Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Фармакотерапия зависимости от психоактивных веществ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР НАРКОЛОГИИ

ми и

ВОРОНИН КОНСТАНТИН ЭДУАРДОВИЧ

УДК 616.894-02: 616, 711.1

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ»

14.00.45 - наркология

АВТОРЕФ ЕРАТ

диссертации на соискание ученой1 степени доктора медицинских н'Яук

Москва - 1993

Работа выполнена в отделении наркоманий Государственной научного центра наркологии Минздрава РФ (директор - процесса; А. Г. ЕруОлевский).

Научный консультант - д. м. н., профессор А. Г. ВруОлевский.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. П. Белов

доктор медицинских наук А. Л. Игонин

доктор медицинских наук Е Д. ШскаЛенга

Ведущее учреждение - Московская медицинская Академи им. Л К Сеченова :

Защита диссертации состоится "_"_199 г. в_

часов на заседании специализированного совета Д-074.50.01 Гй наркологии Минздрава РФ по адресу : 121921, Шсква, Малый Но гидьцевский пер., д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГЩ наркс логин Минздрава РФ.

Автореферат разослан "_"_199 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

0. Ф. ЛЬВОВА

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

, -ДУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

I Изучение клинических закономерностей течения алкоголизма, наркомания и токсикомакпй и эффективнее их лечение мзанс jt-нес.Ти к основным проблемам современней наркологии. Известно, чта формирование данных заболеваний характеризуется развитием двух основных синдромов: психической и физической зависимости, курирование которых является основной задачей терапевтического процесса.

/ Различным аспектам проблемы терапии зависимости от психоактивных веществ посвящены многочисленные исследования (Гнт-ницкая II П. с соавт., 1974,1975; Гофман А. Г. с соавт. , 1973; Ррхлина II Л. , Ураков И. Г., 1985;Врублевсккп А. Г., Воронки К. Э. фвЭ;. Иванец a i , Анохина И. а 1990; Kleber H. D., Rк-rían Ï.E. , 1982; Cann T. , Geera, 1985 и т. д.). В данньк работах анализируются различные методы и подходы к терапии абстинентного синдрома, возникавшего при различных формах зависимости /от психоактивных Еешэств; психической зависимости, разнос Сразг /ных проявлениях психопатологических' нарушений,, характерна: для [данного контингента Сольных.

Большинство имевшихся в литературе данных касается терапии абстинентного синдрома (Бабаян Э. А., Гокопольский "X. 1981; Ураков И. Г. с соавт., 1986;Ranoswamy S. , Pillai M. , 1983;Distefano, Brom, 1985; Traub S. L., 1935 и т. д. ). Н?.::Солее перспективным в этом отношении является патогенетически обоснованный поиск лечебных средств и методов, позволяй©!:: полностью купировать проявления абстиненции в возможно слатые сроки, с наименьшим количеством побочных эффектов и осложнений.

В данном случае наряду с методами симптоматической терапии - применения различных медикаментозных и немедикаментозных

сргдстг для купирования преобладающих в'абстиненции синдрсмов (анальгетики, хсдинолитики, психотропные средства я т. д.) /Пятницкая И. П. с соавт., 1974; АвруцкийГ.Я, Надува А. А., 1981; Морозов Г. В., EoroienoB Н. К , .1984; Chen G. S., 1^77; George К.А.', 19S5 и т.д. / используются средства специфической, патогенетической-терапии. Например: клонидин, метадон - при опийной наркомании, бромокриптин - при наркомании, вызванной приемок кокаина и т.д. (Vilmrth S.S., Goldstein А., с 19,74; Senay К. et al., 1976; Roüssaux Н., 1983; Cami Т. Q. , 19Е5; DackisC. A., Gold M.S., 1985; Washton B.M., Pottash p., 1985; Ball J. et al., 1987 И'др.). j

'.To ж самое в полной мэре относится и к терапии психической зависимости (Ерублэвский А. Г., Воронин К.Э., 1938; Бруб-левский А. Г. с ссавт, 1990; Иванец Е а , 1990; Ginzburg Н. М, 1983, 1984;. Gold MS. ,'1985 и. т.д.).' Однако детальный'анализ данных работ показывает, что большая их часть посвягцэна разработке катодов и средств 'лечения бтдельнкх. симптомов' и синдромов, возникающие при различных видах зависимости, то есть отсутствуют разработанные общие принципы терапии зависимости от психоактивных веществ^

. . ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

■ Целью работы являлась разработка принципов патогенетической медикаментозной терапия .зависимости от психоактивных веществ на основе выявленных закономерностей течения и клини-• чоских проявлений.наркологических заболеваний. -

■Задачи исследования:-; ';

' 1;. Изучить основные закономерности развития и этнических- проявлений осковных синдромов и симптомрв зависимости от психоактивных веществ и -их редукции в процессе терапии.

г. Провести корреллвдюнный анализ между расстройс-

твами|в нейромедиаторных системах, возникающими при хронической интоксикации наркотическими веществами и клиническими проявлениями нарко(токсико) маний.

Проанализировать в сравнительном аспекте эффективности различных методов симптоматической и патогенетической терапии зависимости от психоактивных веществ. Разработать новые методы лечения.

4. Провести анализ (^¡акторов, влияющих на эффективность терапии различных клинических проявлений наркологических заболеваний.

I 5. Разработать конкретные практические рекомендации по дифференцированной терапии различных состояний, возникающих у бсрьных с зависимостью от психоактивных вещгств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

/г В работе на большом клиническом материале были выявлены существенные различия в структуре и- длительности появления и обратной редукции различных признаков опийного абстинентного синдрома при употреблении самодельно приготовленных наркотиков, свидетельствующие о патоморфозе наркоманий. Так, при . употреблении химически обработанных растворов опия проявления абстиненции нарастают лавинообразно, диспепсические расстройства и болевой синдром появляются практически одновременно с - ознобом, насморком, потливостью. Боли выражены как в гашечни-ке, так и в желудке. Чихание и зевота, не характерны, а боли в мышцах крайне интенсивны по силе проявления и часто сбчетается с выкручивающими болями в крупных суставах. Значительно выра-)Аэны психопатологические расстройства в структуре синдрома .(аффективная, психопатоподобная симптоматика). _ Чаще, чем при классических формах отмечается развитие псевдоабстиненции или

- 6 - j сухой абстиненции. Также отмечен симптом не описанный ранее в литературе - затруднение дыхания, ларингоспаэм. Кроме того, было установлено,что употребление самодельно приготовленных психостимуляторов, в отличие от классических форм данного!за-Солег^нля. также видоизменяет структуру синдрома отмены, |тя-• мй'й выраженность психопатологических проявлений (астенические « айфектизные нарушения), привнося в него массивный сома-товегетатигный (нехарактерная алгическая симптоматика и т.¡д.) Ii неврологический компоненты (грубые поражения периферической нервной системы), а также характеризуется развитием выраженных медицинских осложнений со стороны нервной (марганцевая энцефалопатия) , сердечно-сосудистой систем и печени.

Еыл проведен -корреляционный анализ между изменениями в нейромедизторных системах, возникающими при каркс(токсико)мания;: и клиническими проявлениями данных заболеваний. Установлено, что основным результатом хронического злоупотребления психостимуляторами с точки ■ зрения нейрохимимии, является умзнмвние постоянного количества дофамина, истощение корзпи-нефрика и ингибиция серотонинергической системы, что проявляется в основном астеническими и аффективными расстройствами.'. Экзогенные опиаты влияют а основном на функции норадрекерги-' . ческой и эндогенной опиоидной систем в ЦНС. Острая иди хроническая интоксикация опиатами ингибирует функционирование но-радренергических нейронов расположенных в locus ceruleus, что лежит в основе поведенческих, биохимических и эдектрофизиодо-гических нарушений, появляющихся после прекращения хронической интоксикации экзогенными опиатами.,

Определены основные направления поиска средств патогенетической терапии наркоманий и выработаны принципы дифференци- ' ровэккой терапии различных состояний, возникающих у больных данными заболеваниями, разработаны новые композитные лекарственные препараты,' оптимально влияющие на'звенья патогенеза наркомания. Впервые была разработанна унифицированная система оценки эффективности новых лекарственных средств к,методов, применяемых в наркологической практике, а также осуществлена

комплексная оценка э^ктигн^сти существующих методов симптоматической и специфической, патогенетически обоснованной терапии различных патологических состояний, возникающих у Сольных с зависимостью от психоактивных веществ. Выл проведен анализ факторов, влияющих на эффективность терапевтического процесса.

I ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

: Практическая ценность работы обусловлена тем, что выявленные принципы медикаментозной терапии различных состояний, возникающих в рамках зависимости от психоактивных веществ позволили сократить сроки лечения, повысить его эффективность и экономичность. Было выявлено, что основные направления поиска средств фармакотерапии наркомания заключается в синтезе и определении эффективности препаратов либо, нормализующих дисбаланс указанных нейромедиаторных систем, возникающая при хронической интоксикации наркотическими веществами: адрекергичес-кой, дофамикергической, серотонинергической и др., либо средств, влияющих непосредственно на эндогенные опиатньга системы: агонисты, антагонисты или частичные агонисты/антагонисты опиатов. Такде были получены обнадеживают;» результаты в . Плане лечения наркоманий при применении некоторых препаратов из группы нейропептидоз за счет их кзйромедиаторно-нормаляэу-ющего эффекта и ингибиторов знкефалиназы в результате позыде-ния продукции эндогенных опиатов. Установление факта, что патологическое влечение к наркотикам проявляется нарушениями, которые наиболее характерны для расстройств в системах нейро-медиации, позволило предотвратить развитие неблагоприятных проявлений характерных для актуализации влечения к наркотикам путем восстановления в них нарушенного баланса. Разработка на основании знаний патогенеза и клинического патокорфоза конкретных, дифференцированных по формам и видам зависимости от психоактивных веществ и по преобладающим в структуре болезни симптомов и синдромов терапевтических методик, в том числе новых композитных лекарственных средств, позволила опгимизиро-1

зать качество лечебного процесса к увеличить длительность

ре-

Е.'ЕЛ-ЕЛДИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛССЛЕНОРАШй основные положения диссертации изложены 2 23 научны:: работа::. сг.;:оо.-: которых рри-веден г гонце автореферата. ■ j

!

ССКОЕНЬЕ СЗЗДЕКЯ OS АПР0ЕАЕ2! РАБОТЫ: основное фрагменты работы докладывались на U1 Есерссси^сно;: сьезде психиатров ' 1220 г.), пяти Всесоюзны кокфе?енп::я:: (гг. Москва. Киев, Владивосток. Иркутску, "глдукародкк:; :;::,:погпу:,;зх в Еаргазе Ц989 г.).. Берлине (1990 г.), Москве (1552), Гаграх (1933 г.)-, Саратове (1992 г.). Работа прешла апробация на Проблемной комиссия ГКЦ наркологи! Минздрава РС.

ОБЪЕМ И'СТРЗГССГУРА ДИССЕРТАЦИИ: диссертация имеет .объем 3О5"~!a:2;Kcn¡:cKKc страниц, из которых страницы основного текста и состоит введения, 5 глав, заключения, ■■ выводов, приложения и указателя литературы, ькдючаюцего Ф'яаиив-нованкй (иг них работ1 отечественных и /So зарубежных авторов). Работа кллгетрировзка Б клиническими историями болезни, 25 таблк^зьк и расувкамк.

2. НАТЕРЙЛЛ.Й 1£?С£Ы ЮХУЙЩЭВЛЕЗЯ. ' '

Для pessssia поставленных задач.клинико-психопатологически, клпкпко-катзьзэстнчаскп и терапевтически было обследовано 283 Зольных. Ес-г больные мужского пола, без выраженной сопато-1 .неврологической патолога: к сопутствующие психических габоле-некий. Ер:: необходимости проводились консультации больных у специалистов других специальностей (психологов, 1 невропатологов, .эндокринологов и т.д.). В каядом случае делали общие анализа' крови и мочи.

; Ко* нозологической принадлежности больные были разделены на цк^ть групп. 2 -первую группу (ICO человек) - вошли больные опийной наркоманией', во вторуа (50 человек) - больные зфедро-новой наркоманией; в третью (50 человек) - больные спий-но-гфгдроковей полинаркЬманией; в четвертую (36 человек) -вольные .бгрбитуровой'карг:о(токг:15а)|,!ак1:эй; в пятую (28. чело-го к) - больна? токсикоманией. вызванной приемом транкзидизатс-' рсь г^.пгс.-дпагег.инового, ряда;' и аэстую группу сог'тгвшш Сольные i -ji'.i'üBióñ иаркси&шмк (50 человек). Ц«лесоо0раанСст1 выбора.

данкых видов наркомания и токсикомания была обусловлена целью и задачами исследования. !.Ьг включили в' работу наиболее часто встречающиеся в нашей стране виды заболевания, отличающиеся не только клинической картиной, но и подходами к их лечений.

I Возраст больных колебался в пределах от 18 до 49 лет, с преимущественным расположением пациентов в группе от 21 до 30 лет/ (165 больных - 58.3^) по всем видам нарко(токсико) маний.

I Длительность заболевания в среднем составила 6,2 года. Причем наибольшей она была в группе больных опийно-эфедроновой лолинаркоманией (5,7 года), а наименьшей в группе больных зтедроновой наркоманией (4,1 года). 190 больных (67,14%) ■ /в основном это больные опийной,-эфедроновой наркоманией и опийно -эфедроновой полинаркоманией стали систематически употреблять наркотики в возрасте до 20 лет. У большинства больных (241 человек - 85,16%) психическая зависимость сформировалась менее, чем за 6 месяцев, из них у 169 (59,72Х) - менее, чем за 2 месяца.- Наиболее злокачественный тип течения (44,0* больных из группы) отмечен у пациентов с опийно-эфедроновой полинаркома-гаией.

/ У 75 человек (26,5%) в анамнезе были совершены правонару-I -шения, повлекшие за собой судимости. По. уровню полученного образования преобладали пациенты (160 больных -5б,54Х) со средними видами образования. Однако также .обращает на себя внимание тот факт, что в исследовании отмечался относительно высокий удельный вес больных с высшим образованием (22,262).

По семейному положению большинство больных было с неустроенной семейной жизнью - холостые и разведенные ( 188 человек - 66,417.).

Длительность клинико-катамкестического наблюдения составила от б до 26 (71 больной) месяцев.

Учитывалась наследственность, преморбидные особенности больных. При исследовании было выявлено, что наследственная •отягощеннс-сть наблюдалась по всем группам в 103 случаях, причем у 11 больных по обоим родителям. В большинстве случае? наследственная отягощэннссть прослеживалась .по "¡шип отца (!:

случаев - 85,437.).

V всех больных в структуре личности были выявлены преобладающие черты характера на основании критериев, разработанных П. Б. Ганнункшшм (1933) (возбудимые, эмоционально-неустойчивые, истероформные, психастенические, эпилептоидные и др.). Е целом было выявлено преобладание больных с возбудимы),¡и (104 больных - 36,75*), истероформными (64 больных - 22,61Х) и эмоционально -неустойчивыми (61 больной - 21,557.) чертами характера. Однако, при внимательном анализе таблицы (таблица 4) можно заметить определенные различия_ в распределении черт характера по группам. Так возбудимые черты характера с наиболылей частотой встречались в группах больных опийной, барбитуровой и гашишной наркомания; эмоционально-неустойчивые - в группе больных, употреблявшее бензодиазепиновые транквилизаторы; а истероформные - у больных зфедроновой наркоманией и опийно-эфедроковой полинаркоманией. Данные; результаты, по назему мнению, однако, не дают оснований говорить об определенных корреляциях между чертами характера и видем формирующийся зависимости.

Использовались клинико-психопатологический, клинико-ка-тамнестический, кликико-терапевтический и математический методы исследования больных. •

В работе использовались специально разработанные для данного исследования карты обследования больных наркоманиями и токсикоманиями:

Помимо этой карты, для детальной оценки результатов лечения была разработана унифицированная программа с использованием специализированных, стандартизованных лечебных карт, также специально разработанных для данной работы и глоссария психопатологических синдромов со шкалами оценки отдельных симптомов.

Для выработки принципов терапии различных состояний, встречающихся в клинике наркоманий и токсикоманий использовался широкий спектр психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы и т. д.), другие средства специфической терапии (нейропептиды, антагонисты опиатов, адреноблокато-

ры и др.), а также их возможные комбинации. Результаты работы обрабатывались с использованием компьютерной техники.

| 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I

I Поиск новых патогенетически обоснованных лечебных средств и методов терапии наркоманий невозможен без знания механизмов формирования и течения данных заболеваний. Обобазя данные литературы и результаты собственных исследований можно с достаточной определенностью выделить патогенетические звенья, лежащие в оснсзе ряда наркоманий. Можно считать доказанным, что хроническая интоксикация наркотическими препаратами/вызывает дисбаланс а определенных системах нейромедиации, чтр проявляется в возникновении клинических симптомов и синдромов. Так, психостимуляторы блокируют обратный захват дофамину в нейроны. При первых приемах наркотика блокада обратного захвата дофамина приводит к его усиленному освобождению из нейронов, что клинически проявляется выраженной эйфорией. При Длительном злоупотреблении психостимуляторам возникают более сложные изменения в дофаминовой медиации. . Основным результатом хронического злоупотребления психостимуляторами является уменьшение постоянного количества дофа-/мина, циркулирующего в мозге. ' Это доказывает формирование /постсинаптической гиперчузствительности в ответ на постоянное / истощение (Dackis С. А., Gold MS., 1988). Указанное дофамино-; вое истощение и гиперчувствительность постсинаптических нейронов являются базисом патологического влечения к наркотику и лежат в основе формирования и динамики наркомании (Taylor V. А., Gold М. S., 1990).

Другой нейрохимической системой, задействованной в возникновении различных симптомов при употреблении психостимуляторов является норзпинефрин. Психостимуляторы также ингибируют обратный захват ноэпинефрина.

Преобладающим влиянием психостимуляторов на серотонинер-' гическую систему (5-гидр0кситриптамин) является ее ингибиция.

Оки блокируют обратный захват и уменьшают концентрации сероро-н;:на ;; его метаболитов. Психостимуляторы также снижают активность триптофан гидролазы и ее предшественников.

Таким образом, можно отметить, что в настсящэе время достаточно хорсио известны основные звенья патогенетических ¡цепей, образующихся при употреблении психостимуляторов, это ¡цо-фамикергическая, корзпикефрпкергиче екая и серотонккергичэфая системы. Однако следует откатить, что самодельно приготовлЬн-ные растворы психостимуляторов (зфедрон, первитин) обладают тагая выраженная; токсическими эффекта),;;;, развивающимися благодаря ка^содяиу'п'сяо в них вещества),;, использующимися для приготовления (марганец, фосфор и т. д.), что несколько видоизменяет клиническую картину болезни и требует разработки определенных терапевтических схем о чем будет сказано ниже.

Анализируя данные литературы, касающиеся опиатной зависимости, также можно выделить определенные звенья патогенеза заболевания. Так, уже с достаточной степенью определенности доказано, что экзогенные опиаты влияют в основном на функции норадренергической эндогенной спиоидной систем в ЦНС. Острая или хроническая интоксикация опиатами ингибирует функционирование норадренергических нейронов, расположенных в locus сеruleus,.которое является наибольшим и наиболее хорощо изученным ядром мозга.

Данные изменения е норадренергической системе и функционировании эндогенных опиатов лежат в основе поведенческих, биохимических и элэктрофизкологических нарушений, появляющихся после прекращения хронической интоксикации экзогенными епката-'ми. с другой стороны, мокко считать доказанным тот факт, что в основе симптомов опийного абстинентного синдрома лежит дефицит в функционирования-эндогенных опиаткых систем, который.развивается в течении длительной интоксикации опиатами и проявляет- . -ся после прекращения приема экзогенных опиатов (Kostelitz h:w."', Hughes j., 1975; Goldstern а., Сох в. m., 1977). Длительность'опийной абстиненции зависит от времени, в течение которо-

ТО С1рТь1ЛЗ. КЫЬаХ ОПИоТС'Е П ФуНг'ЦИОпЯригЕЗНКе К0РЕДрггК5рП*

'49екай №9 Д1!ЗЦ"И ВиЗВрсмЕДсТСЯ В ПрсДвЛЫ КОрЫЫ.

Твким ойрззсм, можно определить осноВпКз направления по~

искй с р8дс7в фзрмакотбрйпш-! корк01.'зккй. /лли являются с"нт93 11

определение эффективности препаратов либо, нормализукк?:х дис-0алане указанных неЯромедиаторных систем, возникающий при хронической интоксикации наркотическими веществами; адренергичес-койI дофаминергической, серотснинергнческой к др., либо средств, влияющие непосредственно на эндогенные опиатныз системы: агонисты, антагонисты или частичные агонксты/антагонисты опиатов. Такл\5 можно сжиднть получения обиаде/пПЕающих результатов, в плане лечения наркоманий, при применении некоторых препаратов из группы нейрепептидоз, за счет их нейромедиатерно -нормализувщэго зффэкта и ингибиторов энкефалиназы, в результате повышения продукции эндогенных опиатов.

I Кроме того, одним из основных направлений наших исследований явилась разработка оптимальных терапевтических схем с использованием психотропных препаратов, а также их комбинаций с вышеперечисленными средствами, так как с одной стороны данные препараты так же опосредованно нормализуют нейротрансми^ /торный дисбаланс (антвдепрессанты - в дефаминергичеекой я се-Iротонинергической системах, нейролептики - в дсфаминергической и т. д.), ас другой - они купируют характерные психопатологические проявления свойственные клинической картине наркоманий (психопатоясдобные, аффективные, астенические и т.д.), что способствует оптимизации терапевтического процесса, увеличивает длительность и улучшает качество ремиссий.

Однако следует учесть, что большинство больны:-: наркоманиями злоупотребляют самодельно-приготовленными. ' растворами психостимуляторов или опиатов, в синтезе которых используются различные токсические Ееаэства (марганец, фосфор, растворители й т. д.), привносящие значительные изменения в клиническую картину болезни. Указанные изменения, в свою очередь, вызывают необходимость разработки Новых терапевтических подходов к ле-

о

чэнка данных заболеваний идя внесения определенной коррег. .. ■классические терапевтические схемы. Таким образом, при раз;,/; Сотке принципов терапии наркоманий необходимо учитывать патогенетические механизмы развития данных заболеваний и клинический патоморфоз, наблюдающийся в настояние время. !

I

Для анализа изменения клинической картины опийной наркомании, наблюдающейся у лиц употребляющих самодельно приготовленные препараты опия нами было обследовано 100 Сольных опийной наркоманией. Е данную группу вопли -больные, употреблявшие различные виды наркотиков • опийной группы. Подавляющее большинство больных (99,ОХ) на момент обследования употребляли самодельно приготовленные препараты опия.

Цри анализе течения заболевания в данной группе больных с ■ точки зрения патоморфоза клинической картины, имеющего значе-; ния для разработки терапевтических мероприятий, были выявлены ' следующие отличия от классических форм употребления' опиатов.

Наиболее ярко выраженные изменения касаются клинических проявлений абстинентного синдрома. Это объясняется тем, что в любом из рассматриваемых видов опийной наркомании действующим наркогенным началом служит опий, который во многом определяет сроки становления психической зависимости. Достоверных различия в группах употребляющих опиаты в, сроках становления психической зависимости выявлено не быдо (в некоторых случаях, как было указано выше, эти сроки зависели от пути употребления-пе-рорально/парентерально). Однако нами были установлены существенные различия 5 структуре, длительности появления и обратной редукции различных признаков опийного абстинентного синдрома. Так, . при употреблении самодельно приготовленных с помощью химической обработки растворов опия для. внутривенного употребления все проявления абстиненции нарастают лавинообразно и достигают пика своей интенсивности уже к концу вторых суток, от момента последней инъекции наркотика. Диспепсические расстройства и болевой синдром.появляются.практически одновременно с ознобом, насморком, потливостью. Боли выражены как в

кишечнике, так и в желудке. стул учащается до 8 - 10 раз в сутки, сопровождается тенезмагдг.

(Необходимо отметить, что частое чихание и зевота, описанные при классических фэрках опийной абстиненции в качестве ранних признакоз, не характерны при употреблении самодельно приготовленных растворов опия, а такой симптом как Соли в >,мацах»! возникает одновременно с другими симптомами, он крайне интенсивен по силе проявления и часто сочетается с выкручивающими болями в крупных сустава:-:. Обращает на себя внимание значительная вира;ленность • психопатологических расстройстз а структуре этого синдрома.

I В сомато-неврологическом статусе в период абстиненции также отмечается ряд особенностей: выражена тахикардия при нормальном или пониженном артериальном давлений, Сольные часто жалуются на боли в пояснице, симптом "доколачивания" бывает эжительнам.

При неврологическом обследовании в первые трое суток об-на себя внимание угнетение или отсутствие, а в последу-4-5 суток - усиление сухожильных и лерпоогалькых рефлексов, положительный симптом Маринеско-Радовичи. Отмечаются горизонтальный нистагм, нарушения конвергенции и длительное /снижение реакции зрачков на свет. Ерюшныэ рефлексы лабильны, I характерен мелкий тремор пальш з вытянутых рук.

Необходимо отметить, что при лавинообразном нарастании и большей выраженности проявлений общая продолжительность острого периода абстиненции несколько меньше (в среднем 9+2,4 дня), чем описано в литературе (И. Н, Пятницкая, 1975).

Также было выявлено, что обратная редукция симптомов опийного абстинентного синдрома имеет-свои определенные особенности. Так, быстрее исчезают расстройства сгула и боли в кишечнике, восстанавливается аппетит, уменьшаются приступы приливов жара. В то же время такой симптом как озноб, продолжает оставаться длительный период времени. - Боли з мышцах и суставах уменьшаются к 5 - 0 дню.

По: нашим наблюдениям при употреблении самодельно приго-

товлеккых растворов ив паковой соломки чащэ, чем при классических формах отмечается явление, получившее в литературе (к. В. Стрельчук, 1949) вагвааие псевдоабстиненции или сухой абстиненции. |

При анализе группы больных, сочетающих прием самодельных растворов опия с актигистаминными средствами (45%) также были выявлены определенные особенности. На Еысоте абстиненции мы наблюдали симптом, не описанный ранее в литературе - затруднение дыхания,' ларивгоспазм. У больных, сочетающих прием хими-чесчк обработанного раствора опия с барбитуратами также отмечалось несоответствие между • дозой опиатов и выраженность синдрома.

Таким образом, кама было выявлено определенное видоизменение клинической картины опийной наркоманя;:, в основном касающееся проявлений физической зависимости, при употреблении самодельно приготовленных растворов опия с химической обработкой. Отмеченные выше особенности заболевания, большое количество медицинских , осложнений, связанных с токсичностью употребляемых вевеств, диктует необходимость внесения коррекции в сруктуру методики поиска новых подходов к лечении этой формы наркомании.

Клиническая картина зфедроновой наркоманю! также отличается от классических форм данных заболеваний, за счет присоединения к непосредственно наркотическому эффекту эфедрона как психостимулятора токсических эффектов химических соединений, использующихся для его приготовления. Нами было обследовано 50 больных данным видом наркомании.

■Анализируя течение заболевания в данной группе больных, с точки зрента патоморфоза клинической картина, имеющего значения для разработки терапевтических мероприятий были выявлены следующие отличия'по сравнении с классическими формами употребления амфетамцноподобных веществ, касающиеся в основном также синдрома отмены,, который возникал в среднем через 1,9 месяца от начала систематического приема и проявлялся в виде

; - 17 -

в^раяэнньн астенических и депрессивных расстройств. У Сольных резкй снижалось настроение, появлялись идеи самоунпчпхения, никчемности своего существования, самообвинения. В ряде случаев (32,ОХ) появлялось чувство зитальной тоски, суицидальные мысли. Попытки совершения суицидов наблюдались в 14, OS случаев. |В отличие от классических форм употребления психостимуляторов к описызаемым расстройствам присоединяются боли в челюстных суставах, позвоночнике, мыщазс лица. В ряде случаев (111ОХ больных) наблюдались болевые ощущения з крупных суставах - голеностопных, коленных, локтевых. Кроме того з 45,СХ случаев наблюдались вегетативные расстройства характерные больше/для Сольных, употребляющих самодельные растворы опта -ознобы/, чередующиеся с потливостью, головокружения и т.д. Данные

нзрушекия, Характеризующие острый период синдрома отмены длились у данного контингента больных 9,Sel,2 дня.

I Следует также указать на выраженные неврологические и соматические осложнения, развивающиеся при данном виде наркомания, обусловленные тем, что в их состав входят высскотоксичные соединения - красный фосфор и марганец. Это вызывает быстрое, в течение двух месяцев систематического приема препарата, развитие поражений различных отделов центральной, вегетативной и / периферической нервной системы.

/ Таким образом, употребление сакоделзно приготовленных / психостимуляторов, в отличие от классических форм данного зз-I болевания, видоизменяет структуру синдрома отмены, привнося в него массивный сомато-вегетативный и неврологический компоненты, а также характеризуется развитием выраженных медицинских осложнений со стороны нервной, сердечно-сосудистой систем и печени.

Клинкко-психопатодогическая структура и динамика опий-но-зфедроновой полинарксмании определяется психотропными и токсическими свойствами употребляемых вещестЕ - сомодельно приготовленных растворов опия и психостимуляторов. Однако . следует отметить, что в данной группе больных определялся больший удельный Еес аффективных и астенических расстройств в

структуре ремиссий, чем у больных чистой опийной наркоманией.

Клиническая картина течения заболевания остальных групп больных,' зсавдизос в данное исследование идентична описанным в литературе и поэтому необходимое описание их клинических :проявлений мы сочли целесообразным предстазить в главе, посвя-щеккой разработке принципов терапии различных состояний, воз-сольных.

Е процессе работы мы провели сравнительный анализ стироко применяющихся в наркологии традиционных схем терапии абстинентного синдрома (дезинтоксикация, психотропные препараты, иглотерапия и т. д.) с методами патогенетической терапии.

Следует отметить, что при анализе клинического материала, касающегося терапевтической динамики симптомов абстинентного синдрома при лечении традиционными схемами мь: не получили дос— товерной разницы по сравнении с эффективностью их применения, описанной е литературе. Так, несмотря на широкий спектр различных групп дезинтсксикационных препаратов ни одна из их комбинаций не повлияла на длительность течения абстинентного' синдрома, которая в среднем по группе составила 12,3э2,1 суток. Порядок редукции отдельных симптомов абстиненции таклэ не менялся и был аналогичен, описанном}' в предыдутдей главе. Таким образом, осноеным показанием для применения указанных методов терапии является выраженность признаков абстинентного синдрома, то есть их влияние на сомато-вегетатизные, неврологические и психопатологические расстройства. Однако, в отличие от специфических методов лечения, которые будут описаны далее, традиционные схемы не купируют полностью отдельные признаки абс, тинекции и не сокращают длительность данного синдрома.

Как уже указывалось выше, при разработке методов специфической терапии мы проводили поиск лекарственных средств, влияющих непосредственно на ЗЕенья патогенеза заболевания. Так, 'клиническая картина опийной наркомании во многом обусловлена возникновением дисбаланса в таких системах как: адренергичес-кая, дофамикергическая, серотскинергическая, а также системе

эндогенных опиатов..

При проведенном анализе литературы для поиска средств нормализующих дисбаланс з системе катехоламиновой нейромедиа-цип, характерной для хронической интоксикации препаратами опийной группы, наще внимание привлек такой препарат как кло-нидин. Клонидин является агоннстсм 5-2 адренорецепторов ЦНС и оказывает свое действие посредством активации постсинаптичес-ких образований данных рецепторов (КсЫпеег й. , 1978; ^гюгзк! К. , Ь^эияк^о Н. , 1984). В экспериментах на крысах было показано, что он снижает кругооборот норадреналина и адреналина в мозге, а избирательная блокада й-2 адренорецепторов препятствует осуществлению этого эффекта (Зса^сп 5., еЬ а!., 1973). Кроме того, введение клснидтаз приведет к снижению в мозге основного продукта расщепления норадреналина - 1.10ФЕГ. Механизм действия данного препарата объяснялся автором как подавление норадренергической активности в области голубоватого пятна за счет активации й-адренорецепторов.

В бывшем СССР препарат клонидин не выпускался, поэтому объектом нашего изучения стало лекарственное средство клофе-лин, производимое в России и практически аналогичное по своему химическом!' составу препарату клонидин. В результате разработки терапевтической схемы' купирования опийного абстинентного синдрома клофелином дозы этого препарата составили от 0,6 мг до 0,9 мг в сутки на 3 - 4 приема. Препарат давался в качестве единственного активного лекарственного средства для наиболее полного выявления его эффективности. Терапию клофелином начинали с первого дня развития абстинентного синдрома, когда отмечались такие его признаки как выраженные боли в мышцах, суставах, голове, слабость, вялость, .разбитость, отсутствие аппетита, слезотечение, потливость, нарушения сна; раздражительность, снижение настроения, тревога, озноб. Отмечались также выраженные неврологические нарушения: изменения сухожильных рефлексов, нистагм, мидриаз, атакся и т.д.

В результате проведенного исследования было выявлено, что клефелин в первую очередь обладал выраженной ::тивность)о в

отношении купирования сомато-вегетативных нарушений, наблюдающихся в структуре абстинентного синдрома.

При исследовании влияния клофелина на различные психопатологические симптомы, наблюдающиеся в структуре абстиненции было выявлено, что несмотря на наличие определенной эффективности данного препарата в отношении купирования указанных ¡нарушений его положительный эффект был менее выражен при сравнении с влиянием на расстройства сомато-вегетативного регистра.

Несмотря на то, что клофелкн не является психотропным препаратом и не оказывает непосредственного влияния на приведенные психопатологические симптомы, его определенный положительный эффект можно сбяснить тем, что восстанавливая дисбаланс нейромедкаторных систем, проявляются в том числе данники нарушениями при отмене наркотика он опосредованно влияет на расстройства аффективного, .психопатоподобного и астенического характера, развивающиеся в структуре абстинентного синдрома.

Как известно, одним из наиболее тягостных проявлений для больных в структуре опийного абстинентного синдрома является генерализованная Солевая симптоматика. Щри исследовании влияния клофелина на алгический синдром, также была выявлена его определенная эффективность, несмотря на отсутствие в его фармакологическом спектре действия собственно анальгетического эффекта. Антиалгическая активность данного препарата у указанного контингента больных также объясняется его специфическим действием на тонкие патогенетические механизмы формирования заболевания.

При анализе действия данного препарата на неврологические нарушения не было выявлено его значительного положительного эффекта. Следует также отметить, что нами не было обнаружено достоверного положительного действия данного лекарственного средства на расстройства сна и патологическое влечение к наркотикам.

Таким образом, в результате клинического изучения зффе-тивности препарата, клофелин в воздействии на симптоматику опийного абстинейтного синдрома было выявлено, что данное ле-

¡дарственное средство наиболее быстро и полностью купирует со-мато-вегетативные проявления, обладает положительным эффектом в отношении алгического синдрома, определенным образом позитивна влияет на психопатологическую расстройства и практически нэ сказывает положительного эффекта на неврологическую симптоматику, связанную с абстиненцией.

•' Следующим зтапсм разработки оптимальных терапевтических схем купирования сяий».гс абстинентного синдрома был поиск средств, влиявших на дс^жнергические структуры и, следовательно, на алгпческпй синдром и психопатологическую симптоматику. возникающих в структуре абстиненции. Данным требованиям на наа; взгляд отвечал лекарстренный препарат из группы атипичных нейролептиков - тиаприд. К нейролептикам с атипичным действием тиапрвд был отнесен из-за наличия в его фармакологическом спектре выраженного анальгетичес.-сого эффекта, что и послужило одним из оснований исследования данного препарата в настоящей работе.

/ Как правило терапию тиапридом начинали на 1 - 2 день развития абстинентного синдрома, когда больные уже отмечали его ¿ыражонние проявления психопатологического, сомато-вегетатив-¿ого, алгического и неврологического характера.. I В первый день отдавали предпочтение парентеральному '(внутримышечному) пути введения. Эффект препарата проявлялся через 10-15 минут после инъекции и длился до 4-х часов (после однократного введения тиаприда). Основной эффект препарата заключался в его воздействии на наиболее тягостный для больных опийной наркоманией алгический синдром. Со второго дня терапии осуществлялся переход на пероральный путь введения.

Редукция Солевой симптоматики наблюдалась уже в- первые дни терапии. Наиболее быстро (к 4 суткам) купировались боли в сердце, мышцах, эпигастральной области; несколько позже (к 5 суткам) - в суставах и голове. Выраженной эффективностью тиаприд обладал также в отношении психопатологических нарушений.

Благодаря своему противотревожному и седативному действии он снижал выраженность патологического влечения к наркотика« в абстиненции, которое обычно проявлялось раздражительностью, вспыльчивостью, снижением настроения, тревожностью, эмоциональной неустойчивостью и т. д.

Длительность терапии тиапрвдом опийного абстинентного синдрома составила в среднем б дней (е 2,01) /от 4 до'9 дней/. Однако, следует отметить, что тиаприд практически не оказывал положительного терапевтического эффекта на сопато-вегетативные нарушения, свойственные опийному абстинентному синдрому, такие как: диарея, потливость, слезотечение, насморк и т. д., а также обладал слабо выраженным позитивным действием на неврологические расстройства.

Среди побочных аффектов следует отметить возникший в ряде ел*,-чаев (187. больных) невыраженный нейролептический синдром. Осложнений (тяжелых соматических расстройств, коллаптоидных состояний и т.д.) при назначении тиаприда зарегистрировано не было. Таким образом, в результате клинического исследования препарата тиаприд как средства купирования проявлений опийного абстинентного синдрома была выявлена его высокая эффективность в отношении алгического синдрома, психопатоподобных и аффективных нарушений, наблюдающихся в структуре абстиненции. На длительность протекания абстиненции тиаприд влияния не оказал.

Однако, при дальнейшем анализе результатов клинических исследований двух указанных лекарственных средств - тиаприда и клофелкна мы пришли к заключению о целесообразности их сочетания в одной терапевтической схеме, обусловленную тем, что как уже было указано клофелин обладает выраженным положительным эффектом при купировании сомато-вегетативной симптоматики и практически не влияет на психопатологическую и болевую, а тиаприд позитивно влияет на нарувения психопатологического характера и обладает выраженным анальгетическим эффектом, практически не влияя при этом на сомато-вегетативные расстройства, следовательно в комплексе эти два препарата должны давать оптимальный терапевтический эффект.

- 23 -

При разработке данной схемы терапии мы использовали обычные средние дозировки указанных препаратов: клофелин - 0,0 -0,9 мг в сутки, тиаприд - 600 иг в сутки. Действия данных препаратов при их совместном назначении практически не потенции-ровались, не наблюдалось синергистического и нейтрализующего эффектов. В результате применения данной терапевтической схемы значительно снижалась степень выраженности сомато-вегетатив-ных, психопатологических расстройств, быстро купировалась болевая симптоматика, сокращалась длительность течения абстинентного синдрома.

Данные положительные результаты клинических исследований послужили основанием для совместной разработки с НЬвокузнецким НИХФИ нового оригинального лекарственного средства, проходящего сейчас клинические испытания иод условным названием "таблетки клофелина с тиапридом". В одной таблетке содержится 200 мг тиаприда и 0,2 мг клофелина, то есть суточная доза состоит в среднем из 3-х таблеток, что составляет 600 мг тиаприда и О, 6 мг клофелина (обычные средние суточные дозы указанных препаратов) .

Клинические испытания "таблеток тиаприда с клофелином" показали, что они обладают такой же эффективностью в купировании опийного абстинентного синдрома как клофелин и тиаприд при их применении в отдельности.

По-видимому эффективность сочетания данных лекарственных средств можно объяснить тем, что они воздействуют на основные системы нейромедиащш, задействованные в формировании абстиненции - адренергическую и дофаминергическую, тем самым оптимально купируя основные симптомы абстинентного синдрома, возникающие в результате дисбаланса в этих системах.

Определенный интерес представляет применение для купирования опийного абстинентного синдрома препарата геминев-рин (хлорметиозол, декстраневрин), так как известно, что он действует опосредованно через ГАМК-ергическую систему на дофаминовую передачу, нормализуя баланс катеходаминовсй системы,

- 24 -

нарушающийся при хронической интоксикации опиатами.

В нашем исследовании мы использовали геминеврин с целью изучения его действия как средства патогенетической терапии абстинентного синдрома и влияющего, благодаря своей активности, на такие важные расстройства как стойкая агрипния, психо-патоподобные проявления, тревога и т.д., наблюдающиеся в структуре синдрома отмены.

У всех больных определяли уровень катехолашнов (КА) норадреналина (НА) :: дофамина (ДА) плазмы крови до и в период лечения методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

На высоте опийной интоксикации до назначения препарата ~ уровень КА плазмы крови был резко повышен, особенно уровень ДА, который превышал контрольные значения у здоровых лиц того же возраста в 5 - 6 раз, а у отдельных Сольных - в 8 - 9 раз. У части больных уровни ДА колебались от незначительного повышения, относительно нормы, до резко выраженного повышения (в 9 раз). Последнее коррелировало со степенью выраженности клинической симптоматикой абстиненции. Повышение уровня НА было менее выражено (в средней в 1,5 раза), при этом надо отметить незначительный диапазон колебаний уровня НА у всех обследованных больных.

После однократного приема препарата через 20 - 30 минут больные отмечали сонливость, уменьшение тревоги, раздражительности, разбитости и чувства тяжести в голове. Через час после приема препарата отмечалось незначительное уменьшение тошноты, насморка, болей в животе, болей в мышцах и суставах.

Ко 2 - 3 дню терапии гемкневрином наблюдалася- нормализация неврологических и соматических нарушений, уменьшались нистагм, атаксия, тремор, нормализовались сухожильные рефлексы. Определение уровня ДА и НА плазмы крови у больных при выходе их абстинентного состояния выявило статистически значимое снижение содержания НА до контрольных значений, при этом содержание ДА, снижаясь более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем (через сутки после начала лечения), оставалось несколько более высоким, чем в норме (Веретинская А. Г. с со-

авт., 1989). Наиболее целесообразно его применение оказалось у больных опийной наркоманией, осложненной приемом барбитуратов или других седативных средств, так как благодаря своему проти-восудорожному компоненту действия данный препарат помимо купирования тревоги, страха, внутреннего дискомфорта снижал также вероятность возникновения в абстиненции зпилептиформных проявлений. Кроме того, следует отметить его выраженное действие на агрипнические расстройства.

Следует также отметить, что проведенное исследование выявило патохимические механизмы действия препарата геминеврин при опийной абстиненция. Его влияние на КА-ергическую нейроме-диацию опосредованно,вероятно, его действием на другие модулирующие системы, в том числе ГАМК-ергическую, поскольку терапевтический эффект препарата опережает нармализацию уровня КА плазмы крови.

Следующий большой раздел нашего исследования оыл посвящен анализу действия лекарственных препаратов, влияющих непосредственно на опиоидные системы: агонистов, антагонистов опиатов и препаратов со смешанным типом действия. На наш взгляд частичные агонисты'опиатов представляют наибольший.интерес в плане разработки новых терапевтических схем лечения как проявлений абстинентного синдрома, так и их. применения при проведении длительной противорецидивной терапии больных наркоманиями.

В качестве примера для разработки таких схем нами был взят препарат Еупренсрфин, являющийся частичным мю-опиоидным агонистом (Martin W. R., et al., 1973). Данный препарат обладает близки!,¡и к другим опиатам эффектами и перекрестной толерантностью к ним (Bickel V.H., et al., 1933). Являясь частичным агонистом бупренсрфпн оказывает слабо выраженный, дозоза-висимый морфиноподобный эффект на лиц не страдающих наркоманией, причем благодаря своему частичному действию увеличение дозировок бупренорфина, после определенного уровня, не приводит к увеличению его эффекта (Badd H., 1981). Таким образом, свойственные всем опиатам фармакологические эффекты (в том числе - угнетение дыхания и выраженная седация) у бупренорфи-

-гена отсутствуют, что делает возможность применения данного препарата в качестве лечебного средства очень привлекательной (Johnson R.E., et al., 1992). Кроме того, он обладает способностью купировать клинические проявления, свойственные острой морфинной интоксикации за счет своего частично антагонистического действия на опиатные рецепторы, а также купировать острые проявления опийного абстинентного синдрома, благодаря своему частично агонистическсму аффекту.

Для определения клинической эффективности бупренорфина и выявления его места в комплексной терапии опийной наркомании нами была отобрана группа Сольных (20 человек), не отличающаяся по своим основным параметрам огпациентов, участвующих в данной исследовании. Вупрекорфин вводился внутримышечно, средняя разовая дога составила 0,3 Мг, суточная 0,9 мг. В среднем длительность лечения составила 3 суток, инъекции бупренорфина делались как правило 2-3 раза в сутки. Эффективность бупренорфина определялась через 10 - 15 минут после инъекции. Нос- * тепенно редуцировались боли в мышцах, голове, суставах, некоторая болевая симптоматика не наблюдалась вообще.

Данный препарат благодаря своему агонистическому действию на мю-рецепторы фактически полностью купировал наиболее тягостный для больных генерализованный алгический синдром. Одновременно с этим значительно редуцировалась психопатологическая симптоматика, свойственная опийной абстиненции. Исчезла эмоциональная напряженность, улучшилось настроение, полностью купировались тревога, страх, астеническая симптоматика и т.д.

Положительные результаты действия бупренорфина на основные психопатологические нарушения, наблюдающиеся в рамках опийной абстиненции объясняются с одной стороны его патогенетическим действием на структуру абстиненции, а с другой -субъективным фактором, так как помимо причин эндогенного характера, вызывающих данные расстройства они во многом провоцируются эмоциональными преживалиями Сольных, связанными с • алгическим синдромом. Однако, следует отметить, что в дальнейшем, при разработке оптимальных терапевтических схем, мы приш-

ли к выводу, что целесообразно комбинировать прием бупренорфина с препаратом тиаприд, механизм действия которого " был описан выше. Несмотря на то, что бупренорфин является частичным агонистом опиатов, не исключена возможность развития к нему зависимости и получения больными эйфорического эффекта от введения препарата. Тиаприд, назначаемый одновременно с бупре-норфином препятствует возникновению у данных контингентов больных опийной эйфории за счет своего нейролептического действия, не дает развиться повышенной эмоциональной возбудимости и психопатоподобной симптоматики (раздражительность и т.д.).

Бупренорфин также обладал выраженным действием на сомато-вегетативную симптоматику. Наблюдалось полное, быстрое купирование таких характерных симптомов как гипергидроз, диарея, тошнота, рвота, зевота, слезотечение и т.д.

Следует отметить, что в некоторых случаях (481 больных) вместо характерной для опийной абстиненции диареи наблюдались запоры, что было связано с агонистическим действием исследуемого препарата на опийные рецепторы. При анализе неврологической симптоматики было выявлено, что при назначении бупренорфина отсутствует мидриаз и гиперрефлбксия, а в некоторых случаях (382 пациентов) ' наблюдались миоз и пшорефлэксия.

Таким образом, препарат бупренорфин оказался высокоэффективным патогенетически действующим лекарственным средством лечения опийного абстинентного синдрома. Он значительно сокращает длительность течения данного расстройства и быстро и полностью купирует основные его признаки благодаря своему агонис-тическому действию на опийные мю-рецепторы. Однако, вместе с перечисленными положительными качествами бупренорфин обладает одним существенным недостатком - собственным наркогенным потенциалом; Цри использовании разработанных нами схем лечения мы не наблюдали ни одного случая развития зависимости именно от бупренорфина, однако из литературных источников известно, что таких случаев немало. Следовательно, использование бупренорфина возможно только на ограниченном контингенте больных, которым необходима щадящая, литическая отмена наркотика - па-

циенты с тяжелыми соматическими заболеваниями, больные в высокими дозировками опийных наркотиков и т.д. Применение Оупре-норфина должно быть строго ограничено во времени (курс лечения не более 5-6 дней) с постепенно снижающимися дозировками. Количество суточных инъекций должно Сыть максимальным -3-4 инъекции в сутки, для того, чтобы разовая доза была минимальной. При первой возможности больного неоСходимо переводить на терапию препаратами, не вызывающими зависимость (ти-априд, клофелин и т.д.). Кроме того, нами было выявлено, что бупренорфин в малых дозах оказывает больше антагонистический эффект, а в больших - агонистический, что сопоставимо с данными литературы (Lucille D., 1990).

Для полноты исследования следующим шагом нашей работы было изучение возможности применения в терапии опийной абстиненции антагонистов опиатов, в частности - налоксона гидрохлорида. Учитывая антагонистические свойства налоксона мы знали, что применять его в качестве единственно активного лекарственного средства нельзя, так как при его введении больному с хронической интоксикацией опиатами лавинообразно нарастают симптомы опийной абстиненции. С помощью налоксона мы разрабатывали схему его комплексного применения со средствами, купирующими проявления абстиненции, вызванной введением налоксона, а именно - А адреноблокатором клофелином. При разработке данной терапевтической схемы потребовалось длительное в/в или в/м многократное в течение суток введение налоксона (от 1 до 7 дней) в малых дозах (средняя.разовая доза - 0,2 - 0,4 мг суточная -до 1,8 мг) с одновременным назначением клофелина в дозах 0,6 -0,9 мг в сутки, для купирования вызванных налоксоном симптомов абстиненции. Применение налоксона гидрохлорида здесь было целесообразно для ускоренного высвобождения метаболитов опия из соответствующих рецепторов, что сокращало сроки купирования опийного абстинентного синдрома до 5 - 6 дней. Причем при применении» данной схемы мы пришли к выводу, что целесообразно в первые дни терапии назначать больным максимальные дозировки клофелина (0,9 - 1,2 мг) и минимальные налоксона (0,2 мг), за-

- гэ -а

те« постепенно снижая дозы первогсги увеличивая второго с тем, чтобы к концу терапии Сольной получал только налоксона гидрохлорид.

Исследуя и разрабатывая новые патогенетические методы лечения абстинентного синдрома, нам представилось целесообразным изучить эффективность лекарственных средств из группы нейро-пептидов, а именно препарата холецистокинин, так как по данным, полученным в эксперименте в лаборатории психофармакологии Государственного научного центра нарколог™ Минздрава РФ (рук. член-корр АШ И. П. Анохина) данное средство нормализует нейрохимические процессы в мозге, свойственные абстинентному синдрому. Помимо холецистокинина исследовалась эффективность - препарата такус (церулетид) - декалептид и дельторан - пептид, вызывающий дельта-сон.

Клиническая эффективность холецистокинина изучалась комплексно с анализом показателей метаболизма катехоламинов (КА) - норадреналина (НА), дофамина (ДА) и основных ферментов их биосинтеза - тирозина (ТГ) и дофамин-бетагидроксилазы (ДБГ) в плазме крови Сольных.

Холецистокинин (панреозимин) - природный гормон, известный нейропептид, способный модулировать функцию дофамина (ДА) (Ма1агкеу У., Ве1а1 К., 1981). Для купирования абстинентного синдрома использовался внутривенный медленный путь введения. Дозировки рассчитывались на кг веса пациентов.

Длительность лечения составила в среднем 481,2 дня (от одного до б дней). Как правило, основные проявления опийного абстинентного синдрома (генерализованная болевая симптоматика, слезотечение, потливость, ознобы и т.д.) купировались' к концу 2-го дня лечения. Однако, ецв в течение 2-3 дней могли оставаться астенические и неврологические нарушения.

Таким образом, было выявлено, что холецистокинин значительно снижает выраженность и сокращает длительность абстинентных, проявлений. Наиболее быстро и эффективно купируется болевой синдром, вегетативные нарушения и соматические расстройства, несколько позже - астенические и неврологические на-

рушения. Поиск лекарственных средств из группы нейропептидов прендставляется на наш взгляд одним из наиболее перспективных направлений современной наркологии. Однако, ограниченное количество данных препаратов, трудности в производстве лекарственных форм для перорального применения ограничивает возможности клинического изучения данных лекарственных средств.

Назначение холецистокинина влекло- за собой постепенную нормализацию уровня дофамина и активности ферментов, что по срокам коррелировало с изменением клинической картины абстинентного синдрома. Отмечалась также коррекция нарушений гормонального статуса больных, обусловленное значительным повышением активности ряда гормонов, указанных выше.

- Таким образом, . в ходе проведенного исследования на' настоящий момент удалось выделить основные направления поиска и разработки средств патогенетической терапии опийного абстинентного синдрома. Оказалось, что лекарственные средства, показавшие наибольшую эффективность в купировании.различных проявлений абстиненции влияют' на определенные звенья патогенеза данного заболевания, локализующиеся в дофаминергической или адренергической системах, либо непосредственно влияют на дисбаланс в системе эндогенных опиатов. Выявленные особенности действия данных препаратов позволяют разработать наиболее аффективные методики их сочетания, необходимые для достижения максимальной оптимизаии терапевтического процесса.

К патогенетическим механизмам формирования и развития наркомании психостимуляторами в первую-очередь относятся наблюдающиеся изменения в дофаминергической, норэпинефринергичес-кой и серотонинэргической системах. Следовательно, в нашей работе мы, по мере возможности, старались проводить поиск средств фармакотерапии данного вида наркоманий в группах лекарственных препаратов, влияющих непосредственно на эти системы.

Известно, что амфетаминоподобные вещества блокируют синап--

- 31 - .

тический реаптейк дофамина (Ross В. , Vise R. А. ,1978). Острая интоксикация психостимуляторами приводит к активации дофамина, хроническая - к его ингкбвдии, что при одномоментной отмене наркотика провоцирует появление таких симптомов как анергия, депрессия, раздражительность, сонливость и т. д. (QoldMLS., 1984), а при хронической интоксикации - симптомов напоминающих паркинсоноподобную ингибицию дофамина и т. д. Мы начали

проводить поиск средств патогенетической терапии в группе препаратов влияющих непосредственно на процессы катехоламиновой нейромедиации. После определенных поисков наше внимание привлек препарат, являющийся прямым агонистом дофамина - бромок-риптин (парлодел). Было логичным предположить, что восстанавливая дисбаланс в дофаминовых структурах данный препарат будет обладать специфическим действием в плане купирования проявлений синдрома отмены (аффективная симптоматика, раздражительность, вспыльчивость, слабость, вялость, разбитость и т. д.), а при его длительном применении проявиться его профилактический эффект, касающийся периодов актуализации влечения к наркотику (психическая зависимость).

Применяемые суточные дозы бромокриптина колебались от 0,625 до 1,25 мг перорально. Что несколько ниже обычно применяемых за рубежом аналогов данного препарата, использующихся для лечения проявлений кокаиновой наркомании (средние дозы -2,5 мг). Более выраженная эффективность малых доз бромокриптина, выявленная при проведении клинического исследования на отечественном контингенте больных, повидкмому связана с разной степенью реагирования дофаминовых рецепторов в ответ на введение самодельно-приготовленных психостимуляторов и классических амфетаминов и кокаина, что было подтверждено биохимическими исследованиями, проводившимися одновременно с клиническими испытаниями. В процессе лечения в крови больных исследовали динамику изменений содержания дофамина, АКГГ, кортизола, тиреот-ропного, соматотропного гормонов, тестостерона, эстрадиола и показателей захвата 3 Н-ДА тромбоцитами.

В результате проведенных исследований в плазме крови

Сольных до начала лечения было обнаружено повышение концентрации ДА, АКТГ, кортизола, тиреотропного гормона и захвата 3 Н-ДА тромбоцитами, а уровень пролактина был снижен относительно нормы. Содержание половых и соматотропного гормонов не отличалось от этих показателей в контрольной группе. В процессе лечения, когда больные отмечали снижение интенсивности Есех проявлений патологического влечения к наркотическим веществам было выявлено значительное повышение захвата 3 Н-ДА тромбоцитами и параллельное снижение содержания ДА, АКТГ, кортизола, тиретропного гормона и повышение пролактина до уровня этих показателей у здоровых лиц (Ианьковская И. Е., с соавт., 1989).

Терапию данным препаратом мы начинали с момента появления у больных начальных признаков синдрома отмены. Длительность терапии составила от 6 до 14 дней. Было выявлено, что при применении бромокриптина не представляется возможным выявить группу симптомов на которые данный препарат действует в первую очередь. Независимо от клинике-психопатологической структуры синдрома отмены вся симптоматика редуцируется одновременно, что объясняется механизмом действия данного препарата. Однако, как было указано выше, употребление самодельно-приготовленных психостимуляторов вносит в клиническую картину синдрома отмены определенные изменения (более выраженный психопатоподобный радикал, соматические расстройства и т. д.), что не наблюдается при классических формах амфетаминовой наркомании. На эти проявления бромокриптин практически не оказывал выраженного влияния, что требовало добавления в терапевтические схемы специальных корректирующих данные расстройства средств.

Таким образом, патогенетически обоснованное длительное применение препарата бромокриптин у больных наркоманией, вызванной приемом психостимуляторов (эфедрон, первитин) является в настояпре врем одним из наиболее перспективных и эффективных средств терапии.

Для купирования патологической симптоматики, свойственной синдрому отмгены при злоупотреблении психостимуляторами, развивающейся в результате возникновения расстройств в серотонинэр-

гической системе нами был вьйран антидепрессант с преимущественно серотонинергическим компонентном действия - флувоксамин (флоксирал).

Использовался пероральный путь введения препарата (в 1 таблетке - 50 мг). Флувоксамин назначался с момента поступления больного в стационар.

Как и следовало ожидать флувоксамин наиболее быстро и качественно купировал аффективную симптоматику, наблюдающуюся в структуре синдрома отмены, осбенно если они проявлялись неглубокими расстройствами настроения. Однако, следует отметить, что при наличии витальных депрессивных компонентов данный препарат уступал по своей активности классическим трициклическим антидепрессантом, несмотря на патогенетическую обоснованность его применения. Значительно Солее эффективны),! флувоксамин оказался при его длительном применении в качестве средства про-тиворецндивной терапии. Ш сравнению с бромокриптином флувоксамин более быстро и качественно купировал различные нарушения аффективного регистра, однако был менее эффективен при воздействии на расстройства астенического круга и неврологического порядка, что подтверждает теорию задействованнссти в патогенезе данного вида наркоманий серотонинергических структур. Таким образом, оптимальной схемой' терапии синдрома отмены при эфедроновой наркомании является комбинация средств влияющих на дофаминергические механизмы (Срсмокриптин), купирующие в первую очередь астенический симтомокомплекс и отчасти неврологические расстройства и средств, влияющих на серотони-нергические системы (флувоксамин) оказывающих воздействие на выраженный аффективный компонент данного синдрома.

Среди методов, которые можно отнести к патогенетическим, при терапии абстинентного синдрома, вызванного прекращением хронического употребления барбитуратов можно выделить два основных: - заместительной терапия средствами барбитурового ряда и применение лекарственных средств не имеющих в своем составе барбитурового начала, но опосредованно влияющих на механизмы

\

синдрома отмены. Как правило предметом злоупотребления служат коротко живущие и промежуточные барбитураты (этаминал натрия и Сарбамил). Следовательно в терапевтических целях, для постепенного, литического отнятия наркотика в период абстиненции целесообразно использовать ддительноживущке барбитураты, а именно фенобарбитал. .Принцип заместительной терапии известен -назначение 1/3 обычной суточной дозы наркотика, с последующим снижением ее на 207. каждые 2 дня.

Лекарственным препаратом, послужившим предметом нашего исследования в данной работе является милдранат, средство опосредованно влияющее на механизмы абстиненции благодаря своей специфической фармакологической активности. Данные, полученные в эксперименте показали высокую активность данного препарата в качестве средства профилактики возникновения судорожных состояний, ноотропные свойства и определенный анксиолитический эффект. Кроме того, было показано, что он в несколько раз ослабляет возбуждающий эффект седатизных средств и обладает антигипоксическим эффектом.

Применялся милдранат сразу после отмены привычного наркотика или токсикоманического средства. Средние суточные дозы составляли 3-4 инъекции 5 ил 102 раствора (1,5 - 2,0 г).

Б результате проведенного исследования было выявлено, что через 30-40 минут после введения милдраната большинство больных отмечали значительное снижение выраженности астенической симгоматкки:

Нами был проведен детальный анализ этапности клинической эффективности милдраната в его воздействии на абстинентный синдром у данного контингента больных. Было выявлено, что наиболее быстро И' качественно купируются все проявления астенического симптомокомплекса, входящие в структуру абстиненции. На втором этапе действия данного препарата была зарегистрирована редукция острых проявлений сомато-вегетативного компонента абстинентного синдрома - /5,4+1,3 суток/. Наиболее стойкими к действ™ милдраната .оказались расстройства неврологического регистра, характерные для данного типа больных.

- 36 -

Кроме того, было отмечено, "что милдранат практически не оказывал влияния на психояатоподобную, аффективную симптоматику, наблюдавшуюся в структуре абстинентного синдрома и выраженные агрипнические расстройства. Особенно необходимо отметить, что при терапии милдранатом не наблюдалось судорожных, припадков в структуре барбитурового абстинентного синдрома.

В результате проведения сравнительного анализа эффективности терапии при применении мплдраката и фенобарбитала было выявлено, что килдранат более эффективен в купировании синдрома, отмены по сравнения с фенобарбиталом з целом. Он значительно сокращает сроки абстинентного синдрома, быстро редуцирует астеническую симптоматику (Петракова Л. Б. , 1992).

Отдаленный период терапии наркомания характеризуется, как правило, появлением расстройств выраженных не столь сильно, как в абстиненции, но также являющихся следствием нарушений нейромедкации. В большинстве случаев, проявления патологического влечения к наркотикам или психическая зависимость от них проявляется теми нарушениями, которые наиболее характерны для определенных расстройств в указанных системах. Таким образом, восстановление баланса в них позволит предотвратить развитие неблагоприятных проявлений, характерных для актуализации влечения к наркотикам.

Описываемый этап лечебного процесса заключается в выявлении основного сккдрошкомплекса психической зависимости и наз-начен;ш целенаправленной терапии. Следует.особенно подчеркнуть важность данного этапа терапевтического процесса, так как от него во многом зависит длительность я качество ремиссий у Сольных наркомания!,¡и.

При употреблении наркотиков опийной группы роль ингибиторов адренергической активности . в голубоватом пятне переходит от эндогенных опиатов (эндорфинов и энкефалкнов) к экзогенным опиатным агонистам (бесгде К.А., 1935; ТгаиЬ 3.и 1985). Опиаты, попадая в организм,связываются с опийными рецепторами, вы-

зывая ощущение наркотической эйфории. Блокада данных рецепторов в ремиссии приводит к исключении эйфоризируищрго эффекта наркотика при его употреблении. Поэтому, основанием для использования и изучения нами препарата налтрексона гидрохлорид в качестве средства специфической, патогенетической противоре-цидивной терапии являлся его чистый антагонистический эффект к опиатам. Основные преимущества налтрексона благодаря которым он используется в качестве основного средства поддерживающей терапии, это - пролонгированное действие, высокая эффективность при пероральном приеме и чистота антагонистического эффекта к опиатам.

вармакологический механизм действия налтрексона заключается в полной блокаде опийных рецептороз в результате чего опиаты, поступающие извне, не могут связываться с рецепторами • и не вызывают эффектов, свойственных опийной интоксикации. Однако, терапия калтрексоном возможна только после полного купирования абстинентного синдрома, так как в противном случае у больных могут появиться выраженные признаки синдрома отмены. Поэтому перед назначением налтрексона можно провести пробу с коротко действующим антагонистом опиатов - налоксоном, для полной уверенности отсутствия в организме наркотиков.

По нагим данным, оптимальная методика проведения подобной пробы следующая: налоксона гидрохлорид ш вводили в/в или подкожно в дозе 0,4 - 0,8 мг, если через 10 - 15 минут после введения налоксона появлялись рудиментарные признаки абстинентного синдрома мы назначали терапию, направленную на купирование этих расстройств. Затем инъекцию налоксона повторяли и .если она не вызывала ухудшения состояния, что свидетельствовало о полном купировании абстинентного синдрома, больные переводились на длительное лечение налтрексоном.

При использовании схемы противорецидивной терапии с использованием налтрексона мы пришли к выводу, что недельная * доза препарата должна быть не менее 350 мг. На основании

собственных исследований можно предложить следующую схем-/ поддерживающей терапии налтрексоном: первая неделя терапии - 1

таблетка (50 мг) в сутки; в дальнейшем - 2 раза в неделю - по 2 таблетки (100 мг), один раз - 3 таблетки (150 мг).

Первая доза составляла 0,5 таблетки (25 кг) в сутки. Если не отмечалось побочных аффектов, следующая суточная доза составляла 50 мг. Курс лечения иалтрэксоном составлял до 180 дней и более. 1

"Срывы" в течение наблюдения наблюдались у 24 больных, (31,3%). Однако, в большинстве случаев (у 23 из 24 пациентов) 1 единичные "срывы" не привели к формированию рецидива заболева- i ния, так как больные не испытав эйфории от употребелния нарко- i тика не .продолжали наркотизацию. Ремиссия свыше года у данной 1 группы больных наблюдалась в 34,5 7. случаев, что является высоким показателем для группы больных опийной наркоманией в целом.

Следует также отметить, что у части больных могут наблюдаться различные психопатологические проявления, характеризующие первичное патологическое влечение к наркотикам, что требовало добавления к терапии налтрексоном дополнительных психотропных средств.

Таким образом налтрексон является высоко эффективным лекарственным препаратом. Данное средство может применяться для противорецидивного лечения больных опийной наркоманией в качестве блокатора опийных рецепторов.

Для больных, имеющих психическую и физическую зависимость от наркотиков, обладающих психостимулирующим эффектом (кокаин, амфетаминоподобные вещества, зфедрон, перзитин. и т. д.) также существуют средства специфической, патогенетически обоснованной терапии, направленной на купирование психической зависимости от наркотиков. Одним из такое средств является бромок-риптин (парлодел). Применение бромокриптина как средства поддерживающей терапии является логическим продолжением терапии данным препаратом, проводимой в процессе купирований острых проявлений синдрома отмены. Описанные подробно гьаве нарушения, в дофаминергической системе проявляются в ремиссии у больных длительно употребляющих психостимуляторы в виде раз-

\

личной степени выраженности аффективными нарушениями или астеническими расстройствами. Бромокриптин, являясь агонистом дофаминовых рецепторов, влияя на тонкие механизмы формирования заболевания, при длительном применении, снижает потребность Сольных в наркотике, нормализуя дисбаланс в системе катехола-миновой нейромедиации.

Таким образом, после купирования абстинентных проявлений лечение бромокриптином продолжалось в дозировках 0,625 мг'в сутки в течение нескольких месяцев для профилактики возможной актуализации патологического влечения к наркотикам, фактически на всем продолжении терапии бромокриптином Сольные не отмечали появления таких признаков психической зависимости как еь; раженное снижение настроения, раздражительность, астеническая симптоматика. Бромокриптин, являясь прямым агонистом дофамина оказывал профилактический эффект, не давая развится симптомам, отражающим нарушения в дофамикергических структурах.

Таким образом, патогенетически обоснованное длительное применение препарата бромокриптин у больных наркоманией, вызванной приемом психостимуляторов (зфедрон, первитик) является в настоящее время одним из наиболее перспективных и эффективных средств терапии, так как данный препарат действуя как прямой агонист дофамина, устраняя нарушения в данных структурах, с одной стороны купирует большинство расстройств, наблюдающихся в структуре синдрома отмены, а с другой стороны при его длительном применении, постепенно восстанавливает стойкие нарушения в системе катехолаыиновой нейромедиации, чем предотвращает возникновение признаков психической зависимости.

Для купирования психопатсл • гк-:»спой симптоматики, свойственной психической зависимое^,: от психостимуляторов, развивающейся в результате возникновения расстройств в серотонинер-гической системе нами был выбран антидепрессант с преимущественно серотонинергическим компонентном действия - флувоксамин (флокеирал).

Использовался пероральный путь введения препарата (в 1

таблетке - 50 мг). Как уже указывалось, флувоксамин назначался с момента поступления Сольного в стационар, когда регистрировались основные проявления синдрома отмены. После выписки больной переводился на амбулаторное лечение флувоксамином. Дозы препарата несколько снижались и в среднем составляли 100 мг в сутки. Коте лечения данным препаратом в качестве средства противорецидивной терапия составил в среднем 75.5 суток. Однако, следует учесть, что в 45,4 7. случаев курсы терапии флувоксамином были повторены через несколько месяцев из-за повторного возникновения проявлений психической зависимости от наркотиков в виде невыраженного снижения настроения, беспокойства, тревожности.

Как я следовало ожидать,в поцессе терапии данный препарат оказывал наиболее благоприятный эффект при купировании невыраженных аффективных расстройств, наблюдащхся в структуре синдрома психической зависимости, осбенко если они проявлялись неглубокими расстройства)® настроения.

Как видно из приведенной таблицы, также как и при купировании признаков острого синдрома отмены психостимуляторов, по сравнению с бромокриптином флувоксамин более быстро и качественно купировал различные нарушения аффективного регистра, однако был менее эффективен при воздействии на расстройства астенического круга и неврологического порядка, что подтверждает теорию задействованности в патогенезе данного вида наркоманий серотонинергических структур.

Таким образом, учитывая современные представления о патогенезе наркомании, вызванной приемом психостимуляторов, оптимальной схемой терапии как синдрома отмены, так и проявлений психической зависимости является комбинация средств влияющих на дофамвдергические механизмы (Сромокриппш), купирующие в первую очередь астенический симтомокомплекс и отчасти невроло-гичйсгею расстройства и средств, влияющих на серотонинергичес-киэ системы (флувоксамин), оказывающих воздействие на выраженный аффективный компонент, характерный для различных состояний, развивающиеся при данном виде наркоманий. Ремиссия

свыше года в данной группе больных наблюдалась в 36,8 X случа-' ев, единичные "срывы" были зарегистрированы в 42,4 7..

Кроме специфических лечебных программ, применяемых для терапии психической зависимости в процессе длительного проти-ворецидивного лечения, широко использовался весь спектр пс.ссот-ропных средств (нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, ноотропы, соли лития и т. д.). При этом при разработке терапевтических схем мы старались следовать основному принципу психофармакологии - выбору лекарственных средств в зависимости от клинико-психопатологической картины купируемого синдрома.

Особенно следует отметить важность терапии агрипнических расстройств, свойственных большинству больных наркомания ми на начальных этапах лечения. В процессе исследования была выявлена целесообразность сочетания назначений чистых короткодействующих Сензодиазешшов (например, диазепама в растворе для парентеральных инъекций) с композитными препаратами, сочетающими бензодиазепины с небольшим количеством барбитуратов (например - реладорма в таблетках). Также, специально для данного контингента больных была разработана специальная схема лечения агрипнических нарушений, где предпочтение отдавалось применению нейролептиков с выраженным гипнотическим эффектом, например, такому препарату как лепонекс (азалептин) в дозе 12,5 мг на ночь, так как в этой дозировке данный препарат обладает выраженным гипнотическим эффектом, в отличие от его высоких доз.

В настоящее время активно продолжается поиск новых средств и методов патогенетического лечения наркоманий и ток-сикоманий. Наиболее перспективной, с нашей точки зрения, представляется разработка терапевтических схем с применением лекарственных вешзств из группы нейропептидов. Данные препараты восстанавливают патологических дисбаланс кейромедиаторных систем, развивающийся при хронической интоксикации наркотическими веществами.

вывода" -

1. Определены новые направления фармакотерапии зависимости от психоактивных веществ. Во-первых, лечение должо Сыть направлено на купирование характерных клинических симптомов, представляющих, в основном, психическую зависимость, что осу- \ ществляется путем восстановления дисбаланса в неяромедиаторных ' системах (адренергическоЯ, дофаминергическоЯ, серотонинерги-ческой и др.), или при влиянии непосредственно на эндогенные опиатные системы. Во-зтсрых, фармакотерапия должна купировать проявления клинического патсморфоза, который развился в результате употребления самодельно приготовленных наркотиков и представляет собой, з основном, токсические эффекты психоактивных веществ.

2. Выявлены существенные различия в структуре, длительности формирования и обратной редукции различных признаков опийного абстинентного синдрома при употреблении самодельно приготовленных наркотиков, свидетельствующие о патсморфозе наркомания. Показано, что при употреблении химически обработанных растворов опил проявления абстиненции нарастают лавинообразно, диспепсические расстройства и болевоЯ синдром появляются практически одновременно с ознобом, насморком, потливостью. Чихание и зевота не характерны. Боли выражены как в кишечнике, так и в желудке, миалгии краЯне интенсивны по силе проявления и часто сочетаются с выкручивающими Солями в крупных суставах. Значительно выражена психопатологические расстройства в структуре синдрома (аффективные, психспатоподобные нарушения). Чаще, чем ярц классических формах отмечается развитие псездсабс-тикзш'.Т/г *ли "сухой" абстиненции. Отмечен • симптом зат)5| л ^.'¡Ш дыхания, вызванное ларингоспазмсм, не описанный ра!{ве 1-литературе.

¡3. Показано, что при наркомании, вызванной употреблением самодельно приготовленных психостимуляторов (зфедрон, "перви-

тин" и др.), в отличие от классических форм данного заболевания, наблюдаются существенные видоизменения структуры синдрома отмена. Наряду с утяжелением выраженности традиционных психопатологических проявлений (астенические и аффективные нарушения) выявлены массивные' сомато-вегетативные (нехарактерная алгическая симптоматика) и неврологические компоненты (грубые поражения периферической нервной системы), а также осложнения со стороны нервной (марганцевая энцефалопатия), сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.

4. При использовании клинико-психог.атологического анализа установлено, что среди изученных препаратов клофелин и тиаприд являются наиболее эффективным!; средствами купирования опийного абстинентного синдрома. Клофелин наиболее быстро и полностью купирует сомато-вегетативные проявления, обладает положительным эффектом в отношении алгического синдрома, позитивно влияет на психопатологические расстройства. Основным компонентом механизма положительного эффекта клофелина можно считать инги-бицию корадренергической активности в области голубоватого пятна за счет активации А- адренорецепторов. Тиаприд оказывающий преобладающий эффект на дофаминергические структуры, высоко аффективен в отношении алгического синдрома, психопато^ио-добных и аффективных нарушений, характерных для абстиненции. Обоснована и практически доказана целесообразность комплексного применения тиаприда и клофелина для оптимального купирования основных проявлений абстинентного синдрома. Полученные данные послужили основой для создания нового композитного препарата для лечения наркоманий - "таблетка тиаприда с клофели-ном".

5. Выявлено, что применение частичного агониста/антагоннста опиатов бупренсрфина значительно сокращает длительность течения опийной абстиненции (в среднем в 2,5 раза), быстро и полностью купирует основные ее признаки. Наказано, что бупренор-фин в малых дозах оказывает больше антагонистический эффект, а

в больших - агонистический. Учитывая возможность развития эйфории при употреблении данного препарата, его использование возможно только на ограниченном контингенте больных, которым необходима щадящая, литичэская отмена наркотика. Для предотвращения возможного развития эйфории обоснована необходимость комбинированого приема бупренорфина с препаратом тиаприд. С цельп сокращения сроков купирования опийного абстинентного синдрома целесообразно применение чистого антагониста опиатов - налоксона гидрохлорида для ускоренного высвобождения метаболитов опия из соответствующих рецепторов.

0. Еыявлено, что холецистокиник-содержащие препараты (такус, панкреозимин),дельторан и другие, обладающие нейромодулирующим эффектом,сокращают длительность проявлений опийного абстинентного синдрома и значительно снижают выраженность его признаков. Вэйропептиды оказались эффективными при купирован™ болевого синдрома, вегетативных нарушений и соматических расстройств в начале тарапии, а несколько позже - астенических и неврологических нарушений.-

7. Показано, что наиболее эффективной схемой терапии синдрома отмены и предотвращения признаков психической зависмимос-ти при наркомании, вызванной приемом психостимуляторов (эфедрой, "первитин" и др.), является комбинация средств, влияющих на дофаминергические и сэротонинергическиэ системы. Бромокриптин, действуя как прямой агонист дофамина, эффективно купирует астенические и отчасти неврологические расстройства. Флувоксамин, влияя преимущественно на серотонинергическую систему, оказывает воздействие на аффективный компонент синдрома. Оптимизация терапевтического процесса при наркомании у данной группы больных позволила получить ремиссию свыше года в 36,8 X случаев.

8. Выявлена корреляция между клиническими проявлениями патологического влечения к наркотикам и характерными для хрони-

■ -44'-

ческой интоксикации нарушениями в системах нейро медиации. ■Восстановление баланса в данных системах позволяет предотвратить развитие неблагоприятных проявлений характерных для актуализации влечения к наркотикам. Установлена высокая эффективность применения налтрексона гидрохлорида в качестве блокатора опийных рецепторов при- длительном противорецидивном лечении больных опийной наркоманией. Полная блокада рецепторов препятствует возникновению эйфории при употреблении опиатов. Разработка новых терапевтических подходов к противорецидивной терапии при опийной наркомании позволила получить ремиссию свыше года в 34,5 X случаев, что является высоким показателем для группы больных опийной наркоманией.

9. Обнаружены новые качества отечественного препарата милд-ранат при терапии барбитурового абстинентного синдрома. Выделено два основных патогенетических метода лечения данного типа абстиненции: заместительная терапия средствами барбитурового ряда и применение лекарственных препаратов, опосредованно влияющих на механизмы синдрома отмены (милдранат). Сравнительный клинический анализ данных лекарственных средств показал, что милдранат в ряде случаев (короткий стаж наркотизации, невысокие дозы употребляемых барбитуратов и т. д.) может являться единственным активным лекарственным средством при терапии барбитуровой абстиненции.

10. Дана классификация и апробирована в клинике спецификацп-я терапевтических средств, применяемых при различных видах наркоманий. Показано, что к патогенетическим средствам терапии наркоманий на настоящий момент можно отнести следующие препараты: при опийной наркомании - клсфелин, тиалрид, . налоксон, налтрексон, Оупренорфин и нейропептиды (холецистокинин и др.); при наркомании психостимуляторами - бромокриптин, флувоксамин; при барбитуровой наркомании - фенобарбитал и милдранат. Для проведения симптоматической терапии выявлена необходимость широкого использования всего спектра психотропных средств' (ней-

ролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, ноотропов, с.Ц лей лития я т. д.) • При этом разработка терапевтических сх,эм) требует выполнения основного принципа психофармакологии - вы- > бора лекарственных средств а зависимости от клинико-психопато- } логической картины купируемого синдрома. Выявлена целесообраз- \ поста сочетания короткодействующих бензодиазепинов с препаратами, содержащими небольшое количество барбитуратов или ; применение нейролептиков с зыраженным гипнотическим эффектом \ (лепонекс) при терапии агрипнических расстройств. \

\

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕИ£ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт применения микалита в качестве средства профилактики рецидивов у больных алкоголизмом//В кн.: доклады Всесоюзного семинара "Применение в здравоохранении полимерных материалов и изделий из них. - М., 1935, с. 52 - 54 (в соавт. с Г.. 11 Руденко, А. Г. Врублевским, А. П. Цузыченко).

2. Эффект пирацетама на поведение при различных стрессовых ситуациях и на некоторые рецепторные системы мозга//иэдико -биологическая информация, 1335, N 4, с. 8 13 (в соавт. с Т. Л. Гарибовой, А. а Вальдманом, Е В. Рожанцом, и. X. Рохманкуловой, а Долевой, Д. Стефановой, С. Э. Тимофеевой).

3. Особенности проявлений первичного патологического влечения у больных хроническим алкоголизмом (клиника и лечение)// Сб. научных трудов "Клинические и организационные вопросы общей и судебной психиатрии", и , 1986, с. 7 - 11.

4. Клиника и лечение первичного патологического влечения к алкоголю//В кн.: доклады Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы наркологии", Киев, 1936, с. 61.

5. Экспериментальное и клиническое изучение нейролептика азалептина//Ж."Новые лекарственные средства" , и., 1087, N 2, с 1 - 9. (в соавт. с В. М. Куриленко, А. Г. Врублевским, А.П.Ыузы-ченко).

6. "Диссоциированное состояние" у крыс, вызванное этанолом и возможности фармакологической коррекции данного феномена //Ж. "Бюллетень зкспериментальной 0 по логин и медицины", Ы., 1987, N 8, с. 187 - 189. (в соавт. с А. Г. Врублевским).

7. Методические материалы для врачей психиатров-наркологов по борьбе с наркоманиями//№шздрав СССР, Ц., 1087, 13 с. (в соавт. с А. Г. Врублевским, 1£ Л. Рохлиной, к Г. Цетлиным, И. Е Власовой).

3. Методические материалы для врачей общелечебной сети по проведению санитарно-просветительной работы среди населения по борьбе с наркоманиями//Шнздрав СССР, Ы., 1987, 7 с. (в соавт. с А. Г. Врублевским, И Л. Рохлиной, М. Г. Еэтлиным, Я Б. Власовой).

9. Нейрофизиологический анализ коррекции ноотропными средствами каруиений биоэлектрической активности мо§га живет-

ых при хроническом введении этанола//Ж. "Бюллетень зксперкмен-альной биологии и медицины" М., 1988, N 7, с. 52 - 58. (в со-' вт. с С. R Крапивиным, Е Е Багдановым). |

10. A state of dependent learning in rats in response to \ thanol and possibilities its pharmacological correction.// > ."Animal behavior abstr.", Cambridge, 1988, v. 16, N1, p.5 with Vrublevsky A. Q.)

11. Клиника-биохимические исследования у больных наркома-; , иями при лечении бромокриптином//В кн.: "Проблемы наркологии", , ушанбе, 1089, с. 190 - 191. (в соавт. с И.В.Маньковсюэй, Т.О. илатовой, II Б. Власовой)

12. Патохимические механизмы эффективности гешшеврина в упировании опийной ,абстиненцш//В кн.: "Проблемы наркологии", ушанбе, 1989, с. 162 - 164. (в соавт. с А.Г.Ееретинской, ЕВ._ амалея).

13. Применение аппарата JBHAP для лечения больных опийной аркоманией//В кн.: "Актуальные • вопросы наркологии" Ашхабад, 989, с. 119 - 122. (в соавт. с С. В. Бадиковым, А.'В. Шльнико-ым).

14. Медикаментозная терапия психической зависимости при лкоголизмэ и наркоманиях//В кн.: доклады международного сим-оэиума "Новые подходы к лечению алкоголизма, . наркоманий и оксикоманий", Гагры, И., 1989, с. 79 - 80. (в соавт. с . Г. Врублевским).

15. Допинги: биологические, фармакологические, наркологи-еские, психологические, социальные аспекты (Методические ре-омендации)//Госком. СССР по физкультуре и спорту, ВНИИ изкультуры, ЦНИИ спорта, ЕНЦН Минздрава СССР, ¡1 , 1989, 23 с. в соавт.i| с ИГ.Цетлиным, А.Г.рублевским, С. аСортугаловым,

. Е. Панпжиным).

16. Approaches to the medical therapy of drug addict'ions/ In:; BooK. fif-roather. "2 Eur. Forum for prevention and treatment Г druj -dependence" - Warsaw, Poland, 18 - 21-Sept.,. 1939, .53. ■ _

17. Применение геминеврина в комплексной терапии больных

опийной наркоманией// Сб. научных трудов:"Биологические проблемы острых интоксикационных психозов", Ц., 1939, с. 123 - 130 ( в соавт. с А. Г. Азатяном, С. В. Бадиковым).

18. Клинический патоыорфоз опийного абстинентного синдро-ма//Ж. "Вопросы наркологии", 11, Медицина, 1930, H 2, с. 23 -25. (в соавт. с А. Г. Врублевским, Ii. Л. Рохлиной, С. Е Бадиковым, А. Ф. Радченко).

19. Therapy approaches to the drug addiction in the USSR// Available Abstracts Kurzfassungen der Vtorkshops /soweit verfügbar/- EuroTC 1990-Berlin, 6-9. 6.1990-p. 11-12.

20. Клиническая лекция /Лечение Сольных наркомания ми/. // К. "Врач", И. .Шдицина 1S90-N3-C. 20-22.

21. Медикаментозное лечение больных наркоманией. // Тезисы докладов б Всероссйского с'езда психиатров Томск,24-26 акт. 1990 -11,1990-т.г- с.204-205. (в соавт. с Врублевским А.Г.)

22. Клинические разновидности опийного абстинентного синдрома. // Сб. научн. трудов "Биологические проблемы острых интоксикационных психозов", 11,- 1989-с. 116-120. (в соавт. с Бадиковым C.B.)

23.0 новых препаратах для лечения нарко- и токсикоианий, прошедших клинические испытания в ВНЦ наркологии Минздрава СССР. // Я. "Вопросы наркологии", 11 .Медицина,-1991-N1- с. 4243.

24. Клиника и лечение так называемой "первитиновой" наркомании. // Z. "Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Ell Бехтерева"-JL, 1991, - М2-с. 33 - 43. (в соавт. с Рохли-— ной ПЛ., Кулагиной аЕ.).

25. Ремиссии и причины рецидивов при поли- и мононаркома-юих. // Сб. научн. трудов Ш им. Бехтерева"Профилактика рецидивов jpi алкоголизме и наркоманиях",С-Петербург ,1991, с. 46 --50'(в соавт. с Рохлиной 11 Л.).

26. Цряканение антагонистов огшатных рецепторов а лечении 'больных опийной наркоманией. // С5. докладов регион, науч. -прак-тич. конференции, декабрь,1990.г. Ввалив.стск "Пличная профилактика алкоголизм, KspK-üsnr.;:. . Ьладквос-