток соединительной ткани. На основании этих первичных параметров рассчитывали вторичные стереологические параметры: поверхностно-объемное отношение структур, объемное отношение стромы миокарда к паренхиме, объемное и поверхностно-объемное отношение капилляров к кардиомиоцитам.

Ультраструктурный стереологический анализ проводили по фотографиям кардиомиоцитов при конечном увеличении в 18000 раз. Оценивали объемную плотность мио-фибрилл, митохондрий, агранулярной саркоплазматичес-кой сети (АСС), Т-системы, саркоплазмы (сюда относили пластинчатый комплекс Гольджи, лизосомы, гликоген, липидные капли, рибосомы, саркоплазматический мат-рикс). Поверхностную плотность определяли для миофиб-рилл, митохондрий, АСС и Т-системы. На основании первичных стереологических параметров рассчитывали вторичные — поверхностно-объемное отношение органелл, объемные и поверхностно-объемные отношения основных органелл кардиомиоцита к миофибриллам. В качестве специфического функционального параметра ультраструктурной организации кардиомиоцитов вычисляли отношение сум-

марного объема митохондрий, АСС и Т-системы к объему миофибрилл, т.е. определят «насыщенность» объема ми-офибрилл основными структурами клетки.

По результатам тканевого и ультраструктурного стерео-логического анализа проводили информационный анализ (Леонтюк A.C. и др., 1981) с вычислением энтропии, относительной энтропии и избыточности тканевых и клеточных систем.

Статистическую обработку данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Различия между контрольными и опытными группами считали значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Абсолютная масса сердца крыс линии SHR увеличилась к концу опыта на 43% по сравнению с нормотен-зивным контролем. Конечное значение абсолютной массы сердца у крыс этой линии в возрасте 11 мес — 1353,3 ± 140,5 мг. Диаметр кардиомиоцитов у животных со спонтанной гипертензией в возрасте до 11 мес увеличился до 26,0 ± 1,0 мкм (в контроле 15,5 ± 0,5 мкм).

У крыс линии W/SSM к 3 мес жизни масса сердца возрастала по сравнению с контрольными крысами Wistar того же возраста в среднем на 21,8%. При этом масса миокарда левого желудочка увеличивалась на 17,6%, а правого — на 40,1% (р < 0,05). Соответственно возрастал и индекс сердца. При морфологическом исследовании в миокарде обоих желудочков сердца не обнаружено очаговых метаболических некробиотических изменений. Обращает на себя внимание более плотное расположение мышечных волокон в миокарде правого желудочка и более рыхлая упаковка в них миофиламентов.

У крыс линии Wistar абсолютная масса сердца в процессе геронтогенеза увеличилась на 38% (от 933,3 ± 44,2 у животных в возрасте 4 мес до 1550,0 ±0,1 мг у животных в возрасте 24 мес) (табл. 1) и превышала в абсолютном выражении значение массы сердца в двух предыдущих группах (табл. 2, 3). Однако это увеличение проиходило за более длительный период времени (29 мес), чем у крыс SHR (11 мес) и W/SSM (10 мес). У стареющих животных в меньшей степени увеличился диаметр сердечных миоцитов, всего на 18% (от 15,2 ± 0,9 до 18,0 ± 0,6 мкм), что, очевидно, связано с более пропорциональным увеличением всех составляющих ткани миокарда.

Количественный морфологический анализ показал, что гипертрофия миокарда во всех трех экспериментальных группах характеризуется незначительным уменьшением относительного объема кардиомиоцитов (табл. 4 — 6). Относительная площадь поверхности кардиомиоцитов достоверно снижалась при гипертрофии сердца у крыс линии Wistar в процессе геронтогенеза. У спонтанно гипертен-зивных крыс в возрасте 1 и 11 мес относительная площадь поверхности сердечных миоцитов достоверно увеличена по сравнению с нормотензивным контролем. Однако сравнение этого количественного показателя у крыс различных возрастов в пределах линии SHR показывает, что гипертрофия сердечных миоцитов у них также сопровождается уменьшением их поверхностной плотности (р < 0,05). Подобным образом изменялось и поверхностно-объемное отношение мышечных клеток сердца.

Суммарная поверхностная плотность наружной сарколеммы и Т-системы достоверно снижалась только у стареющих крыс линии Wistar. У спонтанно гипертензивных крыс в возрасте 4 и 11 мес (по сравнению с 1-месячными животными) суммарная площадь поверхности сарколеммы и Т-системы в единице объема ткани сначала уменьшалась на 20%, а затем возрастала на 14%, оставаясь,

Таблица 1. Морфометрическан характеристика сердца крыс (М ± ш) \Vistar в процессе героитогенеза

Показатель Возраст животных, мес

4 11 24 33

Масса тела, г Абсолютная масса сердца, мг Относительная масса сердца, мг на 1 г массы тела Диаметр сердечных миоцитов, мкм 213,3 + 8,8 933,3 ±44,2 4,37 ±0,08 15,2 ±0,9 350,0 ± 15,3*** 1049,7 ±39,8 3,02 ±0,22** 15,6 ±0,4 240,0 ± 25,2 1550,0 ±0,4*** 6,20 ± 0,85* 17,8 ±0,2* 337,5 ± 5,0*** 1450,0± 86,5*** 4,31 ±0,30 18,0 ±0,6*

Примечание. Одна звездочка -возрасте 4 мес. р < 0,05; две - р < 0,01; три - р < 0,001 при сравнении с животными в

Таблица 2. Морфометрнческая характеристика сердца спонтанно гипертензивных крыс лшпш БНИ (М ± т)

„ Т„ Возраст пгаертензивных животных, мес Показатель Контроль -----—

Масса тела, г 210,0 ±9,5 62,0 ±0,36*** 273,3 ± 23,3* 233,3 ±32,8

Абсолютная масса сердца, мг 948,0 ± 33,9 431,0 ± 19,5*** 1126,7 ±148,6 1353,3 ± 140,5*

Относительная масса сердца,

мг на 1 г массы тела 4,53 ±0,13 6,96 ± 0,22*** 4,09 ±0,22 5,87 ±0,35**

Диаметр сердечных миоцитов,

мкм 15,5 ±0,5 13,5 ±0,5* 25,7 ± 1,4*** 26,0 ± 1,0***

Примечание. Одна звездочка - р < 0,05; две - р < 0,01; три - р < 0,001 при сравнении с контролем.

Таблица 3. Морфометрическан характеристика сердца крыс с наследственной кардномионатисй (W/SSM) (М ± т)

Показатель

Крысы Вистар, возраст

Крысы W/SSM, возраст

3 мес 10 мес 3 мес 10 мес

213,4 ±6,1 387,5 ± 15,5 223,7 ±4,7 386,0 ± 11,7

613,4 ±7,6 1136,3 ±40,3 747,3 ± 28,9* 1202,8 ± 19,3

103,0 ±4,2 211,5 ± 10,1 144,3 ± 9,0* 246,8 ± 6,3*

512,8 ±9,1 924,8 ± 37,3 603,0 ± 23,7* 956,0 ± 19,0

2,80 ± 0,06 2,94 ± 0,09 3,34 ±0,07* 3,12 ±0,06

13,9 ±0,2 15,1 ±0,5 16,1 ±0,4** 23,1 ±0,4***

Ы

Масса тела, г Абсолютная масса, мг сердца

правого желудочка левого желудочка Относительная масса сердца,

мг на 1 г массы тела Диаметр кардиомиоцитов, мкм

Примечание. Одна звездочка - р < 0,05; две - р < 0,01; три — р < 0,001 при сравнении количественных данных одновозрастных крыс Вистар (контроль) и крыс W/SSM с наследственной кардиомиопатией.

таким образом, уменьшенной по сравнению с исходным значением.

Увеличение общей (суммарной) площади поверхности кардиомиоцитов происходило за счет Т-системы, которая компенсировала, хотя и в неполной мере, уменьшение поверхностной плотности кардиомиоцитов и способствовала сохранению их поверхностно-объемного отношения.

Объемная и поверхностная плотность ядер кардиомиоцитов уменьшилась при спонтанной гипертензии и у стареющих животных. Поверхностно-объемное отношение ядер кардиомиоцитов достоверно не изменилось у половозрелых животных во всех трех моделях гипертрофии сердца, что свидетельствует об отсутствии изменений в геометрии этих структур.

При гипертрофии миокарда во всех трех экспериментальных моделях уменьшилась объемная и поверхностная плотность капилляров. В большей степени этот процесс выражен у крыс линии SHR в возрасте 4 мес. Объемная плотность капилляров у них снижена на 29% по сравнению с нормотензивным контролем и на 34% по сравнению с 1-месячными животными; у стареющих животных этот параметр снижен на 16%. Поверхностная плотность капилляров у старых крыс (33 мес) уменьшена на 34%, при спонтанной гипертензии - на 11%.

Стереологический анализ тканевой организации миокарда крыс линии W/SSM в возрасте 3 и 10 мес показал, что наиболее значимыми событиями пространственной реорганизации у этих животных при сравнении с одновоз-растными крысами Wistar были достоверное уменьшение объемной и поверхностной плотности капилляров и увеличение объемной плотности основного вещества и волокон соединительной ткани (см. табл. 6). В большей степени количественные показатели капилляров были уменьшены у животных в возрасте 3 мес (соответственно на 27 и 16% по сравнению с 16 и 14% у 10-месячных крыс).

Поверхностно-объемное отношение капилляров у крыс в трех различных моделях гипертрофии существенно не изменялось. Считается, что поверхностно-объемное отношение капилляров является репрезентативным функциональным параметром и несет информацию о структурно-функциональном состоянии этих тканевых компонентов (Guski, 1980). С этой точки зрения, капилляры в процессы гипертрофии не претерпевают изменений. На наш взгляд, более информативными параметрами являются те, которые отражают взаимоотношения между капиллярами и кар-диомиоцитами, так как капилляры при развитии гипертрофии сердца изменяются как часть сложной морфофунк-циональной системы — микрорайона. В качестве параметров, характеризующих взаимоотношения капилляров и кар-диомиоцитов, мы рассматривали отношения объема и площади поверхности капилляров к объему кардиомиоцитов.

В изученных моделях гипертрофии сердца обнаружено уменьшение значения этих двух отношений. Снижение объемного отношения капилляров к кардиомиоцитам свидетельствует о том, что увеличение размеров капилляров при гипертрофии сердца замедлено по сравнению с гипертрофией сердечных миоцитов. В большей степени этот количественный показатель уменьшается у 4-месячных крыс линии SHR — на 32%. У крыс линии W/SSM этот показатель был в большей степени изменен в возрасте 3 мес (на 27%).

Отношение поверхностной плотности капилляров к объемной плотности кардиомиоцитов в процессе гипертрофии миокарда последовательно уменьшалось у стареющих животных на 35%; у спонтанно гипертензивных крыс значение этого параметра снижалось на 12% в возрасте 4 мес и не менялось в возрасте 11 мес. У крыс с наследственной кардиомиопатией в возрасте 3 и 10 мес поверхностно-объемное отношение капилляров к кардиомиоцитам было уменьшено соответственно на 26 и 12%. Это дает основание предположить, что увеличение площади повер-

Таблица 4. Тканевая стереологнческая характеристика миокарда крыс \Vistar в процессе геронто-генеза (М ± ш)

Показатель

Возраст животных, мес

11

24

33

с*

Относительный объем (УуО, мм3/см3

кардиомиоцитов ядер кардиомиоцитов капилляров

эндотелиальных клеток клеток соединительной

ткани основного вещества и волокон соединительной ткани Относительная площадь поверхности (БуО, м2/см3 кардиомиоцитов ядер кардиомиоцитов капилляров

клеток соединительной ткани

835,7 ±7,5 10,6 ± 0,2 48,8 ± 5,6 19,4 ±2,1

12,0 ± 1,4

73,5 ± 1,4

833,4 ±16,3 9,6 ±1,1 44,8 ±4,2

17.3 ± 2,8

11.4 ±2,8

83.5 ±7,4

823,7 ±5,1 7,6 ± 0,8 45,0 ±7,1 15,2 ±1,4

11,9 ±1,2 96,6 ± 9,6

0,1072 ±0,0062 0,0951 ±0,0023 0,0690 ± 0,0032** 0,0069 ±0,0003 0,0071 ±0,0007 0,0050 ± 0,0006 0,0358 ±0,0016 0,0316 ±0,0036 0,0267 ±0,0021*

833,6 ±11,3 6,3 ± 1,1* 40,8 ± 4,7

16.7 ± 2,0

13.8 ±1.8

88,8 ± 9,2

0,0639 ±0,0039** 0,0045 ± 0,0008 0,0237 ± 0,0009**

0,0126 ±0,0014 0,0106 ±0,0026 0,0128 ±0,0026 0,0129 ±0,0018

Примечание. Одна звездочка - р < 0,05; две - р < 0,01 при сравнении с животными в возрасте 4 мес.

Таблица 5. Тканевая стсреологнческая характеристика миокарда спонтанно гипертензивных крыс линии БНИ (М ± т)

Показатель

Контроль

Возраст гипертензивных животных, мес 1 4 11

Относительный объем (Уу,),

мм3/см3

кардиомиоцитов 837,3 ±6,1 813,7 ±6,5 845,7 ± 4,3 813,1 ± 12,6

ядер кардиомиоцитов 9,8 ±0,6 21,8 ±0,3*** 7,5 ±1,1 6,1 ±0,6**

капилляров 46,5 ± 3,6 50,0 ±5,1 32,9 ± 1,1* 40,8 ± 1,7

эндотелиальных клеток 19,3 ±1,2 20,0 ± 0,8 9,2 ± 1,1** 16,1 ±0,5

клеток соединительной

ткани 12,7 ±0,9 14,0 ±0,9 11,8 ± 1,0 12,8 ±2,6

основного вещества и

волокон соединитель-

ной ткани 74,4 ± 2,8 80,5 ± 8,2 92,9 ±3,8** 111,1 ±11,2**

Относительная площадь по-

верхности (Бу,), м2/см3

кардиомиоцитов 0,1048 ±0,0056 0,1824 ±0,0162** 0,1115 ±0,0054 0,1266 ±0,0008*

ядер кардиомиоцитов 0,0067 ±0,0002 0,0197 ±0,0018*** 0,0069 ±0,0017 0,0063 ± 0,0005

капилляров 0,0359 ±0,0013 0,0475 ±0,0042* 0,0321 ±0,0016 0,0357 ± 0,0008

клеток соединительной

ткани 0,0148 ±0,0017 0,0164 ±0,0017 0,0134 ±0,0010 0,0129 ±0,0013

Примечание. Одна звездочка - р < 0,05; две - р < 0,01; три - р < 0,001 при сравнении с контролем.

Таблица 6. Тканевая стереологическая характеристика миокарда крыс с наследственной кардио миопатисй W/SSM (М ± т)

Крысы Wistar, возраст_Крысы W/SSM, возраст

показатель 3 мес 10 мес 3 мес 10 мес

Относительный объем (У\'0,

мм^см3

кардиомиоцитов 836,8 ±6,5 838,2 ±10,3 841,5 ± 5,3 814,1 ±6,3

ядер кардиомиоцитов 10,8 ±0,2 10,6 ±1,1 11,7 ±0,9 6,9 ±0,7*

капилляров 48,9 ± 4,0 45,8 ± 2,2 35,6 ± 1,1* 38,4 ± 1,3*

эндотслиалыгых клеток 18,4 ±1,1 17,3 ±2,1 10,1 ±0,9** 12,8 ±1,1

клеток соединительной

ткани 12,3 ± 1,4 11,6 ±2,6 13,2 ± 1,2 13,9 ±1,1

основного вещества и

волокон соединитель-

ной ткани 72,8 ± 1,3 76,5 ± 6,4 87,9 ± 2,8 113,9 + 6,8**

Относительная площадь по-

верхности (БУ;), м2/см3

кардиомиоцитов 0,1103 ±0,0032 0,1041 ±0,0022 0,1316 ±0,0059* 0,0924 ±0,0048

ядер кардиомиоцитов 0,0070 ±0,0008 0,0069 ± 0,0007 0,0078 ±0,0010 0,0065 ±0,0008

капилляров 0,0362+0,0016 0,0350 ±0,0011 0,0305 ±0,0012* 0,0302 ±0,0014*

клеток соединительной

ткани 0,0130 ±0,0014 0,0116 ±0,0016 0,0138 ±0,0011 0,0140 ±0,0010

Примечание. Одна звездочка - р < 0,05; две - р < 0,01 при сравнении с одновозрастным контролем.

хности капилляров — более отдаленная во времени компенсаторно-приспособительная реакция, развивающаяся тогда, когда взаимоотношения между капиллярами и кар-диомиоцитами достигают некоторого критического момента, так как уменьшение площади поверхности капилляров на единицу объема кардиомиоцитов может отражать уменьшение транскапиллярного обмена (Казначеев В.П., Дзизинский A.A., 1975) в гипертрофированном сердце.

Во всех исследованных нами экспериментальных моделях гипертрофия сердца сопровождалась увеличением относительного объема элементов соединительной ткани (без капилляров). В большей степени этот процесс был выражен у крыс линии W/SSM и SHR: объемная плотность интерстициальной соединительной ткани у них увеличилась в конечном счете соответственно на 48 и 42%, в то время как у стареющих крыс Wistar значение этого показателя возросло на 20%. Во всех рассмотренных случаях увеличение объема соединительной ткани происходило за счет основного вещества и волокнистых структур, которые в гипертрофированном миокарде составляли 56 — 62% от общего объема интерстициальных компонентов миокарда (в нормальном миокарде соответственно 48 — 49%).

В процессе геронтогенеза у крыс линии Wistar объемное отношение соединительной ткани к кардиомиоцитам возросло на 21 — 22%, в то время как у спонтанно гипер-тензивных животных — на 35%, а у крыс линии W/SSM -на 49%. Проведенный нами анализ объемных отношений стромы к паренхиме при гипертрофии миокарда различного генеза выявил тенденцию к увеличению этого параметра. Это говорит о том, что увеличение объема стромы постепенно опережает увеличение размеров кардиомиоцитов при развитии гипертрофии миокарда, но так, что количественные структурные взаимоотношения между ними, тем не менее, существенно не меняются.

Усиление сократительной функции сердца на ультра-

структурном уровне проявлялось в увеличении относительного объема миофибрилл: на 19% - в процессе геронтоге-неза, на 12% - у спонтанно гипертензивных крыс, на 13 -9% у крыс линии W/SSM соответственно в возрасте 3 и 10 мес (рис. 1 - 3). Поверхностная плотность и поверхностно-объемное отношение миофибрилл уменьшились во всех моделях гипертрофии миокарда. Подобная динамика изменений этих показателей свидетельствует об утолщении миофибрилл при гипертрофии кардиомиоцитов, что подтверждается электронно-микроскопическими исследованиями.

При гипертрофии сердца уменьшилась объемная и поверхностная плотность митохондрий: на 18 и 26% в процессе геронтогенеза, на 20 и 17% у крыс линии SHR, на 17 и 21% - у крыс линии W/SSM в возрасте 3 мес. У стареющих животных уменьшение объемной плотности митохондрий, вероятно, связано с уменьшением численной плотности этих органелл с возрастом (Herbener et al., 1973).

Диспропорциональное увеличение миофибриллярного и митохондриального компартментов вызывало уменьшение объемного отношения митохондрий к миофибриллам. Подобное изменение энергопродуцирующего и сократительного аппаратов клетки показано во многих экспериментальных моделях гипертрофии миокарда (Целлариус Ю.Г., Ерисковская Н.К., 1979; Непомнящих JI.M. и др., 1981; Лушникова Е.Л., 1983; Page, McCallister, 1973; Wendt-Gallitelli, Jacob, 1977; Anversa et al., 1978, 1979) и представляет собой цепь реакций, эволюционно закрепленных и имеющих ярко выраженный адаптивный характер.

Гипертрофия кардиомиоцитов у крыс в трех исследованных моделях сопровождалась достоверным снижением относительного объема АСС, снижалась также относительная площадь поверхности этой органеллы.

Наиболее значительно объемная плотность АСС уменьшилась у крыс SHR в возрасте 4 мес (на 53% по сравнению с нормотензивными крысами). У спонтанно гипер-

Шмиофибриллы □митохондрии

Рис. 1. Объемная плотность миофибрилл и митохондрий кардио-миоцитов у крыс \Vistar в процессе геронтогенеза.

мм3/см3

цмиофибриллы □ митохондрии

Рис. 2. Объемная плотность миофибрилл и митохондрий кардио-миоцитов у спонтанно гипертензивных крыс линии 8НК

мм3/см3 600

300 -

200 -

500 -

400 -

100 -

0

■ь

3 мес

10 мес

Шмиофибриллы

□ митохондрии

Рис. 3. Объемная плотность миофибрилл и митохондрий кардио-миоцитов крыс W/SSM с наследственной детерминированной кар-диомиопатией.

Контроль - крысы Wistar (штриховка).

тензивных крыс в возрасте 11 мес значение этого количественного показателя возрастало по сравнению с предыдущей группой, но оставалось уменьшенным (на 20%) по сравнению с контролем. В гипертрофированных кардио-миоцитах стареющих животных объемная плотность АСС в конечном счете уменьшилась на 57%, а поверхностная плотность — на 43%. У крыс линии W/SSM в возрасте 3 и 10 мес объемная плотность АСС уменьшилась на 33 и 23% соответственно, поверхностная плотность снизилась соответственно на 35 и 42%.

В изученных моделях гипертрофии сердца мы не обнаружили сохранения постоянным суммарного относительного объема миофибрилл и митохондрий, что, по мнению некоторых исследователей, является закономерностью структурной организации кардиомиоцитов (Офицеров В.Н. и др., 1979). Развитие компенсаторно-приспосо-

бительных реакций в кардиомиоцитах, по данным этих авторов, сопровождается увеличением относительного объема митохондрий, и истощение этих реакций наблюдается тогда, когда относительный объем этих органелл приближается к 40%. Мы обнаружили обратную закономерность в изменении относительного объема митохондрий и разное значение суммарного относительного объема миофиб-рилл и митохондрий в различных моделях гипертрофии сердца: 83% - при спонтанной генетической гипертензии, 85% - в процессе геронтогенеза. На наш взгляд, более информативными при оценке адаптивных возможностей ткани являются те количественные показатели, которые отражают взаимоотношения между органеллами, а именно — взаимоотношения основных органелл клетки с миофиб-риллами, как ведущей в функциональном отношении структурой сердечных миоцитов.

Гипертрофия миокарда во всех трех экспериментальных моделях связана с уменьшением «насыщенности» единицы объема миофибрилл другими органеллами клетки, что следует из анализа объемного отношения митохондрий, АСС и Т-системы к миофибриллам. У спонтанно ги-пертензивных крыс и стареющих животных этот количественный показатель уменьшился в среднем на 30% (от 28 до 32%), у крыс линии W/SSM - в среднем на 24% (от 20 до 27%). Уменьшение отношения суммарного объема основных органелл к объему миофибрилл при возрастной гипертрофии сердца вызвано уменьшением объемной плотности всех перечисленных органелл. В гипертензивных моделях гипертрофии миокарда и при наследственной кар-диомиопатии уменьшение этого отношения происходило в основном за счет значительного снижения объемной плотности митохондрий и АСС. Тем не менее, величина уменьшения «насыщенности» единицы объема миофибрилл другими цитоплазматическими органеллами отражает функциональное состояние кардиомиоцитов и является важ-

ным параметром в прогнозе развития компенсаторно-приспособительных процессов при гипертрофии сердца различного генеза.

Выявленный характер тканевой реорганизации миокарда у крыс W/SSM аналогичен таковому при развитии гипертрофии сердца у крыс линии SHR. Вероятно, такая динамика количественных изменений паренхиматозных и стро-мальных структур отражает генетически детерминированные особенности их регенерации в различные периоды онтогенеза и представляет собой видовую специфику развития кардиомиопатии гипертрофического типа вне зависимости от того, на каком фоне оно происходит — нормо-тензивном или гипертензивном.

В миокарде крыс W/SSM с генетически детерминированным нарушением углеводного обмена и повышением активности лизосомальных ферментов гипертрофия кардио-миоцитов приводит к нарушению сократительной деятельности мышечных волокон, что является индуктором увеличения массы сердца. Как видно из результатов данного исследования, компенсаторный рост миокарда желудочков подчиняется определенным закономерностям, а по истощении пролиферативного потенциала начинается увеличение диаметра мышечных волокон — гипертрофия — процесс, завершающийся сердечной декомпенсацией (Maron et al., 1980).

ВЫВОДЫ

1. Абсолютная масса сердца при спонтанной артериальной гипертензии увеличивается на 43%, в процессе герон-тогенеза у крыс Wistar — на 38%; относительная масса сердца — соответственно 30 и 43%. У крыс линии W/SSM масса сердца возросла (по сравнению с контрольными од-новозрастными крысами Wistar) в среднем на 22%. Нарас-

тание массы сердца во всех моделях гипертрофии сопровождается увеличением диаметра кардиомиоцитов от 15,6 до 26,0 мкм.

2. При гипертрофии миокарда различного генеза у крыс происходит увеличение относительного объема клеток, волокон и основного вещества соединительной ткани (преимущественно за счет накопления волокнистых структур и основного вещества). В большей степени этот процесс выражен у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR и крыс с наследственной кардиомиопатией W/SSM: объемная плотность интерстициальной ткани (без капилляров) у них возрастает на 42 и 48% соответственно по сравнению с 20% у крыс линии Wistar в процессе геронтогенеза. В гипертрофированном миокарде в трех различных моделях увеличивается объемное отношение соединительной ткани к кардиомиоцитам.

3. В ткани гипертрофированного миокарда уменьшается объемная и поверхностная плотность микроциркуля-торного русла. Относительный объем капилляров более значительно уменьшен у крыс линии SHR в возрасте 4 мес (на 29%) и крыс линии W/SSM в возрасте 3 мес (на 27%), относительная площадь поверхности — у стареющих животных (от 0,036 ± 0,002 до 0,024 ± 0,001 м2/см3). В изученных моделях гипертрофии обнаружено снижение отношения объема (на 10 — 32%) и площади поверхности (на 12 — 35%) капилляров к единице объема сердечных миоци-тов. Репрезентативными параметрами, определяющими морфо-функциональное состояние ткани гипертрофированного миокарда и возможности для дальнейшего развития компенсаторно-приспособительных реакций, являются объемные и поверхностно- объемные отношения капилляров к кардиомиоцитам.

4. Гипертрофия миокарда в процессе геронтогенеза на ультраструктурном уровне характеризуется увеличением относительного объема миофибриллярного аппарата (на

19%) и уменьшением объемной и поверхностной плотности митохондрий, агранулярной саркоплазматической сети и Т-системы. Такие изменения вызывают снижение объемного и поверхностно-объемного отношения органелл сердечных миоцитов к миофибриллам.

5. При спонтанной артериальной гипертензии и наследственной кардиомиопатии в гипертрофированных карди-омиоцитах возрастает относительный объем миофибрилл (на 12 и 13%) на фоне уменьшения объемной плотности митохондрий (на 20 и 17%). В гипертрофированных карди-омиоцитах у крыс в трех экспериментальных моделях значительно уменьшается отношение суммарного объема митохондрий, агранулярной саркоплазматической сети и Т-системы к объему миофибрилл. Происходит уменьшение «насыщенности» единицы объема миофибрилл другими органеллами клетки. Величина уменьшения «насыщенности» единицы объема миофибрилл в значительной степени определяет морфофункциональное состояние кар-диомиоцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гистостереологический анализ миокарда гомойотер-мных животных при охлаждении // Бюл. экспер. биол. — 1987. - Т. 104. - № 11. - С. 625 - 630. (Соавт. Лушникова E.JL и др.).

2. Stereohistologic analysis of the myocardium of homoiothennic animals during cooling // Bull. Exp. Biol. Med. — N.Y.: Plenum Publ. Corp., 1988. - Vol. 104. - № 11. - P. 1620 -1625. (Соавт. Lushnikova E.L. et al.).

3. Морфология генетически детерминированных общепатологических процессов у крыс линии W/SSM. — Препринт. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1995. -

31с. (Соавт. Салганик Р.И. и др.).

4. Сравнительный стереологический анализ гипертрофии миокарда у гипертензивных (SHR) и нормотензив-ных (W/SSM) крыс // Региональная патология и пато-морфология: Сборник научных работ. — Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1997. - С. 116 - 117.

5. Гисто- и ультраструктурный стереологический анализ гипертрофии кардиомиоцитов у крыс Wistar в герон-тогенезе // Региональная патология и патоморфология: Сборник научных работ. — Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1997.-С. 118-119.

6. Количественный морфологический анализ гипертрофии сердца у крыс разных линий // Актуальные вопросы современной медицины. — Новосибирск, 1998. — С. 95 — 96.

7. Ультраструктурный стереологический анализ гипертрофии миокарда у крыс со спонтанной гипертензией (SHR) // Тезисы докл. научно-практ. конф. — Кемерово, 1998.-С.93.

Соискатель л J ßßfWA О.А.Постникова

Оператор электронной верстки И.Г.Сергеева

Подписано в печать 30.04.99. Форматбумаги 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 19.

Отпечатано с оригинал-макета, подготовленного в редакционно-издательском отделе НИИ региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2

 
 

Оглавление диссертации Постникова, Ольга Алексеевна :: 1999 :: Новосибирск

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. ГИПЕРТРОФИЯ СЕРДЦА С ПОЗИЦИЙ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ МОРФОЛОГИИ. МОДЕЛИРОВАНИЕ ГИПЕРТРОФИИ СЕРДЦА.

1.1. Гипертрофия сердца на органном и тканевом уровня.

1.2. Морфометрическая и стереологическая характеристика кардиомиоцитов гипертрофированного сердца

1.3. Генетически детерминированные состояния при моделировании гипертрофии сердца.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемого материала

2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования.

2.3. Методы морфометрического и стереологического анализа.

Глава III. МОРФОМЕТРЙЯ И СТЕРЕОЛОГИЯ ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА У КРЫС ВИСТАР В ПРОЦЕССЕ ГЕРОНТОГЕНЕЗА.

3.1. Тканевая и ультраструктурная организация. Морфометрические данные

3.2. Стереологические показатели паренхиматозно-стромальных взаимоотношений

3.3. Стереологические показатели ультраструктуры кардиомиоцитов.

Глава IV. МОРФОМЕТРИЯ И СТЕРЕОЛОГИЯ ГИПЕРТРОФИИ

МИОКАРДА У КРЫС БНЯ СО СПОНТАННО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ.

4.1. Тканевая и ультраструктурная организация. Морфометрические данные.

4.2. Стереологические показатели паренхиматозно-стромальных взаимоотношений

4.3. Стереологические показатели ультраструктуры кардиомиоцитов.

Глава V. МОРФОМЕТРИЯ И СТЕРЕОЛОГИЯ ГИПЕРТРОФИИИ МИОКАРДА У КРЫС W/SSM С ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ . 107 5.1. Количественный морфометрический анализ популяции кардиомиоцитов и тканевого микрорайона миокарда.

Морфометрические данные.

5.2. Стереологические показатели ультраструктуры кардиомиоцитов.

Глава VI. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ МОРФОЛОГИЯ

ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА В АСПЕКТЕ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ И БИОЛОГИИ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

6.1. Сравнительный стерео логический анализ гипертрофии миокарда у крыс линий Вистар, SHR и W/SSM

6.2. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в миокарде при гипертрофии сердца.

6.3. Особенности внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов при гипертрофии сердца.

6.4. Гипертрофия сердца как адаптивно-компенсаторная реакция

ВЫВОДЫ.

 
 

Введение диссертации по теме "Гистология, цитология, эмбриология", Постникова, Ольга Алексеевна, автореферат

Актуальность темы. Длительное повышение функциональной нагрузки на сердце неизменно вызывает его гипертрофию -сложную компенсаторно-приспособительную реакцию, в ходе которой происходит ряд существенных структурно-функциональных перестроек (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Авцын А.П., Шахламов В.А., 1979; Румянцев ПЛ., 1982; Фролов В.А., Дроздова Г.А., 1982; Непомнящих Л.М., Лушнико-ва Е.Л., 1985; Непомнящих Л.М., 1991; Лушникова Е.Л., 1993). Распространенность этого феномена, его значение в исходе многих патологических состояний постоянно привлекают внимание исследователей, которые концентрируют свои усилия преимущественно на решении таких вопросов, как соотношение гипертрофических и гиперпластических процессов при развитии гипертрофии, особенности регенераторных процессов в гипертрофированном миокарде.

Будучи целесообразным, биологически направленным процессом, компенсаторная гипертрофия миокарда на определенном этапе своего развития переходит в свою противоположность -декомпенсацию, при которой сохраняются морфологические признаки гипертрофии. Понимание структурных основ гипертрофии сердца во многом облегчает решение вопроса о критериях морфо-функционального состояния гипертрофированного миокарда, а также помогает выяснению закономерностей формирования ком5 пенсаторно-приспособительных реакций при развитии общих патологических процессов.

В настоящее время в связи с развитием молекулярной кардиологии (Чазов Е.И., 1975, 1982; Чазов Е.И. и др., 1976; Смирнов В.Н., Нестайко Г.В., 1982) в центре внимания большинства исследователей находятся электронно-микроскопические изменения гипертрофированных кардиомиоцитов (Anversa et al., 1975; Datta et al., 1975; Dowell et al., 1976; Hatt et al., 1979; Genovese et al., 1980; Lenz, Stoepel, 1980; Pfeifer, 1982; Simpson et al., 1982; Singh et al., 1982). Однако в развитии гипертрофии миокарда немаловажное значение играют элементы стромы, что выдвигает задачу более детального изучения характера изменений микро-циркуляторного русла и компонентов соединительной ткани, па-ренхиматозно-стромальных взаимоотношений в целом и взаимоотношений структурных компонентов стромы с сердечными миоцитами.

Понимание механизмов формирования компенсаторно-приспособительного ответа на клеточном уровне зависит также и от выяснения вопроса о регенераторных возможностях миокарда. Ведущим здесь является положение о внутриклеточной регенерации сердечных миоцитов (Саркисов Д.С., 1977), которая создает основу для гипертрофии мышечных клеток сердца. Несмотря на большие усилия, предпринятые в этой области, все еще мало известно о последовательности изменений внутриклеточных структур и о характере их взаимодействий при гипертрофии сердца 6

Целлариус Ю.Г. и др., 1982).

Для выяснения многих вопросов, возникающих при исследовании гипертрофии миокарда, в последнее время все чаще применяются количественные морфологические методы (Целлариус Ю.Г., Ерисковская Н.К., 1979; Бродский В.Я., Урываева И.В., 1981; Непомнящих JIM., 1991; Anversa et al., 1979; Kainulainen et al., 1979; Olivetti et al., 1979; Schwarz et al., 1980; Julian, 1981; Tañase et al., 1982; Dammrich, Pfeifer, 1983; Clubb, Bishop, 1984; Rakusan et al., 1984). Морфометрические и стереологические методы не только объективизируют морфологическое исследование, но и позволяют получить принципиально новые данные о пространственной организации структур.

Однако в работах по гипертрофии миокарда чаще всего дается морфометрическая и стереологическая характеристика кар-диомиоцита и, как правило, двух его органелл - миофибрилл и митохондрий, которые искусственно вычленяются из системы сложных тканевых и внутриклеточных взаимодействий. Практически отсутствуют исследования, в которых с помощью количественных методов прослежена динамика структурно-функциональных изменений основных органелл гипертрофированных кардиомиоцитов у разных линий животных.

Цель и задачи исследования. Цель работы - изучить общие закономерности и особенности развития гипертрофии миокарда у крыс разных линий с оценкой паренхиматозно-стромальных и внутриклеточных взаимодействий. 7

Для достижения этой цели предполагалось исследовать тканевую и внутриклеточную организацию миокарда с помощью количественных морфологических методов. Конкретно эти задачи сводились к следующему:

1. Изучить структурные основы гипертрфоии миокарда у крыс Вистар в процессе геронтогенеза;

2. Исследовать миокард крыс линии SHR со спонтанной генетической гипертензией;

3. Исследовать миокард нормотензивных крыс линии W/SSM с генетически детерминированной гипертрофией сердца;

4. Провести сравнительное морфологическое, морфометрическое и стереологическое изучение гипертрофированного миокарда различного генеза на тканевом и ультраструктурном уровнях в аспекте компенсаторно-приспособительных реакций.

Научная новизна. Впервые с помощью комплексного морфологического анализа (светооптическое, электронно-микроскопическое изучение с использованием морфометриче-ских и стереологических методов) проведено изучение развития гипертрофии миокарда различного генеза у крыс разных линий. Полученные данные развивают концепцию паренхиматозно-стромальных взаимодействий в органе при развитии общебиологического процесса.

Показана структурная реорганизация паренхимы и стромы в ходе гипертрофии миокарда. Отмечена тенденция к большему увеличению объема стромальных элементов по сравнению с па8 ренхиматозными. При этом относительный объем клеток, волокон и основного вещества интерстициальной соединительной ткани возрастает, а объемная и поверхностная плотность микро-циркуляторного русла уменьшается. Это приводит к изменению количественных взаимоотношений кардиомиоцитов и элементов стромы. Наиболее информативными показателями структурно-функционального состояния гипертрофированного миокарда являются объемное и поверхностно-объемное отношения капилляров к кардиомиоцитам.

Одновременно с тканевой перестройкой развиваются изменения в тонкой структуре кардиомиоцитов, направленные на преимущественное увеличение массы миофибрилл - как структуры, ответственной за выполнение основной функции клетки. Во всех экспериментальных моделях гипертрофии сердца обнаружено уменьшение отношения суммарного объема митохондрий, аг-ранулярной саркоплазматической сети и Т-системы к объему миофибрилл. Последний показатель определяет структурно-функциональное состояние гипертрофированных кардиомиоцитов. На основании проведенного исследования выделены общие и специфические черты структурно-пространственной реорганизации гипертрофированного миокарда.

Практическая и теоретическая значимость. Полученные в работе данные о морфофункциональных изменениях паренхимы и стромы миокарда при развитии гипертрофии сердца различного генеза имеют теоретическое и практическое значение. Оценка с 9 помощью количественных методов паренхиматозно-стромальных взаимодействий в динамике развития гипертрофии миокарда способствует пониманию механизмов, лежащих в основе декомпенсации сердца, и решению вопроса об обратимости гипертрофии миокарда.

С учетом более полных данных об ультраструктурных перестройках в клетках, обеспечивающих основную, нагнетательную, функцию сердца, становится возможной более конкретная разработка морфологического раздела проблемы сократительной недостаточности миокарда.

Использованные методы анализа и результаты, полученные с помощью этих методов, могут быть применены в диагностических и прогностических целях при оценке гипертрофических состояний миокарда.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на региональной конференции «Актуальные проблемы клинической кардиологии» (Томск, 1990), 2-м Международном симпозиуме по проблемам саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма (Чолпон-Ата, 1995), итоговой научной сессии, посвящ. 5-летию создания НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск,

1997), межлабораторной научной конференции НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск,

1998).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

10

1. Гистостереологический анализ миокарда гомойотермных животных при охлаждении // Бюл. экспер. биол. - 1987. - Т. 104. - № 11. - С. 625 - 630. (Соавт. Лушникова E.JI. и др.).

2. Stereohistologic analysis of the myocardium of homoiothermic animals during cooling // Bull. Exp. Biol. Med. - N.Y.: Plenum Publ. Corp., 1988. - Vol. 104. - № 11. - P. 1620 - 1625. (Соавт. Lushnikova E.L. et al.).

3. Морфология генетически детерминированных общепатологических процессов у крыс линии W/SSM. - Препринт. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1995. - 31 с. (Соавт. Салга-ник Р.И. и др.).

4. Сравнительный стерео логический анализ гипертрофии миокарда у гипертензивных (SHR) и нормотензивных (W/SSM) крыс // Региональная патология и патоморфология: Сборник научных работ. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1997. -С. 116-117.

5. Гисто- и ультраструктурный стереологический анализ гипертрофии кардиомиоцитов у крыс Wistar в геронтогенезе // Региональная патология и патоморфология: Сборник научных работ. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1997. - С. 118 -119.

6. Количественный морфологический анализ гипертрофии сердца у крыс разных линий // Актуальные вопросы современной медицины. - Новосибирск, 1998. - С. 95 - 96.

7. Ультраструктурный стереологический анализ гипертрофии

11 миокарда у крыс со спонтанной гипертензией (SHR) // Тезисы докл. научно-практ. конф. - Кемерово, 1998. - С. 93.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Гисто-стереологический и ультраструктурный анализ гипертрофии миокарда у крыс Wistar, SHR и W/SSM"

ВЫВОДЫ

1. Абсолютная масса сердца при спонтанной артериальной гипертензии увеличивается на 43%, в процессе геронтогенеза у крыс Wistar - на 38%; относительная масса сердца - соответственно 30 и 43%. У крыс линии W/SSM масса сердца возросла (по сравнению с контрольными одновозрастными крысами Wistar) в среднем на 22%. Нарастание массы сердца во всех моделях гипертрофии сопровождается увеличением диаметра кардиомиоцитов от 15,6 до 26,0 мкм.

2. При гипертрофии миокарда различного генеза у крыс происходит увеличение относительного объема клеток, волокон и основного вещества соединительной ткани (преимущественно за счет накопления волокнистых структур и основного вещества). В большей степени этот процесс выражен у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR и крыс с наследственной кардиомиопа-тией W/SSM: объемная плотность интерстициальной ткани (без капилляров) у них возрастает на 42 и 48% соответственно по сравнению с 20% у крыс линии Wistar в процессе геронтогенеза. В гипертрофированном миокарде в трех различных моделях увеличивается объемное отношение соединительной ткани к кардиомиоцитам.

3. В ткани гипертрофированного миокарда уменьшается объемная и поверхностная плотность микроциркуляторного русла. Относительный объем капилляров более значительно умень

169 шен у крыс линии SHR в возрасте 4 мес (на 29%) и крыс линии W/SSM в возрасте 3 мес (на 27%), относительная площадь поверхности - у стареющих животных (от 0,036 ± 0,002 до 0,024 ±

0,001 м2/смЗ). В изученных моделях гипертрофии обнаружено снижение отношения объема (на 10 - 32%) и площади поверхности (на 12-35%) капилляров к единице объема сердечных миоцитов. Репрезентативными параметрами, определяющими морфо-функциональное состояние ткани гипертрофированного миокарда и возможности для дальнейшего развития компенсаторно-приспособительных реакций, являются объемные и поверхностно-объемные отношения капилляров к кардиомиоцитам.

4. Гипертрофия миокарда в процессе геронтогенеза на ультраструктурном уровне характеризуется увеличением относительного объема миофибриллярного аппарата (на 19%) и уменьшением объемной и поверхностной плотности митохондрий, аграну-лярной саркоплазматической сети и Т-системы. Такие изменения вызывают снижение объемного и поверхностно-объемного отношения органелл сердечных миоцитов к миофибриллам.

5. При спонтанной артериальной гипертензии и наследственной кардиомиопатии в гипертрофированных кардиомиоцитах возрастает относительный объем миофибрилл (на 12 и 13%) на фоне уменьшения объемной плотности митохондрий (на 20 и 17%). В гипертрофированных кардиомиоцитах у крыс в трех экспериментальных моделях значительно уменьшается отношение суммарного объема митохондрий, агранулярной саркоплазмати

170 ческой сети и Т-системы к объему миофибрилл. Происходит уменьшение «насыщенности» единицы объема миофибрилл другими органеллами клетки. Величина уменьшения «насыщенности» единицы объема миофибрилл в значительной степени определяет морфофункциональное состояние кардиомиоцитов.

171

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 1999 года, Постникова, Ольга Алексеевна

1. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. М.: Медицина, 1973.-248 с.

2. Автандилов Г.Г. Перспективы применения вероятностных принципов изучения проблем нормальной и патологической морфологии // Арх. анат. 1977. - Вып. 5. - С. 5 -13.

3. Автандилов Г.Г. Применение математики в патологической анатомии // Арх. патол. 1978. - Вып. 7. - С. 79 - 88.

4. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. М.: Медицина, 1980. - 216 с.

5. Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомиче-ской диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984. - 286 с.

6. Автандилов Г.Г., Гевондян Т.А. Стереометрическое исследование системы "мышечное волокно капилляр" сердца человека в функциональном аспекте // Арх. анат. - 1980. - Вып. 7. - С. 33 - 37.

7. Автандилов Г.Г., Невзоров В.П., Невзорова О.Ф. Системный стереометрический анализ ультраструктур клеток. Кишинев: Штиинца, 1984.- 168 с.

8. Автандилов Г.Г., Яблучанский H.H., Губенко В.Г. Системная стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Медицина, 1981. - 192 с.

9. Авцын А.П., Шахламов В.А. Ультраструктурные основы пато172логии клетки. М.: Медицина, 1979. - 320 с.

10. Афанасьев Ю.И., Горячкина B.JI. Современные представления об ультраструктуре кардиомиоцитов млекопитающих // Арх. анат. 1977. - Вып. 12. - С. 88 - 94.

11. Бродский В.Я., Арефьева A.M., Цирекидзе H.H. Число и масса миоцитов сердца мышей // Цитология. 1983. - № 3. - С. 266 -271.

12. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка. М.: Наука, 1981. - 259 с.

13. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. М.: Медицина, 1976. -416 с.

14. Втюрин Б.В., Орлов Г.Н. Некоторые вопросы функциональной морфологии лизосом // Арх. патол. 1971. - Вып. 4. - С. 8 -17.

15. Галахов И.Е., Веселова С.П. К вопросу об идиопатической гипертрофии миокарда // Арх. патол. 1977. - Вып. 5. - С. 12 -19.

16. Геллер Р.Дж., Мак-Гифф Д.С. Модели гипертензии у животных // Артериальная гипертензия. Материалы Советско-Американского симпозиума. М.: Медицина, 1980. - С. 101 -109.

17. Дженнингс Р.Б., Хокинс Х.К., Лоув Дж.Э. и др. Макроэргиче-ские фосфаты и контроль объема клетки при летальном ише-мическом повреждении // Метаболизм миокарда. Материалы173

18. Советско-Американского симпозиума. М.: Медицина, 1981.-С. 301 -320.

19. Ерисковская Н.К., Целлариус Ю.Г. Образование поперечно ориентированных миофибрилл в миокардиоцитах при гипертрофии сердца // Бюл. экспер. биол. 1977. - № 6. - С. 753 -755.

20. Казначеев В.П. Некоторые проблемы хронических заболеваний // Вестн. АМН СССР. 1975. - № 10. - С. 6 - 16.

21. Казначеев В.П., Дзизинский A.A. Клиническая патология транскапиллярного обмена. М.: Медицина, 1975. - 238 с.

22. Кауфман О.Я. Гипертрофия и регенерация гладких мышц. -М.: Наука, 1979.- 184 с.

23. Козачук Ю.С. Строма гипертрофированного сердца при различных формах гипертрофий // Морфология. Республиканский межведомственный сборник. Киев, 1977. - Вып. 4. - С. 80 - 83.

24. Колесникова JI.B., Непомнящих JIM. Количественная характеристика тканевой и ультраструктурной организации миокарда крысы // Арх. анат. 1978. - Вып. 4. - С. 28 - 33.

25. Леонтюк A.C., Леонтюк Л.А., Сыкало А.И. Информационный анализ в морфологических исследованиях. Минск: Наука и техника, 1981. - 160 с.

26. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Ультраструктурный сте-реологический анализ абсолютных параметров кардиомиоцитов при гипертрофии миокарда // Бюл. экспер. биол. 1985. -№5.-С. 619-622.

27. Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И., Туманов В.П. и др. Ультраструктурный стереологический анализ кардиомиоцитов у крыс со спонтанной генетической гипертензией // Бюл. экспер. биол.- 1983.-№1.-С. 97- 100.

28. Махинько В.И., Никитин В.Н. Константы роста и функциональные периоды развития в постнатальной жизни белых крыс // Молекулярные и физиологические механизмы возрастного развития. Киев: Наукова думка, 1975. - С. 308 - 326.

29. Меерсон Ф. 3. Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечная недостаточность. М.: Наука, 1975. - 264 с.

30. Меерсон Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца. М.: Медицина, 1978. - 343 с.

31. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969. - 423 с.

32. Непомнящих Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов при хроническом воспалении легких. Новосибирск: Наука, 1979. - 295 с.

33. Непомнящих Г.И. Пограничные ткани (слизистые оболочки и175кожа) в морфогенезе общепатологических процессов. Актовая речь. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1996. - 39 с.

34. Непомнящих Г.И., Лушникова Е.Л., Туманов В.П., Непомнящих Л.М. Паренхиматозно-стромальные взаимодействия в мышце сердца при старении // Бюл. экспер. биол. 1983. - № 6. -С. 119-122.

35. Непомнящих Л.М. Патологическая анатомия и ультраструктура сердца. (Комплексное морфологическое исследование общепатологического процесса в миокарде). Новосибирск: Наука, 1981.-324 с.

36. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. Новосибирск: Наука, 1991. - 352 с.

37. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность мышечных клеток сердца при нарушении синтеза белков. М.: БЭБиМ РАМН, 1998. - 71 с.

38. Непомнящих Л.М., Колесникова Л.В. Количественное взаимоотношение паренхимы и стромы миокарда кроликов при атеросклеротическом кардиосклерозе // Бюл. экспер. биол. -1977.-№ 8.-С. 247-250.

39. Непомнящих Л.М., Лушникова ЕЛ. Морфометрический и стереологический анализ гипертрофии миокарда различного генеза // Вестн. АМН СССР. 1985. - № 1. -С. 65 - 74.

40. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Колесникова Л.В. и др. Морфометрический и стереологический анализ миокарда. Тканевая и ультраструктурная организация. Новосибирск:1761. СО АМН СССР, 1984. 160 с.

41. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И. Количественный морфологический анализ развития гипертрофии миокарда у спонтанно гипертензивных крыс // Арх. патол. -1983.-Вып. 6.-С. 26-35.

42. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И. Ги-петрофия миокарда как проявление адаптации к повышенной нагрузке в количественном морфологическом освещении // Бюл. СО АМН СССР. 1985. - № 1. - С. 71 - 79.

43. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И. Мор-фометрия и стереология гипетрофии сердца. Новосибирск: Наука, 1986. -304 с.

44. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Туманов В.П. и др. Трехмерная реорганизация паренхиматозно-стромальных структур миокарда при спонтанной генетической гипертензии // Бюл. экспер. биол. 1984. - № 5. - С. 624 - 629.

45. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Чернокалова М.Г. Сте-реологическое ультраструктурное и цитохимическое изучение гипертрофии миокарда в процессе геронтогенеза // Бюл. экспер. биол. 1981. - № 7. - С. 101 - 104.

46. Непомнящих Л.М., Салганик Р.И., Непомнящих Г.И. и др. Морфология генетически детерминированных общепатологических процессов в миокарде крыс линии W/SSM. Препринт. - Новосибирск: НИИ РППМ СО РАМН, 1995. - 31 с.

47. Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е., Лушникова Е.Л. и др. Кле1.Iточные механизмы генетически детерминированной гипертрофической кардиомиопатии у крыс линии W/SSM // Бюл. экспер. биол. 1994. - Т. 118. - № 11. - С. 547 - 551.

48. Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е., Семенова Л.А., Целлариус Ю.Г. Ультраструктурные изменения кардиомиоцитов при нарушении синтеза белков // Арх патол. 1983. - Вып. 5. - С. 19 -26.

49. Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е., Туманов В.П., Целлариус Ю.Г. Стереологический анализ структур миокарда при пластической недостаточности сердца// Бюл. экспер. биол. 1983.- № 9. С. 25 - 29.

50. Офицеров В.Н. Структурно-адаптационная недостаточность миокарда и ее количественный анализ // Арх. патол. 1980. -Вып. 8. - С. 60 - 64.

51. Офицеров В.Н., Денисов В.И., Загоруйко Г.Е. и др. Структурно-метаболические аспекты долговременной адаптации миокарда при компенсаторной гиперфункции сердца крыс // Актуальные вопросы клинической морфологии. Харьков, 1979.- С. 68 69.

52. Павлович Е.Р., Червова И.А. Морфометрическое исследование синоаурикулярной области сердца крысы // Cor et Vasa. -1983.-№2.-С. 140- 148.

53. Пауков B.C., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. М.: Медицина, 1982. - 271 с.

54. Подходы к профилактике и раннему выявлению кардиомио178патий: Выводы и рекомендации совещания ВОЗ // Бюл. ВОЗ. -1986.-Т. 64.-№3.-С. 12-22.

55. Постнов Ю.В., Орлов С.Н., Покудин Н.И. Периферическая иммуносимпатэктомия у крыс со спонтанной гипертензией: нарушенное распределение внутриклеточного кальция в жировой ткани при отсутствии гипертензии // Кардиология.1980.-№9.- С. 69-72.

56. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференцировки и регенерации. JL: Наука, 1982. - 288 с.

57. Салганик Р.И., Соловьева H.A., Непомнящих JIM., Семенов Д.Е. Морфологические проявления наследственной гипертрофической кардиомиопатии у крыс линии W/SSM // Бюл. экс-пер. биол. 1994. - Т. 118. -№ 8. - С. 203 - 207.

58. Салтыков С.А. Стереометрическая металлография. М.: Металлургия, 1970. - 375 с.

59. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. -М.: Медицина, 1977. 352 с.

60. Саркисов Д.С., Аруин Л.И., Туманов В.П. Морфология компенсаторно-приспособительных процессов. Итоги науки и техники. Сер. Патологическая анатомия. М.: ВИНИТИ, 1983. -Т. 4.-136 с.

61. Саркисов Д.С., Перов Ю.Л. Микроскопическая техника. М.: Медицина, 1996. - 544 с.

62. Семенов Д.Е. Патоморфология пластической недостаточности миокарда при моделировании кардиомиопатий. Дисс. .179докт. мед. наук (науч. докл.). Новосибирск, 1996. - 48 с.

63. Семенов Д.Е., Непомнящих JIM. Клеточные механизмы гипертрофической кардиомиопатии у крыс со спонтанной ги-пертензией (SHR) // Бюл. экспер. биол. 1994. - Т. 117. - № 1. -С. 93 - 95.

64. Семенов Д.Е., Непомнящих JIM., Туманов В.П. Ультраструктурные проявления нарушений синтеза сократительных белков в кардиомиоцитах крыс при действии рубомицина // Бюл. экспер. биол. 1982. - № 9. - С. 102 - 105.

65. Семенова JI.A., Непомнящих JIM., Семенов Д.С. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца. -Новосибирск: Наука, 1985. 241 с.

66. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина, 1981.-312 с.

67. Смирнов В.Н., Нестайко Г.В. Молекулярная биология миокарда // Кардиология в СССР. М.: Медицина, 1982. - С. 29 -35.

68. Струков А.И., Кактурский Л.В. О применении морфометрии в патологии // Арх. патол. 1979. - Вып. 6. - С. 3 - 9.

69. Струков А.И., Серов В.В., Саркисов Д.С. Общая патология человека. М.: Медицина, 1982. - 656 с.

70. Студитский А.Н. Механизмы сокращения мышц. М.: Наука, 1979.-318 с.

71. Ступина A.C., Межиборская H.A., Шапошников В.М. и др.180

72. Возрастные особенности реактивности капилляров // Актуальные вопросы клинической морфологии. Харьков, 1979. -С. 81 - 82.

73. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир, 1975.- 324 с.

74. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

75. Фролов В.А., Дроздова Г.А. О некоторых морфофункцио-нальных основах формирования "гипертонического сердца" // Арх. патол. 1982. - Вып. 5. - С. 35 - 41.

76. Целлариус Ю.Г., Ерисковская Н.К. Стереологическое изучение абсолютных суммарных объемов структурных компонентов миокарда при гипертрофии // Бюл. экспер. биол. 1979. -№ 6. - С. 627 - 630.

77. Целлариус Ю.Г., Непомнящих Л.М., Семенова Л.А. Клеточные основы сократительной недостаточности миокарда // Сов. медицина. 1985. - № 2. - С. 37 - 42.

78. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., Непомнящих Л.М. и др. Некоторые фундаментальные проблемы гистопатологии миокарда // Бюл. СО АМН СССР. 1982. - № 3. - С. 22 - 29.

79. Чазов Е.И. Молекулярные основы сердечной недостаточности // Кардиология. 1975. - № 10. - С. 12 - 16.

80. Чазов Е.И. (ред.) Кардиология в СССР. М.: Медицина, 1982. - 288 с.

81. Чазов Е И., Смирнов В.Н., Алиев М.К. и др. Молекулярные181механизмы сердечной недостаточности при ишемии миокарда // Кардиология. 1976. - № 4. - С. 5 - 13.

82. Чечулин Ю.С. Поврежденное сердце. (Комплексное экспериментальной исследование на различных уровнях интеграции организма). М.: Медицина, 1975. - 228 с.

83. Шаров В Г. Ультраструктурные основы острой сердечной недостаточности, не связанные с нарушением ритма. (Морфо-функциональное исследование). Автореф. дис. . докт. мед. наук. -М., 1981.-28 с.

84. Шехтер А.Б. Склеротические процессы // Общая патология человека. М.: Медицина, 1982. - С. 329 - 353.

85. Шперлинг И.Д. Функциогенная гипертрофия сердца человека в морфологическом освещении. Ереван: Айастан, 1983. - 124 с.

86. Шперлинг И.Д., Мамян Г.А. О возможности регенерации миокарда и путях гиперплазии мышечных клеток // Проблемы регенерации миокарда. Ярославль, 1977. - С. 108 - 114.

87. Anversa P., Beghi С., Levicky V. et al. Morphometry of right ventricular hypertrophy induced by strenuous exercise in rat // Am.182

88. J. Physiol. 1982. - Vol. 243. - P. H856 - H861.

89. Anversa P., Levicky V., Beghi C. et al. Morphometry of exercise-induced right ventricular hypertrophy in the rat // Circ. Res. 1983.- Vol. 52. P. 57 - 64.

90. Anversa P., Loud A.V., Giacomelli F., Wiener J. Absolute morphometry study of myocardial hypertrophy in experimental hypertension. II. Ultrastructure of myocytes and interstitium // Lab. Invest. 1978. - Vol. 38. - P. 597 - 609.

91. Anversa P., Loud A.V., Vitali-Mazza L. Morphometry and autoradiography of early hypertrophic changes in the ventricular myocardium of adult rat: An electron microscopic study // Lab. Invest.- 1976.-Vol. 35.-P. 475 -483.

92. Anversa P., Olivetti G., Loud A.V. Morphometric study of early postnatal development in the left and right ventricular myocardium of the rat. I. Hypertrophy, Hyperplasia, and binucleation of myocytes // Circ. Res. 1980. - Vol. 46. - P. 495 - 502.

93. Anversa P., Olivetti G., Melissari M., Loud A.V. Morphometric study of myocardial hypertrophy induced by abdominal aortic stenosis // Lab. Invest. 1979. - Vol. 40. - P. 341 - 349.

94. Anversa P., Olivetti G., Melissari M., Loud A.V. Stereological measurement of cellular and subcellular hypertrophy and hyperplasia in the papillary muscle of adult rat // J. Mol. Cell. Cardiol. -1980.-Vol. 12.-P. 781 795.

95. Anversa P., Vitali-Mazza L., Gandolfi A., Loud A.V. Morphometry and autoradiography of early hypertrophic changes in the ven183tricular myocardium of adult rat: A light microscopic study // Lab. Invest. 1975. - Vol. 33. - P. 125 - 129.

96. Astorri E. Morfometria cellulare nell'ipertrofia del miocardio // G. ital. cardiol. 1980. - Vol. 10. - P. 1055 - 1062.

97. Baer P.G., Bianchi G. Renal micropuncture study of normotensive and Milan hypertensive rats before and after development of hypertension // Kidney Int. 1978. - Vol. 13. - P. 452 - 466.

98. Bhan R.D., Giacomelli F., Wiener J. Ultrastructure of coronary arteries and myocardium in the experimental hypertension // Exper. Molec. Pathol. 1978. - Vol. 29. - P. 66 - 81.

99. Bishop S.P., Melsen L.R. Myocardial necrosis, fibrosis and DNA synthesis in experimental cardiac hypertrophy induced by sudden pressure overload // Circ. Res. 1976. - Vol. 39. - P. 238 - 245.

100. Breining H., Stumpf M.C., Hatzibujas J., Rosmanith J. Rechtshertz hypertrophic bei experimentellen Lungenfibrosen der Ratte // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1980. - Bd 64. - S. 556.

101. Carey R.A., Natarjan G., Bove A.A. et al. Elevated collagen content in volume overload induced cardiac hypertrophy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1980. - Vol. 12. - P. 929 - 936.

102. Clubb F.J., Bishop S.P. Formation of binucleated myocardial cells in the neonatal rat: An index for growth hypertrophy // Lab. Invest. 1984. - Vol. 50. - P. 571 - 577.

103. Crie J.S., Millward D.J., Bates P.C. et al. Age-related alterations in cardiac protein turnover // J. Mol. Cell. Cardiol. 1981. - Vol. 13.-P. 589 - 598.184

104. Dammrich J., Pfeifer U. Cardiac hypertrophy in rats after supra-valvular aortic constriction. I. Size and number of cardiomyo-cytes, endothelial and interstitial cells // Virchow's Arch. B. Cell. Path. 1983. - Vol. 43. - P. 265 - 286.

105. Dammrich J., Pfeifer U. Cardiac hypertrophy in rats after supra-valvular aortic constriction. II. Inhibition of cellular autophagy in hypertrophying cardiomyocytes // Virchow's Arch. B. Cell. Path. 1983.-Vol. 43.-P. 287-308.

106. Datta B.N., Malcolm D., Silver M.D. Cardiomegaly in chronic anemia in rats. An experimental study including ultrastructural, histometric and stereologic observations // Lab. Invest. 1975. -Vol. 32.-P. 503 - 514.

107. David H., Bozner A., Meyer R., Wassilew G. Pre- and postnatal development and ageing of the heart. Ultrastructural results and quantitative data // Exp. Path., Suppl. 7. Jena: VEB Gustav Fisher Verlag, 1981.- 176 p.

108. Davies M.J. The current status of myocardial dissaray in hypertrophic cardiomyopathy // Brit. Heart J. 1984. - Vol. 51. - P. 361 -363.

109. Delcayre C., Swynghedauw B. A comparative study of heart myosin. ATPase and light subunits from different species // Pfluger's Arch. 1975. - Vol. 355. - P. 39 - 47.

110. Dowell R.T., McManus R.E. Pressure-induced cardiac enlargement in neonatal and adult rats: left ventricular functional characteristics and evidence of cardiac muscle cell proliferation in the185neonate // Circ. Res. 1978. - Vol. 42. - P. 303 - 310.

111. Dowell R.T., Tipton C.M., Tomanek R.J. Cardiac enlargement mechanisms with exercised training and pressure overload // J. Mol. Cell. Cardiol. 1976. - Vol. 8. - P. 407 - 418.

112. Eisenberg B.R., Kuda A.M., Peter J.B. Stereological analysis of mammalian skeletal muscle. I. Soleus muscle of the adult guinea pig // J. Cell. Biol. 1974. - Vol. 60. - P. 732 - 754.

113. Fanburg B.L. Experimental cardiac hypertrophy // N. Engl. J. Med. 1979. - Vol. 282. - P. 723 - 732.

114. Geller R.G. Worldwide studies on the SHR // Jap. Heart J. -1979. Vol. 20. - Suppl. 1. - P. 46 - 48.

115. Genovese A., Chiarello M., Ferro G. et al. Myocardial hypertrophy in the rat. Correlation between two experimental models // Jap. HeartJ.- 1980. Vol. 21. - P. 511 - 517.

116. Grossman W. Cardiac hypertrophy useful adaptation or pathologic process // Am. J. Med. - 1980. - Vol. 69. - P. 576 - 584.

117. Grossman W., Jones D., McLaurin L.P. Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle // J. Clin. Invest. -1975.-Vol. 56. -P. 56-64.

118. Guski H. The effect of exercise on myocardial interstitium. An ultrastructural morphometric study // Exp. Path. 1980. - Vol. 18. -P. 141 - 150.

119. Guski H., Meerson F.Z., Wassilew G. Comparative study of ultrastructure and function of the heart hypertrophied by exercise or hypoxia // Exp. Path. 1981. - Vol. 20. - P. 108 - 120.186

120. Hallback M., Isakson O., Noresson E. Consequence of myocardial structural adaptation on left ventricular complicance and the Frank-Starling relationship in spontaneously hypertensive rats // Acta Physiol. Scand. 1975. - Vol. 94. - P. 259 - 270.

121. Hatt P.-Y. Cellular changes in mechanically overloaded heart // Basic Res. Cardiol. 1977. - Vol. 72. - P. 198 - 202.

122. Hatt P.-Y., Jouannot P., Moravec J., Perennec J. Development and reversal of pressure-induced cardiac hypertrophy // Basic Res. Cardiol. 1978. - Vol. 73. - P. 405 - 421.

123. Hatt P.-Y., Jouannot P., Moravec J. Le ventricule gauche aux différentes etapes d'une double syrcharge mecanique. Etude au microscope électronique chez le rat // Path. Biol. 1979. - Vol. 27. -P. 67 - 77.

124. Hatt P.-Y., Rakusan K., Gastineau P., Laplace M. Morphometry and ultrastructure of heart hypertrophy induced by chronic volume overload (aorto-caval fistula in the rat) // J. Mol. Cell. Cardiol. 1979. - Vol. 11. - P. 989 - 998.

125. Herbener G.H., Swigart R.H., Lang C.A. Morphometric comparison of the mitochondria populations of normal and hypertrophic heart // Lab. Invest. 1973. - Vol. 28. - P. 96 - 103.

126. Herbener G.H. A morphometric study of age-dependent changes in mitochondrial populatoin of mouse liver and heart // J. Gerontol. 1976. - Vol. 31. - P. 8 - 12.

127. Hoppeler H., Mathieu O., Krauer R. et al. Design of the mammalian respiratory system. VI. Distribution of mitochondria and187capillaries in various muscle // Respir. Physiol. -1981. Vol. 44. -P. 87-111.

128. Imamura K. Ultrastructural aspects of left ventricular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. A qoulitative and quantitative study // Jpn. Circ. J. 1978. - Vol. 42. - P. 979 - 1002.

129. Jacob R., Ebrecht G., Kammereit A., Medugorac I. Myocardial function in different models of cardiac hypertrophy. An attempt at correlating mechanical, biochemical and morphological parameters // Basic Res. Cardiol. 1977. - Vol. 72. - P. 160 - 167.

130. Jennings R.B. Relationship of acute ischemia to functional defects and irreversibility // Circulation. 1976. - Vol. 53. - Suppl. l.-P. 26-29.

131. Julian F.J., Morgan D.L., Moss R.L. et al. Myocyte growth without physiological impairment in gradually indused rat cardiac hypertrophy // Circ. Res. 1981. - Vol. 49. - P. 1300 - 1310.

132. Kainulainen H., Pilstrom L., Vihko V. Morphomerty of myocardial apex in endurance-trained mice of different ages // Acta Physiol. Scand. 1979. - Vol. 107. - P. 109 - 114.

133. Kawamura K., Kashii C., Imamura K. Ultrastructural changes in hypertrophied myocardium of spontaneously hypertensive rats // Jap. Circ. J. 1976. - Vol. 40. - P. 1119 -1145.

134. Kikuko I., Hitoshi T., Masakazu I. et al. Further study on cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // Jpn. Heart J. -1976.-Vol. 17.-P. 349-351.

135. Kleinman L.H., Wechsler A.S., Rembert J.C. et al. A reproduci188ble model of moderate to severe concentric left ventricular hypertrophy // Am. J. Physiol. 1978. - Vol. 234. - P. H515 - H524.

136. Korecky B., Rakusan K. Normal and hypertrophic growth of the rat heart: changes in cell dimensions and number // Am. J. Physiol. 1978. - Vol. 234. - P. 123 - 128.

137. Laughlin M.H., Diana J.N. Myocardial transcapillary exchange in the hypertrophied heart of the dog // Am. J. Physiol. 1975. - Vol. 229.-P. 838 - 846.

138. Lazarus M.L., Colgan J.A., Sachs H.G. Quantitative light and electron microscopic comparison of the normal and cardiomyopathy Syrian hamster heart // J. Mol. Cell. Cardiol. 1976. -Vol. 8.-P. 431 -441.

139. Leninger A.L. Oxidative phosphorylation, mitochondrial structure and the compartmentation of respiratory metabolism // Biochemistry. 2nd ed. New York: Worth Publishers, 1975. P. 510 -514.

140. Lehz W., Stoepel K. Untersuchungen der Herzhypertrophie mit Hilfe des Rasterelektronenmikroskopes // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1980.-Bd 64. - S. 431.

141. Liu Si-Kwang, Maron B.J., Tilley L.P. Hypertrophic cardiomyopathy in the dog // Am. J. Pathol. 1979. - Vol. 94. - P. 497 -507.

142. Loud A.V., Anversa P., Giacomelli F., Wiener J. Absolute morphometric study of myocardial hypertrophy in experimental hypertension. I. Determination of myocyte size // Lab. Invest.1891978.-Vol.38.-P. 586- 596.

143. Loud A.V., Olivetti G., Anversa P. Morphometric measurement of cellular hypertrophy // Lab. Invest. 1983. - Vol. 49. - P. 230 -234.

144. Lund D.D., Tomanek R.J. Myocardial morphology in spontaneously hypertensive and aortic-constricted rats // Am. J. Anat. -1978.-Vol. 152.-P. 141 152.

145. Lund D.D., Tomanek R.J. The effects of chronic hypoxia on the myocardial cell of normotensive and hypertensive rats // Anat. Rec. 1980. - Vol. 196. - P. 421 - 430.

146. Lund D.D., Tomanek R.J., Davis J.W. Cellular and subcellular basis of cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rat // Spontaneous Hypertension. Washington: DHEW Publication, (N2H) 77 - 1179, 1977. - P. 41 - 50.

147. Mall G., Reinhard H., Stopp D., Rossner J.A. Morphometric observations on the rat heart after high-dose treatment with Cortisol // Virchow's Arch. A. Path. Anat. Histol. 1980. - Vol. 385. - P. 169- 180.

148. Maron B.J. Myocardial disorganization in hypertrophic cardiomyopathy. Another point of view // Brit. Heart J. 1983. - Vol. 50.-P. 1-3.

149. Maron B.J., Anan T.J., Roberts W.C. Quantitative analysis of the distribution of cardiac muscle cell disorganization in the left ventricular wall of patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 1981. - Vol. 63. - P. 882 - 894.190

150. Maron B.J., Anan T.J., Sato N., Roberts W.C. Quantitative analysis of the distribution of cellular disorganization in the left ventricular wall of patients with hypertrophic cardiomyopathy // Clin, res.- 1980.-Vol. 28.-P. 195A.

151. Maron B.J., Ferrans V.J., Roberts W.C. Myocardial ultrastructure of degenerated muscle cells in patients with chronic aortic valve disease // Am. J. Cardiol. 1975. - Vol. 35. - P. 725 - 739.

152. Maron B.J., Ferrans V.J., Roberts W.C. Ultrastructural features of degenerated cardiac muscle cells in patients with cardiac hypertrophy // Am. J. Pathol. 1975. - Vol. 79. - P. 387 - 434.

153. Matlib M.A., Rembert J.C., Millard R.W. et al. Mitochondrial function in canine experimental cardiac hypertrophy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1983. - Vol. 15. - P. 221 - 233.

154. Mayrhofer P., Mosslacher H., Pokieser H., Slany J. Die idiopathische muskuläre hypertrophic Subaortenstenose // Fortschr. Rontgenstr. 1975. - Bd 123. - S. 236 - 242.

155. McGiff J.C., Quilley C.P. Controversies in cardiovascular research: The rat with spontaneous genetic hypertension is not a suitable model of human essential hypertension // Circ. Res. -1981.-Vol. 48.-P. 455 -464.191

156. Medugorac I. Collagen content in different areas of normal and hypertrophied rat myocardium 11 Cardiovasc. Res. 1980. - Vol. 14.-P. 551 - 554.

157. Moore G.W., Hutchins G.M., Bulkley B.H. et al. Constituents of the human ventricular myocardium: Connective tissue hyperplasia accompanying muscular hypertrophy // Am. Heart. J. 1980. -Vol. 100.-P. 610-616.

158. Muntz K.H. Morphological adaptation of the left ventricle to long term isometric exercise // Anat. Rec. 1979. - Vol. 193. - P. 631.

159. Noresson E., Rickstein S., Hallback-Nordlander M., Thoren P. Performance of the hypertrophied left ventricle of spontaneously hypertensive rat: Effects of changes in preload and afterload // Acta Physiol. Scand. 1979. - Vol. 107. - P. 1 - 8.

160. Olivetti G., Anversa P., Melissari M., Loud A.V. Morphometric study of the atrioventricular node in mormal and hypertrophic rat heart // Lab. Invest. 1979. - Vol. 40. - P. 331 - 341.

161. Page E., McCallister L.P. Quantitative electron microscopic description of heart muscle cells // Am. J. Cardiol. 1973. - Vol. 31. -P. 172-181.

162. Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Fishbein M.C., Frohlich E.D. Cardiac192function and morphology with aging in spontaneously hypertensive rat // Am. J Physiol. 1979. - Vol. 273. - P. H461 - H468.

163. Pfeifer U. Kinetic and subcellular aspects of hypertrophy and atrophy // Int. Rev. Exp. Pathol. 1982. - Vol. 23. - P. 1 - 45.

164. Pfeifer U., Strauss P. Autophagic vacuoles in heart muscle and liver. A comparative morphometric study including circadian variations in meal-fed rats // J. Mol. Cell. Cardiol. 1981. - Vol. 13.-P. 37-49.

165. Rakusan K., Hrdina P.W., Turek Z. et al. Cell size and capillary supply of the hypertensive rat heart: Quantitative study // Basic Res. Cardiol. 1984. - Vol. 79. - P. 389 - 396.

166. Rose A.G. Evaluation of pathological criteria for diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy // Histopathology. 1984. - Vol. 8. -P. 395 - 406.

167. Sachs H.G., Colgan J.A., Lazarus M.L. Ultrastructure of the aging myocardium: A morphometric approach // Am. J. Anat. -1977.-Vol. 150.-P. 63 -72.

168. Schwarz F., Kittstein D., Winkler B., Schaper J. Quantitative ultrastructure of the myocardium in chronic aortic valve disease // Basic Res. Cardiol. 1980. - Vol. 75. - P. 109 - 117.

169. Sen S., Bumpus F.M. Collagen synthesis in development and reversal of cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats // Am. J. Cardiol. 1979. - Vol. 44. - P. 954 - 958.

170. Shapiro L.M. Physiological left ventricular hypertrophy // Brit. Heart J. 1984. - Vol. 52. - P. 130 - 135.193

171. Shimamoto N., Goto N., Tanabe M. et al. Myocardial energy metabolism in the hypertrophied hearts of spontaneously hypertensive rats // Basic Res. Cardiol. 1982. - Vol. 77. - P. 359 - 371.

172. Simpson P., McGrath A., Savions S. Myocyte hypertrophy in neonatal rat heart cultures and its regulation by serum and by catecholamines // Circ. res. 1982. - Vol. 51. - P. 787 - 801.

173. Singh S., White F.C., Bloor C.M. Effect of acute exercise stress in cardiac hypertrophy. II. Quantitative ultrastructural changes in the myocardial cell // Virchow's Arch. Cell. Pathol. 1982. - Vol. 39.-P. 293 -303.

174. Singh S., White F.C., Bloor C.M. Effect of acute exercise stress in cardiac hypertrophy. I. Correlation of regional blood flow and qualitative ultrastructural changes // Yale J. Biol. Med. 1980. -Vol. 53. - P. 459 - 470.

175. Smith H.E., Page E. Morphometry of rat mitochondrial subcom-partments and membranes: Application to myocardial cell atrophy after hypophysectomy // J. Ultrastruct. Res. 1976. - Vol. 55. - P. 31-41.

176. Swynghedauw B., Schwartz K., Leger J.J. Cardiac myosin. Phylogenic and pathological changes // Basic Res. Cardiol. -1977.-Vol. 72. -P. 254-260.

177. Tanaka M., Yamada H., Matsuura T. et al. Morphological study of cardiac hypertrophy induced by cold stress in rats // J. Mol. Cell. Cardiol. -1981. Vol. 13. - Suppl. 2. - P. 42.

178. Tanase H., Yamori Y., Hansen C.T., Lovenberg W. Heart size in194inbred strains of rats. Pt 2. Cardiovascular DNA and RNA contents during the development of cardiac enlargement in rats // Hypertension.- 1982. Vol. 4. - P. 872 - 880.

179. Tate E.L., Herbener G.H. A morphometric study of the density of mitochondrial cristae in heart and liver of aging mice // J. Gerontol. 1975. - Vol. 31. - P. 129 - 134.

180. Tomanek R.J. Quantitative ultrastructural aspects of cardiac hypertrophy // Tex. Rep. Biol. Med. 1979. - Vol. 39. - P. 111 - 122.

181. Tomanek R.J. The role of prevention or relief of pressure overload on the myocardial cell of the spontaneously hypertensive rat: A morphological and stereological study // Lab. Invest. 1979. -Vol. 40.-P. 83-91.

182. Tomanek R.J., Hovanec J.M. The effects of long-term pressure overload and aging on the myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. -1981.-Vol. 13.-P. 471 -488.195

183. Trump B.F., Berezesky I.K., Collan Y., Kahng M.W. Recent studies on the pathophysiology of ischemic cell injury // Beitr. Path. Bd. 1976. - Vol. 158. - P. 363 - 388.

184. Turto H. Collagen metabolism in experimental cardiac hypertrophy in the rat and the effect of digitoxin treatment // Cardiovasc. Res. 1977.-Vol. 11.-P. 358 -366.

185. Underwood E.E. Quantitative Stereology. London: Addison-Wesley Publ. Comp., Inc. 1970. - 274 p.

186. Underwood E.E. Quantification of microstructures by stereologi-cal analysis // J. Histochem. Cytochem. 1979. - Vol. 27. - P. 1536- 1537.

187. Van Der Bel-Kahn J. Muscle fiber disarray in common heart disease // Am. J. Cardiol. 1977. - Vol. 40. - P. 355 - 364.

188. Weibel E.R. Stereological principles for morphometry in electron microscopic cytology // Int. Rev. Cytol. 1969. - Vol. 26. - P. 235 -302.

189. Weibel E.R. Stereological methods in cell biology: Where are we where are we going? // J. Histochem. Cytochem. - 1981. - Vol. 29.-P. 1043 - 1052.

190. Wendt-Gallitelli M.F., Jacob R. Time course of electron microscopic alterations in the hypertrophied myocardium of Goldblatt rats // Basic Res. Cardiol. 1977. - Vol. 72. - P. 209 - 213.

191. Wiledenthal K., Decker R.S., Poole A.R., Dingle J.T. Age-related alterations in cardiac lysosomes // J. Mol. Cell. Cardiol. 1977. -Vol. 9. - P. 859 - 866.196

192. Yamori Y. Pathogenesis of spontaneous hypertension as a model for essential hypertension // Jap. Cire. J. 1977. - Vol. 41. - P. 259 -266.

193. Zak R., Kizu A., Bugaisky L. Cardiac hypertrophy: Its characteristics as a growth process // Am. J. Cardiol. 1979. - Vol. 44. - P. 941 - 946.