Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность производных N-арилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов

□ОЗОВ4249

На правах рукописи

ОСТАНИНА Мария Владимиров»«»

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 1Ч-АРИЛКАРБАМАТОВ И 1,2,4-ОКСАДИАЗОЛОВ

14.00.25 фармакология, клиническая фармаколог ия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 г Юяц»

Волгоград, 2007

003064249

Работа выполнена на кафедре фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Тюренков Иван Николаевич

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Хоронько Владимир Владиленович

доктор биологических наук, Бугаева Любовь Ивановна

Ведущая организация Саратовский государственный медицинский

университет

Защита состоится « ^ » 2007 г в S^ часов

на заседании Диссертационного совета Д 208 008 02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, Россия, г Волгоград, пл Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

Автореферат разослан« £ » екУ/К* 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета

А Р Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Со времени получения Ф Тиманном в 1884 году первого представителя оксадиазолов - 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола [Tiemann F, 1884]и до начала 40-х годов XX века, фармакологическая активность этого класса соединений не изучалась. Первые исследования были предприняты в 1942 году, когда у 3-арилсульфонилимино-5-метил-1,2,4-оксадиазола была обнаружена антимикробная активность против стафилококка и пневмококка, сравнимая с известным препаратом сульфопиридином [Anderson G.W, Faith H W, Marson H.E, 1942] Позднее были исследованы другие сульфопроизводные содержащие оксадиазольное кольцо [Trenner U D, 1973, Seng F., Ley К, 1974] В 1960 фармакологический скрининг выявил у трех представителей оксадиазолов оксаламина, ирригора и либексина терапевтическую активность - у ирригора была обнаружена коронарная вазодиляторная функция [Harsanyi К., Kiss Р., Korbomts D, Malyacta J., 1966]. С целью поиска в ряду аминопроизводных оксадиазолов соединений с более широким спектром фармакологической активности Б. Сильвестрини с сотрудниками [Silvestnni В , Pozzatö С., 1960; Palazzo G, Tavella M., Strani G, 1961] протестировав более 100 соединений обнаружили вещества с антиспазмалитической, анальгетической, противосудорож-ной и анестетической активностями Однако, несмотря на широкий спектр протестированных соединений, авторами не была исследована токсичность и не прослежена корреляционная зависимость «активность-структура». Позднее для других аминопроизводных оксадиазола был проведен фармакологический скрининг, который выявил у производных 5-[2-(R-aMHHo)amainaMHHo]-3-R-фенил-1,2,4-оксадиазола коронарную вазодиляторную и спазмолитическую активности [Aron-Samuel J MD, Demande Fr., 1973] В разные годы для оксадиазолов была найдена антиконвульсивная [Palazzo G, Silvestnni В, 1962], противосудорожная, транквилизирующая [Cavallen В Et al, 1974] активности. Позднее у 1,2,4-оксадиазолов была установлена и в настоящее время ус-

пешно изучается а- и p-адреноблокирующая активность [Соколов С Д, Виноградов С.М. и др, 1995] Также было проведено изучение корреляционной зависимости «структура-активность» с использованием компьютерной программы PASS и выявлены перспективные соединения с выраженной гипер-тензивной и психотропной активностью Представленные данные свидетельствуют о широком спектре фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазола. Проведенный патентный поиск также свидетельствует о том, что некоторые N-арил- и гетарилкарбаматы, проявляют психотропную активность. В связи с вышеизложенным, представляется целесообразным изучение фармакологической активности вновь синтезированных химиками Астраханского университета д х.н А Тырковым и А. Великородовым производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арилкарбаматов, которые по данным компьютерного прогноза по программе PASS могут обладать кардио- и психотропным действием

Цель планируемого исследования

Изучить спектр фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов Задачи исследования

1 Провести компьютерный прогноз биологической активности производных

1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов 2. Провести скрининг среди производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов веществ, обладающих кардиоваскулярным действием а Изучить влияние производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и основные показатели кардио- и гемодинамики, б Изучить противоаритмическую активность производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов,

в. Изучить противоишемическую активность производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов;

3 Изучить психотропную и нейротропную активности производных 1,2,4-оксадиазолов и Ы-арил- и гетарилкарбаматов а ноотропное действие,

б седативное, антифобическое и транквилизирующее действие, в. противосудорожную активность, г антигипоксическую активность; д снотворное действие 4. Изучить кардио- и гемодинамический механизм действия веществ, оказывающих выраженное влияние на артериальное давление 5 Провести анализ влияния вещества с выраженным кардиоваскулярным

действием на механизмы регуляции сосудистого тонуса Новизна исследования

Впервые выполнено комплексное изучение кардиоваскулярной, нейро-и психотропной активности 10 производных 1,2,4-оксадиазолов и Ы-арил- и гетарилкарбаматов

Впервые установлено, что производные Ы-арил- и гетарилкарбаматов соединение под лабораторным шифром АУВ-114, хлороводородная соль, содержащая в пара-положении к метоксикарбониламиногруппе оксиалкиамино-группу, имеющую в качестве амина морфолиновый остаток проявляет слабое анксиолитическое и выраженное гипертензивное действие, натриевые соли 1-гидроксибензимидазол-3-оксида соединение АУВ-87 (содержащее фенильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бензимидазольного ядра) и соединение АУВ-92 (содержащее 3-нитрофенильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бензимидазольного ядра) обладают слабым антигипоксическим действием, незначительно улучшают функциональное состояние очага ишемии миокарда, кратковременно снижают АД, что и предсказывалось на основе компьютерного прогноза.

Среди новых производных 1,2,4-оксадиазолов соединение АУТ-12,

имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой, а в положении 2 пиперидиновым циклом и метильной группой (электронодонор-ный заместитель) и положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом, улучшает когнитивную функцию (что подтверждает компьютерный прогноз), оказывает гипертензивное действие (не предсказанное прогнозом), соединение АУТ-11, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой (электроноакцепторный заместитель), а в положении 2 пиперидиновым циклом (электронодонорный заместитель), в положении 3 1,2,4-оксадиазольный цикл содержит фенилыюе кольцо (электроноакцепторный заместитель) оказывает седативное, анксиолитическое, что согласуется с данными компьютерного анализа и не выявленное им гипертензивное действие.

Вещество АУТ-14 имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении I нитрогруппой (электроноакцепторный заместитель), а в положении 2 пирролидиновым фрагментом (электронодонорный заместитель), положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом), проявившее, согласно прогнозу седативное действие и выраженное гипо- и антигипертен-зивное действие, что прогнозом не предсказывалось Данное соединение оказывает выраженное симпатолитическое действие, чем и объясняется его гипо-и антигипертензивное действие Научно-практическая ценность исследования

Выполненное исследование по изучению спектра фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазолов и Ы-арил- и гетарилкарбаматов может явиться обоснованием целесообразности дальнейшего углубленного изучения их кардиоваскулярной, нейро- и психотропной активности веществ

Полученные данные о зависимости между химическим строением и

фармакологическим действием позволят химикам-синтетикам продолжить целенаправленный поиск веществ с определенными фармакологическими свойствами

Соединение АУТ-14 (этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)]-3-пиперидинопропаноат), оказывающее выраженное симпатолитическое и, вследствие этого, гипо- антигипертензивное действие перспективно для дальнейшей разработки в качестве лекарственного препарата для лечения гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Производные 1,2,4-оксадиазолов вещество под лабораторным шифром АУТ-11 и АУТ-12 обладают выраженным психотропным действием Первое оказывает седативное и анксиолитическое действие, второе улучшает когнитивную функцию.

2 Производные И-арил- и гетарилкарбаматов соединение АУВ-114 обладает слабым седативньм и анксиолитическим действием

3. Паразамещенные производные И-арил- и гетерилкарбаматов натриевые соли таутомерных 5(6)-метоксикарбониламинопроизводных 2-(4-арил)-1-гидроксибензи-мидазол-3-оксидов с лабораторным шифром АУВ-87 и АУВ-92 оказывают антигипоксическое, противоишемическое действие в условиях 30 минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии, гипотензивное действие

5 Соединение АУТ-14 обладает выраженным гипо- и антигипертензив-ным действием, которое обусловлено его симпатолитическим действием. Апробация работы

По результатам исследования опубликовано восемь работ. Материалы диссертации представлены на X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 2-й Российско-Китайской научной конференции по фармакологии «Фундаментальная

фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006), конференциях молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета 2005-2006 гг. Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 126 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, главы: материалы и методы, главы собственных исследований, обсуждение, выводы и список литературы, включающий 67 отечественных и 59 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 31 рисунком

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование выполнено на 217 крысах обоего пола линии Вистар и -беспородных массой 180-220 г, 216 беспородных мышах-самцах массой 25-30 г, 70 кошках массой 3,400-4,200 кг и 10 крысах-самцах со спонтанной гипер-тензией. Крысы и мыши получены из Филиала «Столбовая» ГУ НЦБМТ РАМН г. Чехов Московская область; крысы со спонтанной гипертонией получены из НПП «Питомник лабораторных животных» ФИБХ РАН

В настоящем исследовании изучена психотропная и кардиоваскулярная активность 5 новых производных N-арил- и гетарилкарбаматов, соединений с лабораторными шифрами АУВ-2, АУВ-87, АУВ-92, АУВ-93 и АУВ-114 и 5 производных 1,2,4-оксадиазолов, соединений с лабораторными шифрами АУТ-11, АУТ-12, АУТ-13, АУТ-14 и АУТ-15, которые по данным компьютерного прогноза по системе PASS могли оказывать отмеченное действие. Субстанции изучаемых химических соединений были получены с кафедры органической химии Астраханского государственного университета (Астрахань, Россия)1.

При изучении психотропной активности использовали вещества в дозе 1/20 мг/моль/кг, вводимые внутрибрюшинно за 20 минут до регистрации исследуемых показателей.

* Выражаем глубокую признательность за предоставленные соединения, совместно проведенные исследования и компьютерный прогноз д.х н Тыркову Л.Г и д х н Великородову А В. Астраханский государственный педагогигческий университет. г. Астрахань

Контрольной группе животных вводился физиологический раствор или димексид (диметилсульфоксид), которая рассматривалась как контрольная группа для веществ, растворяющихся в димексиде. Второй контрольной группе вводился физиологический раствор.

Для изучения психотропной активности соединений использовались следующие психофармакологические тесты, тест «открытое поле» (ОП) (Хау-нина P.A., Лапин И.П. 1976 г., Воронина Т.А. 1982; Гельман В.Я, Кременев-ская СИ., 1990), тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) (Pellow S et al, 1985); тест «условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) (Буреш Я., Бурешова О, Хьюстон Д П., 1991; Воронина Т.А., Островская Р У, 2000), «тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ) (Бондаренко H.A., 1992 ).

Снотворное действие изучалось на модели сна, вызванного введением барбитуратов - тиопентала натрия в дозах 60 мг/кг и 40 мг/кг (Воронина Т. А, Неробокова Л.Н., 2000)

Противосудорожное действие изучалось на модели хемоиндуцирован-ного эпилептогенеза вызванного введением пикротоксина (5 мг/кг) и коразола (90 мг/кг), (Воронина Т. А., Неробокова Т.Н., 2000).

Для изучения антигипоксического действия использовали модели нор-мобарической гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии, вызванной нитритной интоксикацией (нитрит натрия 250 мг/кг подкожно) (Воронина Т А., Островская Р.У., 2000),

Изучение влияния новых производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арилкарбаматов на артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) проводилось на бодрствующих крысах и наркотизированных этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно) кошках АД и ЧСС регистрировалось прямым методом в сонной артерии с помощью компьютерного гемодинамического анализатора на базе программы BEAT

Противоишемическая активность исследуемых веществ оценивалась по динамике функционального состояния очага ишемии при 5 и 30 минутной

окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии (ОНВЛКА)

Эксперименты проводились на наркотизированных (этаминал-натрия 40 мг/кг) кошках Вещества вводились в наружную яремную вену за 10 минут до окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии в дозе 5 и 20 мг/кг

Антиаритмическое действие новых производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арилкарбаматов изучалось на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях.

При изучении влияния исследуемых веществ на артериальное давление бодрствующих крыс и антигипертензивного действия на крысах со спонтанной гипертонией (SHR) измерение АД производилось непрямым способом - фотоплетизмографическим методом с хвоста крысы с помощью плетизморецептора (датчика), который располагается непосредственно на основании хвоста, монитора давления и компьютера Pentium с использованием оригинального пакета программ [Мошкевич В С, 1970]

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием параметрического t-критерия Стьюдента, непараметрического U-критерия Манна-Уитни, точного критерия Фишера, методом однофактор-ного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферони для множественных сравнений, а также критериев Ньюмена-Кейлса и Данна для множественных сравнений. Обработка данных производилась с помощью пакетов программ Microsoft Excel ХР, STATISTICA 5 0, Biostatistics 4.03. Статистически значимыми расценивались эффекты при р<0,05

Результаты исследований и их обсуждение Изучение нейро- и психотропной активности

Данные о влиянии исследуемых веществ на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность животных представлены на рис 1.

Соединения АУТ-11, АУВ-93 и АУВ-114 снижали горизонтальную двигательную активность, а вещество АУТ-11 и ориентировочно-исследовательское поведение. Соединение АУВ-114 увеличивало также число

выходов и время нахождения в центре площадки, что также можно интерпретировать как анксиолитическое действие этого химического соединения.

Рис 1. Влияние однократного введения соединений на параметры поведения животных в тесте "открытое поле"

45 40 35 30 25 20 15 10 3

V / / / / ^ / / ^ / /

]р Ориентровочш). аг-.щщосн> □Го}>Ш(»щпыац дашетслгцая япишюш.

Обозначения: * - р<О,05- достоверность различий по сравнению с контрольной труппой животных (ранговый однофакторный анализ Крускала- Уолписа, критерий Даша доя множественных сравнений). Соединения под шифром АУТ - производные 1^,4-оксадиазолов, АУВ- М-арилкарбаматов

В тесте УРПИ у животных, получавших соединение АУТ-12 через 24

часа после обучения, отмечалось большее увеличение латентного периода захода в темный отсек, чем у животных контрольной группы, что может свидетельствовать об улучшении памяти и обучения (рис. 2). Другие исследуемые соединения выраженного влияния на память и обучение не оказывали.

Рис 2. Влияние соединений на латентный период первого захода животных в темный

отсек в тесте УРПИ

[ВЛП1 ОЛП2|

Обозначения как на рис. /

В тесте приподнятого крестообразного лабиринта вещества АУТ-11 и АУВ-114 увеличивали время пребывания и количество выходов в открытые рукава, что подтверждает наличие у них анксиолитического действия (рис. 3). Рис. 3. Влияние соединений на продолжительность пребывания животных в открытых рукавах в тесте "приподнятый крестообразный лабиринт"

45 40 35 30 25 20 15 10 5 О

Обозначения как на рис. I

В тесте экстраполяционного избавления животные, получавшие соединения АУТ-12, АУТ-13 и АУВ-92 быстрее решали задачу экстраполяционного избавления, чем животные контрольной группы (рис. 4).

Рис. 4. Влияние соединений на продолжительность времени, решения задачи экстраполяционного избавления

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Обозначения как на рис. I

При изучении влияния исследуемых веществ на снотворное действие тиопентала натрия установлено, что соединения АУТ-11 и АУВ-114 достоверно укорачивали продолжительность латентного периода до наступления сна и увеличивали длительность сна до пробуждения (восстановление рефлекса переворачивания, что позволяет сделать вывод о наличии у этих соединений потенцирующего действия на снотворный эффект тиопенггала натрия, что согласуется с их седативным, анксиолитическим действием. Соединения АУТ-12 и АУВ-92, наоборот, препятствовали снотворному эффекту тиопентала натрия: увеличивали латентный период наступления сна, уменьшали его продолжительность и снижали процент заснувших животных в группе, что согласуется с выводом о наличии у них психоактивирующего действия, сделанного на основании предыдущих экспериментов Остальные вещества практически не влияли на действие барбитуратов

Рассматривая в совокупности полученные данные, можно сделать выводы о том, что соединения АУТ-12 и АУВ-92 оказывают психоактивирующее действие (активируют поведение в открытом поле, препятствуют снотворному эффекту тиопентала натрия), улучшают память и обучение (тест УРПИ), ускоряют решение задачи в тесте экстраполяционного избавления, а соединения АУТ-11 и АУВ-114 оказывают седативное, анксиолитическое действие (снижают двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение, отчетливо не влияют на память и обучение, на решение задачи экст-раполяционного избавления, но увеличивают количество выходов в открытые рукава, достоверно продлевая время нахождения в них, потенцируют действие барбитуратов). Остальные соединения отчетливого психотропного действия не оказывали.

Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что соединения АУТ-11, АУТ-12, АУВ-92 и АУВ-114 перспективны для дальнейшего углубленного изучения их психотропных свойств.

При изучении возможной противосудорожной активности исследуемые соединения практически не изменяли латентного периода наступления судорог, продолжительности клонической и тонической фазы, а также общей длительности судорожного синдрома у животных по сравнению с контролем, исходя из чего можно сделать вывод, что данные вещества не обладают противосудорожной активностью.

На моделях гиперкапнической и острой генерализованной гемической гипоксии соединения под лабораторным шифром АУТ-13, АУВ-87 и АУВ-92 увеличивали продолжительность жизни животных. Остальные вещества на продолжительность жизни животных в условиях гипоксии не влияли (рис. 5).

Рис. 5. Влияние соединений на продолжительность жизни животных в условиях гипоксии

^ с* ^

/ / ^ / / / / / /

1д гипобарическая гипоксия В гемическая гипоксия [

Суммируя данные, полученные по результатам проведенных экспериментов, можно говорить о наличии умеренной антигипоксияеской активности только у двух производных И-арилкарбаматов - соединений АУВ-87 и АУВ-92.

Изучение кардиоваскулярного действия Н-арил- и гетарилкарба-матов и 1,2,4-оксадиазолов.

Ряд исследуемых веществ: АУВ-2, АУВ-114, АУТ-11 и АУТ-12 вызывают выраженное и продолжительное повышение артериального давления,

превышающее таковое препарата сравнения - мидодрина; соединения АУВ-87, АУВ-92 и АУВ-93 вызывали выраженное, но кратковременное снижение артериального давления, тогда как соединение АУТ-14 оказывало медленно развивающееся, но продолжительное снижение артериального давления. Так к концу 120 минуты артериальное давление снижалось в среднем на 20% и оставалось сниженным по отдельным опытам на кошка более 6-ти часов наблюдения (таблица 1)

Таблица1.

Влияние производных №арилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов на аретриальное дав_леиие (М±ш)._

Соединение Доза мг/кг в/в Максимальное изменение АД, мм рт. ст. Продолж. эффекта, мин

Мидодрин 2,5* 27,6±4,78* 90

Пропранолол 0,25# -12,3±4,7 5-10

1,0* -14,9±6,1 10-15

АУВ-2 5 15,4+2,32** >60

АУВ-87 5 -27,0±8,34* 30

АУВ-92 5 -48,0±7,04* 30

АУВ-93 5 -15,6±2,12*** 20

АУВ-114 5 20,4±2,51** 180

АУТ-11 5 35,3±3,26** 120

АУТ-12 5 20,712,44* 60

АУТ-14 5 -19,6±3,8* >120

*р<в,05,** р<0,01,*** р<0,60/ по сравнению с исходным уровнем (ранговый однофак-ториый анализ Крускала-Уоллиса).

* Дозы пропранолола и мидодрина взяты на основании литературных данных.

При изучении влияния исследуемых веществ на функциональное состояние очага ишемии миокарда, выявлено, что соединения АУВ-87 и АУВ-92 в дозах 5 и 20 мг/кг, соответственно, обладают незначительным противо-ишемическим действием, наиболее выраженным в условиях 30-ти минутной ОНВЛКА, но по этому эффекту существенно уступают обзидану (рис 6).

Рис. 6. Влияние АУВ-87 и АУВ-92 в/в на устойчивость миокарда к гипоксии (по данным динамики суммарной величины сегмента 8Т эпикардиальной элекггрограммы при 30-минутной ОНВЛКА и последующей реперфузии)

мВ

V V Ч<Г реперфуэия

-контроль ■

АУВ-87 " Ж АУВ-92]

*р<0, OS по сравнению с контрольной группой животных (ранговый однофакторный анализ Крускала- Уоллиса).

При изучении пропшвоаритмического действия новых производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов, на аконитиновой и хло-ридкальциевой модели аритмии установлено, что лишь соединение АУВ-114 проявило отчетливое противоаритмическое действие при нарушениях сердечного ритма, вызванных введением аконитина и хлорида кальция, но уступающее по действию препаратам сравнения верапамилу и обзидану

Рис. 7. Влияние соединения АУТ-14 в дозе 10 мг/кг на уровень АД у спонтанно-гипертензивных крыс (п=1)-

210 200 190 180 170 160 150

•V: f' Lj/I • i-*8*

# *

♦+ Гт т*

ilili i|ilii!ilii|f||i|ilii|i|i исход 1 день 2 день 3 день 4 день 5 день llflUlllllllllillll 1день 2 дань Здень 4 день

I—АУТ-14 — физр-р|

*р<0,05, # p<ff,01, + p<0,00J по сравнению с исходным уровнем (двухфакторный дисперсный анализ, тест Тьюке с повторениями)

При изучении антигипертензивного действия в опытах на спонтанно-гипертензивных крысах (вНЛ) Соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг при перо-ральном введении вызывало постепенно нарастающее снижение АД, достигающее максимума к концу третьих суток. В последующие дни (4 и 5 день) дальнейшего снижения АД не отмечалось. После отмены АД восстанавливалось постепенно, возвращаясь к исходному только через 3-4 дня после прекращения его введения (рис 7).

При изучении газодинамического механизма гипотензивного действия соединения АУТ-14, установлено, что в дозе 5 мг/кг снижение АД было обусловлено уменьшением сосудистого сопротивления, при этом отмечалось урежение сердечного ритма и увеличение ударного выброса. Увеличение дозы до 20 мг/кг приводит к еще большему снижению АД. Уменьшению ОПС, урежению сердечного ритма (рис. 8).

Рис. 8. Влияние соединения АУТ-14 в дозе 5 мг/кг (А) и в дозе 20 мг/кг (Б) на основные показатели кардио- и гемодинамики через 120 минут после введения веществ.

Таким образом, в результате проведенных экспериментов среди производных И-арил- и гетарилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов было выявлено одно, наиболее активное производное 1,2,4-оксадиазолов - Этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)]-3-пиперидинопропаноат - соединение под лабораторным шифром АУТ-14 вызывающее медленно развивающееся, выраженное и продолжительное снижение уровня артериального давления.

Дня изучения возможного влияния нового производного 1,2,4-оксадиазолов соединения АУТ-14 на механизмы регуляции сосудистого тонуса мы выполнили эксперименты, в которых изучалось влияние этого соединения на сосудистые ответы, вызванные введением различных агонистов рецепторов, влияющих на тонус сосудов: а-адреномиметика - норадреналина в дозе 2 мкг/кг («Здоровье», Украина) [Кола В Э, Сыропятов Б Я., 1998], рг и р2-адренорецепторов - изадрина (DL-изопротеринол гхл) (5 мг/кг) (Sigma, Германия), М- и Н-холинорецепторов - ацетилхолина гидрохлорид (0,01 мг/кг) (Acras Orgamcs, США), дофаминовых рецепторов - дофамина (20 мкг/кг) (Феррейн, Россия), ангиотензиновых рецепторов - ангиотензинамида (1 мкг/кг) (Олайнфарма, Латвия) [Кудрин А Н., Ряженов В В , 1989].

Соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг не изменяло реакции АД и сердца (ЧСС), вызванные введением норадреналина, изопротеренола, дофамина, ацетилхолина и ангиотензинамида Такие результаты позволяют считать, что ги-по- и антигипертензивный эффект этого вещества не связаны с его периферическим действием вещества, т.е. с блокадой а- и ¡3-адренорецепторов, с блокадой ангиотензиновых рецепторов, а также не связано с периферическими дофамино- и холинергическими рецепторами.

Учитывая данные прогноза по программе «PASS» можно было предполагать наличие у соединения АУТ-14 ГАМКА-миметического действия, что может лежать в основе его гипотензивного действия. Предварительное введение бикукуллина никак не отражалось на развитии гипотензивной реакции, вызванной введением этого вещества. Эти данные, а также отсутствие действия соединения АУТ-14 на течение судорог, вызванных пикротоксином, позволяют считать, что гипотензивное и ангигипертензивное действие этого вещества, очевидно не обусловлено ГАМК-ергическим действием.

Характер развития гипо- и антигипертензивного эффекта - мягкое постепенное, но продолжительное, а также отсутствие «синдрома отмены» позволяет предполагать, что исследуемое вещество обладает симпатолитической

активностью, так как по скорости и длительности антигипертензивного действия более всего сходно с известными препаратами резерпином и октадином, являющихся симпатолитиками

Предварительная резерпенизация (2 мг/кг, внутрибрюшинно за 24 часа до опыта) значительно ослабляет гипотензивное действие соединения АУТ-14, как у нормотензивных, так и у спонтанно-гипертензивных крыс, что позволяло предположить периферическое симпатолитическое действие. Предварительная резерпенизация вызывала выраженное снижение артериального давления. Известно, что гипотензивный эффект многих ЛС зависит от исходного уровня артериального давления. В этой связи можно предполагать, что слабый гипотензивный эффект возможно обусловлен исходно низким уровнем артериального давления

Поэтому для уточнения возможного симпатолитического действия нами было выполнено исследование с раздражением симпатической нервной цепочки и с введением тирамина

В контроле раздражение поясничной симпатической цепочки с частотой 5, 10 и 20 имп/с вызывает уменьшение кровотока в мышце бедра задней конечности, соответственно на 12,3%, 18,5% и 23,9%. У животных, получавших предварительно в течение трех дней АУТ-14 в дозе 10 мг/кг такая же стимуляция поясничной симпатической цепочки уже вызывало падение кровотока только на 4,2%, 6,2% и 8,7%, т.е. практически втрое меньше (рис. 9) Эти данные позволяют считать, что исследуемое вещество оказывает симпатолитическое действие. По изменению в таких опытах падения кровотока, вызванного раздражением ПСЦ, у животных контрольной группы в сравнении с животными, получавшими исследуемое вещество в течение 3-х дней в дозе 10 мг/кг и судили о его пресинаптическом, т е о симпатолитическом действии. При этом принималось во внимание, что соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг заметно не подавляло прессорные реакции, вызванные введением норадренали-на, ангиотензинамида, а наоборот, незначительно увеличивало их У живот-

ных, которым соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг вводилось в течение 3-х дней усиливалось действие изадрина - увеличивался гипотензивный эффект и отмечалось более выраженное учащение сердечного ритма. Увеличение эффектов а-адреномиметика норадреналина и ¡Зг и рг-адреномиметика изадрина в этом примере можно расценивать как эффект денервированного органа

Рис. 9. Изменение кровотока в мышце бедра, вызванное раздражением поясничной симпатической цепочки у животных контрольной группы н у животных, которым в течение 3-х суток (раз в день) вводилось соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг

5 ими/с Ш имп/с 20 имп/с

*р<0,в5по сравнению с контрольной группой животных (е-критерий Стьюдентц).

Дополнительным подтверждением пресинаптического (симпатолитиче-ского) действия АУТ-14 являются опыты с тирамином. Введение тирамина, усиливающего высвобождение медиатора, у контрольной группы вызывало выраженное, в среднем на 29,3±3,6 мм рт.ст. повышение АД. У животных, предварительно за 24 часа получавших внутрибрюшинно соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг введение тирамина в той же дозе вызывало повышение АД на 11,1 ±4,0 мм рт.ст.

Таким образом, постепенное развитие гипотензивного эффекта и сохранение его после отмены исследуемого вещества, значительное ослабление гипотензивного эффекта предварительной резерпенизацией, значительное уменьшение степени падения кровотока в мышце бедра, вызванного стимуля-

цией поясничной симпатической цепочки, у животных, получавших в течение 3-х дней соединение АУТ-14 в дозе 10 мг/кг, ослабление прессорного действия тирамина позволяет считать, что гапо- и антигипертензивное действие соединения АУТ-14 обусловлено его симпатолитическим действием.

ВЫВОДЫ

1. Используемый нами компьютерный прогноз с помощью программы PASS психотропного и кардиоваскулярного действия производных N-арил- и гетарилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов в большей части оправдался.

2. Среди производных N-арил- и гетарилкарбаматов найдены вещества* соединение под лабораторным шифром АУВ-114 содержащее в параположе-нии к метоксикарбониламиногруппе оксиалкиаминогруппу, имеющую в качестве амина морфолиновый остаток проявляющее анксиолитическое, умеренное гипертензивное действие и противоаритмическое действие, что согласуется с данными компьютерного прогноза; соединение АУВ-87, содержащее фе-нильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бензимидазольного ядра, и соединение АУВ-92, в отличие от АУВ-87 при атоме С-2 содержащее 3-нитрофенильный заместитель бензимидазольного ядра, обладают слабым антигипоксическим действием, незначительным противоишемическим, значительным, но кратковременным гипотензивным действием, которое и предсказывалось на основе компьютерного прогноза Все отмеченные эффекты производных N-арил- и гетарилкарбаматов были предсказаны компьютерным прогнозом с помощью программы PASS.

3 Среди новых производных 1,2,4-оксадиазолов соединение АУТ-12, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой, а в положении 2 пиперидиновым циклом и метальной группой положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом, оказывает выраженное психоактивирующее и незначительное гипертензивное действие, последнее не предсказывалось компьютерным прогнозом Соединение АУТ-

11, в отличие от АУТ-12, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гете-роцикла нитроэтановый фрагмент, оказьшает седативное, анксиолитическое и гипертензивное действие, что подтверждает данные анализа

4. Соединение АУТ-14 (этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазсш-5-ил)]-3-пиперидинопропаноат) вызывает выраженное дозозависимое снижение АД на наркотизированных и бодрствующих крысах и кошках, что не предсказывалось прогнозом. Введение соединения АУТ-14 спонтанно-гипертензивным крысам 1 раз в день в дозе 10 мг/кг в течение 5 дней вызывало постепенно развивающееся, но стабильное и длительное снижение АД, которое после отмены постепенно возвращалось к исходному уровню постепенно, достигая исходного уровня только через 2-3 дня после прекращения приема соединения АУТ-14.

5. Соединение АУТ-14 не влияло на эффекты, вызванные введением но-радреналина, изадрина, дофамина, ангиотензинамида, ацетилхолина Гипотензивный эффект соединения АУТ-14 предупреждался предварительным введением резерпина. Предварительное введение соединения АУТ-14 ослабляло констрикторные реакции сосудов, вызванные раздражением поясничной симпатической цепочки и прессорные реакции АД, вызванные введением тира-мина Такие данные свидетельствуют о пресинаптическом, симпатолитиче-ском действии соединения АУТ-14

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Психотропные свойства замещенных 2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этанов / Сборник научных трудов X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» / под ред. проф Кривенько А П Саратов 2004 С 281-284 (соавт А Г Тырков, И.Н. Тюрен-ков).

2 Изучение психотропных свойств 1,2,4-оксадиазолов // 63-я открытая науч-

но-практическая конференция молодых ученых, посвященная 70-летию Вол-ГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» 26-29 апреля 2005 года. - Волгоград. - 2005.

3 Изучение психотропных свойств производных N-арилкарбаматов // X региональная научно-практическая конференция молодых исследователей Волгоградской области, - Волгоград - 2005. - С. 45.

4 Гипер- и гипотензивная активность О-алкиламинопроизводных N-арилкарбаматов //Хим -фарм журн -2005 -№7 - С 17-19 (соавт А В Ве-ликородов, ИН Тюренков, ВН Перфилова).

5 Изучение кардиоваскулярных свойств производных N-арилкарбаматов / Материалы III Международная медико-фармацевтическая конференция студентов и молодых ученых (Юбилейный 80-й научный форум студентов и молодых учёных БГМУ) // «Хист» - вып 8 - 2006 г - С 159

6 Противоишемическая активность N-арилкарбаматов И И Тез. докл ХШ Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М - 2006 - С 241.

7 Синтез и сердечно-сосудистая активность некоторых азагетероциклов с карбаматной функцией//Хим-фарм журн -2006 -№4, с 9-11, (соавт А В Великородов, И Н Тюренков, В Н Перфилова)

8 Psychotropic properties of 1,2,4-oxadiazole derivatives /Materials of 2-nd Russian-Chinese international scientific conferences on pharmacology «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice» Perm -2006 Perm, 2006 - P 162-163 (with IN Tyurenkov, A V Tyrkov

Останина Мария Владимировна

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ Г^-АРИЛКАРБАМАТОВ И 1,2,4-0КСАДИАЗОЛОВ Автореферат

Подписано в печать_ _2007

Тираж 100 экз. Бумага офс Уч-изд л 1,0

Отпечатано в типографии ООО "Сиэл" 400131, Волгоград, ул. Коммунистическая, 40

Актуалыюстьпроблемы

Со времени получения Ф. -Тимманом в 1884 году первого представителя оксадиазолов - 3,5-дифенил-1,2,4-оксадиазола [Tiemann F., 1884] и до начала 40-х годов XX века, фармакологическая активность этого класса соединений не изучалась. Первые исследования были предприняты в 1942 году, когда у 3-арилсульфонилимино-5-метил-1,2,4-оксадиазола была обнаружена антимикробная активность против стафилококка и пневмококка, сравнимая с известным препаратом сульфопиридином [Anderson G.W., Faith H.W., Marson Н.Е, 1942]. Позднее были исследованы другие сульфопроизводные содержащие оксадиа-зольное кольцо [Trenner U.D., 1973; Seng F., Ley К., 1974]. В 1960 фармакологический скрининг выявил у трех представителей оксадиазолов: оксаламина, ирригора и либексина терапевтическую активность - у ирригора была обнаружена коронарная вазодиляторная функция [Harsanyi К., Kiss P., Korbonits D., Malyacta J., 1966]. С целью поиска в ряду аминопроизводных оксадиазолов соединений с более широким спектром фармакологической активности Б. Силь-вестрини с сотрудниками [Silvestrini В., Pozzatti С., 1960; Palazzo G., Tavella M., Strani G., 1961] протестировав более 100 соединений обнаружили вещества с антиспазмалитической, анальгетической, противосудорожной и анестетической активностями. Однако, несмотря на широкий спектр протестированных соединений, авторами не была исследована токсичность и не прослежена корреляционная зависимость «активность-структура». Позднее для других аминопроизводных оксадиазола был проведен фармакологический скрининг, который выявил у производных 5-[2-(К-амино)алкиламино]-3-11-фе1шл-1,2,4-оксадиазола коронарную вазодиляторную и спазмолитическую активности [Aron-Samuel J.M.D., Demande Fr., 1973]. В разные годы для оксадиазолов была найдена антиконвульсивная [Palazzo G., Silvestrini В., 1962], противосудорожная, транквилизирующая [Cavalleri В. Et al., 1974] активности. Позднее у 1,274-оксадиазолов была установлена и в настоящее время успешно изучается а- и ßадреноблокируюшая активность [Соколов С.Д., Виноградов С.М. и др., 1995]. Также было проведено изучение корреляционной зависимости «структура-активность» с использованием компьютерной программы PASS и выявлены перспективные соединения с выраженной гипертензивной и психотропной активностью. Представленные данные свидетельствуют о широком спектре фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазола. Проведенный патентный поиск также свидетельствует о том, что некоторые N-арил- и гетарил-карбаматы, проявляют психотропную активность. Вновь синтезированные химиками Астраханского университета д.х.н. А. Тырковым и А. Великородовым производные 1,2,4-оксадиазолов и N-арилкарбаматов на основе компьютерного прогноза по программе PASS возможно обладают кардио- и психотропным действием.

В связи с вышеизложенным, представляется возможным использование 1,2,4-оксадиазолов как базовых соединений для изучения фармакологической активности не только как альтернативы другим гетероциклическим азолам, но и как перспективного направления, позволяющего решать сложные задачи в медицине и фармакологии., Цель планируемого исследования

Изучить спектр фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов. Задачи исследования

1. Провести компьютерный прогноз биологической активности производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов.

2. Провести скрининг среди производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и гетарилкарбаматов веществ, обладающих кардиоваскулярным действием. а. Изучить влияние производных 1,2,4-оксадиазолов и N-арил- и-гетарилкарбаматов на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и основные показатели кардио- и гемодинамики; б.- Изучить противоаритмическую активность производных 1,2,4-оксадиазолов и Ы-арил- и гетарилкарбаматов; в. Изучить противоишемическую активность производных 1,2,4-оксадиазолов и ЬГ-арил- и гетарилкарбаматов; „„„„„,.

3. Изучить психотропную и нейротропную активности производных 1,2,4-оксадиазолов и 14-арил- и гетарилкарбаматов: а. ноотропное действие; б. седативное, антифобическое и транквилизирующее действие; в. противосудорожную активность; г. антигипоксическую активность; д. снотворное действие.

4. Изучить кардио- и гемодинамический механизм действия веществ, оказывающих выраженное влияние на артериальное давление.

5. Провести анализ влияния вещества с выраженным кардиоваскулярным действием на механизмы регуляции сосудистого тонуса.

Новизна исследования

Впервые выполнено комплексное изучение кардиоваскулярной, нейро- и психотропной активности 10 производных 1,2,4-оксадиазолов и И-арил- и гетарилкарбаматов.

Впервые установлено, что производные Ы-арил- и гетарилкарбаматов со- • единение под лабораторным шифром АУВ-114, хлороводородная соль, содержащая в параположении к метоксикарбониламиногруппе оксиалкиаминогруп-пу, имеющую в качестве амина морфолиновый остаток проявляет слабое ан-ксиолитическое и выраженное гипертензивное действие, натриевые соли 1-гидроксибензимидазол-3-оксида соединение АУВ-87 (содержащее фенильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бен-зимидазольного ядра) и соединение АУВ-92 (содержащее 3-нитрофенильный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бен-зимидазольного ядра) обладают слабым антигипоксическим действием, незначительно улучшают функциональное состояние очага ишемии миокарда, кратковременно снижают АД, что и предсказывалось на основе компьютерного прогноза.

Среди новых производных 1,2,4-оксадиазолов соединение АУТ-12, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой, а в положении 2 пиперидиновым циклом и метальной группой (электронодонорный заместитель) и положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом, улучшает когнитивную функцию (что подтверждает компьютерный прогноз), оказывает гипертензивное действие (не предсказанное прогнозом); соединение АУТ-11, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой (электроноакцепторный заместитель), а в положении 2 пиперидиновым циклом (электронодонорный заместитель), в положении 3 1,2,4-оксадиазольный цикл содержит фенильное кольцо (электроноакцепторный заместитель) оказывает седативное, анксиолитическое, что согласуется с данными компьютерного анализа и не выявленное им гипертензивное действие.

Вещество АУТ-14 имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 нитрогруппой (электроноакцепторный заместитель), а в положении 2 пирролидиновым фрагментом (электронодонорный заместитель), положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом), проявившее, согласно прогнозу седативное действие и выраженное гипо- и антигипертензивное действие, что прогнозом не предсказывалось. Данное соединение оказывает: выраженное симпатолитическое действие, чем и объясняется его гипо- и антигипертензивное действие.

Научно-практическая ценность исследования

Выполненное исследование по изучению спектра фармакологической активности производных 1,2,4-оксадиазолов и И-арил- и гетарилкарбаматов может явиться обоснованием целесообразности дальнейшего углубленного изучения их кардиоваскулярной, нейро- и психотропной активности веществ.

Полученные данные о зависимости между химическим строением и фармакологическим действием позволят химикам-синтетикам продолжить целенаправленный поиск веществ с определенными фармакологическими свойствами.

Соединение АУТ-14 (этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)]-3- ' пиперидинопропаноат), оказывающее выраженное симпатолитическое и, вследствие этого, гипо- антигипертензивное действие перспективно для дальнейшей разработки в качестве лекарственного препарата для лечения гипертонической болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Производные 1,2,4-оксадиазолов вещество под лабораторным шифром АУТ-11 и АУТ-12 обладают выраженным психотропным действием. Первое оказывает седативное и анксиолитическое действие, второе улучшает когнитивную функцию.

2. Производные Ы-арил- и гетарилкарбаматов соединение АУВ-114 обладает слабым седативным и анксиолитическим действием.

3. Паразамещенные производные Ы-арил- и гетарилкарбаматов натриевые соли таутомерных 5(6)-метоксикарбониламинопроизводных 2-(4-арил)-1-гидроксибензи-мидазол-3-оксидов с лабораторным шифром АУВ-87 и АУВ-92 оказывают антигипоксическое, противоишемическое действие в условиях 30 минутной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии, гипотензивное действие.

4. Соединение АУТ-14 обладает выраженным гипо- и антигипертензив- • ным действием, которое обусловлено его симпатолитическим действием. Апробация работы

По результатам исследования опубликовано восемь работ. Материалы диссертации представлены на X Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 2-й Российско-китайской научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» (Пермь, 2006), конференциях молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета 2005-2006 гг.

Объем и структура работы

выводы

1. Йспользуемый нами компьютерный прогноз с помощью программы PASS психотропного и кардиоваскулярного действия производных N-арил- и гетарилкарбаматов и 1,2,4-оксадиазолов в большей части оправдался.

2. Среди производных N-арил- и гетарилкарбаматов найДёны вещества: соединение под лабораторным шифром АУВ-114 содержащее в параположении к метоксикарбониламиногруппе оксиалкиаминогруппу, имеющую в качестве амина морфолиновый остаток проявляющее анксиолитическое, умеренное ги-пертензивное действие и противоаритмическое действие, что согласуется с данными компьютерного прогноза; соединение АУВ-87, содержащее фениль-ный заместитель при атоме С-2 и метоксикарбониламиногруппу при атоме С-6 бензимидазольного ядра, и соединение АУВ-92, в отличие от АУВ-87 при атоме С-2 содержащее 3-нитрофенильный заместитель бензимидазольного ядра, обладают слабым антигипоксическим действием, незначительным противо-ишемическим, значительным, но кратковременным гипотензивным действием, которое и предсказывалось на основе компьютерного прогноза. Все отмеченные эффекты производных N-арил- и гетарилкарбаматов были предсказаны компьютерным прогнозом с помощью программы PASS.

3. Среди новых производных 1,2,4-оксадиазолов соединение АУТ-12, имеющее' в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, замещенный в положении 1 этоксикарбонильной группой, а в положении 2 пиперидиновым циклом и метильной группой положение 3 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла замещенное фенильным кольцом;-оказывает выраженное психоактивирующее и незначительное гипертензивное действие, последнее не предсказывалось компьютерным прогнозом. Соединение АУТ-11, в отличие от АУТ-12, имеющее в положении 5 1,2,4-оксадиазольного гетероцикла нитроэтановый фрагмент, оказывает седативное, анксиолитическое и гипертензивное действие, что подтверждает данные анализа.

4. Соединение АУТ-14 (этил-[2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)]-3-пиперидинопропаноат) вызывает выраженное дозозависимое снижение АД на наркотизированных и бодрствующих крысах и кошках, что не предсказывалось прогнозом. Введение соединения АУТ-14 спонтанно-гипертензивным крысам 1 раз в день в дозе 10 мг/кг в течение 5 дней вызывало постепенно развивающееся, но стабильное и длительное снижение АД, которое после отмены постепенно возвращалось к исходному уровню постепенно, достигая исходного уровня только через 2-3 дня после прекращения приема соединения АУТ-14.

5. Соединение АУТ-14 не влияло на эффекты, вызванные введением но-радреналина, изадрина, дофамина, ангиотензинамида, ацетилхолина. Гипотензивный эффект соединения АУТ-14 предупреждался предварительным введением резерпина. Предварительное введение соединения АУТ-14 ослабляло кон-стрикторные реакции сосудов, вызванные раздражением поясничной симпатической цепочки и прессорные реакции АД, вызванные введением тирамина. Такие данные свидетельствуют о пресинаптическом, симпатолитическом действии соединения АУТ-14.

Mwlrto«'