Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Факторы прогнозирования локального рецидива у больных с саркомами мягких тканей

На правах рукописи

БУРОВ ДЕНИС АЛЕКСАНДРОВИЧ

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛОКАЛЬНОГО РЕЦИДИВА У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 МАЙ 2015

005568597

Москва-2014

005568597

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина»

Директор

Давыдов

Михаил Иванович Научные руководители Алиев

Мамед Джавадович

Хайленко Виктор Алексеевич

Официальные оппоненты

Тепляков

Валерий Вячеславович

Курильчик

Александр Александрович

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной и лечебной работе ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» - директор НИИ детской онкологии и гематологии, заведующий отделом общей онкологии НИИ клинической онколопш ФГБНУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина»

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова»

доктор медицинских наук, профессор, руководитель направления онкологической ортопедии Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врождёнными заболеваниями нервной системы Департамента здравоохранения г. Москвы

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, руководитель группы лучевого и хирургического лечения больных с опухолями костей и мягких тканей радиологического отделения Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф.Цыба

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное рентгенорадиологии» Минздрава России

учреждение «Российский научный центр

Защита диссертации состоится февраля 2015 г. в «_/_/_» часов на заседании

диссертационного совета в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан « /¿С О/

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета / /

доктор медицинских наук, профессор ^Барсуков Юрий Андреевич

О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Саркомы мягких тканей (СМТ) относятся к одному из наименее изученных видов опухолей человека. Клиническое течение этих опухолей отличается большим разнообразием. СМТ представлены большой группой разных по структуре опухолей, которые отличаются течением и прогнозом. Множество гистологических форм, разная чувствительность к химиотерапии и лучевой терапии, явные различия в прогнозе среди подтипов сарком не позволяют четко определить стандарты терапии. В связи с этим диагностика и лечение СМТ зачастую затруднена (Кочнев В.А., 2004).

Частота СМТ составляет 0,7-2,5% в общей структуре злокачественных новообразований (Алиев М.Д. и соавт., 2013). При этом отмечается рост заболеваемости. Заболеваемость СМТ в РФ составляет 2,4 случая на 100000 взрослого населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2011), однако, заболеваемость среди детей значительно выше и составляет около 6-8% злокачественных новообразований детского возраста (Алиев М.Д., Мень Т.М., 2013). У 60% больных саркома мягких тканей поражает конечности, из них более чем у двух третей пациентов опухоль локализуется на нижних конечностях (Вгеппап М-Б. et а1., 2014). Особенностью сарком мягких тканей является частое гематогенное метастазирование и значительно реже -лимфагенное (Алиев М.Д., 2005).

Лечение больных СМТ до настоящего времени является недостаточно эффективным. Широкое применение комбинированного и комплексного методов лечения СМТ привело к увеличению пятилетней выживаемости. Методы комбинированной и комплексной терапии, безусловно, совершенствуются. Весьма актуальным является поиск средств и способов, усиливающих противоопухолевую активность лекарственных и лучевых воздействий, используемых в качестве компонентов комбинированного и комплексного лечения.

Несмотря на достижения современной медицины, прогноз и течение заболевания, во многом зависят от ранней диагностики и выбора адекватного объёма лечения.

Определяющим фактором, влияющим на пятилетнюю выживаемость больных, является гистологический вариант опухоли и степень её злокачественности (Patrikidou et al., 2011; Coindre J.M., 2012).

После местного иссечения, проведенного в качестве самостоятельного метода лечения, высока частота локальных рецидивов: от 38,8 до 81,1% (Stoekle Е. et al). Удаление саркомы мягких тканей в пределах ее псевдокапсулы сопровождается рецидивированием опухоли приблизительно у 90% больных, при широком местном иссечении опухоли (с небольшими участками окружающих ее здоровых тканей) отмечается 40%-ная частота рецидивов (Hoshi M., 2008). Радикальное местное иссечение опухоли (удаление в пределах анатомической структуры или мышечной группы либо ампутация) сопровождается локальными рецидивами в пределах 10-15% случаев (O'Sullivan В., 2012).

Существующие стандарты лечения подразумевают дифференцированный подход к лечению сарком мягких тканей основанный на гистологической форме и подтипе, степени злокачественности размере опухоли.

До сих пор малоизученными остаются вопросы, касающиеся прогнозирования рецидивов СМТ. Необходимо проведение исследований, связанных со статистическим анализом данных, полученных при лечении больных с СМТ, выявлением факторов, влияющие на появление рецидива, и установление степени их влияния на возникновение рецидива. В связи с этим тема диссертационной работы является актуальной.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение результатов лечения больных с саркомами мягких тканей (СМТ) за счет индивидуализации лечения на основе выявления и изучения факторов, влияющих на возникновение локального рецидива.

Для достижения этой цели в диссертации поставлены и решены

следующие задачи:

• Выявление и ранжирование факторов, влияющие на возникновение локального рецидива у больных с СМТ с использованием собственного материала и литературных данных,

• Выполнение статистического анализа появления рецидивов у больных с СМТ

• Разработка методики прогнозирования появления рецидива у больных с СМТ,

• Разработка индивидуализированного плана наблюдений больных с СМТ с учетом прогноза появления рецидива.

Научная новизна и практическая значимость исследования.

• Впервые в России на основе обобщения 12-летнего опыта лечения большой группы (N=168) больных первичными СМТ выявлены и ранжированы факторы, влияющие на возникновение рецидивов у больных с СМТ. К факторам, влияние которых на возникновение рецидива у больных СМТ наиболее выражено, отнесены степень злокачественности, край резекции, патоморфоз и взаимоотношение опухоли с костью. Рассмотрены факторы, оказывающие влияние на возникновение рецидива в меньшей степени.

• Впервые разработана и внедрена методика прогнозирования появления рецидивов у больных с СМТ, основанная на вычислении интегральной балльной оценки возможности возникновения рецидива с учетом всех выявленных факторов.

• Предложен индивидуализированный план наблюдений больных с СМТ с учетом прогноза появления рецидива, позволяющий улучшить качество лечения, сократить время лечения и уменьшить его стоимость.

• В случае неблагоприятного прогноза (возможности возникновения рецидива) рекомендовано более детальное, по сравнению со стандартным, обследование пациента после окончания лечения.

• Предложенные в диссертационной работе методики и алгоритмы могут быть использованы как в обучающем процессе последипломного образования, так и в практической деятельности врачей-онкологов при лечении больных с СМТ, а также при корректировке стандартов лечения СМТ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. На основании проведенного анализа данных, полученных при лечении больных с СМТ, выявлены факторы, влияющие на появление рецидива, и установлена степень их влияния.

2. Влияние выбранных факторов на появление рецидива СМТ доказано путем статистических расчетов, проведенных компьютерными программами SPSS Statistics v.20 и Statistica v.10.0.

3. Построена прогностическая шкала баллов, описывающая интегральное влияние совокупности факторов риска на рецидив. Применение предложенной шкалы для оценки риска рецидива позволяет получить прогноз появления рецидива, на основе которого определяется индивидуализированная тактика лечения.

Внедрение результатов исследования Фрагменты работы неоднократно докладывались: на онкологических съездах в и научно-практических конференциях. Изученные факторы прогноза возникновения рецидива у больных с СМТ внедрены в клиническую практику РОЩ им. Н.Н.Блохина. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры онкологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы Апробация работы состоялась 25 июня 2014 г. на совместной конференции отдела общей онкологии, отделения опухолей опорно-двигательного аппарата, отделения вертебральной хирургии, отделения реконструктивной и пластической хирургии, радиологического отделения, отдела патологической анатомии опухолей человека, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина, отделения

опорно-двигательного аппарата НИИ ДОиГ РОНЦ им. H.H. Блохина, кафедры онкологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 3 тезисов, сделано 3 устных и 2 постерных доклада на научных конференциях.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены:

1. XVII Российский онкологический конгресс (Москва, 12-14 ноября 2013 года).

2. Международный симпозиум по онкоортопедии Mutars Workshop (Испания, Пальма-де-Мальорка, 28-30 марта 2014 года).

3. VI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ (Таджикистан, Душанбе, 1-4 октября 2010 года).

4. XX Съезд европейского общества по изучению опухолей опорно-двигательного аппарата EMSOS (Москва, 2006 год).

5. III Конференция Восточно-Европейской группы по изучению сарком „ Саркомы костей, мягких тканей и опухолей кожи,, (Московская область, 26-27 июня 2014года).

Личный вклад автора.

Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал с 2010 по 2013 годы, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором. Ретроспективный материал с 2002 по 2009 годы проанализирован автором лично.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Материалы диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - онкология, а именно пунктам 1,3.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 25 рисунками. Перечень литературы включает 169 источников, среди которых 33 отечественных и 136 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В диссертационной работе проанализированы результаты лечения 168 больных с первичными СМТ, получавших лечение в отделе общей онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в период с 2002 по 2013 гг, в том числе 86 мужчин и 82 женщины. Возраст больных варьировался от 22 до 85 лет, средний возраст составлял 41 год. У большинства пациентов опухоль располагалась на нижней конечности (115 случаев), опухоли на верхней конечности и туловище наблюдались у примерно равного количество больных (29 и 28 случае соответственно). У 154 больных опухоль имела размер более 5 см с глубоким расположением, что значительно повлияло в дальнейшем на результаты хирургического, химиотерапевтического и лучевого лечения. В связи с тем, что СМТ - редкая патология, на первичном этапе диагностики до обращения в РОНЦ только в 71 (420%) случаев был поставлен правильный диагноз - саркома. В остальных случаях первичным диагнозом являлись воспаление мягких тканей, гемотомы, липомы, тромбозы вен, грыжи и т.д. Вследствие этого на первичном этапе, до обращения в РОНЦ больные получали неадекватное лечение - симптоматическое лечение, физиотерапию, массаж и т.п. Трудности диагностики СМТ, могут привести к тому, что время от обращения больного до постановки правильного диагноза может составлять 6-7 месяцев.

Гистологические типы СМТ у больных, участвовавших в исследовании, приведены в таблице 1. Как видно из таблицы, преобладали липосаркома (35 случаев) и синовиальная саркома (32 случая).

8

Таблица 1

Распределение исследованных больных по гистологическим типам СМТ

Гистологический тип СМТ Количество пациентов

Альвеолярная саркома мягких тканей 2

Ангиосаркома 7

Эпителиоидная саркома 5

Внескелетные костные саркомы (остеосаркома и хондросаркома) 11

Фибросаркома 7

Лейомиосаркома 9

Липосаркома 35

Плеоморфная саркома 14

Злокачественная гемангиоперицитома 6

Злокачественная шваннома 7

Рабдомиосаркома 21

Синовиальная саркома 32

ПНЭТ/саркома Юинга 14

Благодаря успехам современного комбинированного лечения доля сохранных операций при лечении СМТ достигает 90%. В основном проводились фасциально-футлярные и широкие иссечения. Из 168 пациентов только 17 выполнено ампутационное лечение.

В одной трети случаев, в связи с местной распространенностью опухоли, возникали интраоперационные осложнения, такие как массивные кровотечения (18 случаев), незапланированное пересечение сосудов (вены - 15 случаев, артерии - 3 случая) и т.д. В одной четверти случаев отмечались послеоперационные осложнения, их было несколько видов, такие как нагноения (10 случаев), некроз (7 случаев), кровотечения (8 случаев), тромбоз вен (9 случаев), тромбофлебит (5 случаев).

Осложнения, возникшие в интра- и послеоперационном периоде, потребовали коррекции в виде дополнительного лечения, будь то хирургическое, консервативное или комбинированное. Все это затягивало и переносило дальнейшее специфическое послеоперационное лечение.

9

Срок появления локального рецидива напрямую влияет на продолжительность жизни больного. Чем быстрее возникает рецидив, тем меньше выживаемость. По данным (Eilber F.C., 2003), если рецидив отмечается до 6 месяцев после лечения, то 5-ти летняя выживаемость - 50%, если от полугода до 3-х лет, то 5-ти летняя выживаемость повышается до 75%, если проходит более 3-х лет до возникновения рецидива - выживаемость увеличивается до 85%. Очень большой процент рецидивирования на первом году связан с неправильной постановкой диагноза и неадекватным лечением.

Среди изученных нами больных рецидив возник у 39 пациентов.

Для математического доказательства влияния прогностических факторов на возникновение рецидива у больных с СМТ использовались статистические критерии Пирсона, Йетса, Крамера, Фишера, Юла. Для учета совместного влияния выбранных факторов на появление рецидива применена методика неоднородной последовательной процедуры, основанная на методе последовательного статистического анализа Вальда. Использовались наиболее распространенные в настоящее время статистические компьютерные программы SPSS Statistics v.20 и Statistica v.10.0, имеющие специальные подпрограммы расчета таблиц сопряженности.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Одной из важнейших задач диссертационной работы было выявление прогностических факторов, которые могут повлиять на возникновение рецидива, и математическое обоснование степени их влияния на процесс рецидивирования. Из литературы известно, что к таким факторам, в первую очередь, относятся степень злокачественности, размер и глубина расположения первичной опухоли, осложнения при хирургическом вмешательстве. Однако эти сведения противоречивы, нет единых четких критериев отбора факторов, нет четко оговоренных показаний для выбора тактики лечения рецидивов. Факторы прогноза рецидивов СМТ отличаются друг от друга по степени прогностической информативности. Одни из них играют самостоятельную и

принципиальную роль в оценке прогноза. Другие же узко специализированны и используются в качестве относительных факторов.

Первым этапом исследований было создание списка всех наиболее изученных факторов риска из литературных источников и на основании исследований, проведенных ранее в отделе общей онкологии РОНЦ. Дополнительным критерием отбора факторов было их обязательное документирование по каждому пациенту либо в историях болезни, либо в хирургических журналах. К таким факторам относятся:

• Характеристики больного: пол, возраст;

• Характеристики первичной опухоли: степень злокачественности, размер, глубина расположения, плотность, связь с сосудами, поражение мышечных футляров, взаимоотношение с костью;

• Характеристики хирургического вмешательства: тип операции, край резекции, незапланированное пересечение сосудов, существенная кровопотеря:

• Послеоперационные осложнения: вторичные швы, гематома для длительного дренирования, нагноение.

Данные по гистотипам опухолей в качестве прогностических факторов не рассматривались, так как СМТ различных гистогенетических типов структурно сходны между собой и при микроскопическом изучении лишены специфических черт.

Дальнейшее изучение факторов состояло в проведении статистического математического анализа с использованием исследовательской базы данных, включающей 168 больных, в том числе 39 больных с рецидивом СМТ, для количественного анализа влияния факторов прогноза на частоту появления рецидивов СМТ.

Прежде всего, отметим характерные, с точки зрения статистического анализа, особенности используемых для анализа экспериментальных данных.

1) зависимая переменная (появление рецидива) изменяется бинарно (рецидив или есть, или его нет).

2) достаточно большое (19) количество независимых переменных (факторов).

3) часть из этих факторов также изменяется бинарно. Например, пол больного (мужской или женский), эффект от лечения и все факторы последней группы (есть или нет) и т.д.

Учет этих особенностей позволяет выбрать наиболее эффективный статистический метод анализа данных. Методические пособия по медицинской статистике рекомендуют в этом случае использование таблиц сопряженности. Отметим, что в таблицах сопряженности не только рецидив, но и каждый выбранный фактор должен изменяться бинарно (есть или нет).

Отметим, что любой показатель, даже имеющий непрерывную числовую шкалу, можно преобразовать в бинарный признак, определив порог разбиения его шкалы на две части, например: «возраст больного больше 50 лет» и «возраст больного меньше или равен 50 лет», что равносильно качественному параметру, принимающему значения: «фактор есть» и «фактора нет». Эта практика широко распространена в онкологических исследованиях для указания размера опухоли (больше или меньше 5 см), глубины расположения опухоли (поверхностное или глубинное), края резекции (плюс или минус) и т.п. В таблице 2 приведены все принятые бинарные признаки для выбранных прогностических факторов.

Таким образом, исследовательскую базу больных по каждому прогностическому фактору можно разделить на 4 группы:

• больные, у которых есть рецидив и наблюдается выбранный фактор,

• больные, у которых нет рецидива и наблюдается выбранный фактор,

• больные, у которых есть рецидив и не наблюдается выбранный фактор,

• больные, у которых нет рецидива и не наблюдается выбранный фактор.

Соотношение количества больных в этих группах позволяет проанализировать зависимость между прогностическими факторами и возникновением рецидива.

Наименование фактора прогноза Фактор есть Фактора нет

Край резекции плюс минус

Степень злокачественности йЗ менее вЗ

Размер опухоли больше 5 см меньше или равно 5 см

Связь с сосудами врастание есть врастания нет

Поражение мышечных футляров больше 1 футляра 1 футляр

Взаимоотношение с костью есть нет

Патоморфоз есть нет

Эффект от лечения есть нет

Зоны некроза есть нет

Расположение опухоли глубинное поверхностное

Плотность опухоли Меньше 10 ед. Хаунсфильда Больше +10 ед. Хаунсфильда

Возраст больного больше 50 лет меньше или равно 50 лет

Тип операции сохранная калечащая

Пол больного женский мужской

Вторичные швы есть нет

Существенная кровопотеря на операции больше 1000 мл меньше или равно 1000 мл

Незапланированное пересечение сосудов есть нет

Гематома для длительного дренирования есть нет

Нагноение есть нет

Прежде всего, была выполнена статистическая проверка наличия зависимости рецидива от каждого фактора. Для проверки были рассчитаны несколько различных статистических критериев:

• критерий Пирсона хи-квадрат,

• критерий Пирсона хи-квадрат с поправкой Йетса,

• расчет отношения правдоподобия Вальда,

• точный критерий Фишера.

Далее были рассчитаны статистические коэффициенты, оценивающие силу связи между каждым отдельным фактором и рецидивом:

• коэффициент Крамера (V),

• коэффициент сопряженности Пирсона (С),

• Коэффициент связи Юла (<3),

• Коэффициент связи по отношениям преобладаний (у)

Таким образом, были получены оценки взаимосвязи между фактором риска и рецидивом. Тем не менее, сам факт того, что в результате расчетов была обнаружена статистически значимая связь, например, средней силы между фактором риска и рецидивом, для практических целей недостаточно информативен. Гораздо продуктивнее говорить о количественной оценке вероятности рецидива при наличии фактора риска. Для этих целей были рассчитаны два широко распространенных в медицинских исследованиях коэффициента:

• относительный риск,

• отношение шансов,

а также их доверительные интервалы.

Структура четырехпольной таблицы сопряженности, отображающей зависимость между прогностическим фактором и возникновением рецидива, приведена в таблице 3.

Таблица 3. Структура таблицы сопряженности

Фактор рецидив

есть нет

есть количество больных, у которых есть рецидив и наблюдается фактор количество больных, у которых нет рецидива и наблюдается фактор

нет количество больных, у которых есть рецидив и не наблюдается фактор количество больных, у которых нет рецидива и не наблюдается фактор

Таблица сопряженности для прогностического фактора «Край резекции положительный» приведена в таблице 4. Как видно из таблицы, среди 39 рецидивных больных только у 20 был край резекции (+), а у остальных 19 был край резекции (-). В отсутствии рецидива край резекции (+) был у 10 больных, а у 129 не было рецидива и был край резекции (-).

Таблица 4. Таблица сопряженности для прогностического фактора «Край резекции положительный»

Фактор рецидив сумма

есть нет

есть 20 10 30

нет 19 119 138

сумма 39 129 168

Результаты статистических расчетов сведены в таблицу 5. Для учета совместного влияния выбранных факторов риска на рецидив разработана прогностическая шкала баллов. Шкала позволяет получить интегральную оценку возможности возникновения рецидива у больного с учетом всех исследованных факторов. Процедура получения оценки с помощью прогностической шкалы состоит из следующих этапов:

1) вычисление баллов по каждому прогностическому фактору в зависимости от его наличия или отсутствия,

2) суммирование баллов по всем факторам,

3) отнесение оценки к одной из трех групп: прогноз благоприятный, неблагоприятный или неясный.

Для вычисления баллов по каждому отдельному фактору используются таблицы сопряженности. Числовые значения баллов представлены в таблице 6. Эти значения могут быть как положительными, так и отрицательными. Каждый выявленный у индивидуального больного фактор риска увеличивает возможность появления рецидива, а отсутствие фактора риска уменьшает такую возможность. По всем полученным значениям рассчитаны максимальная и минимальная суммы баллов, задающие границы прогностической шкалы.

Таблица 5 Результаты статистического анализа факторов прогноза рецидивов СМТ

Наименование фактора Критерий хи-квадрат Критерий правдоподобия Критерий Йетса Критерий Фишера точный Коэфф. Крамера Коэфф. Пирсона Коэфф. Юла Коэфф. преобладаний Отн. риск М1 Отн. шансов (Ж Степень влияния на рецидив

степень злокачественности 59,5 51,7 55,9 1Е-12 0,59 0,51 0,92 22,59 6,80 24,20 Очень сильная

край резекции (+) 38,7 33,3 35,8 1Е-8 0,48 0,44 0,85 11,96 4,84 12,53 Очень сильная

размер опухоли 31,4 28,1 29,0 1Е-7 0,43 0,39 0,79 8,265 4,28 8,53 Сильная

связь с сосудами 31,7 28,0 29,2 2Е-7 0,44 0,4 0,8 8,59 4,28 8,87 Сильная

взаимоотношение с костью 29,7 25,5 27,1 6Е-7 0,42 0,39 0,804 8,87 4,11 9,19 Сильная

поражение мышечных футляров 29,0 25,3 26,6 6Е-7 0,42 0,38 0,79 8,21 4,04 8,48 Сильная

патоморфоз 28,5 24,4 25,9 1Е-6 0,41 0,38 0,8 8,85 4,04 9,20 Сильная

гематома для длительного дренирования 17,1 15,3 15,3 8Е-5 0,32 0,30 0,67 5,0 3,05 5,09 Средняя

плотность опухоли 16,3 15,3 14,7 7Е-5 0,31 0,29 0,63 4,38 2,97 4,46 Средняя

расположение опухоли 14,7 12,9 12,9 ЗЕ-4 0,29 0,28 0,65 4,67 2,88 4,75 Средняя

нагноение 8,07 6,67 6,02 0,01 0,22 0,21 0,7 5,41 2,87 5,68 Средняя

зоны некроза 4,71 3,9 3,84 0,044 0,17 0,16 0,65 4,58 2,63 4,80 Средняя

Таблица 5 Результаты статистического анализа факторов прогноза рецидивов СМТ (продолжение)

возраст больного 12,0 11,3 10,7 6Е-4 0,27 0,25 0,57 3,59 2,56 3,63 Средняя

незапланированное пересечение сосудов 7,12 6,33 5,81 0,008 0,21 0,20 0,53 3,21 2,25 3,23 Слабая

тип операции 8,3 8,07 7,25 0,003 0,22 0,27 0,48 2,84 2,21 2,88 Слабая

существенная кровопотеря на операции 4,64 4,19 3,84 0,022 0,17 0,16 0,45 2,63 1,97 2,62 Слабая

вторичные швы 3,42 3,048 2,39 0,046 0,143 0,141 0,445 2,63 1,94 2,60 Без влияния

эффект от лечения 0,71 0,68 0,38 0,12 0,065 0,065 0,18 1,46 1,31 1,43 Без влияния

пол больного 0,0002 0,0002 0,3 0,145 0,001 0,001 0,002 0,99 1,00 1,00 Без влияния

Таблица 6. Влияние прогностических факторов на интегрированную оценку

возможности рецидива

Степень Наименование фактора Код фактора Рецидив Баллы

влияния есть нет

Степень злокачественности вз 24 8 7

Очень менее вЗ 15 121 -3

сильная Край резекции плюс 20 10 6

минус 19 119 -2

Размер опухоли более 5 см 22 17 4

менее 5 см 17 112 -2

Связь с сосудами врастание есть 21 15 4

врастания нет 18 114 -2

Сильная Взаимоотношение с костью есть 18 11 5

нет 21 118 -2

Поражение мышечных футляров более одного 19 13 4

один 20 116 -2

Патоморфоз есть 17 10 5

нет 22 119 -2

Гематома для дренирования есть 17 17 3

нет 22 112 -2

Плотность опухоли меньше -10 ед. Хаунсфильда 22 29 2

больше+10 ед. Хаунсфильда 17 100 -2

Средняя Расположение опухоли глубинное 15 15 3

поверхностное 24 114 -1

Нагноение раны есть 6 4 4

нет 33 125 -1

Зоны некроза есть 4 3 4

нет 35 126 -1

Пересечение сосудов вне плана есть 11 14 2

нет 28 115 -1

Слабая Тип операции сохранная калечащая 22 17 40 89 1 -2

Существенная кровопотеря на операции более 1000 мл 10 15 2

менее 1000 мл 29 114 -1

Пороги, разделяющие шкалу на зоны благоприятного, неблагоприятного или неясного прогноза выбраны по специальным номограммам. Прогностическая шкала баллов, разделенная на зоны прогноза, представлена на рис.1.

Благоприятный Неясный Неблагоприятный

прогноз V. у прогноз прогноз J

1Г Y 1 Y V

-26 -9 14 56

Рис.1. Прогностическая шкала баллов

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ результатов, приведенных в таблице 5, показывает, что прогностические факторы по степени влияния на возникновение рецидива СМТ статистически хорошо разделяются на 5 групп. К первой группе относятся факторы, влияние которых на рецидив наиболее значительно: степень злокачественности и положительный край резекции. Далее выделяется группа факторов, имеющих существенное влияние на рецидив: размер опухоли, связь опухоли с сосудами, взаимоотношение опухоли с костью, поражение мышечных футляров, патоморфоз. Следующие 2 группы включают факторы, имеющие среднее и слабое влияние на рецидив соответственно. И наконец, три фактора оказались статистически не значимыми: эффект от лечения, пол больного и вторичные швы. Полученные результаты хорошо согласуются с результатами, известными из литературы.

Прогностическая шкала баллов, описывающая интегральное влияние на возможность рецидива всей совокупности прогностических факторов, позволяет получить прогноз появления рецидива СМТ.

Из 39 случаев больных с рецидивом по нашей базе данных лишь у 2 (5%) больных был установлен неясный прогноз, а остальные были выявлены правильно. Из 129 случаев больных, не имевших рецидива, из той же базы данных, неясный прогноз был у 14 (10,1%) больных, остальные были спрогнозированы верно.

На основе такого прогноза определяется индивидуализированная тактика послеоперационного наблюдения, направленная на раннее выявление рецидива. Индивидуализированный план наблюдения представлен на рис.2.

Этот план направлен на более частое, по сравнению со стандартным, обследование зоны операции у больных с неблагоприятным и неясным прогнозом рецидива.

Рис.2. Индивидуализированный план наблюдений с учетом прогноза рецидивирования СМТ

выводы

1. Время от первичного обращения пациента до установки диагноза "саркома мягких тканей" может занимать 7 месяцев, так как более чем в 58% случаев происходят ошибки в диагностике сарком мягких тканей до обращения в онкологическое учреждение. В 50% случаев пациенты получают на первичном этапе физиотерапию или противовоспалительное лечение вместо онкологического.

2. В специализированных учреждениях интраоперационные ошибки и осложнения наблюдаются в 35% случаев, что приводит к продлению сроков госпитализации и реабилитации у 23% больных.

3. На основании проведенного математического анализа (методика Генкина-Гублера) определены факторы, влияющие на возникновение локального рецидива и их значимость (ЯК > 4,8 и ОЙ. > 12,5).

4. Подтверждена доминирующая роль степени злокачественности (в) в появлении локального рецидива (ЯК = 6,8 и (Ж = 24,2).

5. Показана значимость размера опухоли и её расположения в сложных анатомических зонах на появление локального рецидива (Ю1>4,11, ОЯ>8,53).

6. Разработана математическая шкала прогнозирования появления рецидива с достоверностью 95%.

7. Разработан алгоритм индивидуализации методов лечения с учетом прогноза появления рецидива.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ,

РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК ДЛЯ ОПУБЛИКОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ДИССЕРТАЦИОННЫХ РАБОТ:

1. Буров, Д.А. Ошибки диагностики сарком мягких тканей /Буров Д.А., Бохян Б.Ю., Феденко A.A., Хайленко В.А., Алиев М.Д. //Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2009. - № 1. — С.48-52.

2. Мартынков, Д.В. Синхронное развитие локального рецидива и отдалённых метастазов у пациентов с саркомами мягких тканей /Мартынков Д.В., Харатишвили Т.К., Бохян Б.Ю., Феденко A.A., Буров Д.А., Алиев М.Д., Петроченко Н.С. //Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи.-2011,-№4.-С.51-55.

3. Бялик, Т.Е. Диссеминированная ювенильная ксантогранулема у взрослых. Клиническое наблюдение /Бялик Т.Е., Буров Д.А., Якимович О.Ю., Махонова Л.А., Ковригина A.M., Матвеева И.И. //Клиническая онкогематология. - 2011. - Т. 4, № 4. - С.329-334.

4. Буров, Д.А. Ошибки и осложнения при лечении сарком мягких тканей /Буров Д.А., Бохян Б.Ю., Хусейнов З.Х., Феденко A.A., Мартынков Д.В., Хайленко В.А. //Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2011. -№3. - С.29-36.

5. Бабалаев, A.A. -Реэндопротезирование при нестабильности онкологических эндопротезов /Бабалаев A.A., Соколовский В.А., Сергеев П.С., Кубиров М.С., Соколовский A.B., Буров Д.А. //Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2012. - №1. - С.25-28.

6. Гаряев, Р.В. Ятрогенная интраоперационная электротравма лучевого нерва /Гаряев Р.В., Харатишвили Т.К., Буров Д.А., Костяк О.С. //Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. - 2012. - №2. - С.65-68.

ДРУГИЕ ПУБЛИКАЦИИ

7. Бохян, Б.Ю. Тактика лечения больных саркомами мягких тканей после нерадикальных хирургических вмешательств /Бохян Б.Ю., Феденко A.A., Буров Д.А., Алиев М.Д. //Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ, г.Душанбе. - 2010г. - С.215

8. Алиев, М.Д. Прогностическая роль края резекции в хирургии сарком мягких тканей /Алиев М.Д., Бохян Б.Ю., Буров Д.А. //Практическая онкология. -2013. - Т. 14, № 2 (54). - С. 97-100.

Подписано в печать 15.12.14. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 15. Отпечатано па участке множительной техники ФГБНУ «РОЩ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24