Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Эпилептические синдромы со злокачественным течением у детей раннего возраста

4839960

ЛЕМЕШКО ИРИНА ДМИТРИЕВНА

ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.01.11 - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2011

1 о [»¡ДР 2011

4839960

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Воронкова Кира Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Авакян Гагик Норайрович

доктор медицинских наук, профессор

Маслова Ольга Ивановна

Ведущая организация:

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Защита диссертации состоитсярЛ^^2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. . .., .

Автореферат разослан «.....................» 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор - ^ , ГубскийЛ.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ранний детский возраст характеризуется непрерывным процессом развития структур и функций организма, в особенности центральной нервной системы, которая обеспечивает адаптацию организма ребёнка к условиям внешней среды. Головной мозг человека - единственный орган, морфологическое и функциональное развитие которого продолжается и совершенствуется в течение нескольких лет постнатального онтогенеза (Анохин П.К., 1935; Аршавский И.А., 1982; Volpe J., 1987).

Нарушение развития мозга и перинатальные воздействия формируют особое эпилептическое состояние, обозначаемое как эпилептическая энцефалопатия, которая вызывает нарушение формирования высших психических функций и нарушение моторного развития. Важной характеристикой эпилептических энцефалопатии является возрастная эволюция клинических симптомов и эпилептиформных паттернов (Ohtahara S., 1998). Возраст-зависимые формы эпилепсии наблюдаются только у развивающегося мозга ребенка (Карлов В.А., 2010).

В течение последних лет благодаря прогрессу в эпилептологии, описаны новые формы детской эпилепсии, такие как злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ, синдром Марканда-Блюме-Отахара - СМБО, а также атипичные микст-формы младенческих эпилептических энцефалопатии. Таксономическое положение описанных форм определено в группе эпилептических энцефалопатий (Ohtahara S., 2003), а также предлагается их рассматривать как мультифокальные формы эпилепсии с наличием так называемых «псевдогенерализованных» приступов (Мухин К.Ю., 2009). В мире описано не более ста пациентов из группы ЗМППМ и около 150 с СМБО (Coppola G. и соавт., 1995; Dulac О., 2005; Matsumoto А. и соавт., 2007). Однако реальные показатели, очевидно, выше приведенных значений из-за трудностей их распознавания в амбулаторно-поликлинических условиях, так как для диагностики требуется высокотехнологичное оборудование.

У детей с этими синдромами отмечается тяжелое течение заболевания, наблюдается грубая задержка психомоторного развития, высокий риск присоединения

оппортунистических инфекций и в 100% случаев - инвалидизация. Отмечается полная резистентность к проводимой антиэпилептической терапии (Dulac О., 2005). Характерна возрастная эволюция клинической картины эпилепсии (Ohtahara S. и соавт., 1997; Dulac О., 2005). •

В настоящее время недостаточно разработаны критерии диагностики, а возможности терапии очень ограничены. Достаточно часто ошибочно диагностируется синдром Веста и другие формы эпилепсии у больных с ЗМППМ, СМБО и атипичными микст-формами, однако терапевтические подходы различны, в результате пациенты не получают адекватную терапию, что, в свою очередь, дополнительно утяжеляет течение энцефалопатии.

Изменение клинической картины эпилепсии со временем может определять прогноз заболевания и влечёт коррекцию антиэпилептической терапии. Поэтому также важно описание вариантов трансформации внутри группы ранних злокачественных энцефалопатий, включая ЗМППМ и СМБО. В настоящее время изменились представления об эволюции ранних злокачественных энцефалопатий: если раньше считалось, что синдром Леннокса-Гасто и мультифокальные эпилепсии - это финальный эволюционный этап, то в настоящем исследовании показано, что часто ранние злокачественные энцефалопатии эволюционируют в синдром Марканда-Блюме-Отахара (Ohtahara S. с соавт., 2003; Воронкова К.В., 2008).

Таким образом, изучение форм детской эпилепсии, таких как злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ, синдром Марканда-Блюме-Отахара - СМБО и атипичных микст-форм является актуальной проблемой эпилептологии. Необходимо как можно раньше распознавать и диагностировать ранние злокачественные энцефалопатии и своевременно назначать адекватную антиэпилептическую терапию (Петрухин A.C., 2006).

Цель исследования: изучить клинические симптомы и состояние электрической активности мозга при младенческих формах детской эпилепсии и разработать критерии дифференциальной диагностики младенческих и детских эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста для своевременного выбора тактики лечения и прогнозирования заболевания.

Задачи исследования:.....

1. Изучить факторы, обусловливающие возникновение и развитие у младенцев и детей раннего возраста , эпилептических синдромов со злокачественным течением (злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ и синдрома Марканда-Блюме-Отахара - СМБО).

2. Исследовать клинические особенности эпилептических синдромов со злокачественным течением у больных младенческого и раннего детского возрастов (ЗМППМ и СМБО).

3. Изучить особенности электроэнцефалографической картины (формирование коркового ритма, эпилептиформные паттерны и их миграцию) у больных с ЗМППМ и СМБО.

4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста.

5. Оценить сравнительную эффективность антиэпилептических препаратов и разработать терапевтическую тактику ведения при различных младенческих эпилептических энцефалопатиях.

6. Изучить варианты эволюции и прогноз ЗМППМ, СМБО и других видов эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста.

Научная новизна исследований

Впервые с применением продолженного видео-ЭЭГ мониторирования и нейровизуализации разработаны критерии дифференциальной диагностики резистентных эпилептических синдромов младенческого возраста и изучены варианты их эволюции и прогноз.

Проведена оценка эффективности новых антиэпилептических препаратов при резистентных эпилептических синдромах младенческого и раннего детского возраста, проведена оценка целесообразности нейрохирургических вмешательств и их эффективность.

Выявлены ранее неизвестные варианты эволюции младенческих эпилептических энцефалопатий.

Практическая значимость

Представлены результаты собственных наблюдений больных со злокачественными энцефалопатиями - описаны клинические особенности, и их варианты течения, что дает полное представление о ранних младенческих эпилептических энцефалопатиях.

Разработаны для практической деятельности врачей алгоритм дифференциальной диагностики эпилептических синдромов у детей раннего возраста, таких как: злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества, синдром Марканда-Блюме-Отахара, атипичные микст-формы младенческих эпилептических энцефалопатии. Это позволит более своевременно и правильно диагностировать форму эпилептической энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста, выбрать более эффективный метод лечения, а также определить прогноз психомоторного развития и течения заболевания.

Определены терапевтические подходы, а также тактика ведения таких пациентов, что позволит снизить частоту приступов у больных с труднокурабельными эпилепсиями, даст возможность дальнейшего развития психомоторных навыков у ребенка, таким образом, улучшая качество, увеличивая продолжительность жизни и снижая процент тяжелой инвалидизации пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Эпилептические энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста в большинстве случаев характеризуются дебютом заболевания на 1-м году жизни, тяжелым течением с задержкой психомоторного и предречевого развития, выраженными продолженными эпилептиформными нарушениями на ЭЭ, частыми серийными эпилептическими приступами вплоть до развития эпилептического статуса.

2. Комплексное клинико-ЭЭГ-нейрорадиологическое обследование детей с выделением дебютных, клинических, нейровизуализационных и ЭЭГ признаков обеспечивает раннюю и эффективную диагностику форм эпилептических энцефалопатий.

3. Видео-ЭЭГ мониторинг - наиболее информативный метод дифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста.

4. Эпилептические энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста характеризуются выраженной фармакорезистентностью, в том числе и к новым антиэпилептическим препаратам, и неблагоприятным прогнозом.

5. Синдром Марканда-Блюме-Отахара является конечной формой эволюции большинства форм эпилептических энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников отделения психоневрологии №2 РДКБ 25 мая 2010 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 статей, в том числе 2 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 175 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики больных и методов исследования, 5-ти глав, содержащих данные собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 117 источников, приложения. Работа иллюстрирована таблицами, диаграммами, схемами, электроэнцефалограммами и данными нейровизуализационных исследований.

Внедрение в практику

Материалы диссертации внедрены в практической деятельности отделения психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы и детской городской поликлинике №56. Основные положения диссертации включены в программу преподавания студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также курсантов ФУВ на кафедре неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика больных и методы исследования

Объектом исследования явились дети с клиническими и электроэнцефалографическими признаками эпилептических энцефалопатии и резистентных форм эпилепсии, в возрасте от 1,5 месяцев до 3 лет. Все дети были

обследованы на клинической базе кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава (ректор - академик РАМН, д.м.н., профессор Володин H.H.) в отделении психоневрологии и эпилепсии №2 (заведующая отделением - к.м.н. Ильина Е.С.) Российской детской клинической больницы (главный врач - д.м.н., профессор Ваганов H.H.), а также на базе детской городской поликлиники №56 (главный врач -к.м.н. Сидорина Т.М.) за период с 2007 по 2010гг.

Методы исследования включали в себя анализ анамнестических данных, соматического и неврологического статусов, оценку психомоторного развития (по шкале Л.Т. Журбы - Е.М. Мастюковой), электроэнцефалографическое обследование (видео-ЭЭГ мониторинг бодрствования и сна), нейровизуализационное обследование головного мозга (компьютерная томография, магнитно-резонансная визуализация), лабораторные методы исследования (клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение концентрации антиэпилептических препаратов в крови), консультации специалистов (окулист, генетик).

Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ STATISTICA версия 6.0 корпорации StatSoft (США). При статистической обработке результатов производили сравнение частот бинарного признака с использованием критерия х2 с поправкой Йетса и точного критерия Фишера для несвязанных групп. Достоверными считались различия при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Было проведено комплексное обследование 70 детей с клинико-электроэнцефалографической картиной эпилептических энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста со злокачественным течением. На момент исследования все больные дети получали терапию в адекватных дозировках.

Все дети были разделены на пять групп:

1-я группа (14 детей, 20%) - дети со злокачественными мигрирующими парциальными приступами младенчества (ЗМППМ), из них 8 мальчиков (57,14%) и 6 девочек (42,85%);

2-я группа (24 ребенка, 34,3%) - дети с синдромом Марканда-Блюме-Отахара (СМБО), из них 12 мальчиков (50%) и девочек 12 (50%);

3-я группа (12 детей, 17,2%) - дети с ранней миоклонической энцефалопатией (РМЭ), из них 5 мальчиков (41,66%) и 7 девочек (58,33%);

4-я группа (11 детей, 15,7%) - дети с синдромом Отахара (СО), из них 4 мальчика (36,36%) и 7 девочек (63,63%);

5-я группа (9 детей, 12,8%) - дети с синдромом Драве (СД), из них 3 мальчика (33,33%) и 6 девочек (66,66%).

Рис. 1. Распределение больных в группы по формам эпилепсии

а змппм

■ СМБО О РМЭ

□ со

■ СД

Под наблюдением в 2-й и 5-й группах в основном были дети раннего детского возраста (21 и 6 детей соответственно), в отличие от 3-й и 4-й групп, в которых преобладали дети младенческого возраста (9 и 8 детей соответственно).

Во всей выборке детей с эпилептическими энцефалопатиями тендерное соотношение отличается незначительно. Общее количество мальчиков составило 32, а девочек 38, т.о. соотношение полов составило 1 : 1,18 (м : ж).

ВОЗРАСТ ДЕБЮТА В 1-й группе детей со ЗМППМ возраст дебюта варьировал от 1-х суток постнатальной жизни до 6 месяцев. У 4-х пациентов (28,57%) судороги отмечались с первых суток постнатальной жизни, также у 4-х пациентов (28,57%) - на 2-4-е сутки, у одного младенца (7,14%) на 3 неделе жизни, на 3-м месяце - в 3 случаях (21,4%) и по одному случаю на 4-м и 6-м месяцах жизни (7,14% и 7,14% соответственно). Ме = 4 ( Ь(}-1,0; иО-90).

При этом у 2 пациентов (14,28%) вслед за неонатальными судорогами в 1-е и 3-й сутки жизни, отмечался период «ремиссии» с реактивацией клинических приступов в возрасте 5 и 7 месяцев.

Во 2-й группе детей со СМБО возраст дебюта варьировал от 1-го дня постнатальной жизни до 3,5лет, чаще на 1-м году жизни (18 пациентов - 75%). Ме = б ( 1.(3-2,0; ЦК}-12).

В 3-й группе детей с РМЭ возраст дебюта у 11 детей (91,7%) не превышал 2 недель постнатальной жизни. Ме = 8 (Ь(3-1,5; 11(2-30).

В 4-й группе детей с СО у 10 пациентов заболевание дебютировало до 3-х месячного возраста, а у одной пациентки отмечался дебют с фебрильных судорог в 3 месяца в виде генерализованного тонического приступа длительностью до 30 секунд. Ме = 25,5 (1.(3-3,0; и<3-60).

В 5-й группе детей с СД возраст дебюта варьировал от 1,5 до 12 месяцев; при этом дебют в возрасте до 3 месяцев включительно отмечен у 5 из 9 пациентов (55,6%), и до б месяцев - у 8 из 9 (88,9%); у 8 из 9 детей (88,9%) отмечался фебрильный дебют приступов. Ме = 4 (Ь(3-3,0; и(3-50).

СИМПТОМАТИКА

В 1-й группе детей со ЗМППМ приступы характеризовались выраженным полиморфизмом, высокой частотой и практически являлись особой формой младенческого эпилептического статуса в виде мигрирующего мультифокального эпилептического статуса. У всех пациентов отмечалось 5 и более типов эпилептических приступов.

Наиболее частым приступом дебюта в представленной популяции пациентов с ЗМППМ были тонические спазмы (3 пациента, 21,42%) и тонические версивные приступы (4 пациента, 28,57%), а также приступы апноэ с цианозом (3 пациента, 21,42%), в 2 случаях отмечен дебют с миоклонических приступов (14,28%), в одном (7,14%) - с офтальмо-тонических приступов и в 1 случае (7,14%) - с ГТКП.

Таблица 1. Характеристика эпилептических приступов в 1-й группе детей с ЗМГТПМ

Виды приступов: Пациенты (IV) %

Тонические спазмы 14 100%

Тонические версивные 14 100%

Фаринго-оральные приступы 11 78,57%

Офтальмические приступы 14 100%

Гемиклонические 9 64,28%

Джексоновский марш 3 21,42%

Диалептические (псевдоабсансы) 7 50%

Ингибиторные (тормозные) 5 35,71%

Приступы апноэ с цианозом 9 64,28%

Вегетативно-висцеральные с гиперемией и рвотой 3 21,42%

Миоклонические билатеральные 7 50%

Фрагментарный «летучий» миоклонус 5 35,71%

ГТКП 8 57,14%

ЭС мигрирующих малых моторных приступов 14 100%

ЭС тонических спазмов 8 57,14%

Миоклонический ЭС 4 28,57%

ЭС ГТКП 5 35,71%

Гемиконвульсивный ЭС 3 21,42%

Практически у половины детей (57,14%) было отмечен волнообразный тип течения заболевания (период тяжелого течения заболевания далее сменялся относительно благоприятным периодом, т.н. «светлым промежутком»), что создавало трудности в адекватной оценке эффективности проводимой антиэпилептической терапии.

В представленной группе облигатным типом приступов наряду с тоническими версивными и офтальмическими приступами были серийные эпилептические спазмы. У 8 (57,14%) из 14 наблюдаемых нами детей по мере течения заболевания возникли вторично-генерализованные тонико-клонические приступы.

В связи с тем, что данная форма эпилептической энцефалопатии практически являет собой особую форму эпилептического статуса, были проаналоизованы типы эпилептических статусов у детей 1-й группы. У всех пациентов отмечался эпилептический статус малых моторных приступов, у 8 детей (57,14%) - статус

тонических спазмов, у 4-х (28,57%) - статус миоклонических приступов, у 5-ти (35,71%) - статус ГТК СП, и у 3-х (21,42%) - гемиконвульсивный статус.

Рис.5. Характеристика эпилептических приступов у детей 1-й группы со ЗМППМ

типы приступов

□тонические спазмы В адверсивные □фаринго-оральные

□ офтальмические ■ гемиклонические □ джекосоновские

ЕЗпсевдоабсансы □ ингибиторные ■ апноэ с цианозом

□ вегетативные □ миоклонические □"летучий" миоклонус

■ ГТКСП ■эс

Во 2-й группе детей со СМБО в клинической картине преобладали генерализованные приступы, в частности 87,5% - тонические спазмы, которые в большинстве случаев протекали серийно, у 13% - миоклонические и у 33,3% -диалептические приступы, а также нередко отмечались фокальные адверсивные (29,1%), рефлекторные приступы (29,1%), и в единичных случаях атонические, офтальмические и гемиконвульсивные приступы (4,16%).

Рис.6. Характеристика эпилептических приступов у детей 2-й группы с СМБО

типы приступов

11 тонические спазмы И миоклонические

□ диалептические □ ГТКСП

■ атонические □ адверсивные

Я офтальмические □ гемиконвульсивные

В 3-й группе детей с РМЭ в клинической картине приступов облигатным признаком был фрагментарный эпилептический миоклонус (100%), а также -билатеральные миоклонические приступы (100%); тонические спазмы отмечались у 10 из 12 младенцев (83,3%); фокальные тонические версивные приступы - у 7 пациентов (58,3%), гемиконвульсивные приступы - у 4 (33,3%), генерализованные тонико-клонические - у 3 (25%), фаринго-оральные - у 3 (25%), приступы с апноэ с акро- и диффузным цианозом, с брадикардией - у 3 (25%).

Рис.7. Характеристика эпилептических приступов у детей 3-й группы с РМЭ

12 ю 8

количество пациентов 6

4

2

0

типы приступов

О тонические спазм ы Ш миоклонические

□ фаринго-оральные □ гтксп

■ атонические □ адверсивные

■ апноэ с цианозом □ гемиконвульсивные

Ш "летучий" миоклонус ■ миоклонический ЭС

□ ЭС тонически* спазмов РЭС гтксп

У всех детей (100%) отмечался эпилептический статус миоклонических приступов, у 2 младенцев (16,7%) - статус тонических спазмов (при длительности серии более получаса) (16,7%), у 1 ребенка на 1-е сутки жизни развился статус генерализованных тонико-клонических (8,3%) и гемиконвульсивных приступов (8,3%).

В 4-й группе детей с СО приступом дебюта в большинстве случаев явились тонические спазмы (10 пациентов). Чаще (у 7 пациентов) родители не отмечали четкой асимметрии в структуре первого приступа; в трех случаях в структуре тонического спазма отмечался четкий фокальный компонент в виде адверсии головы и глаз вправо (1 пациент), адверсии глаз влево (1 пациентка), а также приступ дебюта по типу

асимметричного шейного тонического рефлекса (правосторонняя «поза фехтовальщика») и появление фаринго-оральных автоматизмов (1 пациент).

Рис.8. Характеристика эпилептических приступов у детей 4-й группы с СО

10 8

пациенты ®

4 2 0

типы приступов

□ тонические спазмы Ш вегетативные

□ апноэ с цианозом

□ адверсивные

■ фаринго-оральные

□ фаринго-оро-гемифациальные Иджексоновские_

В клинической картине доминировали тонические спазмы, при этом у 8 -

асимметричные; у 6-ти пациентов в дальнейшем присоединились четкие фокальные

приступы, что соответствовало их трансформации в симптоматические фокальные

формы эпилепсии (фокальные моторные с адверсивным компонентом - 4 пациента, -

фаринго-оральные приступы - 3 пациента, фаринго-оро-гемифациальные приступы и

фокальные клонические в левой руке с джексоновским маршем и вторичной I

• ' ■ 1 генерализацией - 1 пациентка); также была характерна высокая частота приступов с

доминированием серийных тонических спазмов.

В 5-й группе детей с СД облигатным типом приступов явился миоклонический I (100%), при этом у 3 детей (33,3%) отмечался фрагментарный «летучий» миоклонус; у | всех пациентов отмечалось не менее 3 типов приступов (100%), а у 6 пациентов (66,7%), отмечалось 5 и более типов приступов; у 8 (88,9%) пациентов - гемиконвульсивные приступы, генерализованные тонико-клонические - у 6 (66,7%), фокальные адверсивные - у 5 (55,6%), гемифациальные приступы - у 4 (44,4%), атипичные миоклонические абсансы - у 4 (44,4%), атипичные простые абсансы - у 3 (33,3%), фаринго-оральные

приступы - у 3 (33,3%), офтальмо-клонические приступы - у 3 (33,3%), приступы апноэ с цианозом - у 2 (22,%), серийные тонические спазмы - у 2 (22,2%), глобальные генерализованные тонические - у 1 пациентки (11,1%) и аффективно-респираторные — также у 1 пациентки (11,1%); высокая частота миоклонических приступов, сопровождавшиеся диффузными полипик-волновыми разрядами, вплоть до развития эпилептического статуса, также являлась облигатным признаком (100%).

Рис.9. Характеристика эпилептических приступов у детей 5-й группы с СД

ТИПЫ приступов

□миокломические ■ "летучий" миоклонус

□ гемиконвул ьсивные ОГТКСП

■ адверсивные О гемифациальные

В диалептические □ фаринго-оральные

■ офтальмичеекие □ апноэ с цианозом

□тонические спазмы □эс

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ДАННЫЕ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫХ

МЕТОДОВ

В 1-й группе детей со ЗМППМ у 3-х детей (21,42%) не было выявлено структурных аномалий головного мозга по данным МР-исследования (криптогенные варианты), в 11 случаях (78,58%) - симптоматические. У большинства пациентов отмечался широкий спектр гипоксически-ишемических поражений ЦНС. Во всех случаях отмечалась задержка темпов миелинизации.

Важно отметить, что ни у одного ребенка не было идентифицировано наследственных дефектов метаболизма. А также семейный анамнез по эпилепсии не был отягощен.

Рис.10. Распределение детей 1-й группы с ЗМППМ по этиологическим факторам

Е) криптогенные ■ симптоматические

Во 2-й группе детей причины развития СМБО очень вариабельны и неспецифичны, которые включали в себя хроническую внутриутробную гипоксию плода, внутриутробное инфицирование, синдром Прад ера-Вилли, вМ-1 и -2 ганглиозидозы, туберозный склероз.

Рис.11. Этиологические факторы у детей 2-й группы с СМБО

этиологические факторы

ВХВУГП

□ Аномалии пуповины

□Острая гипоксия в родах

■ внутриутробное инфицирование ОМеиингоэнцефалит в

анамнезе В Синдром Прадера-Вилли

□6М-1 ганглиозидоз

■6М-2 ганглиозидоз

В 3-й группе детей с РМЭ симптоматический характер отмечен у 10 (83,3%), в структуре этиологических факторов доминировало тяжелое перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (9 младенцев - 75%); у всех пациентов отмечены нарушения со стороны белого вещества. У 1 ребенка - множественные пороки развития и явления хондродисплазии неуточненного характера. У 2-х детей характер заболевания был расценен как криптогенный (16,7%); высокий порог стигматизации отмечен у 7 пациентов (58,3%), при этом у одного пациента отмечена тяжелая форма врожденной соматической патологии в виде неуточненной формы хондродисплазии и множественных пороков развития. У 4-х младенцев (33,3%) отмечалось внутриутробное

инфицирование с серологической идентификацией возбудителей и интрацеребральными кальцинатами

В 4-й группе детей с СО при анализе этиологических факторов в было выявлено преобладание перинатальных факторов с формированием грубых структурных изменений (82% - 9 из 11 пациентов); в 2-х случаях отмечены лишь атрофические и гипопластические изменения в виде гипоплазии мозолистого тела, атрофии преимущественно лобных и височных отделов, вентрикуломегалии, у 7 -дизонтогенетические пороки развития головного мозга, включая 3-х пациенток с синдромом Айкарди (тотальная агенезия мозолистого тела в сочетании с пигментным ретинитом); у 4-х - диффузные кортикальные дисгенезии (в виде диффузной дизгирии более выраженной в правом полушарии, лобно-височно-теменной дизгирии с пахигиритическим паттерном, диффузной пахигирии в сочетании с шизэнцефалией и билатеральной пахигирии теменно-затылочной локализации), у 3-х - фокальная кортикальная дисплазия в виде пахигирии височно-теменной локализации (правосторонней локализации во всех 3 случаях).

Таблица 2. Данные нейровизуализации у детей всех 5 групп

змппм СМБО РМЭ СО сд

Диффузная корково-подкорковая атрофия 7 11 9 3 1

Умеренная субатрофия 3 3 3 - 5

Нарушение миелинизации 14 3 12 1 5

Перивентрикулярная лейкомаляция 8 4 9 - 3

Изолированная височная атрофия 2 - - - -

Парасагитгальный некроз Шугани 7 - 7 1 -

Кальцификаты 1 4 2 - -

Туберозный склероз - 1 - - -

Фокальная корковая дисплазия - - - 3 -

Гипоплазия, агенезия мозолистого тела - - 1 6 -

Мультикистозная энцефаломаляция 3 - - -

Полимикрогирия 1 - - -

Лиссэнцефалия-пахигирия 1 - - -

Шизэнцефалия - - 1 -

Пахигирия - - 3 -

Диффузная дизгирия - - 1 -

Лишь у 2-х детей (18%) была выявлена умеренная- неспецифическая корково подкорковая атрофия (1 пациент) и умеренная парасагиттальная атрофия (1 пациент сочетающиеся с более поздним дебютом заболевания (в 2 и Змесяца).

В 5-й группе детей с СД у 5 (55,6%) из 9 детей с синдромом Драве перинатальны! анамнез не был отягощен. 6 детей (66,7%) не имели каких-либо неврологически проблем до дебюта эпилептических приступов, лишь с присоединением эпилептически приступов отмечалось катастрофическое прогрессирование неврологическо симптоматики с наличием регресса и задержки психо-речевого развития, а при ранне дебюте - и моторного; у 3-х детей (33,3%) с гипоксическими поражениями ЦНС был отмечена умеренная задержка развития до дебюта эпилептических приступов. Пр| нейровизуализации ни у одного из пациентов не обнаружено дизгенетических аномалш развития головного мозга; преимущественно отмечались признаки атрофии кор головного мозга разной степени выраженности. У одной пациентки (11,1%) не был обнаружено каких-либо изменений.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС И ПСИХОМОТОРНОЕ РАЗВИТИЕ В 1-й группе детей со ЗМППМ у 9 пациентов (64,28%) отмечена повышенна степень стигматизации. У 6 пациентов (42,85%) была выявлена микроцефалия. У всех 1 детей были выявлены разнообразные нарушения в неврологическом статусе. Тяжелы двигательные нарушения с формированием тетрапарезов сформировались у всех детей ЗМППМ. Неврологические нарушения были выражены уже с момента рождения, либ развивались с момента появления приступов и были склонны к неуклонном прогрессированию. Для всех детей с ЗМППМ характерна выраженная задержк моторного и психического развития больных, вплоть до полной остановки развития.

Во 2-й группе детей со СМБО у всех 24 детей отмечались нарушени психомоторного и речевого развития (100%), но. у одного ребенка в незначительно степени. Важно отметить, что у большинства детей задержка психомоторного развита отмечалась после дебюта эпилептических приступов. Обращает внимание высокий пор стигматизации, выявляемый у 29,16% (п=7) детей, а также тяжелые двигательны нарушения у значительного числа больных.

В 3-й группе детей с РМЭ у 5 пациентов (41,7%) была выявлена микроцефалия. Нарушения со стороны иннервации бульбарной группы черепных нервов отмечено практически у всех пациентов (n=l 1, 91,7%), за исключением одной девочки (A.B.), что, видимо, явилось существенным критерием ее более благоприятного прогноза, резко контрастировавшего с грубой инвалидизацией у остальных детей с РМЭ. У всех пациентов с РМЭ отмечены изменения со стороны мышечного тонуса с формированием тяжелых двигательных нарушений у 11 пациентов, 91,7%. У всех 12 детей с РМЭ отмечалась задержка психомоторного развития.

В 4-й группе детей с СО у всех пациентов отмечалась грубая задержка психомоторного развития с формированием тяжелых двигательных нарушений.

В 5-й группе детей с СД у 6 (66,7%) из 9 детей не отмечалось каких-либо неврологических проблем до дебюта эпилептических приступов, в то время как у 3 детей (33,3%) была отмечена умеренная задержка развития до дебюта эпилептических приступов на фоне гипоксически-ишемического поражения ЦНС в анамнезе; но в дальнейшем у всех детей отмечено появление и нарастание неврологических симптомов, включая очаговую симптоматику на фоне течения заболевания.

ЭЭГ ХАРАКТЕРИСТИКА В 1-й группе детей со ЗМППМ типичным являлось диффузное замедление основной активности фона в 100% случаев. На начальных стадиях заболевания в интериктальной записи отмечались региональные или мультирегиональные пилептиформные разряды с формированием в итоге паттерна множественных независимых фокусов спайков.

Были выявлены следующие варианты иктальных паттернов у больных ЗМППМ: «пилообразная» активность альфа- и тета-диапазона, а также быстрые пробеги "lafa" являлись облигатными иктальными ЭЭГ паттернами и выявлялись у всех (100%) ациентов с ЗМППМ, пробеги быстрых регулярных спайк-волновых комплексов (>4 Гц) отмечались у 10 (71,42%) пациентов, пробеги медленных регулярных пик-волновых комплексов (<3 Гц) - у 6 (42,85%), а также отмечались диффузные полиспайк-волновые , азряды у 8 пациентов с ЗМППМ (57,14%).

Во 2-й группе детей со СМБО облигатными.. электроэнцефалографическим признаками (100%) было наличие у пациентов не менее 3 независимых фокусов, наличием не менее чем одного очага в каждой из гемисфер и паттерны тонически спазмов в виде генерализованных и диффузных пробежек быстрой эпилептиформно активности "Ма" на фоне изменений базовой электрической активности мозга различной степени выраженности. ;

В качестве иктальных ЭЭГ паттернов отмечались паттерны миоклонически приступов - генерализованные и диффузные полипик-волновые разряды у пациентов (37,5%) и фокальных приступов - 8 (33,3%) в виде регионально-акцентуированны пробегов "Ма", спайков, острых волн и пилообразных альфа- и тета-пробего Супрессивно-взрывной паттерн был выявлен у 6 детей (25%).

В 3-й группе детей с РМЭ у всех пациентов на электроэнцефалограмме отмечалс «супрессивно-взрывной» паттерн, ярко выраженный и в бодрствовании и во время сна 8 пациентов (66,7%) и у 4 младенцев (33,3%) по типу «частичной аттенуации» бодрствовании («стертый» вариант «супрессивно-взрывного» паттерна), но также ярк выраженный по ходу записи сна; у всех детей отмечалось доминирование полипи волновых разрядов (100%) в структуре фаз «вспышек» «супрессивно-взрывного паттерна.

В 4-й группе детей с СО у всех пациентов отмечался «супрессивно-взрывной паттерн, который в раннем младенческом возрасте выявлялся примерно в равной степей выраженности при различных функциональных состояниях (бодрствование-сон); по ме возрастных эволюционных изменений на ЭЭГ отмечалась постепенное замещен «супрессивно-взрывного» паттерна модифицированными вариантами гипсаритмии эпизоды супрессии б.э.а. преимущественно выявлялись во время сна. Тем не менее, у пациентов отмечалось сохранение «супрессивно-взрывного» паттерна в структу модифицированной гипсаритмии к возрасту 1 года, а у одной из пациенток с синдромо Айкарди отмечалось персистрирование «супрессивно-взрывного» паттерна к возрасту года.

В 5-й группе детей с СД у всех детей отмечалась эпилептиформная активность межприступном периоде в виде сочетания региональной и диффузной эпилептиформн активности (единичные и кластерные разряды пик- и полипик-волновых комплексов),

20

также были зафиксированы многочисленные иктальные явления; у всех 9-ти пациентов облигатными признаками (100%) было наличие замедления основной активности фона с доминированием тета-ритма, мультирегиональных пик- и остро-медленноволновых разрядов, а также диффузных полипик-волновых разрядов; у 2-х детей (22,2%) отмечалось появление региональных эпилептиформных комплексов по типу «доброкачественных эпилептиформных паттернов детства» (типа «ДЭРД»), и у 2-х -наличие «супрессивно-взрывного» паттерна на фоне изменений практически соответствующих характеристикам модифицированной гипсаритмии, что является нетипичным для синдрома Драве.

ЛЕЧЕНИЕ И ЭВОЛЮЦИЯ В 1-й группе детей со ЗМППМ монотерапия не оказывала существенного эффекта на течение заболевания у всех пациентов с ЗМППМ (100%). Применение вальпроатов, барбитуратов, этосуксимида, гидантоинов, карбамазепина, ламотриджина у большинства етей не оказывало значимого эффекта. Наиболее эффективными оказались бензодиазепиновые производные, но их применение сопровождалось побочными эффектами в виде бульбарно-псевдобульбарных расстройств у всех пациентов. В 1 случае при применении топирамата было достигнуто стойкое снижение приступов более чем на 50%. Ламотриджин у 1 ребенка (7,14%) оказал положительный эффект в сочетании с вальпроатами и леветирацетамом.

Применение высоких доз витамина В6 в 2 случаях (14,28%) было умеренно озитивным, неэффективным в одном (7,14%) и привело к учащению приступов в ругом случае (7,14%).

Гормональная терапия вызывала умеренный временный положительный эффект в 8 случаях (57,14%), была абсолютно неэффективной в 4 случаях (28,57%) и была ссоциирована с учащением приступов в одном случае (7,14%).

Ни одного пациента с ЗМППМ не удалось полностью избавить от эпилептических фиступов. В 6 случаев ЗМППМ антиэпилептическая терапия была полностью еэффективной (42,85%), снижение приступов >50% отмечалось у 6 пациентов (42,85%) у 2 пациентов отмечено снижение >75% (14,28%).

В большинстве случаев (9 пациентов, 64,28%) наблюдалась эволюция из СМБО, в 5 случаях (35,71%) изначально отмечались фокальные формы эпилепсии присоединением дополнительных очагов, появление новых типов приступов и учащени иктальных явлений до эпилептического статуса.

Был установлен 1 нетипичный случай микст-формы имеющей черты ранне миоклонической энцефалопатии и ЗМППМ, а также с хондродисплазией и синдромо множественных пороков развития.

В процессе катамнестического наблюдения не было установлено ни одно смертельного случая из всех 14-ти пациентов. Максимальный возраст пациента ЗМППМ составляет 5,5лет.

Во 2-й группе детей со СМБО также была отмечена фармакорезистентнос практически ко всем антиэпилептическим препаратам. Ни у одного пациента не удало достичь полной клинической ремиссии.

В процессе катамнестического исследование была выявлена трансформация фор эпилептических энцефалопатий: -из синдрома Отахара - 6 пациентов (25%), -из синдрома Веста - 9 пациентов (37,5%).

Максимальный возраст наблюдаемых детей в данной группе в процессе катамне - 9лет.

В 3-й группе детей с РМЭ клиническая ремиссия была достигнута лишь в 1 случ (8,3%) на фоне комбинации фенобарбитала и клобазама. Все пациенты получ; комбинированную терапию и относительно наиболее эффективной комбинацией бы сочетание бензодиазепинов (клоназепам, клобазам) и барбитуратов (фенобарбитал), возможным подключением в качестве третьего препарата - вальпроат или высоких д пиридоксина (В6). У 3-х младенцев с РМЭ вальпроаты вызывали агграваци миоклонических приступов. Неэффективными при РМЭ показали себя этосуксимид гидантоины, атопирамат вызвал аггравацию приступов с угнетением сознания.

В 4-й группе детей с СО монотерапия не оказывала существенного влияния течение заболевания. Клинической ремиссии не было достигнуто ни в одном случа лишь у 4 пациентов отмечено урежение приступов на фоне комбинаций вальпроато

бензодиазепинов, фенобарбитала и карбамазепина. Абсолютная фармакорезистентность была отмечена у 7 из 11 пациентов.

В ходе работы была отмечена следующая трансформация: -в фокальные формы эпилепсии в 6 случаях (54,5%), -в клинику симптоматического синдрома Веста (45,4%).

В 5-й группе детей с СД вальпроаты, этосуксимид, барбитураты по большей части были неэффективны. Бензодиазепиновые производные были эффективны у 6 пациентов (66,7%). У 2-х детей был назначался топирамат в комбинированной терапии с клоназепамом и гидантоинами с достижением временной ремиссии, и с окскарбазепином вальпроатом, отмечалось снижение частоты приступов более чем на 75%. амотриджин, леветирацетам, карбамазепин вызвали тяжелую аггравацию. Ремиссия ыла отмечена лишь у одной пациентки (11,1%), снижение приступов >75% у двух ациентов (22,2%), а у оставшихся 6 пациентов (66,7%) антиэпилептическая терапия ыла неэффективной. Был отмечен 1 смертельный случай (11,1%) от сердечно-легочной едостаточности на фоне статусного характера течения приступов и присоединения оматических осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

До недавнего времени диагностика различных форм эпилептических нцефалопатий младенческого и раннего детского возраста была весьма затруднительной следствие плохой осведомленности практикующих врачей и редкой встречаемости екоторых синдромов. На основании полученных данных был создан алгоритм ифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатии младенческого и аннего детского возраста именно для практикующих врачей амбулаторий и тационаров.

лгоритм дифференциальной диагностики и лечения эпилептических синдромов со злокачественным течением у детей младенческого и раннего детского возраста

Синдром\ признак ЗМППМ СМБО Синдром Отахара РМЭ Синдром Драве

Этиология Криптогенные случаи, гипоксически- ишемическое поражение ЦНС, реже Вариабельная, преимуществе нно симптоматические случаи пре- и Преимуществ енно симптоматиче ска, обуслволенна я Криптогенные случаи, гипоксически- ишемическое поражение ЦНС, Возникновени е мутации гена БСША

пороки развития перинатальны х факторов церебральным и дисгенерзиям и метаболическ ие заболевания

Возраст дебюта До 6 мес Вариабельны й, чаще до 3 лет До 3 мес, чаще на 1 мес До 3 мес, чаще на 1 нед До 12 мес

Приступ дебюта Различные типы,чаще фокальные малые моторные Различные типы, чаще с тонических спазмов Тонические спазмы, нередко с фокальным компонентом Миолоническ ие, чаще по типу фрагментарно го «летучего» миоклонуса Чаще фебрильные, альтернирую щие гемиконвульс ии, ГТКСП

Облигатный тип приступов Эпилептическ ий статус мигрирующих фокальных приступов Тонические спазмы Тонические спазмы Фрагментарн ый «летучий» миоклонус Миоклоничес кие

Наиболее частые типы приступов Фокальные адверсивные, офтальмическ ие, фаринго- оральные, тонические спазмы Тонические спазмы, миоклоническ ие, фокальные адверсивные, офтальмическ ие Тонические спазмы, фокальные моторные и офтальмическ ие приступы Фрагментарн ый «летучий» миоклонус, билатеральны е миоклоническ ие, тонические спазмы, фокальные моторные Миоклоничес кие, альтернирую щие гемиконвульс ии, ГТКСП, фокальные адверсивные, фарингоораль ные, атипичные абсансы, нередко с миоклоническ им компонентом

Данные нейровуизуа лизации Неспецифиче ские, прогрессиров ание атрофических изменений по мере развития заболевания Неспецифиче ские, вариабельные Частое обнаружение пороков развития головного мозга Неспецифиче ские, вариабельные Норма, прогрессиров ание атрофических изменений по мере развития заболевания

Типичный ЭЭГ паттерн Продолжении е иктальные ЭЭГ паттерны, исходящие из разных областей мигрирующег о характера MISF (множественн ые независимые фокусы спайков и спайк- волновых разрядов) «Супрессивно -взрывной паттерн» с преимуществе нно остро- ■ ■ медленно волновыми разрядами в структуре паттерна «Супрессивно -взрывной паттерн» с преимуществе нно полипик-волковыми разрядами в структуре паттерна Различные, вариабельные замедления фоновой активности, фокальные, мультифокаль ные, диффузные и генерализован ные развряды,

иногда комплексы типа ДЭРД

Эффективны е комбинации препаратов Крайняя фармакорезис тентность, комбинация вапьпроатов, бензодиазепи нов и барбитуратов Фармакорезис тентность, комбинация вальпроатов, этосуксимид, бензодиазепи нов, барбитуратов, леветирацита м, зонизамид, кортикостеро иды Фармакорезис тентность, комбинация вальпроатов, вигабатрин, бензодиазепи нов, барбитуратов Крайняя фармакорезис тентность, комбинация вальпроатов, бензодиазепи нов, барбитуратов Комбинация вальпроатов, топирамата, бензодиазепи нов, барбитуратов, стирнпентола, бромидов и кортикостеро идов

Препараты, вызывающие аггравацию Карбамазепин ламотриджин Карбамазепин , ламотрджин, возможно - топирамат, вигабатрин, окскарбазепи I! Возможно карбамазепин, ламотриджин Карбамазепин ламотриджин, окскарбазепи н Аггравация на карбамазепин е, ламотриджин е - один из диагностичес ких критериев

Прогноз Неблагоприят ный для приступов, психомоторно го развития и жизни Неблагоприят ный для приступов, психического, иногда моторного развития Неблагоприят ный для приступов и психомоторно го развития Неблагоприят ный для приступов и психомоторно го развития Неблагоприят ный для приступов и психических функций

Эволюция Неблагоприят ный вариант эволюции симптоматиче ских фокальных и мультифокаль ных форм (РЕ-МКР) Конечная форма эволюции эпилептическ их энцефалопати й младенческог о и раннего детского возраста Трансформац ия в синдром Веста, фокальные и мультифокаль ные формы эпилепсии Транзиторная трансформаци я в синдром Веста, персистирова ние приступов, мультифокаль ные формы эпилепсии Персистирова ние приступов

Целесообразн ость хирургмческ ого лечения Нецелесообра зно Иногда возможно при обнаружении локального структурного дефекта, коррелируют его с доминирующ им очагом Иногда возможно при обнаружении локального структурного дефекта, коррелируют его с доминирующ им очагом Нецелесообра зно Нецелесообра зно

выводы

1. В структуре этиологических факторов у детей с СМБО преоблада симптоматические формы заболевания, преимущественно обусловленнь перинатальным гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, а так наследственными заболеваниями (факоматозы, наследственными болезнями обмен Этиология ЗМППМ обусловлена последствиями перинатального поражения ЦНС криптогенными формами. Т.о. причины развития данных синдромов весьма различны неспецифичны.

2. Для данных синдромов характерны разнообразные изменения неврологическом статусе, преимущественно тяжелые - в виде тетрапареза и бульбарнь и псевдобульбарных расстройств. У всех детей отмечается выраженная задерж психомоторного и предречевого развития, а также повышенный порог стигматизации.

3. Дебют ЗМППМ отмечается преимущественно в возрасте до 3-х месяц (максимум до 6-ти месяцев), при СМБО возраст дебюта варьирует в широких пределел (от 1-х суток жизни до 5 лет), но преимущественно на 1-м году жизни.

4. Характер приступов при ЗМППМ представляет собой мигрирующий ста фокальных приступов. В группе СМБО облигатным признаком являют генерализованные приступы в виде тонических спазмов и миоклонических приступо Характерна высокая частота приступов с развитием мигрирующего мультифокально эпилептического статуса во всех случаях.

5. На ЭЭГ у детей с ЗМППМ отмечаются продолженные статусные фокальн иктальные паттерны мигрирующего характера. В начале заболевания преоблада региональные изменения, которые со временем трансформируются в патге множественных независимых фокусов спайков. В группе детей СМБО облигатны\ электроэнцефалографическими признаками было наличие у пациентов паттер множественных независимых фокусов спайков (не менее 3 независимых фокусов, наличием не менее чем одного очага в каждой из гемисфер) и паттерны тоническ спазмов в виде генерализованных и диффузных пробежек быстрой эпилептиформн активности "lafa".

6. Синдромы Марканда-Блюме-Отахара и ЗМППМ характеризовались [)армакорезистентностью. Монотерапия не эффективна. При СМБО наиболее ффективная комбинация: вальпроаты с барбитуратами, а также включая ензодиазепиновые препараты

7. Большинство детей в группе ЗМППМ эволюционировали из фокальных форм пилепсии. При СМБО у части детей не было отмечено трансформации в другую форму пилепсии, а самым частым явлением была трансформация из синдрома Веста и Отахара.

Практические рекомендации

Разработанные критерии дифференциальной диагностики и алгоритмы лечебных ероприятий могут быть рекомендованы для врачей-неврологов и эпилептологов для воевременной постановки правильного диагноза и подбора антиэпилептических репаратов в адекватных дозировках. С помощью этих алгоритмов появится озможность на более раннем этапе диагностировать тяжелые эпилептические синдромы ля более раннего начала терапии, что приведет к снижению тяжести инвалидизации етей. Также разработанные показания помогут решить вопрос о целесообразности ейрохирургических вмешательств у больных с данной патологией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

Лемешко И.Д., Холин A.A., Воронкова К.В., Ильина Е.С., Петрухин A.C. Клинический полиморфизм синдрома Драве // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.:2009.- стр.320. Лемешко И.Д., Холин A.A., Воронкова К.В., Ильина Е.С., Петрухин A.C. Этиологические факторы синдрома Отахара // Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.:2009.- стр.320. Петрухин A.C., Холин A.A., Ильина Е.С., Алиханов A.A., Воронкова К.В., Лемешко И.Д., Мухин К.Ю. Клинический полиморфизм злокачественной эпилепсии младенчества с мигрирующими мультифокальными приступами: Наблюдение 8 случаев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Приложение к журналу. Эпилепсия. М:2008,- Выпуск 3. С.8-21.

4. Холин A.A., Воронкова К.В., Ильина. Е.С., Лемешко И.Д., Петрухин А. Эпилептический статус в младенческом и раннем детском возрасте // Материал XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М.:200 стр.321.

5. Холин A.A., Воронкова К.В., Лемешко И.Д., Ильина Е.С., Петрухин А. Этиологические факторы синдрома Веста // Материалы XVI Российско национального конгресса «Человек и лекарство», М.:2009.- стр.321.

6. Холин A.A., Лемешко И.Д., Михайлова C.B., Ильина Е.С., Воронкова К.В., Мух К.Ю., Петрухин A.C. Этиологические факторы тяжелой эпилепсии множественными независимыми фокусами спайков // Материалы VIII Российско конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»,- М.: 200 стр. 142.

7. Холин A.A., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Мухин К.Ю., Петрухин А. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Оп применения инъекционной формы конвулекса при младенческом эпилептическ статусе // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С. Корсакова. М.:2010.- Т.11 (2).- С.5-12.

8. Холин A.A., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Воронокова К.В., Мухин К.Ю., Петрух A.C. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчест (наблюдение 13 клинических случаев). Вестник неврологии, психиатрии нейрохирургии. М.:2010,-№10,-С.2-15.

9. Холин A.A., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Михайлова C.B., Мухин К.Ю., Петрух A.C. Тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков ЭЭГ - первое описание синдрома в отечественной литературе // Русский журн детской неврологии,- М:,2009,- Т.4. -Вып.З. - С.17-23.

10. Kholin A.A., Lemeshko I.D., Il'ina E.S, Voronkova K.V., Petrukhin A.S. Seiz characteristics of early myoclonic encephalopathy // Extended Abstracts. 2nd Ei Mediterranean Epilepsy Congress. Dubai.-2010.- A-246-0004-00036.

1. Kholin A.A., Voronkova К., Aivazjan S., Shevchenko A., Lemeshko I., Il'ina E.S., Petrukhin A.S. Features of status epilepticus at infancy and early childhood // 28th International Epilepsy Congress 28th June-2nd July 2009.- P.757.

2. Voronkova K., Kholin A.A., Lemeshko I., Il'ina E.S., Petrukhin A.S. Seizure characteristics of Dravet Syndrome // 28th International Epilepsy Congress 28th June-2nd July 2009,- P.750.

Список сокращений

АЭП - антиэпилептические препараты

ГТКП - генерализованный тонико-клонический приступ

ЗМППМ - злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества

KT - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

РМЭ - ранняя миоклоническая энцефалопатия

СД - синдром Драве

СМБО - синдром Марканда-Блюме-Отахара СО - синдром Отахара

ТМЭМ - тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалография

MISF - Multiply Independent Spike Focuses

SE-MISF - Severe Epilepsy with Multifocal Independent Spike Foci

PE-MISF - Partial Epilepsy with Multifocal Independent Spike Foci

Подписано в печать: 10.10.10

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 35 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность проблемы

Ранний детский возраст характеризуется непрерывным процессом развития структур и функций организма, в особенности центральной нервной системы, которая обеспечивает адаптацию организма ребёнка к условиям внешней среды. Головной мозг человека - единственный орган, морфологическое и функциональное развитие которого продолжается и совершенствуется в течение нескольких лет постнатального онтогенеза [Анохин П.К., 1935; Аршавский И.А., 1982; Volpe J., 1987].

Нарушение развития мозга и перинатальные воздействия формируют особое эпилептическое состояние, обозначаемое как эпилептическая энцефалопатия, которая вызывает нарушение формирования высших психических функций и нарушение моторного развития. Важной характеристикой эпилептических энцефалопатий является возрастная эволюция клинических симптомов и эпилептиформных паттернов [Ohtahara S., 1998]. Возраст-зависимые формы эпилепсии наблюдаются только у развивающегося мозга ребенка [Карлов В.А., 2010].

В течение последних лет благодаря прогрессу в эпилептологии, описаны новые формы детской эпилепсии, такие как злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ, синдром Марканда-Блюме

Отахара - СМБО, а также атипичные микст-формы младенческих эпилептических энцефалопатий. Таксономическое положение описанных форм определено в группе эпилептических энцефалопатий [Ohtahara S., 2003], а также предлагается их рассматривать как мультифокальные формы эпилепсии с наличием так называемых «псевдогенерализованных» приступов [Мухин К.Ю.,

2009]. В мире описано не более ста пациентов из группы ЗМППМ и около 150 с

СМБО [Coppola G. и соавт., 1995; Dulac О., 2005; Matsumoto А. и соавт., 2007].

Однако реальные показатели, очевидно, выше приведенных значений из-за з трудностей их распознавания в амбулаторно-поликлинических условиях, так как для диагностики требуется высокотехнологичное оборудование.

У детей с этими синдромами отмечается тяжелое течение заболевания, наблюдается грубая задержка психомоторного развития, высокий риск присоединения оппортунистических инфекций и в 100% случаев инвалидизация. Отмечается полная резистентность к проводимой антиэпилептической терапии [Dulac О., 2005]. Характерна возрастная эволюция клинической картины эпилепсии [Ohtahara S. и соавт., 1997; Dulac О., 2005].

В настоящее время недостаточно разработаны критерии диагностики, а возможности терапии очень ограничены. Достаточно часто ошибочно диагностируется синдром Веста и другие формы эпилепсии у больных с ЗМППМ, СМБО, однако терапевтические подходы различны, в результате пациенты не получают адекватную терапию, что, в свою очередь, дополнительно утяжеляет течение энцефалопатии.

Изменение клинической картины эпилепсии со временем может определять прогноз заболевания и влечёт коррекцию антиэпилептической терапии. Поэтому также важно описание вариантов трансформации внутри группы ранних злокачественных энцефалопатий, включая ЗМППМ и СМБО. В настоящее время изменились представления об эволюции ранних злокачественных энцефалопатий: если раньше считалось, что синдром Леннокса-Гасто и мультифокальные эпилепсии - это финальный эволюционный этап, то в настоящем исследовании показано, что часто ранние злокачественные энцефалопатии эволюционируют в синдром Марканда-Блюме-Отахара [Ohtahara S. с соавт., 2003; Холин A.A., 2007; Воронкова К.В., 2008].

Таким образом, изучение форм детской эпилепсии, таких как злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества -ЗМППМ, синдром Марканда-Блюме-Отахара - СМБО и других эпилептических 4 энцефалопатий со злокачественным течением у детей раннего возраста, является актуальной проблемой эпилептологии. Необходимо как можно раньше распознавать и диагностировать ранние злокачественные энцефалопатии и своевременно назначать адекватную антиэпилептическую терапию [Петрухин A.C., 2006].

Цель исследования: изучить клинические симптомы и состояние электрической активности мозга при младенческих формах детской эпилепсии и разработать критерии дифференциальной диагностики младенческих и детских эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста для своевременного выбора тактики лечения и прогнозирования заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы, обусловливающие возникновение и развитие у младенцев и детей раннего возраста эпилептических синдромов со злокачественным течением (злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества - ЗМППМ и синдрома Марканда-Блюме-Отахара - СМБО).

2. Исследовать клинические особенности эпилептических синдромов со злокачественным течением у больных младенческого и раннего детского возрастов (ЗМППМ и СМБО).

3. Изучить особенности электроэнцефалографической картины (формирование коркового ритма, эпилептиформные паттерны и их миграцию) у больных с ЗМППМ и СМБО.

4. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста.

5. Оценить сравнительную эффективность антиэпилептических препаратов и разработать терапевтическую тактику ведения при различных младенческих эпилептических энцефалопатиях. 6. Изучить варианты эволюции и прогноз ЗМППМ, СМБО и других видов эпилептических энцефалопатий младенческого и раннего детского возраста.

Научная новизна исследований

Впервые с применением продолженного видео-ЭЭГ мониторирования и нейровизуализации разработаны критерии дифференциальной диагностики резистентных эпилептических синдромов младенческого возраста и изучены варианты их эволюции и прогноз.

Проведена оценка эффективности новых антиэпилептических препаратов при резистентных эпилептических синдромах младенческого и раннего детского возраста, проведена оценка целесообразности нейрохирургических вмешательств и их эффективность.

Выявлены ранее неизвестные варианты эволюции младенческих эпилептических энцефалопатий.

Практическая значимость

Представлены результаты собственных наблюдений больных со злокачественными энцефалопатиями - описаны клинические особенности, и их варианты течения, что дает полное представление о ранних младенческих эпилептических энцефалопатиях.

Разработаны для практической деятельности врачей алгоритм дифференциальной диагностики эпилептических синдромов у детей раннего возраста, таких как: злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества, синдром Марканда-Блюме-Отахара, ранняя миоклоническая энцефалопатия, синдром Отахара, синдром Драве. Это позволит более своевременно и правильно диагностировать форму эпилептической энцефалопатии младенческого и раннего детского возраста, выбрать более эффективный метод лечения, а также определить прогноз психомоторного развития и течения заболевания.

Определены терапевтические подходы, а также тактика ведения таких пациентов, что позволит снизить частоту приступов у больных с труднокурабельными эпилепсиями, даст возможность дальнейшего развития психомоторных навыков у ребенка, таким образом, улучшая качество, увеличивая продолжительность жизни и снижая процент тяжелой инвалидизации пациентов.

выводы

1. В структуре этиологических факторов у детей с синдромом Марканда-Блюме-Отахара преобладают симптоматические формы заболевания, преимущественно обусловленные перинатальным гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, а также наследственными заболеваниями (факоматозы, наследственными болезнями обмена). Этиология злокачественных мигрирующих парцальных приступов младенчества обусловлена последствиями перинатального поражения ЦНС и криптогенными формами. Т.о. причины развития данных синдромов весьма различны и неспецифичны.

2. Для эпилептических синдромов со злокачественным течением у детей младенческого и раннего детского возраста характерны разнообразные изменения в неврологическом статусе, преимущественно тяжелые - в виде тетрапареза и бульбарных и псевдобульбарных расстройств. У всех детей отмечается выраженная задержка психомоторного и предречевого развития, а также повышенный порог стигматизации.

3. Дебют злокачественных мигрирующих парцальных приступов младенчества отмечается преимущественно в возрасте до 3-х месяцев (максимум до 6-ти месяцев), при синдроме Марканда-Блюме-Отахара возраст дебюта варьирует в широких пределелах (от 1-х суток жизни до 5 лет), но преимущественно на 1-м году жизни.

4. Характер приступов при злокачественных мигрирующих парцальных приступов младенчества представляет собой мигрирующий статус фокальных приступов. В группе с синдромом Марканда-Блюме-Отахара облигатным признаком являются генерализованные приступы в виде тонических спазмов и миоклонических приступов. Характерна высокая частота приступов с развитием мигрирующего мультифокального эпилептического статуса во всех случаях.

5. На ЭЭГ у детей со злокачественными мигрирующими парцальными приступами младенчества отмечаются продолженные статусные фокальные иктальные паттерны мигрирующего характера. В начале заболевания преобладают региональные изменения, которые со временем трансформируются в паттерн множественных независимых фокусов спайков. В группе детей с синдромом Марканда-Блюме-Отахара облигатными электроэнцефалографическими признаками было наличие у пациентов паттерна множественных независимых фокусов спайков (не менее 3 независимых фокусов, с наличием не менее чем одного очага в каждой из гемисфер) и паттерны тонических спазмов в виде генерализованных и диффузных пробежек быстрой эпилептиформной активности "1аГа".

6. Синдромы Марканда-Блюме-Отахара и злокачественные мигрирующие парцальные приступы младенчества характеризовались фармакорезистентностью. Монотерапия не эффективна. При синдроме Марканда-Блюме-Отахара наиболее эффективная комбинация: вальпроаты с барбитуратами, а также включая бензодиазепиновые препараты

7. Большинство детей в группе злокачественных мигрирующих парцальных приступов младенчества эволюционировали из фокальных форм эпилепсии. При синдроме Марканда-Блюме-Отахара у части детей не было отмечено трансформации в другую форму эпилепсии, а самым частым явлением была трансформация из синдрома Веста и Отахара.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанные критерии дифференциальной диагностики и алгоритмы лечебных мероприятий (см. Приложение 1) могут быть рекомендованы для врачей-неврологов и эпилептологов для своевременной постановки правильного диагноза и подбора антиэпилептических препаратов в адекватных дозировках. С помощью этих алгоритмов появится возможность на более раннем этапе диагностировать тяжелые эпилептические синдромы для более раннего начала терапии, что приведет к снижению тяжести инвалидизации детей. Также разработанные показания помогут решить вопрос о целесообразности нейрохирургических вмешательств у больных с данной патологией.