Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями.

Тимофеева, Валентина Николаевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тимофеева, Валентина Николаевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями.

На правах рукописи

ТИМОФЕЕВА Валентина Николаевна

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТЯЖЕЛЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.09 Педиатрия

14.00.29 Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученом степени кандидата медицинских наук

Москва, 2009

1 О 'ШН ?пгд

003473214

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев).

Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

А.И. Карачунский Ю.В. Румянцева

С.А. Маякова Н.А. Финогенова

Ведущее учреждение:

ГУ Институт детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова

Защита диссертации состоится "_"_2009 г. в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития (117997, Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития и на сайте www.niidg.ru

Автореферат разослан "_"_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Существенные успехи в лечении онкогематологических заболеваний у детей в последние десятилетия являются следствием оптимизации химиотерапевтических протоколов. В то же время, одновременно с интенсификацией терапии, наблюдается рост удельного веса инфекционных осложнений, которые на сегодняшний день являются ведущей причиной летальности, не связанной с прогрессированием основного заболевания.

Известно, что быстрое развитие инфекции обусловлено нарушениями, вызванными как самим заболеванием, так и иммуносупрессивным действием противоопухолевой терапии. Угнетение костномозгового кроветворения, снижение количества основных клеток-эффекторов иммунной системы, нарушение целостности и функционирования естественных анатомических барьеров вследствие противоопухолевой терапии, значительно увеличивают риск проникновения экзогенных инфекционных возбудителей и являются комплексом основных первичных факторов, предрасполагающим к развитию инфекций у онкологических больных. [Kern W.V., 1999; Oppenheim В.А., 2000, Bow E.J., 2003, AnaissieE., 2005].

Наиболее известным и хорошо охарактеризованным фактором риска развития инфекционных осложнений является нейтропения. Частота инфекционных осложнений начинает возрастать при снижении уровня гранулоцитов ниже 1000 в мм3 и значительно увеличивается при уменьшении числа гранулоцитов ниже 500 в мм3. При этом микроорганизмы, которые в обычных условиях колонизируют слизистые и не считаются патогенными, могут проникать через нарушенные тканевые барьеры и вызывать инфекции, сопровождающиеся бактериемией. У больных с гранулоцитопенией также существенно возрастает вероятность колонизации и последующего инфицирования грибами рода Candida и Aspergillus [Oppenheim В.А., 1998; Hughes WT, 2002].

периферической крови, но и от характера основного заболевания, его стадии, применяемой противоопухолевой терапии и других факторов. С другой стороны, идентификация среди таких пациентов подгрупп с низким риском развития тяжелых инфекций может позволить этим пациентам получать адекватную антибактериальную терапию с целью уменьшения токсичности и улучшения качества жизни и снижения стоимости лечения.

В нашей стране до настоящего времени исследования, посвященные изучению особенностей инфекционных осложнений у детей, получающих ХТ, практически отсутствовали. Нет данных многоцентровых исследований по частоте, спектру и чувствительности микроорганизмов у детей с онкологическими заболеваниями. Все используемые рекомендации и стандарты, касающиеся сопроводительной терапии, основаны на международном опыте и исследованиях, проведенных в зарубежных странах. Хотя многочисленные исследования, проведенные в последние годы, показывают существенные отличия в характере инфекционных осложнений, видах и частоте определяемых микроорганизмов в разных странах [Oppenheim В.А., 2000; С.Р. Варфоломеева, 2002; Sigurdardottir К, 2005; Duncan С, 2006].

Таким образом, для разработки эффективной стратегии лечения и протоколов риск-адаптированной терапии инфекционных осложнений необходимо было проведение собственного многоцентрового исследования инфекционных осложнений у пациентов детских онкогематологических стационаров. При планировании нашего исследования, мы учитывали, что ретроспективный анализ, основанный на изучении историй болезни, имеет ряд существенных недостатков, т.к. не видя пациента, очень сложно адекватно оценить многие характеристики инфекционного эпизода. Поэтому нами была разработана специальная анкета для проспективной регистрации инфекционных эпизодов непосредственно лечащим врачом.

Все вышесказанное предопределяет актуальность, цель и задачи исследования.

Цель исследования

Определить не связанные с нейтропенией факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями в настоящее время в условиях России.

Задачи исследования

1. Организовать и провести проспективное исследование инфекционных осложнений у

детей с онкологическими заболеваниями.

2. Охарактеризовать инфекции (наличие/отсутствие лихорадки, наличие и локализация очага инфекции, длительность) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой ХТ, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.

3. Сравнить длительность, тяжесть и характеристики инфекций у пациентов с количеством нейтрофилов в ПК >0,5х 109/л и <0,5* 109/л в зависимости от различных факторов.

4. Оценить спектр идентифицированных микроорганизмов у пациентов при различных характеристиках ИЭ и в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой ХТ, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.

5. Определить являются ли инфекционный анамнез и предшествующая госпитализация дополнительными факторами риска в генезе инфекционных осложнений.

Научная новизна

Впервые в России проведено проспективное исследование инфекционных осложнений у пациентов детских онкогематологических стационаров. Получены данные о характеристике и особенностях инфекционных осложнений в зависимости от основного диагноза, фазы заболевания, получаемой ХТ, длительности предшествующей госпитализации и инфекционного анамнеза.

Впервые охарактеризованы дополнительные факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов, получающих ХТ, при отсутствии сопутствующей нейтропении. Установлено, что даже при отсутствии нейтропении, пациенты, длительно находящиеся в стационаре, получающие терапию кортикостероидами и в возрасте младше 10 лет, имеют повышенный риск развития тяжелых инфекций, вызванных Гр~ и грибковой флорой.

Определен микробный спектр, доминирующий в настоящей время в онкогематологических стационарах РФ в различных подгруппах пациентов. При оценке спектра выделенных возбудителей отмечена частая идентификация грибковой (14,3%) и смешанной флоры (19%). Частота ее выделения особенно высока у больных в нейтропении; при длительной госпитализации и у пациентов, получавших стероидную терапию. Установлено, что терапия кортикостероидами приводит к увеличению частоты высевов смешанной флоры, в составе которой преобладают различные штаммы грибов, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. Увеличение длительности

госпитализации является фактором риска инфицирования Гра и грибковой флорой, даже при отсутствии сопутствующей нейтропении.

Практическая значимость

Разработана анкета для проспективной регистрации инфекционных осложнений и оценки инициального инфекционного статуса пациента.

В работе охарактеризованы факторы риска, позволяющие предсказать факт возникновения инфекционного эпизода, длительность течения и степень тяжести, а также возможный очаг инфекции и наиболее вероятный спектр возбудителей. Факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропении являются возраст младше 10 лет, высокая миелотоксичность предшествующей ХТ, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре. У детей, больных лейкемией или лимфомой, чаще наблюдаются мукозит и пневмонии по сравнению с пациентами, страдающими от солидных опухолей. В тоже время на фоне агранулоцитоза и длительной (> 3 мес) госпитализации (даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5« 10%) резко возрастает частота энтероколитов и эзофагитов. Вне зависимости от количества нейтрофилов поражение дыхательных путей чаще встречается у пациентов младше 5 лет, а мукозиты - у пациентов, получающих стероидную терапию.

Частота грибковых инфекций выше у пациентов в индукции; у пациентов, получающих стероидную терапию; при длительном нахождении в стационаре; и у пациентов, получавших деконтаминацию, даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5 х 109/л.

Показано, что риск развития тяжелых инфекций без лихорадки особенно высок у пациентов с лейкемией/лимфомой, получающих стероидную терапию и имеющих длительный инфекционный анамнез. Определены наиболее часто встречающиеся очаги поражения в различных подгруппах пациентов.

Все вышеизложенное должно помочь в оценке тяжести инфекционных осложнений и определении схем эмпирической антибактериальной терапии у таких больных и выработать единые подходы к назначению антимикробной терапии у детей, получающих полихимиотерапию по современным протоколам.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу клинических отделений ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития. Основные положения и выводы диссертации используются в практической работе специализированных отделений гематологии и онкологии лечебных учреждений РФ:

Российской детской клинической больнице, г. Москва; Московском областном онкологическом диспансере, г. Балашиха; Ульяновской ОДКЕ, г.Ульяновск; ОДКБ №1, г.Екатеринбург; Воронежской ОДКБ №1, г.Воронеж; ГДКБ №4, г.Новокузнецк; Морозовской ДГКБ №1, г.Москва; КДКБ, г.Ставрополь

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Результаты работы доложены на V Рабочем совещании руководителей детских онкогсматологичсских центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2004, Москва; на Совещании мультицентровой группы по изучению острых лейкозов у детей в июне 2007, Москва; на VIII Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2007, Москва; на XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» в ноябре 2008, Минск, Беларусь.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников Федерального научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития, кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ РГМУ и Российской детской клинической больницы 26 января 2009 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на _ страницах машинописного текста и состоит из

введения, обзора литературы, описания используемых материалов и методов исследований, главы, посвященной результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа иллюстрирована_таблицами и_рисунками. Библиография включает_

источников отечественной и ___ источников иностранной литературы.

С.Н. Боярский), Городской детской клинической больницы №4 г. Новокузнецка Кемеровской области (главный врач - С.П. Щепетков), Могилевской областной детской больницы (главный врач - И.Б. Каско), Ульяновской областной детской клинической больницы (главный врач - A.M. Лебедько), Воронежской областной детской клинической больницы №1 (главный врач - А.П. Швырев), Краевой детской клинической больницы, г. Ставрополя (главный врач - И И. Унтевский), Областной детской клинической больницы г. Курска (главный врач - И.В. Зоря).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Регистрация инфекций проводилась в 10 клиниках России и Беларуси в период с ноября 2003 г. по август 2004 г. Продолжительность сбора информации в каждой клинике составила от 4 до 10 месяцев (медиана - 7 месяцев). Клиники-участники исследования, сроки сбора информации в каждой клинике и данные о распределении пациентов и инфекционных эпизодов (ИЭ) по клиникам представлены в таблице 1.

Основой данного исследования являлась проспективная регистрация ИЭ врачом отделения-участника с помощью специально разработанной анкеты.

Каждая анкета представляла собой сведения об отдельном ИЭ у конкретного больного и включала как общие данные о пациенте (фамилия, клиника, возраст, пол, диагноз, этап терапии), так и специальную информацию:

- лечение основного заболевания непосредственно перед развитием ИЭ (амбулаторно, стационарно; длительность нахождения в стационаре)

- предшествующий инфекционный анамнез (отсутствует, 1-2 эпизода антибактериальной терапии, 3 и более эпизодов антибактериальной терапии, терапия амфотерицином В)

- проводилась ли больному деконтаминация, какие препараты и в какой дозе использовались

- наличие сопутствующей нейгропении (количество нейтрофилов в OAK <0,5 х 10'/л), ее длительность

- наличие лихорадки, ее длительность, максимальные цифры, количество подъемов в сутки

- выявленные очаги инфекции, дата выявления, дата санации, использование для диагностики инструментальных методов исследования

- наличие катетера, его вариант (центральный, периферический), дата постановки, дата удаления, причина удаления

- эпизоды гипотонии и/или нарушения витальных функций (сердечнососудистая, дыхательная, почечная недостаточность)

- микробиологические исследования (тип исследования, материал, дата, результат)

- исследование серологических маркеров воспаления (СРБ, прокальцитонин)

- проводимая антибактериальная терапия (препараты, дозы, путь введения, сроки терапии)

Таблица 1. Клиники-участники исследоваши и сроки регистрации информации.

Клиники Сроки сбора информации Пациенты, п ИЭ, п

Московский областной онкологический диспансер, отделение детской онкологии, г. Балашиха, Россия Ноябрь 2003 □ Июнь 2004 39 56

Ульяновская областная детская клиническая больница, отделение гематологии, г. Ульяновск, Россия Ноябрь 2003 □ Август 2004 26 56

Областная детская клиническая больница №1, цеш-р онкологии и гематологии, г. Екатеринбург, Россия Декабрь 2003 □ Май 2004 40 75

Воронежская областная детская клиническая больница №1, отделение гематологии, г. Воронеж, Россия Ноябрь 2003 □ Август 2004 16 36

Отделение онкологии/гематологии, Краевая детская клиническая больница, г. Ставрополь, Россия Ноябрь 2003 □ Февраль 2004 6 11

Областная детская клиническая больница, отделение гематологии, г. Курск, Россия Ноябрь 2003 О Май 2004 5 11

Могилевская областная детская больница, отделение онкогематологии, г. Могилев, Беларусь Декабрь 2003 □ Май 2004 19 44

Российская детская клиническая больница, отделение онкогематологии и химиотерапии (№16), г. Москва, Россия Ноябрь 2003 □ Июль 2004 31 56

Российская детская клиническая больница, отделение онкогематологии (№27), г. Москва, Россия Ноябрь 2003 □ Июль 2004 21 36

Городская детская клиническая больница №4, отделение детской онкологии и гематологии, г. Новокузнецк, Россия Ноябрь 2003 □ Май 2004 23 45

Сроки ИЭ (дата начала; дата окончания) определялись врачом, заполняющим анкету, на основании клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований, необходимости в антибактериальной терапии.

Основанием для заполнения анкеты являлись критерии включения в исследование:

1. Диагноз злокачественного заболевания

2. Возраст пациента до 18 лет

3. Необходимость назначения антибактериальной терапии в связи с развитием инфекционных осложнений

4. Нахождение пациента в отделении-участнике исследования

5. Временные рамки исследования

Всего получено 450 анкет. В окончательный анализ вошли данные о 426 инфекционных эпизодах (24 было исключено из-за несоответствия критериям включения в исследование и/или неадекватного заполнения анкеты), зарегистрированных у 226 пациентов (121 мальчик и 105 девочек в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, медиана возраста □ 7,2 года). Распределение больных по основному диагнозу представлено в таблице 2.

Таблица 2. Распределение пациентов по основному диагнозу.

Диагноз Количество пациентов

п %

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) 131 58,0

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) 20 8,9

Неходжкинские лимфомы 18 8,0

Лимфогранулематоз (ЛГМ) 10 4,4

Опухоли костей 15 6,6

Мягкотканые саркомы 8 3,5

Нейробластома 7 3,1

Нефробластома 8 3,5

Тератома 4 1,8

Опухоли ЦНС 5 2,2

Полученные из анкет данные вносились в специально созданную реляционную базу данных на основе Microsoft Access.

Для оценки влияния различных факторов на тяжесть и длительность ИЭ у пациентов со злокачественными заболеваниями, мы разделили их на несколько групп в зависимости от инициального диагноза и получаемой терапии:

1. В зависимости от основного диагноза: лейкозы, лимфомы и солидные опухоли

2. В зависимости от степени миелотоксичности предшествующей химиотерапии (ХТ): группа с высокой миелотоксичностью ХТ (OMJI, пациенты группы высокого риска OJIJ1, рецидив ОЛЛ, B-клеточная лимфома/лейкемия, рецидив ЛГМ, рецидив Т-клеточной лимфомы, нейробластома, опухоли ЦНС) и группа с умеренной миелотоксичностью ХТ (ОЛЛ, ЛГМ, лимфобластная лимфома,

мягкотканые саркомы, опухоли костей, нефробластома, герминогенноклеточиые опухоли).

3. В зависимости от этапа терапии: пациенты, получающие индукционную терапию (I острый период); пациенты в ремиссии и пациенты с рецидивом заболевания (II острый период). Данные сведения доступны для 424 ИЭ.

4. В зависимости от использования кортикостероидов в схемах XT: пациенты, никогда не получавшие кортикостероидов; пациенты, получавшие их ранее, и пациенты, получавшие их па момент развития ИЭ.

При изучении влияния нейтропении критерием служил уровень нейтрофилов (NEU) а OAK 0,5* 109/л.

ИЭ считались протекающими с лихорадкой при регистрации повышения температуры >37,5°С. При этом количество ИЭ, протекающих с субфебрильной температурой (до 38°С), оценивалось отдельно.

Сведения о длительности нахождения в стационаре непосредственно перед развитием данного ИЭ доступны для 422 ИЭ.

При оценке влияния предшествующего инфекционного анамнеза использовались данные о 416 ИЭ.

Первая комбинация антибиотиков считалась неэффективной, если через сутки и более ее использования не отмечалось улучшения со стороны клинической симптоматики, и врачами была произведена смена антибактериальной терапии. Изменение состава антибактериальной терапии в течение первых суток использования не учитывалось.

При анализе результатов микробиологических исследований идентифицированные микроорганизмы были разделены на грамм-отрицательную (Гр"), грамм-положительную (Гр+) и грибковую флору. При одновременном высеве из одного источника микроорганизмов различных групп, флора идентифицировалась как смешанная. При анализе частоты положительных результатов посевов повторные высевы одного и того же микроорганизма из одного источника не учитывались.

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программ Microsoft Excel, Microsoft Access, STATISTICA for Windows 6.0 и Biostat. Для сравнения двух групп использовались критерий Стьюдента и медианный критерий, при сравнении трех и более групп - однофакторный дисперсионный анализ, с дальнейшим анализом по критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони. При сравнении групп по качественным признакам использовался критерий х2 или критерий Фишера. Результаты считались статистически значимыми при ^<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Всего в анализе участвует 426 ИЭ, зарегистрированных у 121 мальчика (237 ИЭ -55,4%) и 105 девочек (189 ИЭ - 44,1%). Распределение ИЭ по анализируемым группам в зависимости от различных факторов представлено в таблице 3. Средняя длительность ИЭ составила 10,85±0,42 (медиана - 8,5 дней). Более половины всех ИЭ (п=246; 58,3%) - это эпизоды длительностью менее 10 дней. ИЭ длительностью 10-20 дней зарегистрировано 129 (30,6%), 20-30 дней - 32 (7,6%) и более 30 дней -15 (3,6%).

Таблица 3. Распределение зарегистрированных ИЭ по анализируемым группам.

Группы Кол-во пациентов Кол-во ИЭ % Группы Кол-во пациентов Кол-во ИЭ %

Пол Количество нейтрофилов в ПК

мальчики 121 237 55,4 <0,5x10% 142 228 53,5

девочки 105 189 44,1 >0,5x10% 138 198 46,5

Возраст Предшествующая терапия

<1 года 8 16 3,76 амбулаторно 115 140 33,2

1-5 лет 73 130 Стационарно <1 мес 81 98 23,2

5-10 лет 60 121 Стационарно 1-3 мес 56 93 22

>10 лег 89 158 37,1 Стационарно >3 мес 58 91 21,6

Основной диагноз Терапия кортикостероидами

лейкозы 153 295 69,3 не получали 60 110 25,8

лимфомы 25 49 11,5 получали ранее 136 209 49,1

солидные опухоли 48 82 19,2 получали в момент развития ИЭ 77 107 25,1

Фаза терапии Инфекционный анамнез

индукция 89 121 28,4 отсутствует 86 95 22,8

рецидив 33 55 12,9 1-2 эпизода 120 . 162 38,9

ремиссия 151 248 58,2 >3 эпизодов 109 159 38,2

Токсичность XT Терапия с целью деконтаминации

умеренная 155 270 68,4 Получали 162 287 67,4

высокая 73 156 36,6 Не получали 101 139 32,6

Наиболее хорошо описанным фактором, влияющим на частоту и тяжесть развития инфекционных осложнений, является нейтропения. В зависимости от количества нейтрофилов в ПК у пациентов наблюдаются выраженные отличия в характере и тяжести инфекций. По данным нашего исследования у пациентов с наличием сопутствующей нейтропении длительность ИЭ была больше (12,59±0,68 дней и 8,83±0,40 дней, соответственно; /?<0,001), количество выявленных очагов инфекции в одном эпизоде (1,45±0,05 и 1,23±0,04, соответственно; р<0,001) и длительность их сохранения (8,01±0,64 и 5,97±0,38 дней, соответственно; р=0,009) были также больше. При этом на фоне

нейтропении локализация очага инфекции в кишечнике встречалась статистически значимо чаще (35,3% и 8%, соответственно; /КО,001). Частота применения противогрибковых препаратов была статистически значимо выше у пациентов с низким количеством нейтрофилов (66,2% и 37,9%, соответственно; ¿><0,001). Спектр высеваемых микроорганизмов не отличался у пациентов при наличии и отсутствии нейтропении, но если количество нейтрофилов остается низким в течение 7 дней и более, отмечается тенденция к уменьшению среди высеваемых микроорганизмов количества Гр+ флоры (с 53,4% до 34,7%; р=0,09) и увеличению грибковой (с 9,6% до 21,9%; />=0,04) и смешанной флоры (с 22% до 28,1%; />=0,17).

В тоже время у пациентов с развитием ИЭ на фоне количества нейтрофилов в ПК >0,5*109/л, у которых инфекции в целом протекали менее длительно и тяжело, с наличием меньшего количества очагов поражения, при наличии ряда дополнительных факторов наблюдалось развитие более тяжелых инфекций. Так при увеличении длительности нахождения пациентов в стационаре увеличивалась длительность ИЭ (8,32±0,51 дней -амбулаторная терапия; 9,18±0,78 - стационарная терапия <1 мес; 10,65±1,22 -стационарная терапия 1-3 мес; 11,17±1,16 - стационарная терапия >3 мес; р-0,07), и у пациентов, находящихся в стационаре более 1 мес уже не наблюдаются различия в длительности ИЭ в зависимости от количества нейтрофилов в ПК (рис. 1).

Частота выявления видимого очага инфекции у пациентов, находящихся на амбулаторной терапии была меньше, по сравнению с пациентами, находящимися в стационаре (79,8% - амбулаторная терапия; 83% - стационарная терапия <1 мес; 97,4% -стационарная терапия 1-3 мес; 85,2% - стационарная терапия > 3 мес; />=0,033). Локализация очага инфекции в кишечнике чаще наблюдалась у пациентов, длительно находящихся в стационаре (4,2% - амбулаторная терапия; 2,4% - стационарная терапия <1 мес; 16,2% - стационарная терапия 1-3 мес; 12% - стационарная терапия > 3 мес; Р= 0,07).

Эффективность использования первой комбинации антибиотиков была выше у пациентов, получающих терапию амбулаторно, и уменьшалась при увеличении длительности нахождения пациента в стационаре (61,8% - амбулаторная терапия; 56,1% -стационарная терапия <1 мес; 50% - стационарная терапия 1-3 мес; 48,2% - стационарная терапия > 3 мес; /г<0,16). Частота назначения 1-й комбинации, состоящей из одного антибактериального препарата, не различалась в зависимости от длительности предшествующей госпитализации (52,8% - амбулаторная терапия; 50,7% - стационарная терапия; />=0,87); однако эффективность такой комбинации резко уменьшалась с 62% при

амбулаторной терапии до 38,5% - при стационарной (р=0,04). Частота использования противогрибковых препаратов резко возрастает с увеличением длительности стационарной терапии (25,8% - амбулаторная терапия; 51,2% - стационарная терапия <1 мес; 55,3% - стационарная терапия 1-3 мес; 63% - стационарная терапия > 3 мес; р=0,005) (рис. 2). При этом длительная терапия амфотерицином В потребовалась в 6,7% ИЭ при амбулаторной терапии, по сравнению с 24,3% при предшествующей терапии в условиях стационара (р=0,013).

Дни

14 • 13

10 • 9 • 8 •

р=0,47

р=0.028

д=Ю.003

р=0,42

.кр=0,07

Амбулаторно Стационарно <1 Стационарно 1-3 Стационарно >3

-ЫЕи<500/мкл —0— ЫЕи>500/мкл

Рисунок 1. Длительность ИЭ у пациентов с наличием и отсутствием нейтропении в зависимости от длительности нахождения в стационаре.

Оказалось, что длительность предшествующей госпитализации, является дополнительным фактором риска развития тяжелых инфекций, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. Так, у пациентов с КЕи<0,5*109/л, частота выявления видимого очага инфекции при предшествующей амбулаторной терапии была меньше, по сравнению с пациентами, находящимися в стационаре (72,5% - амбулаторная терапия; 84,2% - стационарная терапия <3 мес; 87,3% - стационарная терапия 1-3 мес; 82,9% -стационарная терапия > 3 мес; />=0,14). Длительность сохранения очага инфекции также была меньше у пациентов, получающих амбулаторную терапию, и увеличивалась с увеличением длительности госпитализации (4,82±0,95 - амбулаторная терапия; 7,43±0,85 - стационарная терапия <3 мес; 9,47±0,98 - стационарная терапия 1-3 мес; 8,89±1,72 -стационарная терапия > 3 мес; р= 0,05), при этом, у пациентов, не находящихся в стационаре нет различий в длительности сохранения очага инфекции в зависимости от уровня нейтрофилов (рис. 3).

% ИЭ N£1) > 500/мкл

ЕЗАмбулагорно О Стационарно <1 мес

□ Стационарно 1-3 мес Стационарно >3 мес

Рисунок 2. Частота использования противогрибковых препаратов у пациентов с количеством нейтрофилов в ПК>0,5х]09/л в зависимости от длительности госпитализации

Рисунок 3. Длительность сохранения очага инфекции у пациентов с наличием и отсутствием нейтропении в зависимости от длительности нахождения в стационаре

Эффективность использования первой комбинации антибиотиков была статистически значимо выше у пациентов, получающих терапию амбулаторно, чем у пациентов, находящихся в стационаре (51% - амбулаторная терапия; 15,8% -стационарная терапия <3 мес; 18,2% - стационарная терапия 1-3 мес; 21,3% -стационарная терапия >3 мес; р<0,001), а противовирусные (15,7% - амбулаторная терапия; 36,8% - стационарная терапия <3 мес; 30,9% - стационарная терапия 1-3 мес;

29,7% - стационарная терапия > 3 мес; р=0,041) и противогрибковые препараты (52,9% -амбулаторная терапия; 70,28% - стационарная терапия <3 мес; 67,3% - стационарная терапия 1-3 мес; 71,9% - стационарная терапия > 3 мес; р-0,19) чаще использовались у пациентов, находящихся в стационаре. Несмотря на наличие нейтропении, в 30,4% ИЭ первая комбинация состояла из 1 антибактериального препарата и в 7% ИЭ - только из пероральных препаратов (частота встречаемости такой комбинации не различалась в зависимости от длительности предшествующей госпитализации), однако, если при предшествующей амбулаторной терапии в 25,5% случаев монотерапия была эффективна, то при нахождении пациента в стационаре эффективность монотерапии падала до 12% при нахождении в стационаре менее 3 мес, и до 8% □ при госпитализации более 3 мес (р=0,07). Использование пероральной терапии в условиях нейтропении было неэффективным, даже в условиях амбулаторной терапии (во всех случаях потребовалась повторная коррекция терапии).

Степень миелотоксичности предшествующей ХТ также играет важную роль в развитии длительных и тяжелых инфекций. Так в нашем исследовании обнаружено увеличение длительности ИЭ при более высокой миелотоксичности предшествующей ХТ (9,78±0,43 и 12,71±0,85, соответственно; /><0,001). При этом даже у пациентов с развитием инфекции на фоне нейтропении, различия в тяжести и длительности ИЭ в зависимости от степени миелотоксичности ХТ сохраняются. У пациентов с нейтропенией и высокой миелотоксичностью предшествующей ХТ достоверно чаще встречались ИЭ, в которых отмечались нарушения гемодинамики или витальных функций (8,9% и 1,7%, соответственно; р=0,032). Эффективность первой комбинации антибактериальных препаратов также была ниже у этих пациентов (36,2% и 20,5%, соответственно; р=0,013), а противогрибковые препараты применялись достоверно чаще (75,9% и 56,9%, соответственно; />=0,004). При этом длительная терапия амфотерицином В потребовалась в 27,6% ИЭ при умеренной миелотоксичности ХТ, по сравнению с 54,5% при высокой миелотоксичности ХТ (р<0,001). По-видимому, высокодозная интенсивная ХТ, которую получают пациенты с онкогематологическими заболеваниями, не только вызывает снижение количества нейтрофилов в ПК, тем самым предрасполагая пациента к развитию тяжелых инфекционных осложнений, но и вызывает разнообразные дефекты клеточного и гуморального иммунитета, функциональные дефекты нейтрофилов и других клеток, участвующих в ответе организма на инфекцию, нарушения естественных барьеров пассивного иммунитета, усугубляя тем самым тяжесть ИЭ.

У пациентов с солидными опухолями ИЭ были короче, по сравнению с лейкемиями и лимфомами (8,38±0,57 дней; 11,39±0,56 дней и 11,71±0,89 дней, соответственно;

/7=0,015). Среди пациентов с солидными опухолями 58 (71,6%) ИЭ были длительностью менее 10 дней, у пациентов с лейкемиями и лимфомами эти эпизоды составили 56,8% и 44,9%, соответственно (/>=0,007)

Также отмечено уменьшение длительности ИЭ у пациентов в ремиссии основного заболевания, что особенно заметно у пациентов с уровнем нейтрофилов в ПК <500* Ю'/л (рис. 4). Так, у пациентов с наличием сопутствующей нейтропении, длительность ИЭ в индукции составила 15,12±1,21 день, а в ремиссии - 10,92±0,84 (/>=0,02), что достоверно не отличается от длительности ИЭ у пациентов без нейтропении (/>=0,28).

Длительность ИЭ

р=0,003

СШЕ1>500/мкл □ НЕи<500/мкл

Рисунок 4. Длительность инфекционных эпизодов в зависимости от фазы заболевания и количества нейтрофилов в периферической крови.

Нами обнаружено, увеличение длительности ИЭ с уменьшением возраста пациента, независимо от количества нейтрофилов в ПК (ЫЕи>0,5*Ю9/л: 9,55±0,78 - 1-5 лет; 8,89*0,78 - 5-10 лет; 8,05±0,58 - старше 10 лет; />=0,09. ЫЕи<0,5><109/л: 14,23±1,56 - 1-5 лет; 12,88±1,31-5-10 лет; 11,16±0,8-старше 10 лет; />=0,07).

В нашем исследовании использование непосредственно перед развитием ИЭ пероральной антибактериальной и противогрибковой терапии с целью деконтаминации, отмечено в 67,4% случаев. Она включала в себя противогрибковый (наиболее часто флюконазол) и антибактериальный препарат (наиболее часто ципрофлоксацин или амоксициллин), в 51% ИЭ также использовался бисептол. Использование такой терапии не влияло на длительность ИЭ, частоту выявления очагов инфекции, частоту использования противогрибковой терапии, однако, длительность применения этих препаратов у пациентов с отсутствием нейтропении была статистически значимо выше у пациентов, получавших деконтаминацию (6,97±0,62 и 10,59±1,01, соответственно;

/>=0,007).

Хорошо известным, «классическим» признаком развития инфекции является лихорадка, появление которой заставляет врача задуматься о возможности развития ИЭ и необходимости назначения антибактериальной терапии. Однако, необходимо помнить, что у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получающими современную ХТ, достаточно часто наблюдается развитие тяжелых инфекций, не сопровождающихся лихорадкой. По данным нашего исследования, доля таких ИЭ составляет до 30%. Особенно часто эпизоды без лихорадки встречались у пациентов, получающих стероидную терапию. ИЭ без лихорадки составили 15,9% среди пациентов, получающих кортикосгероиды на момент развития ИЭ; 17,7% - среди пациентов, имеющих в анамнезе терапию кортикостероидами; и только 10% среди пациентов, никогда не получавших эти препараты. При этом доля инфекций, протекающих с субфебрилитетом, у них также была выше (15,9%, 12,9% и 10,9%, соответственно).

Частота инфекций, протекающих без лихорадки или с субфебрильной температурой была выше у пациентов, которые получали деконтаминацию (NEU<0,5x109/;i; 8,6% - без деконтаминации; 20% - с деконтаминацией; />=0,07. NEU>0,5xl0%: 13,6% - без декоптаминации; 22,2% - с деконтаминацией; />=0,16).

У пациентов с лимфомами количество ИЭ, протекавших без лихорадки, было достоверно выше, чем у пациентов с другими диагнозами (28,6% - пациенты с лимфомами; 14,2% - пациенты с лейкозами и 12,2% - пациенты с солидными опухолями (р=0,018)). При этом доля ИЭ без существенного повышения температуры у этих пациентов была увеличена как у пациентов с нейтропенией, так и без нее (рис. 5). Возможно, это связано с большим количеством кортикостероидов, которые получают эти пациенты. Но, возможно, что лимфоидное злокачественное заболевание ассоциировано с нарушениями не только иммунных процессов, но и механизмов воспалительного ответа, что приводит к частому отсутствию лихорадки у таких пациентов.

Тяжесть инфекционных осложнений зависит также от наличия или отсутствия очага инфекции и его локализации. Мы обнаружили, что частота выявления очага инфекции определенной локализации меняется в зависимости от различных факторов, что тоже необходимо учитывать при оценке тяжести состояния таких пациентов и планировании необходимого мониторинга и проводимой терапии. Очаг инфекции в дыхательных путях чаще регистрируется у пациентов с лейкемией (22%), по сравнению с пациентами с лимфомами (10,2%) и с солидными опухолями (11,1%) и у пациентов младше 5 лет (вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК; рис. 6). А у пациентов с лимфомами чаще регистрируется наличие поражения кожи и мягких тканей (34,7%). Наличие или

отсутствие стероидной терапии не влияет на частоту выявления очагов инфекции, однако у пациентов, получающих кортикостероиды, очаги в носоглотке регистрируются значительно чаще, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК (рис. 7).

Инфекции, протекающие без выраженной лихорадки

□ Лейкозы □ Лимфомы ЕЗ Солидные опухоли

Рисунок 5. Доля инфекций, протекающих без лихорадки, у пациентов в зависимости от количества нейтрофилов и основного диагноза

При нахождении пациента в стационаре частота поражения носоглотки (43,6% при амбулаторной терапии; 57,2% - при стационарной терапии менее 1 месяца; 59,1% - при стационарной терапии в течение 1-3 месяцев и 49,5% - при длительности стационарной терапии более 3 месяцев; />=0,003) и кишечника (9,3% при амбулаторной терапии; 17,3% -при стационарной терапии менее 1 месяца; 31,2% - при стационарной терапии в течение 1-3 месяцев и 20,9% - при длительности стационарной терапии более 3 месяцев; /7=0,001) также увеличивается. Длительность предшествующего инфекционного анамнеза не влияет на частоту и локализацию выявленных очагов, а при использовании пероральной антибактериальной и противогрибковой терапии с целью деконтаминациин поражение кишечника встречается чаще (21,6% - при использовании дек01ггаминации; 12,2% - при ее отсутствии; р=0,027).

При анализе всей группы в целом, обращает на себя внимание крайне редкое использование микробиологической методов с целью идентификации возбудителя. Из 426 проанализированных ИЭ, микробиологические исследования проводились в 260 (61%). В среднем произведено 2,41±0,12 посевов на 1 инфекционный эпизод; медиана - 2 (от 1 до 11 посевов). Почти в половине случаев только 1 посев за эпизод (47% ИЭ), хотя при увеличении количества посевов в одном инфекционном эпизоде, частота идентификации патогенной флоры закономерно увеличивалась (1 посев на ИЭ -51,6% ИЭ с

положительным высевом; 2-3 посева -72,9% ИЭ с положительным высевом; более 4 посевов - 86,8% ИЭ с положительным высевом; р<0,001).

Частота локализации очага иифекцки вдыхательных путях

100 80 60 40 20 0

р=0,09

р<0,001

37,5

а.

30,1

ШШ

(Л

35,2

NEU >500/мкл NEU <5 00/мкл

□ 1-5 лет □ 5-10 лет ЕЭ>10 лет

Рисунок 6. Доля инфекций с наличием очага инфекции в носоглотке у пациентов в зависимости от количества неитрофилов и получения кортикостероидов.

Частота локализации очага инфекции в носоглотке

№3и>500/мкп ИЕи <500/мкл

□ Получает сейчас □ Получал ранее ЕЭ Не получал

Рисунок 7. Доля инфекций с наличием очага инфекции в носоглотке у пациентов, в зависимости от количества неитрофилов и получения кортикостероидов.

Обнаружилось, что при отсутствии видимого очага инфекции частота произведения посевов еще более уменьшается. При наличии только лихорадки без видимого очага инфекции частота проведен™ микробиологических исследований составила только 38,1%, в то время как при наличии очага - 66% (р<0,001). При проведении терапии основного заболевания амбулаторно также уменьшается количество ИЭ с проведением

посевов и количество посевов в одном ИЭ, хотя возможность идентификации патогенного микроорганизма в таком случае достаточно высока. Обращает на себя внимание, что даже при неэффективности антибактериальной терапии частота производимых посевов практически не увеличивается (58% - при эффективности первой комбинации; 62% - при необходимости повторной коррекции; р=0,37).

Большое значение в развитии инфекционных осложнений имеет видовой состав микрофлоры. По данным нашего исследования, в целом, среди идентифицированных микроорганизмов преобладала Гр+ флора (46,3%). Грибковая флора высевалась в 14,3% случаев, Гр" - в 19%. Также необходимо отметить, что достаточно часто отмечалась идентификация смешанной флоры - 47 случаев (20,3%), причем среди комбинаций преобладало сочетание грам-положительных кокков и грибов рода Candida.

Спектр выделяемых микроорганизмов отличался в зависимости от различных факторов. При увеличении длительности нахождения пациента в стационаре уменьшается процент выделения Гр+ микроорганизмов (с 55,4% до 36%), за счет увеличения Гр" (с 15,4% до 28%) и грибковой флоры (с 10,8% до 24%). У пациентов, получающих терапию кортикостероидами, отмечается статистически значимое увеличение высевов смешанной флоры до 32,4%, при этом в 77,3% случаев в составе смешанной флоры присутствуют грибы.

У пациентов с количеством нейтрофилов в ПК <0,5 х 109/л увеличение частоты идентификации Гр" и грибковой флоры отмечалось у детей младше 10 лет (Гр" флора -20% и 14,3%, соответственно; грибковая флора - 21,3% и 5,4%, соответственно; р=0,045) и при увеличении длительности госпитализации (Гр" флора: 15,4% -амбулаторная терапия; 15,9% - стационарная терапия <1 мес; 22,2% - стационарная терапия 1-3 мес; 23,5% - стационарная терапия > 3 мес; грибковая флора: 11,5% -амбулаторная терапия; 15,9% - стационарная терапия <1 мес; 18,5% - стационарная терапия 1-3 мес; 23,5% - стационарная терапия > 3 мес); р=0,076). Также отмечено увеличение частоты Гр" флоры у пациентов в ремиссии (21,7%) и с рецидивом (28,6%), по сравнению с пациентами, только начавшими лечение (10,9%), />=0,029. У пациентов, получающих индукцию, чаще высевается смешанная флора, с преобладанием в ее составе Гр+ микроорганизмов. Отмеченные различия, по-видимому, связаны с длительностью предшествующей терапии и соответственно колонизацией госпитальной флорой.

У пациентов с количеством нейтрофилов в ПК >0,5*109/л увеличение частоты идентификации грибковой (22,2% - пациенты, получающие стероиды в настоящее время; 8,5% - пациенты, получавшие стероиды ранее; 11,1% - никогда не получавшие их) и

смешанной флоры (33,3% - пациенты, получающие стероиды в настоящее время; 14,9% -пациенты, получавшие стероиды ранее; 5,6% - никогда не получавшие их) отмечалось у пациентов, получающих кортикостероиды на момент развития ИЭ (р=0,048). При длительном нахождении пациента в стационаре увеличивалось количество Гр~ (16,2% -амбулаторная терапия; 14,3% - стационарная терапия <1 мес; 28,6% - стационарная терапия 1-3 мес; 36,4% - стационарная терапия > 3 мес) и грибковой флоры (8,1% -амбулаторная терапия; 14,3% - стационарная терапия <1 мес; 21,4% - стационарная терапия 1-3 мес; 18,2% - стационарная терапия > 3 мес). У пациентов, получавших деконтаминэцию, Гр+ флора высевалась реже (42,2% и 57,9%, соответственно), за счет увеличения высевов Гр~ (31,1% и 13,2%, соответственно) и грибковой флоры (22,2% и 7,9%, соответственно); р=0,04.

Таким образом, факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропении являются возраст младше 10 лет, высокая миелотоксичность предшествующей ХТ, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре, У пациентов с нейтропенией дополнительными факторами, увеличивающими тяжесть и длительность ИЭ, являются возраст младше 10 лет, основной диагноз (лейкемия/лимфома), фаза заболевания (индукция) и получение интенсивной высокодозной ХТ. У пациентов в индукции; пациентов, получающих стероидную терапию; пациентов, длительно находящихся в стационаре; и у пациентов, получавших деконтаминацию, резко возрастает частота грибковых инфекций, даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5x10%. И, наоборот, у пациентов с солидными опухолями; у пациентов, получающих терапию амбулаторно; у пациентов, не имеющих инфекционного анамнеза; у пациентов, находящихся в ремиссии основного заболевания; и у пациентов, не получавших кортикостероиды, грибковые инфекции развивались реже, даже при наличии аграцулоцитоза. Длительность предшествующей госпитализации является дополнительным фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК.

Полученные нами данные должны помочь в оценке тяжести инфекционных осложнений и определении схем эмпирической антибактериальной терапии у таких больных и выработать единые подходы к назначению антимикробной терапии у детей, получающих полихимиотерапию по современным протоколам.

выводы

1. Факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропешш являются возраст младше 10 лет, высокая миелотоксичность предшествующей ХТ, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре. У пациентов с нейтропенисй дополнительными факторами, увеличивающими тяжесть и длительность ИЭ, являются возраст младше 10 лет, основной диагноз (лейкемия/лимфома), фаза заболевания (индукция) и получение интенсивной высокодозной ХТ.

2. У детей, больных лейкемией или лимфомой, чаще наблюдаются мукозит и пневмонии по сравнению с пациентами, страдающими от солидных опухолей. В тоже время на фоне агранулоцитоза и длительной (> 3 мес) госпитализации (даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5* Ю''/л) резко возрастает частота энтероколитов и эзофагитов. Вне зависимости от количества нейтрофилов поражение дыхательных путей чаще встречается у пациентов младше 5 лет, а мукозиты - у пациентов, получающих стероидную терапию.

3. Частота грибковых инфекций выше у пациентов в индукции; у пациентов, получающих стероидную терапию; при длительном нахождении в стационаре; и у пациентов, получавших деконтаминацию, даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5х109/л. И, наоборот, у пациентов с солидными опухолями; у пациентов, получающих терапию амбулаторно; у пациентов, не имеющих инфекционного анамнеза; у пациентов, находящихся в ремиссии основного заболевания и не получающих кортикостероиды, грибковые инфекции развивались реже, даже при наличии агранулоцитоза.

4. До 30% больных онкогематологическими заболеваниями могут переносить инфекцию без лихорадки. При этом частота инфекций без лихорадки увеличена у больных с лимфомами, а также получавших стероидную терапию и длительно (более 1 мес) находящихся в стационаре.

5. При оценке спектра выделенных возбудителей отмечена частая идентификация грибковой (14,3%) и смешанной флоры (19%). Частота ее выделения особенно высока у больных в нейтропении; при длительной госпитализации и у пациентов, получавших стероидную терапию. Терапия кортикостероидами приводит к увеличению частоты высевов смешанной флоры, в составе которой преобладают различные штаммы грибов, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. Увеличение длительности госпитализации является фактором риска инфицирования Гра и грибковой флорой, даже при отсутствии сопутствующей нейтропении.

6. Длительность предшествующей госпитализации является дополнительным фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. У пациентов, находящихся в стационаре более 1 мес увеличивается длительность ИЭ, количество выявляемых очагов инфекции и длительность их сохранения, частота поражения кишечника и высевов Грп и грибковой флоры. В тоже время инфекционный анамнез, по всей видимости, не является дополнительным фактором риска развития инфекций у онкологических больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения адекватной антибактериальной терапии необходимо чаще использовать микробиологическую диагностику. Посевы должны проводиться вне зависимости от наличия/отсутствия видимого очага инфекции, наличия/отсутствия лихорадки, количества нейтрофилов в ПК. Для повышения эффективности идентификации возбудителя необходимо использование как можно большего количества источников материала для микробиологических исследований и проведение повторных посевов в течение ИЭ.

2. При разработке стандартных схем и выборе антимикробной терапии необходимо учитывать изменения видового состава микрофлоры у пациентов онкогематологических клиник в зависимости от длительности госпитализации, получаемой ХТ и других факторов. Даже при отсутствии нейтропении, пациенты, длительно находящиеся в стационаре, получающие терапию кортикостерокдами и в возрасте младше 10 лет, имеют повышенный риск развития тяжелых инфекций, вызванных Грп и грибковой флорой. У пациентов, получающих терапию кортикостероидами, отмечается статистически значимое увеличение высевов смешанной флоры до 32,4%, при этом в 77,3% случаев в составе смешанной флоры присутствуют грибы.

3. При выборе схем стартовой антибактериальной терапии при развитии ИЭ необходимо учитывать, что у пациентов, длительно находящихся в стационаре; у пациентов, получавших ХТ с высокой миелотоксичностью или с использованием кортикостероидов, очень высокий риск развития тяжелых и длительных инфекций, независимо от количества нейтрофилов в ПК. Даже при отсутствии нейтропении у таких пациентов должна применяться стартовая антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия.

4. Использование профилактической антибактериальной терапии с целью деконтаминации неэффективно в отношении уменьшения риска развития тяжелых инфекций у пациентов опкогематологических стационаров, а с другой стороны у таких пациентов чаще наблюдаются инфекции без лихорадки, сопровождающиеся развитием энтероколита и высевом Гр° и грибковой флоры.

5. Адекватная оценка инициального инфекционного статуса пациента с помощью специальной анкеты поможет выявить и оценить имеющиеся факторы риска развития тяжелых инфекций, вероятность развития грибковых инфекций с целью своевременного начала адекватной антибактериальной и противогрибковой терапии, проведения необходимых дополнительных исследований. Такая тактика позволяет эффективно провести период индукции ремиссии и избежать в дальнейшем перерывов в ПХТ, связанных с инфекционными осложнениями.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Румянцева Ю.В., Тимофеева В Н., Мансурова Е.Г., Кондратчик К.Л., Фечина Л.Г., Юдина Н.Б., Сычева Г.М., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Ишошкина Е.В., Ясковец В.А., Дудкин С.А., Горошкова М.Ю., Быкова Г.В., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С Р., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Микробиологическая идентификация возбудителей у детей, получающих полихимиотерапию. Материалы V симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», том 5, №4, 2006 г, стр. 21

2. Румянцева Ю.В., Мансурова Е.Г., Варфоломеева С.Р., Тимофеева В.Н., Фечина Л.Г., Юдина Н.Б., Сычева Г.М., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Шаманская Т.В., Ишошкина Е.В., Ясковец В.А., Дудкин С.А., Горошкова М.Ю., Быкова Г.В., Карачунский А.И. Значимость микробиологической идентификации возбудителей и спектр высеваемых микроорганизмов у детей, получающих полихимиотерапию. Педиатрия, том 87, №2, 2008, стр.66-74

3. В.Н. Тимофеева, Ю.В. Румянцева, Е.Г. Мансурова, К.Л. Кондратчик, Л.Г. Фечина, Н.Б. Юдина, Г.М. Сычева, Д.В. Литвинов, Н.В. Мякова, Е В. Ишошкина, В.А. Ясковец, С.А. Дудкин, М.Ю. Горошкова, Г.В. Быкова, С.Р. Варфоломеева, А.И. Карачунский. Спектр используемой антибактериальной терапии и ее эффективность у пациентов, получающих химиотерапию. Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Онкогематология», 2008, №4, стр.75

4. В.Н. Тимофеева, Ю.В. Румянцева, Е.Г. Мансурова, К.Л. Кондратчик, Л.Г. Фечина,

Н.Б. Юдина, Г.М. Сычева, Д.В. Литвинов, Н.В. Мякова, Е.В. Инюшкина, В .А. .Ясковец, С.А. Дудкин, М.Ю. Горошкова, Г.В. Быкова, С.Р. Варфоломеева,

A.И. Карачунский. Микробиологические аспекты инфекционных осложнений у детей с онкогематологическими заболеваниями. Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Онкогематология», 2008, №4, стр.74

5. В Н. Тимофеева, Ю В. Румянцева, Е.Г. Мансурова, К.Л. Кондратчик, Л.Г. Фечина, Н.Б. Юдина, Г.М. Сычева, Д.В. Литвинов, Н.В. Мякова, Е.В. Инюшкина,

B.А. Ясковец, С.А. Дудкин, М.Ю. Горошкова, Г.В. Быкова, С.Р. Варфоломеева,

A.И. Карачунский. Дополнительные факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Онкогематология», 2008, №4, стр.76

6. В.Н. Тимофеева, Ю.В. Румянцева, Е.Г. Мансурова, К.Л. Кондратчик, Л.Г. Фечина, Н.Б. Юдина, Г.М. Сычева, Д.В. Литвинов, Н.В. Мякова, Е.В. Инюшкина,

B.А. Ясковец, С.А. Дудкин, М.Ю. Горошкова, Г.В. Быкова, С.Р. Варфоломеева, А.И. Карачунский. Характеристика инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями: результаты проспективного исследования в России. Материалы VI симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Онкогематология», 2008, №4, стр.76

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NEU - нейтрофилы

Гр+ □ грамм-положительная

Гр° □ грамм-отрицательная

ИЭ - инфекционный эпизод

ЛГМ - лимфогранулематоз

МДС - миелодиспластический синдром

МПС - миелопролиферативный синдром

ОАК - общий анализ крови

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ПК - периферическая кровь

СРБ — С-реактивный белок

ХТ - химиотерапия

ЦНС - центральная нервная система

Отпечатано в 'Типографии Облучинского" 432063 г. Ульяновск, ул. Гончарова, 11а, тел.: 42-12-Тираж 100 экз. № заказа 052201

Оглавление диссертации Тимофеева, Валентина Николаевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ Стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3-1. Общая характеристика инфекционных эпизодов Стр.

3-2. Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших на фоне ~

L/rp.Do неитропении

3-3 Характеристика инфекционных эпизодов, протекавших без ^ ^q развития нейтропении

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Тимофеева, Валентина Николаевна, автореферат

Наиболее известным и хорошо охарактеризованным фактором риска развития инфекционных осложнений является нейтропения. Частота инфекционных осложнений начинает возрастать при снижении уровня гранулоцитов ниже 1000 в 7 мм и значительно увеличивается при уменьшении числа гранулоцитов ниже 500 в мм3. При этом микроорганизмы, которые в обычных условиях колонизируют слизистые и не считаются патогенными, могут проникать через нарушенные тканевые барьеры и вызывать инфекции, сопровождающиеся бактериемией. У больных с гранулоцитопенией также существенно возрастает вероятность колонизации и последующего инфицирования грибами рода Candida и Aspergillus [71,101].

Каждый инфекционный эпизод имеет свои основные характеристики -длительность, тяжесть, наличие/отсутствие лихорадки, наличие/отсутствие очага инфекции, его локализация, длительность сохранения, микрофлора, ответственная за развитие патологического процесса и соответственно необходимость применения тех или иных антибактериальных препаратов. Эти характеристики очень важны для правильного выбора и своевременного назначения адекватной противомикробной терапии. Поэтому столь важно знание особенностей течения инфекций и факторов риска их развития у больных, получающих XT, не только в зависимости от количества нейтрофилов в периферической крови, но и от характера основного заболевания, его стадии, применяемой противоопухолевой терапии и других факторов. С другой стороны, идентификация среди таких пациентов подгрупп с низким риском развития тяжелых инфекций может позволить этим пациентам получать адекватную антибактериальную терапию с целью уменьшения токсичности и улучшения качества жизни и снижения стоимости лечения.

В нашей стране до настоящего времени исследования, посвященные изучению особенностей инфекционных осложнений у детей, получающих XT, практически отсутствовали. Нет данных многоцентровых исследований по частоте, спектру и чувствительности микроорганизмов у детей с онкологическими заболеваниями. Все используемые рекомендации и стандарты, касающиеся сопроводительной терапии, основаны на международном опыте и исследованиях, проведенных в зарубежных странах. Хотя многочисленные исследования, проведенные в последние годы, показывают существенные отличия в характере инфекционных осложнений, видах и частоте определяемых микроорганизмов в разных странах [53,102,123].

Все вышесказанное предопределяет актуальность, цель и задачи исследования.

Цель

Задачи

1. Организовать и провести проспективное исследование инфекционных осложнений у детей с онкологическими заболеваниями.

2. Охарактеризовать инфекции (наличие/отсутствие лихорадки, наличие и локализация очага инфекции, длительность ИЭ) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой XT, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.

3. Сравнить длительность, тяжесть и характеристики ИЭ у пациентов с количеством нейтрофилов в ПК >0,5х109/л и <0,5х109/л в зависимости от различных факторов.

4. Оценить спектр идентифицированных микроорганизмов у пациентов при различных характеристиках ИЭ и в зависимости от возраста, основного диагноза, этапа терапии, получаемой XT, наличия сопутствующей нейтропении, длительности предшествующей госпитализации.

Научная новизна

Впервые в России проведено проспективное исследование инфекционных осложнений у пациентов детских онкогематологических стационаров. Получены данные о характеристике и особенностях инфекционных осложнений в зависимости от основного диагноза, фазы заболевания, получаемой XT, длительности предшествующей госпитализации и инфекционного анамнеза.

Впервые охарактеризованы дополнительные факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов, получающих XT, при отсутствии сопутствующей нейтропении. Установлено, что даже при отсутствии нейтропении, пациенты, длительно находящиеся в стационаре, получающие терапию кортикостероидами и в возрасте младше 10 лет, имеют повышенный риск развития тяжелых инфекций, вызванных Гри и грибковой флорой.

Научно-практическая значимость

В работе охарактеризованы факторы риска, позволяющие предсказать факт возникновения инфекционного эпизода, длительность течения и степень тяжести, а также возможный очаг инфекции и наиболее вероятный спектр возбудителей. Факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропении являются возраст младше 10 лет, высокая миелотоксичность предшествующей .XT, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре. У детей, больных лейкемией или лимфомой, чаще наблюдаются мукозит и пневмонии по сравнению с пациентами, страдающими от солидных опухолей. В тоже время на фоне агранулоцитоза и длительной (> 3 мес) госпитализации (даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5х109/л) резко возрастает частота энтероколитов и эзофагитов. Вне зависимости от количества нейтрофилов поражение дыхательных путей чаще встречается у пациентов младше 5 лет, а мукозиты - у пациентов, получающих стероидную терапию.

Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Ваганов), Московского областного онкологического диспансера г. Балашиха (главный врач - Р.Ф. Савкова), Областной детской клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга (главный врач - к.м.н. С.Н. Боярский), Городской детской клинической больницы №4 г. Новокузнецка Кемеровской области (главный врач -С.П. Щепетков), Могилевской областной детской больницы (главный врач -И.Б. Каско), Ульяновской областной детской клинической больницы (главный врач - A.M. Лебедь ко), Воронежской областной детской клинической больницы №1 (главный врач - А.П. Швырев), Краевой детской клинической больницы, г. Ставрополя (главный врач - И.И. Унтевский), Областной детской клинической больницы г. Курска (главный врач - И.В. Зоря).

Заключение диссертационного исследования на тему "Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у больных с онкогематологическими заболеваниями."

выводы

Факторами риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов при отсутствии нейтропении являются возраст младше 10 лет, высокая миелотоксичность предшествующей XT, прием кортикостероидов на момент развития ИЭ и длительность нахождения в стационаре. У пациентов с нейтропенией дополнительными факторами, увеличивающими тяжесть и длительность ИЭ, являются возраст младше 10 лет, основной диагноз (лейкемия/лимфома), фаза заболевания (индукция) и получение интенсивной высокодозной XT.

У детей, больных лейкемией или лимфомой, чаще наблюдаются мукозит и пневмонии по сравнению с пациентами, страдающими от солидных опухолей. В тоже время на фоне агранулоцитоза и длительной (> 3 мес) госпитализации (даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5 х 109/л) резко возрастает частота энтероколитов и эзофагитов. Вне зависимости от количества нейтрофилов поражение дыхательных путей чаще встречается у пациентов младше 5 лет, а мукозиты - у пациентов, получающих стероидную терапию. Частота грибковых инфекций выше у пациентов в индукции; у пациентов, получающих стероидную терапию; при длительном нахождении в стационаре; и у пациентов, получавших деконтаминацию, даже при уровне нейтрофилов в ПК >0,5хЮ9/л. И, наоборот, у пациентов с солидными опухолями; у пациентов, получающих терапию амбулаторно; у пациентов, не имеющих инфекционного анамнеза; у пациентов, находящихся в ремиссии основного заболевания и не получающих кортикостероиды, грибковые инфекции развивались реже, даже при наличии агранулоцитоза.

4. До 30% больных онкогематологическимн заболеваниями могут переносить инфекцию без лихорадки. При этом частота инфекций без лихорадки увеличена у больных с лимфомами, а также получавших стероидную терапию и длительно (более 1 мес) находящихся в стационаре.

5. При оценке спектра выделенных возбудителей отмечена частая идентификация грибковой (14,3%>) и смешанной флоры (19%). Частота ее выделения особенно высока у больных в нейтропении; при длительной госпитализации и у пациентов, получавших стероидную терапию. Терапия кортикостероидами приводит к увеличению частоты высевов смешанной флоры, в составе которой преобладают различные штаммы грибов, вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. Увеличение длительности госпитализации является фактором риска инфицирования Гр- и грибковой флорой, даже при отсутствии сопутствующей нейтропении.

6. Длительность предшествующей госпитализации является дополнительным фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическимн заболеваниями вне зависимости от количества нейтрофилов в ПК. У пациентов, находящихся в стационаре более 1 мес увеличивается длительность ИЭ, количество выявляемых очагов инфекции и длительность их сохранения, частота поражения кишечника и высевов Гр- и грибковой флоры. В тоже время инфекционный анамнез, по всей видимости, не является дополнительным фактором риска развития инфекций у онкологических больных.

2. При разработке стандартных схем и выборе антимикробной терапии необходимо учитывать изменения видового состава микрофлоры у пациентов онкогематологических клиник в зависимости от длительности госпитализации, получаемой XT и других факторов. Даже при отсутствии нейтропении, пациенты, длительно находящиеся в стационаре, получающие терапию кортикостероидами и в возрасте младше 10 лет, имеют повышенный риск развития тяжелых инфекций, вызванных Гр- и грибковой флорой. У пациентов, получающих терапию кортикостероидами, отмечается статистически значимое увеличение высевов смешанной флоры до 32,4%, при этом в 77,3% случаев в составе смешанной флоры присутствуют грибы.

3. При выборе схем стартовой антибактериальной терапии при развитии ИЭ необходимо учитывать, что у пациентов, длительно находящихся в стационаре; у пациентов, получавших XT с высокой миелотоксичностью или с использованием кортикостероидов, очень высокий риск развития тяжелых и длительных инфекций, независимо от количества нейтрофилов в ПК. Даже при отсутствии нейтропении у таких пациентов должна применяться стартовая антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия.

4. Использование профилактической антибактериальной терапии с целью деконтаминации неэффективно в отношении уменьшения риска развития тяжелых инфекций у пациентов онкогематологических стационаров, а с другой стороны у таких пациентов чаще наблюдаются инфекции без лихорадки, сопровождающиеся развитием энтероколита и высевом Гр~ и грибковой флоры.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Тимофеева, Валентина Николаевна

1. Агеев А.Г., Лазарев А.Ф., Нечунаев В.П. Особенности первично-множественных опухолей с поражением легкого. Проблемы клинической медицины, 2005, №2, стр.39-45

2. Алейникова О.В. Гематология и трансфузиология, 1997, №5, стр. 18-21.

3. Багирова Н.С., Дмитриева Н.В. Дрожжевые грибы: идентификация и резистентность к противогрибковым препаратам в онкогематологическом стационаре. Инфекция и антимикробная терапия, 2001, том 3, №6, стр. 178182.

4. Багирова Н.С., Дронова О.М., Волкова М.А. Вестник ОНЦ РАМН.-1996.-№4.-С.23.

5. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Сопроводительная терапия у больных с множественной миеломой. Эфферентная терапия, 2001, том 7, №2, стр.9-17

6. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Гипертермия во внутренней клинике. Терапевтический архив, 1981, №10, стр.4-14

7. Галстян Г.М., Будянский В.М., Городецкий В.М. Септический шок в гематологической практике. Терапевтический архив, 1996, №1, стр. 18-23

8. Дмитриева Н.В., Дронова О.М., Смолянская А.З. Поддерживающая терапия у онкологических больных (Европейская школа по онкологии, Ассоциация по лечению рака и лейкозов), М., 1996

9. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Иванова Л.Ф., Смолянская А.З., Багирова Н.С. Грибковые инфекции у больных солидными опухолями игемобластозами. Инфекции и антимикробная химиотерапия, 2001, том 3, №3, стр.92-93.

10. Ю.Дмитриева Н.В., Смолянская А.З., Петухова И.Н., Соколова Е.Н., Соколова В.И., Кулага Е.В., Багирова Н.С. Таксономическая структура возбудителей инфекций в онкологической клинике. Современная онкология, 2001, том 3, №3, стр. 93-96.

11. П.Ермакова Г.Л., Лазарева Е.Б., Толкачева Т.В. Новое в гематологии и трансфузиологии. Тезисы 3-го съезда гематологов и онкологов Узбекистана, Ташкент, 1990, стр. 93-94.

12. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Дурнов Л.А. Диагностика и лечение инфекционных осложнений при фебрильных нейтропениях у детей, больных лейкозами. Современная онкология, 2001, том 3, №3, стр. 106-108.

13. Иванова Л.Ф., Дмитриева Н.В., Попа А.В., Багирова Н.С., Дурнов Л.А. Фебрильные нейтропении у детей с острыми миелоидными лейкозами. Современная онкология, 2003, том 3, №1, 2003, стр. 21-22.

14. Иванова Л.Ф.; Гаврилова А.В., Попа А.В. Фебрильные нейтропении у детей с острыми лейкозами на фоне программной химиотерапии (успех влечении инфекционных осложнений). Детская онкология №1,2003, Стр.15-18.

15. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Паровичникова Е.Н., Готман Л.Н., Исаев В.Г., Михайлова Е.А., Устинова Е.Н., Хорошко Н.Д., Вишневская Е.С.,

16. Медведев П.В., Никитин Е.А., Пивник А.В. Терапевтическая эффективность и токсичность липосомальной формы даунорубицина (даунозола) у больных лимфосаркомами. Терапевтический архив, 2000, том 72, №7, стр. 42-48.

17. Митрохин С.Д. Цефепим в лечении тяжелых инфекций у онкологических больных. Инфекции и антимикробная терапия, 2001, том 3, №3, стр. 82-89

18. Павлова М.П. Гематологические болезни у детей. Минск, 1996

19. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Терапевтический архив, 1991, №7, стр.129-134.

20. Поддубная И.В, Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах. Современная онкология, 2002, том 4, №1, стр.3-7.

21. Птушкин В.В. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных с лимфомами.//Практическая онкология-2004.-Т5,№3.-С.223-230.

22. Птушкин В.В., Багирова Н.С. Инфекционные осложнения у больных с онкогематологическими заболеваниями. Клиническая онкогематология. Под ред. М.А.Волковой, М., 2001

23. Румянцев А.Г. Терапия неотложных состояний у онкологических больных. Труды VI Национального конгресса «Человек и лекарство», М., Геотар Медицина, 1999, стр. 308-329.

24. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. М., 2006

25. Рунке М. Грибковые инфекции у иммунокомпрометированных пациентов (эпидемиология, диагностика, терапия, профилактика). Проблемы медицинской микологии, 2000, том 2, №1, стр.4-16.

26. Самочатова Е.В., Михайлов М.И., Масчан А.А. Этиологическая роль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическими заболеваниями. Гематология и трансфузиология, 1996, том 41, №3, стр. 9-13.

27. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грам-положительных микроорганизмов. Инфекции и антимикробная терапия, 2003, том 5, №2, стр. 48-55

28. Смолянская А.З., Дмитриева Н.В., Дронова О.М. Поддерживающая терапия у онкологических больных (Европейская школа по онкологии, Ассоциация по лечению рака и лейкозов). М.,1996

29. Татаурова И.П., Целоусова О.М., Федорова Н.А. Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. Киров, 1995

30. Урмаева М.М., Митюшкина Т.А., Тимаков A.M. Инфекционные осложнения у детей с гемобластозами. Гематология и трансфузиология, 1999, №1, стр. 3839.

31. Фурманчук Д.А. Факторы прогноза при септических осложнениях у детей со злокачественными новообразованиями. Вопросы гематологии/онкологии иммунопатологии в педиатрии, 2004, том 3, №3, стр. 45-47

32. Чумаков A.M. Архив патологии, 1997, №12, стр.29-34.

33. Шизон Ж. Вирусные и грибковые инфекции у иммунокомпрометированных детей. Гематология и трансфузиология, 1998, №3, стр. 27-29.

34. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия тяжелой пневмонии. Антибиотики и химиотерапия, 2000, том 45, №6, стр. 40-45.

35. Яковлев С.В., Ромашов О.М. Значение цефепима в лечении госпитальной пневмонии. Антибиотики и химиотерапия, 2005, том 50, №4, стр. 27-32.

36. Alexander S.W., Walsh T.J., Freifeld A.G., Pizzo P.A. Infectious Complications in Pediatric Cancer Patients. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology. Eds: Pizzo P.A., Poplack D.G., Lippincott Williams & Wilkins, 2001

37. American College of Chest Physician/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions of sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med, 1992, Vol. 20, №6, pp. 864-874.

38. Anaissie E., Nucci M. Candidemia in patients with cancer: are persistent neutropenia and severity of illness score still relevant? Clin Infect Dis, 2005, Vol. 40, №7, pp. 1063-1064.

39. Baehner R.L., Neiburger R.G., Johnson D.E., Murrmann S.M. Transient bactericidal defect of peripheral blood phagocytes from children with acutelymphoblastic leukemia receiving craniospinal irradiation. New Engl J Med, 1973, Vol. 289, №23, pp. 1209-1213

40. Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, Gibbs D, Hanak H, Hotchi M, Mall G, Martino P, Meunier F, Mil liken S. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Microbiol Infect Dis, 1992, Vol. 11, .№2, pp.99-109.

41. Bodey G.P., Middleman E., Umsawasdi Т., Rodriguez V. Intravenous gentamicin therapy for infections in patients with cancer. J Infect Dis, 1971, Vol. 124, Suppl, pp.S174-S179

42. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, Freireich EJ. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med, 1966, Vol. 64, №2, pp.328-340

43. Bone RC. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med, 1991, Vol. 115, №6, pp.457-469.

44. Bow E.J. Infection complications in patients receiving cytotoxic therapy for acute leukemia: History, background and approach for management. In: Management of Infection in Oncology Patient. Ed. J.R. Wingard, P.A. Bowden, London, 2003

45. Corey L., Boeckh M. Persistent fever in patients with neutropenia. N Engl J Med, 2002, Vol. 346, №4, pp. 222-224.

46. Elting L.S., Rubenslein E.B., Rolston K.V.I., Bodey G.P. Outcomes of Bacteremia in Patients with Cancer and Neutropenia: Observations from Two Decades of Epidemiological and Clinical Trials. Clin Infect Dis, 1997; Vol. 25, №2, pp.247259.

47. EORTC Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med, 1989, Vol. 86, №6 (Pt 1), pp.668-672

48. Fahey J.L., Scoggins R., Utz J.P., Szwed CF. Am J Med, 1963, Vol. 35, pp.698707.

49. Finberg R.W. Infection in cancer patients. Cancer Medicine and Hematology. Harvard Medical School Department of Continuing Education, 1999, Vol. 45, №9, pp.78-79.

50. Finberg R.W. Talcott JA. Fever and neutropenia How to use a new treatment strategy. N Engl J Med, 1999, Vol. 341, №5, pp.362-363.

51. Glauser MP, Pizzo PA. Management of Infections in Immunocompromised Patients, W.B. Saunders Comp Ltd, 2000

52. Glenn J., Cotton D., Wesley R., Pizzo P. Anorectal infections in patients with malignant diseases. Rev Infect Dis, 1988, Vol. 10, №1, pp.42-52.

53. Goldstein В., Giroir В., Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med, 2005, Vol. 6, №1, pp.2-8.

54. Groll AH, Shah PM, Mentzel C, Schneider M, Just-Nuebling G, Huebner K. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect, 1996, Vol. 33, №1, pp.23-32.

55. Haron E., Vartivarian S., Anaissie E., Dekmezian R, Bodey GP. Primary Candida pneumonia. Experience at a large cancer centre and review of the literature. Medicine(Baltimore), 1993, Vol.72, №3, pp. 137-142.

56. Hossain M.A., Reyes GH, Long LA, Mukherjee PK, Ghannoum MA. Efficacy of caspofungin combined with amphotericin В or fluconazole against asole-resistant Candida albicans. J Antimicrob Chemother, 2003, Vol. 51, №6, pp. 1427-1429.

57. Hughes WT, Armstrong D., Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, Feld R, Pizzo PA, Rolston KV, Shenep JL, Young LS. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis, 2002, Vol.34, №6, pp.730-751.

58. Ibrahim N.K., Sahin A.A., Dubrow R.A., Lynch P.M., Boehnke-Michand L., Valero V., Busdar A.U., Hortobagyi G.N. Colitis associated with Docetaxed-based chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Lancet, 2000, Vol. 355, №9200, pp.281-283.

59. Jones RN. Contemporary antimicrobial susceptibility patterns of bacterial pathogens commonly associated with febrile patients with neutropenia. Clin Infect Dis, 1999, Vol.29, №3, pp.495-502.

60. Kern W.V., Cometta A., De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H. Oral versus intravenous empirical Antimicrobial therapy for fever in patients withgranulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. N Engl J Med, 1999, Vol.341, №5, pp.312-318.

61. Kernahan J., Quillin J., Craft A.W. Brit Med J, 1987, Vol.295, pp. 15-18.

62. Klastersky J. Sciences and pragmatism in the treatment and prevention of neutropenic infection. J Antimicrob Chemother, 1998, Vol.41, Suppl D, pp. 13-24.

63. Klastersky J.A. Febrile Neutropenia, Berlin, Springer-Verlag, 1997.

64. Kontoyiannis DP, Mantadakis E, Samonis G. Systemic mycosis in the immunocompromised host: an update in antifungal therapy. J Hosp Infect, 2003, Vol.53, №4, pp.243-258.

65. Kramer B.S., Ramphal R., Rand K.H. Randomized comparison between two ceftazidime-containing regimens and cephalothin-gentamicin-carbenicillin in febrile granulocytopenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother, 1986, Vol.30, №l,pp.64-68.

66. Kremery V., Jesenka Z., Spanik S. J Infect Dis, 1995, Vol.171, pp.857-.

67. Leather H.L., Wingard J.R. Infections following hematopoietic stem cell transplantation. Infect Dis Clin North Am, 2001, Vol.15, №2, pp.483-520.

68. Letscher-Bru V., Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. J Antimicrob Chemother, 2003, Vol.51, №3, pp.513-521.

69. Lillehei R.C., Longerbeam J.K., Bloch J.H. physiology and therapy of bacteremic shock. Experimental and clinical observations. Am J Cardiol, 1963, Vol.12, №5, pp.599-613.

70. Lim S.H., Hudson S.M. Synthesis and antimicrobial activity of a water-soluble chitosan derivative with a fiber-reactive group. Carbohydr Res, 2004, Vol.339, №2, pp.313-319.

71. Lin S., Schranz J., Teutsch S.M. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis, 2001, Vol.32, №3, pp.358-366.

72. Lowry F.D., Carliste P.S., Adams A., Feiner C. The incidence of nosocomial Pneumonia following urgent endotracheal intubations. Infect Control, 1987, Vol.8, №6, pp.245-248.

73. Lowry P.W., Tompkins L.S. Nosocomial legionellosis: a review of pulmonary and extrapulmonary syndromes. Am J Infect Control, 1993, Vol.21, №1, pp.21-27.

74. Macher D., Green M, Bishop J. Randomized, placebo controlled trial filgrastim in patients with febrile neutropenia following chemotherapy. Proc. ASO, 1993, Vol.12, pp.434.

75. Malik I.A. Abbas Z., Karim M. Randomised comparison of oral ofloxacin alone with combination of parenteral antibiotics in neutropenic febrile patients. Lancet, 1992, Vol.339, №8801, pp.1092-1096.

76. Marcus R.E., Goldman J.M. Management of infection in the neutropenic patient. Br Med J, 1986, Vol.293, №6544, pp.406-408.

77. Martin G.S., Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med, 2003, Vol.348, №16, pp.1546-1554.

78. McCormack R.T., Nelson R.D., Bloomfield C.D., Quie PG, Brunning RD. Neutrophil function in lymphoreticular malignancy. Cancer, 1979, Vol.44, №3, pp.920-926.

79. McGuire DB, Altomonte V, Peterson DE, Wingard JR, Jones RJ, Grochow LB. Patterns of mucositis and pain in patients receiving preparative chemotherapy and bone marrow transplantation. Oncol Nurs Forum, 1993, Vol.20, №10, pp.14931502.

80. McNeil M., Nash S., Hajjeh R., Phelan MA, Conn LA, Plikaytis BD, Warnock DW. Trends in mortality in the United States, 1980-1997, Clin Infect Dis, 2001, Vol.33, №5, pp.641-647.

81. Mims C., Playfain J., Roitt I., Wakelin D., Williams R. Medical micro-biology, Mosby, Edinburg, 2002.

82. Miiller B, Becker KL. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis. Swiss Med Wkly, 2001, Vol. 131, №41-42, pp.595-602.

83. N6rgaard M., Larsson H., Pedersen G., Schonheyder HC, Sorensen HT. Risk of bacteraemia and mortality in patients with haematological malignancies. Clin Microbiol Infect, 2006, Vol.12, №3, pp.217-223.

84. Nucci M., Anaissie E. Revising of source of candidemia: skin or gut? Clin Infect Dis, 2001, Vol.33, №12, pp.1959-1967.

85. Oppenheim B.A. The changing pattern of infection in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother, 1998, Vol.41, Suppl D, pp.7-11.

86. Oppenheim В A, Anderson H. Management of febrile neutropenia in low risk cancer patients. Thorax, 2000, Vol. 55, Suppl 1, pp. S63-S69

87. Pannuti CS, Gingrich RD, Pfaller MA, Wenzel RP. Nosocomial pneumonia in adult patients undergoing bone marrow transplantation: a 9-year study. J Clin One, 1991, Vol.9, №1, pp.77-84.

88. Pector J.C., Legendre H. Development of surgical treatment of primitive and metastatic rectal cancer //Bull Mem Acad R Med Belg, 2001, Vol.156, №7-9, pp.410-417.

89. Perkin R.M., Levin D.L. Shock in the pediatric patient. Part II. Therapy. J Pediatr, 1982, Vol. 101, №3, pp.319-332.

90. Peterson D., Overholser C.D. Increased morbidity associated with oral infection in patients with acute nonlymphocytic leukemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 1981. Vol.51, №4, pp.390-393.

91. Pickering L.K., Ericsson CD, Kohl S. Effect of chemotherapeutic agents on metabolic and bactericidal activity of polymorphonuclear leukocytes. Cancer, 1978, Vol.42, №4, pp. 1741-1746.

92. Pizzo P.A. Infectious complications in the child with cancer. I. Pathophysiology of the compromised host and the initial evaluation and management of the febrile cancer patient. J Pediatr, 1981, Vol.98, №3, pp.341-354.

93. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med, 1999, Vol.341, №12, pp.893-900.

94. Rackoff WR, Ge J, Sather HN, Cooper HA, Hutchinson RJ, Lange BJ. • Central venous catheter use and the risk of infection in children with ALL: a reportfrom the CCG. J Pediatr Hematol Oncol, 1999, Vol.21, №4, pp.260-267.

95. Raemaekers J., De Witte Т., Schattenberg A., Van der Lely N. Bone Marrow Transplant, 1989, Vol.4, №2, pp. 167-171.

96. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR Recomm Rep, 1995, Vol.44 (RR-12), pp.1-13.

97. Rolston KV. Challenges in the treatment of infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis, Vol.40, Suppl 4, pp.S246-S252.

98. Rolston KV. The Infectious Diseases Society of America 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in patients with cancer and neutropenia: salient features and comments. Clin Infect Dis, 2004, Vol.39, Suppl 1, pp.S44-S48.

99. Ruhnke M. Fungal infections in immunocompromised patients. Der Oncologic, 1999, Vol.5, pp.S714-S733.

100. Saral R. Infectious Diseases. In: High-Dose Cancer Therapy -Pharmacology, Haematopoiesis, StemCells. Ed: Armitage J.O., Antman K.H., New York, Lippincott Williams & Wilkins, 1992

101. Scevola D. La probilassi antibiotica nella practica chirurgica e medica, Ed. Micom, 1998

102. Schimff S.C. Infection prevention during granulocitopenia. In: Current Clinikal Topics in Infectious Diseases. Ed: Swarts S., New York, McGraw-Hill, 1980.

103. Schimpff S.C., Forrest G.N., Cross F. Febrile neutropenia, colony-stimulating Factors and therapy: time for a new methodology? Support Care Cancer, 2002, Vol.10, №3, pp. 177-180.

104. Shaked A, Shinar E, Freund H. Neutropenic typhlitis. A plea for conservatism. Dis Colon Rectum, 1983, Vol.26, №5, pp.351-352.

105. Skibber JM, Matter GJ, Pizzo PA, Lotze MT. Right lower quadrant pain in young patients with leukemia. A surgical perspective. Ann Surg, 1987, Vol.206, №6, pp.711-716.

106. Sloas MM, Flynn PM, Kaste SC, Patrick CC. Typhlitis in children with cancer: a 30-year experience. Clin Infect Dis, 1993, Vol. 17, №3, pp.484-490.

107. Tramont C.E., Hoover D.L. Innate (general or non-specific) host defense mechanisms. In: Basic Principles in the Diagnosis and Management of Infectious Diseases, 5th ed, Churchill-Livingstone, Philadelphia, 2000.

108. Velasco E., Byington R., Martins C., Schirmer M, Dias LC, Gonfalves VM. Bloodstream infection surveillance in a cancer centre: a prospective look at clinical microbiology aspects. Clin Microbiol Infect, 2004, Vol.10, №6, pp.542-549.

109. Vincent A.L., Greene J.N. Infection Complication of Gastrointestinal Cancer, 2004.

110. Vusirikala M. Supportive Care in Hematologic Malignancies. In: Wintrobe's Clinical Hematology. Eds: Greer J.P., Foerster J., Lukens J.N., Lippincott Williams & Wilkins, 2004

111. Walsh Т., Pizzo P.A. Nosocomial fungal infections: a classification for hospital-acquired fungal infections and mycoses arising from endogenous flora or reactivation. Annu Rev Microbiol, 1988, Vol.42, pp.517-545.

112. Whicher J, Bienvenu J, Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker. Ann Clin Biochem, 2001, Vol.38 (Pt 5), pp.483-493.

113. Wilkes J.D. Prevention and treatment of oral mucositis following cancer chemotherapy. Semin Oncol, 1998, Vol.25, №5, pp.538-551.

114. Wilson W.R., Nicholson S.C., Naughton B.J., Gothelf S, Webb CD. Efficacy and safety of gatifloxacin in elderly outpatients with community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis, 2002, Vol.44, №4, pp. 117-125.

115. Zinner S.H. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis, 1999, Vol.29, №3, pp.490-494.