Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гипоталамический синдром: основные звенья патогенеза, диагностика, патогенетическая терапия и прогноз

\

На правах рукописи

Р Г Б ОД

'81:;ол ш

Сутурина Лариса Викторовна

ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: основные звенья патогенеза, диагностика, патогенетическая терапия и прогноз

14.00.01. - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Иркутск, 2002

Работа выполнена в Институте педиатрии и репродукции человека ГУ Научного Цетра медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского Отделения Российской Академии Медицинских Наук

Научные консультанты: член-корр РАМН член-корр РАМН

А.А.Радионченко Л.И.Колесникова

Официальные оппоненты: академик РАМН В.Н.Серов

доктор мед наук, профессор Филиппов О.С.. доктор мед. наук Протопопова Н.В.

Ведущая организация: НИИ Акушерства и Гинекологии имени Д.О.Отга РАМН (г.Санкт-Петербург)

Защита состоится « 2002 года в «У часов

на заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при ГУ Научный Центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН (664003, г.Иркутск, ул. Тимирязева, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного Центра медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН по адресу: 664003, г.Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

Автореферат разослан «/^ »<?/ _2002 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских т

[.М.Мадаева

ЧI s .! 3

п

Актуальность проблемы.

Необходимость увеличения объема и качества мер профилактики нарушений репродуктивного здоровья населения отражена в концепции охраны репродуктивного здоровья населения России на период 2000 - 2004 г.г. (Серов В.Н., Фролова О.Г., Гаврилова Л.В. и др. , 1999). Среди причин репродуктивных нарушений существенное место занимают гипоталамические синдррмы (ГС), которые - развиваются преимущественно у лиц подросткового (гипоталамический синдром периода полового созревания - ГСПП) и репродуктивного возраста (нейрообменоэндокринный синдром) (Серов В.Н. с соавт., 1984,1995; Терещенко И.В., 1996).

Рост частоты ГСПП в Восточно - Сибирском регионе (Лысак Л.И., 1997) отражает общие тенденции (Коколина В.Ф. с соавт., 1996), обусловливает увеличение нарушений процессов становления репродуктивной системы у девушек и нейро-эндокринной формы гипоталамического синдрома у женщин в репродуктивном возрасте.

Социальная значимость этой патологии определяется молодым возрастом больных и быстро прогрессирующим характером заболевания, которое проявляется многочисленными клиническими симптомами и выраженными метаболическими нарушениями. Известно, что гипоталамические синдромы сопровождаются снижением или утратой трудоспособности. У лиц детородного возраста с гипоталамическим синдромом часто развивается вторичный поликистоз яичников (ПКЯ) и эндокринное бесплодие (Серов В.Н., 1995; Кузнецова И.В., Стрижаков А.Н., 1996; Гилязутдинова З.Ш., Гшмзугдинов И. А., 1998).

При наступлении беременности у больных с гипоталамическим синдромом на всем ее протяжении и в родах возникают различные осложнения (Артымук Н.В., Ушакова Г.А., 1999, Попов А.Д., 2000), поэтому своевременная коррекция гормонально-метаболических нарушений при ГС может рассматриваться как существенный резерв для снижения частоты акушерских и перинатальных осложнений.

В работах Серова В.Н. (1978,1984,1985,1995), Рубченко Т.Н. (1988), Тумшювич Л.Г. (1990), Славнова В.Н. с соавт. (1991), Терещенко И.В. (1991,1993), Карабахцян Р.Г. (1993), Фанченко Н.Д. ( 1996), Сметник В.П. (1997), Tanaka К. et all. ( 1997) ; Clement К. et all. (1998) и других авторов показан характер гормональных нарушений при гипоталамическом синдроме пубертатного периода и особенности гормональной регуляции у женщин с гипоталамическим синдромом и репродуктивными нарушениями. Поскольку все гормоны обладают в той или иной степени иммунорегуляторными свойствами, при многих эндокринных заболеваниях наблюдаются иммунологические нарушения (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990). При нейро-эндокринной форме

гипоталамического синдрома нарушения иммунитета особенно актуальны, так как подавляющее число таких больных страдают хронически протекающими инфекциями. В то же время изучению иммунитета у женщин ГС посвящены лишь единичные исследования (Н.В.Молчанова, Б.А.Бахметьев, Е.А.Сандакова, 1997).

Универсальность изменений процессов свободнорадикального окисления липидов показана при многих патологических состояниях и адаптационно-приспособительных реакциях (Барабой В.А. с соавт., 1992, Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., 2001). Исследованиями Л.И.Колесниковой с соавт. (1990, 1993, 1997, 2001) отмечена патогенетическая значимость изменений процессов свободнорадикального окисления липидов (СРО) в развитии различных осложнений беременности. Это позволило авторам разработать критерии ранней диагностики репродуктивных нарушений и обосновать применение антиоксидантов в их комплексной терапии. При бесплодии на фоне гипотапамо-гипофизарной дисфункции антиоксидантная недостаточность, по Ткаченко Л.В. (1999), регистрируется у 86% женщин. Однако до настоящего времени остается не изученной роль процессов СРО в патогенезе гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями.

Важно подчеркнуть, что до сих пор диагностика гипоталамического синдрома основывается на оценке клинических симптомокомплексов и данных нейрофизиологического обследования больных (Вейн A.M., 2000). Остается актуальной разработка и введение в диагностический алгоритм гипоталамического синдрома дополнительных методов, основанных на комплексной оценке состояния основных регуляторных систем.

Актуальность проблемы гипоталамических синдромов у девушек и женщин определяется также тем, что известные методы лечения не всегда позволяют добиться стойкой коррекции гормонально-метаболических нарушений и стабильного снижения веса. Это объясняет необходимость разработки и внедрения новых, более совершенных, патогенетически обоснованных методов лечения больных гипоталамическим синдромом.

Таким образом, состояние проблемы диктует необходимость решения вопросов раннего выявления, патогенетической терапии и профилактики гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями у девушек и молодых женщин.

На основании вышеизложенного целью настоящего исследования явилось:

Изучить механизмы формирования нарушений репродуктивного здоровья при гипоталамического синдроме и разработать эффективные методы прогнозирования, диагностики и лечения.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:

1. Изучить распространенность гипоталамического синдрома и структуру нарушений функции репродуктивной системы у девушек и женщин с гипоталамическим синдромом.

2. Исследовать концентрации тропных гормонов гипофиза, половых стероидов и тиреоидных гормонов, показатели иммунитета, свободнорадикалыюго окисления липидов и биоэлементный состав сыворотки крови у больных гипоталамическим синдромом с репродуктивными нарушениями.

3. Установить закономерности взаимодействия основных регуляторных систем в патогенезе гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями.

4. Оценить значимость определения полиморфизма гипервариабельного локуса АроВ 3' НУЯ, как генетического маркера гипоталамического синдрома.

5. Разработать математический метод доклинического прогнозирования развития гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями у девушек и женщин.

6. Обосновать дополнительные критерии и разработать математический метод диагностики гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями у девушек и женщин.

7. Разработать комплекс патогенетической терапии больных гипоталамическим синдромом с репродуктивными нарушениями и оценить его эффективность.

Научная новизна

Впервые на основании эпидемиологического исследования получены данные о распространенности гипоталамического синдрома и структуре нарушений репродуктивной функции при гипоталамическом синдроме среди женщин и девушек г. Иркутска.

Впервые раскрыты механизмы нарушений взаимодействия основных регуляторных систем (гормональной, метаболической, иммунной) в патогенезе гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями и оценена их прогностическая значимость.

Впервые установлено, что ангиоксидантная недостаточность с повышением соотношения между малоновым диальдегидом и токоферолом является важным звеном патогенеза гипоталамического синдрома пубертатного периода у девушек. Доказано, что у женщин с гипоталамическим синдромом имеется тесная взаимосвязь между нарушениями гонадотропной регуляции (снижением уровня фолликулостимулирующего гормона) и

увеличением активности процессов свободнорадикального окисления липидов с повышением концентраций конечных продуктов СРО.

Впервые показаны возрастные отличия адаптационных реакций у больных пшоталамическим синдромом: повышение уровней пролакгина и кортизола у женщин репродуктивного возраста имееет компенсаторно-приспособительный характер и ассоциировано с увеличением антиокислигельной активности. У девушек с гипоталамическим синдромом гиперпролактинемия сопровождается снижением концентрации продуктов СРО только при дисфункции яичников.

Получены новые данные о том, что гиперпролактинемия, являясь одним из звеньев патогенеза ГС, наряду с этим обусловливает уменьшение объема поликистозно измененных яичников за счет уменьшения соотношения ЛГ/ФСГ, что может рассматриваться, как механизм саногенеза. У женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом показана важная иммунорегуляторная роль пролактина, выражающиеся в увеличении общего числа лимфоцитов, В-лимфоцитов и активности фагоцитоза при гиперпролактинемии.

Впервые показана связь изменений биоэлементного состава крови и активности антиоксидантных систем при гипоталамическом синдроме. Отмечено, что у женщин с гипоталамическим синдромом повышение уровня меди в сыворотке крови коррелирует с увеличением антиокислигельной активности. У женщин с ГС выявлена связь биоэлементного состава крови и некоторых гормональных показателей: повышеный уровень меди в сыворотке крови сочетается со снижением концентраций лютеинизирующего гормона при поликистозе яичников.

Новыми являются полученные данные о роли сопутствующей тиреоидной патологии в формировании у больных ГС гиперпролактинемии, антиоксидантной недостаточности и нарушений иммунного ответа.

Впервые дана оценка прогностической значимости выявленного комплекса факторов риска развития гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями и определена диагностическая значимость как клинических симптомов гипоталамического синдрома, так и гормонально-метаболических и иммунологических показателей с применением метода логистической регрессии.

Новыми являются данные о диагностической и прогностической значимости определения в качестве генетического маркера гипоталамического синдрома полиморфизма гипервариабельного локуса Аро В З'НУЯ с числом тандемных повторов более 36.

Теоретическая значимость работы: на модели гипоталамического синдрома получены новые данные о нарушениях гормонально-метаболического, биоэлеменгного и иммунного статуса и изменениях взаимоотношений между основными регуляторными системами;

установлены закономерности и возрастные особенности взаимодействия изучаемых систем при различных вариантах репродуктивных нарушений;

предложены концептуальные схемы включения механизмов патогенеза и саногенеза при формировании гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями.

Практическая значимость работы: выявлены факторы риска, клинические проявления, особенности репродуктивных нарушений у девушек и женщин с гипоталамическим синдромом и разработаны эффективные методы прогнозирования, диагностики и коррекции, способствующие сохранению репродуктивного здоровья.

Результаты исследования и вытекающие из них рекомендации внедрены в отделении репродуктивного здоровья детей и подростков клиники Института педиатрии и репродукции человека Научного центра медицинской экологии ВСНЦ СО РАМН, в гинекологических отделениях областной клинической больницы и городского центра перинатологии, акушерства и гинекологии, в эндокринологическом отделении городской клинической больницы № 10 и женской консультации студенческой поликлиники г.Иркутска, а также используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии Иркутского ГИДУВа.

Положения, выносимые на защиту

1. Активация процессов свободнорадикального окисления липидов и антиокскдантная недостаточность с повышением соотношения между малоновым диальдегидом и токоферолом является важным звеном патогенеза гипоталамического синдрома пубертатного периода у девушек. Увеличение содержания токоферола со снижением соотношений между продуктами СРО и токоферолом у женщин репродуктивного возраста представляет собой компенсаторно-приспособительную реакцию при развитии ГС.

2. Взаимодействие основных регуляторных систем у больных с ГС имеет характерные возрастные особенности, а также отличается в зависимости от варианта репродуктивных нарушений и имеет принципиальные различия в сравнении с таковым у здоровых лиц.

3. Применение математических методов оценки факторов риска (логистической регрессии) позволяет осуществлять доклиническое прогнозирование развития гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями. Использование метода

логистической регрессии для оценки клинико-лабораторных показателей и определение полиморфизма локуса АроВ З'НУЯ. обеспечивают эффективную диагностику гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями.

4. Предложенный комплексный метод лечения с применением лечебного дозированного голодания с последующим внутривенным введением раствора гипохлорита натрия, полученного электрохимическим путем обеспечивает коррекцию метаболических и иммунологических нарушений у больных ГС и создает условия дня восстановления репродуктивной функции у 74% больных с ГС и бесплодием.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всесоюзной конференции «Электрохимические методы в медицине» (Дагомыс, 1991); конференциях «Актуальные вопросы клинической медицины» (Иркутск, 1992); «Актуальные проблемы клинической медицины» (Иркутск, 1994); «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Иркутск, 1995); «Новое в диагностике и лечении заболеваний человека» (Иркутск, 1996); на Ш Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 1997); на научной конференции, посвященной 75-летшо со дня рождения проф. М.Г.Колпакова «Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии» (Новосибирск, 1997); на У Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); на 1У Международном Конгрессе по иммунореабилитации (Дагомыс, 1998); 7-м Конгрессе акушеров и гинекологов стран Балтийского моря (Санкт-Петербург, 1999); У Международном конгрессе «Иммунореабилитация и реабилитация в медицине» (Тенерифе, Испания, 1999); межрегиональной научно-практической конференции «Природные и преформированные физические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья »(Томск, 2000); У1И Европейском Конгрессе по детской и подростковой гинекологии (Прага, 2000), У1Н Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), УП Международном конгрессе «Реабилитация в медицине и иммунореабилитация» (Нью-Йорк, США, 2001), III Российском форуме «Мать и дитя», на 18 сессии Общего собрания СО РАМН «Молекулярные механизмы патологии» (Новосибирск, 2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 47 печатных работ, из них одна монография «Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных нарушений у больных с гипоталамическими синдромами» (Новосибирск, 2001), один патент и пособие для врачей, утвержденное МЗ России.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 260 листах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 25 таблицами. Библиографический указатель включает 300 источников, из них 226 отечественных и 74 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследованных лиц

Проведен анализ результатов популяционного эпидемиологического исследования 500 девушек (средний возраст составил 17,5±2,1 лет) и 696 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 33,9±6,1 года), которые были отобраны методом случайной выборки.

Анализированы также данные годовой отчетности, предоставленные департаментом здравоохранения г.Иркутска: данные отчетов детских эндокринологов г.Иркутска за 200001 г.г.; и годового отчета городской эндокринологической службы г.Иркугска за 2001 год.

Кроме того, проведен анализ результатов обследования, динамического наблюдения и лечения больных, находившихся на лечении в отделениях эндокринологии ГКБ N 10, гинекологической эндокринологии ГКБ N 6 г. Иркутска и гинекологического отделения Иркутской областной клинической больницы с 1991 по 2000 год. Было обследовано 327 девушек и женщин в возрасте от 14 до 44, страдающих ГС.

Контрольные группы составили 25 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст - 26,48±5,28) и 25 здоровых девушек (средний возраст составил 17±0,5 лет), с ИМТ не более 26 (средний ИМТ - 20,96± 1,69), с размером щитовидной железы не более первой степени увеличения, с отсутствием нейро-эндокринных, трофических нарушений, соматической патологии, не принимающие лекарственных препаратов, в том числе гормональных контрацептивов.

Количество обследованных женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом и девушек с гипоталамическим синдромом пубертатного периода и их число в группах с различными вариантами овариапьных нарушений представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Количество обследованных больных с гипоталамическим синдромом.

Группы обследованных Количество (человек)

Женщины репродуктивного возраста с ГС 167

(средний возраст 28,7±6,06 лет), из них:

- с поликистозом яичников 88

- с дисфункцией яичников 79

Девушки с ГСПП (средний возраст 17±0,6 лет), 160

из них:

- с поликистозом яичников 44

- с дисфункцией яичников 72

-с гипофункцией яичников 44

Критериями диагностики ГС явились: нейро-эндокринные нарушения (ожирение с ИМТ более 26), трофические, мотивационные, вводно-электролитные, вегетативно-сосудистые, терморегуляционные расстройства, лакторея, нарушения менструального цикла, предменструальный синдром, а также нарушения сна, неврологические и психоэмоциональные расстройства.

Оценка степени ожирения осуществлялась методом вычисления индекса массы тела (ИМТ), который определяется как отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат (G. Brey, 1978):

ИМТ = масса тела (кг) / (рост (м))2 Клиническая характеристика обследованных больных с гипоталамическим синдромом представлена в таблице 2. Как видно из таблицы, у женщин репродуктивного возраста ведущими симптомокомплексами гипотапамического синдрома явились: трофические нарушения, ожирение, мотивационные и неврологические расстройства и нарушения менструального цикла. У девушек к ведущим проявлениям ГС можно отнести: трофические нарушения, нарушения менструального цикла, ожирение и вегетативно-сосудистую дистонию

Таблица 2.

Клиническая характеристика обследованных больных с гипоталамическим синдромом.

Основные клинические симптомы Частота выявления у женщин с ГС (%) п=167 Частота выявления у девушек с ГСПП (%) п=160

1. Трофические нарушения

1.1 Стрии 1.2. Гиперкератоз 1.3. Фолликулит 1.4. Гиперпигментация 100 43 15 1 1 100 34 11 6

2. Ожирение 99 52*

3. Мотивационные нарушения

3.1.Гиперфагия 3.2.Гиперфагическая реакция на стресс 3.3.Снижение либидо 30,5 61,3 40,3 29 27»

4. Нарушения терморегуляции 29 13

5. Нарушения менструального цикла

5.1 .Аменорея I 5.2.Аменорея И 5,З.Олигоменорея 5.4.ДМК 0 14 41 16 6* 23 29 4*

6.Отеки 51 12

7.Нарушения углеводного обмена 21 4»

8.Лакторея 24 6*

9.Вегетативно-сосудистая дистония 62 51

9.Нарушения сна 61 39*

10. Неврологические нарушения 80 46*

11 .Предменструальный синдром 61 32*

*-р<0,05(для х2)

В сравнении с женщинами репродуктивного возраста для подростков было менее характерно ожирение, реже выявлялись расстройства сна, мотиваций, неврологические симптомы и предменструальный синдром, а также лакгорея и нарушения углеводного обмена.

Поскольку все наши пациентки проживали в условиях эндемии зоба, нами учитывалось состояние щитовидной железы при ГС. Частота выявления эндемического зоба у девушек с ГСПП в целом составила 79%. По степеням увеличения щитовидной железы больные распределились следующим образом: I степень увеличения - у 67% больных; II степень увеличения - у 12% больных (классификация ВОЗ, 1994г). Частота гипофункции щитовидной железы у больных ГСПП составила 70,89%. При оценке состояния щитовидной железы у женщин с гипоталамическим синдромом эндемический зоб нами выявлен у 71% (I степень - у 14% больных; II степень увеличения щитовидной железы - у 57% больных), гипотиреоз был обнаружен у 65% женщин с ГС.

Методы исследований В работе использовались следующие методы исследования: популяционное эпидемиологическое обследование методом анкетирования с учетом биологических, социальных и анамнестических данных: общеклиническое обследование, гинекологическое исследование с применением тестов функциональной диагностики (кольпоцитология, измерение базальной температуры), а также осмотр терапевтом, эндокринологом, невропатологом, окулистом с исследованием глазного дна и JIOP-врачом.

Инструментальное обследование включало: ультразвуковое исследование органов малого таза (на аппаратах «Aloka-650» с абдоминальным датчиком 3,5 МГц, или «Aloka SSD-500-Micrus» с абдоминальным конвексным датчиком 3,5 МГц и трансвагинальным датчиком 5,0 Мгц (объем яичников вычислялся по формуле (Медведев М.В., Митьков В.В., 1997): U = LxHxFx 0,52, где L - длина яичника, F - толщина яичника, Н - высота яичника, 0,52 - коэффициент); рентгенологическое исследование костей черепа с использованием рентген-аппарата «РУМ - 20 М»; электроэнцефалографию на 16-ти канальном электроэнцефалографе «EEG-16-S».

Лабораторные исследования включали: гормональное обследование (определение концентраций пролактина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тиреотропного гормонов, свободных тироксина и трийодгиронина, кортизола, эстрадиола, прогестерона методами иммуноферментного и радиоиммунологического анализа с использованием с использованием анализатора «Cobos EIL» (Швейцария) и тест-систем «Диа-Плюс» - «Рош-Москва» и анализатора «RIA-Gamma» (LKB, Швеция) и наборов реагентов CIS-BIO International, Франция); определение продуктов

свободнорадикального окисления липидов и активности антиоксидантных систем: МДА (Yagi Y. е.а. (1976)), ДК (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983), АОА (Клебанов Г.И., Бабенкова И.В., Теселкин Ю.В., с соавт. (1988)), токоферол (Taylor S.L. е.а. (1976)), активность каталазы (Асатиани B.C.,1969), пероксидазную активность крови (Попов Т., Нейковска JL, 1971); исследование показателей элементного состава сыворотки крови (Fe, Cu, Zn, Ca, Mn, К, Na) на атомно-абсорбционном спектрофотометре ААС-40, Германия) по методике, предложенной И.Хавезовым и Д. Цалевым (1983) и иммунологические исследования (определение относительного и абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, тесты Т- и ЕАС-розеткообразования для определения относительного и абсолютного числа Т- и В-лимфоцигов крови, определение (по Манчини с соавт.) концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов (M, G, А), определение фагоцитарной активности лимфоцитов (по Patterson-Delafierd J., Lehrer R-J., 1977), ЦИК (Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Чередеев А.Н. с соавт., 1984).

Для изучения поверхностной цитоархитектоники эритроцитов периферической крови использовался метод сканирующей электронной микроскопии. Образцы готовили по методике В.Я.Карупу (1984), материал изучали на растровом электронном микроскопе BS-300 (Чехословакия).

Методы генетического исследования: изучали распределение частот аллелей локуса АроВ 3'HVR у больных ГС и девушек и женщин контрольных групп. Для выделения ДНК применялся набор реагентов с использованием сорбента и раствора гуанидинтиоцианата («Биосан», Новосибирск). ДНК выделялась из замороженных образцов форменных элементов крови, отделенных от сыворотки центрифугированием. Полимеразная цепная реакция проводилась в термоамплификаторе «Techne»PHC-2. Продукты амплификации анализировалсь в 6% полиакриламидном геле. Визуализация обеспечивалась этидиум бромидом на УФ-трансиллюминагоре. Для определения аллелей использовался маркер молекулярного веса лямбда ДНК/EcoRI, Hind Ш (MBI Fermentas), набор аллелей ароВ и pYNZ 22.

Методы биометрического анализа включали анализ таблиц сопряженности с оценкй значений статистики Пирсона Хи-квадрат (х2), числа степеней свободы (df), достигнутого уровень значимости (р) и фи-коэффициент - показатель силы связи (ф), дисперсионный анализ, корреляционный анализ (использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмэна), и логистическая регрессия (Бикел П., Доксам., К., 1983; Леонов В.П., 1990, Гланц С„ 1999; Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2000)

Анализ данных проводился в Центре «БИОСТАТИСТИКА» с использованием статистических пакетов SAS 8 , SPSS 11 и NCSS-2000.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Эпидемиология гипоталамического синдрома в г. Иркутске.

1.1. Распространенность гипоталамического синдрома пубертатного периода у девушек.

Для оценки распространенности ГСПП были проанализированы данные отчета городской эндокринологической службы г.Иркутска за 2000-2001 годы. Данные о численности населения соответствующего пола и возраста были получены в статистическом отделе департамента здравоохранения Иркутской области. В результате проведенного анализа распространенности ГСПП у девушек по данным обращаемости оказалось, что в 2001 году она составила 18,6 на 1000 населения соответствующего возраста (с 14 до 19 лет). С целью выяснения реальной частоты ГСПП нами были обследованы при профилактическом осмотре 500 девушек, средний возраст составил 17,5±2,1. Среди 500 обследованных активная форма ГСПП была выявлена у 62 человек, следовательно, частота ГСПП у девушек по данным медицинского осмотра (патологическая пораженность) составляет 12,4 на 100 обследованных (или 124 на 1000). Таким образом, распространенность ГСПП по данным обращаемости не отражает реальной частоты данной патологии у населения соответствующего возраста.

1.2. Распространенность гипоталамического синдрома у женщин репродуктивного возраста

Для изучения распространенности гипоталамического синдрома у женщин репродуктивного возраста по данным обращаемости были проанализированы годовые отчеты эндокринологов г. Иркутска за 2001 год. Оказалось, что распространенность ГС у женщин репродуктивного возраста составляет 2,6 на 1000 населения. Для оценки частоты выявления гипоталамического синдрома у женщин репродуктивного возраста был поведен профилактический осмотр 696 женщин, проживающих в двух районах г.Иркутска. Районы для проведения исследования были определены путем рандомизации с использованием таблицы случайных чисел: Свердловский и Октябрьский. Исследование проводилось по адресному списку, методом случайной выборки. Учитывались только больные, у которых обнаруживали не менее 4-х характерных симптомов гипоталамического синдрома. После выявления лиц с клиническим диагнозом «гипоталамический синдром» проводилось лабораторная и инструментальная идентификация данного диагноза. При оценке распространенности ГС использовали только верифицированные данные. В результате проведенного исследования выявлено, что ГС среди женщин репродуктивного возраста выявляется у 7,1 на 100 обследованных , следовательно, патологическая пораженность составляет 71 на 1000.

2. Состояние репродуктивной системы у больных ГС.

2.1. Характеристика овариальных нарушений и реализация репродуктивного потенциала девушек с гипоталамическим синдромом.

При анализе структуры нарушений состояния репродуктивной системы у девушек нами установлено, что при ГСПП наиболее часто развивается дисфункция яичников (у 45%), реже- поликистоз яичников и гипогонадизм (по 27,5%). К моменту обследования 100% девушек с дисфункцией яичников (72 человека) и ПКЯ (44 человека) имели менструации, а в группе с гипофункцией яичников (44 человека) менструировали всего 77% (34 девушки). Возраст менархе в группах больных с ГСПП и у здоровых существенно не отличался и составил в среднем 12+0,2 лет. Регулярный менструальный цикл имели 38% больных, а нарушения менструального цикла - 62%: первичная аменорея была у 6%, вторичная у 23%, олигоменорея у 29%, ациклические кровотечения у 4%; средняя длительность кровопотери составляла 5,1±0,19 дней. Характер менструальных нарушений в группах с различными овариальными нарушениями отличался только большей частотой первичной аменореи при гипогонадизме (р=0,01). При сопоставимом характере контрацепции у большинства девушек с ГС с их здоровыми сверстницами (исключение составили пациентки с гипофункцией яичников, которые чаще отказывались от контрацепции (х2 =6,91, р=0,032) реализация репродуктивного потенциала у пациенток с ГСПП ниже, чем у здоровых: при отсутствии статистически значимых различий по количеству родов, выкидышей, внематочных беременностей, обнаружено, что у больных ГСПП меньше число нормальных беременностей и медицинских абортов (р<0,05, с использованием F-критерия Фишера).

2.2. Состояние репродуктивной системы у женщин с гипоталамическим синдромом.

Поликистоз яичников был выявлен нами у 88 ( 53%) женщин с ГС, у остальных 79 пациенток (47%) диагностирована дисфункция яичников. Частота бесплодия у женщин репродуктивного возраста с ГС составляет 46% и в его структуре в целом доля первичного и вторичного бесплодия сопоставимы. Ведущими причинами бесплодия у женщин с гипоталамическим синдромом являются (рис.1): изолированные эндокринные нарушения, нарушения проходимости маточных труб и их сочетание. Однако частота нарушений репродуктивной функции у женщин с гипоталамическим синдромом существенно различается при наличии и отсутствии поликистоза яичников (х2=25,6 , р=0,001), при этом доля первичного бесплодия значимо выше у женщин с ПКЯ (х2=14,5 , р=0,002) (рис 2).

Рис. 1. Структура иарушений репродуктивной функции у женщин с ГС

Женщины репродуктивного возраста с ГС

Поликистоз яичников

з:

г Бесплодие >

(у 55% )

I бесплодие <

(81% ) *

Дисфункция яичников

V

Бесплодие д

к- (у 41%) и

Рис. 2. Структура нарушений репродуктивной функции у женщин с ГС

3. Гормональные нарушения, особенности метаболизма и иммунитета у больных с гипоталамическим синдромом

3.1. Состояние основных звеньев эндокринной системы, метаболизма, биоэлементного и иммунного статуса у девушек с ГСПП.

При сравнении с помощью дисперсионного анализа средних гормональных показателей у девушек с ГС и их здоровых сверстниц нами выявлено статистически значимые различия уровней пролактина с его повышением в группе больных (410,09± 28,8 ММЕ/л при ГСПП и 278,18± 25,99 ММЕ/л в группе здоровых, Р= 4,97; р=0,02; Я-5циаге=0,09). Гиперпролактинемия у девушек с ГС встречалась при всех вариантах нарушений овариальной функции, но чаше (у 38%)-при развитии вторичного поликистоза яичников, а при дисфункции и гипофункции яичников - соответственно у 29% и 27% (р<0,05). При анализе средних значений гонадотропинов у больных ГСПП нами показано значимое снижение уровня ФСГ в сравнении со здоровыми (Р=5,02; р=0,03 5яиаге=0,033) (рис 3).

ММЕ/л

□ Здоровые девушки

□ Больные ГСПП

ЛГ ФСГ

Рис.З. Концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови девушек с ГСПП

Кроме того, установлено статистически значимое снижение уровня эстрадиола у больных (до 17,91±0,86 нмоль/л против 216,87±32,00 нмоль/л у здоровых, Р=35,04, р=0,0001). Сравнительная характеристика уровней гонадотропинов (рис.4) у больных ГСПП с различными овариальными нарушениями свидетельствует о том, что снижение ФСГ в группе в целом определяется уровнем этого показателя в группе девушек с

гипогонадизмом. В этой же группе зафиксирован пониженный уровень ЛГ (Р=16,5; р=0,0001; К-5яиаге=0,62 для ФСГ и Р=17,5; р=0,0001; К-$яиаге=0,5 для ЛГ). Следовательно, гипогонадизм у девушек с ГСПП относится преимущественно к гипогонадотропным состояниям.

I Контрольная группа

□ Больные с дисфункцией яичников

□ Больные с ПКЯ

В Боьныо с гипофункцией яичников

ММЕ/л

ЛГ

ФСГ

Рис. 4. Сравнительная характеристика уровней гонадотропинов у больных ГСПП при различных нарушениях овариальной функции.

Анализируя влияние гиперпролактинемии на баланс гонадотропинов у больных ГСПП мы обнаружили снижение соотношения ЛГ/ФСГ, сопровождающееся уменьшением объема яичников при поликистозе на фоне ГСПП (рис.5). При исследовании процессов свободнорадикального окисления липидов у больных ГСПП обнаружено увеличение соотношений продуктов свободнорадикального окисления липидов и токоферола (рис. 6). Отмечено, что у девушек с дисфункцией и гипофункцией яичников активность процессов пероксидации отличается при различном уровне пролактинемии и различной функциональной активности щитовидной железы. Снижение уровня ДК при гиперпролактинемии у больных с дисфункцией яичников, возможно, имеет адаптационный характер. В то же время при повышении секреции пролактина у пациенток с гипофункцией яичников регистрируется снижение уровня продукции а-токоферола. У девушек с вторичным ПКЯ в отличие от больных с гипофункцией и

1

дисфункцией яичников не отмечено влияния нарушений функции щитовидной железы и гиперпролактинемии на состояние системы СРО-АОА.

Объём левого яичника стЗ

Объём правого яичника стЗ

Соотношение ЛГ/ФСГ

□ Уровень ПРЛ повышен

□ Уровень ПРЛ в норме

Рис. 5. Соотношение ЛГ/ФСГ и объем яичников при различных уровнях пролактина у больных с ПКЯ на фоне ГСПП

1.8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 О

□ Здоровые девушки □Больные ГСПП

1*1*1

МДА/ДК

М ДА/АО А

ДК/АОА

МДА/токоферол Д К/токоферол

Рис. 6. Соотношение показателей СРО-АОА у девушек с ГСПП

70

60

50 •

30

10

При изучении биоэлементного состава сыворотки крови больных ГСПП нами обнаружено существенное увеличение концентраций меди в сыворотке крови (1,10±0,09 мг/л у больных и 0,70±0,0б мг/л у здоровых, Р=4,92; р=0,032; 11=0,11), что, возможно, имеет компенсаторно-приспособительный характер, поскольку медь входит в состав ряда антиокислительных ферментов.

Гипоталамический синдром пубертатного периода закономерно приводит к нарушению иммунного гомеостаза организма. При сравнении с контрольной группой больные ГСПП, по нашим данным, характеризовались существенным снижением соотношения теофилин-чувствительных и теофилин-резистентных Т-лимфоцитов за счет повышения при ГСПП уровня теофилин-резистентных Т-лимфоцитов (Г=8,29; р=0,054; 11=0,116 и Р=6,36; р=0,014; 11=0,091) (рис. 7). При более детальном анализе иммунитета в группах больных с различными овариальными нарушениями, при наличии и отсутствии гипотиреоза установлено, что наиболее выраженные сдвиги в иммунном статусе имеют больные с ГСПП с поликистозом яичников и сопутствующим гипотиреозом.

□ Контрольная группа

□ Больные ГСПП

тЩ

Ш,

гГ1 , гм

Ра1 Бей Е<м Моп Ыш и к Тгег Тс И Срок Егок Мгок Ок N>11 N112 Рад Уд1А Уд1 М Уд]

Рис. 7. Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета у девушек с ГСПП.

При исследовании корреляционных связей между параметрами иммунитета, гормональными и биохимическими показателями установлено, что девушек с ГСПП отличает большее, чем у здоровых, число корреляционных связей между гормональными, иммунными показателями, биоэлементами и параметрами свободнорадикального

окисления липидов с преобладанием положительных связей. Максимальное число корреляционных связей при ГСПП установлено для пролактина: так, отрицательная связь с ТЗ (г=-0,6; р=0,01) отражает участие тиреоидной патологии в развитии гиперпролакгинемии при ГСПП; слабые положительные связи пролактина выявлены с ФСГ и 111, Ca, соотношением Ca/Fe и с рядом иммунологических показателей.

Особенно значимые связи с биоэлементами крови имелись у тиреоидных гормонов: ТЗ - с Си (г= 0,7; р=0,02) и Zn (г= -0,7; р=0,02) и Т4 - с Си (г= 0,6; р=0,03) и Zn (г= -0,7; р=0,04). С параметрами СРО-АОА слабые корреляционные связи выявлены у тиреоидных гормонов - Т4 с МДА (г = 0,4; р=0,02) и у ФСГ с токоферолом (г = 0,3; р=0,002).

В группе девушек с ПКЯ выявлена зависимость уровней ФСГ и соотношения Zn/Fe (г= 0,9; р=0,003); ТЗ и Са/К(г=-1,0), Zn/Fe (r=-l,0), Cu/Zn (г=1), Na (г=1,0), К (г=1,0), Мп (г=1,0) (все р<0,001); Т4 и Mn (r=l,0), Cu/Zn (r=l,0), Na (г=1,0), Са/К (г=-1,0), К (г=1,0), Zn/Fe (г=-1,0) (все р<0,001). Обращают на себя внимание сильные корреляционные связи, выявленные в данной группе больных между пролактином и ТТГ (г=0,6 р=0,01), ТТГ и Т4 (г=-0,9 р=0,002), подтверждающие выраженное влияние тиреоидного статуса на гормональный баланс больных ГСПП с ПКЯ. Взаимодействие между гормональной системой и процессами СРО-АОА выражалось у больных ГСПП с ПКЯ в наличии корреляционных связей между следующими показателями: уровнем пролактина ДК (г=0,4, р= 0,03), уровнем ЛГ и соотношением ДК/токоферол (г=-0,4, р= 0,025); уровнем ТТГ и соотношением МДА/токоферол (г=-0,5, р= 0,01); значением ТЗ и соотношениями МДА/токоферол (г=-0,8, р= 0,003), МДА/ДК(г=-0,6, р= 0,001) и токоферолом (г=0,6, р= 0,01). При анализе взаимосвязей гормональных и иммунологических показателей показано наличие корреляционных связей между пролактином и уровнем IgG (г = -0,7), ЛГ и активностью фагоцитоза (г=-0,5), ТТГ и IgM (г=-0,6), ТЗ и уровнем Т-резистентных лимфоцитов (r=0,9), Т4 и М-РОК (г=0,9) (все р<0,001).

У девушек без ПКЯ наиболее часто обнаруживались связи гормональных показателей и параметров СРО-АОА: Так, выявлена корреляционная связь между ЛГ и токоферолом (<0,0014, р= 0,02) , ФСГ и токоферолом (г=-0,3, р= 0,013), между ТЗ и соотношениями МДА/ДК (г=0,5), ДК/АОА (г=-0,5), ДК/токоферол (г=-0,5), ТЗ и ДК (г=-0,5), Т4 и МДА (г=0,4) (все р<0,001). Из гормонально-иммунологических взаимосвязей у девушек с ГСПП без ПКЯ отмечены следующие: корреляционная связь ЛГ с уровнем IgG (i=0,4), ТТГ и М-РОК (г=-0,4), ТТГ и уровня лейкоцитов (г=-0,4), а также ТТГ-с IgA (г=-0,4) и 0-Р0К(г=0,3) и ТЗ- с количеством палочкоядерных лейкоцитов (г=-0,6) (все р<0,001).

Таким образом, нами выявлены особенности межсистемных взаимоотношений у

больных ГСПП с различными овариальными нарушениями: у девушек с гипоталамичееким синдромом и поликистозом яичников обращает на себя внимание возрастание (в сравнении с группой без поликистоза ) числа связей между гормональными показателями и биоэлементами крови, тогда как у девушек без поликистоза яичников наиболее активно взаимодействует гормональная система и система СРО-антиоксиданты.

3.2. Гормонально- метаболические и иммунологические нарушения у женщин с гипоталамичееким синдромом.

При изучении состояния основных регуляторных систем у женщин с ГС нами были получены следующие данные:

Для женщин с ГС, как и для девушек, характерна гиперпролактинемия: при дисперсионном анализе отмечено статистически значимое повышение среднего уровня пролактина у больных ГС в сравнении со здоровыми (601±62,3 мМЕ/л и 302±25,4 мМЕ/л, Р=6,66, р=0,01, Е=0,068). Кроме того, у больных ГС выявлено снижение концентрации прогестерона (1,23±0,42 нмоль/л против 12,2±0,01 нмоль/л в группе здоровых, Р=22,95, р=0,001,11=0,168). Сравнение средних концентраций гонадотропинов у больных ГС и здоровых женщин оказалось неинформативным в связи с неоднородностью данных в группах женщин с различными овариальными нарушениями. В таблице 3 представлены концентрации гонадотропинов у больных ГС с ПКЯ и без ПКЯ.

Таблица 3 .

Концентрации пролактина, ЛГ н ФСГ у больных ГС с ПКЯ и без ПКЯ.

Показатель Больные ГС с ПКЯ N=50 М±т Больные ГС без ПКЯ N=50 М±т

Пролактин, мМ/л 589,74± 61,60 614,68± 117,33

ЛГ, мМ/л 13,38±2,4 9,10 ± 0,6

ФСГ, мМ/л 6.71 + 0.71 9.66 ± 0.4 **

** Р=3,46, р=0,04,11=0,094

Полученные данные позволяют утверждать, что повышение соотношения ЛГ/ФСГ у женщин с поликистозом яичников на фоне ГС определяется прежде всего снижением уровня ФСГ. При проведении сравнительного анализа значений соотношения ЛГ/ФСГ и объема яичников при различном уровне пролактина у женщин с ПКЯ было отмечено снижение соотношения ЛГ/ФСГ при гиперпролактинемии, что сопровождалось статистически значимым уменьшением объема яичников у женщин с ПКЯ и гиперпролактинемией в сравнении с группой с ПКЯ без гиперпролактинемии (рис. 8).

1в 14 12 10

"I 8 в 4 2

О

□ Нормопролактинемия

□ Гиперпролактинемия

Объём правого яичника Объём левого яичника

Рис. 8 Объем яичников у женщин с ПКЯ при гипер- и нормопролактинемии.

При анализе концентраций гонадотропинов у больных ГС в зависимости от функциональной активности щитовидной железы наблюдалось существенное повышение уровня пролактина у женщин с дисфункцией яичников и гипотиреозом, тогда как при поликистозе яичников у больных ГС концентрации пролактина не зависели от уровня тиреоидных гормонов. Результаты исследования состояния свободнорадикального окисления липвдов и показателей антиокислительной системы свидетельствуют об изменениях баланса в системе СРО-антиоксидантная защита со снижением у больных ГС соотношений продуктов СРО и токоферола за счет существенного возрастания концентрации токоферола в сравнении с его уровнем у здоровых женщин (Р=42,88, р=0,001, 11=0,34 и Р=6,69, р=0,011, (1=0,68)), что является на наш взгляд, компенсаторно-приспособительной реакцией (рис. 9).

0,7

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 о

□ Больные

□ Здоровые

МДА/гокоферол ДК/токоферол

Рис. 9. Содержание продуктов СРО и токоферола у женщин с ГС

В то же время необходимо отметить, что группа женщин с ГС была крайне неоднородна по состоянию процессов СРО. Так, установлено, что у женщин с ГС и гипофункцией щитовидной железы возрастает концентрация продуктов свободнорадикального окисления липидов, а антиоксидантная активность существенно ниже, чем у пациенток с эутиреозом. При избыточной продукции кортизола (среди женщин с ГС больные с повышенным уровнем кортизола составили 39,1%; средний уровень кортизола в этой группе был 1143,3 ± 185,2 нмоль/л против 470±280 нмоль/л в контрольной группе) нами отмечена менее значимая активация процессов СРО липидов в сравнении с таковой в условиях нормокортизолемии, что, по-видимому, связано с антиоксидантными свойствами глюкокортикоидов. При ГС с ПКЯ антиокислительная активность значительно выше у больных с гиперпролактинемией, в то время как у женщин без ПКЯ гиперпролактингмпя существенно не влияет на этот показатель.

При исследовании ряда биоэлементов крови обнаружено, что у женщин с ГС существенно повышено соотношение Ca/Fe (F=7,51, р=0,009, R=0,16) засчет статистически значимого увеличения уровня Ca (F=6,52, р=0,01, R=0,104) , а также повышено соотношение Cu/Zn (F=6,93, р=0,011, R=0,11) , обусловленное прежде всего высоким уровнем Си (F=16,8, р=0,0001, R=0,225). Известно, что повышение концентрации меди у человека рассматривают как один из механизмов универсальной реакции на стресс и обнаруженные нами изменения уровня меди, по-видимому, отражают адаптационные процессы при ГС.

Etr-POK Etch-POK :10 О-РОК :10 B-лимфоциты :10 Т-лимфоциты Лимфоциты

□ Контрольная группа □Больные ГС

0,5 1 1,5 2 2,5

абс х 10 " /л

Рис.10. Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета у женщин с гипоталамнческим синдромом

При изучении иммунитета у женщин с ГС отмечается снижение абсолютного числа лимфоцитов и В-лимфоцитов (рис. 10). Кроме того, оказалось, что лимфопения и снижение активности фагоцитоза наиболее выражены у больных ГС с повышенным уровнем кортизала, а также - при гипотиреозе. Гиперпролактинемия, напротив, сопровождается увеличением числа лимфоцитов.

При исследовании корреляционных связей между параметрами иммунитета, гормональными и биохимическими показателями нами выявлено, что больных с ГС отличает прежде всего активное взаимодействие между гормональными показателями и параметрами системы СРО-АОА при определенной автономности изучаемых систем у здоровых женщин.

Нами выявлены: положительная корреляционная связь уровня пролактина и ОАА (г=0,4, р= 0,03), отрицательная корреляционная связь ФСГ и соотношения МДА/токоферол (г=-0,5, р=0,004) а также - ФСГ и МДА(г=-0,4 , р=0,03), ТТГ и соотношения ДК/токоферол (г=0,4 , р=0,004), ТТГ и токоферола (г=-0,4 , р=0,04).

Как и в группе здровых женщин у больных ГС существует положительная корреляционная связь пролакгина и количества лимфоцитов (т=0,4 , р=0,03, а также -положительная корреляционная связь концснтарций ФСГ с теофиллинрезстентными лимфоцитами (г=0,5, р=0,03).

У больных ГС обнаружена слабая положительная корреляционная связь пролактина и ТТГ (г=0,3 , р=0,04), что отражает, на наш взгляд роль первичной тиреоидной патологии в генезе гиперпролактинсмии у ряда больных этой группы.

Установленная отрицательная корреляционная связь уровня меди и соотношений МДА/токоферол и ДК/токоферол (г =-0,6 , р=0,001 и г=-0,5, р=0,003), позволяет предполагать, что выявленное у женщин с ГС увеличение концентраций меди в сыворотке крови может является одним из адаптационно-приспособительных механизмов, препятствующих активации свободнорадикального окисления липидов.

Выраженные взаимосвязи между параметрами липопероксидации, антиоксидантами и гормональной системой были особенно характерны для женщин репродуктивного возраста с птоталамическим синдромом и вторичным поликистозом яичников, при этом среди гормональных показателей наибольшее число связей с продуктами свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантами имел пролактин.

Так, в группе больных с ПКЯ обнаружена положительная корреляционная связь пролактина и ОАА (г=0,4, р=0,03) и отрицательная - пролактина и МДА (г=-0,4 , р=0,04) и соответственно, отрицательная корреляционная связь пролактина и соотношения МДА/ОАА (т=-0,5, р=0,02). Также отрицательную корреляционную связь выявили между

ФСГ и соотношением МДА/ОАА (г=-0,5 , р=0,02). Кроме того, была обнаружена положительная корреляционная зависимость между концентрациями пролакгина и ФСГ (г=0,5 , р=0,03). Интересено, что в этой группе не было выявлено корреляционных связей ТТГ с другими гормонами и показателями прочих изучаемых функциональных систем, а концентрации ЛГ имели отрицательные корреляционные связи с биоэлементами: с натрием (г=-0,6 , р= 0,01) и соотношением Cu/Zn (г=-0,6 , р=0,03).

При дисфункции яичников у женщин с ГС, напротив, в основном имела место зависимость между параметрами гормональной системы, биоэлементами и иммунитетом. Наибольшее число связей с биоэлементами сыворотки крови отмечено у тиреотропного гормона, причем положительная корреляционная связь была только с уровнем калия (г=0,6 , р=0,01) и соотношением K/Na (г=0,7, р=0,002), а остальные связи имели отрицательный характер: с Си (-0,5 , р=0,02), Мп (г=-0,5 , р=0,03), с соотношением Са/К (г=-0,7 , р=0,001). Выявленные отрицательные взаимосвязи характеризуют, на наш взгляд, возможную роль дефицита указанных биоэлементов в развитии активации тиреотропной функции у больных ГС с ПКЯ.

Уровень пролакгина у больных ГС с дисфункцией яичников находится в отрицательной корреляционной зависимости с числом О-РОК (г=-0,6 , р=0,009), а ТТГ - в отрицательной корреляционной связи с М-РОК (г=-0,6 , р=0,03) и в положительной связи с числом лимфоцитов (г=0,5 , р=0,03) и Е-РОК (г=0,5 , р=0,03). По-видимому, пролактин и у больных с ПКЯ на фоне ГС обладает иммунорегулирующим влиянием, а повышение ТТГ, как маркера тиреодной недостаточности, ассоциировано со снижением количества В-лимфоцитов.

Взаимосвязи некоторых тропных гормонов с параметрами, характеризующими состояние процессов СРО-АОА у женщин с дисфункцией яичников на фоне ГС были разнонаправленного характера: так, выявлена отрицательная корреляционная связь ФСГ и соотношения МДА/токоферол (г=-0,7 , р=0,01) и положительная - между ТТГ и соотношением ДК/токоферол (г=0,5 , р=0,02).

На основании детального анализа представленных выше данных дисперсионного, корреляционного анализа нами предлагаются следующие концептуальные схемы формирования гипоталамического синдрома с нарушениями состояния репродуктивной системы у девушек с ГСПП и женщин с гипоталамическим синдромом (рис. 11-15). Наряду с основными патогенетическими механизмами, на схемах представлены и реакции, которые у больных ГС имеют компенсаторно-приспособительный характер и показаны их отличия у пациенток разных возрастных групп и при различных вариантах нарушений овариальной функции.

Механизмы патогенеза

| PRL

Гипотиреоз

I

тда

Факторы риска

33jE

renn

Дисбаланс IT

Дисфункция яичников

Механизмы саногенеза ♦ • • • • ^

Свободнорадикальное окисление липидов

I -

Нарушения иммунитета

• t PRL •

1 • 1ДК •

•i Биоэлементы: t Си •

'ис. 11 Концептуальная схема формирования ГС с дисфункцией яичников у девушек

Механизмы патогенеза Механизмы саногенеза

девушек

'Механизмы патогенеза

Факторы риска

Ж

гспп

~т~

I Гонадотропинов

Механизмы саногенеза

Гипотиреоз Гипофункция яичников

* *

ТМДА •*> Свободнорадикальное окисление липидов

Нарушения иммунитета ¿Токоферола * TPRL

Биоэлементы | Си

Рис . 13. Концептуальная схема формирования ГС с гипофункцией яичников у

девушек

Механизмы патогенеза

Факторы риска |

Механизмы саногенеза

I тс I • ¿лг я_ _ f —>• .................

i тпрл l, ;фсг u, Днсби.нс ■ |ЛГ ТПРЛ :

I Г^ Г^ гонадотропинов Ч •% • •

▼ ^ *

- (--------------- ш

Поликнстоз нчннков ^ • | i Объема яичников а •

| Кортизол J

I Токоферол

I Гипотиреоз I

т —

К

¿АОА

[ |ФСГ ТМДА J : т АОА, I МДА :

t Ii'

Свободнорадикальное 1 • | Токоферол *

окисление липидов 1 • •

А

Нарушения ичмуипета

J

г..

•••••••••••••••

• t Кортизол ;

• Биоэлементы | Си / •

: Zn г

Токоферол

Рис. 14. Концептуальная схема формирования ГС с поликистозом яичников у женщин репродуктивного возраста

Рис. 15 Копцептуальная схема формирования ГС с дисфункцией яичников у женщин репродуктивного возраста

4. Прогнозирование и диагностика гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями.

4.1. Результаты использования метода логистической регрессии для прогнозирования н диагностики гипоталамического синдрома.

С помощью метода логистической регрессии определяют вероятность принадлежности конкретного объекта к тому или иному состоянию, что позволяет использовать его для прогнозирования развития заболеваний и диагностики. В качестве потенциальных предикторов мы рассматривали как качественные признаки (характеризующие, в основном, анамнез жизни, особенности становления менструальной функции, репродуктивный анамнез), так и количественные признаки (гормональные, биохимические, иммунологические и некоторые другие показатели). Относительный вклад отдельных предикторов выражали величиной статистики Вальда (Wald Chi-Square) а также величиной стандартизованного коэффициента регрессии (Standardized Estimate). Вероятность отнесения отдельного пациента к градации, имеющих ГС или риск его развития, вычисляли исходя из уравнений регрессии. В качестве критерия согласия реального распределения наблюдений по отдельным градациям признака на основе уравнения логистической регрессии использовался процент правильной переклассификации (Concordant), а также величина коэффициента связи D-Зоммера (Somers'D), отражающий связь фактической частоты и предсказываемой по уравнению логит-регрессии Общая оценка согласия модели и реальных данных производилась с использованием теста согласия Хосмера-Лемешова (Hosmer and Lemeshow Goodncss-of-Fit Test). В данной главе для всех представленных моделей достигнутый уровень значимости для этого критерия р>0,05, т.е. принимается нулевая гипотеза о согласии модели и реальных данных. При оценке уравнений регрессии использовался метод пошагового включения предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель. Уровень значимости для включения (исключения) предикторов в уравнение регрессии задавался таким, чтобы достигнутый уровень значимости статистики Вальда у2 (Pr > Chi-Square) для каждого предиктора по окончании пошаговой процедуры не превышал 10%. В тех случаях, когда достигнутый уровень значимости для свободного члена ро (INTERCPT) в уравнении регрессии превышал 5%, производилась повторная оценка уравнения регрессии без включения ро .

Для прогнозирования возникновения гипоталамического синдрома пубертатного периода с репродукивными нарушениями у девушек были использованы в качестве потенциальных предикторов данные о характере течения беременности и родов у матери, перенесенных заболеваниях, менструальной и половой функции, также учитывался

социальный статус.

Для прогнозирования развития ГСПП с овариальными нарушениями наибольший процент правильной переклассификации получен для уравнения: P=l,26+l,46xV14+l,72xV13-0,16xV83-l,39xV15+0,54xV16-0,59xV7+0,52xV9 (R 2 = 0,23, Max-res caled RSquare = 0.2712 , Concordant 72,1% , Somers' D = 0.483),где 1,26- свободный член (¡30)

VH-заболевания щитовидной железы с детства (0-нет, 1-были) У13-ожирение с детства (0-нет, 1-было) У83-длительность половой жизни (лет) VI 5-гепатит (0-нет, 1-был) У16-детские инфекции (0-нет, 1-были)

У7-профессия (1-студентка или учащаяся, 2-домохозяйка, 3-служащая, 4- раб., 5-сельхоз.раб.)

У9-перинатальные фактор ы(0-нет, 1-были)

Вероятность принадлежности к группе риска развития ГСПП с ПКЯ вычисляется по следующей методике: значение <ф» вычисляется как сумма произведений коэффициентов на значения соответствующих признаков. Вероятность отнесения обследуемой к первой градации признака (в данном случае к группе здоровых) или «PRED 1» вычисляется по формуле:

PRED1=(EXP(P)/(1-EXP(P)), а вероятность ее отнесения ко второй градации (больные ГС): PRED2=1- PREDI

Когда вероятность Р1 более 0,5, обследуемый относится к первой градации (в данном случае - к здоровым).

Для создания диагностической модели ГСПП с репродуктивными нарушениями использовали два набора потенциальных предикторов.

В частности, при создании модели диагностики ГСПП с ПКЯ на первом этапе использовали данные о наличии клинических симптомов ГСПП, лабораторные (гормональные, биохимические, иммунологические) показатели и данные о пусковом моменте. Диагностика гипоталамического синдрома традиционно основывается не только на клинической симптоматике и данных дополнительного (лабораторного, инструментального) обследования. Принимается во внимание связь клинических проявлений с типичными провоцирующими факторами, или пусковыми моментами. Это объясняет использование нами при создании модели предиктора «пусковой момент».

Для диагностики ГСПП с овариальными нарушениями наибольший процент правильной переклассификации был получен для уравнения:

0=3,36+5,4+1,73xV40-3,99xotnl4-l,26xV54+3,17xotnl5-0,52xV51+l,44xV43-0,19xV49-0,24xV20,

RSquare = 0.3672 Max-rescaled RSquare = 0.4401 Concordant = 83.0% Somers' D = 0.660

Где:

3,36 и 5,4 - свободные члены ( р0)

У40-нарушения функции щитовидной железы (0-нет,1-есть)

Otn 14-соотношение МДА/токоферол

У54-ДК(мкмоль/л)

Otn 15- соотношение ДК/токоферол

V51 -ТТГ(мМЕ/мл)

V43 -ВС Д(0-нет, 1 -есть)

У49-ЛГ(мкмоль/л)

У20-пусковой момент заболевания (1-пубертат,2-начало половой жизни, 3-роды, 4-аборт, 5-операции, 6-заболевания, 7-переезд)

На следующем этапе для создания диагностической модели ГСПП с овариальными нарушениями дополнительно были использованы данные анамнеза и в данном случае удалось добиться повышение процента правильной переклассификации (Concordant) до 85,2%:

0=7,31+8,85-0,62xV51+l,96xV43-5,34xotnl4+4,13xV13-0,22xV34-2,41xV15+3,28xotnl5-l,13xV54

Concordant = 84.2% Somers' D = 0.685 RSquare = 0.3913 Max-rescaled RSquare = 0.4683 Где:

7,31 и 8,85- свободные члены V51 -ТТГ(мМЕ/мл) У43-ВСД(0-нет, 1 -есть) Otn 14-соотношение МДА/токоферол У13-ожирение с детства (0-нет,1-есть) У34-индекс массы тела(кг/м2)

VI5- гепатит (О-нет, I -есть)

Otn 15-соотношение ДК/токоферол

У54-ДК(мкмоле/л)

Вероятность принадлежности к группе лиц, имеющих ГСПП с овариальными нарушениями вычисляется по методике, описанной выше.

Для прогнозирования возникновения гипоталамического синдрома у женщин, как и в младшей возрастной группе, в качестве потенциальных предикторов использовались данные о характере течения беременности и родов у матери, перенесенных заболеваниях, менструальной и половой функции, также учитывался социальный статус. Но в группе женщин закономерно больше информации было получено о репродуктивном анамнезе, что повлияло на состав предикторов, вошедших в модель.

Для прогнозирования развития ГС у женщин получено уравнение с достаточно высоким процентом правильной переклассификации:

pi=0,98-l,15xV30+l,03xV24-4,4x otn3+0,84xV13+0,68xV16

(Concordant = 68.3%, Somers'D = 0.369, R2 = 0.2136 , Max-rescaled R2 = 0.2406), где: 0,98- свободный член,

УЗО-гинекологические заболевания (0-не было, 1-были) V24- количество родов

otn3- соотношение «длительность половой жизни/возраст» У13-ожирение с детства (0-не было, 1-было) V16-fleTCTKne инфекции (0-не было, 1-были)

Вероятность принадлежности к группе риска развития ГС у женщин репродуктивного возраста вычисляется по методике, описанной выше.

Для создания диагностической модели ГС с репродуктивными нарушениями у женщин использовали два набора потенциальных предикторов. На первом этапе использовали данные о наличии клинических симптомов ГСПП, лабораторные (гормональные, биохимические, иммунологические) показатели и данные о пусковом моменте заболевания. А далее в число потенциальных предикторов вводились данные анамнеза.

Полученное уравнение для диагностики ГС представлено ниже:

P=14,5-2,8xotnll-27,34xotnl2-l,8xotnl5+6,68xV20+42,35xV29-l,29xV34+57,35xV41+16,72xV43-42,7xV44-22,18xV45-0,004xV48-l,3xV52+15,lxV53-l,66xV55-7,16xV62a

(Concordant = 86,%, Somers' D = 0.853, R2 = 0.8349, Max-rescaled R2 = 0.9296), где:

14,5- свободный член, otnl 1-соотношение МДА/ДК otn 12-соотиошение МДА/ОАА ои115-соотношение ДК/токоферол

V20- пусковой момент заболевания (1-пубертах,2-начало половой жизни, 3-роды, 4-аборт,

5-операции, 6-заболевания, 7-переезд)

У29-(0-не регул., 1-регул., 2- аменорея 1,3- аменорея И)

V34- индекс массы тела (кг/м2)

V41-трофические нарушения (0-нет,1-ссть)

У43-ВСД (0-нет,1-есть)

\Ч4-нарушения терморегуляции (0-нет,1-есть)

У45-нарушения сна (0-нет,1-есть)

У48-пролактин (мМЕ/мл)

V52-OAA (у.е.)

У53-МДА (ммоль/л)

У55-токоферол (ммоль/л)

У62а-бесплодие (0-нет, 1 -первичное,2-вторичное)

В целом эффективность уравнений логистической регрессии для предсказания отнесения обследуемых к группам здоровых или больных гипоталамическим синдромом с репродуктивными нарушениями, а также - для отнесения обследуемых к группам риска развития данной патологии достаточно высока и, выделяя наиболее значимые предикторы, позволяет формировать группы риска развития ГС с овариальными нарушениями у девушек с точностью -72%, у женщин - 68,3%. Уровень диагностики ГС с репродуктивными нарушениями составляет у девушек 85,2% и у женщин -86%, при этом уравнения логистической регрессии включают как наиболее значимые клинические симптомы ГС, так многие лабораторные показатели, изменения которых наиболее типичны для данной патологии.

4.2. Выявление полиморфизма локуса Аро В 3'HVR у больных с ГС.

В данном исследовании нами была предпринята попытка обнаружения генетического маркера гипотапамического синдрома. При исследованиях полиморфизма гипервариабельного локуса, расположенного на второй хромосоме и названного Аро В 3'HVR, ранее отмечалось, что для здоровых лиц не характерно увеличение аллелей с числом тандемных повторов более 36. Нами показано, что при гипоталамическом синдроме пубертатного периода статистически значимым явилось увеличение в

сравнении с контрольной группой частоты выявления локуса АроВ З'НУН. с числом тандемных повторов более 36 (таблица 4).

Таблица 4.

Частота выявления аллелей локуса АроВ З'НУН у девушек с ГСПП и их здоровых сверстниц.

НУЯ аллели Группа здоровых Больные ГСПП

<34 5% 10%

34 10% 5%

36 50% 25%

>36 35% 60%**

Примечание: ** - р=0,01 (для %2)

Существенно, что значительная частота встречаемости таких аллелей была характерна как для подростков, так и для женщин репродуктивного возраста с ГС с дебютом заболевания в пебертате, однако в целом в группе женщин с ГС частота встречаемостии локуса АроВ З'НУЛ с числом тандемных повторов более 36 не отличаласьот контрольных значений (р для у2 везде более 0,05).

Таким образом, метод определения полиморфизма гипервариабельного локуса, расположенного на второй хромосоме, названного Аро В З'НУЯ, можно рассматривать как дополнительный диагностический тест при гипоталамическом синдроме пубертатного периода и у молодых женщин с ГС, имеющих дебют гипоталамической дисфункции в пубертате.

5. Результаты применения комплексной терапии больных гипоталамическим синдромом.

Для коррекции выявленных нарушений состояния основных регуляторных систем при ГС нами был разработан и защищен патентом Российской Федерации комплексный метод лечения с применением лечебного голодания с последующим внутривенным введением раствора гипохлорита натрия, полученного электрохимическим путем.

Комплексное лечение и динамическое наблюдение осуществляли у 167 женщин с ГС, которые вошли в основную группу. Все больные получали лечение, традиционно применяемое в терапии нейроэндокринной формы гипоталамического синдрома, включая лечебное голодание. Особенностью амбулаторного ведения больных основной группы являлось проведение, наряду с коррекцией гормональных нарушений, повторных курсов комплексной терапии 1 раз в 3-6-12 месяцев.

Лечебное дозированное голодание проводили в течение 7-8 дней, с последующим постепенным переходом на низкодозированную диету. Раствор гипохлорита натрия вводили по 200 мл в концентрации 120 мг/л внутривенно капельно (в локтевую вену), через день, всего 3-4 раза на курс. В результате применения гипохлорита натрия нами получены убедительные данные об увеличении пероксидазной активности крови (табл. 5) и улучшении состояния клеточных мембран эритроцитов периферической крови (рис. 16).

Таблица 5.

Некоторые показатели СРО и ДОС при ГС в процессе лечения гипохлоритом натрия.

Показатели До лечения N=40 После лечения гипохлоритом Ыа N=35 Р(0

МДА, мкМ/мл 1,01±0,1 1,8±0,3 <0,05

ДК, ед/мл 4,05±0,8 3,71±1,5 >0,05

Каталаза, М/л.мин 21,6±0,4 20,96±0,9 >0,05

Пероксидаза, мМ/л.мин 261,8±10,3 301,7±11,4 <0,05

Примечание: р - уровень достигнутой статистической значимости различий показателей до и после лечения.

Группу сравнения составили 40 женщин с ГС, получавших традиционное лечение, включая лечебное голодание без использования гипохлорита натрия и последующих повторных курсов комплексной терапии. Женщины основной группы и группы сравнения были рандомизированы по причинам бесплодия, а также - по продолжительности и характеру лечения по поводу бесплодия. Длительность наблюдения за больными была от 4 до 10 лет и не отличалась в группах.

В результате проведенного лечения беременность наступила у 57 женщин с ГС, получавших комплексную терапию, что составило 74% от всех пациенток с ГС и бесплодием. Из 40 женщин с ГС и бесплодием, вошедших в группу сравнения, получавших лечение по поводу бесплодия в режимах, сопоставимых с теми, которые использовались в основной группе, беременность наступила лишь у 14 ( 35%) (р <0,01).

Дегенеративно измененные эритроциты

Эритроцит в виде "спущенного мяча"

Куполообразный эритроцит

Эритроцит в виде "тутовой ягоды"

Дискоцит с множественными выростами

Дискоцит с гребнем

Дискоцит с 1-м выростом

Эритроцит двояковыгнутый (нормоцит)

□ Больные ГС

□ Контрольная группа

%

Рис. 16 Форма эритроцитов у больных ГС (в пробе из 1.000 клеток) при лечении гипохлоритом натрия.

выводы

1. Распространенность гипоталамического синдрома по данным обращаемости составляет у девушек 18,6 на 1000 населения, а выявляемость при профосмотрах достигает 12,4 на 100 осмотренных девушек. У женщин репродуктивного возраста распространенность гипоталамического синдрома по данным обращаемости составляет 2,6 - на 1000 населения, а частота по данным профилактических осмотров - 7,1 на 100 осмотренных женщин.

2. Наиболее частым осложнением гипоталамического синдрома у девушек является дисфункция яичников (45%), реже - поликистоз и гипофункции яичников (по 27,5%). У женщин репродуктивного возраста с ГС выявляется поликистоз яичников у 53%, дисфункция яичников - у 47%.

3. Частота бесплодия у женщин репродуктивного возраста с гипоталамическим синдромом составляет 46%, из них 52% женщин имеют первичное бесплодие. Первичное бесплодие у женщин с поликистозом яичников составляет 81% от всего бесплодия, у женщин без ПКЯ - у 57% нефертильных женщин.

4. У девушек с гипоталамическим синдромом и овариапьными нарушениями наряду с дисбалансом гонадотропинов выявляются: акшвация процессов свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантная недостаточность и нарушения иммунного ответа.

5. Увеличение содержания токоферола у женщин репродукшвного возраста при развитии ГС обеспечивает ограничение активности процессов свободнорадикального окисления липидов со снижением соотношений между продуктами СРО (малоновым диальдегидом и диеновыми конъюгатами) и токоферолом.

6. У женщин с гипоталамическим синдромом и девушек с ГСПП и дисфункцией яичников повышение уровня пролактина сопровождается снижением концентраций продуктов свободнорадикального окисления липидов за счет повышения антиокислительной активности.

7. При гиперпролакгинемии у девушек и женщин с гипоталамическим синдромом и поликистозом яичников уменьшается соотношение ЛГ/ФСГ и объем поликистозно измененных яичников, что может рассматриваться, как механизм саногенеза.

8. Снижение функции щитовидной железы при гипоталамическом синдроме сопровождается повышением концентраций пролактина, накоплением промежуточных продуктов свободнорадикального окисления липидов у девушек и сочетается с

антиоксидантной недостаточностью и наиболее выраженными нарушениями иммунного ответа у женщин.

9. Метод логистической регрессии на основании оценки факторов риска позволяет прогнозировать развитие ГС у девушек до 72%, и у женщин до 68,3%. Уровень диагностики гипоталамического синдрома при использовании уравнений логистической регрессии составляет у девушек 85%, у женщин - 86%.

10. Генетическим маркером ГСПП у подростков и у женщин с дебютом гипоталамическом дисфункции в пубертатном периоде может быть полиморфизм локуса АроВ 3'HVR с числом тандемных повторов более 36.

11. Комплексный метод лечения с применением лечебного дозированного голодания с последующим внутривенным введением раствора гипохлорита натрия, полученного электрохимическим путем, обеспечивает коррекцию метаболических и иммунологических нарушений у больных ГС и создает условия для восстановления репродуктивной функции у 74% больных с ГС и бесплодием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Руководителями органов управления здравоохранением при организации гинекологической и эндокринологической помощи населению необходимо учитывать показатели распространенности гипоталамического синдрома с репродуктивными нарушениями у девушек и женщин.

2. Врачам поликлинического звена в целях сохранения детородной функции у девушек с ГСПП необходимо уделять особое внимание их половому воспитанию и обучению современным методам контрацепции.

3. Врачам женских консультаций с целью повышения эффективности восстановления репродуктивной функции больных ГС с бесплодием следует исключать все факторы бесплодия на самых ранних этапах диагностического алгоритма. В диагностический алгоритм наряду с гормональными исследованиями у больных с ГС необходимо включать определение антиоксидантов, биоэлементов и показателей иммунитета.

6. В условиях женских консультаций и поликлиник, а также при профилактических осмотрах следует формировать группы риска развития ГС у девушек и женщин с применением предложенных уравнений логистической регрессии и проводить у лиц, отнесенных к группе риска, лечебно-профилактические мероприятия.

7. В качестве генетического маркера ГСПП у подростков и у женщин с дебютом гипоталамическом дисфункции в пубертатном периоде может быть использовано исследование полиморфизма локуса АроВ 3'HVR с числом тандемных повторов более 36.

8.В комплексном лечении больных гипоталамическим синдромом с репродуктивными нарушениями рекомендуется применять кратковременное лечебное голодание с последующим внутривенным введением раствора гипохлорита натрия полученного электрохимическим путем. После достижения нормализации веса и гормонально-метаболических показателей необходимо осуществлять активное врачебное наблюдение с индивидуальным определением частоты повторных курсов комплексного лечения в зависимости от эффективности терапии.

Публикации по теме диссертации

1. Использование непрямого электрохимического окисления при лечении больных с нейро - эндокринной формой гипоталамического синдрома./ Электрохимические методы в медицине: Тез. докл. Всесоюзн. конфер.-Дагомыс-Москва.-1991. - с. 46 (соавт. ЗыбинаВ.Д., ЗыбинА.В., Забродина Л.В., Екимов E.H., Синева И.В., Петрова В.А.)

2. Ожирение у детей как фактор риска развития раннего атеросклероза и нарушений репродуктивной функции./ Актуальные вопросы клинической медицины. Ч.2.-Иркутск.-1992.-с.13-15 (соавт. Ягельская Г.П., Зыбина В.Д., Забродина Л.В., Верхозин И.А.)

3. Лечение ожирения при нейро - эндокринной форме гипоталамического синдрома./Там же.- 1992.-C.75-77 (соавт. Зыбина В.Д., Екимов E.H., Петрова В.А., Верхозин И.А.)

4. Способ лечения больных ожирением при нейро - эндокринной форме гипоталамического синдрома. Патент РФ N 2008905. - Рег.15.03.1994 г. (соавт. Зыбина В.Д., Зыбин A.B., Забродина Л.Ф., Петрова В.А., Екимов E.H., Синева И.В.)

5. Клинико-элекгрофизиологические критерии определения типа течения гипоталамического синдрома./ Актуальные проблемы клинической медицины: Мат-лы научной конфер.,посвященной 15-летию ГИДУВа.- Иркугск.-1994- с. 170-174. (соавт. Стародубцев A.B., Зыбина В.Д., Воробьев С.В, Синьков A.B.)

6. Антиоксиданты - модуляторы стресс-реакций в профилактике гесшзов беременности./ Там же. -1994. -с. 202-206 (соавт. Екимов E.H. Петрова В.А., Синева И.В.)

7. Некоторые показатели иммунитета при гипоталамическом ожирении у женщин репродуктивного возраста./ Там же.-1994- с. 307-311 (соавт. Зыбина В.Д., Стародубцев

A.B., Косых В.А., Екимов E.H., Юрченко Н.М., Будаева Л.С.)

8. Особенности липидного обмена при гипоталамическом ожирении у женщин репродуктивного возраста./ Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины.-Мат-лы региональной науч.-практ. конфер. молодых ученых. - Иркутск. -1995 - с. 170-173 (соавт. Зыбина В.Д., Колесникова Л.И.)

9. Прогнозирование развития гипоталамического ожирения у женщин репродуктивного возраста. / Там же.- 1995 - с.173-175 ( соавт. Шпрах В.В., Михалевич И.М., Зыбина В.Д.)

10. Роль нарушений гормональной регуляции и липидного обмена в патогенезе гипоталамического ожирения у женщин репродуктивного возраста (клиническое исследование). - Автореф. дисс.... к.м.н..-Иркутск,- 1995-18 с.

11. Возможности коррекции нарушений овариально - менструальной функции у девушек с гипоталамическим синдромом пубертатного периода./ Новое в диагностике и лечении заболеваний человека.Ч.П.:Тез. докл. науч.-практ.конф. ГИДУВа.-Иркутск.-1996- с.28-30 (соавт. Зыбина В.Д., Загоруйко М.В.,Емельянова Н.В.)

12. Нарушения липидного обмена при гипоталамическом ожирении и возможности их коррекции./ Тез. докл. III Всероссийского съезда эндокринологов.-М,-1996-с. 184-185 (соавт. Зыбина В.Д)

13. Клиническая эффективность танакана у больных нейро-эндокринной формой гипоталамического синдрома./ Актуальные вопросы эндокринологии: Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции.- Пермь.-1997- с. 126 ( соавт. Зыбина

B.Д., Стародубцев A.B., Синьков A.B.)

14. Фазный характер нарушений глюкокортикоидной функции надпочечников и активность процессов пероксидации при гипоталамическом ожирении женщин репродуктивного возраста./ Эндокринные механизмы регуляции функций в норме и патологии:Тез. докл. научн. конф., посвященной 75-летию со дня рожд. проф. М.Г.Колпакова,- Новосибирск. - 1997- с. 150-151 ( соавт. Колесникова Л.И., Зыбина В. Д., Петрова В.А.)

15. Ожирение: метод. рекоменд.-Иркутск.-1997.-31 с.( соавт. ЗыбинаВ.Д.)

16. Клиническая эффективность танакана у больных нейро - эндокринной формой гипоталамического синдрома./ Y Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл.-М.-1998- с. 208-209 ( соавт. Зыбина В.Д., Кочкин A.B., Данусевич И.Н., Петрова В.А., Павлова С.О.)

17. Опыт применения танакана у больных нейро- эндокринной формой гипоталамического синдрома / Y Российский национальный конгресс «Человек и лекарство": Тез. докл.-М.-1998 - с. 209 ( соавт. Зыбина В.Д. , Стародубцев А.В., Данусевич И.Н., Петрова В.А., Синьков А.В.)

18. The way of immunorehabilitation of the patients with hypothalamic obesity.// Int. Jornal on Immunorehabilitation.-N 8.-1997-p. 151 (with OdushkoI.N.)

19. Efficacy of tanakan application for rehabilitation of women with pypothalamic obesity// Там же.-р. 151 (with Zibina V.D. Danusevich I.N.)

20. Роль гормональных и метаболических нарушений в развитии поликистоза яичников у девушек с гипоталамическим синдромом пубертатного периода.// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -1998,- N 9,- с. 92-93 (соавт. Колесникова Л.И., Данусевич И.Н., Зыбина В.Д., Петрова В.А., Казакова Т.Б.,Багаева Л.А., Шолохов Л.Ф., Макеева Е.И., Яцкевич Н.М., Забелина Т.В.)

21. Особенности репродуктивного поведения студенток вузов г. Иркутска // Там же.- с. 95-97 ( соавт. Малыхина А.В., Яцкевич Н.М.)

22. Некоторые патогенетические аспекты овариальной недостаточности у девушек. //Там же. - с. 97-99 (соавт. Павлова С.О., Колесникова Л.И., Петрова В.А., Казакова Т.В., Багаева Л.А.)

23. Особенности развития поликистоза яичников у женщин с нейро-эцдокринной формой гипоталамического синдрома./ Мат-лы пленума Межвед. Научного Совета на акушерству и гинекологии РАМН.-Иркутск.- 1998 - с. 127-133 ( соавт. Даржаев З.Ю., Данусевич И.Н., Старостенко О.В., Преловская М.В., Черкашина А.Г., Ермакова А.Н., Николаева И.Н.)

24. Некоторые механизмы патогенеза нейро-эндокрииных синдромов, сопровождающихся нарушениями репродуктивной функции у женщин./ Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинаталогии: Сб. научи. трудов.Вып.11.: под ред Т.Е.Белокриницкой.-Чита -1998-C.102-104 ( соавт. Данусевич И.Н., Даржаев З.Ю., Павлова С.О., Петрова В.А., Шолохов Л.Ф.)

25. The age aspects of pathogenesis of polycystic ovaries in patients with neuroendocrine hypothalamic syndrome in conditions of goiter endemia // Jornal of obstetrics& womens diseases.-1999- Vol.XLYm, suppl.l-p.155 (with Kolesnikova L.I., Zibina V.D., Danusevich I.N., Darjaev Z.U., Sholohov L.F.)

26. Особенности развития поликистоза яичников у женщин с нейро-эндокринной формой гипоталамического синдрома/ YI Российский национальный конгресс «Человек и

лекарство»: Тез.докл.-М.-1999- с. 148 (соавт. Даржаев З.Ю., Колесникова Л.И., Багаева Л.А.)

27. Изменение уровней биоэлементов при развитии поликистоза яичников у девушек с гипоталамическим синдроом пубертатного периода/ Там же.- с. 159 (соавт. Забелина Т.В.)

28. Некоторые патогенетические аспекты овариальной недостаточности у девушек/ Там же,- с.238 (соавт. Колесникова Л.И., Павлова С.О., Шолохов Л.Ф., Казакова Т. Л., Петрова В.А.)

29. Особенности иммунитета у женщин с нейро-эндокринной формой гипоталамического синдрома и вторичным поликистозом яичников/ Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинаталогии и педиатрии: Сб. научн.-практ. Трудов.Вып.Ш. Под ред. Т.Е.Белокриницкой, Г.И.Бишаровой.-Чига.-1999- с. 91-95 (соавт. Даржаев З.Ю., Ильин В.П., Лещук В.А., Аталян A.B., Преловская М.В.)

30. Сравнительный анализ методов ИФА и РИЛ определение базального уровня гормонов у больных с нйеро-эндокринными синдромами, применяемых в клинической практике/ Там же .- с.95-97 ( соавт. Ильин В.П., Даржаев З.Ю., Ермакова А.Н., Аталян

A.B.,Павлова С.О., Данусевич И.Н.)

31. Состояние иммунитета у больных с юношеским гипоталамическим синдромом (ЮГС)// Int.Jomal on Immunorehabilitation-1999.- N 12 .- с. Ill (соавт. Лещук

B.А., Городиский Б.В., Данусевич И.Н., Зыбина В.Д., Яцкевич Н.М., Черкашина А.Г.)

32. Выявление полиморфизма геномного локуса АРО В 3-HVR у женщин с нарушениями репродуктивной функции./ Современные проблемы охраны материнства и детства: Мат-лы конференции, посвященной 5-летию образования НИИ педиатрии.-Чита,-2000.-c.128 (соавт. Шенин В.А., Урыбин И.Ю., Колесникова Л.И.)

33. Динамика показателей свободнорадикального окислдения липидов(СРО) и активности антиоксидантной системы у девушек с гипоталамическим синдромом пубертатного периода (ГСПП) на фоне лечения 10% раствором оксибутирата натрия в ультразвуковых ингаляциях/ Природные и преформированные физические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья: Мат-лы межрегиональной науч-практ. Конференции.-Томск.-2000.-39-40 (соавт. )

34. Polycystic ovaries (PCO) in adolescents with neuro-endocrine hypothalamic syndrome (HS)/ YIII th European Congress on pediatric and adolescent gynecology: Abstracts.-Prague.- 2000.-p.218 ( with Lisak L.I., Danusevich I.N.)

35. Воспалительные заболевания придатков матки в структуре гинекологической заболеваемости женщин раннего репродуктивного возраста// Int.Jornal ort Immunorehabilitation.-2001.-N 1. - р. 176 (соавт. Яцкевич Н.М.)

36. Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных нарушений у больных с гипоталамическими синдромами.-Новосибирск: «Наука».- 2001.134 с.(соавт. Колесникова Л.И.)

37. Эффективность препарата ГИНКОР-Форт у пациенток с предменструальным напряжением (ПМН) при нейро-эндокринном гипоталамическом синдроме (ГС)/ YI1I Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл.-Москва.-2001,-с.209.(соавт. Яцкевич Н.М.)

38. Возрастные особенности содержания некоторых тропных гормонов гипофиза у больных гипоталамическим синдромом// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН,- 2001,- N 1(15), II том,- с. 114-117 (соавт. Колесникова Л.И., Шолохов Л.Ф.)

39. Отдаленные результаты комплексного лечения больных гипоталамическим синдромом с репродуктивными нарушениями/ Мат-лы III Российского форума «Мать и дитя»: Тез. докл.- М.-2001.-е. 484 -485 (соавт. Колесникова Л.И.)

40. Репродуктивное поведение школьниц и студенток г.Иркутска // Гедеон Рихтер в СНГ.-2001,- N 3(7).- с. 10-11.(соавт. Храмова Е.Е., Пигарева Л.Н., Макеева Е.И., Яцкевич Н.М.)

41. Особенности функционального состояния систем ПОЛ-АОЗ при гипоталамическом пубертатном синдроме // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН,- 2002- N 3.- с. 74-78 (соавт. Колесникова Л.И., Петрова В.А., Курашова H.A., Данусевич И.Н.)

42. Процессы пероксидации липидов и обеспеченность антиоксидантами у больных с гипоталамическим синдромом// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН.- 2002- N 3 с 7073 (соавт. Колесникова Л.И., Петрова В.А., Даренская М.А., Даржаев З.Ю.)

43. Факторы риска развития гипоталамического синдрома пубертатного периода с овариальными нарушениями у девушек в условиях эндемии зоба// Бюллетень СО PAMH.-2002.-N 1-е 87-89 (соавт. Колесникова Л.И.)

44. Состояние гонадотропной функции гипофиза у женщин с репродуктивными нарушениями и инфекциями, передающимися половым путем// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН,- 2002. - N 3. - с. 78-Щ (соавт. Неронова H.A., Лабыгина A.B., Шолохов Л.Ф., Гребенкина Л.А.)

45. Методы диагностики и лечения женщин с гипоталамическим синдромом: учебное пособие для врачей. - Иркутск.-2002 - 43 с. (соавт. Колесникова Л.И., Стародубцев A.B.)

46. Применение лечебного голодания и непрямого электрохимического

окисления при гипоталамическом синдроме у женщин репродуктивного возраста// Журнал эфферентной терапии,- 2002,- N1- с. ( соавт.Горбачев В.И., Лабыгина A.B., Ульфан Т.Н.)

47. Молекулярно-метаболические механизмы формирования репродуктивных нарушений// Бюллетень СО РАМН.- 2002,- N1. -с. 87-89. (соавт. Колесникова Л.И.)