Фармакокинетическое обоснование различных режимов дозирования аминогликозидных антибиотиков

Судиловский, Сергей Данилович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетическое обоснование различных режимов дозирования аминогликозидных антибиотиков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Судиловский, Сергей Данилович Смоленск 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакокинетическое обоснование различных режимов дозирования аминогликозидных антибиотиков

На правах рукописи

СУДИЛОВСКИЙ Сергей Данилович Р Г о

15 :.:дг! м

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ДОЗИРОВАНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ

14.00.25-фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2002

Работа выполнена в Смоленской государственной медицинский академии

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Страчунский Л.С.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Сизов П.И.;

Доктор медицинских наук, доцент Ушкалова Е.А.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ВОЛГОГРАДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ.

Защита диссертации состоится 2002 г. в часов на

заседании диссертационного совета К 208.097.01 Смоленской государственной медицинской академии (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан « /-£"» ¿осА^Ц 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Жаркова Л.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Инфекционно-воспалительные заболевания, ^званные грамотрицательными микроорганизмами, продолжают занимать зжное место в структуре заболеваемости и смертности, как взрослых ациентов, так и детей, особенно раннего возраста [Huskins W.C. et al., 1998, trausbaugh L.J., 2000].

В настоящее время несмотря на широкое применение в клинической рактике новых антибиотиков разных групп, аминогликозиды (АГ) остаются дними из важнейших антибактериальных препаратов для лечения инфекций, ызванных грамотрицательными микроорганизмами [Gilbert O.N., 2000]. Это вязано с тем, что среди возбудителей отмечается рост природной и/или риобретенной устойчивости к большинству антибиотиков пенициллинового и ефалоспоринового ряда при сохранении чувствительности грамотрицательных троорганизмов к действию аминогликозидов (гентамицин, нетилмицин, микацин) [Вакуленко С.Б., 1992]. За последние годы отмечается увеличение л"аммов грамотрицательных бактерий, обладающих устойчивостью к знтамицину и сохраняющих чувствительность к нетилмицину и амикацину. Но ри этом установлено, что если выделенные возбудители чувствительны к миногликозидам, эффективность лечения зависит от их концентрации [Gilbert >.N., 2000].

Аминогликозиды относятся к препаратам, эффективность которых пределяется отношением пиковой или максимальной концентрации (Стах) и пощади под фармакокинеточеской кривой (AUC) к минимальной подавляющей Ьнцентрации (МПК) - чем больше это соотношение, тем выше их ффективность. Кроме того, от соотношения Cmax/МПК зависит бактерицидная ктивность аминогликозидов. Препараты данной группы характеризуются сраженным постантибиотическим эффектом, длительность которого зависит от злого ряда факторов, одним из главнейших является уровень максимальной энцентрации аминогликозидов [Danish М., 1992, Gilbert D.N., 2000].

С момента внедрения аминогликозидов в клиническую практику, они )адиционно назначались согласно существовавшим рекомендациям 2-3 раза в 'тки, т.е. использовался многократный режим их дозирования (МРД). У |рослых при МРД отмечается, с одной стороны, относительно низкое »отношение Cmax/МПК (<5) и, как следствие, менее выраженные клинический и ютантибиотический эффекты; а с другой - постепенное нарастание остаточной и минимальной концентрации (Cmin), что приводит к увеличению риска ото- и

нефротоксического действия препаратов [Фирсов A.A., 1989, Gíapros V.l et al., 1995].

В течение последних 10 лет активно развивается идея однократного режима дозирования аминогликозидов (ОРД). В 1996-99 гг. были опубликованы результаты клинических исследований по применению ОРД, в которых были представлены противоречивые данные: с одной стороны, отсутствие значимых различий е эффективности ОРД по сравнению с МРД, с другой - подтверждение большей эффективности и меньшей нефротоксичносги ОРД [Barza I,, 1995]. В ряде работ показано, что при равной клинической эффективности ОРД превосходит МРД в отношении безопасности (риск нефро - и ототоксичности на 13% и 33%, соответственно, ниже при ОРД) [Marik P.E., 1991]. В то же время необходимо отметить, что до настоящего времени не было проведено достаточно доказательных исследований по применению ОРД в педиатрической практике [Romero C.d А., 1998], а существующие данные о фармакокинетическом анализе различных режимов введения аминогликозидов у дете£ немногочисленны и не имеют систематического характера.

Цель исследования

Повышение эффективности использования аминогликозидов ¡ клинической практике на основе разработки режимов их оптимальноп дозирования.

Задачи исследования

1. Изучить фармакокинетику аминогликозидов у взрослых и детей инфекционно-воспалительными заболеваниями при однократном многократном режимах их введения.

2. Сравнить основные фармакокинетические параметры аминогликозидов взрослых и детей при различных режимах дозирования и оценить влият на них факторов пациентов.

5. Провести оценку клинической эффективности и безопасности различных режимов дозирования аминогликозидов у взрослых и детей.

I. Разработать рекомендации по оптимизации режимов дозирования аминогликозидов и показаний для терапевтического лекарственного мониторинга.

Научная новизна работы

1. Проведено сравнительное изучение клинической эффективности, безопасности и фармакокинетики аминогликозидов у взрослых и детей различного возраста при однократном и многократном режимах дозирования.

2. Выявлена равная клиническая эффективность и большая безопасность аминогликозидов при однократном их назначении, по сравнению с многократным режимом дозирования.

3. Впервые разработаны абсолютные и относительные показания к проведению терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов у взрослых и детей.

Практическая ценность работы

1. Показано, что однократный режим дозирования аминогликозидов может использоваться у пациентов любого возраста.

2. Сужены показания к применению терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов.

3. Многократный режим дозирования не обеспечивает создание терапевтической концентрации в 50% - 70% случаев, что исключает возможность создания оптимальных условий для подавления инфекционного возбудителя (создание концентраций аминогликозидов соответствующих МПК микроорганизмов).

Положения, выносимые на защиту:

[. При использовании однократного режима дозирования аминогликозидов создаются фармакокинетические предпосылки, обеспечивающие большую клиническую и микробиологическую эффективность и меньшую токсичность. Для детей первых 10 дней жизни терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов является обязательным, а у взрослых и детей старше 10 дней с нормальной функцией почек при однократном режиме дозирования может не проводиться.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования применяются в клинической практике при лечении больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями в реанимационном, хирургических и терапевтических отделениях Смоленской областной клинической больницы и реанимационном отделении Смоленской областной детской клинической больницы. Материалы работы используются в педагогическом процессе на кафедре клинической фармакологии СГМА.

Апробация работы. Результаты проведенного исследования доложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000 и 2001 гг.), конференции врачей Смоленской детской областной клинической больницы (Смоленск, 2000 г.), представлены в виде стендовых докладов на международной конференции МАКМАХ (Москва, 2000 г.) и на международном конгрессе по клинической фармакологии и терапии (Флоренция, 2000 г.), а также статьи в сборнике научных трудов Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 1995 г.).

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 в зарубежной печати, 2 в центральной печати.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 36 таблицами и 28 рисунками. Список литературы состоит и 145 источников, из них 19 отечественных и 126 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 125 стационарных пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации, из них 56 взрослых и 69 детей. Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от режима дозирования аминогликозидов: однократный режим дозирования (ОРД) - 56% и многократный режим дозирования (МРД) - 44% пациентов. Кроме того, дета были разделены на 3 возрастные подгруппы: младше 10 дней, от 10 до 20 дней и подгруппа детей! старше 20 дней. Всем пациентам были назначены аминогликозидныа антибиотики. При этом фармакокинетические параметры изучались посла

введения первой дозы антибиотика. В таблице 1 представлены аминогликозиды и их средняя доза, которые были назначены в нашем исследовании.

Таблица 1. Аминогликозиды и их доза у взрослых пациентов

•.. .' '" • Группа ОРД Группа МРД

Количество Доза (мг/кг) Количество Доза (мг/кг)

Гентамицин 31 (91,2%) 4,5 8 (36,4%) 4,27

Тобрамицин 14 (63,6%) 4,19

Амикацин 3 (8,8%) 10,0 !

Оценка клинической эффективности проводилась на основании комплексного изучения изменения общего состояния пациентов, которое включало динамику симптомов интоксикации, дыхательной недостаточности, изменения показателей крови. При оценке безопасности учитывалось, прежде всего, потенциально нефротоксическое действие аминогликозидов по динамике изменения креатинина сыворотки крови.

Сводные данные о нозологии инфекционно-воспалительных заболеваний исследуемых пациентов представлены на рисунках 1 и 2.

20-,

15-

10-

[~| ОРД

Г~1 МРД

<=71

РИТ0"«т ""-»о»*, Л>е»*.,п,г Се"С"<

3 3

Пие,

'"°Н*ФРИГ

г.

^Рисунок 1.

Распределение взрослых пациентов по основному диагнозу.

Сепсис Пнввмйппя Инфекция кожи и лгин

мягких тканей

Рисунок 2. Распределение детей по основному диагнозу.

Определение уровней аминогликозидов (Стаж и Cmin) проводили в сыворотке крови двумя методами: иммуноферментным или микробиологическим, которые характеризуются сравнимой точностью (стандартная ошибка < 10%) и чувствительностью. Иммуноферментным методом концентрацию определяли на анализаторе "SyvaLab.5000" (США) с использованием стандартных наборов, выпускаемых фирмой "Syva". Микробиологически определение концентраций проводили по методикам, разработанным профессором А. А. Фирсовым (г. Москва).

Кроме концентрации (Стах и Cmin), оценивали внемодельные фармакокинетические параметры: площадь под кривой «концентрация антибиотика - время», период полувыведения, общий клиренс и стационарный объем распределения, которые были рассчитаны при помощи компьютерной программы TopFit 2.0.

Статистический анализ проводился в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Института, США, версия 8.2).

Полученные в ходе исследования результаты обрабатывались с использованием методов описательной статистики: для количественных данных были рассчитаны средняя, ошибка средней, стандартное отклонение, диапазоь значений, для качественных данных - частоты и проценты. Для анализа данных были использованы методы непараметрической статистики.

Достоверность изменения показателей к концу лечения проверялась с использованием знакового критерия Вилкоксона (Wilcoxon signed test). Сравнение групп ОРД и МРД по количественным переменным выполнялось с использованием рангового критерия Вилкоксона (Wilcoxon rank sum test). Для сравнения качественных переменных применялся критерий хи-квадрат (Chi-square test) и Точный критерий Фишера (Fisher's Exact test). Для поиска зависимости между показателями использовался коэффициент корреляции Спирмена (Spearman coefficient). Все статистические тесты выполнялись для двустороннего уровня статистической значимости (р<0,05).

При оценке исходного состояния в группах ОРД и МРД у взрослых и детей были получены данные, позволяющие признать эти группы сравнимыми между собой. Следует заметить, что у взрослых в группе ОРД тяжелое состояние было отмечено у 61,8% пациентов, средней тяжести - 38,2%, а в группе МРД - 59,1% и 40,9% соответственно. Однако количество курсов предшествующей антибактериальной терапии у взрослых пациентов группы МРТ статистически значимо было проведено больше (р=0,03399) - в 63,6% случаев против 38,2% случаев в группе ОРД. Однако этот показатель больше говорит о длительности нахождения пациента в стационаре, о вероятной возможности обсеменения госпитальной флорой и появлении показаний к назначению аминогликозидов. В группе ОРД у 61,8% пациентов первым антибактериальным препаратом являлся аминогликозид.

Аналогичная картина сложилась и в группах исследуемых детей. В тяжелом состоянии в группе ОРД было 52,8% детей, в состоянии средней тяжести - 47,2% детей, а в группе МРД в тяжелом состоянии было 39,4% детей, у 60,6% детей состояние расценивалось как состояние средней тяжести.

Таблица 2. Распределение детей групп ОРД и МРД по возрасту и тяжести исходного состояния

1 . 1, - . Группа ОРД Группа МРД

<10 дней 10-20 дней >20 дней <10 дней 10-20 дней >20 дней

Средней тяжести 8 (53,3%) 5 (45,5%) 4 (40,0%) 5 (45,5%) 7 (70,0%) 8 (66,7%)

Тяжелое 7 (46,7%) 6 (54,5%) 6 (60,0%) 6 (54,5%) 3 (30,0%) 4 (33,3%)

Всего 15 11 10 11 10 12

Хотя общее состояние у детей группы ОРД было более тяжелое, больше предшествующей антибактериальной терапии получали дети из группы МРД -66,7% против 55,6% в группе ОРД. В группе ОРД больше детей в качестве первого антибактериального средства получали аминогликозиды -44,4%, против 33,3% а группе МРД.

Результаты исследования и их обсуждение.

По окончании курса терапии аминогликозидами в обеих изучаемых фуппах, как взрослых, так и детей проводился анализ клинической эффективности терапии аминогликозидами, который базировался на оценке динамики общего состояния пациентов, необходимости назначения последующих курсов антибактериальной терапии, изменениях лабораторных показателей.

При сравнительном межгрупповом анализе изменения общего состояния пациентов, выраженности си^г.тсмоэ интоксикации и инфекционно-воспалительного процесса как у взрослых, так и детей не было выявлено статистически значимых отличий в группах ОРД и МРД (р>0,05).

Не было выявлено статистически значимых отличий и в потребности дальнейшего назначения антибактериальных препаратов, и в динамике содержания лейкоцитов крови во всех группах исследуемых пациентов (р>0,05).

На основании этих данных можно сделать вывод о сравнимой клинической эффективности аминогликозидов при однократном и многократном режимах дозирования у взрослых и детей.

Оценка безопасности проводилась на основании оценки нефротоксичности аминогликозидов. В качестве оценочного параметра выступал общепринятый лабораторный показатель - креатинин сыворотки крови. У взрослых прк сравнительном межгрупповом анализе изменения уровня креатинина на фоне проведения терапии аминогликозидами не было получено статистичеои значимых отличий у пациентов в группе ОРД, так и у пациентов группы МР/ (р>0,05). Повышение уровня креатинина требовало проведения коррекци! режима дозирования. Кроме повышенного уровня креатинина, на необходимост проведения коррекции режима дозирования аминогликозидов указываю концентрации препарата в крови (Стах и Сгшп). Так, у взрослых пациентов I группе МРД коррекция дозирования была проведена у 15 пациентов (68,2%), а I группе ОРД только в 35,5% случаев. У детей в группе ОРД коррекцЛ дозирования ощутимо требовалась только в самой младшей группе (младше "М

дней) и была проведена у 40,0% пациентов, в группах более старших детей потребность в коррекции дозирования составляла 9,1% случаев.

На основании полученных клинических и лабораторных данных можно говорить об одинаковой безопасности однократного и многократного режимов дозирования аминогликозидов.

Учитывая низкий химиотерапевтический индекс, то есть узкий диапазон между эффективными (Сшах) и потенциально токсическими (Cmin) уровнями аминогликозидов в крови, возникают трудности, связанные с необходимостью поддерживать концентрации аминогликозидов в столь узком диапазоне, которые усугубляются выраженной индивидуальной вариабельностью фармакокинетики препаратов данной группы как у взрослых, так и у детей, особенно новорожденных [Danish М., 1992, Mangues М.А. et al., 1987]. Выраженная вариабельность связана с индивидуальными различиями во всасывании, распределении и элиминации аминогликозидов и обусловлены многочисленными физиологическими и патологическими факторами пациентов (возраст, масса тела, тяжесть состояния, функция почек) [Соловьев В.Н., 1980, Nahata М.С. et а)., 1984, Scaglione F. et al., 1995]. В первую очередь характеризуются большой вариабельностью показатели пиковой и остаточной концентраций (Стах и Cmin).

При сравнительном межгрупповом анализе у взрослых и детей всех возрастных подгрупп в группе ОРД показатели пиковой концентрации были статистически достоверно выше, чем у пациентов в группе МРД (р=0,00001). Только у 1 пациента при однократном режиме дозирования, из подгруппы детей младше 10 дней, Стах была несколько ниже терапевтического уровня, у всех остальных пациентов пиковая концентрация находилась в терапевтическом диапазоне. Как представлено на рисунке 3, Стах большинства взрослых пациентов находилась в пределах от 6,0 до 15,0 мкг/мл, достигая при этом уровня терапевтического диапазона (>6 мкг/мл). Среднее значение Стах в группе составило 14,64+6,88 мкг/мл.

В группе пациентов с МРД значения Стах были также достаточно вариабельны, и, в большинстве случаев, находились в интервале от 4,0 до 7,0 мкг/мл. Среднее значение концентрации в группе составило 6,6+3,15 мкг/мл, что соответствует терапевтическому диапазону.

В группе детей с ОРД среднее значение Стах составило 17,64+13,74 мкг/мл (для гентамицина, терапевтический диапазон >6 мкг/мл), а у детей группы

МРД среднее значение для Стаж всех пациентов составило - 11,71+6,3 мкг/м (для амикацина, терапевтический диапазон > 15 мкг/мл).

35,00 30,00 25,00 с 20,00

^ 15,00 10,00 5,00 0,00

15 20 пациенты

Рисунок 3. Индивидуальные значения Стах у взрослых пациентов в группе ОРД

Как у взрослых, так и у детей в группе МРД значения Ста характеризовались достаточной вариабельностью при этом для взрослых 50,0%, а для детей в 73,1% случаев находились ниже терапевтического уровня.

На рисунке 4 представлены средние значения Стах взрослых пациентов группах ОРД и МРД.

Стах

п'

14,64

Группа ОРД

6,6

Группа МРД

Рисунок 4. Средняя Стах аминогликозидов у взрослых пациентов в групп ОРД и МРД

Бактерицидная активность аминогликозидов также зависит от отношения пиковой концентрации к минимальной подавляющей концентрации (Стах/МПК). При сравнении средних значений, Стах у исследуемых взрослых пациентов в группе ОРД превышала Стах в группе МРД в 2,2 раза. В результате в группе ОРД соотношение Cmax/МПК будет в 2 раза выше, что позволяет прогнозировать потенциально более высокую эффективность при этом режиме. К такому же заключению ведут данные о характерном для аминогликозидов постантибиотическом эффекте, проявляющемся в угнетении размножения бактериальной клетки даже после снижения сывороточной и тканевой концентрации препаратов ниже ингибирующего уровня и прекращения непосредственного воздействия антибиотика на бактериальную клетку, длительность которого зависит главным образом от уровня пиковой концентрации.

Таким образом анализ фармакокинетических параметров позволяет сделать вывод о фармакокинетическом обосновании преимуществ в эффективности при одноразовом режиме дозирования аминогликозидов.

Анализируя следующий важный параметр, остаточную концентрацию (Cmin), следует упомянуть об причинах развития токсичности аминогликозидов. Токсический эффект аминогликозидов не так связан с высоким пиком концентрации, который при нормальной функции почек возникает не на большое время, а преимущественно с накапливающейся остаточной концентрацией [Gilbert D.N., 2000]. От введения к введению, часть препарата не успевает полностью выводиться и постепенно накапливается. Нарастает остаточная концентрация, увеличение которой и приводит к токсическим воздействиям. Тем самым напрашивается вывод - чем реже введение, тем меньше препарата остается не выведенным, тем меньше токсичность.

В нашем исследовании Cmin не имела статистически значимых отличий между группами однократного и многократного режимов дозирования (р>0.05). Однако у взрослых пациентов группы МРД средний показатель Cmin превышал токсический уровень (>2,0 мкг/мп) и составлял 2,09+2,47 мкг/мл, а при изучении индивидуальной вариабельности превышение токсического порога отмечалось у 31,8% пациентов. В группе ОРД среднее значение Cmin у взрослых составило 1,18+1,46 мкг/мл, что ниже токсического уровня. Превышение токсического уровня определялось у 22,6% пациентов, но встречалось реже чем в группе МРД. У детей средние значения Cmin по группам терапии не имели " статистически значимых различий, но необходимо обратить внимание на группу

детей младше 10 дней. В этой группе при ОРД среднее значение Стю превышало токсический уровень (таблица 3).

Таблица 3. Средние значения минимальной концентрации (Сгтип) у детей группы ОРД получавших гентамицин и нетилмицин (мкг/мл)

< 10 дней 10-20 дней >20 дней

Сгтн'п 3,41+4,04 0,45+0,52 0,76+1,13

Полученные нами данные позволили сделать вывод о сравнимой нефротоксичности аминоглихозидов в обеих группах терапии (р>0,05) и выраженной индивидуальной вариабельности значений Сггип, особенно у детей младше 10 дней.

В ходе работы появилась необходимость в разработке дифференцированных рекомендаций по оптимизации проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). По нашему мнению, что находит свое подтверждение в полученных результатах, абсолютным показанием для проведения ТЛМ у детей является возраст младше 10 дней, а у детей в возрасте старше 10 дней и взрослых - нарушение функции почек.

Для детей старше 10 дней и взрослых, при сохраненной функции почек можно говорить о возможности применения аминогликозидов в режиме однократного дозирования без обязательного проведения ТЛМ. Для этих пациентов контроль за терапией аминогликозидами, должен осуществляться на основе оценки лабораторных данных, свидетельствующих о безопасности проводимой терапии - изменение уровня креатинина е сыворотке крови, который является критерием изменения функции почек.

При назначении аминогликозидов в традиционном режиме дозирования всем пациентам независимо от их возраста и функции почек, необходимо проведение ТЛМ, так как они нуждаются в коррекции не только минимальной, но и максимальной концентраций.

Сопоставление значений фармакокинетических параметров - площади под фармакокинетической кривой (А1)С), общего клиренса (С1), объема распределения (У6) и периода полувыведения (Т1/2), - позволило отметить, что у взрослых пациентов систематических изменений между фармакокинетическими параметрами при различных режимах дозирования выявлено не было.

Фармакокинетические параметры аминогликозидов для пациентов с ОРД и МРД представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры аминогликозидов у взрослых пациентов группы ОРД

Xj' • ✓ V > Г J Количество Ср. значение Ст. отклонение Ошибка средней

T,/z (час) 23 7.29 4.15 0.87

Vd (мл/кг) 23 29.42 12.93 2.70

CI (л/час) 23 3.33 1.84 0.3В

AUC (мг/л/час) 23 134,69 65,73 13,71

Таблица 5 Фармакокинетические параметры аминогликозидов у взрослых пациентов группы МРД

f t г > - jr, U ...... Количество Ср. значение Ст. отклонение Ошибка средней

T,/2 (час) 17 5,71 19,84 4,81

Vd (мл/кг) 17 33,98 69,12 16,77

CI (л/час) 17 4,70 3,01 0,73

AUC (мг/л/час) 17 30,71 21,27 5,16

У детей были обнаружены систематические изменения меледу фармакокинетическими параметрами и режимами дозирования. Это касалось изменения максимальной концентрации (Стах) и площади под фармакокинетической кривой (AUC), которые были значимы. Кроме того, у детей сопоставление значений фармакокинетических параметров позволило отметить, что в фуппе МРД по мере увеличения возраста наблюдается систематическое увеличение CI и систематическое уменьшение AUC. В группе с ОРД не §ыло выявлено систематического изменения ни одного из параметров при увеличении возраста пациентов. Изменения CI и AUC в зависимости от возраста у детей группы МРД представлено на рисунках 5 и 6.

Рисунок 5. Изменение общего клиренса аминогликозидов у детей в зависимости от возраста в группе МРД

Рисунок 6. Изменение AUC у детей в зависимости от возраста в группе МРД

Установлено, что в группе ОРД у детей в возрасте <10 дней существует корреляция между возрастом и AUC, а в группе МРД у детей старше 20 дней существует корреляция между Vd и AUC. Корреляция между AUC и возрастом пациентов у детей в возрасте < 10 дней группе ОРД представлена на рисунке 7.

Группа оЭнократкого приема <10 Эней

700 600 500 «30-

300 200 100 о

Возраст

Рисунок 7. Корреляция между AUC и возрастом пациентов у детей в возрасте < 10 дней группе ОРД

Таким образом, не представляется возможным сделать однозначный вывод о влиянии возраста детей на фармакокинетику аминогликозидов при различных режимах их дозирования, что требует дифференцированного подхода к назначению аминогликозидов.

, Вместе с тем для оптимизации терапии аминогликозидами

необходим анализ не только данных о фармакокинетике препаратов, но и знание взаимосвязи между клиническим эффектом и уровнем концентрации аминогликозидов в сыворотке. Для выявления данной взаимосвязи был проведен корреляционный анализ между уровнем Стах и изменением лейкоцитоза, как предиктора эффективности. В результате была выявлена достоверная корреляция между Стах и изменением лейкоцитоза в группе взрослых пациентов с ОРД, что является еще одним косвенным признаком более высокой клинической эффективности в данной группе.

Возраст

определенные преимущества, позволяющие рассчитывать на более высокую клиническую эффективность.

Наряду с оценкой клинической эффективности была проведена оценка безопасности и выявлена меньшая частота нефротоксического действия аминогликозидов при использовании ОРД.

Анализ результатов оценки безопасности ОРД аминогликозидов и выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров, особенно Сгшп, явились основанием для разработки дифференцированных показаний для терапевтического лекарственного мониторинга.

ВЫВОДЫ

1. При однократном режиме дозирования аминогликозидов создаются фармакокинетические условия, обеспечивающие большую клиническую и микробиологическую эффективность и меньшую токсичность, чем при многократном режиме дозирования.

2. При однократном режиме дозирования аминогликозидов у детей и взрослых максимальная концентрация достоверно чаще, чем при многократном режиме, достигала терапевтического диапазона, а минимальная концентрация определялась на безопасном уровне.

3. При многократном режиме дозирования аминогликозидов факторы пациентов (возраст, масса тела) оказывают большее влияние на их фармакокинетику, чем при однократном режиме.

4. Однократный режим дозирования аминогликозидов обладает сравнимой клинической эффективностью и меньшей нефротоксичностью по сравнению с традиционным, многократным режимом дозирования.

5. При однократном режиме дозирования аминогликозидов у детей с нормальным уровнем креатинина крови минимальная концентрация находится на безопасном уровне.

6. Абсолютным показанием для проведения терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов при однократном введении является возраст до 10 дней или нарушение функции почек.

7. При многократном режиме дозирования терапевтический лекарственный мониторинг должен проводиться у всех пациентов.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Предложено использовать однократный режим дозирования аминогликозидов у пациентов разного возраста.

2. Разработаны дифференцированные показания к проведению терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов: терапевтический лекарственный мониторинг обязателен при однократном режиме дозирования у детей первых 10 дней жизни и пациентов с нарушенной функцией почек.

3. При многократном режиме дозирования терапевтический лекарственный мониторинг должен проводиться у всех пациентов.

4. У пациентов с нарушением функции почек терапию аминогликозидами можно начинать с однократного режима введения с последующей, при необходимости, коррекцией режима введения и/или дозы.

5. При использовании однократного режима дозирования у детей старше 10 дней и взрослых необходимо назначать аминогликозиды в зависимости от уровня креатинина в сыворотке крови. При нормальных показателях креатинина антибиотик должен назначаться в полной дозе с интервалом введения 24 часа. При росте уровня креатинина следует корригировать как дозу, так и интервал между введениями, а при сохраняющемся нарастании концентрации креатинина препарат должен быть отменен.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Опыт применения нового режима дозирования аминогликозидных антибиотиков // Сборник СГМА «Актуальные вопросы практической медицины». - Смоленск, 1995. - С. 213. (В соавт. с Андреевой A.C., Бублеевой Л.П.)

2. Особенности фармакокинетики аминогликозидов при их однократном введении у детей первого года жизни II VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2000. - С. 434. (В соавт. с Судиловской H.H., Быковой Т. М., Андреевой A.C., Кожекиным В.В.)

3. Влияние постнатального возраста на фармакокинетику аминогликозидов при ^ различных режимах дозирования II Международная конференция «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века». - 2000. - С. 40. (В соавт. со Страчунским Л.С.)

4. Distinctive features of once daily dosing of aminoglycosides in children under one

' year of age II VII World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics

IUPHAR - division of Clinical Pharmacology & 4lh Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. - Florence (Italy), 2000. - P. 139. (В соавт. Stratchounsky L.S., Sudilovskaya N.N., Bykova T.M.) 5. Особенности фармакокинетики аминогликозидов при их однократном введении у детей первого года жизни // VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - Москва, 2001. - С. 491. (В соавт. с Быковой Т.М., Кожекиным В.В.)

Список используемых сокращений

ОРД - Однократный режим дозирования

МРД - Многократный режим дозирования

АГ - Аминогликозиды

МП К - Минимальная подавляющая концентрация

TJ1M - Терапевтический лекарственный мониторинг

Стах - Пиковая, максимальная концентрация

Cmin - Остаточная, минимальная концентрация

Tie - Период полувыведения

Cl - Общий клиренс

AUC - Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация препарата - время»

Kel - Константа элиминации

Подписано в печать 11.03.02 г. Формат 60x841/,8 бумага офс. № 1 Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз.

Издательство Смоленского гуманитарного университета 214035, г. Смоленск, ул. Багратиона, 63.

Оглавление диссертации Судиловский, Сергей Данилович :: 2002 :: Смоленск

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы.

Цель работы.

Задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая ценность работы.

Апробация.

Публикации.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

1.1 Общие сведения об аминогликозидах.

1.2 Механизмы действия аминогликозидов на микроорганизмы.

1.3 Механизмы резистентности к аминогликозидным антибиотикам.

1.4 Фармакокинетические свойства.

1.5 Факторы, влияющие на фармакокинетические параметры.

1.6 Нежелательные реакции аминогликозидов.

1.7 Многократный режим дозирования аминогликозидов.

1.8 Однократный режим дозирования аминогликозидов.

1.9 Применение однократного режима дозирования аминогликозидов у детей.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объем и методы исследования.

2.2 Характеристика исследуемых групп взрослых пациентов.

2.3 Характеристика исследуемых групп детей.

2.4 Статистический анализ.

ГЛАВАМ! СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

3.1 Анализ клинических данных в группе взрослых пациентов.

3.2 Анализ безопасности терапии аминогликозидами в группе взрослых пациентов.

3.3 Анализ клинических данных в группе детей.

3.4 Анализ фармакокинетических данных.

3.4.1 Анализ фармакокинетических данных в группе взрослых пациентов.

3.4.2 Анализ фармакокинетических данных у детей в группах с различными режимами дозирования.

3.5 Анализ фармакокинетических параметров у детей в зависимости от возраста.

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Судиловский, Сергей Данилович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные грамотрицательными микроорганизмами, продолжают занимать важное место в структуре заболеваемости и смертности, как взрослых пациентов, так и детей, особенно раннего возраста [1,6,8,10,13, 32,52,74].

В настоящее время несмотря на широкое применение в клинической практике новых антибиотиков разных групп, аминогликозиды (АГ) остаются одними из важнейших антибактериальных препаратов для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами [2, 3, 6, 63 122]. Это связано с тем, что среди возбудителей отмечается рост природной и/или приобретенной устойчивости к большинству антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда при сохранении чувствительности грамотрицательных микроорганизмов к действию аминогликозидов (гентамицин, нетилмицин, амикацин) [4, 12, 38]. За последние годы отмечается увеличение штаммов грамотрицательных бактерий, обладающих устойчивостью к гентамицину и сохраняющих чувствительность к нетилмицину и амикацину. Но при этом установлено что, даже если выделенные возбудители чувствительны к аминогликозидам, эффективность лечения зависит от их концентрации [13, 39, 54].

Аминогликозиды относятся к препаратам, эффективность которых определяется отношением пиковой или максимальной концентрации (Стах) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) к минимальной подавляющей концентрации (МПК) - чем больше это соотношение, тем выше их эффективность [33,63,103,106]. Кроме того, от соотношения Cmax/МПК зависит бактерицидная активность аминогликозидов.

Препараты данной группы характеризуются выраженным постантибиотическим эффектом, длительность которого зависит от целого ряда факторов, одним из главнейших является уровень максимальной концентрации аминогликозидов [43,63,119].

С момента внедрения аминогликозидов в клиническую практику, они традиционно назначались согласно существовавшим рекомендациям 2-3 раза в сутки, т.е. использовался многократный режим их дозирования (МРД) [1, 18, 63]. У взрослых при МРД отмечается, с одной стороны относительно низкое соотношение Стах/МПК (<5) и, как следствие, менее выраженные клинический и постантибиотический эффекты; а с другой -постепенное нарастание остаточной или минимальной концентрации (Сгтмп), что приводит к увеличению риска ото- и нефротоксического действия препаратов [29,60,63].

Поэтому в последнее время усилия исследователей были направлены на поиск режима, сохраняющего антибактериальную активность аминогликозидов наряду с уменьшением их потенциальной ото- и нефротоксичности [36, 99, 130, 135]. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов способно обеспечить их достаточную эффективность и безопасность, однако стоимость мониторинга оказывается в этом случае значительно дороже самого препарата. В течение последних 10 лет активно развивается идея однократного режима дозирования аминогликозидов (ОРД) [68, 92, 103, 106, 141]. В 1997-99 гг. были опубликованы результаты клинических исследований по применению ОРД, в которых были представлены противоречивые данные, с одной стороны, отсутствие значимых различий в эффективности ОРД по сравнению с МРД, с другой - подтверждение большей эффективности и меньшей нефротоксичности ОРД [90, 136]. В ряде работ показано, что при равной клинической эффективности ОРД превосходит МРД в отношении безопасности (риск нефро - и ототоксичности на 13% и 33%, соответственно, ниже при ОРД) [90,115]. В то же время необходимо отметить, что до настоящего времени не было проведено достаточно доказательных исследований по применению ОРД в педиатрической практике [27, 90], а существующие данные о фармакокинетическом анализе различных режимов введения аминогликозидов у детей немногочисленны и не имеют систематического характера.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Повышение эффективности использования аминогликозидов в клинической практике на основе разработки режимов их оптимального дозирования.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить фармакокинетику аминогликозидов у взрослых и детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями при однократном и многократном режимах их введения.

2. Сравнить основные фармакокинетические параметры аминогликозидов у взрослых и детей при различных режимах дозирования и оценить влияние на них факторов пациентов.

3. Провести оценку клинической эффективности и безопасности различных режимов дозирования аминогликозидов у взрослых и детей.

4. Разработать рекомендации по оптимизации режимов дозирования аминогликозидов и показаний для терапевтического лекарственного мониторинга.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

2. Сужены показания к применению терапевтического лекарственного мониторинга аминогликозидов.

Положения, выносимые на защиту:

1. При использовании однократного режима дозирования аминогликозидов создаются фармакокинетические предпосылки, обеспечивающие большую клиническую и микробиологическую эффективность и меньшую токсичность.

2. Для детей первых 10 дней жизни терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов является обязательным, а у взрослых и детей старше 10 дней с нормальной функцией почек при однократном режиме дозирования может не проводиться.

АПРОБАЦИЯ

Результаты проведенного исследования доложены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000 и 2001 гг.), конференции врачей Смоленской детской областной клинической больницы (Смоленск, 2000 г.), представлены в виде стендовых докладов на международной конференции МАКМАХ (Москва, 2000 г.) и на международном конгрессе по клинической фармакологии и терапии (Флоренция, 2000 г.), а также статьи в сборнике научных трудов Смоленской государственной медицинской академии (Смоленск, 1995 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 в зарубежной печати, 2 в центральной.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокинетическое обоснование различных режимов дозирования аминогликозидных антибиотиков"

Выводы

Научно-практические рекомендации

1. Предложено использовать однократный режим дозирования аминогликозидов у пациентов разного возраста.

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инфекционно-воспалительные заболевания продолжают занимать важное место в структуре заболеваемости и смертности взрослых и детей. Признанным лидером в этиологии данных заболеваний являются грамотрицательные бактерии, характеризующиеся природной и приобретенной устойчивостью ко многим антибиотикам [6, 10, 74]. Наряду с появляющимися и завоёвывающими заслуженный авторитет новыми группами антибактериальных препаратов, аминогликозиды, открытые более 50 лет назад, сохраняют свою актуальность при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных грам-отрицательними возбудителями [40, 63]. Синтезируются новые препараты данной группы, продолжается изучение уже хорошо известных препаратов для оптимизации терапии и преодоления резистентности к ним.

Аминогликозиды обладают своими достоинствами: высокой клинической эффективностью, синергизмом действия с р-лактамными антибиотиками (что уже стало своеобразным «золотым стандартом» -комбинация аминогликозидов с 0-лактамными антибиотиками (цефалоспоринами) для начальной терапии тяжелых инфекций), низкий уровень развития истинной резистентности, приемлемая цена на препараты данной группы [3, 5,8,10,40,63].

Однако, кроме достоинств аминогликозиды обладают определенными недостатками. Одним из главных их недостатков можно назвать нефро- и ототоксическое действие. Другим, относительным недостатком является низкий химиотерапевтический индекс - узкий диапазон между терапевтическим и токсическим уровнями. Каким образом обеспечить адекватную, терапевтическую концентрацию аминогликозидов в крови, как уменьшить их потенциально токсическое воздействие - вот вопросы, которые привлекают исследователей в настоящее время.

Целью настоящей работы явилось клинико-фармакокинетическое исследование традиционного, многократного режима дозирования аминогликоэидов в сравнении с однократным режимом введения.

В исследование было включено 125 стационарных пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями различной локализации, из них 56 взрослых и 69 детей. Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от режима терапии: ОРД - 56% и МРД - 44% пациентов. Кроме того, дети были разделены на 3 возрастные подгруппы: младше 10 дней, от 10 до 20 дней и подгруппа старше 20 дней. Всем пациентам были назначены аминогликозидные антибиотики. При этом фармакокинетические параметры изучались после введения первой дозы антибиотика. Оценка клинической эффективности проводилась на основании комплексного изучения изменения общего состояния пациентов, которое включало динамику симптомов интоксикации, дыхательной недостаточности, изменения показателей крови. При оценке безопасности оценивалось, прежде всего, потенциально нефротоксическое действие аминогликоэидов, по динамике изменения креатинина в сыворотке крови, как маркера функции почек.

Определение уровней аминогликоэидов (Стах и Стт) проводили в сыворотке крови двумя методами: иммуноферментным или микробиологическим, которые характеризуются сравнимой точностью (стандартная ошибка < 10%) и чувствительностью. Иммуноферментным методом концентрацию определяли на анализаторе "8ууа1аЬ.5000и (США) с использованием стандартных наборов, выпускаемых фирмой "Эууа". Микробиологически определение концентраций проводили по методикам, разработанным профессором А.А. Фирсовым (г. Москва).

Кроме концентрации (Cmax и Cmin), оценивали внемодельные фармакокинетические параметры: площадь под кривой «концентрация антибиотика - время», период полувыведения, общий клиренс, стационарный объем распределения были рассчитаны при помощи компьютерной программы TopFit 2.0.

При оценке исходного состояния в группах ОРД и МРД у взрослых и детей были получены данные, позволяющие признать эти группы как сравнимые между собой. Следует заметить, что у взрослых в группе ОРД тяжелое состояние было отмечено у 61,8% пациентов, средней тяжести 38,2%, а в группе МРД - 59,1% и 40,9% соответственно. Однако количество курсов предшествующей антибактериальной терапии у взрослых пациентов группы МРТ статистически значимо было проведено больше (р=0,03399) - в 63,64% случаев против 38,24% случаев в группе ОРД. Однако этот показатель больше говорит о длительности нахоедения пациента в стационаре, о вероятной возможности обсеменения госпитальной флорой и появлении показаний к назначению аминогликозидов. В группе ОРД у 61,8% пациентов первым антибактериальным препаратом являлся аминогликозид.

Аналогичная картина сложилась и в группах исследуемых детей. В тяжелом состоянии в группе ОРД было 52,8% детей, в состоянии средней тяжести - 47,2% ребенка, а в группе МРД в тяжелом состоянии было 39,4% ребенка, у 60,6% детей состоянии расценивалось как средней тяжести. Хотя общее состояние у детей группы ОРД было более тяжелое, больше предшествующей антибактериальной терапии получали дети из группы МРД - 66,7% против 55,6% в группе ОРД. В группе ОРД больше детей в качестве первого антибактериального средства получали аминогликозиды - 44,4%, против 33,3% в группе МРД.

По окончании курса терапии аминогликозидами в обеих изучаемых группах, как взрослых, так и детей проводился анализ клинической эффективности терапии аминогликозидами, который базировался на оценке динамики общего состояния пациентов, необходимости назначения последующих курсов антибактериальной терапии, изменения лабораторных показателей.

При сравнительном межгрупповом анализе изменения общего состояния пациентов, выраженности симптомов интоксикации и инфекционно-воспалительного процесса, как у взрослых, так и у детей не было выявлено статистически значимых отличий в группах ОРД и МРД.

На основании этих данных можно сделать вывод о сравнимой клинической эффективности аминогликозидов при однократном и многократном режиме дозирования у взрослых и детей.

Оценка безопасности проводилась на основании оценки нефротоксичности аминогликозидов. В качестве оценочного параметра выступал общепринятый лабораторный показатель - креатинин крови. У взрослых при сравнительном межгрупповом анализе изменения уровня креатинина на фоне проведения терапии аминогликозидами не было получено статистически значимых отличий у пациентов с ОРД, так и у пациентов группы МРД. Повышение уровня креатинина требовало проведения коррекции режима дозирования. Кроме повышенного уровня креатинина, на необходимость проведения коррекции режима дозирования аминогликозидов указывают концентрации препарата в крови (Стаж и

Стт). Так, у взрослых пациентов в группе МРД коррекция дозирования была проведена у 15 пациентов (68,2%), а в группе ОРД только в 35,5% случаев. У детей в группе ОРД коррекция дозирования ощутимо требовалась только в самой младшей группе (младше 10 дней) и была проведена у 40,0% пациентов, в группах более старших детей потребность в коррекции дозирования составляла 9,1% случаев.

На основании полученных клинических и лабораторных данных можно говорить об одинаковой безопасности однократного и многократного режима дозирования аминогликозидов.

Учитывая низкий химиотерапевтический индекс, то есть узкий диапазон между эффективными (Стах) и потенциально токсическими (Стт) уровнями аминогликозидов в крови, возникают трудности связанные с необходимостью поддерживать концентрации аминогликозидов в столь узком диапазоне, которые усугубляются выраженной индивидуальной вариабельностью фармакокинетики препаратов данной группы как у взрослых, так и у детей, особенно новорожденных [71, 82, 98]. Выраженная вариабельность связана с индивидуальными различиями во всасывании, распределении и элиминации аминогликозидов и обусловлены многочисленными физиологическими и патологическими факторами пациентов (возраст, масса тела, тяжесть состояния, функция почек) [11, 81, 142]. В первую очередь характеризуются большой вариабельностью показатели пиковой и остаточной концентраций (Стах и Стт).

При сравнительном межгрупповом анализе у взрослых и детей всех возрастных подфупп в группе ОРД показатели пиковой концентрации были статистически достоверно выше чем в группе МРД (р=0,00001). Только у 1 пациента при однократном режиме дозирования, из подгруппы младше 10 дней, Стах была несколько ниже терапевтического уровня, у всех остальных пациентов пиковая концентрация находилась в терапевтическом диапазоне. У пациентов группы МРД значения Стах характеризовались достаточной вариабельностью и для взрослых в 50,0%, а для детей в 73,1% случаев находились ниже терапевтического уровня.

Бактерицкщная активность аминогликозидов также зависит от отношения пиковой концентрации к минимальной подавляющей концентрации (Стах/МПК). При сравнении средних значений Стах у исследуемых взрослых пациентов, в группе ОРД превышала Стах в фуппе МРД в 2,2 раза. В результате в группе ОРД соотношение Стах/МПК будет в 2 раза выше, что позволяет прогнозировать потенциально более высокую эффективность при этом режиме. К такому же заключению ведут данные о характерном для аминогликозидов постантибиотическом эффекте, проявляющемся в угнетение размножения бактериальной клетки даже после снижения сывороточной и тканевой концентрации препаратов ниже ингибирующего уровня и прекращения непосредственного воздействия антибиотика на бактериальную клетку, длительность которого зависит главным образом от уровня пиковой концентрации [63].

Анализируя следующий важный параметр, остаточную концентрацию (Сгтип) следует упомянуть о причинах развития токсичности аминогликозидов. Токсический эффект аминогликозидов не так связан с высоким пиком концентрации, который при нормальной функции почек возникает не на большое время, а преимущественно с накапливающейся остаточной концентрацией [63]. От введения к введению часть препарата не успевает полностью выводиться и постепенно накапливается и нарастает остаточная концентрация, увеличение которой и приводит к токсическим воздействиям. Тем самым понятен вывод - чем реже введение, тем меньше препарата остается не выведенным, тем меньше токсичность [92, 136]. Другой вариант уменьшения токсичности -уменьшение дозы, но в этом случае токсичности не будет, но не будет и эффективности.

В нашем исследовании Стт не имела статистически значимых отличий между группами однократного и многократного режимов дозирования (р>0.05). Однако у взрослых пациентов группы МРД средний показатель Стт превышал токсический уровень и составлял 2,0912,47 мкг/мл, а при изучении индивидуальной вариабельности превышение токсического порога отмечалось у 31,8% пациентов. В группе ОРД среднее значение Стт у взрослых составило 1,1811,46 мкг/мл, что ниже токсического уровня, однако у 22,6% пациентов Стт определялась выше токсического уровня, что все равно меньше чем в группе МРД. У детей средние значения Стт по группам терапии не имели статистически значимых различий, но необходимо обратить внимание на группу детей младше 10 дней. В этой группе при ОРД среднее значение Стт превышало токсический уровень.

Таким образом, основной проблемой возникшей в ходе работы явилась необходимость в разработке дифференцированных рекомендаций по оптимизации проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). По нашему мнению, что находит свое подтверждение в полученных результатах, абсолютным показанием для проведения ТЛМ у детей является возраст младше 10 дней, а у детей в возрасте старше 10 дней и взрослых - нарушение функции почек.

Для этих пациентов, контроль, за терапией аминогликоэидами, должен осуществляться на основе оценки лабораторных данных, свидетельствующих о безопасности проводимой терапии - изменение уровня креатинина в сыворотке крови, который является критерием изменения функции почек.

При назначении аминогликозидов в традиционном режиме дозирования всем пациентам ни зависимо от их возраста и функции почек необходимо проведение ТЛМ, так как они нуждаются в коррекции не только минимальной, но и максимальной концентраций.

Сопоставление значений фармакокинетических параметров -площади под фармакокинетической кривой (AUC), общего клиренса (CI), объема распределения (Vd) и периода полувыведения (Т1/2), позволило отметить, что у взрослых пациентов систематических изменений между фармакокинетическими параметрами при различных режимах дозирования выявлено не было.

У детей были обнаружены систематические изменения между фармакокинетическими параметрами и режимами дозирования, это касалось изменения максимальной концентрации (Стах) и площади под фармакокинетической кривой (AUC), которые были значимы. Кроме того, у детей сопоставление значений фармакокинетических параметров, позволило отметить, что в группе МРД по мере увеличения возраста наблюдается систематическое увеличение CI и систематическое уменьшение AUC, в группе с ОРД не выявлено систематического изменения ни одного из параметров при увеличении возраста пациентов.

Установлено, что в группе ОРД у детей в возрасте <10 дней существует корреляция мееду возрастом и AUC. а в группе МРД у детей старше 20 дней существует корреляция между Vd и AUC.

Вместе с тем для оптимизации терапии аминогликозидами необходим анализ не только данных о фармакокинетике препаратов, но и знание взаимосвязи мееду клиническим эффектом и уровнем концентрации аминогликозидов в сыворотке. Для выявления данной взаимосвязи был проведен корреляционный анализ меэду уровнем Стах и изменением лейкоцитоза, как предиктора эффективности. В результате была выявлена достоверная корреляция между Стах и изменением лейкоцитоза в группе взрослых пациентов с ОРД.

Таким образом, выявленные корреляции позволяют говорить о преимуществах ОРД аминогликозидов.

В результате сравнительного изучения однократного режима и многократного (традиционного) режима дозирования аминогликозидов у взрослых пациентов и детей различного возраста установлено, что однократный режим дозирования обладает сравнимой клинической эффективностью по сравнению с многократным режимом дозирования. При этом были выявлены его определенные фармакокинетические преимущества, позволяющие рассчитывать на более высокую клиническую и микробиологическую эффективность и меньшую токсичность.

Анализ результатов оценки безопасности ОРД аминогликозидов и выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров, особенно Стт, явились основанием для разработки дифференцированных показаний для терапевтического лекарственного мониторинга.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Судиловский, Сергей Данилович

1. Белобородова Н.В., Дегтярев Д.Н., Касихина С.А. Аминогликозиды в детских отделениях интенсивной терапии: нетилмицин как альтернатива гентамицину у новорожденных высокого риска. // Педиатрия. -1996. N 1. - С. 68-79.

2. Белокрысенко С.С., Дугашева Л.С. Множественноустойчивые штаммы семейства Entembacteriaceae и их плазмиды в стационаре. Медицинские и теоретические аспекты // Антибиотики. -1984. N. 12. -С. 924-931.

3. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С. Клиническая фармакология и фармакотерапия. // М.: Универсум, 1993. С. 397.

4. Вакуленко С. Б. Бактериальные ферменты, инактивирующие аминогликозидные антибиотики и кодирующие их гены. // Антибиотики. -1992. N 4. - С. 49-54.

5. Габисония Т. Г., Шендеров Б. А., Чанишвили Т. Г. Факторы патогенности у бактерий рода Acinetobacter. II Журн. микробиол. -1992.-N1.-С. 14-15.

6. Козлов P.C. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Том 2. - N 1. - С. 16-30.

7. Минков Н., Станева Д., Зозиков Б., Христова Д. Амикацин лечение детей с уроинфекциями, вызванными полирезистентными штаммами. // Сб. Применение амикацина в медицинской практике. Москва. -1986.- С. 16-18.

8. Соколова В.И., Кузнецова С.М., Каменев Ю.В. Амикацин в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний терапевтических больных. //Антибиотики. -1990. N 5. - с. 36.

9. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. II Фармакокинетика. М. -1980.-255 с.

10. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др. II Антибактериальная терапия. Практическое руководство. М. 2000. -С. 33-37,90-95,114-119.

11. Таисова A.C. Ферменты, инактивирующие аминогликоэиды: современное состояние проблемы. // Антибиотики. 1990. - N 6. - С. 51-55.

12. Таисова A.C. Эпидемиологические аспекты энзиматической инактивации аминогликозидных антибиотиков. II Антибиотики. -1990. N 7. - С. 52-56.

13. Ухин A.B. Аминогликозидные антибиотики в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний. Обзорная информация по лекарственным средствам. II М., -1991. С. 56.

14. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., 1975. С. 127

15. Фирсов A.A. Соотношение концентрация антимикробный эффект при моделировании in vitro фармакокинетических профилей нормальной и нарушенной элиминации антибиотиков. II Антибиотики и химиотерапия. -1989. - N 8. - С. 616-620.

16. Фирсов А. А., Гагаева Е. В. Фармакокинетическая интерпретация нефротоксического аспекта аминогликозидов. Фармакокинетическиеаспекты нефротоксичности аминогликозидов II Антибиотики. 1989. - N 2. - С. I48-I53.

17. Фомина И.П. Современные аминогликозиды. Значение в инфекционной патологии, особенности действия. IIРМЖ 1997. - Т. 5.-N21.-С. 1382-1391.

18. Холодов Е.Л., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М. Медицина. -1985.

19. Andronikou S., Giapros V.I., Cholevas V.I., Papadopoulou Z.L. Effect of aminoglycoside therapy on renal function in full-term infants. II Pediatr. Nephrol. 1996. - Dec.-10 (b). - P. 766-768.

20. Appel G.B., Neu H. C. Gentamicin in 1978. //Ann. Intern. Med. -1978. V. 89. - P. I48-I53.

21. Assael B.M., Rusconi F. Aminolycoside antibiotics. II In Pediatric Pharmacology. Ed. by Aranda Y. -1992. P. 244-252.

22. Assael B. A., Gianni V., Marini A. Dose gentamicini in newborn infants. // Arch. Dis. Child. -1977.- V. 52. P. 883-886.

23. Assael B.A., Parini R., Rusconi F. Influence of intra-uterine maturation on the pharmacokinetics of amikacin in neonates. II Pediat. Infect. Dis. -1984. V. 5. - P. 348-367.

24. Assael B.A. , Parini R., e.a., Ototoxicity of aminoglycoside. II Pediat. Infect. Dis. -1982.- V. 1 P. 357-365.

25. Bauer L.A., Blouin R.A. Influence of age on amikacin pharmacokinetics in patients without renal disease, comparason with gentamicin and tobramicin. II Eur. J. Clin. Pharm. -1983.- V. 24. P. 639-642.

26. Barza loanidis JPA, Cappelleri, e.a. Single or multiple daily doses of aminoglycosides a meta-analysis. IIBMJ -1996. - 312. - P. 338-345.

27. Barza M., Brouwn R.B., Shen D., e.a. Predictability of blood levels of gentamicin in man. // J. Infect. Dis. -1975.- V. 132. P. 165-174.

28. Barclay M.L., Begg E.J., Hinckling K.G. What is the evidence for once daily aminoglycoside therapy? II Clin Pharmacokinet. -1994. V. 27. - P. 32-48.

29. Bauer L.A., Blouin R.A., Griffen W.O. e.a.t. Amikacin pharmacokinetic in morbidly obese patient. II Am. J. Hosp. Pharm. 1980.-V. 37. - P. 519522.

30. Barch J.A. II Rationelle Antimikrobille chemotherapie., Johann Ambrosius barth. -1986.

31. Beggs E.J., Barclay M.L. Aminglycosides 50 years. // Br. J. Clin Pharmacol. - 1995. - V. 39. - P. 597-603.

32. Belfayol L., Talon P., Eveillard M., e.a. Pharmacokinetics of once-daily amikacin in pediatric patients. II Clin. Microbiology and Infect. 1996. V. 2.-P. 186-191.

33. Bergeron M.G., Lessard C., Ronald A., e.a. Three to eight weeks of therapy with netilmicin: toxicity in normal and diabetic patients. II J. Antimicrob. Chemother. -1983. V. 12. - P. 245-248.

34. Black R.E., Lau W.K., Weinstein R. J. e.a. Ototoxicity of amikacin. II antimicrob. agent Chemother. -1976. V. 6. - P. 956-961.

35. Blumer J.L., Reed M. D. Principles of neonatal Pharmacology. II In Pediatric Pharmacology. Ed. by Aranda Y. -1992. P. 164-178.

36. Blumer J.L., Reed M.D. Clinical pharmacology of aminoglycoside antibiotics in pediatrics. II Pediatr. Clin. N. Amer. 1983. - V. 30. - P. 195208.

37. Bryan L.B. General mechanisms of resistance to antibiotics. II J. Antimicrob. Chemother. -1988. V. 22. - Suppl. A. - P. 1-15.

38. Circeo L., McGee W., Brown R. Management of infections in adult intensive care unit patients // Infect. Dis. in Clin. Practice. -1994. V. 3. -N4.-P. 254-259.

39. Chambers H.F., Sande M.A. Antimicrobial agents: the aminoglycosides. // In: The pharmacological basis of therapeutics. Ed. by Hardman J.G., Goodman Gildman, Limbirol L.E. -1996. P. 1103-1122.

40. Coca A., Martinez A. Tobramycin nephrotoxicity. II PostG. M. I. 1979. -V. 55. - P. 791-796.

41. Courvalin P., Carfier C. Resistance towards aminoglycoside-aminocyclitol antibiotics in bacteria II J. Antimicrob. Chemother. -1981. V. 8. - Suppl. A. - P. 57-69.

42. Craig WA, Gudmundson S. The postantibiotic effect. II In: Antibiotics in laboratory medicine. Ed by Loran V. 3rd ed. -1991. P. 403-431.

43. Cutler R.E., Gyselyneck A.M., Fleet W.P. e.a. Correlation of serum creatinine concentration in gentamicin. // JAMA. -1972. V. 219. - P. I33-I37.

44. Chiu T.W., Pfeffer M., Badri M.S., e.a. Single dose pharmacokinetic evaluation of amikacin in neonates. II Am. J. Med. Special. Issue. -1977. -V. 84.-P. 8.

45. Collier V.U., Lietman P.S., Mitch W.E. Evidence for luminal uptake of gentamicin in the perfused rat kidney. II Pharmacol. Exp. Ther. 1979. -V. 210.-P. 247-251.

46. Dan Miron. Once daily dosing of gentamicin in infants and children. II Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. -V. 20. - P. 1169-1173.

47. Danish M. Clinical pharmacokinetics. II In: Pediatric Pharmacology. Ed. by Aranda Y. -1992. P. 22-29.

48. Dahlager J.I. The effect of netilmicin and other aminoglicosides on renal function. A survey of the literature on the nefrotoxicity of netilmicin. II J. Infec. Dis. -1980. V. 12.- P. 96-102.

49. Dahlager J.I., Anderson E. T., Hewitt W.L. Gentamicin blood levels: in regard to nefrotoxicty. II Antimicrob. Agents. Chemother. 1975. - V. 8. -P. 58-62.

50. Davies J. E. Aminoglycoside-aminocyclitol antibiotics and their modifying enzymes II In: Antibiotics in laboratory medicine. Ed. by V. Lorian. 3rd ed. -1991.-P. 691-713.

51. Edson R.S., Terrel C.L. The Aminoglicosides: streptomycin, kanamycin, gentamicin, tobramycin, amikacin, netilmicin and sisomicin. // Mayo Clin. Proc. -1987. V. 62. - P. 916-920.

52. Edson R.S., Keyes L.F. The aminoglycosides streptomycin kanamycin. II Mayo Clin. Proc. -1983. V. 58. - P. 99-102.

53. Elhanan K., Siplovich L., Raz R. Gentamicin once-daily versus thrice-daily in children. II J. Antimicrob. Chemother. -1995. V. 35. P. 327-332.

54. EORTC, International Antimicrobial Therapy Project Group. Three antibiotic regimens in the treatment of infection in febrile granulocytopenic patients with cancer. II J. Infect. Dis. -1978.- V. 137. P. 14-29.

55. Evans W.E., Feldman S.F., Barker L.F., e.a. Use of gentamicin serum levels to individualise in children. II J. Pediatr. -1978. V. 93. - P. I33-I37.

56. Ferriols L., Alminana A. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. II Am. J. Health-Syst Pharm. 1996. -V. 53.-P. 1141-1150.

57. Foster T. Plasmid-determined resistance to antimicrobial drugs and toxic metal ions in bacteria. II Microbiol. Rev. -1983. V. 47. - P. 361-409.

58. Fourmy D., Recth M.I., Blanchard S.C., Puglisi J.D. Structure of the A site of Escherichia coli 16S ribosomal RNA coplexed with an aminoglycoside antibiotic// Science. -1996. V. 274. - N 5291. - P. 1367-1371.

59. Galloe A.M., Graudal N. Christensen H.R., Kampmann J.P. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis onefficacy and safety. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995. - V. 48. - P. 3943.

60. Gated J.M., San Miguel J.G., Lamorul L. e.a. Comparison of the nefrotoxicity and auditory toxicity of tobramycin and amicacin. II Antimicrob. Agent Chemother. -1983. V. 23. - P. 897-901.

61. Giapros V.I., Andronikou S., Cholevas V.I., Papadopoulou Z.L. Renal function in premature infants during aminoglycoside therapy. II Pediatr. Nephrol. -1995. V. 9 (2). - P. 163-166.

62. Gilbert DN. Aminoglycosides. II In: Principles and Practice of Infectious Diseases. Ed by Mandel GL, Bennett JE, Dolin R. 4th ed. - 2000. - P. 307-335.

63. Gosten P.E., Bedford K.A., Dixon J.J. e.a. Pharmacokinetics of once-a-day netilmicin (4.5 mg/kg) in neonates. II J. Chemother. 2001. - V. 13. -N 3. - P. 270-276.

64. Gruneberg R.N. Changes in urinary pathogens and their antibiotic sensitivities, 1971-1992. II J. Antimicrob. Chemother. 1994. - V. 33. -Suppl. A. - P. 1-8.

65. Hansen M.M., Kaaber K. Nefrotoxicity in combined cephalothin and gentamicin therapy. // Acta Med. Scand. -1977. V. 201 - P. 463-467.

66. Harrell L.R., Evans L.B. Anaerobic resistance of clinical isolates of Staphylococcus aureus to aminoglysides. II Antimicrob. Agents and Chemother. -1978. V. 14. - N 6. - P. 927-929.

67. Hatala J. e.a. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta analysis. II Ann. Intern. Med. 1996. - V. 124. P. 717-725.

68. Hieber J.P., Nelson J.P. Revaluation of kanamycin dosage in infants and children. II Antimicrob. Agents. Chemother. -1976. V. 9. - P. 899.

69. Hoecker J.L., Pickering L.K., Swaney J. Clinical pharmacology of tobramicin in children. II J. Anfect. -1978. V. I37. - P. 592-595.

70. Howard J.B., McCracken Q.H. Pharmacological evaluation of amikacin in neonates. II Antimicrob. Agents Chemother. -1975. V. 8. - P. 86-90.

71. Hull J.H., Sarubbi F.A. Gentamicin serum concentrations: pharmacokinetic predictions. II Ann. Intern. Med. 1976 V. 85. - P. 183189.

72. Humbert G., Leroy A., Ohsennedles G., Fillastre J.P. Aminoglycosides (aminosides) II Sem. Hop. -1986. V. 62. - P. 1985-2010.

73. Huskins W.C., Goldman D.A. Nosocomial infections II In: Textbook of pediatric infections diseases. Ed. by Feigin R.D., Cherry J.D. 1998. - P. 2545-2584.

74. Isenberg H.D., Berkman J.I. The role of drug-selected bacteria in nosocomial disease II Annals NY Acad. Sciences. -1987. P. 52-58.

75. Ishikawa Y., Inui K.-J., Hon R. Gentamicin binding to brush border and basotaterol membranes isolated from rat kidney cortex. II J. Pharmacobio. Dyn. -1985. V. 8. - P. 93I-94I.

76. Kafetzis D.A., e.a. Pharmacokinetics of amikacin in infants and preschool children. II Acta Paediat. Scand. -1979. V. 68. - P. 419-422.

77. Kahlmeter G., Dahlager J.I. Aminoglycoside toxicity a review of clinical studies published between 1975 and 1982. II JAC - 1984. - V. 13. -Suppl. A. - P. 9.

78. Kaye D., Levison M. E., Labovitz E.D. The unpredictability of serum concentrations of gentamicin: pharmacokinetics of gentamicin in patients with normal and abnormal renal function. II J. Infect. Ois. -1974. V. 130. - P. I50-I54.

79. Kramer W. G., Cleary T., Frankel L. B. Multiple-dose amikacin kinetics in pediatric oncology patients. H Clin. Pharmacol. Ther. 1979. - V. 26. - P. 635-641.

80. Koren G., Leeder S., Hardin E., Jacques D., MacLeod S.M. Optimization of gentamicin therapy in very low birth weight infants. II Pediatr. Pharmacol. -1985. V. 5. - P. 79-87.

81. Kuhn R.S., Nahata N. C., Powell D.A. Pharmacokinetics of netilmicin in premature infants. II Europ. J. Clin. Pharmacol. 1986. - V. 29. - P. 635637.

82. Labowitz E., Levison M.E., Kay D. Single dose daily gentamicin therapy in urinary tract infection. II Antimicrob Agents Chemother. 1974. - V. 6. -P. 465-470.

83. Lambert H.P., O'Grady F.W. Antibiotic and chemotherapy. 6-th ed. Edinburg etc. -1992. P. 562.

84. Lanao J.M., Pedraz J.L., Navarro A.S. Influence of dose in the urinary excretion of amikacin. II Int. J. Clin. Pharmacol. -1984. V. 22. - P. 538542.

85. Lorian V., M.D., Ed. // Antibiotics in laboratory medicine. -1986. P. 790809.

86. Luthy R. Aminoglukasid-Antibiotiks aus Klinischer sicht. II Schweiz med Wscher. -1976. V. 106. - P. 450-454.

87. Maniatis A.N., Trougakos I.P., Katsanis G., Palermos J., Maniatis N.A., Legakis N.J. Changing patterns of bacterial nosocomial infections: a nine year study in a general hospital II Chemotherapy. 1997. - V. 43. - N 1. -P. 69-76.

88. Mareugo P. B., Wilkins J., Overturb G. D. Rapid specific microbiolog. assay of amikacin. // Antimicrob. Agents Chemother. 1974. - V. 6. - P. 498-500.

89. Marik P.E., Havlik I., Monteagudo F.S.E., Lipman J. Pharmacokinetics of amikacin in critically ill adult and pediatric patients: comparison of onceversus twice-daily dosing regimens. // J Antimic. Chemother. -1991. V. 27. - Suppl. C.-P. 81-89.

90. Marik P.E., Lipman J., Kobilski S., e.a. . A prospective randomized study comparing once vs twice daily amikacin dosing in critically ill adult and pediatric patients. // J Antimicrob Chemother. 1991. - V. 28. - P. 753764.

91. Marra F., Partovi N. Jewesson P. Aminoglycoside administration as a single daily dose. II Drugs. -1996. V. 52 (3). -P. 344-370.

92. Miranda J.C., Schimmel M.M., James L.S., Spenelli W., Rosen T.S. Gentamicin kinetics in the neonates. II Pediatr. Pharmacol. NY. -1985. -V. 5. P. 57-61.

93. Mirhij N. Roberts R. A., Myers M.G. Amikacin serum pharmacokinetics in newborn infants. II J. Pediatrics. -1976. V. 91. - P. 832-834.

94. Meyer R.D. Risk factors and comparisons of clinical nephrotoxicity of aminoglycosides. II Amer. I. Med. -1986. V. 80. - P. 119-125.

95. McCraken G.H. Aminoglycoside toxicity in infants and children. II Amer. I. Med. -1986. V. 80. - P. 172-178.

96. McCraken G.H., Lietman P. Commentary: assesment of amikacin for pediatric usage. // J. Pediatrics. -1977. V. 91. - P. 358-360.

97. Mangues M.A., Farre R., Raspall F. e. a. Pharmacokinetic behaviour of gentamicin in neonates. II J. Pharm. Clin. -1987. V. 6. - P. I35-I4I.

98. Miller G.H., Sabatelli F.J., Hare R.S., e.a. The most frequent aminoglycoside resistance mechanisms changes with time and geographic area: a reflection of aminoglycoside usage patterns? II Clin. Infect. Dis. -1997. -V. 24. - Suppl. 1. - P. 46-62.

99. Miller GH. Nature and rate of aminoglycoside resistance mechanisms. // Clinical Drug Investigation. -1996. V. 12. - Suppl. 1. - P. 1-12.

100. Moellering R.C. The Aminoglycoside: microbiology, clinical use and toxicology. II Ed. by Whelton A., Neu H.C. -1982. P. 65-95.

101. Montie T.f Patamasucon P. Aminoglycosides: the complex problem of antibiotic mechanisms and clinical applications II Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1995. V. 14. - N. 2. - P. 85-87.

102. Munckhof W.J., Grayson M.L., Turnidge J.D. Review a meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. II J. Antimicr. Chemother. 1996. - V. 37. - P. 645-663.

103. Myers M.G., Roberts R.J. Effects of gestational age, birth weight and hypoxemia on pharmacokinetics of amikacin in serum of infants. II Antimicrob. Agents Chemother. -1977. V. 11 - P. 1027-1031.

104. Nahata M.C., Powell D. A., Durell D.E. Effect of geststional age and birth weight on tobramycin kinetics in newborn infants. II Antimicrob. Chemother. -1984. P. 59-65.

105. Nicolau D.P., Freeman C.D, Belliveau P.P., e.a. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. II Antimicr. Agents Chemother. 1995. - V. 39. - N 3. - P. 650-655.

106. Nishimura T., Tabuki K., Takashima T. Pharmacokinetic and clinical studies on amikacin in neonates. // Jap. J. Antibiot. 1987. - V. 40. - P. 1183-1191.

107. Noone P., Parson T.N.C., Pattison J.R. e.a. Experience in monitoring gentamicin therapy during treatment of serious gram-negative sepsis. II Br. Med. J. -1974. V. 1. - p. 477-481.

108. Parini R., Rusconi F., Covanna G. Evaluation of the renal and auditori function of neonayes treated with amikacin. II Dev. Phamacol. Ther. -1982. - V.5. - P. 33-46.

109. Pastorisa-Munos E., Timmerman D., Feldman S. , Koloyades G.J. Ultrafiltration of gentamicin and netimycin in vivo. II J. Pharmacol. Exp. Ther. -1982. V. 220. - P. 804-608.

110. Pennington J.E., Date D.C., Reynolds H. Y. et a1. Gentamicin in pharmacokinetics: lower levels of gentamicin in blood during fever. II J. Infect. Dis. -1975. V. 132. - P. 270-275.

111. Philips J. Aminoglycosides. II Lancet. -1982. V. 7. - P. 311-314.

112. Philips A.M., Milner R.O.G. Clinical pharmacology of netilmycin in the newborn. II Arch. Dis. Child. -1983. V. 58. - P. 451-453.

113. Preston S.L., Briceland L.L. Single daily dosing of aminoglycosides. II Pharmacotherapy. -1995. V. 15. - P. 297-316.

114. Prins J.M., Butler H.B., Kuijper E.J. e.a. Once varsus thrice daily gentamicin in patients with serious infections. II Lancet 1993. V. 341. -335 - 339.

115. Prins J.M., Weverting G.J., Blok K. e.a. validation and nephrotoxicity of a simplified once-daily aminoglycoside dosing schedule and guidelines for monitoring therapy. II Antimicrb. Agents Chemother. 1996. - V. 40. - N 11.-P. 2494-2499.

116. Prober C.G., Yeager A.S., Arvin A.M. The effect of chronologic age on the serum concentration of amikacin in sick term and premature infant. II J. Pediatrics. -1981. V. 98. - P. 636-640.

117. Rane A. Drug disposition and action in infants and children. // In: Pediatric Pharmacology. Ed. by Aranda Y. -1992. P. 10-22.

118. Raz R., Adawi M., Romano S. Intravenous administration of gentamicin once daily versus thrice daily in adults. // Eur. J. Clin. Microbiol. Dis. -1995.-V. 14.-N2.-P. 88-91.

119. Rodiere M., Oespaux E., Hichri H.( Michel 0. and et a1. Etude clinigne et pharmacocinetigne de lamikacine en pediatric. II Nouv. Presse Med. -1979.-V. 8.-P. 3479 3481.

120. Romero C.D.A., Castillo E.G., e.a. Once daily gentamicin dosing in neonates. // Ped. Infect. Dis. J. -1998. V. 17. - N 12. - P. 1169-1171.

121. Saer-Llorens X., McGracken G.H. Perinatal bacterial diseases II In: Textbook of pediatric infections diseases. Ed. by Feigin R.D., Cherry J.D. -1998. P. 892-925.

122. Sardemann H., Colding H., Hendet J. Kinetics and dose calculations of amikacin in the newborn. II Clinic. Pharmac. Ther. 1977. - V.91. - P. 333-339.

123. Sardemann H., Colding H., Hendel J., Kampmann J. P., Hvidberg F. Kinetics and dose calculations of amikacin in the newborn. II Clin. Pharmacol. Ther. -1976. V. 20. - P. 59-66.

124. Sawchuk R. J., Zaske D.E. Pharmacokinetics of dosing regimens which utilize multiple intravenous infusions: gentamicin in bum patients. // J. Pharmacokin. Biopharm. -1976. V. 4 - P. I83-I95.

125. Sawchuk R.J., Zaske D.E., Cipolle R.S., e.a. Kinetic model for individual patient parameters. // Clin. Pharmacol. Ther.-1977. V. 21. - P. 362-369.

126. Scaglione F., Vigano A., Colucci R., e.a. Pharmacokinetics of isepamicin in paediatric patients. //J. Chemother. 1995. - V. 7. - Suppl. 2. - P. 6369.

127. Schentag Y. J., Plaut M. E., Cerra F.V. Comparative nephrotoxicity of gentamicin and tobramycin: pharmacokinetics and clinical studies in 20 patients. II Antimicrob. Agents and Chemother. -1981 V. 19. - P. 859866.

128. Schwarts S.N., Pazin G.J., Lyon J.A., e.a. A controlled investigation of the pharmacokinetics of gentamicin and tobramycin in obese subjects. II J. Infect. Dis. -1978. V. 138.- P. 499-505.

129. Schumock G.T., Raber S.R., Crawford S.Y., e.a. National Survey of Once-Daily Dosing of Aminoglycosides Antibiotics. II Pharmacother. -1995.-V. 15.-P. 201-209.

130. Segal I.L., Baunnemann S.K., Eltoral A.M. Pharmacokinetics of amikacin in serum and in tissue contiguons with pressure sores in humans with spinal injury. II Antimicrob. Agtnts Chemother. 1990. - V. 34 - P. I422-I428.

131. Siegenthaler W.E., Bonetti A., Luthy R. Aminoglycoside antibiotics in infectious diseases II Am. J. Med. -1986. V. 80. - Suppl. 6B. - P. 2-14.

132. Skopnik H., Heimann G. Once daily aminoglycoside dosing in full term neonates. II Pediatric Infect. Dis. J. 1995. - V. 14. - N 1. - P. 71-72.

133. Spelman D.W., McDonald M.t Spicer W.J. Aminoglycoside antibiotic agents: a review. // Therapeutics. 1989. - V. 151 - P. 346-349.

134. Stickland M.D., Kirkpatrick C.M.J., Begg E.J. An extended interval dosing method for gentamicin in neonates. // J. Antimicrobial Chemother. 2001. -V. 48. - P. 887-893.

135. Stokes E.J., Ridgway G.L., Wren M.W. Clinical microbiology. 7th ed. -1993. P. 398.

136. Strausbaugh L.J. Nosocomial respiratory infections. II In: Principles and Practice of Infectious Diseases. Ed by Mandel GL, Bennett JE, Dolin R. 4th ed. 2000. - P. 3020-3027.

137. Sultan E., Richard C., Ressano M., Auzepy P., Singtas E. Pharmacokinetics of pefloxacin and amikacin administered simultaneously to intensive care patients. II Eur. J. Clin. Pharmacol. -1988 V. 34. - P. 637-643.

138. Tally F.P., Louie T.J., Weinstein W.M. Amikacin therapy for severe gramnegative sepsis. II Ann. Intern. Med. -1975. V. 83. - P. 484-488.

139. Ter Braak E.W., De Vries P.J., Bouter K.P., e.a. Once daily dosing regimen for aminoglycoside plus beta-lactam combination therapy for serious infections: comparative trial with netilmicin plus ceftriaxone. II Am. J. Med. -1990. V. 89. P. 58-66.

140. Vogetstein B., Kowarski A. A., Lietman P.S. The pharmacokinetics of amikacin in children. II J. Pediatrics. -1981 V. 91 - P. 333-339.

141. Young L.S., Hewitt W.L. Activity of five aminoglicoside antibiotics in vitro against gram-negative bacilli and Staphylococcus aureus II Antimicrob. Agents Chemother. -1973. V. 4. - P. 617-625.

142. Watanabe A., Oizumi K. and Konno K. Pharmacokinetics and therapeutic efficacy of amikacin given by intravenous drip infusion in cases of respiratory infection. II J. Chemother. -1988. V. 36 - P. 304-309.

143. Zaske D.E., Cipolle R.J., Rotschafer J.C., e.a. Individualizing amikacin regimens: accurate method to achieve therapeutic concentrations. II Therap. Drug Monitor. -1991.- V. 13 -P. 502-506.