Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность

Дианов, Валерий Михайлович

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Дианов, Валерий Михайлович Самара 2012 г.

Ученая степень: доктора фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность

На правах рукописи

Дианов Валерий Михайлович

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛО-И ИМИДАЗОАЗОЛОВ: СИНТЕЗ, ПРЕВРАЩЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

1 1 ОКТ 2012

Самара-2012

005052996

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант:

заведующий кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заслуженный деятель науки Российской Федерации и Республики Башкортостан, доктор медицинских наук, профессор Евгений Константинович Алехин

Официальные оппоненты:

Шаталаев Иван Федорович - заведующий кафедрой химии фармацевтического факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, доктор биологических наук, профессор

Пурыгин Петр Петрович - заведующий кафедрой органической, биоорганической и медицинской химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, доктор химических наук, профессор

Краснов Ефим Авраамович - профессор кафедры фармацевтической химии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, доктор фармацевтических наук, профессор

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ^

Защита состоится « 2012 г. в (л? часов на заседании Диссертационного

совета Д 208.085.06 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук,

доцент

И. К. Петрухина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Создание высокоактивных и безопасных лекарственных препаратов - одна из главных задач фармацевтической науки. Приоритетным направлением поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных соединений на основе гетероциклических соединений, среди которых азолы занимают одно из ведущих мест (Ие^ег М., 2007). Интерес к химии азолов обусловлен чрезвычайно широким диапазоном их реакционной способности и многообразием проявляемой ими биологической активности. Многие производные азолов нашли широкое применение в медицинской практике: азатиоприн, бемитил, дибазол, дроперидол, омепразол, кофеин, теофиллин и многие другие.

За последние два десятилетия в России и за ее пределами большое развитие получили исследования в области синтеза конденсированных производных азолов с «мостиковым» атомом азота, в частности тиазоло- и имидазоазолов (КЬаМ А., 2010, Строкин Ю.В., 1988). Анализ литературы свидетельствует о большом разнообразии фармакологической активности и невысокой токсичности тиазоло- и имидазоазолов (Романов Н.Н, 1989). Однако синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными группами уделено недостаточно внимания. Перспективным направлением в синтезе функциональных производных тиазоло-и имидазоазолов является исследование реакций БН- и №1-гетероциклов с новыми полифункциональными алкилирующими агентами.

Настоящее исследование посвящено разработке новых способов синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов и поиску среди синтезированных соединений высокоэффективных и малотоксичных веществ.

Цель и задачи исследования. Разработка новых подходов к синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов, изучение их химических, спектральных и биологических свойств.

Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение реакций меркапто- и ЖГ-гетероциклов с новыми алкилирующими агентами с целью синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов; исследование реакционной способности Б-, ацилалкилзамещенных азолов.

2. Проведение систематического исследования реакций 1,3 -дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 8-меркапто-З-метилксантином, 8-меркапто-1,3-диметилксантином, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.

3. Разработка методов синтеза 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

4. Исследование возможности синтеза 2-метилзамещенных 1#-имидазо[2,1-/|ксантинов реакцией 1,3-дихлорацетона и его производных с 8-бром-З-метилксантином и 8-бром-1,3-диметилксантином.

5. Установление строения, изучение физико-химических свойств и-спектральных характеристик 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

6. Теоретические исследования и экспериментальное изучение электрофильных и нуклеофильных реакций в ряду тиазоло- и имидазоазолов. Установление строения продуктов превращений с помощью спектральных и химических методов.

7. Прогноз биологической активности производных тиазоло- и имидазоазолов с помощью компьютерных методов. Определение зависимости «структура-активность» в ряду производных тиазоло[3,2-а] бензимидазо ла с целью направленного конструирования высокоэффективных и безопасных биологически активных соединений.

8. Проведение биологического скрининга in vitro и in vivo впервые синтезированных соединений.

9. Разработка нормативной документации на биологически активные субстанции и органические реактивы для применения в качестве полупродуктов органического синтеза.

Научная новизна. С целью синтеза реакционноспособных функциональных производных тиазолоазолов в реакциях с меркаптогетероциклами изучены новые алкилирующие агенты: З-хлор-З-ацетопропилацетат, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-он, 1,3-дихлорацетон.

Впервые проведены систематические исследования реакции 1,3-дихлорацетона с меркалтоазолами - 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-

дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом. Установлены общие закономерности, определяющие направление реакции, состав и структуру продуктов взаимодействия. Подтверждено, что в результате алкилирования меркаптогетероциклов 1,3-дихлорацетоном образуется смесь моно- и дигетерилтиозамещенных пропан-2-онов, соотношение которых зависит от характера растворителя, кратности алкилирующего агента, температуры и методики проведения реакции. В среде малополярных и амфипротных растворителей (спирты) и избытка дигалогенкетона получены моногетерилтиозамещенные З-хлорпропан-2-оны, являющиеся исходными соединениями для синтеза 3- или 6-хлорметилтиазолоазолов. Обнаружена и изучена кольчато-цепная таутомерия моногетерилтиозамещенных 3-хлорпропан-2-онов.

Предложены новые оригинальные органические реагенты с «легко уходящими» атомами галогена - 3- или 6-хлорметилтиазолоазолы, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолы, дающие возможность присоединения к тиазолоазольной системе разнообразных фармакофорных групп и получения новых рядов биологически активных веществ.

Исследована реакционная способность 3- или 6-хлорметил-, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолов в отношении алифатических, ароматических, гетероциклических аминов, спиртов, фенолов, тиоловых соединений, амино- и оксикислот, разработаны препаративные методы синтеза 3- или 6-аминометил-, 3- или 6-алкоксиметил-, 3- или 6-феноксиметил-, 3- или 6-алкил(арил)тиометил-, 3- или 6-карбоксиметиламинометил-, 3- или 6-карбоксиметилоксиметил-тиазолоазолов и 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

Исследованы реакции кватернизации 2- или З-алкил(арил)-, 3-или 6-аминометилзамещенных тиазолоазолов галогеналкилами, в результате синтезированы ранее неизвестные четвертичные соли 9-алкилтиазоло[3,2-я]бензимидазолов, 7-алкил-5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазолов и аммонийные соли 3-аминометилтиазолоазолов.

Впервые изучена реакционная способность четвертичных солей тиазоло[3,2-а]бензимидазола в реакциях с нуклеофилами. На основании квантово-химических расчетов сформулировано предположение, что атомы нуклеофилов ориентированы в положение Б-С^-связи тиазольного цикла. Экспериментально из реакции выделены 1,3-дизамещенные 2,3-дигидробензимидазол-2-тиона.

Исследованы реакции электрофильного замещения тиазоло- и имидазоазолов. Показана высокая реакционная способность тиазоло[3,2-д]бензимидазолов по отношению к электрофилам, в результате синтезированы ранее неизвестные нитро-, бром-, сульфо- и аминометилзамещенные тиазоло[3,2-

a]бензимидазолы. Показано, что наибольшая яг-избыточность наблюдается в бензольном цикле системы, вследствие этого атакующий агент направляется в положение 6 трицикла. Данное утверждение хорошо согласуется с результатами квантово-химических расчетов и спектральных исследований.

Изучены реакции нитрования и бромирования 5,6-дигидроимидазо[2,1-

b]тиазола. Установлено, что наибольшую электрофильность имеет положение 2 тиазольного кольца.

Исследованы реакции окси- и аминометилирования, сульфирования 9Н-имидазо[2,1-/1ксантинов при этом получены 3-сульфо- и 3-гидроксиметильные производные 9Я-имидазо[2,1 -_/]ксантинов.

Впервые исследованы реакции 1,3-дихлорацетона с ЫН-гетероциклами. В результате взаимодействия калиевых солей 8-бром-1,3-диметил- и 8-бром-З-метилксантина с 1,3-дихлорацетоном получены 1-(8-бромксантин-7-ил)-3-хлорацетонильные производные.

Осуществлен синтез не описанных в литературе 1-алкил(арил)-2-метилзамещенных 6,8-диметилимидазо[2,1-/]ксантинов реакцией калиевой соли

8-бром-1,3-диметилксантина с 1-фенокси-, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-онами, в результате получены 3-(8-бромксантин-7-ил)-1-замещенные пропан-2-оны, образующие с первичными алифатическими и ароматическими аминами новые ряды производных.

С помощью компьютерных методов выявлены некоторые закономерности зависимости «структура-активность» тиазолобензимидазолов с бронхолитическим и иммуномодулирующим действиями, определены решающие наборы молекулярных фрагментов иммуномодулирующей активности. Выполнен молекулярный дизайн тиазоло[3,2-а]бензимидазолов: сгенерированы активные структуры за счет замены фрагментов боковой цепи.

Осуществлен направленный синтез биологически активных веществ в ряду производных тиазолобензимидазолов. В результате широких биологических исследований найдены соединения, которые по активности превосходят препараты сравнения. Углубленные исследования в ряду тиазолобензимидазолов позволили выявить соединения с высокой иммуномодулирующей, бронхолитической и гемореологической активностью.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретение № 2406500 и № 2405788.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза функциональных производных тиазолоазолов с легко уходящими группами, представляющими значительный интерес в качестве полупродуктов органического синтеза.

Разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных тиазоло- и имидазоазолов: тиазоло[3,2-а]бензимидазола, тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола, 5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола, 6,8-диметил-, 8-метилтиазоло[2,3-/]ксантина, имидазо[2,1 -/¡ксантина, содержащих аминометил-, тиометил-, оксиметил-, аминоэтилзамещенные функциональные группировки.

Предложены новые пути функционализации производных тиазоло- и имидазоазолов на основе электрофильных и нуклеофильных реакций, приводящих к соединениям, которые трудно получить известными методами.

С помощью информационных методов в сочетании с экспериментальным изучением выявлены вещества, обладающие иммуномодулирующей, бронхолитической, антиагрегационной,

гемореологической, гипогликемической, антиоксидантной, кардиотонической, противоязвенной, противомикробной активностью, действие которых сопоставимо с действием применяемых в медицине препаратов или превосходит их.

Из 230 не описанных ранее в литературе соединений первичный биологический скрининг прошли 104 соединения и выявлены: у 31 -антиоксидантная и антирадикальная, у 15 - противомикробная, у 15 — кардиотоническая, у 11 - бронхолитическая, у 9 - антиагрегационная, у 6 -пестицидная, у 6 - противовоспалительная, у 4 - гипогликемическая, у 4 -иммуномодулирующая, у 3 - противоязвенная активности.

Для углубленных фармакологических исследований предложены:, дигидрохлорид 3 -пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющий гемореологическую активность, дигидрохлорид 3-циклогексиламино-метилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющий иммунотропную активность, которые имеют низкую токсичность. Разработаны проекты фармакопейных статей на дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола и дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола.

Разработаны лабораторные регламенты и технические условия на органический реактив и 2 биологически активные субстанции: 3-хлорметилтиазоло[3,2-я]бензимидазол (ЛР 01963597-59.03-11, ТУ 263155-00101963597-2011), дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-я]бензимидазола (ЛР 01963597-59.02-12, ТУ 263155-003-01963597-2011), дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-д]бензимидазола (ЛР 0196359759.03-12, ТУ 263155-002-01963597-2011).

Четыре органических реактива вошли во Всесоюзный каталог «Химические реактивы и высокочистые химические вещества» объединения «Союзреактив» (1991 г.): 1-(3-метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетальдегид (ТУ 6-09-40-3210-87), 3-хлорметилтиазоло[3,2-о]бензимидазол (ТУ 6-09-40-3211-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-(фталимидо)-пропанол-2 (ТУ 6-09-40-3221-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-хлорпропанон-2 (ТУ 6-09-40-3220-87).

Ряд соединений представляют научный и коммерческий интерес для отечественных, зарубежных институтов и фирм: ИОХ им. Н. Д. Зелинского (Москва), компании INTERBIOSCREEN (Москва), СНЕМ BRIDGE (Москва), Boehringer Ingelheim KG (Германия), DuPont, National Institute of Health (США), National Research Council (Канада), NELBI LABORATORIES (США).

Представленные в диссертационной работе методы синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов, результаты изучения фармакологической активности, исследования спектральных свойств используются при проведении научных исследований на кафедрах: фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, медицинской физики с курсом информатики Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации; фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации; в лаборатории физико-химических методов анализа Института органической химии Уральского научного центра РАН (г. Уфа).

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых S-, N-ацилалкилзамещенных азолов, 2- или 5-, 3- или 6-замещенных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2. Основные закономерности взаимодействия 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.

3. Результаты исследований нуклеофильных и электрофильных реакций тиазоло- и имидазоазолов.

4. Результаты компьютерного анализа связи «структура - активность» и направленного конструирования биологически активных веществ.

5. Результаты биологического скрининга производных тиазоло- и имидазоазолов и выбор перспективных соединений для углубленных фармакологических исследований.

6. Разработанные органические реактивы и их применение в синтезе биологически активных производных тиазоло- и имидазоазолов.

Связь задач исследования с планами научных работ.

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России в соответствии с планом научно-исследовательских работ по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Апробация диссертации. Материалы диссертации обсуждены на Международной конференции «Активные радикалы кислорода и азота. Антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003 г.), IV Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2005 г.), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005 г.), XII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, Уфа, Казань, Москва, 2005 г.), III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Тайланд, 2005 г.), Международной российско-китайской конференции (Россия, Пермь, 2006 г.), XIII Европейском конгрессе по реабилитации в медицине и иммунотерапии (ОАЭ, Дубай, 2008 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Франция, Париж, 2011 г.) и др.

Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 54 публикациях, из них: 2 патента, 17 статей (1 обзор), опубликованных в изданиях, рекомендуемых ВАК, 35 статей и тезисов докладов в журналах, сборниках и материалах научных конференций регионального, межрегионального и международного уровней. Имеется монографическое издание.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 370 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных и одной главы теоретических исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 88 таблиц, 32 рисунка, 138 схем. Список литературы включает 344 источника, из которых 194 - зарубежных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и свойства тиазоло- и имидазоазолов (обзор)

Обобщены литературные данные по способам синтеза, химическим свойствам и биологической активности производных ксантина, бензимидазола имидазола и 1,2,4-триазола с конденсированными имидазольным и (или) тиазольным циклами. Показана недостаточная изученность 1,3-дихлорацетона и его производных с меркапто- и К1Н-гетероциклами как возможность аннелирования тиазольного и имидазольного колец к различным гетероциклам. Выявлена актуальность и перспективность поиска новых биологически активных соединений среди функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов.

2. Синтез функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов

В качестве исходных соединений использовали 3-метил-, 1,3-диметилксантин, 6-амино-З-метил- и 6-амино-1,3-диметил-5-нитрозоурацилы, 2-хлорметилоксиран, о-фенилендиамин, фталимид, З-хлор-З-ацетопропилацетат, выпускаемые российской химической промышленностью, а также их производные (2.1-2.32), синтезированные по известным методикам с константами, соответствующими литературным источникам.

2.1. Реакции меркаптоазолов с полифункциональными алкилирующими агентами. Синтез тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами

Одним из основных путей синтеза тиазолоазолов является взаимодействие меркаптогетероциклов с бифункциональными алкилирующими агентами - галогенкетонами, галогенкислотами, галогенальдегидами и их ацеталями.

Исследование взаимодействий полифункциональных алкилирующих агентов с меркаптоазолами преследовало две цели: первая - использование образующихся продуктов алкилирования как источников для получения различных конденсированных азолов, содержащих реакционноспособные функциональные группы, вторая - после дальнейших их химических превращений поиск в ряду синтезированных тиазоло- и имидазоазолов биологически активных веществ.

Исследована реакция З-хлор-З-ацетопропилацетата (ХАПА) с меркаптоазолами. Взаимодействие эквимольных количеств ХАПА с 1,3-диметил-8-меркаптоксантином (2.1), 2-меркаптобензимидазолом (2.7), 4,5-

дигидро-2-меркаптоимидазолом (2.8), 3-меркапто-1,2,4-триазолом (2.9) протекает по наиболее нуклеофильной меркаптогруппе и приводит к ацилалкилмеркаптоазолам, которые предрасположены к кето-енольной таутомерии (2.33-2.36) (схема 1),

Схема 1

аОч ,СН3 ОН

X " "НС1 0 О*—С-СН, о . ^

N ¡5Н « в' "сн2сн2оссн3-"к^8-сн-сн2сн2оссн3

2.1,2.7-2.9 А 2.33-2.36 Б

не 0

х, 3 — (2.1, 2.33), @Г (2.7, 2.34), -(ОЩз- (2.8, 2.35), - СН-Н- (2.9, 2.36);

¿Н3 п-0 (2.33), п=1 (234-23«)

Реакцию ХАПА с 1,3-диметил-8-меркаптоксантином (2.1) проводят в этаноле в присутствии неорганического основания. Алкилирование З-хлор-З-ацетопропилацетатом 2-меркаптобензимидазола (2.7), 4,5-дигидро-2-меркаптоимидазола (2.8) и 3-меркапто-1,2,4-триазола (2.9) осуществляют при кипячении исходных соединений в среде изо-пропанола. В результате синтезированы З-гетерилтио-4-оксопентилацетаты (2.33-2.36) с выходом 61-98%.

В аналогичных условиях проводят реакцию 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-она с меркаптоазолами (2.7-2.9), используя в качестве растворителей этанол, ацетон или диоксан. Выход соответствующих хлористоводородных солей (2.37-2.39) составил 69-84% (схема 2).

Строение синтезированных соединений подтверждено результатами элементного анализа и спектральных исследований,

В ИК-спектрах Б-ацилалкилтиоазолов (2.33, 2.34) имеются полоса поглощения СО-связи в области 1740-1700 см"1 и широкая полоса поглощения МН-связи в области 3600-3100 см"1. Появление широкой размытой полосы в данной области спектра объясняется образованием ОН-группы таутомерной циклической формы З-гетерилтио-4-оксопентилацетатов (2.33-2.36).

Схема 2

2.7-2.9 2.37-2.39 0 А Т^ Э н ° Б

Х- О-^ <2-?. "Ч. ЧСНг)2- (2.8,2.Э8), -СН-М- (2.9,2.39)

В молекуле 1,3-дихлорацетона (ДХА) имеется два реакционноспособных галогена, активированных кетогруппой. В реакциях с меркаптоазолами «А» идет образование моногетерилтио- «Б» и дигетерилтиозамещенных «В» пропан-2-онов. Значительный интерес для синтетических задач представляют моногетерилтиозамещенные «Б», обеспечивающие переход к функциональным тиазолоазолам «Г» (схема 3).

пн

( (

И. А. Красовским (1985) была показана возможность синтеза моноге-терилтио-3-хлорпропанона на примере 1,3-диметил-8-меркаптоксантина. Нами подробно изучена реакция алкилирования 1,3-дихлорацетоном ряда меркаптогетероциклов и определены оптимальные условия синтеза моногетерилтиозамещенных хлорпропанонов «Б».

В ходе реакций выявлено, что на выход целевых моногетерилтиозамещенных пропанонов влияют природа растворителя, температура процесса, соотношение взаимодействующих веществ, время и методика проведения реакции.

Установлено, что алкилирование 1,3-диметил-8-меркаптоксантина (2.1) и его структурного аналога 8-меркапто-З-метилксантина (2.6) 1,3-дихлорацетоном (мольное соотношение 1:2) при кипячении в 80% растворе этанола приводит к 85-89% выходу монозамещенных 2.40, 2.41 (схема 4),

Проведенные нами опыты на примере других гетероциклов показали, что при порционном добавлении 2-меркаптобензимидазола (2.7) к 1,3-дихлорацетону в 80% растворе этанола при комнатной температуре образуется 75% «мономера» 2.42 (схема 4).

Реакция 2-меркапто-4,5-дигидроимидазола (2.8) с 1,3-дихлорацетоном легко протекает также при порционном добавлении меркаптогетероцикла к дигалогенкетону в небольшом объеме этанола и нагревании смеси при 65-70°С с образованием соединения (2.43) (выход 99%).

Схема 4

3 ^—8СН2ССН2С1 ■ пНС1

•И ДХА| М 2.40-2.44

\ А^-"-, -----

/V—8Н -< я н

2.45-2.49

• пНС1

СН3

(2.7,2.42,2.47), -(СН2)2- (2.8,2.43,2.48), -СН-№ (2.9,2.44,2.49); и - О (2.40,2.41, 2.45, 2,46), 1 (2.42-2.44), 2 (2.47-2.49)

При взаимодействии 1,3-дихлорацетона с 3-меркапто-1,2,4-триазолом (2.9) в ацетоне, метилэтилкетоне или 80% растворе этанола при температуре 60-65°С и порционном добавлении меркаптотриазола к раствору дихлораиетона (мольное соотношение 1:2,5) образуется 90-92% соединения 2.44.

Строение синтезированных соединений подтверждено результатами элементного анализа и спектральных исследований.

Данные ЯМР 'Н-спектров, снятых в дейтеродиметилсульфоксиде, свидетельствуют о том, что 1-гетерилтио-3-хлорпропан-2-оны (2.40-2.43) находятся как в открытой (цепочечной) форме «А», так и в циклической форме «Б» (схема 5).

Схема 5

s N о /СН2С1 у ч но СН2С1 £ NH С , __ X N-V т2

2;z,— WS "

А 2.40-2.43 Б 2.42-2.43

О О

х= СС

сн3 СНз

-(СН2)2- (2.43); п = 0 (2.40, 2.41), 1 (2.42, 2.43)

Например, в спектре соединения 2.41 зарегистрированы протоны хлорацетонильного фрагмента (SCH2 и СН2С1) в виде двух синглетов при 4,32 и 4,72 м.д., находящихся внутри мультиплетов циклической формы «Б» (4,20-4,90 м.д.). Существование обеих форм подтверждает наличие двух синглетов NCH3-групп при 3,31 и 3,33 м.д. Кроме того, сравнение экспериментальных величин химических сдвигов ЯМР 13С соединения 2.41, расчетных значений, полученных с использованием пакета программ ACD Labs 3.0 и по аддитивным схемам, также позволяет нам утверждать, что присутствует открытая форма «А». Об этом свидетельствуют сигналы углеродов 43,82 (SCH2), 48,71 (СН2С1), 196,23 (СО), характеризующие хлорацетонильный фрагмент. Спектр содержит также сигналы углеродов циклической формы «Б», например, при 91,65 м.д. наблюдается сигнал углерода С-ОН-группы.

2.2. Гетероциклизация продуктов алкилирования меркаптоазолов в тиазолоазолы. Синтез тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами

Циклизацию /?-кетоалкилмеркаптоазолов с одновременным замещением эфирной группы на галоген выполняют кипячением З-гетерилтио-4-оксопентилацетатов (2.33-2.36) в 48% бромистоводородной кислоте. 2(5)-Бромэтил-3(6)-метилтиазолоазолы (2.50-2.53) образуются с выходом 45-70% (схема 6).

Оч ,СН3

^ о НВг конц. -ГСНз пНВг

\^5Д'НТН2СН2ОССН3'ПНС1 Ч^^СН^ВГ

2.33-2.36 2.50-2.53

^З^ч Д.

Х- 0^^ДГ(2.33,2.50), ОС (2-34,2.51), -№>2- (2.35,2.52), -СН=М- (2.36,2.53);

СН3 П = 0 (2.33, 2.50, 2.51, 2.53), 1 (2.34-2.36, 2.51 -2.53)

1-(Фталимидо-2-ил)-3-гетерилтиопропан-2-оны (2.37-2.39) легко циклизуются в 3(6)-(фталимидо-2-ил)метилтиазолоазолы (2.54-2.56) под действием серной кислоты при комнатной температуре, при кратковременном нагревании в о-фосфорной кислоте или при кипячении в хлорокиси фосфора с выходом 87-96% (схема 7).

Схема 7

ОЦ ? ¡SS-GLT0*

N^^SCH2CCH2N I | •HCl N^^S

2.54-2.56 2.37-2.39 О

х=

Оч (2-37,2.54), -(СН2)2-(2.38, 2.55), -CH=N- (2.39,2.56)

1-(Гетерилтио)-3-хлорпропан-2-оны (2.40-2.44) под действием водоотнимающих агентов: серной кислоты, хлорокиси фосфора, уксусного и трифторуксусного ангидридов, хлористоводородной кислоты также легко образуют 3(6)-хлорметилтиазолоазолы (2.57-2.61) с выходом 79-95% (схема 8).

Схема 8

5CT 0 тг Опт

2.40-2.44

(2.40, 2.58), "Х^ХТ"«2'41'г'57)' 0\ (2'4:

-СН2С1

IlHCl

i2CCH2Cl ПНС1 N - S7_2 61

2.40-2.44

HC 0 JQ

х- (2.40,2.58), ™ Jl^ (2.41,2.57), (2.42,2.59), -(CH2)2-

O N ^^ О N

CH3 CH3

(2.43,2.60), -CH=N- (2.44,2.61); n= 0 (2.40,2.41, 2.57-2.59,2.61), 1 (2.42,2.43,2.44,2.60)

Нами найден простой способ синтеза функциональных 3(6)-галогенацил-2(5)-бензоилтиазолоазолов, который заключается в обработке 2(3)-фенацилтиоазолов (2.13-2.17) монохлоруксусным ангидридом (схема 9). При выдерживании смеси исходных компонентов в безводном диметилформамиде на водяной бане синтезированы 3(2)-хлорацил-2(3)-фенацилтиоазолы (2.62-2.66),

которые затем циклизуются хлорокисью фосфора в 2(5)-бензоил-3(6)-хлорметилтиазолоазолы (2.67-2.71).

Схема 9

N ^СНгС-^у-К -и чТ4^Ч5СН2С< У-К'- N Э^4^ У-В.

2.13-2.17 2.62-2.66 2.67-2.71 О

х= ГХ (2.13,2.14,2.62,2.63,2.67,2.68), -СН=№ (2.15-2.17,2.64-2.66, 2.69-2.71);

Я=Н (2.15, 2.64, 2.69), Вг (2.16, 2.62, 2.65, 2.67, 2.70), С1 (2.14, 2.17, 2.63, 2.66, 2.68, 2.71)

Р. Н. Бакаловым и соавт. (1987) установлен мембраностабилизирующий эффект производных гидроксибензимидазола, в связи с чем нами синтезированы новые функциональные дигидроксипроизводные бензимидазола и тиазолобензимидазола, исследованы их антиоксидантные свойства (схема 10).

Схема 10

ОТ - (XX ? ^ СгГтмон

N 511 8-СН2С-( /УОН

2-6,2.19 2.20,2.72 2.73

Я = Н (2.6, 2.20), СН3 (2.19, 2.72)

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР Н -,

С13- и масс-спектрами.

2.3. Химические свойства тиазолоазолов с реакционноспособными группами,. Синтез функциональных производных тиазолоазолов

Атомы хлора и брома в галогенметил(этил)тиазолоазолах связанные с атомами углерода, находящимися в зр5-гибридном состоянии (А, Б, В, схема 11), легко подвижны и способны замещаться на различные нуклеофилы.

Схема 11

Лк^сн2а ОN—п-сн2а Г^^г-сНз

А ^ В Б

Нами синтезирован широкий ряд 3(6)-аминометилзамещенных тиазолоазолов (2.74-2.134) из 3(6)-хлорметилтиазолоазолов (2.57-2.61) и первичных аминов алифатического и ароматического характера, взятых в мольном избытке (двойном, тройном и более) в спиртовой среде или бензоле с выходом 18-98% (схема 12).

^ СН2С1_НК_ ОТХСН^. пдс) N^8^2.57-2.61 N 8 2.74-2.134

? _

НУ'!- (2.57,2.74-2.89), X 11 (2-58,2.90-2.108),

О' ^

го

х =

асн3 СН3

(2.59,2.109-2.127), -СН2-СН2- (2.60,2.134), -НОИ- (2.61,2.128-2.133);

п=0 (2.74-2.108), п=1 (2.111-2.115, 2.124, 2.128-2.133), п=2 (2.109,2.110, 2.117-2.123);

Я - ШСН3 (2.90), Щ), (2.74,2.109), N(№>2 (2.75,2.110), Ш(СН2)СН3 (2.112), МН(СН2)4ОН (2.76,2.91), 1Ч(СН2СН2ОН)2 (2.77,

2.92, 2.116), Ш(СН2)2ОН (2.78, 2.115), Ш(СН2)2Ы(С2Н,)2 (2.84), Ш(СН2)>га2 (2.95), ШСН(СН3)2 (2.111), ШС(СН3)3 (2.113), К(СН2СН2СН2СНз)2 (2.93,2.134), МН(СН2)3СН3 (2.114), МНС«Н5(2.79, 2.99), ИНадСНз-г (2.80,2.105,2.126), МНСбК,СН3-3 (2.125), ШСЛСРз-З (2.81,2.102, 2.127), ЫНС6Н4М02^ (2.101), №№N112-2 (2.103), МЯС6Н4СООС2Нг4 (2.108), ЖСбЩг (2.100),

/^У"А(СН2)3СН3 Я \Н

ЫН(СН2)2СбН3(ОСН3)-4,5(2.122),ЫНСН2СбН!(2.123),ЖС6Н3СЬ-3,4(2.104), \=/ (2.106), N-' (2.82,2.96),

Х-' (2.83). 4— О—42.89), х— (2,85,2,119,2.128), \—'(2.86,2.97,2.118,2.129), ч—

кО О3*

2.130), ад4-^ (2.94,2.121), \-'(2.107,2.117,2.132), \-' (2.124), в N (2.133),

/—\ / \ N №С6Н.Р-4 N N-0^

^ (2.88,2.98), (2.131)

Аминометилзамещенные тиазоло[3,2-д]бензимидазолов и тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов проявляют свойства оснований и легко образуют водорастворимые хлористоводородные соли 2.109-2.115, 2.117-2.124, 2.1282.133, а также четвертичные соли 2.135-2.137 с йодистым метилом при кипячении в ацетоне или метилэтилкетоне (схема 13).

Схема 13

ОгтСН2* -за— ОгхСНгК

N я 2.97,2.110,2.118 2.135-2.137

Х- Д |^"(2.97,2.135), (2.110,2.118,2.136,2.137);

/"Л /СН2СН3 /СН2СН3

я- \ > (2.97,2.118), < <2-"0). ^Ч® / (2.135,2.136), № (2.137)

--VII гн ' — ® I СЩСЩ в

СН2СН3 СНз . J СНз .1

Реакция 3-хлорметилтиазолоксантинов 2.57, 2.58 с первичными гетероциклическими аминами реализуется при длительном кипячении в спиртовой среде в присутствии органического основания - пиридина. Соединения 2.138-2.142 образуются с выходом 65-95% (схема 14).

---' ' ' - -----

о <4.3,, л«

Я - Н, (2.57, 2.138,2.139), СН3 (2.58,2.140-2.142);

Н-уОН —>ГТ

(2.138), N-^011(2.139,2.140), И-' (2.141), (2.142)

Взаимодействие хлорметилтиазолоазолов с фталимидом, 2-метилиндолом и имидазолом в спиртовой среде в присутствии эквимольного количества калия гидроксида или алкоголята натрия приводит к 3(6)-гетерилметилзамещенным тиазолоазолов (2.54, 2.143, 2.144) с выходом 63-91% (схема 15).

Схема 15

N^2.58,2.59,2.61 * 8 2.54,2.143, 2.144

х= ^^ХГ (2.58,2.143), 0\ С-54'2'59'' -НОИ- (2.61,2.144);

СН3

НзсЧЬО

о (2.54), (2.143), ^ (2.144)

Известные в литературе 6,8-диметилимидазолино[2,1-/|ксантин-2-оны и некоторые гидразиды 8-бутил(фенил)аминотеофиллинил-7-уксусных кислот проявляют противомикробную активность. С целью поиска новых противомикробных средств атом галогена 3-хлорметилтиазолоксантина (2.58) замещался на гидразиновую группировку при действии избытка гидразин гидрата (схема 16).

Схема 16

° п

"Г ^—-М-—^сн2с1

сн,

Ц7 'У, .н2о ?ХХТ

N < го -сГ

-СН2МНМН2

О^ N N Б

2.58

Н3С. X

N N—N—п-СН2КШ=СШ

СН3 2.146-2.148

"Ф

Я = СбНзОН-2, Вг-4 (2.146), X) (2.147), СбИгЩСНзМ (2.148)

Дальнейшее удлинение радикала соединения 2.145 осуществлялось взаимодействием гидразинометильной группы с ароматическими карбонильными соединениями, в результате реакции получены арилметилиденпроизводные (2.146-2.148) с выходом 54-68% (схема 16).

Исследована реакция замещения галогена хлорметилпроизводных на аминокислоты. Установлено, что замещение атома хлора в соединении 2.58 происходит в сравнительно жестких условиях: при длительном кипячении в этаноле и мольном соотношении реагирующих компонентов: хлорметилтиазолоксантин-аминокислота-щелочь 1:2:4, в результате этой реакции получен ряд производных аминокислот 2.149-2.152 с выходом 18-88% (схема 17).

Схема 17

О О

-N-ГСН2С1 ш кНз%,рСН2МНЯ

О N Л^Б — О^Л^

СН3 2-58 сн3 2.149-2.152

Я= СН2СООН (2.149), СН2(СООН)(СН2)3СН3 (2.150), СН2(СООН)СН2СН2СН(СН3)2 (2.151), С6Н4(СООН)-4 (2.152)

При использовании в реакциях с хлорметилтиазолоазолами (2.57, 2.58) третичных ароматических аминов пиридина и 3-бензилпиридина - образуются пиридиниевые соли 2.153-2.155 с выходом 41-55% (схема 18).

Схема 18

й = Н, (2.57, 2.153,2.154 ), СН3 (2.58, 2.155 ); Н (2.153), СН2С6Н5 (2.154,2.155)

Несмотря на то, что пиридин является более слабым основанием, чем 3-бензилпиридин, он легко кватернизируется при кипячении в диоксане. С 3-бензилпиридином четвертичные соли 2.154, 2.155 синтезированы при нагревании в диметилформамиде.

В результате исследования реакции гидразинолиза 3-фталимидометилзамещенных тиазолоазолов 2.54, 2.55 синтезированы ранее не описанные 3-аминометилтиазолоазолы 2.157, 2.158 с выходом 73-80%. Соединение 2.157 идентично образцу, полученному нагреванием хлорметилтиазолобензимидазола (2.60) с 25% раствором аммиака.

ссхСН2]Ю ^

-8" О 2.54,2.55 ^Г-¡рСН2Ш2

-Л"СН2С1 3 ' пНС1

•..........

Х- [Г^]^ (2.54,2.59,2.157), -(СН^- (2.55,2.158); и =0(2.157),п- 1 (2.158)

Замену галогена у хлорметилтиазолоазолов на фенол и его производные осуществляют кипячением исходных соединений 2.57-2.59, 2.61 в этаноле или изо-иропаноле в присутствии неорганического основания. В результате реакции синтезированы феноксиметилзамещенные тиазолоазолы (2.164-2.171) с выходом 42-90% (схема 20). 2,6-Дихлорфеноксиметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (2.169) при взаимодействии с йодистым метилом образует четвертичную соль 2.172. Реакция 3-хлорметил-6,8-диметилтиазоло[3,2-/]ксантиНа (2.57) с гликолевой кислотой в присутствии четырехкратного избытка щелочи приводит к соединению 2.173 с выходом 61% (схема 20).

Схема 20

2.159-2.171, 2.173

—п СН2С1 НСЖ__ —¡рСН2СЖ

N 8 2.57-2.59,2.61 - -

СОТ™'™,»

¥ 8 2.172

СН3

Н О Н,Г О

X- О (2.57, 2.165), О N (2.58,2.159-2.164,2.166-2.168,2.173)

СН3 - _ СН3

Й^Д^ (2.59,2.169-2.170), -N=01-(2.61,2.171); К = С2Н5 (2.58,2.159), СН(СН3)2 (2.58,2.160), (СН2)3СН3 (2.58,2.161), (СН2)2СН(СН3)2 (2.58,2.162), С6Н, ,-шпш. (2.58,2.163), С6Н5 (2.58,2.164), СдаОИ (2.57,2.165), СбН3(СН3)2-3,4 (2.58,2.166), С4Н3С12-2,6 (2.58, 2.59, 2.61, 2.167, 2.169,2.171, 2.172), САСЬ-2,4,6

(2.58,2.59,2.168,2.170), СН2СООН (2.173)

В плане вовлечения новых нуклеофилов в реакции с галогенметилтиазолоазолами 2.57-2.59 исследовано взаимодействие калиевых и натриевых солей ксантогеновой и М^-диэтилдитиокарбаминовой кислот с галогенметилтиазолоазолами, в результате которого получены 3-диэтиламинотиокарбонилтио- (2.174-2.176) 3-этоксикарбонилтио-

метилтиазолоазолы (2.177, 2.178) с выходом 28-68% (схема 21).

э в

^Ы—ГСН2С1 (К^а-Ббя | —ц-СНгБ^Я

И^в 2.57-2.59 N^8^2.174-2.178

н. о н,с, 9

х=

О'Л4 (2.57,2.174), (2.58,2.175,2.177), СН3 СН3

[[^Д^^ (2.59,2.176,2.178);

Ы(С2Н5)2 (2.174-2.176), ОС2Н5 (2.177,2.178)

Синтез 3-арил- и гетерилтиометилтиазолоазолов 2.179-2.185 включал структурную модификацию соединения 2.58 с использованием в качестве нуклеофилов тиофенола, тиоимидазола, тиопиррола и т.д. в спиртовой среде в присутствии алкоголята натрия (выход 24-97%) (схема 22).

Схема 22

9 о

н,с„ X н3сх 1

3 У Г"?"!""™201 нж , ] ПТСНгЖ

СН3 2.58 СН3 2.179-2.185

К = БСбН, (2.179), 8С6Н,Шг-2 (2.180), (2.181),

-Г] ^Х *<0

N— (2.182), N (2.183) N=1—013(2.184), СГ^^ (2.185)

С целью создания удобных форм для фармакологических исследований синтезированы водорастворимые изотиурониевые соли (2.186, 2.187) реакцией 3-хлорметилтиазолоазолов с тиомочевиной в спиртовой среде с выходом 64-95% (схема 23).

Схема 23

>ш2

зО^—грСН2С1 (Ш2)2С=8 ^_^сн28-а9 • С1 ----

2.58, 2.59 2Л86> 2-187

<2-58-2-186)' (X <2'59'2д87)

сн3

Нами исследована реакция галогенметилтиазолоазолов с тиогликолевой кислотой в спиртовой среде и в присутствии калия гидроксида. Показано, что при оптимальном соотношении реагирующих компонентов 1:2:4 выделено 82% соединения 2.188. Этиловый эфир (2.189) был получен обычным способом. Гидразиды 2-(6,8-диметилтиазоло[3,2-/]ксантинил-3-метилтио)уксусной кислоты (2.190, 2.191) синтезированы действием избытка гидразин гидрата и тиосемикарбазида на эфир 2.189 с выходом 94-96% (схема 24).

9 о

н3с..

ТТг Н8СН,СООН

с/^И^Ч^ „ =0-

СН3 2,58 СН3 2-188

■СН28СН2СООН

¥ -п-СН25СН;,СОС2Н5 ня ; -N-рСНгБСНгСЯ

О N Г^а

СН3 2.189 сн3 2.190,2.191

Я = N«2 (2.190), ЫНЫН(!!КН2 (2.191)

Следует отметить, что 2(5)-бромэтилтиазолоазолы (2.50, 2.51) трудно взаимодействуют с нуклеофилами вследствие уменьшения положительного заряда на атакуемом атоме углерода, связанном с бромом. Нам удалось получить несколько 2-аминоэтил-З-метилтиазолоазолов (2.192-2.196) на основе 2-бромэтил-3-метилтиазолоксантина (2.50) и 2-бромэтил-З-метилтиазолобенз-имидазола (2.51) (схема 25).

Схема 25

СН,

^-грСНз НИ.

"Чн2СН2Вг 2 .0; 2 м ^Цг ХСН2СН2К 2 т_2196

(2.50,2.192-2.195), И. Д^ (2.51,2.196);

О N ^ ^^ ^

СН3 .192),

о (2.193,2.:

Х =

О'

СН3

гл

.196), МНШ3 (2.194), К(СН2СН2ОН)2 (2.195)

Напротив, 2(5)-бензоил-3(6)-хлорметилтиазолоазолы (2.67, 2.69) легко вступают в реакции с аминами при кратковременном нагревании в спиртовой среде благодаря высокой нуклеофильной подвижности галогена (схема 26).

*—У НОТ НПО П

Схема 26

п —_I п

2.67,2.69 б ^ 2.197,2.198 О

X = (^^Г (2,67' 2Л97)'-НС=Н" (2.69,2.198); Я= НМ—^ ^ ( 2,197), (2-198>; К-1- Н (2.69,2.197), Вг (2.67,2.198)

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР Н1-, ■ и масс-спектрами.

2.4. Реакции электрофильного замещения тиазолоазолов

С целью синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов изучены электрофильные реакции тиазоло[3,2-а]бензимидазолов, 5,6-дигидроимидазо[2,1-й]тиазолов и тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолов.

Тиазоло[3,2-д]бензимидазолы имеют несколько реакционных центров, способных подвергаться электрофильной атаке. Поэтому прежде были рассчитаны ^--электронные заряды нейтральной молекулы «А» и монокатиона «Б» исследуемых соединений методом МО JIKAO ССП в приближении Хюккеля с использованием параметров для гетероатомов1.

V ©г- @ е

i„ щ.Л ©«. @ f-r

ü rv-SH k. Í Q„.®""n

@ e, ^ é

А Б

Рис. 1. Молекулярные диаграммы основания (А) и катиона (Б) тиазоло[3,2-а]бензимидазола Из анализа молекулярных диаграмм (рис. 1) следует, что наиболее высокий локальный ?г-заряд находится у С2- и С^-атомов бензольного ядра трицикла. Следовательно, можно предположить, что эти положения наиболее предпочтительны как места возможной атаки электрофилом. Расчеты эффективных зарядов2, выполненные с помощью программного пакета GAMESS для ab initio, также подтверждают наличие повышенной электронной плотности на атомах углерода бензольного цикла тиазолобензимидазолов, особенно в положении 2. Для экспериментального подтверждения данных молекулярно-орбитальных расчетов, а также с целью сравнения химических свойств тиазолобензимидазолов были проведены реакции нитрования, бромирования, сульфирования и аминометилирования.

При нитровании тиазоло[3,2-о]бензимидазола (2.21) и 2(3)-метилзамещенных тиазоло[3,2-а]бензимидазола (2.22, 2.23) эквивалентным количеством азотной кислоты в концентрированной серной кислоте образуются исключительно мононитропроизводные 2.199-2.201 с выходом 58-98%, в которых нитрогруппа замещается в бензольном кольце трицикла. В аналогичных условиях получено мононитропроизводное 2.202 из 3-(4-бромфенил)тиазолобензимидазола (2.25). В случае 3-фенилпроизводного 2.24 действие эквивалентным количеством нитрующей смеси приводит, по данным ТСХ, к смеси моно- (50%) и динитрозамещенным (20-25%). Причем вторая из

1 Расчеты выполнены в лаборатории теоретической химии Института физико-органической химии и углехимии (ИНФОУ) (г. Донецк) под руководством д.ф.-м.н. Высоцкого Ю. Б. 5 Расчеты выполнены на кафедре физики УГНТУ (г.Уфа) под руководством д.х.н., проф. Кантора Е А

нитрогрупп вступает в «-положение фенильного радикала. Увеличение до двух эквивалентов нитрующей смеси приводит практически к количественному выходу динитрозамещенного 2.203 (схема 27).

При бромировании одним эквивалентом брома при комнатной температуре в среде уксусной кислоты 3-метилтиазоло[3,2-д]бензимидазола (2.23) выделяется 46% соединения 2.204, в котором по данным элементного анализа присутствует один атом брома. На основании протонного спектра установлено, что замещение атома брома в бензольном и тиазольном кольцах соединения 2.23 не происходит, а бромируется исключительно метальная группа.

Схема 27

Я= К' Н (2.21,2.199); Я ■= Н, Я1« СНз (2.22, 2.200); Я = СНз, Н (2.23,2.201, 2.207,2.209); Я - С^Н,, Я1 = Н (2.24); Я = СбВДЮгА Я' = Н (2.202); Я - СаЩВгА Я1- Н (2.25, 2.203,2.205); Я= С6Н„Вг-4, Я'- Вг (2.206)

Исследовано бромирование в уксусной кислоте с избытком брома 3-фенил- и 3-(и-бромфенил)таазоло[3,2-а]бензимидазолов (2.24, 2.25). В случае соединения 2.24 - выделен ранее известный 6-бром-3-(4-бромфенил)тиазоло[3,2-д]бензимидазол (2.205). В результате бромирования 3-(4-бромфенил)тиазолобензимидазола (2.25) выделен продукт 2.206, в котором по данным элементного анализа присутствуют три атома брома. Из результатов спектрального анализа следует, что один атом брома замещается в бензольном кольце, второй - по положению 2 тиазоло[3,2-а]бензимидазола.

Реакция Манниха осуществлена с соединением 2.23, при использовании в реакции аминометилирования раствора формальдегида (или параформа) в уксуснокислой среде (выход соединения 2.207 44-58%).

Реакция сульфирования реализуется действием 60% олеума или хлорсульфоновой кислоты на тиазоло[3,2-а]бензимидазолы (2.21, 2.23) с образованием сульфокислот (2.208,2.209).

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР Н1-, С13- и масс-спектрами.

Наибольший интерес в настоящем исследовании представляет установление места вступления электрофила в бензольном кольце тиазоло[3,2-а]бензимидазола с точностью до положения 6 или 7.

Химические сдвиги (6) !Н гетероароматических соединений сильно зависят от магнитной анизотропии кольца, ^-электронного заряда на С-атоме и от «дальних эффектов». Однако величины 5 о-, м- и и-протонов достаточно характеристичные, и существует удовлетворительная корреляция между 5 'Н замещенных бензолов. Химические сдвиги !Н замещенных бензолов вычисляются с высокой точностью по аддитивным схемам. В нашем исследовании такой подход вместе с рассмотрением характеристичных констант ССВ мог бы облегчить задачу по установлению места вступления нитрогруппы с точностью до положения 6 или 7.

Так, при рассмотрении химических сдвигов протонов бензола соединений 2,199, 2.200 наблюдается определенная закономерность в характере их изменения в сравнении с исходными соединениями 2.21 и 2.22. И если предположить, что нитрогруппа вступила в положение 6, то химические сдвиги о-протонов смещаются в слабое поле на гораздо большую величину (Д5 = 1,52 и 1,54, 1,02 и 0,97 м.д.), чем химические сдвиги л*-протонов (0,08 и 0,07 м.д.), что вполне согласуется с теорией спектрального анализа. Тогда как при возможном вступлении нитрогруппы в положение 7 наблюдаемое изменение химических сдвигов о- и .и-протонов имеет иной характер и не вписывается в теорию влияния инкрементов на химические сдвиги протонного окружения. Однако данное утверждение может быть справедливым только при условии, если доподлинно известно, что сигналы атомов 5-Н и 8-Н в исходных соединениях (2.21 и 2.22) имеют слабопольные значения 8 7,58 и 7,70 м.д. и, соответственно 8 7,51 и 7,73 м.д. (табл. 1).

Выполненные расчеты с помощью прогностической программы Spinus Web в «опИпе»-режиме указывают на то, что слабопольный сигнал протона в исходных соединениях 2.21 и 2.22 принадлежит 8-Н атому. Кроме того, на это же указывают спектральные характеристики модельных соединений: сигнал протона фрагмента 8-СН, сопряженный с «иминным» азотом, требует меньшей резонансной энергии поглощения, чем аналогичный фрагмент, но расположенный у «аминного» азота, т.е. 5-СН.

Вместе с тем при рассмотрении констант ССВ нитропроизводных 2.1992.202 (табл. 1), в соответствии с одним из правил интерпретации сверхтонких структур, их значения имеют порядок Jg 5 < J7¡5 < J8i7, в котором наблюдается уменьшение значений КССВ с увеличением числа связей взаимодействующих ядер. Найденные константы ССВ бензольных протонов соединений 2.199-2.202 лежат в пределах: J0 6,0-9,4, JM 1,2-3,1 и J„ 0,2-1,5 Гц, величины которых позволяют определить положение ядер ближайшего химического окружения заместителя и сделать вывод в пользу строения 6-нитропроизводных тиазолоазолов.

Таблица 1

Характеристика химических сдвигов *Н исходных (2.21,2.22) и 6(или 7)-изомеров (2.199,2.200) и значение констант ССВ 'Н-'Н соединений 2.199-2.202

Соединение Химические сдвиги протонов, 5 м.д. (в ДМСО-de)

5-Н (6)7-Н 8-Н

2.199 (6-N02) 9,10 - ^-Д5 1,52 8,21 _ -Д5 1,02 7,78 -Д5 0,08

2.21 (6- и 7-Н) 7,58" -Д5 0,20 7,19" -Д5 1,02 7,70 - "Д5 1,40

2.199 (7-N02) 7,78 -J 8,21 J 9,10 J

2.200 (6-N02) 9,05 -| 8,20*1 7,80

Us 1,54 \-А8 0,97 рД5 0,07

2.22 (6- и 7-Н) 7,51 - -Дб 0,29 7,23 - -Д5 0,97 7,73-| -Д5 1,32

2.200 (7-N02) 7,80 8,20 9,05 J

КССВ, Гц

As As An

2.199 2,3 - 9,0

2.200 2,3 0,5 9,1

2.201 2,5 0,5 9,0

2.202 2,2 0,5 9,2

Для отнесения линий поглощения в спектрах ЯМР 13С нами использованы расчетные спектры тризамещенного бензола, содержащего нитро-, амино- и иминозаместители в различных положениях. Расчеты выполнены в приближении аддитивного влияния заместителей на химические сдвиги ароматического ядра. При отнесении сигналов ЯМР 13С учитывались как их химические сдвиги, так и мультиплетность линий в спектре без протонной развязки. Сопоставление расчетных и спектральных данных для соединений 2.199-2.202 показало, что для синтезированных соединений наиболее вероятной структурой будет структура, содержащая нитрогруппу в положении 6 трицикла.

С целью изучения реакционной способности 5,6-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазолов в реакциях электрофильного замещения нами выполнены квантовохимические расчеты с помощью программного пакета GAMESS для ab initio3, которые показали, что в молекулах монокатионов «А» и «Б» имеется несколько реакционных центров (рис. 2). В качестве экспериментального исследования выполнены реакции нитрования и бромирования некоторых производных имидазо[2,1 -Ь]тиазола (схема 28).

3 Расчеты выполнены на кафедре физики УГНТУ (г. Уфа) под руководством д.х.н., проф. Кантора Е. А.

Рис. 2. Молекулярные диаграммы монокатионов имидазо[2,1-6]тиазола

(А, Б)

Нитрование 3-(4-хлорфенил)-5,6-дигидроимидазо[2,1-&]тиазола (2.26) концентрированной азотной кислотой приводит к 2-нитро-3-(4-хлорфенил)-5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазолу (2.210) с выходом 48%. В результате действия гипобромида натрия в щелочной среде, а также брома в среде ледяной уксусной кислоты на соединение 2.26 в обоих случаях образуется 2-бром-3-(4-хлорфенил)-5,6-дигидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол (2.211) (выход 40-55%).

Схема 28

-в' Ш2 2210 ^'"^'""Вг 2.211

В результате бромирования соединения 2.25 в вышеописанных условиях получено 2-бромпроизводное 2.212. Нитрование соединения 2.55 смесью азотной и серной концентрированными кислотами при комнатной температуре идет аналогично бромированию в тиазольном цикле с образованием мононитропроизводного 2.213 (схема 29).

Схема 29

сн2-к

Вг2/СН3С00Н или №ОВг

^ Вг О 2 212

Оч

К 8 2.55 I_ Н^оушо, . |--к--¡рСНз-к/Т 1

N 8 N02 0 2.213

Результаты исследования электрофильных реакций тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола позволяют утверждать, что при бромировании соединения 2.27 эквивалентным количеством брома в уксусной кислоте при комнатной

температуре замещение происходит в положении 5. Подобным образом 6-(4-хлорфенил)тиазоло[3,2-£]-1,2,4-триазол (2.27) реагирует с бромом в присутствии щелочи (выход соединения 2.214 41-58%) (схема 30).

Схема 30

ВГ2/СН3С00НШШ№0ВГ ^-N-п—/ \_с1

■С1 Ы 8" Вг 2.214

2.27

Ш03

ГХпгОС1

N 8' К02 2.215

Действие азотной кислоты при комнатной температуре на соединение 2.27 проводит к 5-нитро-6-(4-хлорфенил)тиазоло[3,2-Ь]~1,2,4-триазолу с выходом 68% (2.215).

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР Н1-спектрами.

2.5. Синтез четвертичных солей тиазолоазолов. Химические свойства четвертичных солей тиазолобензимидазолия

Тиазолоазолы могут образовывать четвертичные соли, среди которых найдены вещества с фармакологической активностью. Кроме того, кватернизированный атом азота предполагает их высокую реакционную способность по отношению к нуклеофилам.

Нами осуществлен синтез новых рядов тиазолобензимидазолиевых и дигидроимидазотиазолиевых солей. Тиазолобензимидазолиевые соли были изучены в нуклеофильных реакциях, полагая, что продукты взаимодействия могут найти практическое применение.

Иодметилаты 2,3-замещенных тиазоло[3,2-а]бензимидазола и галогеналкилаты 5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола 2.216-2.223 синтезированы кипячением оснований гетероциклов с алкилгалогенидами в среде ацетона или метилэтилкетона с выходом 22-96% (схема 31).

Схема 31

На1

2.22-2.25,2.55 & 2.216-2.223

х= (2.22-2.25,2.216-2.219), -СН2-СН2- (2.55,2.220-2.223);

Я = Н, Я!=СН3(2.22,2,216); я-СН,, я'=Н (2.23,2.217); 0 К=С6Н5,К'=Н (2.24,2.218); Я»С6Д,ВМ, я'=Н (2.25,2.219);

К= сщ££) ' Н <2'55'2'220' 2-223'; к!= СНз (2.216-2.220), СзН, (2.221), СН2СОСбН3 (2.222), 0 СН3СОСН2 (2.223); НаЫ (2.216-2.221), Вг (2.222,2.223)

Нами впервые изучено взаимодействие тиазолобензимидазолиевых солей с нуклеофильными агентами. Для оценки реакционной способности катионов с помощью программного пакета САМЕББ4 был выполнен квантово-химический расчет кватернизированной молекулы тиазолобензимидазолия (распределение эффективных зарядов) с целью определения возможного направления реакций с нуклеофилами.

« Ф © © '

6 С

""'у ©-»«" - "**

» а.....

Рис. 3. Молекулярная диаграмма тиазолобензимидазолиевой соли Согласно квантовохимическим расчетам атака нуклеофилами тиазолобензимидазолиевых солей должна проходить по месту с наивысшим электронным дефицитом, т.е. по возможным положениям и С13 (рис. 3) или в соответствии с примененной нумерацией для данной гетероциклической системы - это участок молекулы, содержащий атомы 8-С2Н.

Нами установлено, что направление реакции зависит от строения катиона и характера нуклеофила. При взаимодействии со стерически малодоступными нуклеофилами - триэтиламином, калия третбутилатом наблюдается дезалкилирование у атома и образование соответствующих тиазолобензимидазолов (2.22-2.24) (схема 32).

Схема 32

2.227, 2.228

Сот -^^¿•-■••■■сду**

, и , м 2.28,2.216-2.218 2.225

СН3 ^у СНз

¡О"-«сн26=ш2

СН3 §2-231'2Л32

Я-Н (2.28.2.22, 2.216), СН, (2.23,2.217), С6Н, (2.24,2.218); Я'-Н (2.28, 2.22-2.24, 2.217,2.218,2.227), СН3 (2.22,2.216, 2.228); й2= С6Н;(М02)2-2,4 (2.231), СОСУЩА (2.232); НММ?'-морфолин, пиперидин, Ш-триэтиламин, калия трегбугилат

4 Расчеты выполнены на кафедре физики ГОУ ВПО УГНТУ под руководством д.х.н., проф. Кантора Е. А. при непосредственном участии к.х.н. Просочкиной Т. Р.

—ЫСН2СННШ= ё

При кипячении ранее известного соединения 2.28 с водным раствором калия гидроксида образуется альдегид 2.224. Взаимодействие четвертичной соли 2.216 с вторичными аминами - морфолином или пиперидином - в безводной спиртовой среде приводит к кетону 2.225 (схема 32). При кипячении йодметилата тиазоло[3,2-а]бензимидазола (2.28) с сернокислым гидрок-силамином в спиртовой среде в присутствии пиридина выделен оксим 2.227. В аналогичных условиях реакции из соединения 2.216 образуется кетоксим 2.228 (схема 32). При нагревании йодметилата 3-фенилтиазоло[3,2-д]бензимидазола (2.218) с бензиламином в этаноле образуется соединение, которому по данным спектрального и элементного анализа можно приписать строение енамина 2.226 (схема 33). Реакция четвертичной соли 2.28 с гидразингидратом, а также этилгидразином в изо-пропаноле в течение 2-5 ч протекает с раскрытием тиазольного кольца и конденсацией двух молекул образующегося бензимидазол-2-тиона с гидразинами с выходом 40 и 65% соединений 2.229, 2.230 соответственно (схема 33).

Схема 33

Ста %

¿Н3 V ^ 2.28,2.218

СН3 2.229 / ;г^г-ЫСЦСН=Ы-К-СН= СН'2.226 ^

1 чАц'Ч / ¿2Н5

\ СН3 2 2.230 Я=Н (2.28,2.216), С6Н, (2.218); Я'=Н (2.28, 2.218)

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР Н'-и масс-спектрами.

Дополнительным доказательством структур расщепления катионов служат реакции встречного синтеза и некоторые другие превращения. Так, при кипячении кетона 2.225 с гидроксиламином в этиловом спирте выделен кетоксим 2.228, константы которого полностью совпадают с образцом, синтезированным при взаимодействии соединения 2.216 и гидроксиламина. Кроме того, кетон 2.225 легко конденсируется с изониазидом и динитрофенилгидразином с образованием гидразонов 2.231,2.232 (схема 32).

2.6. Синтез функциональных производных имидазоксантинов

В литературе накоплен определенный материал, посвященный синтезу производных имидазо[2,1-/]ксантина, среди которых найдены вещества с ценными фармакологическими свойствами. Синтез их осуществляют действием первичных алифатических и ароматических аминов на 7-ацилалкил-8-галогенксантины, с замещением атома галогена и замыканием внешнего имидазольного цикла.

Нами предложены новые алкилирующие агенты для синтеза 7-

ацилалкил-8-галогенксантинов как исходных для синтеза функциональных производных имидазо[2,1-/]ксантина. С этой целью нами исследованы реакции алкилирования 8-бром-З-метилксантина, 8-бром-1,3-диметилксантина 1,3-дихлорацетоном, 1-фталимидо-2-ил-3-хлорпропан-2-оном, фенокси-1,2-эпоксипропаном (схема 34).

В результате установлено, что взаимодействие калиевой соли 8-бром-1,3-диметилксантина (2.5) с 1,3-дихлорацетоном в ацетоне в присутствии калия карбоната приводит к смеси моно- 2.233 и дигетерилзамещенным пропанонам 2.234 приблизительно в пропорции 2:1. Препаративного выхода соединения 2.233 удается достичь при проведении реакции в диметилформамиде при комнатной температуре (выход 88%). В аналогичных условиях действие 1,3-дихлорацетона на калиевую соль 8-бром-З-метилксантина (2.3) приводит к 1-(3-метилксантин-7-ил)-3-хлорпропан-2-ону (2.235) (выход 56%). В части проведения функционализации 7-хлорацетонил-8-бромксантинов 2.233 и 2.235 атом хлора был замещен на остатки вторичных аминов при кратковременном нагревании в этаноле (схема 34).

3-(8-Бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-1-феноксипропан-2-он (2.237) синтезирован реакцией замещения атома хлора в соединении 2.233 на фенол в среде ацетона. Альтернативный путь синтеза соединения 2.237 заключался во взаимодействии 8-бром-1,3-диметилксантина (2.4) с фенокси-1,2-эпоксипропаном в бутаноле в присутствии каталитических количеств пиридина с последующим окислением хромовой смесью образовавшегося спирта 2.236 до кетона 2.237 (схема 34).

Схема 34

-nr

N ¡г

0*Чгк'ЛВг

сн3 2.3-2.5

аГ

к о

C1CB¡CCH2C1

íTí гНг»СНг

сн3 /2 2.234

О +

о о acHjCCH2NpQ| _Q_

n' "л—nch2cch2c1

сн.

2.233, 2.235 HR2

—nci-i2chch2oc6h5 ^

o^n n Br '

n ji-NCH2cch2rz

CH3COOH o^N^N^Br0

ch3 2.237- 2.242

он сн3 2.236

Я - Н (23, 2.235, 2.240, 2.241), СН3 (2.4,2.5, 2.233,2.237-2.239, 2.242), к'=И (2.3, 2.5);

(2.237), (2.238,2.240), Ы^) (2.239, 2.241), N^([^1 (2.242);

НЯ2 = морфолин, пиперидин, диэтаноламин, фталимид, фенол

Взаимодействием хлоркетона 2.233 и фталимида калия синтезирован 3-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-1-(фталимидо-2-ил)пропан-2-он (2.242)

(выход 88%), Альтернативный вариант синтеза соединения 2.242 реализуется из

калиевой соли 8-бром-1,3-диметилксантина (2.5) и 1-фталимидо-2-ил-3-хлорпропан-2-она в водно-спиртовой (1:1) среде (выход 93%) (схема 34).

1 -Алкил(арил)-2-метилзамещенные 1#-6,8-диметилимидазо[2,1 -/]ксан-тина 2.243-2.255 получены по известным методикам при действии аммиака, первичных алифатических и ароматических аминов с выходом 61-97% (схема 35).

Было обнаружено, что в данных условиях реакции из 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-морфолинопропан-2-она (2.238) вместо ожидаемого 1-арил-2-морфолинометил-1Я-имидазо[2,1-/]ксантина образуется 8-бром-1,3-диметилксантин, что связано, вероятно, с пониженной устойчивостью

ксантиновых структур с 3-аминопропаноновым заместителем в положении 7.

Схема 35

"Г

ч^ч'5" Вг О п^ы м

сГ^ N В' ° О N N 1|1

СН3 2.237,2.242 СН3 Я2 2.243-2.255

Л' = о (2.242.2.243-2.249), ' (2.237, 2.250-2.255);

Я2 = Н (2.243), СН, (2.244), С„Н, (2.245), ОЛЦ-ЦИКЛО (2.246), СН(СН3), (2.247), С6Н, (2.248,2.252), ОЦСРЬ-З (2.253),

СН2ОД (2.249,2.255), СН2СНгОН (2.250), СЛСТгЗ (2.254)

Электрофильное замещение в ряду 1#-замещенных 6,8-диметилимидазо[2,1-^ксантина изучено подробно, и установлена высокая реакционная способность внешнего имидазольного кольца. Относительно реакционной способности родственной имидазопуриновой системы - 9Н-замещенных 6,8-диметилимидазо[2,1 -/]ксантина - в литературе сообщений нет.

Нами исследована реакционная способность 6,8,9-триметилимидазо[2,1-у]ксантина, содержащего в положении 2 метильный, фенильный или п-бромфенильный заместители по отношению к электрофильным реагентам как возможность получения функциональных производных имидазоксантина, недоступных прямым синтезом.

В качестве исходных соединений использовались 2-замещенные 6,8,9-триметилимидазо[2,1-_/]ксантины (2.29-2.31), которые получены №-метилированием диметилсульфатом в условиях описанного в литературе синтеза 6,8,9-триметил-2-фенилимидазо[2,1-/)ксантина (2.32) (схема 36).

Схема 36

о о

^Х^СТТ -^^ГлТ

¿Н3 Н 2.29-2.31 СН3 СН3 2.32,2.255,2.256

Я=СН3 (2.29, 2.255), С6Н5 (2.30, 232), С^Вг-А (2Л, 2.256)

При проведеннии реакции 2-фенил- (2.32) и 2-(4-бромфенилзамещенных 6,8,9-триметилимидазо[2,1-/]ксантина (2.256) с эквимольным количеством формалина и вторичных аминов в уксуснокислой среде вместо аминометильных производных имидазо[2,1:/]ксантина неожиданно были выделены 3-гидроксиметилимидазоксантины (2.257-2.259). Фактом, подтверждающим образование гидроксиметильных производных, является реакция непосредственного введения гидроксиметильной группы в соединения (2.32, 2.256) с помощью параформальдегида в ледяной уксусной кислоте (схема 37).

Схема 37

AO'V

н3сч и

IrTV™

1 I CH3 CH3

о " о

н3сч I hnrr', hcoh, ch3cooh „с V

1 ш-II—N—г

о n n n r нсон,сн3соон o^n-^n-^n-^:

_i_I I

СН2ОН r

СНзСНз -^Ч-у о сн3сн3 2.257-2.260

2.32,2.256 N |Г—N—т—S03H

O^N N N СН3

сн3 сн3

R = СН3 (2.256,2.258), CgHs (2.32,2259), С6Н4Вг-4 (2.257,2.260) HNRR' = диметиламин, морфолин, пиперидин

Попытка проведения реакции сульфирования соединения 2.256 серной кислотой не увенчалась успехом. Эффективным сульфирующим агентом для 6,8,9-триметилимидазо[2,1-/]ксантина (2.256) оказалась хлорсульфоновая кислота, действие которой приводит к сульфоновой кислоте (2.261) (выход 57%) (схема 37).

Попытка ввести в положение 3 соединений 2.32 и 2.256 нитрозогруппу в присутствии нитрита натрия и уксусной кислоты также не привела к желаемому результату.

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР Н1-спектрами.

3. Компьютерный прогноз биологической активности, анализ связи «структура-активность», молекулярный дизайн и другие теоретические исследования тиазоло- и имидазоазолов

С помощью Интернет-системы прогноза компьютерной программы «PASS» для более 200 соединений было предсказано порядка 400 активностей. В основном по прогнозу (с задаваемой границей вероятности наличия активности > 70%) тестируемые соединения являются потенциальными ингибиторами различных биохимических систем и процессов. Например, в ряду производных тиазолоксантинов прогнозируются ингибиторы арилалкилациламидазы (2.211, 2.224, 2.240, 2.241, 2.243 и др.), мурамоилтетрапептида карбоксипептидазы (2.90, 2.92, 2.142, 2.205 и др.), модуляторы цитокинов (2.92. 2.149, 2.117, 2.241, 2.243 и

др.). Также с высокой долей вероятности (70%) некоторые тиазолоазолы (2.90, 2.92, 2.211) прогнозируются как конвульсанты, тиазолобензимидазолы - как гипокалиемические средства (2.217), имидазоксантины - как психотропные (2.246, 2.247). Среди тиазолобензимидазолов могут быть радиопротекторы (2.156) и с высокой вероятностью (>70%) цитостатики (2.156). Среди тиазолоксантинов - антиастматики (2.163) и аналептики (2.90). Из числа тестируемых структур около 30% соединений класса ксантинов прогнозируются как бронхолитики.

С помощью компьютерной системы «SARD» (Structure Activity Relationship & Design)5 выполнен анализ связи «структура - активность» производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола с бронхолитическим и иммуномодулирующим действиями

Согласно результатам прогноза тестируемые соединения отнесены к группе потенциальных бронхолитиков. Из них наибольшую активность следует ожидать у соединений 2.118 и 2.136 - по алгоритму голосования и у соединений 2.111, 2.113, 2.187 - по алгоритму геометрии. Следует отметить, что у изучаемых соединений бронхолитические свойства обусловлены наличием в их структуре, наряду с бензимидазольным и имидазольным кольцами необходимых фрагментов (отдельно или в сочетании): пиперидинового цикла, вторичной и первичной аминогрупп, радикалов изо-пропил, трет-бутил, гетероатомов -серы, азота. Некоторые из прогнозируемых соединений были синтезированы. Данные прогноза и эксперимента в основном согласуются: из 9 испытанных производных бензимидазола 8 (90%) соединений проявляют прогнозируемую активность.

Соединения (2.187, 2.1Î1, 2.118, 2.113, 2.136) предложены для более углубленных исследований бронхолитической активности.

Для распознавания иммуномодулирующей активности формировалась оптимальная модель по системе «SARD». На основании результатов распознавания соединений обучения с помощью полученной математической модели выявлены структуры и установлен приоритет композиций, целенаправленная химическая модификация которых наиболее вероятно, может привести к веществам с заданной активностью. Установлено, что наиболее близки к гипотетическому структурному эталону соединения, имеющие конденсированную трициклическую систему, содержащую шестичленный карбоцикл и два пятичленных азольных цикла: имидазольный и тиазольный с одной ненасыщенной С=С связью. Показаны примеры генерации новых иммуномодуляторов на основе базовой структуры (I). Заменой группы NH (приоритет замены 1) в базовой структуре I на S (г 0,361), S-N=CH (г 0,421) и SCH2 (г 0,117) генерированы структуры II-IV (generated structure) (схема 38).

5 Компьютерный анализ связи структура-активность и целенаправленное конструирование эффективных средств в ряду производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола проведены сотрудниками НИТИГ (г. Уфа) под руководством д.х.н. профессора Тюриной JI.A.

Генерация новых структур на основе соединения I производилась за счет замены боковой цепи при сохранении полициклического состава молекулы. При этом новые структуры остаются в рамках того же класса, что и базовые. Из 18 сгенерированных соединений для 16,7 (93%) прогнозируется активность по В-клеткам (по комплексному критерию); для 6,8 (38%) - подавление иммунных реакций Т-клеток; для 5,4 (30%) - стимуляция; для 7,2 (40%) - отсутствие воздействия по отношению к Т-клеткам.

Схема 38

енфО

Сс>

СН^-Я-С!

III

N I

/У8

Результаты экспериментального исследования иммунотропной активности6 синтезированных соединений подтверждают наличие прогнозируемых направлений активности (супрессии В-звена иммунитета и других аспектов).

Методом молекулярной механики выполнены квантовохимические расчеты и снят ЯМР 31Р-спектр с целью установления механизма молекулярного взаимодействия производных тиазоло[3,2-<я]бензимидазола с фосфолипидами клеточных мембран. Квантовохимические расчеты выполнены полуэмпирическим методом МИБО пакета программы НурегСИет 5.027. Построение проводилось путем попеременного варьирования двугранных углов от 0 до 360 градусов. Анализ квантовохимических расчетов (энергия комплексообразования, электронная плотность, геометрические параметры взаимодействующих молекул) показал, что из рассмотренного ряда наиболее выраженное комплексообразование наблюдается у йодида Ы-метил-М'-(тиазоло[3,2-а]бензимидазол-3-илметил)пиперидиния (2.136) с энергией Екомп = 8,5 ккал/моль. При этом в фосфатной группе холиновой части молекулы фосфатидилхолина возникает изменение заряда и характера спектра ЯМР на ядрах 31Р.

6 Исследования иммунотропной активности выполнены на кафедре фармакологии БГМУ (г. Уфа) под руководством д.м.н. Алехина Е.К.

7 Расчеты выполнены на кафедре медицинской физики БГМУ (г. Уфа) под руководством д.ф.-м.н. проф. Насибуллина Р. С.

Рис. 4. Комплекс фосфатидилхолина с соединением 2.136

Очевидно, что формирующийся комплекс (рис. 4) образован посредством гг-системы электронов гетероциклической системы с переносом заряда на атом фосфора фосфатидилхолина.

4. Пути практического использования функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов

Впервые синтезированные функциональные производные 8-метил-, 6,8-диметилтиазоло[2,3-/]ксантинов, тиазоло[3,2-а]бензимидазола, тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола, 5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола, имидазо[2,1 -/¡ксантина, которые включают широкие ряды амино-, окси-, тиометилзамегценных, а также их водорастворимые соли, продукты электрофильных и нуклеофильных превращений тиазоло- и имидазоазолов, исследованы с целью определения последующего их практического применения. Первичный биологический скрининг с учетом результатов Интернет-системы прогноза и компьютерного анализа связи «структура-активность» прошли 104 синтезированных соединения.

Исследования иммуномодулирующих свойств (руков. д.м.н. проф. Е. К. Алехин) бронхолитической, антиагрегационной, противовоспалительной активностей (руков. д.м.н. проф. Ф. С. Зарудий) и противомикробной (руков. д.м.н., проф. А. К. Булгаков) активности производных тиазоло- и имидазоазолов выполнены на кафедрах фармакологии № 1 и микробиологии с курсом иммунологии Башкирского государственного медицинского университета.

Результаты прогноза и молекулярного дизайна показывают, что соединения 2.109, 2.111, 2.117, 2.217 структурно близки или тождественны структурам, генерированным на основе структур I и II рангов, то есть имеются достаточно надежные предпосылки для обнаружения иммуномодулирующих свойств в ряду синтезированных тиазолобензимидазолов.

В эксперименте на модели адъювантного артрита при ежедневном введении в дозе /10 от ЛД50 соединения 2.109, 2.111, 2.217 достоверно снижают тяжесть суставного синдрома на +22-Й день (т.е. в день разгара болезни).

Исследования влияния соединений 2.47, 2.109, 2.111, 2.217 на трансплантационный иммунитет при введении в мышцу в дозах, равных 1/10

1Ю5о, с 1-го по 7-й день ежедневно показывают, что соединения 2.47 и 2.217 существенно увеличивают продолжительность жизни трансплантанта.

На фоне сенсибилизации животных иммуногенной дозой 2,4-динитрофторбензола (ДНФБ) при внутрибрюшинном введении мышам соединений 2.47, 2.109, 2.111, 2.217 в дозе /2а ЛД50 со дня иммунизации по 4-й день все изучаемые соединения подавляют развитие контактной гиперчувствительности к ДНФБ. Однако в условиях сенсибилизации животных гипериммунной дозой ДНФБ, приводящей, как известно, к индукции гаптенспецифичных Т-супрессоров, испытуемые соединения противостоят формированию толерантности. В то же время эффект изученных соединений, по всей видимости, не связан с неспецифическим угнетением иммунокомпетентных клеток, что характерно для большинства современных иммуносупрессоров: соединения 2.47,2.109,2.111 восстанавливают реактивность при сенсибилизации толерогенной дозой ДНФБ, соединения 2.109,2.111,2.217 не угнетают.

Влияние производных тиазоло[3,2-д]бензимидазола на опухолевый рост изучено на модели перевиваемой саркомы-180 при введении соединений ежедневно со дня имплантации опухолевого материала в дозе '/го ЛД50 в течение 5 дней. Соединения 2.47, 2.217 существенно уменьшали объем опухоли на 7-й день после имплантации опухолевого материала.

Изучено влияние синтезированных соединений при введении соединений в интермиттирующем режиме на 7-, 4-, 1-й дни до инокуляции возбудителя в дозе ЛД50 в мышцу на антиинфекционную резистентность мышей, зараженных летальной дозой культуры синегнойной палочки. Установлено, что соединение 2.111 достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей на 4,4 сутки (220%) по сравнению с контрольными животными.

Острая токсичность производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола при внутрибрюшинном введении мышам составила: 2.47-160,0 мг/кг, 2.110-140,4 мг/кг, 2.111-266,0 мг/кг, 2.117-187,0 мг/кг, 2.217-90,0 мг/кг, левамизол-43,0 мг/кг.

Таким образом, синтезированные соединения являются умеренно токсичными и проявляют выраженный иммунопозитивный эффект в условиях инфекционного процесса.

Более полное исследование прошло соединение 2.117, которое имеет сравнительно низкую токсичность и тождественно структурам, генерированным на основе структур I и II рангов. Влияние соединения 2.117 на развитие адъювантной болезни крыс оценивали при введении в дозе 2,5 мг/кг ('/20 ДД50) 1 раз в три дня. Соединение 2.117 существенно подавляло заболевание, превосходя левамизол по активности в 1,6-1,8 раза. На модели экспериментального аллергического энцефаломиелита у крыс соединение 2.117 при внутрибрюшинном введении в дозе ЛД50 '/го 1 раз в три дня с +1 по +14-Й день полностью подавляет развитие болезни. Для оценки влияния соединения 2.117 на опухолевый процесс (перевиваемые штаммы солидных опухолей: карциносаркома Уокера, саркома Крокера и асцитная опухоль Эрлиха) были разработаны методические аспекты эксперимента, в результате которых испытуемое соединение при введении с +1

дня после имплантации опухолевого материала по +7-й день внутрибрюшинно или в вену 1 раз в три дня в дозе '/2о ЛД50 существенно угнетало развитие солидных опухолей (на модели карциносаркомы-256 эффект более выражен, чем у левамизола). Таким образом, соединение 2.117 проявляет сравнительно низкую токсичность и обладает выраженной иммунотропной активностью, в ряде случаев (аутоиммунитет и опухолевый процесс) превосходит активность эталонного иммуномодулятора. Характер иммунотропной активности испытуемых соединений предполагает реализацию их действия через модуляцию функций Т-супрессоров, участвующих в регуляции клеточных реакций и стимуляцию макрофагальной активности и обеспечивающих антиинфекционную резистентность организма.

По результатам компьютерного прогноза производные тиазоло[3,2-а]бензимидазола отнесены к группе потенциально активных бронхолитиков. Эксперимент показал, что производные тиазоло[3,2-я]бензимидазола обладают бронхолитической активностью (более 25% снижения тонуса бронхов). Активность, превышающая действие эуфиллина (ЛД50 141 мг/кг), выявлена у соединений 2.109, 2.111, 2.113, 2.136, 2.172. Следует отметить, что кватернизация оснований тиазоло[3,2-д]бензимидазолов заметно усиливает бронхолитический эффект. Поэтому более глубокому исследованию подвергнуты четвертичные соли тиазоло[3,2-й]бензимидазола (2.218) и тиазоло[2,3-/|ксантина (2.97). Соединение 2.218 дает 40% бронхолитический эффект в дозе 0,05 мг/кг, тогда как эуфиллин снижает прозериновый и(или) карбахолиновый бронхоспазмы в дозе 6 мг/кг на 34%. В дозе 8,0 мг/кг эуфиллин снижает на 61%, соединение 2.218 в дозе 0,3 мг/кг — на 66%, то есть йодметилат тиазолобензимидазола 2.218 активнее эуфиллина в 22,6 раза. Четвертичная соль (2.135) проявляет бронхолитический эффект при прозериновом и карбахолиновом бронхоспазмах в дозах, в 3 раза меньших, чем эуфиллин, кроме того, отмечается более выраженное бронхорасширяющее действие. Однако токсичность йодметилата 2.135 выше в 2,5 раза, чем эуфиллина.

Согласно исследованиям тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов оказывают аминометильные производные тиазолоазолов, которые угнетают агрегацию тромбоцитов на 40-97%. Наиболее активным среди испытуемых тиазолоазолов является соединение 2.217, которое превосходит действие трентала в 8 раз. Следует обратить внимание на алифатический характер заместителей (диметиламинометил-, циклогексиламинометил-, пиперазинометил-) по положению 3 тиазолоазолов, которые, по-видимому, тесно коррелируют с антиагрегационными свойствами тиазолоазолов.

Исследуемые соединения 2.107, 2.113, 2.144 в дозе '/50 ДД50 на модели каррагенинового отека проявляют антиэкссудативную активность, сопоставимую с эталонным препаратом сравнения вольтареном.

Изучена противомикробная активность синтезированных тиазолоазолов методом «диффузии в агар». Высокую активность в отношении возбудителей С.

albicans, E. coli, Vibrio cholerae, B. antracoides, Schigellae spp., C.freundii. проявили соединения 2.145 и 2.156 (МПК 0,62-12,5 мг/мл).

Гемореологические и гипогликемические свойства, влияние на желудочную секрецию (руков. акад. РАМН, проф. А. А. Спасов) производных тиазолоазолов были изучены на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.

По результатам исследования гемореологических свойств условный терапевтический индекс (УТИ), рассчитываемый делением показателя острой токсичности ЛД50 на показатель эффективной концентрации ЭК2о, для соединения 2.118, равен 5,53, а для пентоксифиллина - 1,92. По величине УТИ соединение 2.118 превосходит пентоксифиллин почти в 3 раза.

В результате изучения гипогликемических свойств установлено, что по выраженности гипогликемического эффекта соединение 2.123 в 2 раза сильнее хлорпропамида, а по силе действия соединение 2.118 в 2,2 раза активнее хлорпропамида.

Установлено, что при внутридуоденальном введении соединение 2.219 существенно подавляет секрецию соляной кислоты и пепсина.

Биоиспытания на инсектицидную, гербицидную, фунгицидную и бактерицидную активности проводились компанией "Дюпон" при содействии АОЗТ «Интербиоскрин» (г. Москва) и сотрудниками отдела биоиспытаний (руков. K.6.H. А. Н. Давыдов) НИТИГ (г. Уфа).

Обнаружено, что 3-метилзамещенные тиазоло[3,2-а]бензимидазола обладают слабыми инсектицидными, гербицидными, фунгицидными и бактерицидными свойствами.

Антиоксидантная активность исследовалась in vitro на модели реакции окисления низких концентраций адреналина до адренохрома. Испытуемые соединения проявляют антиоксидантные свойства по отношению к контролю на 3,3-94,0%. Следует отметить, что в ряду производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола с увеличением числа метиленовых групп в боковой цепи уровень антиоксидантной активности заметно возрастает.

Исследования кардиотонической активности синтезированных соединений in vitro на модели комплексообразования с ионами кальция показывают, что синтезированные соединения 2.128, 2.130-2.132 проявляют положительный инотропный эффект.

Новые производные тиазоло- и имидазоазолов представляют интерес в качестве органических реагентов различной направленности.

Результаты исследований свидетельствуют о перспективности использования 2(3)-хлорацетонилтиоазолов (2.40-2.44) в качестве синтетических полупродуктов для перехода к органическим матрицам с «легко уходящим» галогеном - 3(6)-хлорметилтиазолоазолам (2.57-2.61).

Необходимо продолжить изучение реакций 8-бром-7-хлорацетонил-3-метилксантина (2.235) и 8-бром-7-хлорацетонил-1,3-диметилксантина (2.233) с нуклеофильными реагентами с целью их дальнейшего использования в качестве

синтетических интермедиатов для синтеза новых 1,2-дизамещенных имидазо[ 1,2-_/]ксантина.

Также целесообразно дальнейшее изучение химических превращений 3-аминометилтиазоло[3,2-д]бензимидазола (2.157), гидрохлорида 3-аминометил-5,6-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазола (2.158) как синтетических интермедиатов в синтезе новых биологически активных веществ.

Результаты изучения химических свойств производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола, 5,6-дигидроимидазо[2,1-£]тиазола и тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола позволили разработать ряд новых методов синтеза функциональных производных бром-, нитро-, сульфозамещенных тиазолоазолов, а также труднодоступных 1,3-дизамещенных бензимидазол-2-тиона.

Синтезированные 6-нитро(бром)замещенные тиазоло[3,2-

я]бензимидазола, например, 6-нитротиазоло[3,2-я]бензимидазол (2.199), 2-метил-6-нитротиазоло[3,2-а]бензимидазол (2.200), 3-(4-нитрофенил)-6-нитротиазоло[3,2-о]бензимидазол (2.202) 6-нитро-3-(4-бромфенил)тиазоло-[3,2-д]бензимидазол (2.203) могут быть использованы как модельные соединения при исследовании химических и спектральных свойств данных рядов соединений.

Интерес в качестве органических реактивов представляют 1-(3-метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетальдегид (2.224) и 1-(3-метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)пропан-2-он (2.225), на основе которых синтезированы оксимы и гидразоны.

Для 4 органических реактивов разработаны лабораторные методики и технические условия, вошедшие во Всесоюзный каталог «Химические реактивы и высокочистые химические вещества»: 1-(3-метил-2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил)ацетальдегид (ТУ 6-09-40-3210-87), 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (ТУ 6-09-40-3211-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-(фталимидо-1-ил)пропанол-2 (ТУ 6-09-40-3221-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-хлорпропанон-2 (ТУ 6-09-40-3220-87).

Разработаны лабораторные регламенты и ТУ на производство 1 перспективного органического реагента и 2 биологически активных веществ: 1. 3-Хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол «чистый», ТУ 263155-001-019635972011; 2. Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-я]бензимидазола «чистый», ТУ 263155-003-01963597-2011; 3. Дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола «чистый», ТУ 263155-00401963597-2011.

Разработаны проекты ФСП на 2 субстанции: дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющий гемореоло-гическую активность и дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющий иммуномодулирующую активность.

Выводы

1. Создано новое научное направление в химии азолов, сущностью которого является разработка новых функциональных производных конденсированных систем - тиазоло- и имидазоазолов на основе реакции 1,3-дихлорацетона и его производных с меркапто- и NH-гетероциклами: установлены закономерности, определяющие направления реакций и строение целевых продуктов; изучены химические, спектральные свойства синтезированных соединений; проведен биологический скрининг новых соединений в широком диапазоне активностей с целью синтеза высокоэффективных и безопасных биологически активных веществ.

2. Установлено, что реакция 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 3-метилксантином, 1,3-диметилксантином, бензимидазолом, 5,6-дигидроимидазолом, . 1,2,4-триазолом протекает с образованием одновременно двух соединений: моно- и дигетерилтиозамещенных пропан-2-онов, соотношение которых регулируется природой растворителя, температурой реакции и количеством дигалогенкетона. Изучена кольчато-цепная таутомерия моногетерилтиозамещенных пропан-2-онов.

3. Выработаны оптимальные условия циклизации 1-гетерилтио-З-хлорпропан-2-онов с целью перехода к хлорметилтиазолоазолам: тиазоло[3,2-д]бензимидазолу, 6-метил- и 6,8-диметилтиазоло[2,3-Лксантинам, дигидроимидазо[2,1 -6]тиазолу, тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолу реакцион-носпособных матриц для синтеза биологически активных веществ. Найдены новые возможности аннелирования тиазольного и имидазольного колец к галоген(меркапто)азолам через промежуточные S- и N-ацилалкилзамещенные азолы.

4. Разработаны удобные препаративные способы получения труднодоступных аминометильных, оксиметильных, тиометильных и аминоэтпльных производных реакцией 3- или 6-хлорметилтиазолоазолов и 2- или 5-бромэтилтиазолоазолов с N-, O-, S-нуклеофилами.

5. Получены новые ряды четвертичных солей тиазоло[3,2-я]бензимидазола и дигидроимидазо[2,1-й]тиазола; изучены реакции нуклеофильного расщепления солей тиазоло[3,2-д]бензимидазолия и установлено, что атака нуклеофила направлена по связи C2-S тиазольного кольца; в результате выделены не описанные ранее и труднодоступные 1,3-дизамещенные 2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазола.

6. Изучено электрофильное замещение в ряду производных тиазоло[3,2-

a]бензимидазола, тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола, 5,6-дигидроимидазо[2,1 -

b]тиазола, имидазо[2,1:/]ксантина и установлено, что нитрование, бромирование, аминометилирование, сульфирование протекают по положению С6 атома тиазоло[3,2-а]бензимидазола и иара-положению

арильного заместителя; нитрование и бромирование 3-(фталимидо-2-ил)метил-, 3-(и-хлорфенил)-5,6-дигидроимвдазо[2,1-6]тиазола и 6-(я-хлорфенил)тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола приводят к бром- и нитропроизводным с присоединением одного атома электрофила по положению

С2(5>

атома тиазола; 9//-замещенные имидазо[2,1 -/]ксантина вступают в реакции оксиметилирования и сульфирования с замещением одного атома электрофила по положению С3 атома.

7. Исследованы спектральные свойства синтезированных веществ и установлено их строение с помощью УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопий, масс-спекгрометрии.

8. Выполнен Интернет-прогноз биологической активности синтезированных соединений. Для более 200 соединений было предсказано порядка 400 активностей. В основном по прогнозу тестируемые соединения являются потенциальными ингибиторами различных биохимических систем и процессов.

9. Проведен анализ связи «структура-биологическая активность» производных тиазолобензимидазола с бронхолитическим и иммуномодулирующим действиями с помощью компьютерных методов. На основании полученных данных выполнены прогноз и молекулярный дизайн молекул потенциальных иммуномодуляторов. Определены узловые фрагменты, определяющие иммуномодулирующие свойства, осуществлен целенаправленный синтез иммуномодуляторов.

10. Синтезировано около 230 не описанных в литературе соединений, из которых 104 вещества прошли первичные биологические испытания. Некоторые из них подвергнуты широким фармакологическим исследованиям. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, проявляющие бронхолитическую, иммунотропную, антиагрегационную, гемореологическую, антиоксидантную и антирадикальную, кардиотоническую, противовоспалительную, противомикробную, гипогликемическую, противоязвенную активности. Найдены соединения, проявляющие высокую иммунотропную, бронхолитическую и гемореологическую активности, которые рекомендованы для доклинического изучения.

11. Разработаны проекты ФС на дигидрохлорид 3-циклогек-силаминометилтиазоло[3,2-д]бензимидазола и дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющие иммунотропную и гемореологическую активности. Разработаны лабораторные регламенты и технические условия на реактив 3-хлорметилтиазоло[3,2-д]бензимидазол и две биологически активные субстанции: дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ковалев, Г. В. Влияние конденсированных производных бензимидазола на желудочную секрецию / Г. В. Ковалев, А. А. Спасов, П. А. Бакумов, М. Е. Решетов, В. А. Анисимова, Т. А. Кузьменко, Ю. В. Строкин, В. М. Дианов // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - Т. 24, № 2. - С. 127-130.

2. Сибиряк, С. В. Иммунотропная активность производных азолов и их гетероциклических систем / С. В. Сибиряк, Ю. В. Строкин, Р. Ф. Садыков,

B. М. Дианов // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - Т. 24, № 11. -

C. 19-24.

3. Дианов, В. М. Синтез и иммунотропная активность производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола / В. М. Дианов, С. В. Сибиряк, Ю. В. Строкин, Р. Ф. Садыков, С. Ф. Хайбуллина // Химико-фармацевтический журнал. -1991. - Т. 25, № 1. - С. 40-42.

4. Дианов, В. М. Синтез и фармакологическая активность некоторых аминометильных производных тиазолоазолов / В. М. Дианов, Л. Г. Чикаева, Г. А. Тимирханова, Ю. В. Строкин, Ф. С. Зарудий, В. А. Лифанов // Химико-фармацевтический журнал. - 1994. - Т. 28, № 8. - С. 21-23.

5. Мышкин, В. А. Синтез производных бензимидазола и их влияние на мембранотоксические эффекты фосфорорганических соединений / В. А. Мышкин, В. А. Катаев, 3. Г. Хайбуллина, В. М. Дианов, А. Ф. Вакарица, Ф. А. Халиуллин, С. А. Башкатов, Э. Г. Давлетов, Е. Э. Клен, А. Н. Красовский // Химико-фармацевтический журнал. - 1994. - Т. 28, № 12. -С. 26-28.

6. Дианов, В. М. Синтез и бронхолитическая активность 3-метилзамещенных тиазоло[3,2-я]бензимидазола / В. М. Дианов, Ф. С. Зарудий, Ю. В. Строкин // Химико-фармацевтический журнал. - 1998. - Т. 32, № 2. - С. 27-28.

7. Дианов, В. М. Реакция меркаптоазолов с хлорацетопропилацетатом / В. М. Дианов, М. X. Зелеев, Д. А. Еникеев, Л. В. Спирихин, Г. А. Тимирханова // Башкирский химический журнал. - 2004. - Т. 11, № 3. - С. 32-33.

8. Дианов, В. М. Синтез 3-хлорметил-5,6-дигидроимидазо[2,1-Ь]тиазола -удобного синтона в получении биологически активных веществ (БАВ) / В. М. Дианов, М. X. Зелеев, Л. В. Спирихин // Журнал органической химии. - 2005. - Т. 41, Кг 2. - С. 152-153.

9. Дианов, В. М. Синтез и противомикробная активность 3-метилзамещенных 6,8-диметилтиазоло[3,2-/|ксантина / В. М. Дианов, А. К. Булгаков // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, № 10. - С. 30-31.

10. Дианов, В. М. Синтез четвертичных солей 3-[(1,3-диоксо-1Н-изоиндол-2-ил)метил]-5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола / В. М. Дианов // Журнал органической химии. - 2006. - Т. 42, № 7. - С. 1046-1047.

11. Дианов, В. М. Синтез и антиоксидантные свойства 3-метилзамещенных тиазоло[3,2-а]бензимидазола / В. М. Дианов // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41, № 6. - С. 20-21.

12. Дианов, В. М. Синтез и противомикробная активность 3-метилзамещенных 3-тиазоло[3,2-с/]бензимидазола / В. М. Дианов, А. К. Булгаков // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2008. - № 4. -С. 25-27.

13. Тюрина, Л. А. Компьютерный анализ зависимости «структура-активность» производных тиазоло[3,2-д]бензимидазола с бронхолитическим действием / JI. А Тюрина, В. М. Дианов, Ф. С. Зарудий // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, № 4. - С. 31-34.

14. Дианов, В. М. Дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]-бензимидазола, проявляющий иммунотропную и антиагрегационную активность: пат. 2405788 Рос. Федерация / Дианов В. М., Сибиряк С. В., Алехин Е. К. - Заявл. 14.07.2009 ; опубл. 10.12.2010, Бюл. № 34.

15. Дианов, В. М. Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови: пат. 24065000 Рос. Федерация / Дианов В. М., Спасов А. А., Науменко JI. В. - Заявл. 09.06.2009; опубл. 20.12.2010, Бюл. № 35.

16. Дианов, В. М. Реакция 1,3-дихлорацетона с 8-бромксантинами / В. М. Дианов, М. X. Зелеев // Башкирский химический журнал. - 2011. - № 1. -С. 155-156.

17. Дианов, В. М. Новый способ синтеза 3-аминометилзамещенных производных тиазоло[3,2-д]бензимидазола / В. М. Дианов, М. X. Зелеев // Башкирский химический журнал. -2011. -№ 1. - С. 157-158.

18. Дианов, В. М. Новые исходные соединения для синтеза 1,2-дизамещенных производных 6,8-диметилимидазо[2,1-/]ксантина / В. М. Дианов, М. X. Зелеев // Вестник Башкирского университета. - 2011. - № 2. - С. 349-350.

19. Дианов, В. М. Синтез и изучение биологических свойств некоторых солей тиазолобензимидазолия / В. М. Дианов, С. В. Сибиряк, Ю. В. Строкин, С. Ф. Хайбуллина // III региональное совещание республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам (октябрь 1990 г., Ташкент): тезисы докладов и сообщений. - Ташкент, 1990. - С. 20.

20. Бадакшанов, Р. М. Изучение комплексообразования некоторых производных бензимидазола с солями тяжелых металлов / Р. М. Бадакшанов, В. М. Дианов, Ю. В. Строкин // III региональное совещание республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам (октябрь 1990 г., Ташкент): тезисы докладов и сообщений. - Ташкент, 1990. - С. 326.

21. Дианов, В. М. Синтез и гербицидные свойства трициклических производных бензимидазола / В. М. Дианов, Ю. В. Строкин, А. М. Давыдов, Н. И. Чепелова // Создание перспективных пестицидов и сырья для их производства: материалы научно-технической конференции. - Уфа, 1990. - С. 12.

22. Дианов, В. М. Исследование реакций электрофильного замещения в ряду тиазоло[3,2-я]бензимидазола / В. М. Дианов, Ю. В. Строкин, Ю. Е.

Сапожников, А. H. Красовский. - Уфа, 1992. - Деп. во ВИНИТИ 24.09.92. -14 с. № 2841-В 92.

23. Строкин, Ю. В. Изыскание новых биологически активных соединений на кафедре фармацевтической химии / Ю. В. Строкин, Г. Ф. Лозовая, Р. М. Бадакшанов, Р. Н. Харисова, Л. Т. Вахитова, В. М, Дианов, H. М. Назипов, Ф. А. Халиуллин, Р. А. Халиков, В. Е. Усков, Ж. В. Мироненкова, А. В. Давлетьярова, Г. А. Тимерханова, В. А. Катаев // Ученые Башкирского государственного медицинского института - здравоохранению: материалы научной конференции, посвященной 60-летию БГМИ. - Уфа, 1992. - С. 9296.

24. Дианов, В. М. Производные бензимидазола и триазола - потенциальные антидиабетические средства / В. М. Дианов, А. А. Спасов, Ю. В. Строкин // Комплексное изучение медико-биологических проблем здоровья населения Тюменской области: сборник научных трудов, посвященный 30-летию Тюменского государственного медицинского института. - Тюмень, 1993. - С. 23-24.

25. Дианов, В. М. Синтез и биологическая активность 2-алкилбензимидазолов и некоторых их циклических аналогов / В. М. Дианов, Ю. В. Строкин, А. М. Давыдов, Г. П. Вечмотова, А. Н. Давлетшин // Проблемы теоретической медицины: материалы конференции, посвященной 65-летию БГМУ. - Уфа, 1997.-С. 33-37.

26. Дианов, В. М. Синтез и гипогликемическая активность производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола и 1,2,4-триазола / В. М. Дианов, А. А. Спасов, Ю. В. Строкин, И. А. Гайлюнас, И. С. Дианова, Ю. В. Филиппенко // Здравоохранение Башкортостана. - 1999. - № 6. - С. 43-45.

27. Дианов, В. М. Исследование реакций четвертичных солей тиазоло[3,2-а] бензимидазола с нуклеофилами. Спектральные свойства и фармакологическая активность продуктов превращения / В. М. Дианов, X. М. Насыров, И, С. Дианова, Ю. В. Строкин, Е. В. Вырыпаев // Здравоохранение Башкортостана. - 2000. - № 6. - С. 27-31.

28. Дианов, В. М. Синтез 3-аминометилышх производных тиазолоазолов / В. М. Дианов, M. X. Зелеев, Л. В. Спирихин // Здравоохранение Башкортостана. -2002. -№2. -С. 110.

29. Dianov, V. M. The search of effective antioxidants in a number of condensed imidazole derivatives / V. M. Dianov, M. Kh. Zeleev // Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health. International conférence. -Smolensk, Russia, 2003. - P. 12.

30. Дианов, В. M, Поиск эффективных кардиотоников в ряду производных тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазола / В. М. Дианов, О. С. Огуля, M. X. Зелеев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. - Пятигорск, 2004. - Вып. 59. - С. 160-161.

31. Дианов, В. М. Поиск перспективных антиоксидантов в ряду конденсированных производных азолов / В. М. Дианов, M. X. Зелеев, О. А.

Ганиева, Ю. Б. Мунасыпова // Фармация XXI век: материалы IV межрегиональной научно-практической конференции. - Новосибирск, 2004. -С. 107-109.

32. Дианов, В. М. Новые иммуномодулирующие азолы / В. М. Дианов, Е. В. Пастушенко, Д. А. Еникеев, М. X. Зелеев, Г. Н. Загитов, С. В. Сибиряк // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 2: Материалы III Всемирного конгресса по клинической патологии и реабилитации в медицине (4-11 февраля 2005 г., Паттайя (Тайланд)). - С. 207.

33. Дианов, В. М. Изучение строения 8-(хлорацетонил)замещенных меркаптогетероциклов с помощью ЯМР-спектроскопии / В. М. Дианов, Л. В. Спирихин, М. X. Зелеев, Г. Н. Загитов // Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях: сборник тезисов IV Всероссийской конференции (4-7 апреля 2005 г., Казань). - Казань, 2005. - С. 62.

34. Дианов, В. М. Синтез и биологические свойства 1,2-дизамещенных имидазоазолов / В. М. Дианов, А. К. Булгаков, Ю. В. Свиридова, Е. М. Едренкина // Актуальные проблемы технических, естественных и

' гуманитарных наук: материалы международной научно-технической конференции (25 апреля 2005 г., Уфа). - Уфа, 2005. - С. 117-119.

35. Дианов, В. М. Инсектицидная и гербицидная активность 2(6)-, 3(7)-дизамещенных тиазолоазолов / В. М. Дианов, М. X. Зелеев, И. А. Гайлюнас // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. - Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 207-208.

36. Зелеев, М. X. Исследование комплексообразования фосфатидилхолина с некоторыми тиазолобензимидазолами / М. X. Зелеев, А. В. Султанбаева, Г. Н. Загитов, С. Н. Загидуллин, В. М. Дианов // Структура и динамика молекулярных систем: сборник тезисов докладов и сообщений на XII Всероссийской конференции. - Йошкар-Ола; Уфа; Казань; М., 2005. - С. 84.

37. Зелеев, М. X. Исследование комплексообразования фосфатидилхолина с некоторыми тиазолобензимидазолами / М. X. Зелеев, А. В. Султанбаева, В. М. Дианов, Г. Н. Загитов, Л. В. Спирихин // Структура и динамика молекулярных систем: сборник тезисов докладов и сообщений на XII Всероссийской конференции. - Йошкар-Ола; Уфа; Казань; М., 2005. - Вып. XII, ч. 1.-С. 301-304.

38. Дианов, В. М. Квантово-химические исследования механизма действия некоторых бронходилятаторов / В. М. Дианов, М. X. Зелеев, Д. А. Еникеев, Р. X. Гисматов // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7, № 1: Материалы IV Европейского конгресса по астме (22-29 апреля 2006 г., Тенерифе (Испания)). - С. 42-43.

39. Дианов, В. М. Синтез и биологические свойства 3-метилзамещенных 6,8-диметилтиазоло[2,3-/]ксантина / В. М. Дианов, А. К. Булгаков, М. X. Зелеев // Медицинская наука - 2006: материалы 5-й юбилейной Республиканской конференции молодых ученых РБ. - Уфа, 2006. - С. 42.

40. Дианов, В. M. Бромирование и нитрование 3-[(1,3-диоксо-1Н-изоиндол-2-ил)метил]-5,6-дигидроимидазо[2,1-£]тиазола / В. М. Дианов // Актуальные вопросы современной фармации и фармацевтического образования: сборник научных трудов. - Уфа, 2006. - С. 191-193.

41. Dianov, V. M. Synthesis and antimicrobial activiti of the derivatives of 3-methylsubstituted thiazoloazoles derivatives / V. M. Dianov, A. K. Bulgakov, M. Kh. Zeleev, A. F. Chanisheva // Fundamental pharmacology and pharmacy -clinical practice: mater. 2-nd Russian-Chinese international scientific conference on pharmacology. - Perm, Russia, 2006. - P. 49-50.

42. Яубасарова, A. P. 3-Аминометил-6-1Ч-алкилзамещенные 8-метилтиазоло[2,3-_/]ксантина. Синтез и антиоксидантные свойства / А. Р. Яубасарова, А. А. Сухарева, В. М. Дианов // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ: материалы 3-й Всероссийской научно-методической конференции (22-24 марта 2007 г., Воронеж). - Воронеж, 2007. - Ч. 1. - С. 415-416.

43. Дианов, В, М. Синтез и электронные спектры 3-метилзамещенных 6Н-8-метилтиазоло[2,3-/]ксантина / В. М. Дианов, А. А. Сухарева, Г. Н. Загитов, M. X. Зелеев, А. Ф. Чанышева // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. - Пятигорск, 2007. -Вып. 62. - С. 287-288.

44. Дианов, В. М. Перспективы применения аминометильных производных тиазолобензимидазола в качестве иммуномодуляторов при лечении демодекоза у собак. Создание инъекционной лекарственной формы / В. М. Дианов, А. А. Сухарева, Ф. X. Кильдияров, Г. Н. Загитов, M. X. Зелеев, А. Ф. Чанышева // Научный прорыв-2007: сборник научных трудов конференции ученых РБ, посвященной 450-летию Единства Башкирии с Россией. - Уфа, 2007. - С. 19-20.

45. Дианов, В. М. Производные тиазоло[3,2-а]бензимидазола как иммуномодуляторы при лечении демодекоза / В. М. Дианов, С. В. Сибиряк, M. X. Зелеев, Д. А. Еникеев, И. Р. Шафеев, Ф. А. Лукьянов // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 1: Материалы XIII Европейского конгресса по реабилитации в медицине и иммунотерапии (26-29 апреля 2008 г., Дубай (ОАЭ)). - С. 32.

46. Дианов, В. М. Перспективы использования нанотехнологий в создании фармацевтических препаратов / В. М. Дианов, Ф. А. Кильдияров, M. X. Зелеев, Г. Н. Загитов, Д. А. Еникеев // Ультрамелкозернистые и наноструктурные материалы: тезисы докладов открытой школы-конференции стран СНГ(4-9 августа 2008 г., Уфа). - Уфа, 2008. - С. 330.

47. Дианов, В. М. Компьютерный прогноз бронхолитической активности тиазолобензимидазолов / В. М. Дианов, JI. А. Тюрина // Фармация и общественное здоровье: сборник статей ежегодной конференции. -Екатеринбург, 2009. - С. 76-77.

48. Дианов, В. М. Прогностические исследования биологической активности функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов / В. М. Дианов, Л. А. Тюрина // Альманах современной науки и образования. - 2009. - № 5 (24). - С. 46-47.

49. Дианов, В. М. Комплексообразование фосфатидилхолина с некоторыми биоактивными соединениями / В. М. Дианов, М. X. Зелеев, Г. Н. Загитов, С. Н. Загидуллин // Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук: тезисы Всероссийской конференции. - Уфа, 2009. - С. 148-150.

50. Дианов, В. М. Синтез и антиоксидантные свойства 3-метилзамещенных 6,8-диметилтиазоло[2,3-/|ксантина / В. М. Дианов // Альманах современной науки и образования. - 2009. - № 11 (30), ч. 1.-С. 118-121.

51. Дианов, В. М. Интернет-прогноз спектра биологической активности 3-метилзамещенных 8-метилтиазоло[2,3-/]ксантина / В. М. Дианов, М. X. Зелеев, А. А. Сухарева // Альманах современной науки и образования. -

2009. - № 11 (30), ч. 1. - С. 121-124.

52. Дианов, В. М. Компьютерное конструирование тиазолоазолов с иммуномодулирующим действием / В. М. Дианов, И. Б. Бетелина, P. X. Алмаев, М. X. Зелеев, О. Ю. Травников // Аллергология и иммунология. -

2010. - Т. 12, № 2: Материалы XV Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (23-29 апреля 2010 г., Дубай (ОАЭ)). - С. 237а.

53. Дианов, В. М. Синтез и прогноз биологической активности 3-аминометилзамещенных 6Н-8-метилтиазоло[2,3-_/]ксантина / В. М. Дианов, М. X. Зелеев, О. Ю. Травников, Г. Н. Загитов // Фармация и общественное здоровье: сборник статей по материалам ежегодной конференции. -Екатеринбург, 2011. - С. 51-52.

54. Дианов, В. М. Новый синтетический иммуномодулятор из класса тиазолоазолов / В. М. Дианов, Е. К. Алехин, Д. А. Еникеев, М. X. Зелеев, Д. М. Галимов, P. X. Алмаев, Г. X. Ахтямова // Аллергология и иммунология. -

2011. - Т. 12, № 1: Материалы XVI Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (30 апреля-3 мая 2011 г., Париж (Франция)). - С. 160.

55. Дианов, В. М. Синтез, свойства и биологическая активность имидазо- и тиазолоазолов: монография / В. М. Дианов, Ф. А. Халиуллин, Е. К. Алехин. -Уфа: «Digital Graphics»; ГБОУ ВПО БГМУ, 17.05.2012. - 114 с.

Дианов Валерий Михайлович

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛО-И ИМИДАЗОАЗОЛОВ: СИНТЕЗ, ПРЕВРАЩЕНИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 01.03.2012 г. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 Vi6. Усл.-печ. л. 2,93. Уч.-изд. 3,15 Тираж 150 экз. Заказ № 52.

450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3, ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России

Оглавление диссертации Дианов, Валерий Михайлович :: 2012 :: Самара

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТИАЗОЛО- И ИМИДАЗОАЗОЛОВ обзор литературы).

1.1 Тиазоло- и имидазопурины.

1.2. Тиазолобензимидазолы.

1.3. Тиазолотриазолы и имидазотиазолы.

1.4. Биологические свойства тиазоло- и имидазоазолов.

Глава 2. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО- И

ИМИДАЗОАЗОЛОВ (обсуждение эксперимента).

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Реакции меркаптоазолов с полифункциональными алкилирующими агентами. Синтез тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2.2.1. Реакции меркаптоазолов с З-хлор-З-ацетопропилацетатом, 1-(фталимидо-2-ил)-3 -хл орпропан-2-оном.

2.2.2. Реакции меркаптоазолов с 1,3-Дихлорацетоном.

2.2.3. Гетероциклизация продуктов алкилирования меркаптоазолов в тиазолоазолы. Синтез тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2.2.4. Другие пути синтеза тиазолоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2.3. Химические свойства тиазолоазолов с реакционноспособными группами. Синтез функциональных производных тиазолоазолов.

2.3.1. Реакции 3 (6)-хлорметилтиазолоазолов с аминами и аминокислотами.

2.3.2. Реакции 3(6)-хлорметилтиазолоазолов со спиртами, фенолами, меркаптосоединениями и другими нуклеофилами.

2.3.3. Реакции нуклеофильного замещения 2(5)-бромэтил-3(6)-метил-тиазолоазолов и 2(5)-бензоил-3(6)-хлорметилтиазолоазолов.

2.4. Другие способы синтеза функциональных производных тиазолоазолов.

2.4.1. Реакции электрофильного замещения тиазоло[3,2-я]бензимидазо-ла.

2.4.2. Реакции электрофильного замещения 5,6-дигидроимидазо[2,1-6]-тиазола, тиазоло[3,2-Z>]-l ,2,4-триазола.

2.4.3. Синтез четвертичных солей тиазолоазолов. Химические свойства четвертичных солей тиазолобензимидазолия.

2.5. Синтез функциональных производных имидазоксантинов.

2.5.1. Синтез 7-ацилалкил-8-бромксантинов.

2.5.2. Синтез 1-алкил(арил)-2-метилзамещенных 1//-имидазо[2,1-/]-ксантинов.

2.5.3. Реакции электрофильного замещения 9//-замещенных 6,8-диметилимидазо[2,1 -/¡ксантина.

Глава 3. КОМПЬЮТЕРНЫЙ ПРОГНОЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ, АНАЛИЗ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ», МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН И ДРУГИЕ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ТИАЗОЛО- И ИМИДАЗОАЗОЛОВ.

3.1. Прогноз биологической активности тиазоло- и имидазоазолов с помощью Интернет-програмы PASS.

3.2. Анализ связи «структура - активность» производных тиазоло[3,2-<з]бензимидазола с бронхолитическим и иммуномодулирующим действием. Компьютерный прогноз и молекулярный дизайн.

3.3. Исследование комплексообразования фосфатидилхолина с производными тиазоло [3,2-а\ бензимидазола.

Глава 4. ПУТИ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛО- И ИМИДАЗОАЗОЛОВ.

4.1 Иммуномодулирующая активность.

4.2 Бронхолитическая активность.

4.3 Антиагрегационная активность.

4.4. Гемореологическая активность.

4.5. Антиоксидантная и антирадикальная и активность.

4.6. Противоязвенная активность.

4.7. Кардиотоническая активность.

4.8. Гипогликемическая активность.

4.9. Противовоспалительная активность.

4.10. Противомикробная активность.

4.11. Пестицидная активность.

4.12. Антифунгальная активность.

4.13. Использование синтезированных соединений в качестве органических реактивов.

4.14. Нормативная документация.

5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5.1. Синтез S- и S-, N-замещенных меркаптоазолов.

5.2. Синтез функциональных производных тиазолоазолов.

5.3. Синтез 3(6)-аминометилзамещенных тиазолоазолов.

5.4. Синтез 3(6)-оксиметилзамещенных тиазолоазолов.

5.5. Синтез 3-тиометилзамещенных тиазолоазолов.

5.6. Синтез 3(6)-метил- 2(5)-этилзамещенных тиазолоазолов.

5.7. Синтез нитро-, бром-, аминометил-, сульфопроизводных тиазолоазолов.

5.8. Синтез четвертичных солей тиазолоазолов.

5.9. Синтез 1,3-дизамещенных 2,3-дигидробензимидазол-2-тиона.

5.10. Синтез 7-ацилалкил-8-бром-1,3-диметилксантинов.

5.11. Синтез 1//-алкил(арил)-2-метилзамещенных 6,8-диметилимидазо

2,1-/] ксантина.

5.12. Синтез 2-замещенных 6,8,9-триметилимидазо[2,1-/]ксантина и -3-гидроксиметил(сульфо)-6,8,9-триметилимидазо[2,1 -/]ксантина.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Дианов, Валерий Михайлович, автореферат

Актуальность темы. Создание высокоактивных и безопасных лекарственных препаратов является одной из важнейших задач фармацевтической науки. Приоритетным направлением поиска новых лекарственных средств является синтез биологически активных соединений на основе гетероциклических соединений, среди которых азолы занимают одно из ведущих мест.

Интерес к химии азолов обусловлен чрезвычайно широким диапазоном их реакционной способности и многообразием проявляемой ими биологической активности. Трудно переоценить их роль в формировании важнейших биохимических систем - ДНК и РНК, ферментов и коферментов, витаминов. Многие производные азолов нашли широкое применение в медицинской практике: азатиоприн, бемитил, дибазол, дроперидол, астемизол, омепразол, кофеин, теофиллин и многие другие [68], в ветеринарной практике [239], в средствах борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур [70], промышленности, технологии и других областях народного хозяйства.

За последние два десятилетия у нас в России и за ее пределами большое развитие получили исследования в области синтеза конденсированных производных азолов с «мостиковым» атомом азота: тиазоло- и имидазоазолы. Анализ научной литературы свидетельствует о большом разнообразии фармакологической активности и невысокой токсичности тиазоло- и имидазоазолов, что и привлекает к ним значительное внимание ученых.

Изучению способов синтеза и химических превращений производных тиазоло- и имидазоазолов посвящено большое число работ, однако синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными группами недостаточно уделено внимания.

Для синтеза тиазолоазолов широко используются дигалогеналканы, а-галогенкетоны, галогеналкины в реакциях с меркаптоазолами. Данных о взаимодействии З-хлор-З-ацетопропилацетата, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-она с имидазолом и его конденсированными системами -бензимидазолом, ксантинами, а также с 1,2,4-триазолом в научной литературе нет. Имеются некоторые сведения о взаимодействии 1,3-дихлорацетона с бензимидазолом, 1,3-диметилксантином и 4,5-дигидроимидазолом [3, 60, 73, 155], которые носят случайный характер. Вероятной причиной отсутствия публикаций о реакциях 1,3-дихлорацетона с гетероциклами, содержащими в а-положении меркаптогруппу является низкая результативность и неоднозначность протекающей химической реакции.

Накопленные к настоящему моменту немногочисленные данные о нуклеофильных и электрофильных реакциях в ряду производных тиазоло-и имидазоазолов также свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований в этом направлении, предполагая, что продукты превращений могут обладать интересными биологическими свойствами, а также быть использованы как новые полупродукты в синтезе биологически активных веществ и как уникальные реактивы для аналитических целей.

Современный органический синтез располагает широким арсеналом методов получения различных производных имидазоазолов. Один из способов синтеза 1,2-алкил(арил, гетерил)замещенных имидазо[2,1-/]ксантина заключается в надстройке внешнего имидазольного кольца из промежуточных 8-галоген-, 8-амино-7-ацилметилксантинов, при действии на них первичными аминами или водоотнимающими агентами. Однако публикаций о синтезе функциональных производных 2-амино-, 2-оксиметилзамещенных имидазо[2,1-/]ксантина в литературе нами не обнаружено.

Таким образом, настоящее исследование посвящено разработке новых способов синтеза функцональных производных тиазоло- и имидазоазолов и поиску среди синтезированных соединений высокоэффективных и малотоксичных веществ.

Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Росссии в соответствии с планом научно-исследовательских работ по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200702369.

Цель исследования. Разработка новых подходов к синтезу функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов, изучение их химических и биологических свойств.

Задачи исследования:

1. Изучить реакции меркапто- и 1ЧН-гетероциклов с новыми алкилирующими агентами с целью синтеза функциональных производных тиазоло- и имидазоазолов; исследовать реакционную способность 8- и М-ацилалкилзамещенных азолов.

2. Провести систематическое исследование реакции 1,3-Дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 8-меркапто-З-метилксантином, 8-меркапто-1,3-диметилксантином, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-5,6-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.

3. Разработать методы синтеза 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

4. Исследовать возможности синтеза 2-метилзамещенных 1Н-имидазо[2,1-/1ксантинов реакцией 1,3-дихлорацетона и его производных с 8-бром-З-метилксантином и 8-бром-1,3-диметилксантином.

5. Установить строение и изучить химические, физико-химические, спектральные свойства 3- или 6-галогенметил-, 2- или 5-галогенэтилтиазолоазолов и 3- или 6-амино(окси, тио)метил-, 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

6. Разработать теоретические предпосылки и провести экспериментальное исследование реакций электрофильного и нуклеофильного замещений в ряду тиазоло- и имидазоазолов. Установить строение продуктов превращений с помощью спектральных методов анализа и встречного синтеза.

7. Сделать прогноз биологической активности производных тиазоло- и имидазоазолов с помощью компьютерных методов. Установить связь «структура-активность» в ряду производных тиазоло [3,2-а]бензимидазола с целью направленного конструирования высокоэффективных и безопасных биологически активных соединений.

8. Провести биологический скрининг in vivo и in vitro впервые синтезированных соединений.

9. Разработать нормативную документацию на биологически активные субстанции и органические реактивы для применения в качестве полупродуктов органического синтеза.

Научная новизна.

С целью синтеза реакционноспособных функциональных производных тиазолоазолов в реакциях с меркаптогетероциклами изучены новые алкилирующие агенты: З-хлор-З-ацетопропилацетат, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-он, 1,3-Дихлорацетон.

Впервые проведены систематические исследования реакции 1,3-дихлорацетона с меркаптоазолами - 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркапто-4,5-дигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом. Установлены общие закономерности, определяющие направление реакции, состав и структуру продуктов взаимодействия. Подтверждено, что в результате алкилирования меркаптогетероциклов 1,3-дихлорацетоном образуется смесь моно- и дигетерилтиозамещенных пропан-2-онов, соотношение которых зависит от характера растворителя, температуры реакции и кратности алкилирующего агента. Показано, что в среде малополярных и амфипротных растворителей (спирты) и избытка дигалогенкетона с хорошими выходами получены моногетерилтиозамещенные 3-хлорпропан-2-оны, служащие исходными субстратами для синтеза 3- или 6-хлорметилтиазолоазолов. Обнаружена и изучена кольчато-цепная таутомерия моногетерилтиозамещенных З-хлорпропан-2-онов.

Предложены новые оригинальные органические реактивы с «легко уходящими» атомами галогена - 3- или 6-хлорметилтиазолоазолы, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолы, дающие возможность присоединения к тиазолоазольной системе разнообразных фармакофорных групп и получения новых рядов биологически активных веществ.

Проведено исследование реакционной способности 3- или 6-хлорметил-, 2- или 5-бромэтилтиазолоазолов в отношении алифатических, ароматических, гетероциклических аминов, спиртов, фенолов, тиоловых соединениий, амино- и оксикислот; разработаны препаративные методы синтеза 3- или 6-аминометил-, 3- или 6-алкоксиметил-, 3- или 6-феноксиметил-, 3- или 6-алкил(арил)тиометил-, 3- или 6-карбоксиметиламинометил-, 3- или 6-карбоксиметилоксиметил-тиазолоазолов и 2- или 5-аминоэтилтиазолоазолов.

Исследованы реакции кватернизации 2- или З-алкил(арил)-, 3- или 6-аминометилзамещенных тиазолоазолов галогеналкилами, в результате синтезированы ранее неизвестные четвертичные соли 9-алкилтиазоло[3,2-а]бензимидазолов, 7-алкил-5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазолов и аммонийные соли 3-аминометилтиазолоазолов.

Впервые изучена реакционная способность четвертичных солей тиазоло[3,2-а]бензимидазола по отношению к нуклеофильным реагентам. На основании квантово-химических расчетов сформулировано предположение, что атомы нуклеофилов ориентированы в положение Б-С связи тиазольного цикла. Экспериментально из реакции выделены 1,3-дизамещенные 2,3 -дигидробензимидазол-2-тиона.

Исследованы реакции электрофильного замещения тиазоло- и имидазоазолов и показана высокая реакционная способность тиазоло [3,2-а]бензимидазолов по отношению к электрофилам, в результате синтезированы ранее неизвестные нитро-, бром-, сульфо- и аминометилзамещенные тиазоло[3,2-а]бензимидазола. Показано, что наибольшая 7Г-избыточность наблюдается в бензольном цикле системы, вседствие этого атакующий агент направляется в положение 6 трицикла. Данное утверждение хорошо согласуется с результатами квантово-химических расчетов и спектральных исследований.

Изучены реакции нитрования и бромирования 5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола. Установлено, что наибольшую электрофильность имеет положение 2 тиазольного кольца.

Исследованы реакции окси- и аминометилирования, сульфирования 9//-имидазо[2,1 -/¡ксантинов при этом получены 3-сульфо- и 3-гидроксиметильные производные 9Я-имидазо[2,1-/|ксантинов.

Впервые исследована реакция 1,3-дихлорацетона с ЫН-гетероциклами. В результате реакции калиевых солей 8-бром-1,3-диметил-и 8-бром-З-метилксантина с 1,3-дихлорацетоном получены 1-(8-бромксантин-7-ил)-3-хлорацетонильные производные.

Осуществлен синтез не описанных в литературе 1-алкил(арил)-2-метилзамещенных 6,8-диметил-1//-имидазо[2,1-/]ксантина реакцией калиевой соли 8-бром-1,3-диметилксантина с 1-фенокси-, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-онами, в результате получены 3-(8-бромксантин-7-ил)-1-замещенные пропан-2-оны, образующие с первичными алифатическими и ароматическими аминами новые ряды производных.

С помощью компьютерных методов выявлены некоторые закономерности зависимости «структура-активность» тиазолобензимидазолов с бронхолитическим и иммуномодулирующим действием, определены решающие наборы молекулярных фрагментов иммуномодулирующей активности. Выполнен молекулярный дизайн тиазоло[3,2-а]бензимидазолов: сгенерированы активные структуры за счет замены фрагментов боковой цепи.

Новизна исследований подтверждена 2 патентами РФ на изобретения № 2406500 и № 2405788.

Практическая значимость работы. Разработаны методы синтеза функциональных производных тиазолоазолов с легко уходящими группами, представляющих значительный интерес в качестве полупродуктов органического синтеза.

Разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных тиазоло- и имидазоазолов: тиазоло[3,2-а]бензимидазола, тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола, дигидроимидазо[2,1 -6]тиазола, 6,8-диметил-, 8-метилтиазоло[2,3-/1ксантина, 1//-имидазо[2,1 -/¡ксантина, содержащих метиламино-, метилтио-, метилокси-, этиламинозамещенные функциональные группировки.

Предложены новые пути функционализации производных тиазоло- и имидазоазолов на основе реакций электрофильного и нуклеофильного замещений, приводящих к соединениям, которые трудно получить известными методами.

С помощью информационных методов в сочетании с экспериментальным изучением выявлены вещества, обладающие иммуномодулирущей, бронхолитической, антиагрегационной, гемореологической, гипогликемической, антиоксидантной, кардиотонической, противоязвенной, противомикробной активностью, действие которых сопоставимо с действием применяемых в медицине препаратов, либо превосходит их.

Из 230 не описанных ранее в литературе соединений первичный биологический скрининг прошли 104 соединения и выявлены у 31 -антиоксидантная и антирадикальная, 15 - противомикробная, 15 -кардиотоническая, 11 - бронхолитическая, 9 - антиагрегационная, 6 -пестицидная, 6 - противовоспалительная, 4 - гипогликемическая, 4 -иммуномодулирующая, 3 - противоязвенная активности.

Для углубленных фармакологических исследований предложены: дигидрохлорид 3 -циклогексиламинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола, дигидрохлорид 3 -пиперидинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола, проявляющие иммунотропную и гемореологическую активности и имеющие низкую токсичность. Разработаны проекты фармакопейных статей на дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола и дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола.

Разработаны лабораторные регламенты и технические условия на реактив 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (ЛР 01963597-59.03-11, ТУ 263155-001-01963597-2011) и 2 биологически активные субстанции: дигидрохлорид 3 -циклогексиламинометилтиазоло [3,2-а] бензимидазола (ЛР 01963597-59.02-12, ТУ 263155-003-01963597-2011), дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола (ТУ 263155-002-019635972011, ЛР 01963597-59.03-12).

Четыре органических реактива вошли во Всесоюзный каталог объединения «Союзреактив» «Химические реактивы и высокочистые химические вещества» (1991г.): 1-(3-метил-2-тиоксо-2,3дигидробензимидазол-1-ил)ацетальдегид (ТУ 6-09-40-3210-87), 3-хлорметилтиазоло[3,2-а]бензимидазол (ТУ 6-09-40-3211-87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-(фталимидо)-пропанол-2 (ТУ 6-09-40-3221

87), 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-хлорпропанон-2 (ТУ 6-09-403220-87).

Ряд соединений представил научный и коммерческий интерес для отечественных (Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского, компании INTERBIOSCREEN, СНЕМ BRIDGE) и зарубежных (Дюпон, National Institute of Health, США, National Research Council, Канада, NELBI LABORATORIES, США) институтов и фирм.

Научные разработки, представленные в диссертационной работе, методы синтеза 1,3-дизамещенных 2,3-дигидробензимидазол-2-тиона и 6-нитро(бром)тиазоло[3,2-а]бензимидазола, результаты изучения фармакологической активности, исследования спектральных свойств функциональных производных тиазолоазолов используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, медицинской физики с курсом информатики Башкирского государственного медицинского университета, кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, лаборатории физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН (г. Уфа).

Вклад автора. Диссертация представляет собой работу, в которой обобщены результаты исследований, полученных автором лично. На всех этапах работы автор выполнял цель и задачи исследования, пути их реализации, осуществлял планирование, исполнение и обсуждение результатов химических и биологических экспериментов, интерпретацию и обобщение полученных результатов, формирование основных положений и выводов, выносимых на защиту.

Выражаю искреннюю благодарность д.ф.н. проф. Строкину Ю. В., д.м.н. проф. Зарудию Ф. С., д.м.н. проф. Сибиряку С. В., д.м.н. проф.

Алехину Е. К., д.х.н. проф. Тюриной JI. А., д.х.н. проф. Кантору Е. А., д.ф.-м.н. проф. Высоцкому Ю. Б. за помощь на различных этапах исследований. Их вклад отражен в соавторстве ряда опубликованных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез новых 8- и Ы-ацилалкилзамещенных азолов, 2- или 5-, 3-или 6-замещенных тиазоло- и имидазоазолов с реакционноспособными функциональными группами.

2. Основные закономерности взаимодействия 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 3-метил-, 1,3-диметил-8-меркаптоксантинами, 2-меркаптобензимидазолом, 2-меркаптодигидроимидазолом, 3-меркапто-1,2,4-триазолом.

3. Результаты исследований электрофильного и нуклеофильного замещения тиазоло- и имидазоазолов.

4. Результаты компьютерного анализа связи «структура-активность» и направленного конструирования биологически активных веществ.

Апробация. Материалы диссертации обсуждены на Международной конференции «Активные радикалы кислорода и азота. Антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003 г.), IV Всероссийской конференции "Новые достижения ЯМР в структурных исследования" (Казань, 2005 г.), Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005 г.), XII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола-Уфа-Казань-Москва, 2005 г.), III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Тайланд, 2005 г.), Международной российско-китайской конференции (Россия, Пермь, 2006 г.), XIII Европейском конгрессе по реабилитации в медицине и иммунотерапии (ОАЭ, Дубай, 2008 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010 г.), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Франция, Париж, 2011 г.) и др.

Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 54 публикациях, из них: 2 патента, 17 статей (1 обзор) в изданиях, рекомендуемых ВАК, 35 статей и тезисов докладов в журналах, сборниках и материалах научных конференций регионального, межрегионального и международного уровней. Имеется монографическое издание.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 370 страницах и состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных и одной главы теоретических исследований, включая обсуждения результатов, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 88 таблиц, 32 рисунка, 138 схем. Список литературы включает 344 источника, из которых 194 - зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональные производные тиазоло- и имидазоазолов: синтез, превращения и биологическая активность"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в химии азолов, сущностью которого является разработка новых функциональных производных конденсированных систем - тиазоло- и имидазоазолов на основе реакции 1,3-дихлорацетона и его производных с меркапто- и NH-гетероциклами: установлены закономерности, определяющие направления реакций й строение целевых продуктов; изучены химические, спектральные свойства синтезированных соединений; проведен биологический скрининг новых соединений в широком диапазоне активностей с целью синтеза высокоэффективных и безопасных биологически активных веществ.

2. Установлено, что реакция 1,3-дихлорацетона с меркаптогетероциклами: 3-метилксантином, 1,3-диметилксантином, бензимидазолом, 5,6-дигидроимидазолом, 1,2,4-триазолом протекает с образованием одновременно двух соединений: моно- и дигетерилтиозамещенных пропан-2-онов, соотношение которых регулируется природой растворителя, температурой реакции и количеством дигалогенкетона. Изучена кольчато-цепная таутомерия моногетерилтиозамещенных пропан-2-онов.

3. Выработаны оптимальные условия циклизации 1-гетерилтио-З-хлорпропан-2-онов с целью перехода к хлорметилтиазолоазолам: тиазоло [3,2-а]бензимидазолу, 6-метил- и 6,8-диметилтиазоло[2,3-/|ксантинам, дигидроимидазо[2,1 -6]тиазолу, тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазолу реакционноспособных матриц для синтеза биологически активных веществ. Найдены новые возможности аннелирования тиазольного и имидазольного колец к галоген(меркапто)азолам через промежуточные S-и N-ацилалкилзамещенные азолы.

4. Разработаны удобные препаративные способы получения труднодоступных аминометильных, оксиметильных, тиометильных и аминоэтильных производных реакцией 3- или 6-хлорметилтиазолоазолов и 2- или 5-бромэтилтиазолоазолов с Ы-, О-, 8-нуклеофилами.

5. Получены новые ряды четвертичных солей тиазоло [3,2-я] бензимидазола и дигидроимидазо[2,1-6]тиазола; изучены реакции нуклеофильного расщепления солей тиазоло[3,2-<я]бензимидазолия и установлено, что атака нуклеофила направлена по связи С2-8 тиазольного кольца; в результате выделены не описанные ранее и труднодоступные 1,3-дизамещенные 2-тиоксо-2,3-дигидробензимидазола.

6. Изучено электрофильное замещение в ряду производных тиазоло[3,2-а\бензимидазола, тиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазола, 5,6-дигидроимидазо[2,1-¿]тиазола, имидазо[2,1-/|ксантина и установлено, что нитрование, бромирование, аминометилирование, сульфирование протекают по положению С6 атома тиазоло [3,2-а]бензимидазола и ияря-положению арильного заместителя; нитрование и бромирование 3-(фталимидо-2-ил)метил-, 3-(и-хлорфенил)-5,6-дигидроимидазо[2,1-6]тиазола и 6-(п-хлорфенил)тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазола приводят к бром- и нитропроизводным с присоединением одного атома электрофила по положению С2(5) атома тиазола; 9Я-замещенные имидазо[2,1-/]ксантина вступают в реакции оксиметилирования и сульфирования с замещением одного атома электрофила по положению С3 атома.

7. Исследованы спектральные свойства синтезированных веществ и установлено их строение с помощью УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопий, масс-спектрометрии.

10.Синтезировано около 230 не описанных в литературе соединений, из которых 104 вещества прошли первичные биологические испытания. Некоторые из них подвергнуты широким фармакологическим исследованиям. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, проявляющие бронхолитическую, иммунотропную, антиагрегационную, гемореологическую, антиоксидантную и антирадикальную, кардиотоническую, противовоспалительную, противомикробную, гипогликемическую, противоязвенную активности. Найдены соединения, проявляющие высокую иммунотропную, бронхолитическую и гемореологическую активности, которые рекомендованы для доклинического изучения.

11. Разработаны проекты ФС на дигидрохлорид 3-циклогек-силаминометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола и дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола, проявляющие иммунотропную и гемореологическую активности. Разработаны лабораторные регламенты и технические условия на реактив 3-хлорметилтиазоло[3,2-<я]бензимидазол и две биологически активные субстанции: дигидрохлорид 3-пиперидинометилтиазоло[3,2-<з]бензимидазола, дигидрохлорид 3-циклогексиламинометилтиазоло[3,2-а]бензимидазола.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Дианов, Валерий Михайлович

1. Анализатор вязкости крови Текст. / H.A. Добровольский, Ю.М. Лопухин, A.C. Парфенов [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр.-М.:НЦХРАМН, 1998. С. 45-51.

2. Анальгетическая и противовоспалительная активность бромидов имидазо2,3-Ь.тиазолия [Текст] / В.А. Чумаков, A.M. Демченко, A.M. Красовский [и др.] // Хим.-фарм. журнал. 1999. - № 8. - С. 20-21.

3. Анисимова, В.А. Исследования в области производных имидазо1,2-а.имидазола. 26. 2-Галогенметилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их реакционная способность [Текст] / В.А. Анисимова, O.A. Лукова // Химия гетероцикл. соединений. 1994. - № 3. - С. 369-376.

4. Байчиков, А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты Текст. / А.Г. Байчиков, М.В. Рубцов. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

5. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л.: Медгиз, 1963. - 152 с.

6. Бициклические производные тиазола и их применение в качестве лекарственных препаратов Текст. : пат. Франц. № 7735305, С 07D 513/04, А61 КЗ 1/505 / В. D. Claude. Заявл. 24.11.77; Опубл. 22.06.79 // РЖХ. -1980, 16(11). - 160 118П.

7. Ю.Бредихина, З.А. Синтез и некоторые реакции 4-карбокситиазолил-2-гидразонов Текст. / З.А. Бредихина, Б.И. Бузыкин, Ю.П. Китаев // Химия гетероцикл. соединений. 1991. - № 4. - С. 537-543.

8. Бромистоводородные производные имидазо1,2-а.пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина и имидазо[1,2-Ь]тиазола [Текст] / Н.В. Коваленко, Г.П. Кутров, О.В. Шишкин [и др.] // Допов. HAH Украши. 2003. - № 10. - С. 150-153.

9. Бронхиальная астма Текст. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. -400 с.

10. Ван Аллан, Дж. Синтез органических препаратов Текст. / Дж. Ван Аллан, Б. Дикон М.: ИЛ, 1953. - 295 с.

11. Василенко, В.Х. Язвенная болезнь Текст. / В.Х. Василенко, А.Л. Гребенев, A.A. Шептулин. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

12. Вацуро, K.B. Именные реакции в органической химии Текст. / К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко. М.: Химия, 1976. - 528 с.

13. Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии Текст. / К. Вейганд, Г. Хилыстаг ; пер. с нем. под ред. H.H. Суворова. М.: Химия, 1968.-944 с.

14. Венчиков, А.И. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии Текст. / А.И. Венчиков, В.А. Венчиков. -М.: Медицина, 1974. 152 с.

15. Взаимодействие пиридина с клеточным фосфатидилхолином в D20 Текст. / P.C. Насибуллин, М.Х. Зелеев, Л.В. Спирихин, Д.И. Косарева // Биополимеры и клетка. 1998. - Т. 14, № 5. - С. 21-27.

16. Высоцкий, Ю.В. Исследования оксазолиевых катионов методом МО ЛКАО ССП Текст. / Ю.В. Высоцкий, H.A. Ковач, О.П. Швайка // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - № 91.- С. 1186-1191.

17. Гетероциклические производные пуринов. 2. Реакции электрофильного замещения в ряду имидазо1,2-:Г.ксантина [Текст] / Ю.В. Строкин, Б.А. Прийменко, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Химия гетероцикл. соединений. 1979. - № 10. - С. 1404-1410.

18. Гетероциклические производные пуринов. 3. Синтез и масс-спектрометрическое изучение имидазо1,2-^пурина [Текст. / Б. А. Прийменко, С.Н. Гармаш, Н.И. Романенко [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 8. - С. 1125-1129.

19. Гетероциклические производные пуринов. 4. Реакции тиазоло3,2-fJnypHHOB [Текст. / Ю.В. Строкин, И.А. Красовский, А.К. Шейнкман [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1981. - № 9. - С. 1267-1271.

20. Гетероциклические производные пуринов. V. Нуклеофильное замещение в ряду производных имидазо 1,2-f.пурина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Прийменко, H.A. Клюев [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1984. -№ 3. - с. 407-412.

21. Гетероциклические соединения Текст. : пер. с англ / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: ИЛ, 1961. - Т. 5. - 312 с.

22. Государственная фармакопея Российской Федерации XII, ч. 1. Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

23. Духанин, A.C. Фармакологическая регуляция активности тромбоцитов Текст. / A.C. Духанин, Ф.Р. Губаева // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998.-№4.-С. 66-71.

24. Ельцов, A.B. 2-Сульфокислота 1-метилбензимидазола Текст. / A.B. Ельцов, K.M. Кривожейко // Журн. орган, химии. 1966. - Т. 2. - С. 189.

25. Заказные реактивы Текст. : каталог. Уфа, 1989. - 512 с.

26. Измайлов, Т.Р. Методы оценки эффективности лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака лёгкого и прогнозирования её осложнений Текст. / Т.Р. Измайлов // Вестн. РНЦРР МЗ РФ. 2009. - № 8. -Разд. 2.

27. Интернет-система прогноза спектра биологической активности соединений Текст. / A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 10. - С. 22-26.

28. Ионин, Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии Текст. / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, A.M. Кольцов. Л.: Химия, 1983, - 269 с.

29. Исследования в ряду имидазола. LII. Синтез и фармакологические свойства производных имидазолино 1,2-f. ксантина [Текст] / П.М. Кочергин, И.В. Комиссаров, A.A. Ткаченко, В.В. Власов // Хим.-фарм. журн. 1970. - Т. 4, № 12. - С. 14-18.

30. Исследования в ряду имидазола. LXXXV. Синтез производных тиазоло2,3-1.ксантина на основе 8-бромтеофиллина [Текст] / А.Н. Красовский, М.И. Юрченко, П.М. Кочергин, И.И. Сорока // Химия гетероцикл. соединений.- 1975. № 8. - С. 1121-1123.

31. Каминка, М.Э. Методика регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры у морских свинок Текст. / М.Э. Каминка // Фармакол. и токсикол. Т. 38. -№2.- 1975.-С. 229-231.

32. Кашкин, П.Н. Руководство по медицинской микологии Текст. / П.Н. Кашкин, Н.Д. Шеклаков. М.: Медицина, 1978. - 325 с.

33. Ким, Д.Г. Взаимодействие 2-алкенилтиобензимидазолов с йодом Текст. / Д.Г. Ким, В.В. Авдин, Л.В. Гаврилова // Химия гетероцикл. соединений. -1997.-№8.-С. 1130-1132.

34. Кислотно-основные превращения четвертичных солей пиридилиндолинов Текст. / А.К. Шейнкман, Б.П. Земский, Т.В. Ступникова [и др.] // Химия гетероцикл. соединен. 1978. - № 11. - С. 1477-1481.

35. Клен, Е.Э. Взаимодействие 3,5-дибром-1,2,4-триазола с 2-хлорметилтиираном Текст. / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Исхакова // Журн. орг. химии. 2005. - Т. 41, № 12. - С. 1881-1882.

36. Клен, Е.Э. Гетероциклизация 3,5-дибром-1-(тиранил-2-метил)-1,2,4-триазола в 5-замещенные 2-бром-5,6-дигидротиазоло3,2-Ь.-1,2,4-триазолы [Текст] / Е.Э. Клен, Ф.А. Халиуллин // Журн. орг. химии. 2009. - Т. 45, № 3. - С. 477-478.

37. Ковалев, И.Е. Левамизол как иммуностимулятор Текст. / И.Е. Ковалев // Хим.-фарм. журн. 1980. - № 4. - С. 115-121.

38. Конденсированные пурины (обзор) Текст. / Ф.А. Халиуллин, П.М. Кочергин, Ю.В. Строкин, В.А. Катаев // Хим.-фарм. журн. 1992. - № 3. -С. 75-84.

39. Коротких, Н.И. Гетероциклизация 2-аллилтиобензимидазолов под действием брома Текст. / Н.И. Коротких, Г.Ф. Раенко, А.Ф. Асланов // Журн. орг. химии. 1996. - Т. 32, № 4. - С. 632-640.

40. Кост, A.A. Этенопроизводные аденина и гуанина (обзор) Текст. / A.A. Кост, М.В. Иванов // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 3. - С. 291-305.

41. Кочергин, П.М. Действие уксусного ангидрида на 2-кетоалкил(арил)меркаптоимидазолы Текст. / П.М. Кочергин // Журн. орг. химии. 1956. - Т. 26. - С. 2916-2918.

42. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. Действие серной кислоты на 2-Р-кетоалкил(арил)меркаптоимидазолы Текст. / П.М. Кочергин, М.Н. Щукина // Журн. общ. химии. 1956. - Вып. 4-6. - С. 17231727.

43. Кочергин, П.М. Исследования в ряду имидазола. LUI. Синтез и фармакологическое действие производных имидазо 1,2-^ксантина [Текст. / П.М. Кочергин, В.И. Линенко, A.A. Ткаченко // Хим.-фарм. журн. 1971. - № 2. - С. 22-26.

44. Кочергин, П.М. Новый синтез производных 7,8-дигидротиазоло2,3-1.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, Е.В. Александрова, Е.В. Русинова // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 10. - С. 1434-1435.

45. Кочергин, П.М. Синтез производных имидазо1,2-1. пурина [Текст] / П.М. Кочергин, A.A. Ткаченко // Химия гетероцикл. соединений. 1965. - № 3. -С. 475-478.

46. Кочергин, П.М. Синтез производных новой гетероароматической системы тиазоло2,3-1.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, Е.В. Александрова, М.Ю. Громов // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 10. - С. 1435-1436.

47. Красовский, А.Н. Исследование в ряду производных 2-меркаптобензимидазола Текст. : дис. . канд. фарм. наук. М., 1969. - 199 с.

48. Красовский, А.Н. Синтез, свойства, превращения конденсированных производных имидазола и тиазола с общим атомом азота и их биологическая активность Текст. : дис. . докт. фарм. наук. Запорожье. 1979. - 344 с.

49. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. XLXIII. Новый синтез 2-ацил- и 2-ацил-3-алкилтиазоло3,2-а.бензимидазолов [Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин, Т.Е. Козловская // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 3. - С. 393-396.

50. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. XXXVI. 2-ß-Кетоалкил(аралкил)меркаптобензимидазолы Текст. / А.Н. Красовский,

51. П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 2. - С. 316320.

52. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. ХХХУ. Тиазоло3,2a.бензимидазол и его некоторые производные Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1967. - № 5. - С. 899903.

53. Красовский, А.Н. Исследования в ряду имидазола. I. Синтез производных тиазоло3,2-а.бензимидазола [Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин, JI.B. Самойленко // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 6. - С. 827831.

54. Красовский, А.Н. Тиазоло3,2-а.бензимидазолы [Текст] / А.Н. Красовский, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 2. - С. 321324.

55. Красовский, И.А. Синтез, свойства и превращения производных 6,8-диметилтиазоло3,2-f.ксантина [Текст] : дис. . канд. хим. наук. -Запорожье, 1985. 139 с.

56. Лагунин, A.A. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия Текст. / A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 2001. - Т. 35, № 7. - С. 2834.

57. Люсов, В.А. Метод определения агрегации тромбоцитов и эритроцитов Текст. / В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов, М.П. Савенков // Лаб. дело. 1976. -№ 8. - С. 463-468.

58. Мазур, И.А. 2-Ацил- и 2-ацил-З-алкилзамещенные имидазо2,1b.тиазола и имидазолино2,1-Ь]тиазола [Текст] / И.А. Мазур, П.М. Кочергин, В.Г. Тромса // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 3. - С. 389-392.

59. Мазур, И.А. Синтез 2,3-дигидро- и 2,3,5,6-тетрагидропроизводных имидазо2,1-Ь.тиазола [Текст] / И.А. Мазур, П.М. Кочергин, В.И Фоменко // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 8. - С. 11-17.

60. Мазур, И.А. Синтез имидазо2,1-Ь.тиазола и его некоторых алкил-, арил-и 5,6-дигидропроизводных [Текст] / И.А. Мазур, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - № 4. - С. 508-511.

61. Масс-спектры производных имидазо2,1-Ь.тиазола и тиазоло[3,2-а]бензимидазола [Текст] / О.С. Анисимова, Ю.Н. Шейнкер, П.М. Кочергин [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1974. - № 6. - С. 778-783.

62. Машковский, М.Д. Лекарственные средства Текст. : в 2-х т / М.Д. Машковский М.: Новое время, 2000.

63. Мекушкене, Г. Синтез 6-4-(аллил/фенил)-5-тиоксо-1,2,4-триазол-3-ил.пиримидин-2,4-дионов и их взаимодействие с электрофилами [Текст] / Г. Мекушкене, П. Вайнилавичюс // Химия гетероцик. соединений. 2006. -№ 6. - С. 906-912.

64. Мельников, H.H. Пестициды. Химия, технология и применение Текст. / H.H. Мельников. М.: Химия, 1987. - 712 с.

65. Мерзлов, C.B. Производные 2-аминотиазола в реакции галогенциклизации Текст. / C.B. Мерзлов, Д.В. Воробьев, A.B. Велик // Вестн. Челяб. ун-та. Сер. 4. 1996. - № 1.-С. 63-65.

66. Методические материалы по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытанию иммуномодулирующего действия фармакологических средств Текст. / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.M Манько [и др.] ; Фармакологический комитет. М., 1984. - 37 с.

67. Микитенко, Е.К. Конденсированные гетероциклы с ядром тиазола Текст. / Е.К. Микитенко, H.H. Романов // Химия гетероцикл. соединений. 1983. -№ 7.- С. 933-935.

68. Микитенко, Е.К. Синтез и реакции производных З-аминотиазолидин-2-тион-4-она Текст. / Е.К. Микитенко, H.H. Романов // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - № 3. - С. 331-333.

69. Мнджоян, А.Л. Синтез гетероциклических соединений Текст. / А.Л. Мнджоян. М., 1966. - Т. 7. - 43 с.

70. Николаев, Е.В. Химия пятичленных азотистых гетероциклов Текст. / Е.В. Николаев, Е.А. Кузнецова, C.B. Журавлев // Тезисы докладов II Всесоюзной конференции. Ростов н/Д, 1966. - С. 161.

71. Новиков, Р.В. Реакция циклоконденсации N-npon-2-инил- и Ы-пента-2,4-диинил-о-фенилендиаминов с фенилизотиоцианатом Текст. / Р.В. Новиков, М.Е. Боровитов, И.А. Балова // Химия гетероцикл. соединений. -2008.-№ 4.- С. 627-631.

72. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. Взамен ОСТ 42-505-96; введ. 15.04.2003.

73. Пакен, A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы Текст. : пер. с нем / A.M. Пакен. JL: Госхимиздат, 1962. - 693 с.

74. Плотников, М. Б. Метод отбора лекарственных веществ, влияющих на реологические свойства крови in vitro Текст. / М.Б. Плотников, A.A. Колтунов, О.И. Алиев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т. 59, № 6. - С. 54-55.

75. Пожарский, А.Ф. Синтез N-алкилбензимидазолов Текст. / А.Ф. Пожарский, A.M. Симонов // Журн. общей химии. 1963. - Т. 33. - С. 179182.

76. Поиск противомикробных соединений в ряду дигидротиазолоксантина Текст. / Ф.А. Халиуллин, Ж.В. Мироненкова, А.Р. Мавзютов [и др.] // Здравоохран. Башкортостана. 1992. - № 2. - С. 23-24.

77. Попов, И.И. Исследования в области непредельных производных азолов. 11. Реакция бензимидазол-2-тиона с 1,2,3-трибромпропаном Текст. / И.И. Попов // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 4. - С. 567-570.

78. Производные З-метилксантинил-8-тиоуксусной кислоты Текст. / С.Н. Гармаш, Н.В. Коваль, Б.А. Прийменко [и др.] // Укр. хим. журн. 1988. - Т. 54, №2.-С. 195-199.

79. Проценко, J1.Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов Текст. / Л.Д. Проценко, З.П. Булкина -Киев: Наукова Думка, 1985. 265 с.

80. Реакции имидазо1,2-^ксантина. III. Формилирование [Текст. / А.К. Шейнкман, Ю.В. Строкин, Б.А. Прийменко, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1983. - Вып. 73. - С. 64-69.

81. Реакции имидазо1,2-^ксантина. Сообщение 1. Бромирование [Текст. / Ю.В. Строкин, Б.А. Прийменко, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1982. - Вып. 68. - С. 7-10.

82. Реакции имидазо1,2-£.ксантина. Сообщение 2. Нитрование [Текст] / Б.А. Прийменко, Ю.В. Строкин, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1983. - Вып. 72. - С. 66-69.

83. Реакции имидазо1,2-1Т.ксантина. Сообщение 4. Ацетилирование [Текст] / Б.А. Прийменко, Ю.В. Строкин, А.К. Шейнкман, H.A. Клюев // Вопр. хим. и хим. технол. 1984. - Вып. 74. - С. 82-85.

84. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в ряду 3-метилксантина и его производных Текст. / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, H.A. Клюев [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1984. -№8.-С. 1129-1132.

85. Ремизов, A.B. Взаимодействие фосфолипидов и пиразола Текст. / A.B. Ремизов, М.В. Алпарова, P.C. Насибуллин // Биол. мембраны. 1991. - Т. 8, № 4. - С. 419-422.

86. Романов, Н. Н. Левамизол и аналоги. Методы синтеза (обзор) Текст. / H.H. Романов, Ю.П. Ковтунов, П.М. Кочергин // Хим. фарм. журнал. -1989.-№2.-С. 206-216.

87. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Текст. / под ред. В.П. Фисенко. М.: МЗ РФ, 2000. - 384 с.

88. Сайке, П. Механизмы реакций в органической химии Текст. : пер. с англ. / П. Сайке. М.: Химия, 1973. - 319 с.

89. Самура, Б.А. Влияние некоторых производных имидазо 1,2-f.ксантина на биоэлектрическую активность и вызванные потенциалы коры больших полушарий головного мозга [Текст] / Б.А. Самура // Фармакол. и токсикол.- 1983.-Т. 46, № 1.-С. 17-20.

90. Саратиков, A.C. Адъюватный артрит / A.C. Саратиков. Томск: Медицина, 1983.-100 с.

91. Синтез 7-(1'-метил-о-карборанилметил)тиазоло2,3-1.пурина и 7-(Г-метил-о-карборанилметил)-7,8-дигидротиазоло[2,3-1]пурина [Текст] / Л.И. Захаркин, В.А. Ольшевская, В.В. Гусева [и др.] // Журн. общ. химии. -1996. Т. 66, № 10. - С. 1745-1747.

92. Синтез и биологическая активность производных З-формил-8-метил-6Н-имидазо1,2-:£.ксантина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Самура, Ю.Ф. Крылов [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1984. - Т. 18, № 3. - С. 307-311.

93. Синтез и биологические свойства производных имидазо1,2-1.пурина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Прийменко, Б.А. Самура [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1987. - Т. 21, № 7. - С. 814-819.

94. Синтез и диуретическая активность N-замещенных конденсированных производных 3-метилксантина с эндоциклическим атомом серы Текст. / Н.И. Романенко, И.В. Федулова, Б.А. Прийменко [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 3. - С. 49-51.

95. Синтез и изучение гипогликемической активности производных 2,3-дигидротиазоло 2,3 -f. ксантина [Текст] / Ф.А. Халиуллин, Ж.В. Мироненкова, А.Ж. Гильманов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. 1994. - № 9. - С. 33-34.

96. Синтез и фармакологическая активность производных 6,8-диметилимидазо1,2-1.ксантина [Текст] / Б.А. Прийменко, Б.А. Самура, Е.А. Скульская [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1984. - Т. 18, № 12. - С. 14561461.

97. Синтез и фармакологическая активность производных 6Н- и 6-алкил-8-метилимидазо 1 Д-^ксантина [Текст. / Б.А. Прийменко, Б.А. Самура, С.Н. Гармаш [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1983. - Т. 17, № 2. - С. 160-164.

98. Синтез и фунгицидная активность псевдотиогидантоинов, 5-арилиденпроизводных и хлоргидратов 5-арилиден-З-Р-аминотиазолидинов-2,4 Текст. / О.В. Бакбардина, Р.Т. Нурмагамбетова, М.А. Газалиева [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 17-19.

99. Синтез илиденпроизводных 6-метил-2,3-дигидротиазоло2,3-а.пуриндиона-3,5 [Текст] / Н.И. Романенко, Н.И. Пономаренко, Б.А. Прийменко, H.A. Клюев // Укр. хим. журн. 1989. - Т. 55, № 8. - С. 889-890.

100. Синтез имидазо1,2-1.пурина [Текст] / Б.А. Прийменко, С.Н. Гармаш, Н.И. Романенко [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1980. - № 8. - С. 1134.

101. Синтез некоторых 7-замещенных тиазоло3,2-а.бензимидазолов [Текст] / Е.А. Кузнецова, C.B. Журавлева, Т.Н. Степанова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1972. - № 2. - С. 177-179.

102. Синтез новой гетероароматической системы 7,8,9,10-тетрагидробензтиазоло2,Зч.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, М.Ю. Громов, С.Я. Скачилова, Е.В. Александрова // Химия гетероцикл. соединений. 1997. - № 7. - С. 1003-1004.

103. Синтез производных конденсированных имидазольных систем на основе 2-галогенимидазолов и 8-галогенксантинов Текст. / П.М. Кочергин, Б.А. Прийменко, B.C. Пономарь [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1969. - № 1. - С. 177-181.

104. Синтез производных тиазоло2,3-1.пурина [Текст] / П.М. Кочергин, М.Ю. Громов, Е.В. Александрова, С.Я. Скачилова // Химия гетероцикл. соединений. 1996. - № 2. - С. 265-270.

105. Синтез та бюлопчна д1я З-циклоалкшамшометилових похщних 6Н-2,8диметил1мщазо1,2-1Г.ксантину [Текст] / Б.О. Прийменко, Б.А. Самура, М.В Коваль [и др.] // Фармацевтич. журн. 1985. - № 2. - С. 54-57.

106. Синтез, некоторые реакции и биологические свойства производных имидазо1,2-£.пуринона-7 [Текст] / Б.А. Прийменко, С.Н. Гармаш, H.A. Клюев [и др.] // Химия природн. соединений. 1983. - № 1. - С. 32-38.

107. Синтез, свойства и масс-спектрометрическое поведение 6-замещенных имидазо1,2-£.ксантина [Текст] / С.Н. Гармаш, Б.А. Прийменко, Е.А. Скульская [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1987. - № 8. - С. 1105-1109.

108. Синтез, физико-химические свойства и масс-спектрометрическое изучение 8-метил-6Н-тиазоло3,2-1.ксантина [Текст] / С.Н. Гармаш, Н.В. Коваль, Б.А. Прийменко [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1987. -№ 11.-С. 1534-1539.

109. Синтез четвертичных аммониевых солей на основе эфиров ß-морфолинопропионовой кислоты Текст. / С.И. Акчурина, Г.В. Крупнов, А.П. Богданов, Ф.С. Сулейманов // Изв. Высш. Учеб. Заведений. Химия и хим. технология. 1978. - Т. 21, № 4. - С. 474-477.

110. Сирота, Т.В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы Текст. / Т.В. Сирота // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45,№3.-С. 263-272.

111. Солдабол, Н.О. Формилирование фурилзамещенных имидазо1,2-а. пиридина и имидазо[1,2-Ь] пиримидина и имидазо[1,2-Ь]тиазола [Текст] / Н.О. Солдабол, Ю.Ю. Попелис, В.А. Славинская // Химия гетероцикл. соединений. 2001. - № 8. - С. 1112-1115.

112. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола Текст. / A.A. Спасов, И.Н. Иёжица, Л.И. Бугаева, В.А. Анисимова // Хим.-фарм. журнал. 1999. - № 5. - С. 6-18.

113. Спектры ПМР и электронное строение нейтральных оснований и катионов тиазоло3,2-а.бензимидазола и его метальных производных [Текст] / Г.Г. Дворянцева, Л.М. Алексеева, Г.Н. Ульянова [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 7. - С. 937-940.

114. Способ определения кардиотонической активности биологически активных соединений Текст. : а.с. 1668921 AI СССР, МКИ 5G0127/17. /

115. Чекман И.С., Горчакова М.А., Самарский В.А. и др. // Бюлл. Изобр. -1991.-№29.-С. 45-49.

116. Способ получения имидазо1,2-^пурина [Текст. : а.с. 213881 СССР / Кочергин П.М., Ткаченко A.A., Повстяной М.В. // Бюлл. Изобр. 1968. - № 11.-С. 34.

117. Стабилизирующее действие оксибензимидазола и его производных на биологические мембраны при активации перекисного окисления липидов Текст. / Р.Н. Бакалова, Н.Г. Давиташвили, Л.Г. Столярова [и др.] // Бюлл. эксперим. биол. 1987. - № 9. - С. 304-306.

118. Строение и биологическая активность фенацилтиоимидазолинов и 3-фенил-5,6-дигидроимидазо2,1-Ь.тиазолов [Текст] / М.А. Ирадян, P.A. Ароян, А.П. Енгоян [и др.] // Хим.-фарм. журнал. 1990. - Т. 24, № 7. - С. 3841.

119. Строкин, Ю.В. Взаимодействие 1,3-диметил-7-(2,3-эпитиопропил)-8-галогенксантинов с этилксантогенатом калия Текст. / Ю.В. Строкин, Ф.А. Халиуллин // Журн. орган, химии. 1988. - № 5. - С. 1117-1118.

120. Строкин, Ю.В. Синтез и некоторые свойства производных 6,8-диметилимидазо1,2-^ксантина [Текст. : дис. . канд. хим. наук. -Запорожье, 1979. 171 с.

121. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений Текст. / Т.А. Глориозова, Д.А. Филимонов, A.A. Лагунин, В.В. Поройков // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 12. - С. 32-39.

122. Тимирханова, Г.А. Синтез и исследование взаимосвязи структура-активность в ряду производных тиазолоксантина Текст. : автореф. дис. . канд. фарм. наук. Уфа, 1995. - 23 с.

123. Ткаченко, A.A. Синтез производных имидазо1,2-£.ксантина на основе 8-амино(алкиламино, ариламино)теофиллинов [Текст] / A.A. Ткаченко, П.М. Кочергин, Ф.А. Зубков // Химия гетероцикл. соединений. 1971. - № 5. - С. 682-685.

124. Турпаев, Т.М. Метод регистрации тонуса бронхиальной мускулатуры Текст. / Т.М. Турпаев // Физиол. журн. СССР. 1953. - Т. 39, № 6. - С. 732734.

125. Тюрина, Л.А. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ Текст. / Л.А. Тюрина, О.В. Тюрина, A.M. Колбин. -Уфа, 2007.-331 с.

126. Усольцева, C.B. Бромирование 2-тиазолилгидразонов Текст. / C.B. Усольцева, Г.П. Андронникова, В.А. Шевырин // Химия гетероцикл. соединений. 1993. - № 2. - С. 257-262.

127. Фармакологические свойства продуктов реакции эпитиохлоргидрина с бензимидазолами Текст. / Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, A.C. Закс [и др.] // Хим.-фарм. журн. 1993. - № 3. - С. 25-26.

128. Халиуллин, Ф.А. Тиираны в синтезе биологически активных производных ксантина и бензимидазола Текст. : автореф. дис. . д-ра фарм. наук. М., 1998. - 47 с.

129. Хемилюминисцентные методы исследования медленных химических процессов Текст. / В.Я. Шляпинтох, О.Н. Карпухин, JI.M. Постников [и др.]. М.: Наука, 1966. - 300 с.

130. Шкляренко, А.А. (2,3-дибромпропил)сульфонил.арены в S,N-тандемных реакциях гетероциклизации. Новый путь синтеза триазолотиазолидинов [Текст] / А.А. Шкляренко, Д.Г. Наследов, В.В. Яковлев // Журн. орг. химии. 2005. - Т. 41, № 4. - С. 636-637.

131. Юрченко, М.И. Исследования в ряду имидазола. LXXIX. Реакция 8-тиотеофиллина с а-галогенкетонами Текст. / М.И. Юрченко, П.М. Кочергин, А.Н. Красовский // Химия гетероцикл. соединений. 1974. - № 5. - С. 693-696.

132. Юрченко, М.И. Исследования в ряду имидазола. LXXVII. Действие а-галогенальдегидов и их ацеталей на 8-тиопроизводные пурина и теофиллина Текст. / М.И. Юрченко, Б.В. Курмаз, П.М. Кочергин // Химия гетероцикл. соединений. 1972. - № 7. - С. 996-999.

133. A 13C NMR stady of tautomerismin some benzimidazollones Text. / W. Schilf, L. Stefaniak, M. Witanowski [et al.] // Bulletin of the Polish Academy of Sciences Chemistry. 1986. - Vol. 34, No 1-2. - P. 9-13.

134. A combinatorial access to 1,5-benzodiazepine derivatives and their evaluation for aldose reductase inhibition Text. / M. Pozarentzia, J. Stephanidou-Stephanatoua, C. Tsoleridisa [et al.] // Tetrahedron. 2009. - Vol. 65, No 5: iss. 36. - P. 7741-7751.

135. A simple, one-pot synthesis of novel lH,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazoles [Text] / A. Chimirri, S. Grasso, P. Monforte [et al.] // Synthesis. 1988. - No 3. -P. 244-246.

136. Abignente, E. Research on heterocyclic compounds. III. Imidazol,2a.pyrimidin-2-acetic acid and correlated compounds Text] / E. Abignente, F. Arena, P. De Caprariis // Farmacol. Ed. Sei. 1976. - Vol. 31, No 7. - P. 731734.

137. Aminomethyl-substituted thiazolobenzimidazole compounds Text. : pat. US (CI 514/366, 548/151, 548/302.1) / Hirotsune I., Jiro F., Satoshi H. [et al.]. No 7,250,429; Appl. 19.03.03; Publ. 31.07.07.

138. Anson, M.L. The estimation of persin, tripsin, papain, and cathepsin with hemogiobin Text. / M.L. Anson // J. Gen. Physiol. 1938. - Vol. 22. - P. 79-89.

139. Anti-HIV agents. II. Synthesis and in vitro anti-HIV activity of novel 1H,3H-thiazolo3,4-a.benzimidazoles [Text] / A. Chimirri, S. Grasso, A.M. Monforte [et al.] // Farmacol. 1991. - Vol. 46, No 7-8. - P. 925-933.

140. Azole-antifimgal binding to a novel cytochrome R 450 from Mycobacterium tuberculosis: implications for treatment of tuberculosis Text. / M.M. Guargiola-Diaz, L.A. Foster, D. Hushrush, A.O. Vas // Biochem. Pharmacol. 2001. - No 12.-P. 1463-1470.

141. Balasubramanian, K. A convenient synthesis of 2-methylthiazolo3,2-a.benzimidazoles, 3-benzylthiazolo[3,2-a]benzimidazoles and 4-phenylthiazino[3,2-a]lbenzimidazoles [Text] / K. Balasubramanian, R. Hagrajan // Synthesis. 1976. - No 3. - P. 189.

142. Balasubramanian, K. Claisen rearrangement of 2-propargylthiobenzimidazoles Text. / K. Balasubramanian, B. Venugopolan // Tetrahedron Lett. 1974. - Vol. 31. - P. 2643-2644.

143. Base catalyzed regioselective synthesis of 2-substituted-5-methylthiazolo3,2-b.-s-triazoles [Text] / M. Heravi, M. Tajbakhsh, M. Rahimizadeh, A. Davoodnia // Indian J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 8, No 4.-P. 341-342.

144. Beilstein, S. Handbuch der organischen Chemie, 2 aufl, 24 teil Text. / S. Beilstein. Berlin etc., 1959.

145. Bell, S. Synthesis of heterocyclic fused thiazole acetic acids Text. / S. Bell, P. Wei // J. Med. Chem. 1976. - Vol. 19, No 4. - P. 524-530.

146. Biological activity of some (2E)-substitututed-2-ethylidene-5,6-diphenylimidazo2,l-b.[l,3]thiazol-3-(2H)-ones [Text] / V. H. Bhaskar, M. Kumar, B. Sangameswaran, B.R. Balakrishnan Rasavan // Rasayan J. Chem. -2008. Vol. 1, No. 2. - P. 218-223.

147. Born, G.V.R. Aggregation of blood platelet by adenosine diphosphate and its reversal Text. / G.V.R. Born // Nature. 1962. - Vol. 194, N 9. - P. 927-929.

148. Boryski, J. Methylat ion of a mesoionic tricyclic nucleoside related to wyosine Text. / J. Boryski, B. Golankiewicz // Nucleosides Nucleotides. -1984. Vol. 3, No. 3. - P. 287-294.

149. Boryski, J. Nucleosides and nucleotides. Part 63. A new simple synthesis of N-2-methylguanosine and its analogs via derivatives of 4-demethylwyosine Text. / J. Boryski, T. Ueda // Nucleosides Nucleotides. 1985. - Vol. 4, No. 5. -P. 596-606.

150. Boryski, J. Synthesis and antiviral activity of novel N-substituted derivatives of acyclovir Text. / J. Boryski, B. Golankiewicz, E. Clercq // J. Med. Chem. -1988.-Vol. 31, No. 7.-P. 1351-1355.

151. Cacace, F. Azione di acidi minerali su alcune 8-nitroxanthine Text. / F. Cacace, R. Masironi // Ann. Chim. (Roma). 1957. - Vol. 47, No 4. - P. 366369.

152. Cacace, F. Derivati della 8-mercaptoteofillina: Sintesi di una 2',3'-tiazolidino-7,8-teofillina Text. / F. Cacace, R. Masironi // Ann. Chim. 1956. - No. 10. - P. 806-811.

153. Cartwright, D.D.J. Gas-phase pyrolysis of 4-amino-3-allylthio-1,2,4-triazoles: a new route to l,3.thiazolo[3,2-b][l,2,4]triazoles [Text] / D.D.J. Cartwright, B.A.J. Clark, H. McNab // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2001. - No. l.-P. 424-428.

154. Chern, T. Synthesis and bioactivities of substituted 2,3-dihydro3,2-a.benzimidazoles [Text] / T. Chern, K. Liv, M. Liv // Toi Wan Tao Tisues Tsa Chin. 1986. - Vol. 38, No. 3. - P. 144-153.

155. Dawson, R.M. On the mechanism of action of phospholipase A Text. / R.M. Dawson // Biochem J. 1963. - Vol. 88. - P. 414-423.

156. Derivatives of 3-phenyI-5,6-dihydroimidazo2,l-b.thiazoles [Text] / pat. US / Krimmel C.P. No 2,969,369 Publ. 24.01.61 // Chem. Abstr. - 1961. - Vol. 55.- 15513d.

157. Dihydrothiazoloadenine derivatives Text. : pat. Jpn. (CI C07D, A61k) / Uno H., Hino K., Irie A. No 76 06,992; Appl. 03.07.74; Publ. 20.01.76 // Chem. Abstr. - 1976. - Vol. 84. - 180270d.

158. Dintenfass, L. Modificainon of blood rheology during aging and agerelated pathological conditions Text. / L. Dintenfass // Aging (Milano). 1989. - No. 1. -P. 99-125.

159. Discovery of Imidazol,2-b.thiazole Derivatives as Novel SIRT1 Activators [Text] / C.B. Vu, J.E. Bemis, J.S. Disch [et al.] // J. Med. Chem. 2009. - Vol. 52, No. 5. - P. 1275-1283.

160. DNA binding-independent anti-proliferative action of benzimidazolo3,2-alpha.quinolinium DNA intercalators [Text] / P. E. Vivasmej, J.L. Rodriguez, M. Diazvelazques [et al.] // Mol. Cell Biochem. 1997. - Vol. 177, No. 1-2. - P. 69-77.

161. Eckstein, M. A new method for the annelation of 5-, 6- and 7-membered rings containing two nitrogen atoms at the 7,8-position of two xanthine system Text. / M. Eckstein, A. Drabczynska // Synthesis. 1979. - No. 8. - P. 581-584.

162. Eckstein, M. Poszukiwania nowych lekow w grupie pochodnych ksantyny. XVI. Reakcye 7-chlorowcoalkilowych pochodnych 8-bromoteofilliny z aminami Text. / M. Eckstein // Dis. Pharm. 1962. - Vol. 14, No. 4. - P. 435-441.

163. Ewing, D.F. 13 C substituted effects in monosubstituted benzenes Text. / D.F. Ewing // Organic magnetic resonance. 1979. - Vol. 12, N 9. - P. 499-524.

164. Golankiewicz, B. Methylation of desmethyl analog of Y nucleosides. Wyosine from guanosine Text. / B. Golankiewicz, W. Folkman // Nucleic Acids Res. 1983.-Vol. 11, No. 15.-P. 5243-525.

165. Gregory, F. Thiazolobenzimidazole and thiazolobenzthiazole compounds as biological responce modifiers Text. / F. Gregory // Immunol. Ser. 1984. - No. 25.-P. 21-28.

166. Griengl, H. C(6)-N(7)-cyclized purines Text. / H. Griengl, W. Hayden, A. Plessing // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21, No. 2. - P. 333-336.

167. Hammouda, H. Preparation of fluorinated imidazole derivatives using hexafluoro-l,2-epoxypropane Text. / H. Hammouda, N. Ishikawa // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978. - Vol. 51, No. 10. - P. 3091-3092.

168. Haugwitz, R. l-Imino-lH,3H-thiazolo3,2-a.benzimidazole. Reactions with electrophiles [Text] / R. Haugwitz, B. Maurer, V. Narayanan // J. Org. Chem. -1974. Vol. 39, No. 10. - P. 1359-1361.

169. Heravi, M.M. Sodium hydroxide: a mild and inexpensive catalyst for the regioselective synthesis of 2-substituted 5-methylthiazolo3,2-b.-s-triazoles [Text] / M.M. Heravi, M. Tajbakhsh // J. Chem. Research (S). 1998. - No. 8. -P. 488-489.

170. Hino, K. Synthesis of 4-aminodihydrothiazolopurines, 4-aminodihydroimidazopurines and 4-aminotetrahydropyrimidopurines / K. Hino, A. Irie, H. Uno // Chem. Pharm. Bull. 1975. - Vol. 23, No. 8. - P. 1696-1701.

171. Hopkinson, C.P. The preparation of imidazo2,l-b.thiazole and its 5-substituted and 2,5-disubstituted anaiogs [Text] / C.P. Hopkinson, G.D. Meakins, R.J. Purcell // J. Chem. Res. Synop. 1993. - No. 6. - P. 201.

172. Hozien, Z. A. An efficient route for synthesis of 5,6-difenylimidazo2,l-b.thiazoles as antibacterial agents [Text] / Z.A. Hozien, A.O. Sarhan Abd El-Wareth // J. Heterocycl. Chem. 2000. - Vol. 37, No. 4. - P. 943-949.

173. Hypoglycemic activity in a series of l-aryl-3-arylsulphonylureas Text. / D.A. Holland, R.L. Jaeger, G. Wagner [et al.] // J. Med. Pharm. Chem. 1961. -Vol. 10, No. 3. - P. 99-110.

174. Imidazo2,l-i.purin-5-ones and Related Tricyclic Water-Soluble Purine Derivatives [Text] : Potent A2A- and A3-Adenosine Receptor Antagonists / C.E. Mueller, M. Thorand, R. Qurishi [et al.] // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45, No. 16. - P. 3440-3450.

175. Immunomodulating and antimetastatic activity of 3-(p-chlorophenyl)thyazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid [Text] / R.L. Finichel, H.L. Alturn, P.A. Schrech [et al.] // J. Immunopharmacol. 1980. - Vol. 2, No. 4.-P. 491-508.

176. Inverse problem in QSAR/QSPR studies for the case of topological indices characterizing molecular shape (Kier indices) Text. / M.L. Skvortsov, I.I. Baskin, O.I. Slovokhotova [et al.] // J. Chem. Inf. Comput Sei. 1993. - Vol. 33, No. 4. - P. 630-634.

177. Itaya, T. Synthesis of 3,9-dialkylguanines and their conversion into 3-alkylwyes, models for the fluorescent nucleosides from phenylalanine transfer ribonucleic acids Text. / T. Itaya, K. Ogawa // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38, No. 12.-P. 1767-1773.

178. Johnston, T.P. The synthesis of 2-purin-6-ylaminoethanethiol and some related compounds Text. / T.P. Johnston, A. Gallagher // J. Org. Chem. 1962. -Vol. 28, No. 5. - P. 1305-1308.

179. Katritzky, A.R. Novel one-step synthesis of thiazolo3,2-b.-l,2,4-triazoles [Text] / A.R. Katritzky, A. Pastor, M. Voronkov // Org. Lett. 2000. - Vol. 2, No. 4.-P. 429-431.

180. Khalid, A. Thiazolo3,2-a.benzimidazoles: synthetic strategies, chemical transformations and biological activities [Text] / A.K. Al-Rashood, H.A. Abdel-Aziz // Molecules. 2010. - No. 15. - P. 3775-3815.

181. Klosa, J. Synthesen von hydrazonen in der theophyllinreihe. IX. Synthesen tuberculostatisch wirkender Verbindungen Text. / J. Klosa, H. Seel // J. Prakt. Chem. 2004. - Vol. 11, iss. 1-2. - P. 82-89.

182. Kulkarni, M. Synthesis and biological properties of some 3-heterocyclic substituted coumarins Text. / M. Kulkarni, V. Ratil, V. Biradar // Arch. Pharm. 1981. - Vol. 314, No. 5. - P. 435-439.

183. Kumar, S. Heterocyclic systems containing a bridgehead nitrogen atom: Part LXIX. Synthesis of 2-p-tolylthiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6H)-one [Text] / S. Kumar, R. Dahiya, H. K. Pujari // Indian J. Chem. Sect. B. 1991. - Vol. 30B, No. 1.-P. 38-41.

184. Kumar, V.R. Synthesis of 3-(l,2,3-thiadiazol-4-yl) and 3-(6-hydroxythiazolo3,2-a.benzimidazol-3-yl)coumarins [Text] / V.R. Kumar, V.R. Rao // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1997. - Vol. 130. - P. 185-191.

185. Lecat-Guillet, N. Synthesis and Evaluation of Imidazo2,l-b.thiazoles as Iodide Efflux Inhibitors in Thyrocytes (p NA. ) [Text] / N. Lecat-Guillet, Y. Ambroise // Chem. Med. Chem. 2009. - Vol. 4, No. 11. - P. 1819-1830.

186. Lefebvre, A. Recherche de nouveaux mucolytiques Text. / A. Lefebvre, C. Lespagnol // Bui. Soc. Pharm. Lille. 1977. - Vol. 33, No. 2-3. - P. 145-149.

187. Liang Zu, P. (2Z)-2-(Anthracen-9-ylmethylene)-5,6-dihydroimidazo2,l-b.thiazol-3(2H)-one [Text] / P. Liang Zu, J. Li // Acta Crystallographies 2005. -Vol. E61, No. 2.-P. 220-221.

188. Marumoto, R. Synthesis tricyclic ribonucleosides Text. / R. Marumoto, Y. Yoshioko, M. Honjo // Chem. Pharm. Bull. 1974. - Vol. 22, No. 2. - P. 342348.

189. Meyers, A.I. General heterocyclic Chemistry Series: Heterocycles in organic synthesis Text. / A.I. Meyers. N. Y.: Wiley-Interscience, 1974. - 336 p.

190. Mohan, J. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom: synthesis of thiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)-ones and thiazolo[3,2a.benzimidazoles Text] / J. Mohan, G. Anjaneyulu // Indian J. Chem. Sect. B. -1989.-No. 8.-P. 631-634.

191. Montgomery, J.A. Dihydrothiazolopurines Text. / J.A. Montgomery, H.J. Thomas // J. Heterocycl. Chem. 1980. - Vol. 17, No. 3. - P. 583-584.

192. Nagarajan, K. Addition products of benzimidazole-2(2H)-thione and acetylene dicarboxylic esters Text. / K. Nagarajan, M. Nair, J. Desai // Tetrahedron Lett. 1979. - No. 1. - P. 556.

193. Nair, V. Determination of the structure of the adduct from guanosine and glycidaldehyde Text. / V. Nair, G.A. Turner // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25, No. 3. - P. 247-250.

194. Nair, V. Ring-extended products from the reaction of epoxy carbonyl compounds and nucleic bases Text. / V. Nair, R.J. Offerman // J. Org. Chem. -1985. Vol. 50, No. 26. - P. 5627-5631.

195. Nair, V. Structural alteration of nucleic acid bases by bromomalonaldehyde Text. / V. Nair, R.J. Offerman, G.A. Turner // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49, No. 21.-P. 4021-4025.

196. Negwer, M. Organic-chemical drugs and their synonyms (an international survey) Text. / M. Negwer. Berlin: Academie-Verlag, 1994. - Vol. 1-4.

197. New route to 3-alkylthiazolo3,2-a.benzimidazole derivatives [Text] / C. Roussel, F. Andreoli, M. Roman [et al.] // Molecules. 2005. - Vol. 10, No. 2. -P. 327-333.

198. Nuray, U. New 6-(4-bromophenyl)-imidazo2,l-b.thiazole derivatives: synthesis and antimicrobial activity [Text] / U. Nuray, K. Muammer, K. Oemer //Monatshefte fuer Chemie. 2002. - Vol. 133, No. 10. - P. 1305-1315.

199. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances Text. / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinformatics. -2000. Vol. 16, No. 8. - P. 747-748.

200. Pattanaik, J.M. Synthesis of some new Mannich bases and their fungicidal activities Text. / J.M. Pattanaik, M. Pattanaik, D. Bhatta // Indian J. Heterocycl. Chem. 1998. - Vol. 8, No. 1. - P. 75-76.

201. Pawlowski, M. New tricyclic theophylline derivatives. Reaction of 8-(benzylamino)theophylline with ethyl 2,3-dibromopropanoate / M. Pawlowski, J. Katlabi, E. Szneler// Pharmazie. 1997. - Vol. 52, No. 4. - P. 279-282.

202. Phauphak, P. Tolerance and contact sensitivity to DNFB in mice. I. In vivo detection by ear swelling and correlation with in vitro cell stimulation Text. / P. Phauphak, J.W. Moorhead, H.N. Claman // J. Immunol. 1974. - Vol. 112. - P. 115-123.

203. Phenacylthioimidazolines and 3-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,l-b)thiazoles with antidepressant activity / C.J. Sharpe, R.S. Shadbolt, A. Ashford, J.W. Ross //Med. Chem. 1971. - Vol. 14, No. 10. - P. 977-982.

204. Phosphine-Catalyzed Construction of Sulfur Heterocycles Text. / M. Carboni, S. Dezard, J.-M. Gomis, F. Taran // Org. Lett. 2007. - Vol. 9, No. 20. - P. 3925-3927.

205. Preparation of benzofuryl- and benzothienylimidazothiazoles as antidepressants Text. : pat. Germany (CI. C 07 D 513-04) / Brough P.A., Henstock V., Watts J.P. No. WO 2000071548 Al; Prior. 21.05.99 ; Appl. 11.05.00; Publ. 30.11.00.

206. Preparation of benzylimidazopurines and related compounds as phosphodiesterase inhibitors Text. : pat. US (CI. C07D487-14. ICS) / Tulshian

207. D., Mckittrick B.A., Xia Y., Chackalamannil S. No. 5939419 Al; Prior. 26.02.93; Appl. 23.08.95; Publ. 17.08.99.

208. Preparation of bicyclic triazolone derivatives as herbicides Text.: pat. Jpn. (CI. С 07 D 471-04. ICS) / Kuragano Т., Tanaka Y. No. WO 2002102809 Al; Prior. 08.11.00; Appl. 17.09.01; Publ. 16.05.02.

209. Preparation of thiazolo- and thiazinobenzimidazoles as ulcer inhibitor Text.: pat. Brit. (CI. C07D 513/04) / Crossley R., Meade P.J. No. 2,194,230; Appl. 19.05.86; Publ. 02.03.88 // Chem. Abstr. - 1988. - Vol. 109. - 9301 lm.

210. Purinedihydrothiazole Text.: pat. Eur (CI. C07D 513/14) / Hadden J.W., Simon L.N., Giner-Sorolla A. No. 73.490; Appl. 09.03.83; US Appl. 296.557; Publ. 26.08.81 // Chem. Abstr. - 1983. - Vol. 99. - 105273р.

211. Purines. LIX. Intramolecular cyclization of 9-ethyl-l-(2-hydroxyethyl)adenine caused by nucleophiles: formation of N6,l-ethanoadenine derivatives Text. / T. Saito, M. Murakami, T. Inada [et al.] // Chem. Pharm. Bull. 1993. - Vol. 41, No. 3. - P. 453.

212. Rajeswar Rao, V. Synthesis of some new types of 3-coumarinyl substituted pyrazolopyrimidines and imidazothiazoles Text. / V. Rajeswar Rao, V. Ravinder Reddy // Химия гетероцикл. соединений. 2008. - No. 3. - С. 465471.

213. Rao, V.R. Studies on on coumarin derivatives. XI. Reactionof 5-mercapto-s-triazole with 3-((i>-bromoacetyl)coumarins Text. / V.R. Rao, P.R. Ravinder, T.V. Rao // Indian J. Chem. Sect. B. 1994. - Vol. 33B, No. 6. - P. 579-582.

214. Reaction of 2-mercapto-4-chloro-6-bromobenzimidazole with chloroacetic acid, a-galogenketones and alkylbromides Text. / K. Jain, K.K. Jain, V. Chadhu, R. Handa // J. Indian Chem. Soc. 1984. - Vol. 61, No. 11-12. - P. 1053-1056.

215. Reaction of benzimidazole-2(2H)-thione with dimethyl acetylendicarboxylate Text. / A. Mekillop, Q. Bellinger, P. Preston [et al.] // Tetrahedron Lett. 1978. -No. 29.-P. 2621-2624.

216. Renoux, G. Action stimulante de derives du pheylimidothiazole sur Ies seculles spleniques formatrice d'anhcorpfi Text. / G. Renoux, M. Renoux // C. R. Acad. Sei. 1972. - Iss. 274D. - P. 756-757.

217. Renoux, G. Stimulation of anti-brucella vaccination in mice by tetramisole, a phenyl-imidothiazole salt infect Text. / G. Renoux, M. Renoux // Immunol. -1973. Vol. 8, No. 4. - P. 544-548.

218. Renoux, G. The general immunopharmacology of levamizole Text. / G. Renoux // Drugs. 1980. - Vol. 20. - P. 89-99.

219. Sahy, M. Synthesis of thiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6)-one [Text] / M. Sahy, A. Nayar // Indian Chem. Soc. 1990, - Vol. 67, N 3. - P. 226-228.

220. Sanderson, D.M. Computer prediction of possible toxic action from chemical structure; the DEREK system Text. / D.M. Sanderson, C.G. Earnshaw //Hum. Exp. Toxicol. 1991. - Vol. 10, No. 4. - P. 261-273.

221. Self-complementary tetradeoxyribonucleoside triphosphates. Convenient chemical preparation and spectroscopic studies in solution Text. / J. Matsuzaki, H. Hotoda, M. Sekine [et al.] // Tetrahedron. 1986. - Vol. 42, No. 2. - P. 501513.

222. Sharma, B. Heterocyclic systems containing a bridgehead nitrogen atom. Part LXII. Synthesis of thiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)-ones [Text] / B. Sharma, H. Pujari // Indian J. Chem. Sect. B. 1988. - Vol. 27B, No. 2. - P. 121-127.

223. Shen, T. Ret. sist. Compr Text. / T. Shen // Treatis. 1985. - Vol. 8. - P. 349-387.

224. Simo, O. Synthesis of 4-alkyl- or 4-phenyl-7-methyl-l,2-dihydro-7H-imidazol,2,3-cd.purine-6,8-diones [Text] / O. Simo, A. Rybar, J. Alfoldi // Collect. Czech. Chem. Commun. 1998. - Vol. 63, No. 3. - P. 407-415.

225. Some reactions of the 7,8-dihydrothiazolo2,3-i.purine ring system [Text] / J.A. Montgomery, R.W. Balsider, A.L. Fikes, T.P. Johnston // J. Org. Chem. -1962. Vol. 27, No. 1. - P. 195-199.

226. Soni, R.P. Synthesis and absorption spectra of some 6-hydroxythiazolo3,2-a.benzimidazoles and their quaternary derivatives [Text] / R.P. Soni, J.P. Saxena // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997. - Vol. 52, No. 10. - P. 3096-3098.

227. Structure et reactivite des benzoxazoles: etudepar rezonance magnetique nucleaire du carbone-13 Text. / J. Leinares, J.-P. Galy, R. Faure [et al.] // Can. J. Chem. 1979. - Vol. 57. - P. 938-945.

228. Study on the synthesis of 3,9-dihydro-6-(p-chlorophenyl)-3-(l,3-dihydroxypropyl-oxy)methyl-9-oxo-imidazo[l,2-a.purine] using KF-AI2O3 as catalyst [Text] / Z. Situ, W. Wu, S. Liu, Y. Wang // Huaxue Shijie. 2002. - Vol. 43,No. 8.-P. 429-431.

229. Substituted 6,7-dihydroimidazol,2-a.purin-9(4H)-ones [Text] / D.L. Temple, J.P. Yevich, J.D. Catt [et al.] // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23, No. 11. -P. 1188-1198.

230. Substituted thiazoles. IV. Synthesis and antitumor activity of new substituted imidazo2,l-b.thiazole analogs [Text] / H.I. El-Subbagh, I.E. Al-Khawad, E.R. El-Bendary, A.M. Al-Obaid // Saudi Pharmac. J. 2001. - Vol. 9, No. 1. - P. 1420.

231. Symoens, J. Levamisole in the modulation of the immune response the current experimental and clinical state Text. / J. Symoens, M. Rosenthal // J. Reticuloentdoth Soc. - 1977. - Vol. 21, No. 3. - P. 175-211.

232. Synthesis and antimicrobial activity of new 6-phenylimidazo2,l-b.thiazole derivatives [Text] / N. Ulusoy, G. Capan, G. Otuk, M. Kiraz // Bollettino Chimico Farmacéutico. 2000. - Vol. 139, No. 4. - P. 167-172.

233. Synthesis and antitumor activity of substituted 3-(5-imidazo2,l-b.thiazolylmethylene)-2-indolinones [Text] / A. Andreani, M. Granaiola, A. Leoni [et al.] // Anti-Cancer Drug Design. 2001. - Vol. 16, No. 2-3. - P. 167174.

234. Synthesis and fluorescent properties of 6-(4-biphenylyl)-3,9-dihydro-9-oxo-5H-imidazol,2-a.purine analogues of acyclovir and ganciclovir [Text] / T.

235. Goslinski, G. Wenska, B. Golankiewicz et al. // Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2003. - Vol. 22, No. 5-8. - P. 911-914.

236. Synthesis and in vitro antimicrobial activities of thiazolo3,2-a.benzimidazol-3(2H)-ones [Text] / S.M. Rida, H.M. Solama, I.H. Labouta [et al.] // Pharmasic.- 1986. Vol. 41, No. 5. - P. 324-326.

237. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of imidazo2,l-f.purine-2,4-dione derivatives [Text] / A. Zagörskaa, S. Jurczyka, M. Pawlowskia [et al.] // Eur. J. Med. Chem. 2009. - Vol. 44, iss. 11. - P. 42884296.

238. Synthesis antitubercular activity of imidazo2,l-b.thiazoles [Text] / A. Andreani, M. Granaiola, A. Leoni [et al.] // Eur. J. Med. Chem. 2001. - Vol. 36, No. 9. - P. 743-746.

239. Synthesis of 2-methyl-6-(chromon-3-ylmethylene)thiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6H)-ones [Text] / M.S. Gaikwad, B.K. Karale, A.S. Mane [et al.] // Indian J. Heterocycl. Chem. 2001. - Vol. 10, No. 4. - P. 313-314.

240. Synthesis of 6,7-dialkoxy-2-arylmethylidene-2,3-dihydrobenzo4,5.-imidazo[2,l-b][l,3]thiazol-3-ones exhibiting anti-inflammatory activity [Text] / L. Labanauskas, A. Brukstus, E. Udrinaite [et al.] // Pharmazie. 2000. - Vol. 55,No. 6.-P. 429-431.

241. Synthesis of 6-benzylidene-2-(a,a-diphenyl-a-hydroxyacetyl)thiazolo3,2-b.-s-triazol-5(6H)-ones as potential biologically active compounds [Text] / E. Ilhan, N. Ergens, M. Usum, D. Kaya // Arch. Pharm. 1999. - Vol. 327, No. 12.- P. 825-826.

242. Synthesis of 6-substituted imidazo2,l-b.thiazoles via Pd/Cu-mediated Sonogashira coupling in water [Text] / T.A. Kamalia, M. Bakheradb, M. Nasrollahzadehc [et al.] // Tetrahedron Letters. 2009. - Vol. 50, No. 30. - P. 5459-5462.

243. Synthesis of some new benzoxazole, benzothiazole and benzimidazole derivatives with biological activity Text. / H. Sherecf, A. Mahmoud, A. Abdel-Rahman, G. El-Naggar // J. Indian Chem. Soc. 1983. - Vol. 60, No. 1. - P. 5960.

244. Synthesis of some new cyclohexyltriazoles Text. / R.M. Fikry, A.A. Hataba, N.A. Ismail, A.M. Hodeeb // Indian J. Heterocycl. Chem. 1995. - Vol. 5, No. 1.- P. 67-72.

245. Synthesis, characterization and pharmacological activity of some thiazolo3,2-b.-l,2,4-triazole derivatives [Text] / B.M. Crisan, M.T. Varea, M.C. Terencio [et al.] // Farmacia (Bucharest, Romania). 2001. - Vol. 49, No. 5. - P. 15-22.

246. Synthesis, characterization and theoretical calculations of 2,6-diaminopurine etheno derivatives Text. / P. Virta, A. Koch, M.U. Roslund [et al.] // Organ. Biomolec. Chem. 2005. - Vol. 3, No. 16. - P. 2924-2929.

247. Tables of spectral data for structure determination of organic compounds Text. / E. Pretch, T. Clerk, J. Seibl, W. Simon. 2nd edition. - Berlin: Springer -Verlag, 1983.-489 p.

248. Talukdar, P.B. Studies on ringfused mesoionic thiazolo3,2-a.pyrimidine derivatives [Text] / P.B. Talukdar, S.K. Sengupta, A.K. Datta // Indian J. Chem.- 1984. Vol. 23B, No. 4. - P. 316-320.

249. Tanaka, K. Synthesis of N-acetylbenzimidazole derivatives Text. / K. Tanaka, M. Shimazak, Y. Murakami // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30, No. 8.-P. 2714-2722.

250. Tetramisole (R.8299), a new potent broad spectrum anthelmintic Text. / D. Thienpont, O.F.J. Vanparijs, A.H.M. Raeymaekers [et al.] // Nature. 1966. -Vol. 209.-P. 1084-1086.

251. The antiinflammatory activity of the immunomodulator WY-18,251 3-(p-chlorophenyl)tihiazolo3,2-a.benzimidazole-2-acetic acid [Text] / S. Gilman, R. Carlson, J. Chang, A. Lewis // Agents Action. 1985. - Vol. 17, No. 1. - P. 5359.

252. The reaction of 2-mercaptobenzimidazole with l-bromo-2,3-epoxy-3-methylbutane Text. / O. Hideg-Kankovszky, K. Hideg, F. Aradi, X. Benzazoles // Acta Chem. Acad. Sei. Hung. 1979. - Vol. 99, No. 1. - P. 69-72.

253. Therapeutic agent for diabetes Text.: pat. Jpn (CI. A61K031-522. ICS) / Nakanishi S., Yano H., Mori K. [et al.]. No. WO 2003097064 Al; Prior. 17.05.2002; Appl. 16.05.03; Publ. 27.11.03.

254. Thiazolo3,2-e.adenines [Text] : pat. Jpn (CI. 16E621) / Uno H., Irie A. No. 7,380,598; Apll. 04.02.72; Publ. 29.01.73 // Chem. Abstr. - 1974. - Vol. 80. -121006s.

255. Thiazolo- and thiazinobenzimidazoles Text. : pat. Eur. (CI. C07 D513/04) / Crossley R., Meade P.J. No. 129,409; Appl. 18.06.83 / Publ. 27.12.84 // Chem. Abstr. - 1985. - Vol. 103. - 6337g.

256. Thiazolo3,2-e.purine derivatives [Text] : pat. Jpn. (CI. C07D, A61k) / Uno

257. H., Irie A., Nakatsuyi K., Takeyama K. No. 7429200; Appl. 29.12.70; Publ. 01.08.74 // Chem. Abstr. - 1975. - Vol. 82. - 140191f.

258. Thiazolo3,4-a.benzimidazoles [Text] : pat. US (CI. 260-240 F, A61k, C07D) / Hangwitz R.U., Narayanan V.L. No. 3.819.618; Publ. 25.06.74; Appl. 02.10.72 // Chem. Abstr. - 1974. - Vol. 81. - 105520v.

259. Thiazolobenzimidazole derivatives Text. : pat. Jpn (CI. C 16E 621) / Hasegawa G., Katani A. No. 4495997; Appl. 24.01.73; Publ. 11.09.74 // Chem. Abstr. - 1975. - Vol. 81. - 156299a.

260. Thiazolobenzimidazoles Text. / A. Chimirri, S. Grasso, G. Romeo, M. Zappala // Heterocycles. 1988. - Vol. 27, No. 8. - P. 1975-2003.

261. Tripathi, A. Synthesis and antiviral activity of 2-aryl-5-phenyl-6-arylazol,2,4.triazolo[5,l-b]thiazoles [Text] / A. Tripathi, U. Misra // Indian J. Pharm. Sei. 1994. - Vol. 56, No. 3. - P. 19-22.

262. Vardhan, V.A. Condensation of 3-methyl/ethyl-5-mercapto-s-triazole with 3-acetylcoumarin and its derivatives Text. / V.A. Vardhan, V.R. Kumar, V.R. Rao // Indian J. Chem. Sect. B. 1999. - Vol. 38B, No. 1. - P. 18-23.

263. Wang, Z. Novel synthesis of condensed heterocyclic systems containing1.2,4-triazole ring Text. / Z. Wang, H. Shi, H. Shi // Synthetic Comm. 2001. -Vol. 31, No. 18. - P. 2841-2848.

264. Worren, G. Immunomodulating affects in vitro of a hydroxythiazolobenzimidazole in the absence of nitogenicity Text. / G. Worren, L. Mills, H. Friedman // Experientia. 1978. - Vol. 34, No. 6. - P. 802803.

265. Yadav, L.D.S Synthesis of antiviral acyclic C-nucleosides incorporating thiazolo-l,3,4-oxa(thia) diazole or thiazolo-1,2,4-triazole structure as a nucleobase Text. / L.D.S. Yadav, S. Singh // Indian J. Chem. 2001. - Vol. 40B, No. 5. - P. 440-442.

266. Yamamoto, O. Effects of a proton pump inhibitor, omeprazole, on gastric secretion and gastric and duodenal ulcers or erosions in rats Text. / O. Yamamoto, F. Okada, S. Okabe // Dig. Dis Sci. 1984. - Vol. 29. - P. 394-401.

267. Zaharia, V. Heterocycles. 16. Synthesis and characterization of some thiazolo2,3-c. [ 1,2,4]triazoles [Text] / V. Zaharia, I. Chirtoc // Farmacia. 2001. -Vol. 49, No. 6.-P. 24-31.

268. Zeidler, J. A case of unusual sterically driven C-tritylation reaction of tricyclic analogs of acyclovir Text. / J. Zeidler, B. Golankiewicz // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54, No. 12. - P. 2941-2952.