Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакоэкономический анализ применения ингибиторов АПФ и диуретиков при фармакотерапии гипертонической болезни

На правахрукописи

СМУСЕВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ И ДИУРЕТИКОВ ПРИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2004

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском

университете

Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович;

доктор медицинских наук, профессор Тюренков Иван Николаевич.

Ведущее учреждение: Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится «2» июля 2004 года в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г.Волгоград,

пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Официальные оппоненты:

Автореферат разослан

2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Артериальная гипертензия (АГ)* является наиболее распространенной патологией сердечно-сосудистой системы (ДАГ-1, 2000: Волков B.C., Платонов Д.Ю., 2001; Кобалава Ж.Д. с соавт., 2001: Карпов Ю.А., 2002). По данным широкомасштабных эпидемиологических исследований, проведенных в России практически у одного из трех взрослых уровень АД превышает 140/90 мм.рт.ст. (Фомин И.В., Мареев В.Ю. с соавт., 2000). Проблема лечения больных АГ наиболее актуальна в последнее время, так как увеличивается частота и тяжесть осложнений АГ (Алексеева Л.А. и соавт., 2002, Чазова И.Е. с соавт., 2003).

Несмотря на все разработанные рекомендации и руководства (ВОЗ/МОГ. 1999; ДАГ-1, 2000; Европейского Общества кардиологов, 2003), отсутствует адекватный контроль АД. Даже в странах с высоким уровнем здравоохранения, число пациентов, у которых был достигнут целевой уровень АД, не превышает 25-30%. в то время как в России АД контролируется должным образом лишь у 6-7% больных (ДАГ-1. 2000: Оганов Р.Г., 1999; Преображенский Д.В., 2003).

В последние годы возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения АГ, одного из самых дорогостоящих на сегодняшний день заболеваний сердечно-сосудистой системы (American Heart Association,2002; Wilson A.E., 1999; Johannesson M., O'Brien B.J., 1998; Залиська О.М., 2000; Лопатин П.В.. Котельникова И.Г., 2000: Остроумова О.Д., Мамаев В.И.. 2003).

В настоящее время рядом крупных клинических исследований по АГ доказана эффективность оригинальных препаратов из групп ингибиторов АПФ и диуретиков (THOMS, PROGRESS, CATCH, ALLHAT). Однако результаты зарубежных крупных клинических и клинико-экономических исследований нельзя экстраполировать па российские условия (Brookers L.,2003). Это связано с социальными, экономическими и административными особенностями здравоохранения в нашей стране и в частности преобладания генерических препаратов на фармацевтическом рынке, клиническая эффективность которых может существенно отличаться от оригинального препарата (Петров В.И., Недогода СВ., 2002).

•Применяемые термины «гипертоническа» болечнь» и тссснцИММВД)ßljf^'jfltjtf'j1 гипертетия являются синонимами (ДАГ I, 2000), и в дальнейшем" ^И^Р^тоедед^ы^ как ««артериальная

™Пер"- I СПпер^рг V9

J 09 »«//»«У ¡Jj \

Кроме того, некоторые оригинальные препараты не зарегистрированы на российском фармацевтическом рынке. Например, лизиноприл представлен лишь генерическими лекарственными средствами.

В то же время меняются приоритеты в выборе препаратов. Если в 2000 году основная доля ингибиторов АПФ приходилась на препараты эналаприла, а лизиноприл был представлен сотыми долями процента, то по результатам фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР (Леонова М.В. с соавт, 2003) лизиноприл уже занимает 14% от всех ингибиторов АПФ.

Таким образом, выявлена проблема: правомерно ли экстраполировать результаты крупных клинических и клинико-экономических исследований ингибиторов АПФ и диуретиков на российские условия. А так же обосновано ли вытеснение «старых» антигипертензивных препаратов «новыми», более дорогими. В связи с этим возникла необходимость проведения фармакоэкономического исследования применения ингибиторов АПФ и диуретиков у пациентов с АГ, обусловленная актуальной и практически значимой задачей обеспечения оптимальной терапии АГ в условиях бурного роста фармацевтического рынка в России.

Цель исследования:

Целью работы является оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии ингибиторами АПФ и диуретиками с помощью методов фармакоэкономического анализа.

Задачи исследования:

1. Изучить доказательную базу применения ингибиторов АПФ и диуретиков на основании ретроспективного анализа результатов крупных клинических исследований.

2. Изучить структуру назначения антигипертензивных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях города Волгограда и области.

3. Выявить структуру реального использования гипотензивных лекарственных средств пациентами с артериальной гипертензией в клинической практике.

4. Изучить клиническую эффективность генерических препаратов группы ингибиторов АПФ - энапа и диротона, а так же диуретиков гипотиазида и арифона, оценив их влияние на артериальное давление и массу миокарда левого желудочка.

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности и экономической целесообразности препаратов групп ингибиторов АПФ и диуретиков при лечении пациентов с артериальной гипертензией.

6. Провести фармакоэкономический анализ антигипертензивной терапии изучаемыми препаратами на основании данных о ее субъективной оценке пациентами с АГ.

7. Разработать рекомендации по оптимизации фармакотерапии артериальной гипертензии ингибиторами АПФ и диуретиками.

Научная новизна исследования.

Впервые комплексно изучена структура назначения антигипертензивных препаратов в городе Волгограде и области.

Впервые, с помощью специально разработанной анкеты, включающей в себя визуально-аналоговые шкалы, было изучено реальное использование гипотензивных препаратов пациентами с АГ.

Впервые, в условиях клинического и фармакоэкономического исследования, проведена сравнительная клинико-экономическая оценка генерических препаратов лизиноприла, эналаприла, гипотиазида и индапамида.

Впервые выработаны новые подходы к лечению АГ ингибиторами АИФ и диуретиками в зависимости от их фармакоэкономической эффективности.

Научно-практическая значимость.

Показана структура назначения и применения антигипертензивных препаратов в г. Волгограде и Волгоградской области.

Представлены практические рекомендации по оптимизации терапии АГ ингибиторами АПФ и диуретиками.

Доказано, что при лечении АГ лекарственными средствами из группы ингибиторы АПФ наиболее экономически целесообразно применение препаратов эналаприла.

Доказано, что диуретики по своим клиническим и фармакоэкономическим показателям не уступают более дорогостоящим ингибиторам АПФ.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Данные фармакоэкономического анализа применения ингибиторов АПФ и диуретиков при АГ используются в лечебной практике отделенческой клинической железнодорожной больницы ст. Волгоград I.

Результаты работы, доказывающие, что при лечении АГ лекарственными средствами группы ингибиторов АПФ наиболее экономически целесообразно применение препаратов эналаприла, а так же, что диуретики по своим клиническим и фармакоэкономическим показателям не уступают более дорогостоящим ингибиторам АПФ, включены в лекционные курсы и темы практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1) В структуре назначения антигипертензивных препаратов наибольшую долю занимают ингибиторы АПФ (38,7% в различных режимах терапии и 48,8% при монотерапии). Среди лекарственных средств этой группы наиболее часто назначались препараты эналаприла (69,5%). Генерический препарат эналаприла энап составляет самую значительную долю в структуре их назначения - 38,7%. В группе диуретиков несомненными лидерами были арифон - 52% и гипотиазид - 32%.

2) При изучении реального использования пациентами антигипертензивных препаратов для лечения АГ лидируют также ингибиторы АПФ, а именно препараты эналаприла (71,4%). Энап составляет наибольшую часть всех применяемых препаратов этой группы 33,3%. В структуре реального использования диуретиков лидируют арифон (40%) и индапамид (40%).

3) Гипотензивная терапия ингибиторами АПФ и диуретиками повышает фактический и прогностический уровень здоровья пациентов.

4) Применение препаратов эналаприла по сравнению с другими ингибиторами АПФ наиболее экономически целесообразно при лечении АГ.

5) Диуретики по своим клиническим и фармакоэкономическим показателям не уступают более «новой» и дорогостоящей группе антигипертензивных препаратов - ингибиторам АПФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

По результатам исследования опубликовано 7 печатных работ, все в центральной печати.

Фрагменты работы доложены на конкурсе научных работ молодых ученых X Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2003): 2-ом Съезде Российского Научного Общества фармакологов (Москва, 2003); IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002); 111-1У Российских национальных конгрессах «Фармакоэкономика на рубеже тысячилетий» (Москва, 2002-2003); Ассамблее-2003 «Врач - провизор - пациент» (Санкт-Петербург, 2003).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Материалы диссертации изложены на 142 страницах машинописного текста и включают обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и список, литературы, включающий 96 отечественных и 115 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 25 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета. Клинико-инструментальное исследование проводилось на базе железнодорожной клинической больницы и областной больницы №3 г.Волгограда.

Аналитической перспективой, т.е. целевой аудиторией исследования являлись практические врачи амбулаторно-поликлинического звена. Результаты исследования направлены на повышение эффективности антигипертензивной терапии в условиях

амбулаторного лечения АГ на основании оптимизации клинико-экономических показателей.

Дизайн исследования:

В начале исследования был проведен ретроспективный анализ крупных клинических исследований по АГ, который позволил проследить доказательную базу применения ингибиторов АПФ и диуретиков при АГ, с учетом их антигипертензивной и кардиопротективной клинической эффективности. Для сравнения в качестве конечных точек исследований были выбраны следующие показатели: сердечно-сосудистая смертность, снижение САД и ДАД, ММЛЖ.

Исследование состояло из трех этапов.

- Первый этап заключался в проведении фармакоэпидемиологического исследования, состоявшего из ретроспективного описательного и одномоментного аналитического исследований.

Описательное фармакоэпидемиологическое исследование.

Обрабатывались данные фармакоэпидемиологического исследования, в котором по специально разработанной* анкете проводился ретроспективный анализ 1969 амбулаторных карт и историй болезней пациентов с подтвержденным диагнозом АГ, наблюдавшихся в лечебных учреждениях г.Волгограда и области. Критериями исключения, являлись симптоматическая артериальная гипертензия. Изучалась структура назначения антигипертензивных препаратов, и, в частности, - ингибиторов АПФ и диуретиков.

Открытое одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое' исследование:

В исследование было включено 119 пациентов в возрасте от 48 до 65 лет с подтвержденным диагнозом АГ. Средняя длительность заболевания составила 5,43 года. Больным предлагался специально разработанный профильный опросник, включающий визуально-аналоговые рейтинговые шкалы. Рейтинговые шкалы представляли собой три идентичных отрезка по 10 см со шкалой от «0» до «I». Крайнее значение шкалы «0» соответствует «минимально допустимому уровню здоровья», а «1» - «абсолютному здоровью». Больному было необходимо на одном отрезке выбрать точку, соответствующую состоянию здоровья до лечения, на другом - точку, соответствующую его состоянию здоровья на день обследования, а на

третьем - определить прогностическую эффективность проводимой в данный момент терапии.

На втором этапе работы было проведено простое, открытое, рандомизированное, сравнительное, краткосрочное клиническое исследование изучаемых препаратов.

Критерии включения пациентов в исследование: возраст 35-65 лет, верифицированный диагноз АГ, АГ 1-2 степени риск 1-3 (по ДАГ-1), длительность заболевания не менее 4-х лет.

Критерии. исключения были представлены двумя группами. Клинические: наличие симптоматической АГ, развитие побочных эффектов, связанных с приемом ингибитора АПФ или диуретика, в анамнезе, тяжелая и злокачественная гппертеггшя. Клинико-экономическими критериями исключения пациентов из исследования являлись случаи возникновения дополнительных затрат: прямых медицинских и непрямых затрат.

В' исследовании изучались следующие препараты: эналаприл энап KRKA Словения, лизиноприл диротон Gedeon Richer Венгрия, гидрохлортиазид гипотиазид Chinoin Венгрия, индапамид арифон Servier Франция.

В исследовании участвовало 100 пациентов. Пациенты были разделены на 4 группы, статистически не различающиеся по возрасту, полу и уровню исходного АД. Пациенты в каждой группе получали антигипертензивную монотерапию одним из изучаемых препаратов. Индивидуальная суточная доза подбиралась на основании результатов промежуточных суточных мониторирований АД. Начальная суточная доза составила: энап - 10 мг, диротон - 10мг, гипотиазид - 12,5мг, арифон - 2,5мг.

Эффективность проводимой терапии оценивалась с помощью суррогатных критериев, представленных прямыми клиническими эффектами, а именно снижением систолического и диастолического артериального давления, а также уменьшением массы миокарда левого желудочка.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с использованием монитора АВРМ - 02 ("OMRON", Германия), эхокардиографическое исследование (ЭхоГК) на аппарате ACUSON 128x P10 (США) в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле: - толщина

МЖП в диастолу, LVID - внутренний диаметр ЛЖ в диастолу (КДР), PWT - толщина ЗСЛЖ в диастолу, ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади тела, определенной по номограмме de Bois.

- Третий этап представлял собой фармакоэкономическое исследование. На этом этапе исследования рассчитывались прямые медицинские затраты, а именно стоимость курсовой терапии, с учетом средних розничных цен препаратов в аптечной сети в рублях на ноябрь 2003 г. Прямые немедицинские и непрямые затраты в расчет не принимались, так как были практически одинаковыми, поскольку каждому из пациентов выполнялись лабораторно-диагностические исследования по одной и той же схеме. Далее определялись показатели затраты-эффективность и затраты-полезность на основании полученных данных фармакоэпидемиологического, ретроспективного и проспективного клинических исследований.

Для каждого ингибитора АПФ и диуретика рассчитывалось соотношение «затраты-эффективность» по формуле:СЕА = DC / Ef, DC - прямые затраты, т.е. затраты на 6 месячную терапию препаратом, Ef - эффективность лечения, выраженная- в степени снижения АД и ИММЛЖ, рассчитанная для каждого показателя отдельно. Более приемлемым с экономической точки зрения является тот препарат, который характеризуется меньшими затратами на единицу эффективности.

Расчет затрат, необходимых для спасения одного года жизни проводились на основании данных крупных плацебо-контролируемых клинических исследований с использованием алгоритма расчетов (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000).

Для фармакоэкономического анализа «затраты-полезность» использовались данные о субъективном прогностическом уровне здоровья на основании показателей рейтинговых визуально-аналоговых шкал. Полученный показатель уровня здоровья необходим для определения QALY. Заключительным этапом метода "затраты-полезность" является расчет соотношения затрат на антигипертензивную терапию к QALY. Затраты рассчитывались, как один год терапии изучаемыми препаратами в средней применяемой больными дозе.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Ретроспективный анализ крупных клинических исследований

В ходе ретроспективного анализа результатов крупных клинических исследований были отобраны те из них, в которых проводилась терапия одним из ингибиторов АПФ или диуретиков у взрослых пациентов с АГ, без значимых сопутствующих заболеваний. В первую очередь анализировались плацебо-контролируемые крупные клинические исследования, в которых изучались истинные критерии эффективности, а именно сердечно-сосудистая смертность. По длительности проведения и среднему возрасту исследуемых пациентов исследования были сопоставимы. В дальнейшем был рассчитан показатель «число предотвращенных смертей» во время антигипертензивной терапии тем или иным препаратом (табл. 1).

Таблица 1

Показатели сердечно-сосудистой смертности

Препарат Исследование Смертност ь в группе активной терапии (%) Смертность в группе плацебо (%) Число предо 1 вращснных смертей (на 1000)

рамиприл НОРЕ 6.1 8.1 50

эналаприл TOMHS 5.1 7,3 45

периндоприл PROGRESS 17,7 18,5 125

В другую группу были включены крупные клинические исследования, в

которых, в качестве критерия эффективности антигипертензивной терапии у больных с АГ, изучалось снижение САД и ДАД (табл. 2). Исследования были сопоставимы по длительности наблюдения пациентов (8 недель).

Таблица 2

Динамика АД у пациентов с АГ после 8 недельной терапии ингибиторами АПФ по

д Исследование анным крупных клин Препарат ических исследований Снижение САД (мм.рт.ст.) Снижение ДАД (мм.рт.ст.)

Fosinopril vs Enalapril эналаприл 14.5* 10,5*

Enalapril' Felodipine ER Factorial Study эналаприл 10* 8,1*

CATCH эналаприл 27* 16*

CARE рамиприл 21** 13**

Fosinopril vs Enalapril фозиноприл 14.7* 10,7*

♦ - р<0,001; **- р<0,0001

Препараты из групп ингибиторов АПФ и диуретиков уменьшали ММЛЖ (табл. 3).

Таблица 3

_Динамика ММЛЖ по данным крупных исследований._

Исследова -ние Препарат Число пациентов Длительность исслед. Доза мг Снижение ММЛЖ, г Р

КУСАЛ Рамиприл 115 6 1,25 13 р=0,04

Рамиприл 115 6 5 20 р=0,004

ТОМШ эналаприл 902 12 5 23 р=0.53

хлорталидон 902 12 15 34 р=0.03

р - при сравнении с группой плацебо в этом же исследовании

Анализ результатов крупных клинических исследований показал достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности при лечении препаратами групп ингибиторов АПФ, а также высокую клиническую эффективность ингибиторов АПФ и диуретиков у пациентов с АГ в снижении показателей САД, ДАД и ММЛЖ.

Результаты фармакоэпидемиологического исследования.

Для решения вопроса о возможности приложения результатов крупных зарубежных клинических исследований к российской медицине было проведено фармакоэпидемиологическое исследование, которое позволило изучить реальное применение антигипертензивных препаратов для лечения АГ в г.Волгограде. Оно включало в себя описательное и аналитическое исследование.

Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования.

По результатам анализа первичной медицинской документации пациентов, наблюдавшихся в лечебных учреждениях г. Волгограда и области с диагнозом АГ, безусловными лидерами в структуре назначения антигипертензивных препаратов в различных режимах терапии являлись ингибиторы АПФ и диуретики, доля которых составила 38,7% и 20,4% соответственно. Бета-блокаторы назначались в 15%, антагонисты кальция в 13,9% и в 12% случаев другие антигипертензивные препараты.

При назначении гипотензивных препаратов для монотерапии АГ преобладали ингибиторы АПФ - 48,8% и бета-блокаторы - 13,2%. Антагонисты кальция назначались в 10% случаев, диуретики в 7%, а в 20,9% случаев назначались лекарственные средства из других фармакологических групп.

Среди ингибиторов АПФ наиболее часто назначались препараты эналаприла -69,5%, затем каптоприла - 26,2%. Значительно реже врачами использовались

периндоприл - 3,7% и фозиноприл - 0,6%. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке с международным непатентованным названием (МНН) эналаприл представлены ряд лекарственных средств с различными трговыми названиями. Структура их назначения выглядит следующим образом (рис. 1).

Рис.1. Структура назначения препаратов из группы эналаприла. При анализе предпочтения врачей, относительно рекомендуемой ими антигипертензивной монотерапии АГ препаратами из группы диуретиков, было показано, что арифон назначается в 52%, индапамид - 16% и гипотиазид - 32% случаев.

Анализ медицинской документации позволил также выявить клиническую эффективность препаратов групп ингибиторов АПФ и диуретиков (табл.4).

Таблица 4

Исходный и достигнутый уровни АД при применении ингибиторов АПФ, а также

Препарат Исходное АД Достигнутое АД Д АД. мм рт.ст.

САД ДАД САД ДАД САД ДАД

Группа эналаприла

Энап 162,1±2,6 98,9±1,1 140,2±2,5* 88,6±1,4* 13,5x3,6 10,4±3,2

Энам 161,9±3,8 94,8±1,9 153,1±5,1 90,6±2,6 5,4±2,9 4,4±2,6

Эднит 171,3±4,8 101.3±2,1 138,3±3,7* 87,1 ±2,0* 19,3±8,2 14.0±7.2

Эналаприл 170,8±3,9 94,2±2,8 150,0±3,5* 87,1±1,8* 12,2±8,8 7.5±5,5

Ренитек 170,0±7,2 98,8±4,3 140,0±0.0* 80,0±0,0* 17,6±14,4 19,0±14,8

Группа каптоприла

Кал стен 167,1 ±3,6 99,7±1,5 154,3±3,2* 90,4±1,6» 7 J ±3,0 9,3±3,3

Тензиомин 163,3±5,6 99,2±4,2 158,3±7,9 91,7±3 3,1±5.2 7,6±8,0

Каптоприл 182,5±6,3 95±2,9 162,5±2,5* 92,5±4,8 11,0±11,8 2.6±6,1

Группа периндоприла

Престариум 160,0±6,0 97,5±2.5 | 133,5±1.5* 81,5±8,5* 16.6*14.1 16.4Ü4.0

группа фозиноприла

Моноприл 168,8±5,4 99,5±1,4 | 132,8±7,6* 81,9±6,4* 21,3±23,6 \ 17.7±22.0

*- р<0,05 по сравнению с исходным значением.

При сравнении клинической эффективности диуретиков при лечении пациентов с АГ были получены следующие результаты (табл.5).

Показатели АД при применении диуретиков,

Таблица 5

Препарат Исходное АД Достигнутое АД Д АД, мм.рт.ст.

САД ДАД САД ДАД САД ДАД

Группа индапамида

арифон 171,7±5,9 97,5±1,7 146,7±5,4* 85±1,9* 14,6±7,4 12,8±7

индапамид 157,5±2.5 102,5±2,5 125±5,0* 85±5» 20,6±15.3 17,1±14,2

Группа гидрохлоротиазида

гипотиазид 149,4±4,7 94,4±1,8 140±5,4 8б,3±3,8* 6,3±6.3 8.6±7,2

*- р<0,05 по сравнению с исходным значением.

Однако, на решение пациентов с АГ в выборе антигипертензивной терапии не всегда основное влияние оказывают рекомендации врачей. Для изучения предпочтения пациентов в выборе антигипертензивной терапии было проведено открытое одномоментное аналитическое фармакоэпидемиологическое исследование.

Результаты открытого одномоментного аналитического

фармакоэпидемиологического исследования.

В структуре реального применения антигипертензивных препаратов из группы ингибиторов АПФ, с учетом их МНН, лидировали препараты эналаприла - 71,4%. затем каптоприл -14,3%, квинаприл - 9,5% и спираприл - 4,8%.Структура использования пациентами для лечения АГ препаратов эналаприла выглядела следующим образом: энапа - 33,3%, энам - 26,7%, ренитек - 20% и эднит - 20%.Из группы диуретиков пациенты принимали гипотиазид в 20%, арифон - 40% и индапамид в 40% случаев.

По результатам визуально-аналоговых шкал были получены данные об уровне здоровья пациентов (УЗ) до лечения, в момент анкетирования и прогностическая эффективность антигипертензивной терапии, которые в нашем исследовании использовались для расчетов фармакоэкономических показателей «затраты-эффективность» и «затраты-полезность».

Результаты простого, открытого, рандомизированного, сравнительного, краткосрочного клинического исследования изучаемых препаратов.

Средние значения САД и ДАД после шестимесячной монотерапии АГ энапом и диротоном достоверно снижалось (р<0,05) в обеих группах по сравнению с исходным значением, (табл. 6).

Таблица 6

Показатели АД у пациентов с АГ до и после шестимесячной терапии изучаемыми ингибиторами АПФ._

Препарат Средняя доза, мг/сут Исходное АД, мм.рт.ст. Достигнутое АД, мм.рт.ст. % снижения АД

САД ДАД САД ДАД САД ДАД

энап 11±1,6 155,Ш,5 97.0±!.4 139,7±1,9* 86,91:1.4* 9,9 10.4

диротон 12,4±1,0 158,5±2,3 87,3±2,0 133,3±2,3* 78,2±2,1 * 15,9 10,1

*- р<0,05 по сравнению с исходным значением,-

При антигипертензивной терапии пациентов с АГ арифоном или гипотиазидом через 6 месяцев было выявлено достоверное (р<0,05) снижение АД (табл. 7).

Таблица 7

Показатели АД у пациентов с АГ до и после шестимесячной терапии изучаемыми диуретиками.____

Препарат Средняя доза, мг/сут Исходное АД, мм.рт.ст. Достигнутое АД. мм.рт.ст. % снижения АД

САД ДАД САД ДАД САД ДАД

арифон 3,1±0,2 15 7,1 ±2,4 94,81±1,3 134,6±1,9* 86,9±1,4* 14,3 9,7

гипотиазид 26,7±1,2 156,2±2,1 93,9±1,1 131,7±2,3* 78,2±2.1* 15,7 10,6

* - р<0,05 по сравнению с исходным значением.

АД - это наиболее мощный и значимый предиктор кардиоваскулярного риска. Однако, этот показатель не позволяет проследить органопротективные эффекты антигипертензивных препаратов, а именно регресс гипертрофии миокарда. Для выявления кардиопротективного эффекта изучаемых препаратов в нашем исследовании рассчитывались ММЛЖ и ИММЛЖ.

Изменения ИММЛЖ у пациентов после шестимесячной терапии одним из изучаемых ингибиторов АПФ были следующими (табл. 8).

Таблица 8

Показатели ИММЛЖ у пациентов с АГ до и после шестимесячной терапии

изучаемыми инг Препарат "ибиторами апф Площадь поверхности тела, м2 Исходный ИММЛЖ, г/м2 Достигнутый ИММЛЖ, г/м* % снижения ИММЛЖ

энап 1,9±0,16 91,09±2,4 85,43±2.2 6,21

диротон 1,87±0,15 95,87±1,7* 89,14±2.3* 7.02

* - р<0,05 по сравнению с исходным значением.

При лечении пациентов изучаемыми препаратами из группы диуретиков, ИММЛЖ изменялся следующим образом (табл. 9).

Таблица 9

Показатели ИММЛЖ у пациентов с АГ до и после шестимесячной

Препарат Площадь поверхности тела, м5 Исходный ИММЛЖ, г/м2 Достигнутый ИММЛЖ, г/м2 % снижения ИММЛЖ

арифон 1,9±0,1 99,25±1,3 88,82±1.4» 10.51

гипотиазид 1,9±0,09 83.57±1,1 77,53±1.3* 7.23

* - р<0,05 по сравнению с исходным значением.

Таким образом, у пациентов с АГ после шестимесячной монотерапии препаратами диротон, арифон или гипотиазид достоверно (р<0,05) снижался ИММЛЖ. Лишь у пациентов, получавших энап, уменьшение ИММЛЖ было недостоверным (р>0,05).

Результаты фармакоэкономического исследования антигипертензивной терапии. Анализ «затраты-эффективность».

Результаты анализа «затраты-эффективность», с использованием данных крупных клинических исследований.

Для анализа «затраты-эффективность» в качестве показателя эффективности использовалось снижение САД, ДАД, и ММЛЖ, рассчитанное по результатам крупных клинических исследований. В связи с тем, что в этих исследованиях изучались оригинальные препараты, для расчета затрат принималась во внимание стоимость именно оригинальных препаратов, с учетом дозировок таблетированных форм, представленных на российском фармацевтическом рынке (табл.10,11).

Таблица 10

Показатель затраты эффективность по систолическому и диастолическому АД

Исследование

Препарат

Стоимость 1 мг (руб).

Показатель затраты-эффективность

САД

ДАД

Fosinopril vs Enalapril

эналаприл

0,65

53,79

74,29

Enalapril Felodipine ER Factorial Study

эналаприл j 0,65

78,0

96.3

CATCH

эналаприл

0,65

28.89

48.75

CARE

рамиприл

1.53

43.71

70.62

Fosinopril vs Enalapril

фозиноприл ! 0.48

78,37

107,66

Таким образом, наименьшим показатель затраты-эффективность, по результатам крупных исследований об антигипертензивной эффективности ингибиторов АПФ, был при применении эналаприла.

Таблица 11

Показатель затраты-эффективность, рассчитанный на основании уменьшения ММЛЖ

Исследование Препарат Доза мг Снижение ММЛЖ, г Стоимость 1 мг (руб) Показатель «затраты-эффективность»

НУСАЯ рамиприл 1,25 13 1,53 26,48

НУСАЯ рамиприл 5 20 1,53 68.85

ТОМНБ эналаприл 5 23 0,65 50,87

ТОМШ хлорталидон 15 34

Хлорталидон на российском рынке представлен лишь как составляющая комбинированных препаратов, поэтому рассчитать затраты на лечение этим препаратом в условиях нашей страны не представляется возможным

Результаты анализа «затраты-эффективность» по данным ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования (рис 2)

энам эднит эналаприл ренитек

□сад аддд

Рисунок 2. Показатель затраты-эффективность препаратов группы эналаприла

При сравнении фармакоэкономической эффективности ингибиторов АПФ с учетом их МНН наиболее экономически целесообразной являлась антигипертензивная терапия эналаприлом, показатель затраты-эффективность при лечении этим препаратом по САД 99,72 и по ДАД 92,37. Этот показатель при лечении периндоприлом по САД 189,11 и по ДАД 191,41, фозиноприлом по САД 162,25, и по ДАД-195,25, каптоприлом по САД 443,27, а по ДАД 367,01. В группе диуретиков наиболее экономически целесообразна была терапия индапамидом, так как показатель затраты-эффективность при лечении пациентов с АГ этим препаратом был по САД 26,53 и по ДАД 31,96 Этот показатель для гипотиазида и арифона составил по САД 137,2 руб и 176,3 руб, а по ДАД 100,51 руб и 201,09 руб, соответственно

При сравнении фармакоэкономических показателей антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и диуретиками,- последние по своим-фармакоэкономическим показателям были наиболее целесообразны.

Результаты анализа «затраты-эффективность» по данным простого, открытого, рандомизированного клинического исследования.

После шестимесячной терапии показатели «затраты-эффективность» для изучаемых препаратов были следующими (рис.3,4).

диротон арифон

□сад одад

Рис. 3. Показатель затраты-эффективность антигипертензивной терапии.

Рис. 4. Показатель затраты-эффективность антигипертензивной терапии. В качестве критерия эффективности использовано уменьшение ИММЛЖ.

Таким образом, при сравнении фармакоэкономических показателей изучаемых препаратов из групп ингибиторов АПФ и диуретиков, так называемые «старые» препараты диуретики не уступали «новым» ингибиторам АПФ и имели высокую клиническую эффективность и экономическую целесообразность.

Результаты анализа «затраты-эффективность», в котором изучалось влияние антигипертензивной терапиинауровеньздоровья пациентов.

Для анализа использовались данные о субъективной оценке пациентов клинической эффективности антигипертензивной терапии, а именно показатели визуально-аналоговых шкал до лечения и на момент анкетирования, отражающие фактический уровень здоровья (табл. 12).

Таблица 12.

Показатель «затраты-эффективность» антигипертензивной терапии ингибиторами

АПФ и диурет Препарат икамиь по результа Среднесуточная доза, мг там визуально-а Д показателя ВАШ налоговых шка Стоимость 1 мг, руб. л. Показатель затраты-эффективность

экап 9,5±3 0,09 0,4 15200.0

энам 8,8±3,8 -0.05 0.25 15840.0

ренитек 5,0±2,5 0.12 0.65 9750.0

эднит 4,2±0,8 0,1 0,44 6652,8

капотен 87,5±12,5 0,1 0,19 59850,0

аккупро 20 0,1 0.75 54000.0

квадроприл 6 0,3 1,46 10512,0

арифон 2,5±0 0.05 2,86 51480,00

индапамид 3,8±1,3 0,08 0,66 11286,00

гипотиазид 20.8±4.2 0.03 0.07 17472,00

Таким образом, при сравнении субъективной оценки пациентов с АГ

эффективности антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ или диуретиками с точки зрения фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» ингибиторы АПФ (эднит, ренитек) более экономически предпочтительны, чем диуретики несмотря на их большую фактическую стоимость.

Результаты анализа «затраты-полезность».

Для расчета показателя «затраты для сохранения одного года жизни пациентов» использовались данные крупных клинических исследований по АГ, в которых изучались истинные критерии эффективности, а именно сердечнососудистая смертность (табл. 13).

Таблица 13

Затраты д ля сохранения од [ного года жизни пац иентов с АГ.

Препарат Исследование Число предотвращенных смертей (на 1000) Стоимость 1 мг, руб. Затраты

рамиприл НОРЕ 50 1,53 206550

эналаприл ТОМНБ 45 0,65 53182

периндоприл РНСЮКЕЗБ 125 2.18 392400

Таким образом, эналаприл был более экономически предпочтителен, так как

затраты на лечение АГ этим препаратом для сохранения 1 года жизни были наименьшими.

При использовании пациентами в качестве антигипертензивной терапии ингибиторов АПФ и диуретиков коэффициенты затраты-полезность были следующими (табл. 14).

Таблица 14

Показатель затраты/QALY при лечении пациентов с АГ ингибиторами АПФ и диуретиками____

Препарат Д показателя ВАШ Стоимость 1 мг, руб. Затраты/QALY

энап 0,08 0,4 17100

энам 0,1 0,1 32120

ренитек 0,09 0,65 13000

эднит 0,13 0,44 5118

капотан 0,2 0,19 29925

аккупро 0,1 0,75 54000

квадроприл 0,1 1,46 31536

арифон 0,19 2,86 13547

индапамид 0,07 0,66 12898

гипотиазид 0,05 0,07 10483

Таким образом, фармакозкономический анализ «затраты-полезность», в основе которого лежит определение показателя затраты/QALY, то есть затраты, необходимые для сохранения одного года жизни с максимальным качеством, антигипертензивной терапии препаратами групп ингибиторов АПФ и диуретиков выявил несомненное преимущество препарата эналаприла (эднита).

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Оптимизация антигипертензивной терапии является в настоящее время одной из важнейших задач медицины (ДАГ-1; Волков B.C., Платонов Д.Ю., 2001; Кобалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Котовская Ю.А., 2001; Карпов Ю.А., 2002). В то же время возрос интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения АГ, что обусловлено появлением новых дорогостоящих лекарственных препаратов, повышением стоимости медицинских услуг, а также относительной ограниченностью денежных средств (Литвин А.Ю., 2001, Лопатин П.В., Котельникова И.Г. 2000, Остроумова О.Д, Мамаев В.И. 2002).

В проводимом нами исследовании была сделана попытка всесторонней опенки клинической эффективности и экономической целесообразности антигипертензивной терапии препаратами групп ингибиторов АПФ и диуретиков.

Прежде всего, нами был проведен анализ крупных клинических исследований по АГ. С фармакоэкономических позиций по результатам этих исследований наиболее целесообразной была терапия эналаприлом по сравнению с другими ингибиторами АПФ. Это связано с тем, что при его сопоставимой клинической эффективности с другими оригинальными препаратами, стоимость его значительно меньше. Однако в этих исследованиях изучались оригинальные лекарственные средства. Для изучения структуры назначения и потребления антигипертензивных препаратов нами были проведены фармакоэпидемиологические исследования.

Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования показали, что врачами для антигипертензивной терапии наиболее часто используются ингибиторы АПФ. Среди ингибиторов АПФ большую часть врачебных назначений занимают препараты эналаприла (энап, энам и эднит). Что, вероятней всего, связано с более низкой стоимостью этих препаратов по сравнению с оригинальным ренитеком. Несмотря на рекомендации экспертов ВОЗ, МОГ и ДАГ-1 о необходимости использования диуретиков в качестве средств первого ряда терапии, эти препараты назначаются реже, особенно при монотерапии. Такая ситуация возникла, вероятно, благодаря проводимому фармацевтическими компаниями эффективному маркетингу ингибиторов АПФ. По результатам фармакоэкономического анализа антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ на основании медицинской документации, препараты группы эналаприла по своей клинической эффективности не уступали другим ингибиторам АПФ и являлись наиболее экономически целесообразными. С фармакоэкономических позиций на основании медицинской документации было показано преимущество диуретиков перед ингибиторами АПФ в лечении АГ.

По данным одномоментного аналитического фармакоэпидемиологического исследования в структуре применения пациентами ингибиторов АПФ при лечении АГ преобладали препараты эналаприла, а именно энап и энам. Вероятней всего, на выбор пациентов именно этих препаратов оказывала влияние их относительно низкая стоимость.

По результатам анализа «затраты-эффективность» фактического уровня здоровья пациентов при лечении ингибиторами АПФ на основании визуально-аналоговых шкал, наиболее экономически целесообразной была терапия квадроприлом, эднитом и ренитеком, что связано не только с их высокой клинической эффективностью, но и с удобным режимом дозирования (1 раз в день). При сравнении субъективной оценки пациентов с АГ эффективности антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ или диуретиками с точки зрения фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» эднит был более экономически предпочтителен, чем индапамид, несмотря на его большую номинальную стоимость.

По результатам фармакоэкономического анализа «затраты-полезность» наиболее предпочтительными в группе ингибиторов АПФ были препараты эналаприла (ренитек и эднит). Это связано с тем, что прогностический уровень здоровья при лечении этими препаратами был сопоставим с другими ингибиторами АПФ, а стоимость препаратов эналаприла значительно меньше.

Коэффициент затраты^АЬУ при лечении пациентов изучаемыми препаратами из группы диуретиков был практически одинаковым.

По данным клинического исследования препараты энапа, диротона, арифона и гипотиазида достоверно (р<0,05) снижали АД и ИММЛЖ. Лишь у пациентов, получавших энап, уменьшение ИММЛЖ было недостоверным.

С фармакоэкономических позиций антигипертензивная терапия изучаемыми диуретиками была наиболее целесообразна по сравнению с лечением ингибиторами АПФ. Это связано с высокой клинической эффективностью (снижение АД) и кардиопротективной активностью диуретиков и их низкой стоимостью.

Таким образом, генерические препараты ингибиторов АПФ, прежде всего группы эналаприла (эднит и энап) могут быть использованы в лечении АГ наряду с оригинальными препаратами. Препараты первой линии диуретики по своей клинической эффективности не уступают «новым» препаратам ингибиторам АПФ и являются более экономически целесообразными.

Полученные данные при внедрении их в практическое здравоохранение не только улучшат эффективность антигипертензивной терапии, но и позволят учитывать экономические интересы пациентов.

ВЫВОДЫ.

1. При артериальной гипертензии прослеживается высокая частота назначений практическими врачами ингибиторов АПФ (38,7% в различных видах комбинированной терапии и 48,8% при монотерапии). Среди них большую часть занимают препараты эналаприла (69,5%), а именно энап (38.7%), энам (24,9%) и эднит (24,6%). Несмотря на рекомендации о необходимости использования диуретиков в качестве средств первого ряда терапии, эти препараты назначаются реже (20,4%), особенно при монотерапии (7,1 %).

2. В структуре использования пациентами для лечения артериальной гипертензии ингибиторов АПФ большая часть приходится на препараты эналаприла (71,4%). а именно энап (33,3%), энам (26,7%), ренитек (20%) и эднит (20%). Из группы диуретиков в качестве антигипертензивной терапии предпочитают принимать арифон -40% пациентов, индапамид - 40% и лишь 20% больных принимают гипогиазид.

3. По результатам фармакоэкономического анализа антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ, где критериями эффективности были снижение АД и ИММЛЖ препараты эналаприла (ренитек, эднит и энап) являлись наиболее экономически целесообразными.

4. При сравнении фармакоэкономических показателей' препаратов групп ингибиторов АПФ и диуретиков, где в качестве критериев эффективности изучалась степень снижения АД и ИММЛЖ, диуретики • имели более высокую клинико-экономическую эффективность.

5. При сравнении субъективной оценки пациентов с АГ влияния антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ или диуретиками на уровень их здоровья, с точки зрения фармакоэкономического анализа затраты-эффективность, были получены следующие результаты. Ингибиторы АПФ более экономически предпочтительны, чем диуретики, несмотря на их большую фактическую стоимость.

6. Затраты для сохранения одного года жизни были наименьшими при антигипертензивной терапии эналаприлом (53182 руб.). по сравнению с другими ингибиторами АПФ (206550-392400 руб.).

7. Фармакоэкономический анализ «затраты-полезность» антигипертензивной терапии препаратами групп диуретиков и ингибиторов АПФ выявил несомненное

преимущество последних. Среди ингибиторов АПФ наилучший затраты/рЛЬУ был у препаратов эналаприла (эднита, энапа, ренитека).

показатель

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При назначении антигипертензивной терапии учитывать результаты фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований в регионе.

2. Рекомендовать применения генерических препаратов эналаприла (эднит, энап) для лечения артериальной гипертензии, в связи с их высокой антигипертензивной активностью, положительным влиянием на уровень здоровья и экономической целесообразностью.

3. Рекомендовать в качестве препаратов первой линии препараты группы тиазидных диуретиков, в связи с их выраженной кардиопротективной активностью и экономической целесообразностью.

4. Рекомендовать применения визуально-аналоговых шкал для определения фактического и прогностического уровня здоровья пациентов с артериальной гипертензией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сабанов А.В., Петров В.И., Бакумов П.А., Недогода СВ., Смусева О.Н., Шаталова О.В., Зернюкова Е.А. Клинико-экономическое изучение применения ингибиторов АПФ квинаприла и лизиноприла у больных артериальной гипертензией Проблемы стандартизации в здравоохранении. № 5.2002. С. 88.

2. Сабанов А.В., Петров В.И., Недогода СВ., Бакумов П.А., Смусева О.Н., Шаталова О.В., Чумаков С.Н., Зернюкова Е.А. Фармакоэкономические аспекты применения ингибиторов АПФ квинаприла и лизиноприла при артериальной гипертензии. Тезисы докладов X Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2003 г. С 55.

3. Сабанов А.В., Петров В.И., Бакумов П.А., Недогода С.В., Смусева О Н., Шаталова О.В., Чепурина Н.Г., Цома В.В. Сравнительное клинико-экономическое изучение применения карведилола и бисопролола при артериальной гипертензии. Тезисы докладов X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" Москва, 2003 г. С. 539-540.

4. Сабанов А.В., Петров В.И., Недогода С.В., Бакумов П.А., Смусева О Н.. Шаталова О.В. Применение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента у больных артериальной гипертензией: фармакоэкономические аспекты. Сборник тезисов 2-го Съезда российского научного общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". Часть II. Москва, 2003 г. С. 126.

5. Петров В.И., Недогода С.В., Сабанов А.В., Смусева О.Н., Шаталова О.В. Фармакоэкономическое изучение эффективности гипотензивных препаратов с помощью метода анализа "затраты-полезность" // Санкт-Петербургская медицинская Ассамблея - 2003 "Врач - провизор - пациент": Материалы Ассамблеи. - СПб: ООО "ФАРМиндекс", 000 Тастро". - 2003. - С.58.

6. Петров В.И., Недогода С.В., Сабанов А.В., Шаталова О.В., Смусева О.Н., Цома В.В. Применение антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью: цена и эффективность их использования. Проблемы стандартизации в здравоохранении, 2001 г., № 4, С. 128.

7. Петров В.И., Недогода С.В., Сабанов А.В., Смусева О.Н., Цома В.В. Фармакоэкономическое изучение применения ингибиторов ангиотензин превращающего фермента. Тезисы докладов IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 2002 г. С. 345.

Подписано в печать 29.04.04. Формат 60x84/16. Бум. тип № 1.

Печать офсетная. Усл. печ. л. 1.0. Тираж 100. Заказ 99. Волгоградский государственный медицинский университет 400131, Волгоград, Пл. Павших борцов, 1.

№12307