Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе

Киреев, Александр Николаевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе

ДИССЕРТАЦИЯ

Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Киреев, Александр Николаевич Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе

На правах рукописи УДК 616 - 001 - 085.273.5:614.88

КИРЕЕВ Александр Николаевич

)

Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе

14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Вёрткин Аркадий Львович кандидат медицинских наук Белозерская Галина Геннадиевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Муляр Александр Георгиевич Доктор медицинских наук, профессор Стародубцев Алексей Константинович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится « /Л _ 2005 г. в ^^часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

здравоохранению и социальному развитию» и в ГУ Гематологическом научном центре РАМН.

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

з ЛУММ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Кровотечение при травме - одна из ведущих причин табели людей в возрасте от 1 до 34 лет во всем мире. По статистике около 30% случаев летального исхода при этом связано с тяжелой кровопотерей (Но)4 БВ., 2004). В общей структуре смертности в России травма занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а в США и в европейских странах - пятое (Но1сошЬ ГО., 2004). В 2003 г. дорожно-транспортные происшествия (ДТП) стали причиной смерти более чем 30 млн. жителей Земли. В России в том же году произошло больше 200 тыс. ДТП, в которых погибли около 26 тыс. человек, получили травмы почти четверть миллиона (Рошаль Л.М., 2004).

По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП) число вызовов скорой медицинской помощи (СМП) по поводу травматических повреждений в нашей стране составляет 4.3-4.8 млн. в год, не считая обращения населения в травмпуюпы, поликлиники, а также самопомощь при легкой бытовой, производственной или дорожной травме. Только в Москве за 2003 - 2004 годы число вызовов СМП по поводу травмы увеличилось на 15% (ННПОСМП, 2005).

По сравнению с предыдущими годами в 2003 г. число чрезвычайных ситуаций возросло на 24%, количество техногенных катастроф - на 64%, природных катаклизмов - в 1.5 раза, социальных, включая теракты - на 14.5% (Мединформ, 2004). Во время военных конфликтов кровотечение является причиной смерти 50% раненых (Сагг МЕ .Гг., 2004).

Неуклонный рост травматизма и гибель при этом преимущественно молодых людей диктует необходимость разработки способов надежной и долговременной остановки кровотечения уже на догоспитальном этапе, так как транспортировка пострадавшего может занимать большое время и отсрочить оказание специализированной медицинской помощи (Сагг МЕ ]т., 2004).

Несмотря на имеющиеся определенные достижения поиск эффективного, безопасного, быстродействующего гемостатического средства для оста-

новки кровотечения в неотложных а

:и4уадая» ОДДОдДООДй) Г библиотека [

! ¿ЧГ-Ж

актуальность

(Hoyt DB., 2004). Традиционно на догоспитальном этапе для остановки наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечений применяются марлевые салфетки, парентеральные гемостатики (викасол, дицинон, глюконат кальция). Использование последних помимо чисто технических трудностей применения на СМП сопряжено еще и с частым развитием системных побочных реакций, увеличением стоимости терапии и др. (Савельев B.C., 2002). Марлевые салфетки недостаточно эффективны, при их применении высока угроза рецидива кровотечения. Во многом этих недостатков лишены отечественные гемостатики активтекс АКФ, содержащий эпсилонаминокапроновую кислоту, и активтекс Фгем, в состав которого входит феракрил. Испытания, проведенные на СМП показали перспективность их применения на догоспитальном этапе (Максимова K.JL, 2002), однако, эти исследования не были контролируемыми, кроме того, препараты оказались малоэффективными при тяжелых кровотечениях. Поэтому продолжался поиск новых местных гемо-статиков, лишенных этих недостатков. В 2002 г. был разработан гемостати-ческий препарат гемотекс, содержащий в качестве кровоостанавливающего агента биосовместимые органические соли железа. Большой интерес представляет проведение сравнительного исследования нового препарата гемотекс со «старыми» местными гемостатиками активтекс АКФ и активтекс Фгем, оценка эффективности гемотекса при тяжелой кровопотере.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Определить эффективность и безопасность отечественных гемостатиче-ских средств в эксперименте на животных и у пациентов с наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями в условиях скорой медицинской помощи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. 1. Сравнить клиническую эффективность и безопасность отечественных ге-мостатических средств у пациентов с наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями на догоспитальном этапе.

2. Оценить эффективность гемостатических средств местного действия и изучить влияние нового препарата гемотекс на индуцированную АДФ агрегационную способность тромбоцитов, АЧТВ, ПТИ, уровень фибриногена в условиях эксперимента на животных.

3. Провести фармакоэкономический анализ использования различных способов гемостатической терапии при оказании неотложной помощи на догоспитальном этапе с расчетом коэффициента стоимости - эффективности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в практике СМП проведено многоцентровое открытое клиническое исследование по сравнительной оценке эффективности местных гемостатических препаратов при лечении пациентов с наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями.

Упрощена и апробирована на догоспитальном этапе классификация наружных кровотечений с выделением двух степеней тяжести - легкой (без нарушения гемодинамики, шоковый индекс менее единицы) и тяжелой (с нарушением гемодинамики, шоковый индекс более единицы) кровопотери.

Продемонстрировано, что медиана продолжительности кровотечения при использовании гемотекса у пострадавших как с легкой, так и с тяжелой кровопотерей при сравнении с активтексом АКФ и активтексом Фгем была наименьшей, составив 2 мин.

В эксперименте на животных при оценке времени остановки кровотечения было показано, что из 9 изученных местных гемостатиков отечественного и импортного производства новый препарат гемотекс оказался одним из наиболее активных (в 3,4 раза эффективнее контрольных тампонов из марлевых салфеток, в 2.6 - 3.3 раза - активтекса АКФ, активтекса Фгем, фармитек-са, сургицеля, тахокомба, коллагеновой губки). При этом не отмечено его влияния на индуцированную АДФ агрегационную способность тромбоцитов, АЧТВ, ПТИ, уровень фибриногена крови.

Расчет коэффициента стоимости-эффективности показал, что использо-

вание гемотекса и активтекса АКФ при легких наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях наиболее экономически оправданно.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

В отличие от активтекса АКФ, который останавливает легкое наружное капиллярно-паренхиматозное кровотечение у большего числа пациентов (99%), гемотекс при той же эффективности при легкой кровопотере (98%) в сочетании с внутривенной инфузией физиологического раствора хлорида натрия останавливает и тяжелое кровотечение у большинства пострадавших (92.9%) при хорошей переносимости. Использование местного гемостатика гемотекс при легких наружных кровотечениях позволяет уменьшить частоту госпитализации на 18%.

Включение в схемы гемостатической терапии наружных кровотечений на догоспитальном этапе парентеральных гемостатиков (дицинон, викасол) статистически значимо увеличивает продолжительность кровотечения в 1.7 -2,5 раза по сравнению с монотерапией местными гемостатическими средствами, а стоимость терапии - на 13-20%.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Применение новых местных гемостатиков при легких наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях эффективнее и дешевле традиционного лечения.

2. Применение парентеральных кровоостанавливающих средств (ди-цинона, викасола) при легких наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях увеличивает стоимость лечения, приводит к возрастанию продолжительности кровотечения, отсрочке госпитализации.

ВНЕДРЕНИЕ.

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей СМП в городах РФ (Пятигорск, Ивантеевка, Нальчик, Курск, Южно-Сахалинск, Буденновск, Копейск, Новоалександровск, Тула), в приемном отделении ГКБ №50 Департамента здравоохранения Правительства г.

Москвы, в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации доложены на 5-ом Российском научном форуме «Скорая помощь - 2004» (Москва, 2004), XXVI итоговой межвузовской конференции молодых ученых (Москва, 2004), международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины», посвященной памяти Маймонида (Москва, 2005), II Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечнососудистой хирургии (Москва, 2005), юбилейной научной конференции НИМСИ «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2005), научной конференции, посвященной 50-летию ГКБ №50 «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2005) и на межклинической конференции сотрудников кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава и лаборатории патологии и фармакологии гемостаза ГУ ГНЦ РАМН, а также сотрудников ГКБ №50 Департамента здравоохранения Правительства г. Москвы (17 июня 2005).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 107 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 78 отечественных и 140 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось в три этапа в соответствии со следующими критериями. Критериями включения были пациенты в возрасте > 12 лет, с

травмой, сопровождающейся наружным капиллярно-паренхиматозным кровотечением. Критериями исключения явились: непереносимость исследуемого препарата, беременность и кормление грудью, выраженные нарушения функции печени и почек, онкопатология, одновременный прием пациентом препаратов, влияющих на функцию гемостаза, наружное артериальное или венозное кровотечение.

Таблица 1. Дизайн кпинико-экспериментального исследования местных ге-

мостатических препаратов

Этапы исследования Первый этап клинической части Экспериментальная часть Второй этап клинической части

Используемые гемостатиче-ские препараты активтекс АКФ гемотекс, активтекс АКФ, активтекс Фгем, тромбокол, тахокомб, коллаге-новая губка, препарат супер-4, сурги-цель, фармитекс. гемотекс, активтекс АКФ активтекс Фгем

Дизайн исследования Многоцентровое контролируемое Рандомизированное контролируемое Многоцентровое рандомизированное сравнительное

Сроки проведения с июля 2002 по октябрь 2003 года с октября 2003 по февраль 2005 года с декабря 2003 по октябрь 2004 года

Место проведения исследования Станции СМП городов: Пятигорска, Ивантеевки, Нальчика, Курска, Южно-Сахалинска, Буденновска, Копейска, Новоалександровска ГНЦ РАМН, лаборатория патологии и фармакологии гемостаза, г. Москва Станции СМП городов: Тулы, Копейска, Ивантеевки, Пятигорска, Ставрополя, Буденновска.

Обьект исследования Пациенты с наружными посттравматическими капиллярно-паренхиматозными кровотечениями Кролики породы «Шиншилла» Пациенты с наружными посттравматическими капиллярно-паренхиматозными кровотечениями

Объем выборки 106 пациентов 25 кроликов 319 пациентов

На первом этапе мы изучили эффективность гемостатических салфеток активтекс АКФ (фирма «Альтекс плюс», Россия), которые представляют со-

бой однослойные композиции из текстильного носителя с иммобилизацией на них эпсилонаминокапроновой кислоты, в рамках рандомизированного многоцентрового контролируемого исследования. В качестве контроля использовали тампоны из марлевых салфеток в сочетании с внутримышечным введением дицинона, традиционно применяемых на СМП для остановки нетяжелых наружных кровотечений.

Далее мы проводили сравнительную оценку ряда местных гемостатиков в эксперименте на кроликах породы «Шиншилла» обоих полов массой 2-4 кг, у которых вызывали капиллярно-паренхиматозное кровотечение. На третьем этапе наиболее эффективные препараты по данным эксперимента оценивали в сравнительном, многоцентровом рандомизированном клинико-фармакологическом исследовании (табл. 1).

Протокол исследования, процедуры и образец информированного согласия были рассмотрены и одобрены этическим комитетом при ННПОСМП. Данные промежуточного анализа, проведенного при включении в исследование 50% от запланированного количества пациентов, были рассмотрены в этическом комитете ННПОСМП. Помимо этого регулярно осуществлялись мониторные визиты в исследовательские центры - станции СМП.

Стандартизованные клинические карты на пациента по использованию гемостатических средств, унифицированный протокол ведения и лечения, а также исследуемые препараты были переданы в центры - станции СМП. При вызове к больному с наружным кровотечением врач СМП указывал диагноз, время вызова, состояние пострадавшего, принцип повреждения, локализацию источника кровотечения, показатели гемодинамики, примерный объем и продолжительность кровотечения, исход проводимой терапии, дальнейшая тактика ведения пациента (необходимость госпитализации), побочные действия применяемого препарата. Оценивалось также мнение врачей СМП об удобстве использования кровоостанавливающих средств (размер салфетки для закрытия раны, простота в употреблении и надежность упаковки).

На первом этапе в клиническом исследовании приняли участие 106 пациентов - 73 (62.9%) мужчины и 33 (37.1%) женщины в возрасте от 14 лет до 81 года с легкими наружными посттравматическими капиллярно-паренхиматозными кровотечениями. Средний возраст пострадавших составил 38.3+17.6 лет. У 62 пациентов применялись гемостатические салфетки активтекс АКФ и 44 человека составили контрольную группу, в которой использовались тампоны из марлевых салфеток и внутримышечное введение 2,0 мл дицинона («Лек», Словения). Объем кровопотери (М+БО) составил 137.1+94.6 мл и 129.8+87.2 мл, соответственно, в исследуемой и контрольной группах.

Экспериментальная часть исследования выполнена совместно с аспирантом лаборатории патологии и фармакологии гемостаза ГУ ГНЦ РАМН Жидковым Е.А.

На экспериментальном этапе была проведена работа по сравнительной оценке гемостатической активности следующих лекарственных средств: ге-мотекс, активтекс АКФ, активтекс Фгем («Апьтекс плюс», Россия), тромбо-кол («Белкозин», Россия), тахокомб («Никомед», Австрия) коллагеновая губка («Эспарма», Германия), препарат супер-4 («Джонсон и Джонсон», США), сургицель («Этикон», США), фармитекс (НПЦ «Сериал», Россия).

Эксперименты проводили в лаборатории патологии и фармакологии гемостаза ГУ ГНЦ РАМН на кроликах породы «Шиншилла», которым под тиопенталовым наркозом (2-4 мл 0.1% раствора внутривенно, а затем до 6-10 мл 0.1% раствора внутрибрюшинно) выполняли лапаротомию по белой линии живота. В рану выводили кишечник, ограничивая его салфетками, смоченными теплым физиологическим раствором хлорида натрия, и переднюю поверхность печени. С помощью специального приспособления - ограничителя острой бритвой наносили поверхностную рану печени около 1.5 см2 и глубиной 0.1 см. Остановку развившегося капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполняли путем равномерного нанесения гемостатического препарата на всю площадь раневой поверхности. Эффективность гемостатика

оценивали по времени остановки кровотечения. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки.

Для оценки безопасности применения местных гемостатиков в ходе экспериментальной части исследования определялось влияние нового препарата гемотекс на системные показатели гемостаза. Для этого определяли показатели свертывающей системы крови до и после аппликации гемотекса - индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов (определяли по методике Born с использованием агрегометра «ХроноЛог», США), активированное частичное тромбопластиновое время (определяли коагулометрическим способом с использованием набора Pathrombin, Behring, Германия), протромбиновое время (по методу Quick с использованием диагностикума «Техпластин-тест (К)», «Технология-Стандарт», Россия) и фибриноген (определяли хронометрическим методом по Clauss с использованием диагностикума «Behring», Германия).

Среди участников второго этапа клинической части - рандомизированного сравнительного исследования гемостатической активности трех препаратов - гемотекса, активтекса АКФ и активтекса Фгем - было 319 пациентов (236 мужчин и 83 женщины) в возрасте от 13 до 91 года (средний возраст составил 37.5+17.3 лет). Гемотекс представляет собой салфетку, состоящую из двух слоев - первого - гемостатического слоя с иммобилизованными на нем солями двухвалентного железа и второго - адсорбирующего слоя. Активтекс Фгем представляет собой однослойную композицию из текстильного носителя с иммобилизацией на нем феракрила.

По тяжести кровопотери исследуемые пострадавшие были разделены на две сопоставимые по полу, возрасту и объему кровопотери группы. В первую группу вошли пациенты с легкими кровотечениями (объем кровопотери (M±SD) 167.3+124.1 мл), вторую составили пострадавшие с тяжелой крово-потерей (объем кровопотери (M+SD) 905.0+403.0 мл).

Из 279 человек с легкими кровотечениями у 139 пациентов применялись гемостатические салфетки гемотекс, у 80 пострадавших - препарат активтекс АКФ и у 60 травмированных использовался активтекс Фгем.

Из 40 человек с тяжелыми кровотечениями у 14 пациентов применялись салфетки гемотекс, у 13 пострадавших - препарат активтекс АКФ и 13 травмированным назначался активтекс Фгем.

Критериями тяжести кровопотери были частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень систолического артериального давления (САД), степень нарушения сознания, приблизительная визуальная оценка объема кровопотери (табл. 2).

Таблица 2. Критерии разделения пациентов по тяжести кровопотери

Степень крово- Объем крово- Уровень сознания ЧСС, в 1 Систолическое

потери потери, мл. мин. АД, мм рт ст

Легкая <500 Ясное <110 >80

Тяжелая >500 Может быть нарушено >110 <80

Для терапии легких наружных кровотечений рекомендовалась монотерапия местными гемостатическими препаратами, при тяжелых - внутривенное капельное введение физиологического раствора хлорида натрия в сочетании с использованием той же местной кровоостанавливающей терапии.

Эффективность терапии оценивалась по продолжительности кровотечения и по доле пациентов, у которых кровотечение было остановлено на догоспитальном этапе.

Часть пациентов с легкими кровотечениями помимо рекомендованной терапии местными гемостатиками на догоспитальном этапе получали также парентерально дицинон и викасол. Поэтому мы решили проанализировать насколько целесообразно включать в схемы гемостатической терапии вышеуказанные средства для внутримышечного введения.

Мы оценили 139 человек (103 мужчины и 36 женщин, средний возраст 39.6+17.5 лет), получавших монотерапию гемотексом, 11 пациентов допол-

нительно получавших дицинон или викасол (8 мужчин и 3 женщины, средний возраст 47.2+15.9 лет), 80 травмированных, которым назначался актив-текс АКФ (54 мужчины и 26 женщин, средний возраст 37.7+18.4 лет) и 10 пострадавших с комбинированной терапией (7 мужчин и 3 женщины, средний возраст 46.3+17.6 лет). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести кровопотери.

Для выбора наиболее экономически оправданного способа терапии наружных кровотечений проводился анализ стоимости - эффективности. Коэффициент стоимости - эффективности рассчитывается как отношение стоимости способа терапии к доле пациентов, у которых проводимая терапия была эффективной.

Необходимые для расчетов данные о цене лекарственных препаратов, одноразовых шприцев, доставки пациента машиной СМП до стационара были любезно предоставлены главными врачами станций СМП - центров клинического исследования.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программ Microsoft Excel 2000 и STATISTICA Version 6. Статистический анализ включал описательную статистику, сравнение исследуемых подгрупп по Краскелу-Уоллису для трех и более независимых групп, сравнение исследуемой и контрольной группы с использованием критериев Манна-Уитни, Хи-квадрата с поправкой Йетса и точного двухстороннего критерия Фишера, сравнение двух зависимых групп с применением критерия Вилкок-сона, использовался корреляционный анализ по Спирмену.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

На первом этапе исследования в контрольной группе у 35 (79.5%) пострадавших кровотечение было остановлено на догоспитальном этапе, из них 16 (45.7%) - оставлены на месте в удовлетворительном состоянии, 19 (54.3%) - госпитализированы в стационары различного профиля, 9 (20.5%) - госпитализированы с продолжающимся кровотечением в стационар.

При применении салфетки активтекс АКФ кровотечение на догоспитальном этапе было остановлено у 58 пациентов (93.5%), в том числе 23 человека (39.7%) были оставлены на месте, состояние 35 больных (60.3%) потребовало госпитализации. Лишь у 4 пострадавших (6.5%) кровотечение продолжалось до момента госпитализации в стационар. У всех пациентов были стабильные показатели гемодинамики и нетяжелое кровотечение (табл. 3). Кроме того, не было отмечено ни одного побочного эффекта при применении изучаемого гемостатика, что говорит о его безопасности.

Таблица 3. Результаты гемостатической терапии у пациентов на пер-

вом этапе клинического исследования

Показатель Контрольная группа (п=44) Исследуемая группа (п=62) Р

ЧСС, в 1 мин, Ме (min, max, 25%, 75%). 80(62,100,76,89) 80(64,104,76,88) н

САД, мм рт ст, Ме (min, max, 25%, 75%). 120(100, 180, 120,135) 120 (100,180,120,130) н

ДАД, мм рт ст, Ме (min, max, 25%, 75%). 80(70,100,70,90) 80 (60,100, 70,80) н

Объем кровопотери, мл, (M±SD) 129.8+87.2 137.1+94.6 н

Кровотечение остановлено 35 (79,5%) 58 (93,5%) *

н - статистические различия между группами незначимы (р>0.05)

* - различия между группами статистически значимы (р<0,05) Таким образом, первый этап клинического исследования продемонстрировал высокую эффективность (93.5%) местных гемостатиков (препарат активтекс АКФ) у пациентов с легкими наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями на догоспитальном этапе.

На втором этапе проведена серия экспериментов на кроликах с целью оценки эффективности 9 гемостатиков, отличающихся по механизму действия, стране-производителю и стоимости. Полученные результаты этих экспериментов представлены в таблицах 4 и 5. При сравнительной оценке салфеток активтекс АКФ, Фгем, гемотекс, фармитекс, сургицель наилучшим гемо-статическим эффектом обладал гемотекс, время остановки кровотечения составило 90+ 15 с (табл. 4).

Таблица 4. Время остановки кровотечения у экспериментальных животных при применении местных гемостатиков

Название препарата Кол-во опытов Время остановки кровотечения, с, (М&О) Р

контроль 10 310 + 7

гемотекс 25 90+15 **♦

активтекс АКФ 25 230 ±12 *

фармитекс 10 240+12 н

активтекс Фгем 25 270 ±15 н

сургицель 5 300 ±25 н

статистическая значимость различий между гемостатиками и контролем:

***-р<0,001, *»- р<0,01, * -р<0,05, н -р>0,05.

Учитывая, что кроме гемостатических салфеток в хирургической практике широко применяются коллагеновые препараты, мы решили провести сравнительное исследование салфетки гемотекс с тромбоколом, препаратом супер 4, тахокомбом и коллагеновой губкой (табл. 5).

Таблица 5. Время остановки кровотечения у экспериментальных жи-

вотных при применении гемотекса и коллагеновых препаратов

Название препарата Кол-во опытов Время остановки кровотечения, с, (\ttSD) Р

контроль 10 310 + 7

гемотекс 25 90+15 »**

тромбокол 7 30 ±3 *»*

супер 4 7 85 ±4 ***

тахокомб 15 240± 15 н

губка коллагеновая 7 290 + 29 н

статистическая значимость различий между гемостатиками и контролем:

***-р<0,001, **- р<0,01, *-р<0,05, н-р>0,05.

Наиболее эффективными оказались препараты гемотекс, супер 4 и тром-бокол. При их использовании время остановки кровотечения составило, соответственно, 90 ± 15 с, 85 + 4 с и 30 + 3 с. Препараты были статистически значимо активнее марлевых салфеток (р<0.05). Интересно, что гемостатики

иностранного производства тахокомб, сургицель, коллагеновая губка не проявили ожидаемой высокой активности, эти препараты, а также отечественные гемостатики фармитекс и активтекс Фгем в эксперименте не были статистически значимо эффективнее контрольных тампонов из марлевых салфеток.

Для оценки безопасности нового гемостатика была выполнена работа по определению влияния гемотекса на ключевые показатели свертывающей системы крови кролика. При этом не было выявлено статистически значимых отличий до и после нанесения гемотекса на кровоточащую экспериментальную рану печени кролика при определении индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов (до нанесения гемотекса 26.2+2.1; после - 22.9+1.9 *10'5 ммоль, АЧТВ (соответственно, 26.6+2.4 и 30.2+3.1 с) протромбинового времени (соответственно, 7.8+0.3 и 8.3+0.2 с) и фибриногена (соответственно, 3.5+0.3 и 3.4+0.2 г/л).

Таким образом, экспериментальное сравнительное изучение эффективности различных местных гемостатиков выявило несомненные преимущества нового отечественного препарата гемотекс в плане его высокой эффективности и безопасности.

Поэтому последний был выбран на третьем этапе для многоцентрового рандомизированного сравнительного клинического исследования с местными гемостатиками активтекс АКФ и активтекс Фгем. Для выполнения задачи данного этапа все пострадавшие были разделены на две группы по тяжести кровопотери. В первую вошли пациенты с легкими кровотечениями (п=279), вторую составили пострадавшие с тяжелой кровопотерей (п=40).

Среди причин легких наружных кровотечений чаще была бытовая травма (68.2%), значительно реже - автомобильная и производственная (у 8.2% и 7.5%, соответственно), у 7.1% пострадавших причиной кровотечения было ножевое ранение и у 9.0% - прочие повреждения.

Наиболее эффективной была терапия препаратом гемотекс - медиана продолжительности кровотечения составила 2 мин. (min, max, 25%, 75% - 1, 15, 1, 4). Медиана продолжительности кровотечения в группе, где использо-

вался активтекс АКФ составила 5 мин. (min, max, 25%, 75% - 1,30, 3, 10), а в группе применения активтекс Фгем - 5 мин. (min, max, 25%, 75% - 2, 25, 4, 15) (табл.6).

Таблица 6. Характеристика гемостатической терапии легких крово-

течений (п=279) на втором этапе клинического исследования

Терапия Гемотекс Активтекс АКФ Активтекс Фгем Р

Кол-во пациентов 139 80 60

ЧСС, в 1 мин, Me (min, max, 25%, 75%). 80(60,110,76, 86) 80(66,110,76, 90) 86(64,130,80, 90) н

САД, мм рт ст, Me (min, max, 25%, 75%). 120(80,160,120, 140) 120(90,220, 110,130) 120 (100,210, 120,130) н

ДАД, мм рт ст, Me (min, max, 25%, 75%). 80(60,100,70, 80) 80(60,120,70, 80) 80(60,130,70, 80) н

Объем кровопотери, мл, (M+SD) 188.8 ±131.0 156.9 ±117.1 131.6+ 107.6 н

Продолжительность кровотечения, мин., Me (min, max, 25%, 75%). 2(1,15,1,4) 5(1,30,3,10) 5(2, 25,4,15) »**

Кровотечение остановлено 137 (98%) 79 (99%) 57 (91%) н

н - статистические различия между группами незначимы (р>0.05)

***- различия между группами статистически значимы (р<0; 001) Использование препаратов гемотекс и активтекс АКФ позволяет остановить легкое наружное кровотечение уже на догоспитальном этапе, соответственно, у 98 и 99% пациентов, при этом состояние 43 и 44% пациентов позволило оставить их дома и лишь, соответственно, 56 и 57% пострадавших с остановленным кровотечением нуждались в госпитализации. Терапия активтекс Фгем была эффективна у 91% травмированных, 75% пациентов с остановленным кровотечением были госпитализированы. Независимо от лечения, проводимого на догоспитальном этапе все пострадавшие с продолжающимся кровотечением были доставлены в стационар (табл. 7).

Таким образом, у пострадавших с легкими наружными кровотечениями монотерапия препаратом гемотекс была более эффективна, чем использование гемостатиков активтекс АКФ и активтекс Фгем. Применение местных гемостатиков (гемотекс и активтекс АКФ) при легких наружных кровотече-

ниях позволяет статистически значимо (р<0.01) уменьшить частоту госпитализации, соответственно, на 18 и 19%.

Таблица 7. Исходы гемостатической терапии легких кровотечений

Подгруппа Госпитализация Кровотечение остановлено Кровотечение продолжается

Количество больных Доля, % Количество больных Доля, %

IА Всего" Оставлено на месте 137 59 98 43 2 0 2 0

Госпитализировано" 78 57 2 100

IБ Всего" Оставлено на месте 79 35 99 44 1 0 1 0

Госпитализировано" 44 56 1 100

1В Всего" Оставлено на месте 57 14 91 25 3 0 9 0

Госпитализировано" 43 75 3 100

н - различия между группами статистически незначимы (р>0.05), ** - различия между

группами по частоте госпитализации статистически значимы (р<0.01) IА - терапия гемотекс, 1Б - терапия активтекс АКФ, IВ - терапия активтекс Фгем

Рисунок 1. Продолжительность кровотечения под влиянием комбинированной гемостатической терапии у пациентов с легкой кровопотерей

р<0,001

ы^ЩР,* ч ч

р>0,05

а средний СИ 25Х-75К

Гемотекс Гемотекс* Активтекс Активтекс М1п-Мах

АКФ АКФ»

* парентеральное введение дицинона, викасола

При легких кровотечениях была выявлена умеренная корреляция (коэффициент по Спирмену г=0.47, р<0.001) между сроком применения гемостати-ка и продолжительностью кровотечения. Это свидетельствует о необходимости, как можно более раннего начала терапии местными гемостатическими препаратами (оптимально - в течение первых 20 мин. кровотечения).

Включение в схемы гемостатической терапии дицинона и викасола приводило к увеличению продолжительности кровотечения (рис. 1). Этот, на первый взгляд, парадоксальный результат может быть связан с тем, что применение дополнительной парентеральной терапии требовало определенного времени, что приводило к отсроченному использованию местных гемостати-ков и, как следствие, - к возрастанию продолжительности кровотечения.

Наиболее частой причиной тяжелых наружных кровотечений были ножевые ранения (35.0%), реже - бытовая и производственная травмы (по 25.0%) и автомобильной травма (12.5%). Из 40 пострадавших 5 (12.5%) -имели тяжелое кровотечение в прошлом.

Таблица 8. Характеристика гемостатической терапии тяжелых кро-

вотечений (п=40) на втором этапе клинического исследования

Терапия Гемотекс# Активтекс АКФ# Активтекс Фгем# Р

Кол-во пациентов 14 13 13

ЧСС, в 1 мин, Ме (min, max, 25%, 75%). 110(90,130, 105, ПО) Щ(100,120, 100,110) 100(58,120,100, 110) н

САД, мм рт ст, Ме (min, max, 25%, 75%). 80(60,80,80, 80) 80(60,80,80, 70) 80(60,80,80,80) н

ДАД, мм рт ст, Ме (min, max, 25%, 75%). 60(20,60,40, 60) 40(40,70,40, 60) 50(20,60,50,60) н

Объем кровопотери, мл, (M±SD) 1017.9+446.2 823.1+268.2 865.4+465.2 н

Продолжительность кровотечения, мин. Ме (min, max, 25%, 75%). 2(1,5,1,3) 8(2,12,6,10) 15(9,16,12,16) ***

Кровотечение остановлено 13 (92.9%) 9 (69.2%) 5 (38.5%) ***

# - внутривенная инфузия физиологического раствора хлорида натрия

н - статистические различия между группами незначимы (р>0 05) *** - различия между группами статистически значимы (р<0,001)

Медиана продолжительности кровотечения в группе применения гемо-текса и физиологического раствора хлорида натрия составила 2 мин. (min, шах, 25%, 75% - 1, 5, 1, 3), менее предпочтительным выглядит назначение гемостатика активтекс АКФ с инфузией физиологического раствора - медиана продолжительности кровотечения в этой группе составила 8 мин. (min, max, 25%, 75% - 2, 12, 6, 10). Наименее целесообразно при тяжелых наружных кровотечениях использование схемы терапии, включающей активтекс Фгем и физиологический раствор хлорида натрия - медиана продолжитель- *

ности кровотечения при этом составляет 15 мин. (min, max, 25%, 75% - 9, 16, 12,16).

При назначении гемотекса кровотечение удалось остановить у 92.9% пострадавших, при использовании активтекса АКФ терапия была эффективной у 69.2% пациентов. Следует признать нерациональным использование гемостатика активтекс Фгем при тяжелых кровотечениях, так как в случае его применения желаемый эффект был достигнут лишь у 38.5% пострадавших.

Таким образом, на догоспитальном этапе при тяжелых наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях наиболее целесообразно назначение препарата гемотекс в сочетании с внутривенным введением физиологического раствора хлорида натрия (табл. 8).

При тяжелых кровотечениях была выявлена умеренная корреляция (коэффициент по Спирмену г=0.39, р<0.01) между сроком применения местного « гемостатика и продолжительностью кровотечения. Это также доказывает необходимость более раннего назначения лечения.

Таким образом, в ходе исследований установлено, что на догоспитальном этапе при легком капиллярно-паренхиматозном кровотечении необходимо использовать местные гемостатики гемотекс и активтекс АКФ. В этих случаях эффект можно достичь почти в 100% и уменьшить частоту госпитализации почти на 20%. При тяжелой кровопотере рационально использование гемотекса с внутривенной инфузией физиологического раствора хлорида натрия. Этой комбинации достаточно, чтобы более чем у 90% больных оста-

новить тяжелое капиллярно-паренхиматозное кровотечение на догоспитальном этапе.

В настоящее время при повсеместном внедрении системы медицинского страхования все большее внимание стало уделяться экономической целесообразности проводимого лечения. Поэтому одна из задач проводимого нами исследования была сформулирована как проведение фармакоэкономического анализа применения местных гемостатических средств на догоспитальном этапе.

Рисунок 2. Стоимость лечения легких наружных кровотечений бригадой

СМП (руб.)

стоимость акиетжс ФГЕМ стоимость акивтмс АКФ стоимость гемотекс* стоимость ампулы викасола ^Е 0.97 стоимость 1 км пути машины СМП стоимость одноразового шприца рпф 2.6 стоимость ампулы дицинона стоимость марлмой салфетки

110.8

117.82

10 12 14 18 18 20

Рисунок 3. Коэффициент стоимости-эффективности терапии легких наружных кровотечений

контроль гемотекс гмюгакс* акгиаткс АКФ «гтмвтекс АКФ* акшпмс Фгам

* - парентеральное введение дицинона, викасола

Затраты на оказание помощи пострадавшему с наружным кровотечением на догоспитальном этапе включали в себя стоимость лекарственных препаратов (цена активтекс Фгем 17.82 руб., активтекс АКФ - 11.66 руб., гемотекс - 15.07 руб.), при необходимости парентерального введения препаратов

- стоимость одноразовых шприцев, издержки на доставку пациента машиной СМИ до стационара при необходимости госпитализации (рис. 2). Среднее расстояние от места вызова СМП до стационара составило 5 км, при стоимости 1 км пути машины СМП 5 рублей.

С учетом того, что примененные методы лечения имели не только разную стоимость, но и отличались по эффективности мы использовали анализ стоимости - эффективности (рис.3).

Таким образом, при легких наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях наилучшее соотношение стоимости и эффективности лечения продемонстрировали препараты активтекс АКФ и гемотекс без применения дополнительной парентеральной терапии.

ВЫВОДЫ:

1. Местный гемостатик активтекс АКФ у пациентов с легкими наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями на догоспитальном этапе на 14% эффективнее и на 16% дешевле традиционного лечения с использованием марлевых салфеток и парентерального введения 2.0 мл дицино-на.

2. Применение препаратов гемотекс и активтекс АКФ в виде монотерапии при легких кровотечениях, и комбинация гемотекса с внутривенной капельной инфузией физиологического раствора хлорида натрия при тяжелой кровопотере позволяет остановить капиллярно-паренхиматозное кровотечение уже на догоспитальном этапе соответственно у 98 - 99% и у 92.9% пострадавших. Рекомендуемая терапия имеет лучшее соотношение стоимости и эффективности, чем традиционная.

3. Назначение дополнительно к рекомендованной местной гемостатической терапии парентеральных кровоостанавливающих средств (дицинона, ви-касола) у пациентов с легкими наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями в условиях СМП увеличивает продолжительность кровотечения в 1.7 - 2.5 раза, а стоимость лечения - на 13

4. Из 9 изученных в эксперименте на животных местных гемостатиков новый препарат гемотекс был эффективнее контрольных тампонов из марлевых салфеток и препаратов активтекс АКФ, активтекс Фгем, фармитекс, сургицель, тахокомб, коллагеновой губки. Гемотекс не оказывал у экспериментальных животных статистически значимое влияние на индуцированную АДФ агрегационную способность тромбоцитов, АЧТВ, ПТИ, уровень фибриногена крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На догоспитальном этапе для определения тактики лечения, показаний к госпитализации, прогноза, риска развития постгеморрагических осложнений целесообразно использовать упрощенную классификацию, предусматривающую выделение легких (без нарушения гемодинамики, шоковый индекс менее единицы) и тяжелых (протекающие с нарушением гемодинамики, шоковый индекс более единицы) наружных кровотечений.

2. При легких наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях на этапе С МП рекомендуется наложение на кровоточащую рану местных ге-мостатических препаратов (гемотекс, активтекс АКФ, активтекс Фгем), без использования других лекарственных средств, в том числе дицинона и викасола.

3. При тяжелых наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях в практике догоспитальной помощи рекомендуется использовать внутривенное капельное введение физиологического раствора хлорида натрия в сочетании с наложением на кровоточащую рану гемостатического средства местного действия гемотекс.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Киреев А.Н. Применение перевязочных средств активтекс в условиях скорой медицинской помощи // Сборник трудов XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ. - Москва, 2004. - С. 218-220.

2. Буклов Т.Б., Дмитриенко И.А., Ермаков М.А., Землянская Т.Ф., Иванов О.И., Киреев А.Н., Белозерская Г.Г., Жидков Е.А. Гемостатическая терапия наружных кровотечений на догоспитальном этапе // Неотложная терапия. - 2005. - № 1-2 - С 84-89.

3. Киреев А.Н. Неотложная помощь при наружных кровотечениях на догоспитальном этапе // Сборник научных трудов, посвященный 50-летию городской клинической больницы №50 Департамента Здравоохранения Правительства г. Москвы «Актуальные вопросы клинической медицины». - Москва, 2005 - Том 1. - С. 57-66.

4. Киреев А.Н., Белозерская Г.Г., Жидков Е.А. Фармакологическая активность местных гемостатиков в эксперименте // Сборник материалов международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины», посвященной памяти Маймонида (Рамбама). -Москва, 2005. - С. 52-53.

5. Киреев А.Н., Жидков Е.А., Белозерская Г.Г., Макаров В.А. Гемостатическая терапия нетяжелых кровотечений на догоспитальном этапе // Сборник трудов П Всероссийской конференции по клинической гемостазиоло-гии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии. - Москва, 2005. -С. 127-128.

6. Киреев А.Н., Белозерская Г.Г., Жидков Е.А. Гемостатическая терапия тяжелых наружных кровотечений на догоспитальном этапе // Сборник трудов научной конференции НИМСИ «Актуальные вопросы клинической медицины». - Москва, 2005. - С. 69-70.

7. Фомин В.Б.., Киреев А.Н., Верткин A.JI. Неотложная помощь при ранениях // Справочник фельдшера и акушерки. - 2005. - № 2. - С. 37-42.

#195 9$

РНБ Русский фонд

2006-4 14498

Заказ №508. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палета-2а, тел. 250-92-06 www.pottator.nl

Оглавление диссертации Киреев, Александр Николаевич :: 2005 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ '

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Система гемостаза

1.2. Характеристика местных гемостатических средств

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты первого этапа клинической части исследований

3.2. Гемостатическая активность местных гемостатиков в условиях эксперимента на животных

3.3 Гемостатическая активность местных гемостатиков на втором этапе клинического исследования

3.3.1. Анализ структуры, этиологии, терапии легких наружных кровотечений на догоспитальном этапе

3.3.2. Анализ структуры, этиологии, терапии тяжелых наружных кровотечений на догоспитальном этапе 67 3.3.3 Анализ целесообразности применения парентеральных гемостатиков при наружных кровотечениях на догоспитальном этапе

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Киреев, Александр Николаевич, автореферат

Актуальность проблемы

Кровотечение при травме - одна из ведущих причин гибели людей в возрасте от 1 до 34 лет во всем мире. По статистике около 30% случаев летального исхода при этом связано с тяжелой кровопотерей (Hoyt DB., 2004). В общей структуре смертности в России травма занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а в США и в европейских странах -пятое (Holcomb JB., 2004). В 2003 г. дорожно-транспортные происшествия (ДТП) стали причиной смерти более чем 30 млн. жителей Земли. В России в том же году произошло больше 200 тыс. ДТП, в которых погибли около 26 тыс. человек, получили травмы почти четверть миллиона (Рошаль JI.M., 2004).

По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи (ННПОСМП) число вызовов скорой медицинской помощи (СМП) по поводу травматических повреждений в нашей стране составляет 4.3-4.8 млн. в год, не считая обращения населения в травмпункты, поликлиники, а также самопомощь при легкой бытовой, производственной или дорожной травме. Только в Москве за 2003 - 2004 годы число вызовов СМП по поводу травмы увеличилось на 15% (ННПОСМП, 2005).

Несмотря на имеющиеся определенные достижения поиск эффективного, безопасного, быстродействующего гемостатического средства для остановки кровотечения в неотложных ситуациях сохраняет свою актуальность (Hoyt DB., 2004). Традиционно на догоспитальном этапе для остановки наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечений применяются марлевые салфетки, парентеральные гемостатики (викасол, дицинон, глюконат кальция). Использование последних помимо чисто технических трудностей применения на СМП сопряжено еще и с частым развитием системных побочных реакций, увеличением стоимости терапии и др. (Савельев B.C., 2002). Марлевые салфетки недостаточно эффективны, при их применении высока угроза рецидива кровотечения. Во многом этих недостатков лишены отечественные гемостатики активтекс АКФ, содержащий эпсилонаминокапроновую кислоту, и активтекс Фгем, в состав которого входит феракрил. Испытания, проведенные на СМП показали перспективность их применения на догоспитальном этапе (Максимова K.JL, 2002), однако, эти исследования не были контролируемыми, кроме того, препараты оказались малоэффективными при тяжелых кровотечениях. Поэтому продолжался поиск новых местных гемостатиков, лишенных этих недостатков. В 2002 г. был разработан гемостатический препарат гемотекс, содержащий в качестве кровоостанавливающего агента биосовместимые органические соли железа. Большой интерес представляет проведение сравнительного исследования нового препарата гемотекс со «старыми» местными гемостатиками активтекс АКФ и активтекс Фгем, оценка эффективности гемотекса при тяжелой кровопотере.

Цель исследования

Определить эффективность и безопасность отечественных гемостатических средств в эксперименте на животных и у пациентов с наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями в условиях скорой медицинской помощи.

Задачи исследования

1. Сравнить клиническую эффективность и безопасность отечественных гемостатических- средств; у пациентов с наружными капиллярно-паренхиматозными кровотечениями на догоспитальном этапе.

2. Оценить эффективность гемостатических средств местного действия и изучить влияние нового препарата гемотекс на индуцированную АДФ агрегационную способность тромбоцитов, ЛЧТВ, П'ГИ, уровень, фибриногена в условиях эксперимента* на животных.

3: Провести фармакоэкономический анализ использования различных способов гемостатической терапии при оказании неотложной помощи на догоспитальном: этапе с расчетом коэффициента" стоимости эффективности.

Научная новизна

Упрощена и апробирована на догоспитальном этапе классификация наружных кровотечений с выделением двух степеней тяжести - легкой (без нарушения; гемодинамики, шоковый индекс менее единицы) и тяжелой (с нарушением гемодинамики, шоковый индекс более единицы) кровопотери.

Продемонстрировано" что медиана продолжительности кровотечения при использовании гемотекса у пострадавших как с легкой, так и с тяжелой' кровопотерей при сравнении с активтексом ЛКФ и активтексом Фгем была наименьшей, составив 2 мин.

В эксперименте на; животных ири оценке времени остановки кровотечения было показано, что из 9 изученных местных гемостатиков отечественного и импортного производства новый препарат гемотекс оказался одним из наиболее активных (в 3,4 раза эффективнее контрольных тампонов из марлевых салфеток, в 2.6 - 3.3 раза - активтекса АКФ, активтекса Фгем, фармитекса, сургицеля, тахокомба, коллагеновой губки). При этом не отмечено его влияния на индуцированную АДФ агрегационную способность тромбоцитов, АЧТВ, ПТИ, уровень фибриногена крови.

Расчет коэффициента стоимости-эффективности показал, что использование гемотекса и активтекса АКФ при легких наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях наиболее экономически оправданно.

Практическая значимость

Включение в схемы гемостатической терапии наружных кровотечений на догоспитальном этапе парентеральных гемостатиков (дицинон, викасол) статистически значимо увеличивает продолжительность кровотечения в 1.7 -2.5 раза по сравнению с монотерапией .местными гемостатическими средствами, а стоимость терапии - на 13-20%.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакологическая активность местных гемостатических средств в эксперименте и у пациентов с наружными посттравматическими кровотечениями на догоспитальном этапе"

ВЫВОДЫ:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При легких наружных капиллярно-паренхиматозных кровотечениях на этапе СМП рекомендуется наложение на кровоточащую рану местных ге-мостатических препаратов (гемотекс, активтекс АКФ, активтекс Фгем), без использования других лекарственных средств, в том числе дицинона и викасола.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Киреев, Александр Николаевич

1. Абоянц Р.К., Истранов Л.П., Истранова Е.В. и соавт. Материалы иизделия медицинского назначения на основе природного биополимера коллагена // Материалы V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. -С. 469.

2. Абоянц Р.К., Истратов Л.П., Макаров В.А. Биокомпозитныегемостатики местного действия // Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1996. С. 5.

3. Абоянц Р.К., Истратов Л.П., Макаров В.А. Гемостатики местногодействия на основе коллагена // Материалы II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1995. С. 5.

4. Агаев Ф.Ф., Бадалов Р.К., Алиев А.А. Эндобронхиальное применениегемостатических средств феракрил и амифер // Сердечно-сосудистая хирургия. 1990. - №10. - С. 52 - 54.

5. Адамян А.А., Кашперский Ю.П. Местные гемостатические препаратыиз естественных компонентов свертывающей системы крови // Хирургия им. Пирогова Н.И. 1993. - №11. - С. 81 - 85.

6. Адамян А.А., Кашперский Ю.П., Макаров В.А. Местныегемостатические средства из природных биополимеров // Хирургия им. Пирогова Н.И. 1994. - №11. - С. 4751.

7. Алиев А.А., Агаев Ф.Ф., Меджидов Ф.А., Керимов Р.Б., Бадалов Р.К.

8. Эндоскопические методы гемостаза у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза. 1990. - №12. - С. 47 - 50.

9. Альгинаты в проктологии: Натальсид // Русский медицинский журнал.- 2002. №26. - С. 1227 - 1228.

10. Анненкова З.С., Анненкова В.М., Коночук Г.М. и соавт. Феракрилгемостатик местного действия // Фармакология и токсикология. -1991.-№3,-С. 36-40.

11. Анненкова В.З., Анненкова В.М., Казимировская В.Б., Конончук Г.М.,

12. Кузнецова Е.Е., Воронков М.Г. Экспериментальное токсикологическое исследование препаратов феракрила //

13. Экспериментальная клиническая фармакология. 1997. - №4. - С. 71 -73.

14. Апоян В.Т. Применение гемостатической коллагеновой губки //

15. Экспериментальная клиническая медицина. 1987. — №3. — С. 306 — 309.

16. Асоян Г.А., Белоусов О.С. Местный гемостаз в хирургическойпрактике // Вестник хирургии. 1984. - №4. - С. 14-19.

17. Ахаладзе Г.Г. Применение препаратов фибринового клея вгепатопанкреатобилиарной хирургии // Консилиум-Медикум. 2002. - № 6. - С. 320-322.

18. Баранов И.И. Современные принципы лечения акушерскихкровотечений // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - №2. - С. 16 - 18.

19. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапиянарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. 286 с.

20. Белозерская Г.Г., Олтаржевская Н.Д., Лысун Н.В., Макаров В.А.

21. Гемостатический материал «Колетекс-гем» // Хирургия. 1998. - №3. -С. 50-53.

22. Белозерская Г.Г., Макаров В.А., Абоянц Р.К., Истранов Л.П., Малыхина Л.С., Хитрый А.В. Современное аппликационное гемостатическое средство тромбокол // Хирургия им. Пирогова Н.И. -2004. №9 - С. 55 - 59.

23. Белозерская Г.Г., Жидков Е.А. Экспериментальное и клиническое исследование новых отечественных гемостатических салфеток для остановки капиллярно-паренхиматозных кровотечений // Омский научный вестник. 2005. - №1 - С. 87 - 90.

24. Белозерская Г.Г. Исследование специфической фармакологическойактивности новых гемостатических средств местного и резорбтивного действия: Дисс. к.м.н. / Гематологический научный центр Министерства Здравоохранения СССР. 1990. - 155 с.

25. Брискин Б.С. Выявление острых хирургических заболеваний надогоспитальном этапе // Новые лекарства. 2004. - № 8. - С. 5 - 25.

26. Вишневский В.А., Икрамов Р.В., Саввина Т.В. и соавт. Гемостаз приоперациях на печени // Современные вопросы частной хирургии. -1986. №2 . - С. 73 - 76.

27. Воробьев Г.И., Благодарный Л.А. Консервативная терапия геморроя //

28. Русский медицинский журнал. 2001. - № 3-4. - С. 77 - 80.

29. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. М.: Ньюдиамед, 2004. 139 с.

30. Гасанов М.Г., Муляр А.Г. Местные кровоостанавливающие средства //

31. Фарматека. 2000. - №5. - С. 14 - 17.

32. Гасанов М.Т. Сравнительная характеристика фармакологическойактивности местных гемостатиков. Дисс.к.м.н. / Московский Государственный Медико-Стоматологический Институт им. Семашко. Москва. 1998. - 115 с.

33. Гаффни П.Дж., Балкув Улютин С. Фибринолиз. Современныефундаментальные и клинические концепции. М.: Медицина , 1982. -112 с.

34. Горский В.А. Технические аспекты аппликации биополимера Тахокомбпри операциях на органах брюшной полости // Хирургия. 2001. -№5. - С. 43-46

35. Данилов А.В., Горбунов А.А., Кузнецова JI.B. Применение тромбинадля профилактики и остановки интраокулярных кровотечений во время витреэктомии при травматическом гемофтальме // Вестник офтальмологии. 1990. - №4. - С. 36-39.

36. Даурова Т.Т., Андреев С.Д. Механизм гемостатического действияматериалов из оксицеллюлозы // Клиническая хирургия. 1981. — №1. -С. 5-7.

37. Дмитриева Л. А., Неживенко JI.H. Опыт лечения пульпита методомвитальной экстирпации с применением различных гемостатических средств // Стоматология. 1986. - №3. - С. 28 — 30.

38. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. Норма и нарушениефункции системы гемостаза, клинико-лабораторная диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС-синдромов. Минск: Беларусь, 1991. -302 с.

39. Казимировская В.Б., Левина М.Н. Феракрил // VI Всесоюзный съездфармакологов. Тезисы докладов. Ташкент, 1988. - С. 155.

40. Киркин В.В. Сравнительное исследование эффективности новыхгемостатических средств местного действия в хирургии и онкологии. Дис.к.м.н. / Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет. 2000 - 140 с.

41. Ковалев А.И., Цуканов Ю.Т. Школа неотложной хирургическойпрактики. М.: Медицинская книга, 2004. - 912 с.

42. Кондена Р., Найхуса Л. М. Клиническая хирургия. М.: Практика.1998.-736 с.

43. Кудряшов Б.А. Большой практикум по физиологии человека иживотных. -М.: Высшая школа, 1984. С. 343-400.

44. Кузин М.И. Хирургические болезни. М.:Медицина, 1995. 640 с.

45. Кузнецов Н.А. Современные технологии лечения острой кровопотери //

46. Консилиум-Медикум. 2003. - №6. - С. 347 - 357.

47. Кузник Б.И., Баркаган З.С. Современные представления о процессесвертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов // Гематология и трансфузиология. 1991. -№11. — С. 22-25.

48. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз инеспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. — 320 с.

49. Куприянов В.В. Сосудистый эндотелий. Киев.: Здоровье. 1986. - 248с.

50. Лалаев К.В. Применение в хирургической стоматологии новогогемостатического препарата Амифер. Дис. к.м.н. / Ереванский государственный медицинский университет. 1979. - 175 с.

51. Макаров В.А. Современные проблемы лекарственной регуляциифункции гемостаза // Фармакология и токсикология. — 1989. №4 — С. 9-13.

52. Макаров В.А., Белозерская Г.Г. Гемостатики местного действия //

53. Фарматека. 1993. - №6. - С. 36 - 40.

54. Макаров В.А., Кондратьева Т.Б. Применение гепаринов в клиническойпрактике // Русский медицинский журнал 1998. - №3 - С. 64 - 67.

55. Максимова К.Л. Использование перевязочных материалов активтекс надогоспитальном этапе // Неотложная терапия. 2002. - №3-4. - С. 95 -98.

56. Малышев В.Д., Веденина И.В., Омаров Х.Т., Федоров С.В. Критерииинфузионной терапии при острой гиповолемии // Русский медицинский журнал. 2005. - №9. - С. 589 - 595

57. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Том

58. М.: ООО «Новая волна», 2001. 608 с.

59. Мешалкин Ю.П. Взаимодействие коллагена с тромбоцитами // Успехисовременной биологии. 1997. - №3. - С. 17 - 20.

60. Мисинев Г.Н., Голик В.П., Башура А.Г. Пенныйкровоостанавливающий препарат // Тезисы конференции «Основныенаправления работ в области создания лекарственных средств в аэрозольной упаковке и перспективы развития их производства». М., 1981.-С. 63 -64.

61. Мул яр А.Г. Лекарственная регуляция агрегации тромбоцитов.

62. Дисс.к.м.н. / Московский Государственный Медико-Стоматологический институт им. Семашко. 1995. -219 с.

63. Назиров В.А., Осмонова P.O. Использование каноксицела,кровоостанавливающей вискозы, марли и феракрила в оториноларингологической практике // Вестникоториноларингологии. 1989. - №2. - С. 78 - 79.

64. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 5. М.:

65. Медицинская литература, 2001. 494 с.

66. Перельман М.И., Зыков А.С., Кононенко С.Н. и соавт. Современныеклеевые композиции в торакальной хирургии // Хирургия. 2002. -№2.-С. 47-49.

67. Пинский С.Б., Агеенко В.А., Брегель A.JI. Синдром Меллори Вейса //

68. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1986. - №3. - С. 22 -25.

69. Плужников М.С., Воронков М.Г., Иванов Б.С. и соавт. Использованиеферакрила в оториноларингологии // Вестник оториноларингологии. -1986.-№3,-С. 77-78.

70. Попов В.А. Физиологические основы военно-полевой хирургии. Санкт

71. Петербург.: Элби-СПб, 2003. 304 с.

72. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных.

73. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

74. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 2004.- 1504 с.

75. Резников К.М., Китаева Р.И. Екимов В.В. и соавт. Специфическаяактивность и токсичность гемостатического пластыря на основе феракрила // Фармакология и токсикология. 1989. - №4. - С. 48 -52.

76. Савельев B.C. Хирургия на рубеже тысячелетий // Русскиймедицинский журнал. 2002. - № 26. - С. 1200 - 1203.

77. Савицкая И.М., Фурманов Ю.А. Механизм гемостатического действияальгинатных материалов // Клиническая хирургия. 1989. - №1. - С. 17-19.

78. Северцев А.Н., Брехов Е.И., Миронов Н.П. и соавт. Использованиеместных фармакологических средств для достижения окончательного гемостаза при резекциях печени // Хирургия. 2001. - №1. - С.86 - 90.

79. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.:

80. АстраФармСервис, 2004. 1488 с.

81. Федеральное руководство по использованию лекарственных средствформулярная система) Выпуск Ш: Под ред. Чучалина А.Г., Вялкова А.И., Белоусова Ю.Б. М.: «ЭХО», 2002. - 936 с.

82. Федоров В.Д., Ривкин В.Л., Морозов Н.В. и соавт. Фибринный клей вхирургии // Хирургия. 1988. №11. - С. 122 - 124.

83. Ферстрате Ж., Ферстрате М., Гемостаз. М.: Медицина, 1984. 192 с.

84. Ферстрате Ж., Ферстрате М., Тромбозы. М.: Медицина, 1986. 333 с.

85. Фигурнов В.А., Фигурнова Е.В., Фигурнов А.В. Препараты фибринадля лечения кожных язв. Сборник тезисов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 1998. С. 532.

86. Хамитова Г.М. Местная гемостатическая терапия при синдроме

87. Меллори-Вейса и патоморфологическое обоснование применения препарата капрофер // Здравоохранение Башкортостана. 2000. - №2. -С. 38-40.

88. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. 661 с.

89. Хорев А.Н., Малашенко В.Н., Шабалин В.А. Диагностика и лечебнаятактика при гастродуоденальных кровотечениях: Метод, рек. -Ярославль, 1990. 90 с.

90. Чазов Е.И., Смирнов В.Н. Стенка сосуда в атеро- и тромбогенезе. М.:1. Медицина, 1983. 56 с.

91. Шептулин А.А. Кровотечения из верхних отделов желудочнокишечного тракта // Русский медицинский журнал. 1999. - № 1. — С. 12-15.

92. Шептулин А.А. Кровотечения из нижних отделов желудочнокишечного тракта // Русский медицинский журнал. 2000. - № 2 - С. 70-73.

93. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Апротинин важный компоненттерапии критических состояний // Русский медицинский журнал. — 2000,-№7.-С. 610-611.

94. Albala DM. Fibrin sealants in clinical practice // Cardiovasc. Surg. 2003.11.-P. 5- 11.

95. Al-Belasy FA, Amer MZ. Hemostatic effect of n-butyl-2-cyanoacrylatehistoacryl) glue in warfarin-treated patients undergoing oral surgery // J. Oral. Maxillofac. Surg. 2003. - №12. - P. 1405 - 1409.

96. Albeniz Arbizu E, Lopez San Roman A, Garcia Gonzalez M. et al. Fibringlue sealed liver biopsy in patients with a liver transplantation or in liver transplantation waiting list: preliminary results // Transplant Proc. 2003. -№5. - P. 1911-1912.

97. Alkan A, Metin M, Arici S, Sener I. A prospective randomised cross-overstudy of the effect of local haemostasis after third molar surgery on facial swelling: an exploratory trial // Br. Dent J. 2004. - №1. - P. 42 - 44.

98. Arnljots B, Soderstrom T, Ezban M, Hedner U. Effect of locally-appliedactive site-blocked activated factor VII (ASIS) on experimental arterial thrombosis // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2000. - №11 . - P. 145 - 148.

99. Avanogmacr lu A, Celik A, Ulman I. et al. Safer circumcision in patientswith haemophilia: the use of fibrin glue for local haemostasis // BJU Int. -1999. -№l. p. 91-94.

100. Baar S, Schorner C, Rollinghoff M. et al. Collagen patches impregnatedwith antimicrobial agents have high local antimicrobial efficacy and achieve effective tissue gluing // Infection. 2001. - №1. - P. 27 - 31.

101. Bak JB, Singh A, Shekarriz B. Use of gelatin matrix thrombin tissue sealantas an effective hemostatic agent during laparoscopic partial nephrectomy // J. Urol. 2004. - №2. - P. 780 - 782.

102. Balasubramanian V, Vele O, Nemerson Y. Local shear conditions andplatelet aggregates regulate the incorporation and activity of circulating tissue factor in ex-vivo thrombi // Thromb. Haemost. 2002. - №5. - P. 822 - 826.

103. Barker TH, Fuller GM, Klinger MM. et al. Modification of fibrinogen withpoly(ethylene glycol) and its effects on fibrin clot characteristics // J. Biomed. Mater. Res. 2001. - №4. - P. 529 - 535.

104. Barret JP, Dziewulski P, Wolf SE. et al. Effect of topical and subcutaneousepinephrine in combination with topical thrombin in blood loss during immediate near-total burn wound excision in pediatric burned patients // Burns. 1999. - №6. - P. 509 - 513.

105. Bartorelli AL, Sganzerla P, Fabbiocchi F. et al. Prompt and safe femoralhemostasis with a collagen device after intracoronary implantation of Palmaz-Schatz stents // Am. Heart J. 1995. - №1. - P. 26 - 32.

106. Baumann A, Caversaccio M. Hemostasis in endoscopic sinus surgery usinga specific gelatin-thrombin based agent (FloSeal) // Rhinology. 2003. -№4.-P. 244-249.

107. Benko I, Molnar TF, Horvath OP. A case of fibrin sealant application forclosing benign trachea-esophageal fistula (TEF) // Acta Chir. Hung. -1997.-№1-4.-P. 25-26.

108. Blum HE, Meyenberger C. Current therapy of esophageal variceshemorrhage // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1995. - №51-52. - P. 1532 - 1533.

109. Bouma BN, Meijers JC. Role of blood coagulation factor XI indownregulation of fibrinolysis // Curr. Opin. Hematol. 2000. - №5. - P. 266-272.

110. Brown JA, Hubosky SG, Gomella LG, Strup SE. Hand assisted laparoscopicpartial nephrectomy for peripheral and central lesions: a review of 30 consecutive cases // J. Urol. 2004. - №4. - P. 1443 - 1446.

111. Bulajic P, Savic N, Djordjevic Z. et al. Role of autologous fibrin tissueadhesive in abdominal surgery // Acta Cliir. Iugosl. 1999. - №1-2. - P. 43-45.

112. Camenzind E, Grossholz M, Urban P. et al. Collagen application versusmanual compression: a prospective randomized trial for arterial puncture site closure after coronary angioplasty // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. -№3. - P. 655-662.

113. Canonico S. The use of human fibrin glue in the surgical operations // Acta

114. Biomed. Ateneo Parmense. 2003. - №2. - P. 21 - 25.

115. Carter G, Goss AN, Lloyd J, Tocchetti R. Local haemostasis with autologous fibrin glue following surgical enucleation of a large cystic lesion in a therapeutically anticoagulated patient // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2003. - №4. - P. 275 - 276.

116. Castaneda F, Swischuk JL, Smouse HB, Brady T. Gelatin sponge closure device versus manual compression after peripheral arterial catheterization procedures // J. Vase. Interv. Radiol. 2003. - №12. - P. 1517 - 1523.

117. Christenson JT, Kalangos A. Autologous fibrin glue reinforced by platelets in surgery of ascending aorta // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. - №4. -P. 225 - 229.

118. Clark RA. Fibrin glue for wound repair: facts and fancy // Thromb. . Haemost. 2003. - №6. - P. 1003 - 1006.

119. Cole DJ, Connolly RJ, Chan MW. et al. A pilot study evaluating the efficacy of a fully acetylated poly-N-acetyl glucosamine membrane formulation as a topical hemostatic agent // Surgery. 1999. - №3. - P. 510-517.

120. Coughlin Shaun R. How the protease thrombin talks to cells // Proc. Natl. Acad. Sci. US A. -1999. -№20. -P. 11023-11027.

121. Curnier A, Choudhary S. Triple approach to rhinophyma // Ann. Plast. Surg. 2002. - №2. - P. 211 - 214.

122. Dalmau A, Sabate A, Acosta F. et al. Tranexamic acid reduces red cell transfusion better than epsilon-aminocaproic acid or placebo in liver transplantation // Anesth. Analg. 2000. - №1. - P. 29 - 34.

123. Davey RB, Sparnon AL, Byard RW. Unusual donor site reactions to calcium alginate dressings // Burns. 2000. - №4. - P. 393 - 398.

124. Davidson BR, Burnett S, Javed MS. et al. Experimental study of a novel fibrin sealant for achieving haemostasis following partial hepatectomy // Br. J. Surg. 2000. - №6. - P. 790 - 795.

125. De Gracia J, Mayordomo C, Catalan E. et al. The use of fibrinogen-thrombin via endoscope in the treatment of massive hemoptysis // Arch. Bronconeumol. 1995. - №5. - P. 227 - 232.

126. Diaz-Ricart M, Estebanell E, Lozano M. et al. Thrombin facilitates primary platelet adhesion onto vascular surfaces in the absence of plasma adhesive proteins: studies under flow conditions // Haematologica. 2000. - №3. -P. 280-288.

127. Dorsam Robert Т., Kunapuli Satya P. Central role of the P2Yi2 receptor in platelet activation // J. Clin. Invest. 2004. - №3. - P. 340 - 345.

128. Falconer C, Larsson B. New and simplified vaginal approach for correction of urinary stress incontinence in women // Neurourol. Urodyn. 1995. -№4. - P. 365 - 370.

129. Fernandez Lobato R, Garcia Septiem J, Ortega Deballon P, Martin Lucas FJ, Ruiz de Adana JC, Limones Esteban M. Tissucol application in dermolipectomy and incisional hernia repair // Int. Surg. 2001. - №4. - P. 240 - 245.

130. Ghosh K, Shetty S, Jijina F, Mohanty D. Role of epsilon amino caproic acid in the management of haemophilic patients with inhibitors // Haemophilia. 2004. - №1. - P. 58 - 62.

131. Giromini D, Tzonos T. Local use of aprotinin in neurosurgical operations for the prevention of hyperfibrinolytic hemorrhage // Fortschr. Med. -1981. -№29. P. 1153-1156.

132. Golino P, Cimmino G. Targeting tissue factor as an antithrombotic strategy // Semin. Vase. Med. 2003. - №2. - P. 205 - 214.

133. Hemopad Physicians Desk Reference. USA. 1993. 47th Ed. - P. 647.

134. Henderson NJ, Crawford PJ, Reeves ВС. A randomised trial of calcium alginate swabs to control blood loss in 3-5-year-old children // Br. Dent. J.1998. -№4.-P. 187-190.

135. Holub Z, Kliment L Jr. Hemostasis using tissue glue in laparoscopy: discussion and review // Ceska Gynekol. 2000. - №3. - P. 171-173.

136. Ingram M, Wright ТА, Ingoldby С J. A prospective randomized study of calcium alginate (Sorbsan) versus standard gauze packing following haemorrhoidectomy // J. R. Coll Surg. Edinb. 1998. - №5. - P. 308 -309.

137. Jeschke K, Janetschek G, Peschel R, Schellander L, Bartsch G, Henning K. Laparoscopic partial adrenalectomy in patients with aldosterone-producing adenomas: indications, technique, and results // Urology. 2003. - №1. -P. 69 - 72.

138. Jeschke K, Peschel R, Wakonig J, Schellander L, Bartsch G, Henning K. Laparoscopic nephron-sparing surgery for renal tumors // Urology. 2001. -№5. - P. 688-692.

139. Johanns W, Jakobeit C, Greiner L. Endoscopic therapy in acute hemorrhage caused by duodenal diverticula // Dtsch. Med. Wochenschr. -1996,-№4.-P. 90-93.

140. Jones RO, Mellert TK. Use of dilute epinephrine as an aid in facial nerve monitoring // Am. J. Otol. 1991. - №6. - P. 446 - 449.

141. Kageyama Y, Kihara K, Yokoyama M. et al. Endoscopic minilaparotomy partial nephrectomy for solitary renal cell carcinoma smaller than 4 cm III Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. - №10. - P. 417 - 421.

142. Kaminish H., Hamatace H., Cho T. et al. Action of blood clotting, factors by microbial proteinazes // FEMS Microbiol. Lett. 1994. - №3. - P. 327 -332.

143. Kao S, Turner NA, Moake JL, Mclntire LV. A novel flow cytometric analysis for platelet activation on immobilized von Willebrand factor or fibrillar collagen // J. Thromb. Haemost. 2003. - №2. - P. 347 - 354.

144. Kaplan M, Bozkurt S, Kut MS. et al. Histopathological effects of ethyl 2-cyanoacrylate tissue adhesive following surgical application: an experimental study // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004. - №2. - P. 167 -172.

145. Katsuura Y, Aoki K, Tanabe H. et al. Characteristic effects of activated human protein С on tissue thromboplastin-induced disseminated intravascular coagulation in rabbits // Thromb. Res. 1994. - №4. - P. 353 -362.

146. Kirchhof С, Schickel S, Schmidt-Lucke C, Schmidt-Lucke JA. Local vascular complications after use of the hemostatic puncture closure device Angio-Seal // Vasa. 2002. - №2. - P. 101 - 106.

147. Kondler R, Fuchs T. Clinical application of a human-collagen fleece as haemostatic agent // Arzneimittelforschung. 1989. - №3. - P. 401 - 403.

148. Kothbauer KF, Jallo GI, Siffert J. et al. Foreign body reaction to hemostatic materials mimicking recurrent brain tumor. Report of three cases // J. Neurosurg. 2001. - №3. - P. 503 - 506.

149. Kram HB, Hino ST, Harley DP. et al. Use of concentrated fibrinogen in experimental splenic trauma // J. Biomed. Mater. Res. 1986. - №5. - P. 547 - 553.

150. Kram HB, Reuben BI, Fleming AW, Shoemaker WC. Use of fibrin glue in hepatic trauma // J. Trauma. 1988. - №8. - P. 1195 - 1201.

151. Kraus TW, Mehrabi A, Schemmer P, Kashfi A, Berberat P, Buchler MW. Scientific evidence for application of topical hemostats, tissue glues, and sealants in hepatobiliary surgery // J. Am. Coll. Surg. 2005. - №3. - P. 418-427.

152. Krishnan LK, Vijayan Lai A, Uma Shankar PR, Mohanty M. Fibrinolysis inhibitors adversely affect remodeling of tissues sealed with fibrin glue // Biomaterials. 2003. - №2. - P. 321 - 327.

153. Kuzu A, Aydintug S, Karayalcin K. et al. Use of autologous fibrin glue in the treatment of splenic trauma: an experimental study // J. R. Coll Surg. Edinb. 1992. - №3. - P. 162 - 164.

154. Lee JY, Ebel H, Friese M. et al. Influence of TachoComb in comparison to local hemostyptic agents on epidural fibrosis in a rat laminectomy model // Minim. Invasive Neurosurg. 2003. - №2. - P. 106 - 109.

155. Levy JH. Hemostatic agents and their safety // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 1999. - №4. - P. 6-11.

156. MacGillivray ТЕ. Fibrin sealants and glues // J. Card. Surg. 2003. - №6. -P. 480-485.

157. Manucci P.M. Mechanizms, marcers and management of coagulation activa-cion // Br. Medical. Bull. 1994. - №4. - P. 851 - 870.

158. Marjanovic M. Use of thrombin powder after tooth extraction in patients receiving anticoagulant therapy // Vojnosanit Pregl. 2002. - №4. - P. 389 -392.

159. Masova L, Rysava J, Krizova P. et al. Hemostyptic effect of oxidized cellulose on blood platelets // Sb. Lek. 2003. - №2. - P. 231 - 236.

160. Mathiasen RA, Cruz RM. Prospective, randomized, controlled clinical trial of a novel matrix hemostatic sealant in patients with acute anterior epistaxis // Laryngoscope. 2005. - №5. p. 899 - 902.

161. Medl M, Mayerhofer K, Peters-Engl C. et al. The application of fibrin glue after axillary lymphadenectomy in the surgical treatment of human breast cancer // Anticancer. Res. 1995. - №6. - P. 2843 - 2845.

162. Momota Y, Miyamoto Y, Ishikawa K. et al. Evaluation of feasibility of hydroxyapatite putty as a local hemostatic agent for bone // J. Biomed. Mater. Res. 2002. - №5. - P. 542 - 547.

163. Moreto M, Zaballa M, Suarez MJ. et al. Endoscopic local injection of ethanolamine oleate and thrombin as an effective treatment for bleeding duodenal ulcer: a controlled trial // Gut. 1992. - №4. - P. 456 - 459.

164. Mosnier LO, Elisen MG, Bouma BN, Meijers JC. Protein С inhibitor regulates the thrombin-thrombomodulin complex in the up- and down regulation of TAFI activation // Thromb. Haemost. 2001. - №4. - 1057 -1064.

165. Mosnier LO, Meijers JC, Bouma BN. Regulation of fibrinolysis in plasma by TAFI and protein С is dependent on the concentration of thrombomodulin // Thromb. Haemost. 2001. - №1. - P. 5 - 11.

166. Nakamura H, Matsuyama Y, Yoshihara H. et al. The effect of autologous fibrin tissue adhesive on postoperative cerebrospinal fluid leak in spinal cord surgery: a randomized controlled trial // Spine. 2005. - №13. - P. 347-351.

167. Nishimoto K, Yamamura K, Fukase F. et al. Subcutaneous tissue release of amikacin from a fibrin glue/polyurethane graft // J. Infect Chemother. -2004,-№2.-P. 101-104.

168. Nitsch A, Pabyk A, Honig JF, Verheggen R, Merten HA. Cellular, histomorphologic, and clinical characteristics of a new octyl-2-cyanoacrylate skin adhesive // Aesthetic. Plast. Surg. 2005. - №1. - P. 53 -58.

169. Noun R, Elias D, Balladur P. et al. Fibrin glue effectiveness and tolerance after elective liver resection: a randomized trial // Hepatogastroenterology. -1996,-№7. -P. 221 -224.

170. Ofosu FA. The blood platelet as a model for regulating blood coagulation on cell surfaces and its consequences // Biochemistry. 2002. - №1. - P. 47-55.

171. Ozogul Y, Baykal A, Onat D, Renda N, Sayek I. An experimental study of the effect of aprotinin on intestinal adhesion formation // Am. J. Surg. -1998. -№2.-P. 137-141.

172. Parker SJ, Brown D, Hill PF, Watkins PE. Fibrinogen-impregnated collagen as a combined haemostatic agent and antibiotic delivery system in a porcine model of splenic trauma // Eur. J. Surg. 1999. - №6. - P. 609 -614.

173. Patel R, Caruso RP, Taneja S, Stifelman M. Use of fibrin glue and gelfoam to repair collecting system injuries in a porcine model: implications for the technique of laparoscopic partial nephrectomy // J. Endourol. 2003. -№9. - P. 799 - 804.

174. Perkin RP, White GC, Webster WP. Glanzmann's thrombasthenia. Report of two oral surgical cases using a new microfibrillar collagen preparation andEACA for hemostasis // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. 1979. -№1. - P. 36-39.

175. Polanowska-Grabowska R, Gear AR. Platelet adhesion assays under flow using matrix protein-coupled adhesion columns // Methods Mol. Biol. -2004,-№2.-P. 153-164.

176. Prabhu NT, Munshi AK. Clinical, radiographic and histological observations of the radicular pulp following "feracrylum" pulpotomy // J. Clin. Pediatr. Dent. 1997. - №2. - P. 151 - 156.

177. Pupka A, Chudoba P, Bare P. et al. Intraoperative hemostasis during kidney transplantation and the use collagen mesh dressing covered by fibrin glue (TachoComb) // Polim. Med. 2003. - №3. - P. 27 - 32.

178. Ramakumar S, Roberts WW, Fugita OE. et al. Local hemostasis during laparoscopic partial nephrectomy using biodegradable hydrogels: initial porcine results // J. Endourol. 2002. - №7. - P. 489 - 494.

179. Ray MJ, Hales M, Marsh N. Epsilon-aminocaproic acid promotes the release of alpha2-antiplasmin during and after cardiopulmonary bypass // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2001. - №2. - P. 129 - 135.

180. Remonda G, Negri V, Morachioli N. Collagen hemostatic felt for local application in the control of surgical bleeding // Ann. Osp. Maria Vittoria Torino. 1982. - №7-12. - P. 333 - 339.

181. Reuthebuch O, Lachat ML, Vogt P. et al. FloSeal: a new hemostyptic agent in peripheral vascular surgery // Vasa. 2000. - №3. - P. 204 - 206.

182. Richter F, Schnorr D, Deger S. et al. Improvement of hemostasis in open and laparoscopically performed partial nephrectomy using a gelatin matrix-thrombin tissue sealant (FloSeal) // Urology. 2003. - №1. - P. 73 - 77.

183. Richter F, Tullmann ME, Turk I. et al. Improvement of hemostasis in laparoscopic and open partial nephrectomy with gelatin thrombin matrix (FloSeal) //Urology. 2003. - №3. - P. 338 - 346.

184. Rothwell SW, Fudge JM, Reid TJ, Krishnamurti C. Epsilon-amino caproic acid additive decreases fibrin bandage performance in a swine arterial bleeding model // Thromb. Res. 2002. - №5-6. - P. 341 - 345.

185. Rutgeerts P, Rauws E, Wara P. et al. Randomised trial of single and repeated fibrin glue compared with injection of polidocanol in treatment of bleeding peptic ulcer // Lancet. 1997. - №350. - P. 692 - 696.

186. Rysava J, Masova L, Dyr JE. et al. Effect of oxidized cellulose on fibrin formation and blood platelets // Cas. Lek Cesk. 2002. - №141. - P. 50 -53.

187. Savage B, Ginsberg MH, Ruggeri ZM. Influence of fibrillar collagen structure on the mechanisms of platelet thrombus formation under flow // Blood. 1999. - №8. - P. 2704 - 2715.

188. Schenk WG , Burks SG, Gagne PJ. et al. Fibrin sealant improves hemostasis in peripheral vascular surgery: a randomized prospective trial // Ann. Surg. 2003. - №6. - P. 871 - 876.

189. Schonauer C, Tessitore E, Barbagallo G, Albanese V, Moraci A. The use of local agents: bone wax, gelatin, collagen, oxidized cellulose // Eur. Spine J. -2004,-№6.-P. 36-40.

190. Segal HC, Hunt В J, Gilding K. The effects of alginate and non-alginate wound dressings on blood coagulation and platelet activation // J. Biomater. Appl. 1998. -№3. - P. 249-257.

191. Sharma JB, Malhotra M, Pundir P. Laparoscopic oxidized cellulose (Surgicel) application for small uterine perforations // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2003. - №3. - P. 271 - 275.

192. Silber S, Bjorvik A, Muhling H, Rosch A. Usefulness of collagen plugging with VasoSeal after PTCA as compared to manual compression withidentical sheath dwell times // Cathet. Cardiovasc. Diagn. 1998. - №4. -P. 421 - 427.

193. Smrcka M. Use of oxicellulose in neurosurgery—teclinical comments // Rozhl. Chir. 2001. - №1. - P. 12 - 15.

194. Soweid AM, Presti ME, Saeed ZA. Intrarectal fibrin glue: a novel method of hemostasis for bleeding from rectal tumor // Gastrointest. Endosc. -1997.-№5.-P. 427-429.

195. Spangler HP, Braun F, Holle J, Moritz E, Wolner E. The local application of fibrinogen and collagen for hemostasis in heart surgery // Wien. Med. Wochenschr. 1976. - №7. - P. 86 - 89.

196. Staindl O. Tissue adhesion with highly concentrated human fibrinogen in otolaryngology // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1979. - №3. - P. 413 -418.

197. Staindl O. Fibrin glue in dermatosurgery // Z. Hautkr. 1982. - №10. - P. 721 - 723.

198. Steele RJ, Logie JR, Munro A, Nichols DM. Endoscopic haemostasis in non-variceal upper gastrointestinal haemorrhage using adrenaline injection // J. R. Coll Surg. Edinb. 1989. - №3. - P. 133 - 136.

199. Stendel R, Scheurer L, Schlatterer K, Gminski R, Mohler H. Taurolidine-Fibrin-Sealant-Matrix using spray application for local treatment of brain tumors // Anticancer. Res. 2004. - №2. - P. 631 - 638.

200. Stevens MH, Stevens DC. Pain reduction by fibrin sealant in older children and adult tonsillectomy // Laryngoscope. 2005. - №6. - P. 1093 - 1096.

201. Stief TW, Kurz J, Doss MO, Fareed J. Singlet oxygen inactivates fibrinogen, factor V, factor VIII, factor X, aud platelet aggregation ofhuman blood // Thromb. Res. 2000. - №6. - P. 473 - 480.

202. Sundaram, Chandru P. How to use fibrin sealants for urologic applications: biodegradable fibrin glue may promote angiogenesis and local tissue growth. (Hands On) // Urology Times. 2002. - №12. - P. 83 - 89.

203. Sung HW, Huang DM, Chang WH. et al. Evaluation of gelatin hydrogel crosslinked with various crosslinking agents as bioadhesives: in vitro study // J. Biomed. Mater. Res. 1999. - №4. - P. 520 - 530.

204. Suwannuraks M, Chuansumrit A, Sriudomporn N. The use of fibrin glue as an operative sealant in dental extraction in bleeding disorder patients // Haemophilia. 1999. - №2. - P. 106 - 108.

205. Suzuki Y, Kuroda Y, Morita A. et al. Fibrin glue sealing for the prevention of pancreatic fistulas following distal pancreatectomy // Arch. Surg. -1995.-№9.-P. 952-955.

206. Tawes R.L. Jr., Sudorak G.R., Du Vail T.B. et al. Antologous fibrin glue: the past step in operative hemostasis // Am. J. Surg. 1994. - №2. - P. 120 - 122.

207. Urban MK, Beckman J, Gordon M. et al. The efficacy of antifibrinolytics in the reduction of blood loss during complex adult reconstructive spine surgery // Spine. 2001. - №10. - P. 1152 - 1156.

208. Vaiman M, Eviatar E, Shlamkovich N, Segal S. Effect of modern fibrin glue on bleeding after tonsillectomy and adenoidectomy // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. -2003. -№5. P. 410-414.

209. Vaiman M, Martinovich U, Eviatar E. et al. Fibrin glue in initial treatment of epistaxis in hereditary haemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber disease) // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2004. - №4. - P. 359 - 363.

210. Vaiman M, Segal S, Eviatar E. Fibrin glue treatment for epistaxis // Rhinology. 2002. - №2. - P. 88 - 91.

211. Vrsansky M, Mad'aric J, Vulev I. et al. Treatment of pseudoaneurysms with injection of thrombin // Rozhl. Chir. 2002. - №10. - P. 505 - 509.

212. Vy CH, Baumgartner JC, Marshall JG. Cardiovascular effects and efficacy of a hemostatic agent in periradicular surgery // J. Endod. 2004. - №6. -P. 379-383.

213. Wang YS, Hou CL, Chen AM. Experimental study on the hemostatic properties of collagen sponge // Zhongguo Xiu Fu Chong. Jian Wai Ke Za Zhi. 2001. -№3. - P. 140-143.

214. Weaver FA, Hood DB, Zatina M, Messina L, Badduke B. Gelatin-thrombin-based hemostatic sealant for intraoperative bleeding in vascular surgery // Ann. Vase. Surg. 2002. - №3. - P. 286 - 293.

215. Weibert R.T. Oral anthicoagulant therapy in patients undergoting dental surgery // Clin. Pharm. 1992. - №10. - P. 857 - 864.

216. Wilhelmi В J, Blackwell SJ, Miller J. et al. Epinephrine in digital blocks: revisited // Ann. Plast. Surg. 1998. - №4. - P. 410 - 414.

217. Yarali H, Gomel V, Uygur D. et al. A comparative study of the effects of thrombin and electrodesiccation used for haemostasis on inflammation and adhesion formation// Hum. Reprod. 1998. -№6. - P. 1493 - 1495.

218. Yasim A, Asik R, Atahan E. Effects of topical applications of aprotinin and tranexamic acid on blood loss after open heart surgery // Anadol. Cardiyol. Derg. 2005. - №1. - P. 36 - 40.

219. Zaugg H. Thromboplastic activity of human arterial walls and its interaction with the plasmatic coagulation system // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1980. - №9. - P. 545 - 549.

220. Zohar Y, Shwilli Y, Schimberg R, Buler N. Human fibrin glue in head and neck surgery // Harefuah. 1994. - №10. - P. 567 - 570, 628.

Оглавление диссертации Киреев, Александр Николаевич :: 2005 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Киреев, Александр Николаевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Киреев, Александр Николаевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций