Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Этиологическая структура, особенности клинического течения и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной этиологии

ДИССЕРТАЦИЯ
Этиологическая структура, особенности клинического течения и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной этиологии - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Этиологическая структура, особенности клинического течения и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной этиологии - тема автореферата по медицине
Щека, Дмитрий Валерьевич Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Этиологическая структура, особенности клинического течения и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной этиологии

На правах рукописи

Щека Дмитрий Валерьевич

Этиологическая структура, особенности клинического течения и аптибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной

этиологии

Специальность 14.00.05 - внутренние болезни

1 3 (-;оя 2С'Г

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2009

003484009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Яковлев Сергей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна доктор медицинских наук, Белов Борис Сергеевич Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, кафедра инфекционных болезней

Защита диссертации состоится 08 декабря 2009 года в « » часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова Рссздрава (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова по адресу 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан« » 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович

Общая характеристика работы

Актуальность темы

В течение последних 15 лет в развитых странах произошли существенные изменения в эпидемиологии и этиологии инфекционных заболеваний сердца и сосудов. Одной из наиболее опасных инфекций сердечно-сосудистой системы является инфекционный эндокардит (ИЭ). Несмотря на успехи в кардиохирургии и применение антибактериальных препаратов, летальность при ИЭ остается на высоком уровне - 16-27% [Miro J.M. et al., 2005], а при стафилококковом ИЭ достигает 65% [Petti СЛ., Fowler V.G. Jr., 2002]. Возросла заболеваемость ИЭ, что связано с распространением предрасполагающих факторов: различных внутрисосудистых устройств и манипуляций, а также внутривенной наркомании.

Указанные причины привели к изменениям в этиологической структуре ИЭ. В настоящее время в периодической литературе все чаще появляются данные, свидетельствующие о преобладании стафилококков в этиологии ИЭ. По данным зарубежных исследований, доля стафилококкового ИЭ составляет от 30 до 50% [Karchmer A.W., 2005], доля стрептококка составляет всего 14% [Karchmer A.W., 2005], частота энтерококкового ИЭ остается стабильной и составляет 10-15% [Abrutyn Е. et al., 2000; Miro J.M. et al., 2005].

Несмотря на наличие в арсенале врачей достоверных методов выделения гемокультуры, до сих пор частота отрицательной гемокультуры при ИЭ находится на высоком уровне - от 10 до 50%. Поэтому антибактериальная терапия примерно в половине случаев ИЭ является эмпирической. Детального сравнительного анализа клинико-анамнестических и лабораторно-шклрументальных критериев ИЭ, вызванного тем или иным возбудителем в литературе не встречается. Поэтому единственным ориентиром в выборе антибиотика для эмпирической терапии ИЭ являются эпидемиологические данные. Отмечается рост резистентности основных возбудителей ИЭ к антибактериальным препаратам. Так доля ИЭ, вызванного MRSA

(метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus) возросла с 0% в 1990г до 31% в 2005г [Ако J. et al., 2003; Miro J.M. et al., 2005].

С каждым годом увеличивается клиническое значение штаммов MRSA со сниженной чувствительностью к ванкомицину (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus - VISA) - описаны случаи ИЭ, вызванного данными возбудителями.

Среди энтерококков, актуальных возбудителей ангиогенных инфекций, серьезной проблемой является резистентность к ванкомицину, что ограничивает применение данного антибиотика для лечения ИЭ.

В качестве препарата для стартовой эмпирической терапии ИЭ рекомендуется пенициллин (ампициллин), что не вполне соответствуют этнологической структуре ИЭ. В этой связи, целью настоящего исследования было уточнить современную этиологическую структуру ИЭ, оценить резистентность к антибактериальным препаратам основных возбудителей ИЭ, выявить клинические факторы, ассоциирующиеся со стафилококковой этиологией ИЭ, для составления обоснованных рекомендаций по антибактериальной терапии ИЭ.

Цель и задачи исследования

Цель: разработать режимы эмпирической антибактериальной терапии бактериального инфекционного эндокардита. Задачи:

1. изучить этиологическую структуру современного инфекционного эндокардита и оценить антибиотикорезистентность превалирующего возбудителя,

2. изучить особенности клинического течения инфекционного эндокардита, вызванного превалирующим возбудителем,

3. оценить эффективность различных режимов антибактериальной терапии бактериального эндокардита,

4. изучить проникновение ванкомицина в клапаны сердца и/или вегетации,

5. представить оптимальные режимы эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии бактериального эндокардита.

Научная новизна

1. Впервые показано доминирование стафилококков в этиологической структуре бактериального эндокардита.

2. Впервые выявлено, что внеболышчные штаммы метициллинорезистентных стафилококков имеют существенное значение в этиологии бактериального эндокардита.

3. Впервые выявлены прогностические факторы стафилококковой этиологии бактериального эндокардита: спленомегалия, поражение трикуспидального клапана, острая форма инфекционного эндокардита.

4. Результаты анализа антибактериальной терапии бактериального эндокардита позволили обосновать в качестве стартовой эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита применение антистафилококкоиых препаратов.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты о преобладании стафилококков в этиологической структуре инфекционного эндокардита, показатели резистентности данных возбудителей к антибиотикам (оксациллин, ванкомицин, рифампицин) позволили составить рекомендации по рациональной эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии инфекционного эндокардита.

Определены клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные критерии («спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), позволяющие с высокой вероятностью прогнозировать стафилококковую этиологию инфекционного эндокардита, что будет способствовать своевременному назначению адекватной эмпирической антибактериальной терапии в случае отрицательной гемокультуры.

Положения, выносимые на защиту

1. Ведущим возбудителем бактериального эндокардита в настоящее время является стафилококк.

2. Поражение трикуспидалыгого клапана, спленомегалия и острая форма бактериального эндокардита являются прогностическими факторами стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита.

3. Препаратом выбора для стартовой эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита является оксациллин или цефазолин.

4. Четвертая часть стафилококков характеризуется резистентностью к оксациллину, в связи с чем, ванкомицин и линезолид должны рассматриваться в качестве альтернативных эмпирических режимов антибактериальной терапии.

Личный вклад автора

Диссертантом проанализирован 151 источник отечественной и зарубежной литературы, на основании которых составлен обзор литературы.

В процессе работы накоплен достаточный материал собственных исследований. Автором проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов с инфекционным эндокардитом, лечившихся в ГКБ №7 г. Москвы с 1995 по 2007 гг. В рамках аспирантуры, автор принимал участие в диагностике и обсуждении тактики лечения больных инфекционным эндокардитом в ГКБ №7 г. Москвы, совместно с кардиохирургами выполнил фармакокинетическое исследование по определению степени проникновения ванкомицина в клапаны сердца и вегетации.

Все результаты проведенного исследования подвергались тщательному анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке.

По итогам работы автором составлены рекомендации по эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на конференции кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова от 24 января 2008 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них - 1 статья.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 133 страницах машинописного текста, включающего в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, содержащих обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа проиллюстрирована 36 таблицами и 7 рисунками. Список литературы содержит 151 источник, в том числе 17 отечественных и 134 иностранных.

Содержание работы Материалы и методы исследования

Материалом для данного исследования послужили случаи документированного ИЭ у пациентов, находившихся на лечении в период с 1995 по 2007 гг. в городской клинической больнице № 7 г. Москвы (база кафедры госпитальной терапии №2 ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова).

Исследование проведено в два этапа. В ретроспективной части исследования анализировали истории болезней пациентов ИЭ, находившихся на лечении в период с 1995 по 2004 гт. В проспективную часть включили больных ИЭ, находившихся на лечении в период с 2004 по 2007 гг. Информацию о пациентах с ИЭ фиксировали в специально разработанных регистрационных картах.

Пациенты с подозрением на ИЭ или с лихорадкой неясного генеза были обследованы в соответствии с медико-экономическими стандартами:

• общий клинический анализ крови,

• общий клинический анализ мочи,

• биохимический анализ крови (общий белок, прямой и непрямой билирубин, мочевина, креатинин, сывороточное железо, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа),

• бактериологическое исследование крови на наличие гемокультуры и определение антибиотикочувствительности выделенных возбудителей (не менее двух проб),

• трансторокальная ЭХО-кардиография,

• ультразвуковое исследование почек, печени и селезенки,

• рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

В исследовании проанализировали 145 случаев определенного ИЭ, согласно модифицированным критериям Duke (108 ретроспективных и 37 проспективных).

Дополнительно проводили разделение пациентов по скорости развертывания клинической картины на острый и подострый ИЭ. Если характерная клиническая картина эндокардита разворачивалась в течение 24-72 часов, то такую форму ИЭ расценивали как острую. В случае нечеткого начала и постепенного развертывания клинической картины эндокардита, форму ИЭ определяли как подострую.

Материалом для микробиологического исследования служила венозная кровь, полученная от больных ИЭ на этапе установления диагноза и после окончания антибактериальной терапии.

Производили забор 2 проб крови (10 м) из периферической вены на высоте лихорадки или перед очередным введением антибиотика (контрольный забор крови) с интервалом 30 минут во флаконы с питательными средами (анаэробы, аэробы). Инкубацию проводили до 7 суток (геманализатор «Bactec 9050»). При отсутствии роста на восьмые сутки гемокультуру признавали отрицательной.

Далее осуществляли родовую и видовую идентификацию возбудителей в соответствии с приказом МЗ СССР №535 от 22.04.1985г.

Определение чувствительности к антибактериальным препаратам осуществляли диско-диффузионным методом на агаре Мюллер-Хинтон. Согласно рекомендациям Института по клиническим и лабораторным стандартам (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI, в прошлом NCCLS), для каждого возбудителя применяли диски с фиксированной нагрузкой антибиотика. Для стафилококков и энтерококков определяли чувствительность к линезолиду методом серийных разведений.

Эффективность антибактериальной терапии ИЭ оценивали после ее окончания по следующим показателям: положительная динамика системной воспалительной реакции и уплотнение и/или уменьшение вегетаций по данным ЭХО-кардиографии (у некоторых больных). Всего выделили четыре варианта клинического исхода ИЭ.

Выздоровление - отсутствие признаков инфекции на момент окончания курса антибактериальной терапии.

Улучшение - уменьшение или частичная нормализация проявлений синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) при условии, что длительность антибактериальной терапии составила не менее 7 суток, и нет потребности в дополнительной антибактериальной терапии.

Отсутствие клинического эффекта - летальный исход на фоне антибактериальной терапии или необходимость в модификации режима антибактериальной терапии.

Эффективность не определена - в случаях, когда больной переведен или выписан из стационара до окончания антибактериальной терапии.

На основании результатов бактериологического исследования выделили следующие варианты микробиологического исхода антибактериальной терапии.

Эрадикация возбудителя - однократный или многократный отрицательный результат бактериологического исследования крови на гемокультуру после окончания антибактериальной терапии.

Персистирование - наличие первоначального возбудителя в крови, несмотря на проводимую антибактериальную терапию.

Суперинфекция - выделение из крови при повторном бактериологическом исследовании нового клинически значимого возбудителя.

Эффективность не определена - нет материала для бактериологического исследования.

Определение концентрации ванкомицина проводили микробиологическим методом диффузии в агар Мюллер-Хинтон. Материалом исследования служили кровь (2,5 мл) и участок сердечного клапана (или вегетации) объемом не менее 1 см3, полученные от пациентов, которым вводили ванкомицин в дозе 1 г внутривенно капелыю в течение 60 минут за 30 минут до начала операции протезирования сердечного клапана. Забор крови производили дважды: сразу по окончании введения ванкомицина и через 2,5-3 часа от момента введения антибиотика (резекция клапана). Из операционной экземпляры немедленно доставляли в бактериологическую лабораторию, где определяли концентрацию препарата и коэффициент проникновения ванкомицина в клапаны (вегетации). Минимальная определяемая концентрация ванкомицина была 0,4 мг/мл.

При статистической обработке использовали пакет статистических программ Excel и SPSS.

Результаты

Этиологическая структура бактериального ИЭ

Исходя из цели и задач исследования, для проведения сравнительного анализа были отобраны только те случаи ИЭ, в которых выявлен возбудитель. Этиология ИЭ установлена в 57 из 145 (39,3%) случаях. Из 57 случаев бактериального ИЭ было 37 ретроспективных и 20 проспективных. При сравнении клинических критериев больных ИЭ, включенных в

ретроспективный анализ и больных, наблюдавшихся проспективно, достоверных различий не получили.

Основными возбудителями были стафилококки (таблица 1). При ИЭ протезированного клапана чаще выделяли коагулазонегативные стафилококки (р = 0,57), а при ИЭ нативных клапанов - Staphylococcus aureus (р = 0,15) (таблица 2).

Следующими по значимости в этиологии ИЭ были стрептококки, причем при обоих типах пораженного клапана (р = 0,06). Энтерококки и грамотрицатсльные бактерии выявили только при ИЭ нативных клапанов (р = 0,01 и 0,02 соответственно).

Следует подчеркнуть, что спектр возбудителей ИЭ трикуспидального клапана в 100% представлен стафилококками (из 15 было 11 штаммов Staphylococcus aureus и 4 штамма коагулазонегативных стафилококков). При ИЭ левых отделов сердца доля стафилококков составила 50%.

Таблица 1

Микроорганизмы, выделенные из крови пациентов с документированным инфекционным эндокардитом

Микроорганизмы Количество j %

Staphylococcus aureus 25 I 43,9

Staphylococcus CN 11 19,3

Streptococcus viridans 8 14,0

Streptococcus mutans 1 1,8

Streptococcus pneumoniae 1 1,8

Enterococcus faecalis 5 8,8

Enterococcus faecium 1 1,8

Всего грамположительных 52 91,2

Escherichia coli 2 3,5

Stcnotrophomonas maltophiiia 1 1,8

Enterobacter aerogenes 2 3,5

Всего 1рамотрицательных 5 8,8

Всего микроорганизмов 57 100

Таблица 2

Этиологическая структура инфекционного эндокардита в зависимости от

типа клапана

Микроорганизмы Нативный клапан Протезированный клапан р

Количество % Количество %

Золотистый стафилококк 23 46,0 2 28,6 0,15

Коагулазонегативные стафилококки 9 18,0 2 28,6 0,57

Стрептококки 7 14,0 3 42,9 0,06

Энтерококки 6 12,0 0 0 0,01

Грамотрицательные бактерии 5 10,0 0 0 0,02

Всего микроорганизмов 50 100,0 7 100,0 -

Этиологическая структура ИЭ в возрастных группах до 60 лет и в группе старше 60 лет достоверно не отличалась. Основными возбудителями в обеих группах были стафилококки (таблица 3).

Таблица 3

Этиологическая структура возбудителей в зависимости от возраста

пациентов

Микроорганизмы <60 лет >60 лет р

Количество % Количество %

Золотистый стафилококк 22 48,9 3 25,0 0,06

Коагулазонегативные стафилококки 7 15,6 4 33,3 0,07

Стрептококки 9 20,0 1 8,3 0,23

Энтерококки 5 11,1 1 8,3 0,73

Грамотрицательные бактерии 2 4,4 3 25,0 0,03

Всего микроорганизмов 45 100,0 12 100,0 -

Таким образом, стафилококки являются доминирующими возбудителями ИЭ независимо от возраста пациентов и типа клапана (нативный или протезированный). Их удельный вес, составил 63,2%.

Клинический анализ инфекционного эндокардита различной этиологии

Стафилококковый инфекционный эндокардит

Стафилококки выделены у 36 из 57 (63,2%) больных с положительной гемокультурой. Средний возраст больных стафилококковым ИЭ составил 37,2±19,4 лет. Распределение по полу было следующее: мужчин - 18 человек, женщин - 18 человек. Среди больных стафилококковым ИЭ выявили 15 (41,7%) внутривенных наркоманов.

При стафилококковом ИЭ преимущественно поражались нативные клапаны - 32 (88,9%) больных, наиболее часто поражался трикуспидальный клапан - 15 (41,7%) случаев. Клинически стафилококковый ИЭ чаще характеризовался острым течением - 22 случая (61,1%).

Среди клинических признаков стафилококкового ИЭ наиболее часто выявляли следующие: высокая лихорадка (>39°С) - в 55,6%, озноб - в 58,3%, одышка - в 52,8%, геморрагическая кожная сыпь - в 19,4% (только при стафилококковой этиологии), гепатомегалия - в 72,2%, спленомегалия — в 52,8% случаев; среднее значение ЧСС составило 97,7=16,4 ударов в минуту (тахикардию зафиксировали у 88,9% пациентов).

Из лабораторно-инструментальных данных обращают на себя внимание следующие показатели: вегетации на клапанах выявлены з 77,8% случаев (средний размер вегетаций составил 15,7±7,9 мм), лейкоцитурия - в 38,9% случаев. Средние значения показателей общего анализа крови: гемоглобин -105,3±20,4 г/л, лейкоциты - 12,4±4,9 х 109/л, из них миелоциты - 0,2±0,6 %, палочкоядерные - 10,3±9,9%, СОЭ - 37,3±20,6 мм/ч.

При сравнительном анализе клинических проявлений ИЭ, вызванного стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями достоверных различий не получили. Таким образом, только стафилококковый ИЭ существенно отличается от ИЭ другой этиологии. В связи с этим рассматриваемые больные были разделены на две группы. Первая группа -больные стафилококковым ИЭ (36 человек), вторая группа - больные ИЭ,

вызванным стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями (далее - нестафилококковый ИЭ) (21 человек).

Таблица 4

Сравнительный анализ частот клинико-инструментальных и лабораторных показателей при стафилококковом и нестафилококковом

иис >екционном эндокардите

Показатель Стафилококковый ИЭ Нестафилококковый ИЭ Р

Количество (п-36) % Количество (п 21) %

внутривенная наркомания 15 41,7 1 4,8 0,002

Пораженный клапан

трикуспидальный 15 41,7 0 0 0,0001

аортальный 6 16,7 9 42,9 0,059

Клиническая форма

острая 23 1 61,7 | 4 19,0 0,002

подострая 14 ] 38,9 ! 17 81,0

Клинические, лабораторные и инструментальные критерии

лихорадка >39°С 20 55,6 6 28,6 0,059

озноб 21 58,3 11 52,4 0,446

одышка 19 52,8 14 66,7 0,478

отеки 13 36,1 7 33,3 1,000

цианоз 5 13,9 1 4,8 0,397

геморрагии на коже 7 19,4 0 0 0,039

неврологические симптомы 10 26,3 6 28,6 0,431

гепатомегалия 27 71,1 11 52,4 0,158

спленомегалия 19 50,0 1 4,8 0,0001

гидроперикард 9 25,0 6 28,6 0,632

вегетации 28 77,8 14 66,7 0,253

разрывы клапанов 5 13,9 4 19,0 0,889

протеинурия 8 22,2 4 19,0 0,674

лейкоцитурия 14 38,9 4 19,0 0,151

цшшндрурия 4 11,1 1 4,8 0,579

эритроцитурия 5 13,9 4 19,0 0,726

Р - достоверность различий показателей между группами стафилококкового ИЭ и нестафилококкового ИЭ

При сравнении клинических и лабораторно-инструмептальных критериев у больных стафилококковым ИЭ и нестафилококковым ИЭ получены следующие результаты (таблица 4). Между больными исследуемых групп достоверные различия (р<0,05) в частоте встречаемости получены для следующих критериев.

«Внутривенная наркомания» наблюдалась чаще при стафилококковом ИЭ, р = 0,002. «Вид пораженного клапана»: при стафилококковом ИЭ преимущественно поражался трикуспидальный клапан - 15 из 36 (41,7%) случаев, а при нестафилококковом ИЭ - аортальный 9 из 21 (42,9%) случаев, р = 0,0001. «Клиническая форма ИЭ»: стафилококковый ИЭ в основном протекал остро - 23 из 36 (61,7%) случаев, а нестафилококковый ИЭ - подостро 17 из 21 (81,0%) случаев, р = 0,002. «Геморрагическая сыпь на коже» наблюдалась только при стафилококковом ИЭ, р = 0,039. «Спленомегалия» выявлена у 19 из 36 (50,0%) больных стафилококковым ИЭ и у 1 из 20 (4,8%) больного нестафилококковым ИЭ, р = 0,0001.

Для части клинических и лабораторно-инструментальных критериев, представленных интервальной шкалой значений, выполнен анализ достоверности различий средних. Различия получили для двух переменных. Средний возраст больных в группе со стафилококковым ИЭ был меньше, чем в группе с нестафилококковым ИЭ (37,2±19,5 и 47,5±14,9 лет соответственно, р = 0,05). В группе больных стафилококковым ИЭ количество суток от начала болезни до установления диагноза было меньше, чем в группе больных нестафилококковым ИЭ (29,6±44,4 и 61,6±64,4 соответственно, р = 0,033).

Анализ критериев прогнозирования стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита

Переменные, частота встречаемости которых достоверно различалась в группах стафилококкового ИЭ и нестафилококкового ИЭ («возраст пациента», «внутривенная наркомания», «количество суток от начала болезни до установления диагноза», «острая форма ИЭ», «поражение трикуспидального клапана», «геморрагическая сыпь на коже» и «спленомегалия») включили в многофакторный регрессионный анализ для составления уравнения прогноза стафилококковой этиологии ИЭ. Уравнение прогноза имеет следующий вид:

¡0,086 + 0,405 • С + 0,421 • ТК + 0,242 • РФ - 0,001 • КС + ОДКГв В данном уравнении переменные могут принимать следующие значения.

Переменная С - «спленомегалия»: 1 - указывает на наличие спленомегалии у больного, а 0 -на отсутствие спленомегалии.

Переменная ТК - «поражение трикуспидапьного клапана»: 1 - указывает на наличие поражения, а 0 - на отсутствие поражения.

Переменная ОФ - «острая форма ИЭ»: 1 - соответствует острой форме ИЭ, а 0 - подострой форме.

Переменная КС - «количество суток от начала болезни до установления диагноза»: является целым числом.

Переменная В - «возраст пациента»: является целым числом.

Решающее правило для представленного уравнения прогноза описывается следующим образом. Если значение прогноза составляет >0,5, то ожидается стафилококковая этиология ИЭ, если <0,5 - нестафилококковая. Для решающего правила определена чувствительность 75% и специфичность 100%, относительный риск 3,3.

Подводя итог, можно заключить, что стафилококковый ИЭ по клинико-анамнестическим и лабораторно-инструментальным критериям достоверно отличается от ИЭ другой этиологии. При этом достоверных различий между ИЭ, вызванным стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями не выявлено. Определены критерии («спленомегалия», «поражение трикуспидалыюго клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), при помощи которых молено прогнозировать стафилококковую этиологию ИЭ с чувствительностью 75% и специфичностью 100%.

Исследование резистентности возбудителей инфекционного эндокардита

Мы провели анализ резистентности возбудителей, выделенных из крови больных с документированным диагнозом ИЭ. Данные о резистентности стафилококков, ведущих возбудителей ИЭ, представлены в таблице 5. Выделенные штаммы стафилококка характеризовались устойчивостью к оксациллину в 27,8% случаев. Доля штаммов Staphylococcus aureus, резистентных к оксациллину, составила 20,0%, а доля штаммов коагулазонегативных стафилококков - 45,5%. Резистентность к рифампицину составила 16,0% среди штаммов Staphylococcus aureus и 9,1% среди штаммов коагулазонегативных стафилококков. Количество штаммов резистентных к

ципрофлоксацину среди Staphylococcus aureus составило 24,0%, среди штаммов коагулазонегативных стафилококков - 27,3%. Все штаммы стафилококка были чувствительны к ванкомицину и линезолиду.

Отдельно проанализировали устойчивость к антибиотикам среди оксациллинорезистентных штаммов стафилококка. Наибольшую резистентность выявили к ципрофлоксацину и гентамицину (60,0% и 70,0%, соответственно).

На основании чувствительности к эритромицину оксациллинорезистентные штаммы стафилококка (10 штаммов) разделили на две группы: внебольничные и госпитальные (рисунок 2).

Таблица 5

Данные резистентности штаммов стафилококка, выделенных из крови

больных ИЭ

Антибиотик Золотистый стафилококк, % Коагулазонегативные стафилококки, % Все стафилококки %

(п = 25) (п=И) (п = 36)

Оксациллин 20,0 45,5 27,8

Эритромицин 12,0 36,4 19,4

Ванкомицин 0 0 0

Линезолид 0 0 0

Ципрофлоксацин 24,0 27,3 25,0

Рифампицин 16,0 9,1 13,9

Гентамицин 16,0 27,3 19,4

Количество внебольничных штаммов (чувствительных к эритромицину) составило 50,0%, госпитальных (резистентных к эритромицину) - 50,0%. Среди внебольничных штаммов выявили резистентность: к рифампицину - 20,0% , к ципрофлоксацину - 20,0% и гентамицину - 60%. Устойчивость среди нозокомиальных штаммов закономерно выше, она составила: к рифампицину -60%, к гентамицину - 80% и к ципрофлоксацину - 100%.

Рисунок 2

Чувствительность к антибиотикам внебольничных и госпитальных штаммов метициллинорезистентных стафилококков, выделенных из

крови больных ИЭ

100 100 100 100 100

□ В небольничные штаммы И Госпитальные штаммы

Стрептококки, выделенные у больных ИЭ, характеризовались устойчивостью к ампициллину и гентамицину в 10% и 20% случаев соответственно. Устойчивость энтерококков к ампициллину, гентамицину, рифамггацину и ципрофлоксацину составила по 20%. Следует подчеркнуть, что все штаммы энтерококков были чувствительны к ванкомицину.

Единственным антибиотиком, к которому выявили устойчивость грамотрицательных бактерий, был гентамицин (20%).

Анализ клинических и микробиологических исходов инфекционного эндокардита в зависимости от режима антибактериальной терапии Стафилококковый инфекционный эндокардит

Из 25 больных ИЭ. вызванным метициллиночувствительными стафилококками, антибактериальную терапию провели 24 больным (таблица 6).

Таблица 6

Анализ исходов стафилококкового инфекционного эндокардита в зависимости от режима антибактериальной терапии

№ п/п Возбудитель Режим АБ тераиии Амииогликозид дт хл Исход

1 MSSA Оксациллин + 30 да В

2 MSSA Оксациллин + 30 нет В

3 MSSA Оксациллин + 28 нет У

4 MSSA Оксациллин + 25 нет в

5 MSSA Оксациллин + 21 нет 3

6 MSSA Оксациллин + 21 нет в

7 MSSA Оксациллин + 20 нет У

8 MSSA Оксациллин + 18 нет У

9 MSSA Цефазолин + 16 нет У

10 MSSA Цефазолин + 12 нет У

11 MSSA Цефтриаксон - 30 нет в

12 MSSA Цефотаксим + 18 да в

13 MSSA Линкомицин + 20 нет в

14 MSSA Линкомицин - 15 да в

15 MSSA Рифампицин - 27 нет в

16 MSSA Ципрофлоксацин - 14 да с

17 MSSA Ванкомицин + 20 нет с

18 MSSA Ампициллин + 22 нет в

19 MSSA - - - нет н

20 CA-MRSA Ванкомицин - 15 нет в

21 CA-MRSA Ципрофлоксацин - 10 да г

22 CA-MRSA Рифампицин - 10 нет с

23 HA-MRSA Имипенем - 6 нет с

24 IIA-MRSA Рифампицин - 17 да в

25 IIA-MRSA Линезолид - 20 нет в

1 MSCNS Оксациллин + 15 нет в

2 MSCNS Цефазолин - 35 нет У

3 MSCNS Цефотаксим - 14 нет в

4 MSCNS Цефоперазон -f 20 нет в

5 MSCNS Ванкомицин + П нет с

6 MSCNS Ванкомицин - 14 да в

7 CA-MRCNS Ванкомицин - 22 да в

8 CA-MRCNS Рифампицин + 20 нет в

9 HA-MRCNS Линезолид - 25 нет в

10 IIA-MRCNS Ванкомицин + рифампиции - 14 нег в

11 HA-MRCNS Ванкомицин + рифампицин - 20 нет в

MSSA - метициллиночувствительный S. aureus, CA-MRSA - внебольничный штамм метициллинорезистентного стафилококка, HA-MRSA - нозокомиальный штамм метициллинорезистентного стафилококка, MSCNS - метициллиночувствительный коагулазонегативный стафилококк, CA-MRCNS- внебольничный штамм коагулазонегагишюго стафилококка, НА -MRCNS- нозокомиальный штамм коагулазонегативного стафилококка, В - выздоровление, У - улучшение, С - смерть, Н - невозможно оценить, XJI - хирургическое лечение, Д'Г - длительность терапии в сутках

Антибактериальная терапия оказалась эффективной (выздоровление, улучшение) у 21 из 24 (88%) больных. При лечении ИЭ, вызванного метициллиночувствительными стафилококками, положительный эффект был достигнут при назначении бета-лактамных антибиотиков: оксациллина у 9 (100%) пациентов, цефазолина - у 3 (100%), цефотаксима - у 2 (100%), цефтриаксона - у 1 (100%), цефоперазона - у 1 (100%). У 2 (100%) больных положительный эффект достигнут при лечении линкомицином, у 2 (100%) -при лечении рифампицином и у 1 из 3 (33%) - при лечении ванкомицином. В одном случае получили положительный эффект при лечении ампициллином -возбудитель был чувствителен к пенициллину. Во всех случаях с положительным клиническим эффектом (22 пациента) наблюдали эрадикацию возбудителей.

Из 11 больных ИЭ, вызванным метициллинорезистентными стафилококками положительный клинический эффект отмечался во всех случаях при лечении ванкомицином (2 больных), комбинированном лечении ванкомицином и рифампицином (2 больных) и линезолидом (2 больных). Монотерапия рифампицином была эффективна у 2 из 3 (67%) пациентов.

Летальные случаи (отрицательный клинический эффект) наблюдали только при стафилококковом ИЭ (р = 0,08) у 6 из 24 (25%) больных. Летальность при ИЭ, вызванном метициллинорезистентными штаммами, была выше (30%), чем при ИЭ вызванном метициллиночувствительными штаммами (11%)(р = 0,32).

Два летальных случая были на фоне терапии ванкомицином больных ИЭ, вызванным метициллиночувствительными стафилококками. Низкая клиническая эффективность ванкомицина при ИЭ, вызванном штаммами М8БА согласуются с результатами других исследований.

Один летальный случай наблюдали на фоне терапии имипенемом больного ИЭ, вызванным МКБА. Это объясняется тем фактом, что в случае устойчивости стафилококка к оксациллину (метициллину) все бета-лактамные антибиотики будут не эффективны, включая карбапенемы.

Два летальных случая наблюдали на фоне терапии ципрофлоксацином больных ИЭ, вызванным CA-MRSA (1 случай) и MSSA (1 случай). В обоих случаях штаммы стафилококка in vitro были чувствительными к ципрофлоксацину, но, из-за низкой природной активности в отношении стафилококков, ципрофлоксацин был неэффективен.

Один летальный случай наблюдали на фоне терапии рифампицином больного ИЭ, вызванным CA-MRSA. В данном случае, штамм был резистентным к рифампицину, однако терапия была эмпирической, а данные антибиотикочувствителыюсти были получены после смерти больного.

Провели анализ влияния на летальность таких факторов как «пораженный клапан», «острое или подострое течение ИЭ», «возраст пациента», «количество суток от момента поступления до начала антибактериальной терапии», «возбудитель ИЭ». Единственным фактором, достоверно коррелирующим с летальностью, оказался только вид возбудителя ИЭ: стафилококк или не стафилококк (р = 0,05). Таким образом, стафилококковая этиология является достоверным фактором риска летального исхода бактериального ИЭ.

Стрептококковый инфекционный эндокардит

Положительный клинический эффект терапии наблюдали у всех 10 больных стрептококковым ИЭ, при этом 7 пациентов получали бета-лактамы, по 1 пациенту - линкомицин, ванкомицин и ципрофлоксацин.

Эитерококковый инфекционный эндокардит

Положительный клинический эффект терапии наблюдали у всех больных энтерококковым ИЭ (6 человек). Из них у 2 больных при лечении ампициллином, у 3 больных при лечении ципрофлоксацином и у 1 больного при лечении ванкомицином в комбинации с рифампицином.

Инфекционный эндокардит, вызванный грамотрицательными бактериями

Положительный клинический эффект терапии получили у всех больных ИЭ, вызванным грамотрицательными бактериями (5 человек): при лечении

цефотаксимом у 2 больных, при лечении цефтриаксоном, цефазолином и амоксициллин/клавуланатом - по 1 больному.

В 20 из 21 случая ИЭ, вызванного стрептококками, энтерококками и грамотрицательными бактериями наблюдали эрадикацию возбудителя.

Комбинированную терапию назначали 34 из 57 больных (60%), а монотерапию - 23 больным (40%). Достоверного различия в исходах монотерапии и комбинированной терапии не получили (р=0,21).

Проникновение ванкомицина в клапаны сердца

В исследование были включены 7 пациентов (5 мужчин и 2 женщины) в возрасте от 21 до 68 лет, прооперированные по поводу порока сердечного клапана (6 человек) и инфекционного эндокардита (1 человек). Определение концентрации ванкомицина в сыворотке крови и клапанах сердца провели всем 7 пациентам. Одному из 7 пациентов (с инфекционным эндокардитом), дополнительно провели определение концентрации ванкомицина в вегетации, образовавшейся на створке трикуспидального клапана (таблица 7).

Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что максимальные сывороточные концентрации ванкомицина (13.0 - 98,0 мкг/мл, средняя концентрация - 59,1±28,7 мкг/мл) достигаются к моменту окончания внутривенного введения препарата в дозе 1 г в течение 60 минут. Концентрации ванкомицина в сердечных клапанах были от 0,9 до 10,0 мкг/г (в среднем 5,9±3,8 мкг/г), что составляет 71% от сывороточных концентраций. Полученные значения тканевых концентраций ванкомицина являлись терапевтическими и превышали значения МПК ванкомицина для метициллинорезистентных стафилококков (2 мкг/мл) у 5 из 7 больных (71%). У 2 больных (29%) они были ниже МПК и составили 0,9 и 1,0 мкг/г.

Возможно, клинические неудачи при лечении ИЭ, вызванного метициллинорезистентными стафилококками (чувствительными к ванкомицину), связаны с низкими концентрациями ванкомицина в клапанах сердца.

Таблица 7

Концентрация ванкомицнна в крови, клапане сердца и вегетации

№ п/п С', мкг/мл С2, мкг/мл С3, мхг/г показатель проникновения ванкомицина в клапан/вегетации С4, мкг/г

1 13,0 7,2 0,9 0,13 -

2 30,0 8,0 4,4 0,55 -

3 60,0 10,0 7,6 0,76 -

4 70.0 : 7,2 8,0 1,11 , -

5 75,0 8,0 1,0 0,13 -

6 68,0 9,5 10 1,05/1,00 9,5

7 98,0 7,6 9,5 1,25 -

Среднее 59,1 ±28,7 8,2±1,1 5,9±3,8 0,71 -

С' - концентрация ванкомицина в крови на момент окопчаяия инфузии, до операции, С2 - концентрация ванкомицина в крови на момент резекции клапана, С3 - концентрация ванкомицина в сердечном клапане, С4 - концентрация ванкомицина в вегетации.

В случае низких тканевых концентраций теоретически возможно увеличение суточной дозы ванкомицина. В нашем исследовании, мы наблюдали прямую зависимость значений клапанных концентраций ванкомицина от сывороточных (коэффициент корреляции 0,4), но эти данные были не достоверны (р = 0,36).

У больного трикуспидальным ИЭ, вызванным MRSA, концентрация ванкомицина в вегетации составила 9,5 мкг/г (в трикуспидалыюм клапане -10,0 мкг/г). Следует подчеркнуть, что вышеуказанные концентрации ванкомицина у данного больного ассоциировались с успешной терапией ИЭ.

Выводы

1. Ведущими возбудителями инфекционного эндокардита являются стафилококки (63,2%), среди которых доля Staphylococcus aureus составляет 43,9%, а коагулазонегативных стафилококков - 19,3%. Менее частыми возбудителями ИЭ являются стрептококки (17,5%) и энтерококки (10,5%).

2. Резистентность стафилококков к оксациллину составила 26,3%. На основании изучения фенотипа устойчивости половина штаммов метицгошшорезистентных стафилококков были расценены как внебольничные (чувствительные к эритромицину). Все выделенные штаммы стафилококков и энтерококков были чувствительны к ванкомицину и линезолиду.

3. Стафилококковый инфекционный эндокардит по клинико-анамнестическим критериям достоверно отличается от инфекционного эндокардита другой бактериальной этиологии. В результате проведения многофакторного регрессионного анализа определены переменные («спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), при помощи которых можно прогнозировать стафилококковую этиологию ИЭ с чувствительностью 75% и специфичностью 100%.

4. В случае инфекционного эндокардита, вызванного оксациллиночувствительными штаммами стафилококка, показана высокая эффективность оксациллина и других бета-лактамных антибиотиков, при этом эффективность ванкомицина была существенно ниже. При выделении оксациллинорезистентных штаммов стафилококка эффективность достигнута при применении ванкомицина, рифампицина и линезолида.

5. Концентрации ванкомицина в клапанах сердца составляют от 0,9 до 10,0 мкг/г (в среднем 5,9 мкг/г), что составляет 71% от сывороточных концентраций; данные концентрации превышали средние значения МПК ванкомицина для стафилококков у 5 из 7 (71%) больных.

Практические рекомендации

1. У больных инфекционным эндокардитом с отрицательной гемокультурой, при выборе препарата для эмпирической антибактериальной терапии в качестве наиболее вероятного возбудителя необходимо рассматривать стафилококк.

2. В качестве критериев прогноза стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита, следует рассматривать следующие: «спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма инфекционного эндокардита», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента».

3. Наиболее эффективными препаратами для эмпирической терапии инфекционного эндокардита, при наличии прогностических признаков стафилококковой этиологии, являются оксациллин и цефалоспорины. При отсутствии клинического эффекта от оксациллина целесообразно назначение ванкомицина, линезолида или рифампицина, что связано с высокой вероятностью метициллинорезистентных штаммов стафилококка.

4. Для оптимизации применения ванкомицина целесообразно определение его сывороточных концентраций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Щека Д.В., Яковлев C.B. «Стафилококковый инфекционный эндокардит: современные аспекты клинического течения»// XIV Конгресс «Человек и лекарство» (тезисы докладов), М., 16-20 апреля 2007г., с. 601.

2. Щека Д.В., Яковлев C.B. «Стафилококковый инфекционный эндокардит: анализ антибиотикорезистентности и антибактериальной терапии»// XIV Конгресс «Человек и лекарство» (тезисы докладов) М., 16-20 апреля 2007г., с. 601.

3. Щека Д.В., Яковлев C.B. «Современные особенности клинического течения и антибактериальной терапии стафилококкового инфекционного эндокардита»// Клиническая фармакология и терапия 2008, том 17, №2, с. 32-35.

4. Щека Д.В., Яковлев C.B. «Современная характеристика инфекционного эндокардита стафилококковой этиологии»// В сборнике: «Тезисы X Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», Москва, 7-8 октября 2008 г., с.50.

5. Щека Д.В., Швырева Г.С., Фонцева Е.А., Силаев A.A., Торубароз П.А. «Проникновение ванкомицина в клапаны сердца и вегетации»// В сборнике: «Тезисы X Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», Москва, 7-8 октября 2008 г., с.51.

6. Щека Д.В., Яковлев C.B., Герасимов А.Н. «Современная этиологическая структура бактериального инфекционного эндокардита»// В сборнике: «Тезисы X Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», Москва, 7-8 октября 2008 г., с.52.

Щека Дмитрий Валерьевич

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.10.2009 г. Формат 60x90,1/16. Объем 1.75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №1692

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл.13. т. (499) 264-30-73 www.firmablok.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

 
 

Оглавление диссертации Щека, Дмитрий Валерьевич :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

1. Актуальность темы.

2. Цель и задачи исследования.

3. Научная новизна.

4. Практическая значимость исследования.

5. Положения, выносимые на защиту.

Глава 1 Обзор литературы

1. Классификация инфекционного эндокардита.

2. Современные особенности этиологии инфекционного эндокардита.

3. Внебольничные штаммы MRS А - Community acquired MRS А.

4. Вирулентность стафилококков и ее связь с патогенезом инфекционного эндокардита.

5. Особенности клинической картины современного инфекционного эндокардита.

6. Диагностика инфекционного эндокардита.

7. Эффективность различных режимов антибактериальной терапии и эмпирической терапии инфекционного эндокардита.

7.1 Эмпирическая антибактериальная терапия.

7.2 Этиотропная терапия стафилококкового инфекционного эндокардита.

7.2.1 Современные возможности антибактериальной терапии инфещионного эндокардита, вызванного Staphylococcus aureus, резистентным к ванкомицину.

7.3 Этиотропная терапия стрептококкового инфекционного эндокардита.

7.4 Этиотропная терапия энтерококкового инфекционного эндокардита.

 
 

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Щека, Дмитрий Валерьевич, автореферат

Актуальность темы

В течение последних 15 лет, по данным развитых стран, произошли существенные изменения в эпидемиологии и этиологии инфекционных заболеваний сердца и сосудов. Одной из наиболее опасных инфекций сердечно-сосудистой системы является инфекционный эндокардит (ИЭ). Это заболевание, относится к разряду редких: 1,7 до 6,5 случаев на 100 ООО населения в год [4]. Но, несмотря на успехи в кардиохирургии (возможность трансплантации искусственных клапанов сердца) и наличие в арсенале клиницистов антибактериальных препаратов, летальность при ИЭ остается на высоком уровне - 16-27% [109], а при стафилококковом ИЭ достигает 65% [120]. Возросли распространенность и частота встречаемости ИЭ. Это связано с увеличением предрасполагающих факторов для повреждения эндокарда и проникновения инфекции. Среди основных предрасполагающих факторов развития ИЭ следует выделить следующие. Во-первых, это появление и широкое распространение различных внутрисосудистых устройств и лечебно-диагностических методик, связанных с использованием этих устройств. К таким методикам и устройствам относятся следующие: венозные периферические и центральные катетеры, внутривенная и внутриартериальная ангиография, дефибрилляторы и искусственные водители ритма (устанавливаемые внутрисердечно), кава-фильтры, протезы сосудов и клапанов сердца, артери-венозные фистулы для программного гемодиализа. Во-вторых: это увеличение числа внутривенных наркоманов.

Указанные причины привели к изменениям в этиологической структуре ИЭ. До начала 1990-х годов, ведущими возбудителями ИЭ были стрептококки. В настоящее время в периодической литературе все чаще появляются данные, свидетельствующие о возросшей актуальности стафилококков в этиологии ИЭ. По разным данным, доля стафилококкового ИЭ составляет от 30 до 50% [87], доля стрептококка составляет всего 14%

87], показатели энтерококкового ИЭ остаются стабильными и составляют 10-15% [18,109].

Несмотря на наличие в арсенале врачей достоверных методов выделения гемокультуры, до сих пор частота отрицательной гемокультуры при ИЭ находится на высоком уровне — от 10 до 50%. Во-первых, это связано с частым назначением антибиотиков до забора крови для анализа на гемокультуру [4], во-вторых - с неправильным выполнением самого бактериологического анализа. Это приводит к тому, что антибактериальная терапия примерно в половине случаев ИЭ будет эмпирической.

Основными возбудителями ИЭ являются стафилококки, стрептококки и энтерококки. Однако, для лечения ИЭ предположительно стрептококковой или энтерококковой этиологии (эмпирически) предпочтение должно отдаваться пенициллинам (ампициллин). В случае же стафилококкового ИЭ данные препараты будут неэффективны. В связи с чем, поиск клинических и анамнестических критериев прогнозирования стафилококковой этиологии ИЭ представляется весьма актуальным. В периодической литературе, среди факторов риска стафилококковой этиологии ИЭ выделяют следующие: употребление наркотиков внутривенно, молодой возраст, сахарный диабет. Детального сравнительного анализа клинических, анамнестических, эпидемиологических критериев ИЭ, вызванного разными возбудителями в литературе не встречается.

Помимо изменений в этиологической структуре, отмечается увеличение показателей резистентности основных возбудителей ИЭ к антибактериальным препаратам.

Среди стафилококков (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), значительно увеличился удельный вес штаммов, устойчивых к оксациллину (метициллину). Эти изменения коснулись и штаммов, вызывающих ИЭ. Так доля ИЭ, вызванного MRSA возросла с 0% в 1990г до 31% в 2005г [20,109]. С 2000г, отмечается распространение штаммов MRSA во внебольничной среде, которые генетически не связаны с нозокомиальными штаммами MRSA - это так называемые Community acquired MRSA (CA-MRSA). В исследованиях иностранных авторов было показано, что штаммы CA-MRSA ассоциируются с ИЭ [93].

С каждым годом увеличивается клиническое значение штаммов VISA (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus) - описаны случаи ИЭ, вызванного данными возбудителями. В 2002 г, появилось сообщение о выделении штамма Staphylococcus aureus, резистентного к линезолиду -антибиотику из группы оксазолидинонов, который, на сегодняшний день, является одним из немногих препаратов резерва для лечения инфекций, вызванных полирезистентной грамположительной микрофлорой.

Среди энтерококков, актуальных возбудителей ангиогенных инфекций, также существует проблема антибиотикорезистентности. В частности, среди штаммов Enterococcus faecium, устойчивых к ампициллину, серьезной проблемой является резистентность к ванкомицину, что ограничивает применение ванкомицина для лечения ИЭ.

Вышеуказанные изменения этиологии ИЭ и показателей резистентности основных возбудителей данного заболевания закономерно отражаются на режимах эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии. В настоящее время препаратом выбора для эмпирической терапии подострого ИЭ является пенициллин (ампициллин). Спектр действия данного препарата включает стрептококков и энтерококков, чувствительных к пенициллину (ампициллину). Препараты, активные в отношении стафилококков -оксациллин и ванкомицин, рекомендуются только для лечения острой формы ИЭ. Такие рекомендации не вполне соответствуют современной этиологической структуре ИЭ.

Таким образом, несмотря на наличие международных рекомендаций по антибактериальной терапии ИЭ, необходимо уточнить современную этиологическую структуру ИЭ, оценить резистентность к антибактериальным препаратам основных возбудителей ИЭ, выявить анамнестические и клинические факторы, ассоциирующиеся со стафилококковой этиологией ИЭ, с целью составления обоснованных рекомендаций по антибактериальной терапии ИЭ.

Цель и задачи исследования

Цель: разработать режимы эмпирической антибактериальной терапии бактериального эндокардита.

Задачи:

1. изучить этиологическую структуру современного инфекционного эндокардита и оценить антибиотикорезистентность превалирующего возбудителя,

2. изучить особенности клинического течения инфекционного эндокардита, вызванного превалирующим возбудителем,

3. оценить эффективность различных режимов антибактериальной терапии бактериального эндокардита,

4. изучить проникновение ванкомицина в клапаны сердца и/или вегетации,

5. представить оптимальные режимы эмпирической антибактериальной терапии бактериального эндокардита.

Научная новизна

1. Впервые показано доминирование стафилококков в этиологической структуре бактериального эндокардита;

2. Впервые выявлено, что внебольничные штаммы метициллинорезистентных стафилококков имеют существенное значение в этиологии бактериального эндокардита;

3. Впервые выявлены прогностические факторы стафилококковой этиологии бактериального эндокардита: спленомегалия, поражение трикуспидального клапана, острая форма инфекционного эндокардита.

4. Результаты анализа антибактериальной терапии бактериального эндокардита позволили обосновать в качестве стартовой эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита применение антистафилококковых препаратов.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты о преобладании стафилококков в этиологической структуре инфекционного эндокардита, показатели резистентности данных возбудителей к антибиотикам (оксациллин, ванкомицин, рифампицин) позволили составить рекомендации по рациональной эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита.

Определены клинико-анамнестические и лабораторно-инструментальные критерии («спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), позволяющие с высокой вероятностью прогнозировать стафилококковую этиологию инфекционного эндокардита, что будет способствовать своевременному назначению адекватной эмпирической антибактериальной терапии в случае отрицательной гемокультуры.

Положения, выносимые на защиту

1. Ведущим возбудителем бактериального эндокардита в настоящее время является стафилококк.

2. Поражение трикуспидального клапана, спленомегалия и острая форма бактериального эндокардита, являются прогностическими факторами стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита.

3. Препаратом выбора для стартовой эмпирической антибактериальной терапии инфекционного эндокардита является оксациллин или цефазолин.

4. Четвертая часть стафилококков характеризуется резистентностью к оксациллину, в связи с чем, ванкомицин и линезолид должны рассматриваться в качестве альтернативных эмпирических режимов антибактериальной терапии.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Этиологическая структура, особенности клинического течения и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита бактериальной этиологии"

Выводы

1. Ведущими возбудителями инфекционного эндокардита являются стафилококки (63,2%), среди которых доля Staphylococcus aureus составляет 43,9%, а коагулазонегативных стафилококков - 19,3%. Менее частыми возбудителями ИЭ являются стрептококки (17,5%) и энтерококки (10,5%).

2. Резистентность стафилококков к оксациллину составила 27,8%. На основании изучения фенотипа устойчивости половина штаммов метициллинорезистентных стафилококков были расценены как внебольничные (чувствительные к эритромицину) Все выделенные штаммы стафилококков и энтерококков были чувствительны к ванкомицину и линезолиду.

3. Стафилококковый инфекционный эндокардит по клинико-анамнестическим критериям достоверно отличается от инфекционного эндокардита другой бактериальной этиологии. В результате проведения многофакторного регрессионного анализа определены переменные («спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма ИЭ», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента»), при помощи которых можно прогнозировать стафилококковую этиологию ИЭ с чувствительностью 75% и специфичностью 100%.

4. В случае инфекционного эндокардита, вызванного оксациллиночувствительными штаммами стафилококка, показана высокая эффективность оксациллина и других бета-лактамных антибиотиков, при этом эффективность ванкомицина была существенно ниже. При выделении оксациллинорезистентных штаммов стафилококка эффективность достигнута при применении ванкомицина, рифампицина и линезолида.

5. Концентрации ванкомицина в клапанах сердца составляют от 0,9 до 10,0 мкг/г (в среднем 5,9 мкг/г), что составляет 71% от сывороточных

113 концентраций; данные концентрации превышали средние значения МПК ванкомицина для стафилококков у 5 из 7 (71%) больных.

Практические рекомендации

1. У больных инфекционным эндокардитом с отрицательной гемокультурой, при выборе препарата для эмпирической антибактериальной терапии в качестве наиболее вероятного возбудителя необходимо рассматривать стафилококк.

2. В качестве критериев прогноза стафилококковой этиологии инфекционного эндокардита, следует рассматривать следующие: «спленомегалия», «поражение трикуспидального клапана», «острая форма инфекционного эндокардита», «количество суток от начала болезни до установления диагноза» и «возраст пациента».

3. Наиболее эффективными препаратами для эмпирической терапии инфекционного эндокардита, при наличии прогностических признаков стафилококковой этиологии, являются оксациллин и цефалоспорины. При отсутствии клинического эффекта от оксациллина целесообразно назначение ванкомицина, линезолида или рифампицина, что связано с высокой вероятностью метициллинорезистентных штаммов стафилококка.

4. Для оптимизации применения ванкомицина целесообразно определение его сывороточных концентраций.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Щека, Дмитрий Валерьевич

1. Белобородов В.Б. Инфекционный эндокардит. Стратегия выбора антибактериальной терапии. Сердце 2003; 5: 242-7.

2. Белобородов В.Б. Сепсис, вызванный грамположительными бактериями: современное значение гликопептидных антибиотиков. Инфекции и антимикробная химиотерапия 2001; 3(3). http://www.consiHum-medicum.com/media/infektion/0103/77.shtml.

3. Белобородов В.Б. Современное лечение инфекционного эндокардита. РМЖ 1998; 56(22); http://www.rmj.ru/articles2342.htm.

4. Белов Б.С. Инфекционный эндокардит. I часть. Этиология, патогенез, клиническая картина. Инфекции и антимикробная терапия 2000; 2(3): 72-6.

5. Белов Б.С. Инфекционный эндокардит II. Особенности течения, критерии диагноза, дифференциальная диагностика. Инфекции и антимикробная терапия 2000; 2(4): 120-3.

6. Белов Б.С. Инфекционный эндокардит III. Лечение и профилактика. Инфекции и антимикробная терапия 2000; 2(4): 149-54.

7. Белов Б. С., Тарасова Г. М. Инфекционный эндокардит у лиц пожилого и старческого возраста. Инфекции и антимикробная терапия 2004; 6(1); http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/0401/17.shtml

8. Виноградова Т. Л. Инфекционный эндокардит: современное течение, вопросы и проблемы. Сердце 2003; 5: 222-5.

9. Демин А.А., Дробышева В.П. Диагностика и лечение инфекционного эндокардита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2000; 3: 19-31.

10. Николаевский Е.Н., Хубулава Г.Г., Удальцов Б.Б. Инфекционный эндокардит (современное состояние проблемы): Монография. Самара: Издательство "Афорт", 2006. 198 с.

11. Приказ МЗ СССР №535 от 22.04.1985г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

12. Сидоренко С.В. Клиническое значение антибиотикорезистентности грамположительных микроорганизмов. Инфекции и антимикробная терапия 2003; 5(2); http://www.consilium-medicum.com/media/infektion/0302/48.shtml

13. Сторожаков Г.И., Гендлин Г.Е. Инфекционный эндокардит искусственных клапанов сердца. Сердце 2003; 5(11): 236-41.

14. Тюрин В.П. Острый инфекционный эндокардит: тактика ведения и лечения. Сердце 2003; 5(11): 226-30.

15. Тюрин В.П., Тихонов Ю.Г. Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2000; 2: 31-9.

16. Федоров В.В. Современный инфекционный эндокардит. Алгоритм выбора рациональной лечебной тактики. Мир Медицины. 1999; (5-6); http://medi.ru/doc/8590517.htm.

17. Чипигина Н.С., Озерецкий К.С. Инфекционный эндокардит: внесердечные клинические проявления. Сердце 2003; 5: 231-5.

18. Abrutyn Е., Olaison L., Eykyn S. et al. Epidemiological characteristics of endocarditis throughout the world: the first report from the ICE investigators. 40th ICAAC (9/17/2000 through 9/20/2000).

19. Ako J., Ikari Y., Hatori M. et al. A review of admission records identified 194 episodes of infective endocarditis (IE) from January 1980 to December 1999 at a community hospital in Tokyo. Circ J 2003; 67(1): 3-7.

20. Alder J.D. Daptomycin: a new drug class for the treatment of Gram-positive infections. Drugs Today (Bare). 2005; 41(2): 81-90.

21. Anwar M.S., Bokhari S.R. Antimicrobial resistance of community and hospital acquired Staphylococcus aureus isolates to oxacillin and glycopeptides. J Coll Physicians Surg Рак 2003; 13(1): 33-6.

22. Appelbaum P.C., Bozdogan B. Vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Clin Lab Med 2004; 24: 381-^102.

23. Baba T, et al. Genome and virulence determinants of high virulence community-acquired MRSA. Lancet 2002; 359:1819-27.

24. Baggett H.C., Hennessy T.W., Leman R. et al. An outbreak of community-onset methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin infections in southwestern Alaska. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24(6): 397- 402.

25. Baum S.E., Morris J.T., Dooley D.P., Watson R. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in an adult military beneficiary population lacking risk factors: susceptibility to orally available agents. Mil Med 2003; 168: 126-30.

26. Bayer A.S., Bolger A.F., Taubert K.A. et al. Diagnosis and management of infective endocarditis and its complications. Circulation 1998; 98: 2936—48.

27. Beloborodova N.V., Kuznetsova S.T., Vostrikova T.Iu., Galina D.Kh., Kochladze N.G. Linezolid for the treatment of nosocomial infections after cardiac surgery. Antibiot Chemother 2003; 48(8): 11-6.

28. Ben-Ami R., Giladi M., Carmeli Y. et al. Hospital-acquired infective endocarditis: should the definition be broadened? Clin Infect Dis 2004; 38: 843-50.

29. Bobin-Dubreux S., Reverdy M.E., Nervy C. et al. Clinical isolate of vancomycin-heterointermediate Staphylococcus aureus susceptible to methicillin and in vitro selection of vancomycin-resistant derivative. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 349-52.

30. Bradley S.F. Staphylococcus aureus infections and antibiotic resistance in older adults. Clin Infect Dis 2002; 34: 211-6.

31. Cannady P.B. Jr., Sanford J.P. Negative blood cultures in infective endocarditis: a review. South Med J 1976; 69: 1420—4.

32. Caputo G.M., Archer G.L., Calderwood S.B. et al. Native valve endocarditis due to coagulase-negative staphylococci: clinical and microbiologic features. American Journal of Medicine 1983: 619-25.

33. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR 2002;51:565-7.

34. Cabell C.H., Andeson D.V., Buell H.E. et al. The changing face of endocarditis in the 1990s. 40th ICAAC (9/17/2000 through 9/20/2000).

35. CDC. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin. United States, 2002. MMWR 2002; 51: 902-3.

36. Centers for Disease Control and Prevention. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections — Michigan. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1981; 30: 185-7.

37. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreaks of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin infections—Los Angeles County, California, 2002-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52: 88-9, 99.

38. Chambers H.F., Miller Т., Newman M.D. Right-sided Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug abusers: two-week combination therapy. Ann Intern Med 1988; 109: 619-24.

39. Chamovitz В., Bryant R.E., Gilbert D.N., Hartstein A.I. Prosthetic valve endocarditis caused by Staphylococcus epidermidis. Development of rifampin resistance during vancomycin and rifampin therapy. JAMA 1985; 253(19): 2867-8.

40. Chandrasekar P.H., Levine D.P., Price S., Rybak M.J. Comparative efficacies of imipenem-cilastatin and vancomycin in experimental aortic valve endocarditis due to methicillin resistant Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother. 1988; 21(4): 461-9.

41. Chang F.Y., MacDonald B.B., Peacock J.E. et al. Staphylococcus aureus endocarditis: a prospective study in 505 patients with S. aureus bacteremia: implications for management. 41st ICAAC (12/16/2001 through 12/19/2001).

42. Chen S.C., Dwyer D.E., Sorrell T.C. A comparison of hospital and community-acquired infective endocarditis. Am J Cardiol 1993; 71: 630.

43. Chiang F.Y., Climo M. Efficacy of linezolid alone or in combination with vancomycin for treatment of experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(9): 3002-4.

44. Chirouze C., Cabell C.H., Fowler V.G. et al. Prognostic factors in 61 cases of Staphylococcus aureus prosthetic valve infective endocarditis from the international collaboration on endocarditis merged database. Clin Infect Dis 2004; 38: 1323-7.

45. Collignon P., Nimmo G.R., Gottlieb Т., Gosbell I.B. Staphylococcus aureus bacteremia, Australia. Emerg Infect Dis 2005; 11(4): 554-61.

46. Croft C.H., Woodward W., Elliott A. et al. Analysis of surgical versus medical therapy in active complicated native valve infective endocarditis. Am J Cardiol 1983; 51: 1650.

47. Daniel WG, Mugge A, Martin RP, et al. Improvement in the diagnosis of abscesses associated with endocarditis by transesophageal echocardiography. N Engl J Med 1991; 324:795-800.

48. Davenport J., Hart R.G. Prosthetic valve endocarditis 1976 1987: aantibiotics, anticoagulation and stroke. Stroke 1990; 21: 993.

49. Daum R.S., Ito Т., Hiramatsu K. et al. A novel methicillin-resistance cassette in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates of diverse genetic backgrounds. J Infect Dis 2002; 186: 1344-7.

50. Dhawan V.K. Infective endocarditis in elderly patients. Clin Infect Dis 2002; 34: 806-12.

51. Di Nubile M.J. Short-course antibiotic therapy for right-sided endocarditis caused by Staphylococcus aureus in injection drug users. Diagnosis and Treatment 1994; 121(11): 873-6.

52. Drinkovic D., Morris A.J., Pottumarthy S. et al. Bacteriological outcome of combination versus single-agent treatment for staphylococcal endocarditis. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 820-5.

53. Durack D.T., Lukes A.S., Bright D.K. et al. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Amer J Med 1994; 96(3): 200-9.

54. Elliott T.S.J., Foweraker J., Gould F.K. et al. Guidelines for the antibiotic treatment of endocarditis in adults: report of the Working Party of the British Society for antimicrobial chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2004; 54: 971-81.

55. Etienne J., Brun Y., Fleurette J. Staphylococcus lugdunensis endocarditis. J Clin Pathol 1989; 42: 892-3.

56. Falagas M.E., Manta K.G., Ntziora F. Vardakas K.Z. Linezolid for the treatment of patients with endocarditis: a systematic review of the published evidence. J Antimicrob Chemother 2006; 58(2): 273-80.

57. Falagas M.E., Matthaiou D.K., Bliziotis I.A. The role of aminoglycosides in combination with a beta-lactam for the treatment of bacterial endocarditis: a meta-analysis of comparative trials. J Antimicrob Chemother 2006; 57(4): 639-47.

58. Fernandez-Guerrero M.L., de Gorgolas M. Comparative activity of cloxacillin and vancomycin against methicillin-susceptible Staphylococcus aureus experimental endocarditis. J Antimicrob Chemother. 2006; 58(5): 1066-9.

59. Fernandez-Guerrero M.L., Verdejo C., Azofra J., de Gorgolas M. Hospital acquired infective endocarditis not associated with cardiac surgery: an emerging problem. Clin Infect Dis 1995; 20: 16-23.

60. Ferrieri P., Gewitz M.H., Gerber M.A. et al. Unique features of infective endocarditis in childhood. Circulation 2002; 105: 2115-7.

61. Flores P.A., Gordon S.M. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: an emerging public health threat. Clev Clin J Med 1997; 64: 527-32.

62. Fortu'n J., Navas E., Marty'nez-Beltra'n J. et al. Short-course therapy for right-side endocarditis due to Staphylococcus aureus in drug abusers: cloxacillin versus glycopeptides in combination with gentamicin. Clin Infect Dis 2001; 33: 120-5.

63. Friedland G., von Reyn C.F., Levy B. et al. Nosocomial endocarditis. Infect Control 1984; 5:284-8.

64. Frontera J.A., Jeremy D. Right-side endocarditis in injection drug users: review of proposed mechanisms of pathogenesis. Clin Infect Dis 2000; 30:374-9.

65. Fowler V.G., Boucher H.W., Corey G.R. et al. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006; 355(7): 653-65.

66. Galetto D.W., Boscia J.A., Kobasa W.D., Kaye D. Teicoplanin compared with vancomycin for treatment of experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis. J Infect Dis. 1986; 154(1): 69-75.

67. Giessel B.E., Koenig C.J., Blake R.L. Management of bacterial endocarditis. Am Fam Physician 2000; 61(6): 1725-32, 1739.

68. Gopal V, Bisno A.L., Silverblatt F.J. Failure of vancomycin treatment in Staphylococcus aureus endocarditis. In vivo and in vitro observations. JAMA 1976; 236: 1604-6.

69. Groom A.V., Wolsey D.H., Naimi T.S. et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a rural American Indian community. JAMA 2001; 286(10): 1201-5.

70. Gutschik E. New developments in the treatment of infective endocarditis infective cardiovasculitis. International Journal of Antimicrobial Agents 1999; 13: 79-92.

71. Hanslik Т., Hartig C., Jurand C. et al. Clinical significance of tolerant strains of streptococci in adults with infective endocarditis. Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2003; 9: 852-7.

72. Hirmatsu К., Hanaki H., Ino Т. et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strains with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-6.

73. Hoen В., Selton-Suty C., Lacassin F. et al. Infective endocarditis in patients with negative blood cultures: analysis of 88 cases from a one-year nationwide survey in France. Clin Infect Dis 1995; 20: 501-6.

74. Hook E.W., Johnson W.D. Vancomycin therapy of bacterial endocarditis. Am J Med. 1978; 65(3):411-5.

75. Horstkotte D., Follath F., Gutschik E. et al. Guidelines on prevention, diagnosis and treatment of infective endocarditis. Executive summary. Eur Heart J 2004; 25 (3): 267-76.

76. Howe R.A., Bowker K.E., Walsh T.R. et al. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 1998; 351(9102): 602.

77. Ito Т., Ma X.X., Takeuchi F., Okuma K. et al. Novel type V staphylococcal cassette chromosome mec driven by a novel cassette chromosome recombinase, ccrC. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2637-51.

78. Iyer S., Jones D.H. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin infection: a retrospective analysis of clinical presentation and treatment of a local outbreak. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 854-8.

79. Kaatz G.W., Seo S.M., Reddy V.N., Bailey E.M., Rybak M.J. Daptomycin compared with teicoplanin and vancomycin for therapy of experimental

80. Staphylococcus aureus endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34(11): 2081-5.

81. Karchmer A.W., Archer G.L., Dismukes W.E. Staphylococcus epidermidis causing prosthetic valve endocarditis: microbiologic and clinical observations as guides to therapy. Ann Intern Med 1983; 98: 447—55.

82. Karchmer A.W. Braunwald's Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine, 7th ed., Copyright © 2005 Saunders, an Imprint of Elsevier, Chapter 58 Infective endocarditis, 1633-56.

83. Karchmer A.W.: Infections of prosthetic heart valves. In Waldvogel F, Bisno AL (eds): Infections Associated with Indwelling Medical Devices. American Society for Microbiology; 2000: 145-72.

84. Karchmer A.W. Infections of prosthetic valves and intravascular devices. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. New York, Churchill Livingstone, 2000: 907-13.

85. Kennedy S., Chambers H.F. Daptomycin (LY146032) for prevention and treatment of experimental aortic valve endocarditis in rabbits. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33(9): 1522 5.

86. Kobasa W.D., Kaye K.L., Shapiro T. Therapy for experimental endocarditis due to Staphylococcus epidermidis. Reviews of Infectious Diseases 1983; 5: 533-7.

87. Korzeniowski O., Sande M.A. & The National collaborative endocarditis study group. Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patients addicted to parenteral drugs and in nonaddicts. Ann Intern Med 1997: 496-503.

88. Le Т., Bayer A.S. Combination antibiotic therapy for infective endocarditis. Clin Infect Dis 2003; 36: 615-21.

89. Lederman M.M., Sprague L., Wallis R.S, Ellner J J. Duration of fever during treatment of infective endocarditis. Medicine (Baltimore) 1992; 71:52.

90. Levine D.P., Fromm B.S., Reddy B.R. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med 1991; 115: 674-80.

91. Leung K.T., Tong M.K., Siu Y.P. et al. Treatment of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus endocarditis with linezolid. Scand J Infect Dis. 2004; 36(6-7): 483- 5.

92. Li J.S., Sexton D.J., Mick N. et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30: 633-8.

93. Lodise T.P., McKinnon P.S., Levine D.P., Rybak M. J. Predictors of mortality and impact of initial therapy on outcomes in intravenous drug users with Staphylococcus aureus Infective endocarditis. 42nd ICAAC (9/27/2002 through 9/30/2002).

94. Ma X.X, Ito Т., Tiensasitorn C. et al. Novel type of staphylococcal cassette chromosome mec identified in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1147-52.

95. Mainardi J.L., Shlaes D.M., Goering R.V. et al. Decreased teicoplanin susceptibility of methicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus. J Infect Dis 1995; 171: 1646.

96. Malacoff R.F., Elliot F., Andriole V.T. Streptococcal endocarditis (Nonenterococcal Non group A). Journal of the American Medical Association 1979; 241: 1807-10.

97. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. Principles and practice of infectious diseases. 2000; 857-92.

98. Masuoka A., Imanaka K., Asano H. et al. Successful salvage of a patient with cardiac arrest caused by multiple pulmonary emboli and lung abscesses due to infective endocarditis of the tricuspid valve: a case report. J Cardiol 2006; 47(2): 91-4.

99. May J., Shannon K., King A., French G. Glycopeptide tolerance in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 189-97.

100. McManus J. Vancomycin resistant Staphylococcus reported in Hong Kong. BMJ 1999; 318(7184): 626.

101. Michael JR, et al. Community associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a review. Pharmacotherapy 2005; 25(1):74 85.

102. Miklasevics E., Haeggman S., Balode A., Sanchez B. Report on the first PVL-positive community acquired MRSA strain in Latvia. Euro Surveill 2004; 9(11): 29-30.

103. Miro J.M., Anguera I., Cabell C.H. et al. Staphylococcus aureus native valve infective endocarditis: report of 566 episodes from the International Collaboration on Endocarditis. Clin Infect Dis 2005; 41: 507-14.

104. Mohan S.S., McDermott B.P., Cunha B.A. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus prosthetic aortic valve endocarditis with paravalvular abscess treated with daptomycin. Heart Lung 2005; 34(1): 69-71.

105. Munckhof W.J., Schooneveldt J., Coombs G.W. et al. Emergence of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in Queensland, Australia. Int J Infect Dis 2003; 7(4): 259-64.

106. Munoz P., Rodriguez-Creixems M., Moreno M. et al. Linezolid therapy for infective endocarditis. Clin Microbiol Infect 2007; 13(2): 211-5.

107. Naimi T.S., LeDell K.H., Como-Sabetti K. et al. Comparison of community-and health care-associated methicillinr-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA 2003; 290: 2976-84.

108. Nathani N., lies P., Elliott T.S. Successful treatment of MRSA native valve endocarditis with oral linezolid therapy: a case report. J Infect 2005; 51(4): 213-5.

109. Oliveira D., de Lencastre H. Multiplex PCR strategy for rapid identification of structural types and variants of the mec element in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2155-61.

110. Pazin G.J., Saul S., Thompson M.E. Blood culture positivity: suppression by outpatient antibiotic therapy in patients with bacterial endocarditis. Arch Intern Med 1982; 142: 263-8.

111. Pedersen WR, Walker M, Olson JD, et al. Value of transesophageal echocardiography as an adjunct to transthoracic echocardiography in evaluation of native and prosthetic valve endocarditis. Chest 1991; 100: 351-6.

112. Perry J.D., Jones A.L., Gould F.K. Glycopeptide tolerance in bacteria causing endocarditis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 121-4.

113. Petti C.A., Fowler V.G. Jr. Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis. Infect Dis Clin North Am 2002; 16: 413.

114. Pillai S.K., Sakoulas G., Wennersten C. et al. Linezolid resistance in Staphylococcus aureus: characterization and stability of resistant phenotype. J Infect Dis 2002; 186: 1603-7.

115. Ploy M.C., Grelaud C., Martin C. et al. First clinical isolate of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus in a French hospital. Lancet 1998; 351(9110): 1212.

116. Rajashekaraiah K.R., Rice Т., Rao V.S. et al. Clinical significance of tolerant strains of Staphylococcus aureus in patients with endocarditis. Ann Intern Med 1993: 796-801.

117. Ribera E., Gomez-Jim6nez J., Cortes E. et al. Effectiveness of cloxacillin with and without gentamicin in short-term therapy for right-sided Staphylococcus aureus endocarditis: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 125: 969-74.

118. Rotun S.S., McMath V., Schoonmaker D.J. et al. Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin isolated from the patient with fatal bacteremia. Emerg Infect Dis 1999; 5: 147-9.

119. Sakoulas G., Eliopoulos G.M., Alder J., Eliopoulos C.T. Efficacy of daptomycin in experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(5): 1714-8.

120. Salmenlinna S., Lyytikainen O., Vuopio-Varkila J. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Finland Emerg Infect Dis 2002; 8(6); http://www.medscape.com/viewarticle/434414.

121. Sande M.A., Courtney K.B. Nafcillin-gentamicin synergism in experimental staphylococcal endocarditis. J Lab Clin Med 1976; 88(1): 118-24.

122. Segreti J.A., Crank C.W., Finney M.S. et al. Daptomycin for the treatment of gram-positive bacteremia and infective endocarditis: a retrospective case series of 31 patients. Pharmacotherapy 2006; 26(3): 347-52.

123. Small P.M. Chambers H.F. Vancomycin for Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug users. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34(6): 1227-31.

124. Smith T.L., Pearson M.L., Wilcox K.R. et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group. N Engl J Med 1999; 340: 493-501.

125. Stevens D.L., Herr D., Hunt J.L. et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002; 34: 1481-90.

126. Stevens D.L. The role of vancomycin in the treatment paradigm. Clin Infect Dis. 2006; 42 (1):51—7.

127. Tenover F.C., Weigel L.M., Appelbaum P.C. et al. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus isolate from a patient in Pennsylvania. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 275-80.

128. Terpenning M.S., Buggy B.P., Kauffman C.A. Hospital-acquired infective endocarditis. Arch Intern Med 1988; 148:1601-3.

129. Vandenesch F., Naimi Т., Enright M.C. et al. Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying Panton-Valentine Leukocidin genes: worldwide emergence. Emerg Infect Dis 2003; 9(8): 97884.

130. Voorn G.P., Kuyvenhoven J., Goessens W.H. et al. Role of tolerance in treatment and prophylaxis of experimental Staphylococcus aureus endocarditis with vancomycin, teicoplanin, and daptomycin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38(3): 487-93.

131. Waknine Y. Community-Acquired MRSA skin/soft tissue infection rates increasing. Medscape Medical News 2006; http://www.medscape.com/viewarticle/528623.

132. Wareham D.W., Abbas H., Karcher A.M., Das S.S. Treatment of prosthetic valve infective endocarditis due to multi-resistant Gram-positive bacteria with linezolid. J Infect 2006; 52(4): 300-4.

133. Washington J.A. The microbiologic diagnosis of infective endocarditis. J Antimicrob Chemother 1987; 20(suppl A): 29-36.

134. Werner G.S., Schulz R., Fuchs J.B. et al. Infective endocarditis in the elderly in the era of transesophageal echocardiography: clinical features and prognosis compared with younger patients. Am J Med 1996; 100: 90-7.

135. Werner A.S., Cobbs C.G., Kaye D., Hook E.W. Studies on the bacteremia of bacterial endocarditis. JAMA 1967; 202: 199-203.

136. Whitener C., Caputo G.M., Weitekamp M.R., Karchmer A.W. Endocarditis due to coagulase-negative staphylococci: Microbiologic, epidemiologic, and clinical considerations. Infect Dis Clin North Am 1993; 7: 81.

137. Willey B.M., Archambault M., Kreeiswirth B.N. et al. Methicillin-resistant infection in horses and horse personnel (2000-2002). Emerg Infect Dis. 2005; 11(3): 430-5.

138. Wilson W.R., Geraci J.E. Treatment of streptococcal infective endocarditis. American Journal of Medicine 1985; 78, Suppl. 6B: 128-37.

139. Wilson W.R., Thompson R.L., Wilkowske C.J. et al. Short-term therapy for streptococcal infective endocarditis: combined intramuscular administration of penicillin and streptomycin. JAMA 1981; 245: 360-3.

140. Ziglam H.M., Finch R.G. Limitations of presently available glycopeptides in the treatment of Gram-positive infection. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 5365.

141. Zimmer S.M., Caliendo A.M, Thigpen M.C., Somani J. Failure of linezolid treatment for enterococcal endocarditis. Clin Infect Dis 2003; 37(3): 29-30.